JP3725906B2 - 徐放性製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、生理活性ペプチドを含有する徐放性製剤およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来の技術として、例えばＥＰ-Ａ-４８１，７３２には、薬物とポリ乳酸およびグリコール酸／ヒドロキシカルボン酸〔ＨＯＣＨ（Ｃ2-8アルキル）ＣＯＯＨ〕共重合体からなる徐放性製剤が記載されている。該製剤の製法として、生理活性ペプチドの水溶液を内水相とし、生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液を油相とするＷ／Ｏ型乳化物を水等に加え、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物から徐放性マイクロカプセルを製造する方法（水中乾燥法）等が記載されている。
特開昭５７−１１８５１２号公報には、ホルモン作用を有するポリペプタイド，生物的に分解可能な重合体および重合体水解性調製剤からなるマイクロカプセルが記載されている。その製造法としては、ポリペプチドの水溶液を内水相とし、ハロゲン化有機溶剤溶液を油相とするＷ／Ｏ型乳化物にコアセルベーション剤を加えてマイクロカプセルを製造する、いわゆるコアセルベイション法が記載されている。
特開平１−１２１２２２号公報には、ポリラクチド，乳酸とグリコール酸とのコポリマー，このようなポリマーの混合物および水不溶性のペプチドからなる薬剤組成物の記載がある。また、ポリラクチド，ポリグリコリド，乳酸とグリコール酸とのコポリマー，もしくはそのようなポリマーの混合物の溶液中に水不溶性のペプチド塩を分散させ、溶媒を乾燥除去し、生じた混合物を固体粒子に成形する方法が記載されている。
特開昭５７−１５０６０９号公報には、ポリラクチドおよび酸に安定なポリペプチドを含有する製薬組成物の製造法が記載されて、例えばテトラガストリン塩酸塩とポリラクチドとを含水ジオキサンに溶かし、これをフイルムとして注出し、溶剤を蒸発させる方法が開示されている。
ＥＰ-Ａ-０４６７３８９には、ポリマー沈殿法やマイクロスフィア法によるタンパク質またはポリペプチドのドラッグデリバリーシステムの製造法が記載されている。しかし、具体的な製剤としてＬＨ−ＲＨ誘導体を含む製剤の記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＬＨ−ＲＨ（もしくはＧnＲＨ）として知られる黄体形成ホルモン放出ホルモンは視床下部から放出され、下垂体のレセプターに結合する。これによって放出されるＬＨ（黄体形成ホルモン）とＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は性腺に作動してステロイド性ホルモンを合成する。ＬＨ−ＲＨ誘導体には作動作用を有するペプチドと拮抗作用を有するペプチドの存在が知られている。作動作用を有するペプチドのうち、特に作用が強いものを連続投与することにより、利用可能な受容体数が減少することによる性腺由来ステロイド性ホルモンの形成が抑制される。また、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有するペプチドの投与は雄性におけるテストステロン，雌性におけるエストロジェンの形成を抑制する。従って、ＬＨ−ＲＨ誘導体は前立腺癌，良性前立腺肥大，子宮内膜症，子宮筋腫，子宮線維腫，思春期早発症，乳癌等のホルモン依存性疾患の治療薬および避妊薬として期待されている。特に、第１世代あるいは第２世代と称されるＬＨ−ＲＨ拮抗薬ではそのヒスタミン遊離作用が問題であったが（月刊薬事、32巻、1599〜1605頁、1990年）、その後数多くの化合物が合成され、ヒスタミン遊離作用が問題とならないＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有するペプチド（例えば、米国特許第5110904号参照）が出現してきている。このようなＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有するペプチドが薬効を発揮するには、常に競合的に生体内のＬＨ−ＲＨの作用を阻害する必要性からこれらの徐放性製剤が待望されている。しかも、少ないとはいえ皆無ではないヒスタミン遊離作用のため、特に投与直後における過剰量の薬物放出が抑制された徐放性製剤が求められている。
特に長期間（例えば１〜３カ月）型徐放性製剤においては、安全でより確実な効果を得るために、より確実性の高い定常的なペプチドの放出が重要な課題である。
また、同時に製造時において生理活性ペプチド、特にＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有するペプチドの取り込み率（トラップ率）の高い徐放性製剤の製造法が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）一般式
【化１１】
〔式中、Ｘはアシル基を、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ4は芳香環基を、Ｒ3はＤ-アミノ酸残基または式
【化１２】
（式中、Ｒ3'は複素環基を示す）で表される基を、Ｒ5は式 -（ＣＨ2）n-Ｒ5'（式中、ｎ＝２または３を、Ｒ5'は置換されていてもよいアミノ基を示す）で表される基，芳香環基またはＯ−グリコシル基を、Ｒ6は式-（ＣＨ2）n-Ｒ6'（式中、ｎ＝２または３を、Ｒ6'は置換されていてもよいアミノ基を示す）で表される基を、Ｒ7はＤ-アミノ酸残基またはアザグリシル基を、Ｑは水素原子または低級アルキル基を示す〕で表される生理活性ペプチドまたはその塩と末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーとからなる徐放性製剤、
（２）Ｘが５または６員複素環カルボキサミド基で置換されていてもよいＣ2-7アルカノイル基である第１項記載の徐放性製剤、
（３）Ｘがテトラヒドロフリルカルボキサミド基で置換されていてもよいＣ2-4アルカノイル基である第２項記載の徐放性製剤、
（４）Ｘがアセチルである第１項記載の徐放性製剤、
（５）生体内分解性ポリマーが（Ａ）グリコール酸と一般式
【化１３】
（式中、Ｒは炭素数２から８のアルキル基を表す）で示されるヒドロキシカルボン酸との共重合体および（Ｂ）ポリ乳酸の混合物である第１項記載の徐放性製剤、
（６）Ｘがアセチルであり、生体内分解性ポリマーが（Ａ）グリコール酸と一般式
【化１４】
（式中、Ｒは炭素数２から８のアルキル基を表す）で示されるヒドロキシカルボン酸との共重合体および（Ｂ）ポリ乳酸の混合物である第１項記載の徐放性製剤、
（７）共重合体がＧＰＣ測定法で２，０００から５０，０００の重量平均分子量を有する第５項記載の徐放性製剤、
（８）共重合体が１．２から４．０の分散度を有する第５項記載の徐放性製剤、
（９）ポリ乳酸がＧＰＣ測定法で１，５００から３０，０００の重量平均分子量を有する第５項記載の徐放性製剤、
（１０）ポリ乳酸が１．２から４．０の分散度を有する第５項記載の徐放性製剤、
（１１）生体内分解性ポリマーが乳酸−グリコール酸共重合体である第１項記載の徐放性製剤、
（１２）共重合体がＧＰＣ測定法で５，０００から２５，０００の重量平均分子量を有する第１１項記載の徐放性製剤、
（１３）共重合体が１．２から４．０の分散度を有する第１１項記載の徐放性製剤、
（１４）生理活性ペプチドの配合量が生体内分解性ポリマーに対して０．０１から５０％（Ｗ／Ｗ）である第１項記載の徐放性製剤、
（１５）生理活性ペプチドがＬＨ−ＲＨアンタゴニストである第１項記載の徐放性製剤、
（１６）生理活性ペプチドが
【化１５】
またはその酢酸塩である第１項記載の徐放性製剤、
（１７）生理活性ペプチドがNAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2またはその酢酸塩である第１項記載の徐放性製剤、
（１８）生理活性ペプチドがNAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et2)-Leu-hArg(Et2)-Pro-DAlaNH2またはその酢酸塩である第１項記載の徐放性製剤、
（１９）一般式
【化１６】
〔式中、Ｘはアシル基を、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ4は芳香環基を、Ｒ3はＤ-アミノ酸残基または式
【化１７】
（式中、Ｒ3'は複素環基を示す）で表される基を、Ｒ5は式 -（ＣＨ2）n-Ｒ5'（式中、ｎ＝２または３を、Ｒ5'は置換されていてもよいアミノ基を示す）で表される基，芳香環基またはＯ−グリコシル基を、Ｒ6は式-（ＣＨ2）n-Ｒ6'（式中、ｎ＝２または３を、Ｒ6'は置換されていてもよいアミノ基を示す）で表される基を、Ｒ7はＤ-アミノ酸残基またはアザグリシル基を、Ｑは水素原子または低級アルキル基を示す〕で表される生理活性ペプチドまたはその塩と末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーとを水と実質的に混和しない溶媒にいったん溶解し、ついで溶媒を除去することを特徴とする徐放性製剤の製造法、
（２０）生体内分解性ポリマーが（Ａ）グリコール酸と一般式
【化１８】
（式中、Ｒは炭素数２から８のアルキル基を表す）で示されるヒドロキシカルボン酸との共重合体および（Ｂ）ポリ乳酸の混合物である第１９項記載の徐放性製剤の製造法、
（２１）Ｘがアセチルであり、生体内分解性ポリマーが（Ａ）グリコール酸と一般式
【化１９】
（式中、Ｒは炭素数２から８のアルキル基を表す）で示されるヒドロキシカルボン酸との共重合体および（Ｂ）ポリ乳酸の混合物である第１９項記載の徐放性製剤の製造法、
（２２）生体内分解性ポリマーが乳酸−グリコール酸共重合体である第１９項記載の徐放性製剤の製造法、
（２３）生体内分解性ポリマーと水に難溶性の生理活性ペプチドとを、水と実質的に混和しない溶媒に溶解し、得られる溶液を水相中に加えＯ／Ｗエマルションを形成させる第１９項記載の徐放性製剤の製造法、
（２４）（Ａ）グリコール酸と一般式
【化２０】
（式中、Ｒは炭素数２から８のアルキル基を表す）で示されるヒドロキシカルボン酸との共重合体および（Ｂ）ポリ乳酸を混合した生体内分解性ポリマーと水に難溶性の生理活性ペプチドまたはその塩とを、水と実質的に混和しない溶媒にいったん溶解し、ついで溶媒を除去することを特徴とする徐放性製剤の製造法、および
（２５）生体内分解性ポリマーと水に難溶性の生理活性ペプチドまたはその塩とを、水と実質的に混和しない溶媒に溶解し、得られる溶液を水相中に加えＯ／Ｗエマルションを形成させる第２４項記載の徐放性製剤の製造法に関する。
【０００５】
本明細書中で使用される略号は次のような意味を示す。
NAcD2Nal ：N-アセチル-D-3-(2-ナフチル)アラニル
D4ClPhe ：D-3-(4-クロロフェニル)アラニル
D3Pal ：D-3-(3-ピリジル)アラニル
NMeTyr ：N-メチルチロシル
DLys(Nic)：D-(イプシロン-N-ニコチノイル)リシル
Lys(Nisp)：（イプシロン-N-イソプロピル）リシル
DLys(AzaglyNic)：D-〔1-アザ-（N-ニコチノイル）グリシル〕リシル
DLys(AzaglyFur)：D-〔1-アザ-（N-2-フロイル）グリシル〕リシル
その他のアミノ酸に関し、略号で表示する場合、 IUPAC-IUB コミッション・オブ・バイオケミカル・ノーメンクレーチュアー (Commission on Biochemical Nomenclature) （ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー (European Journal of Biochemistry) 第138巻、９〜37頁、1984年）による略号あるいは該当分野における慣用略号に基づくものとし、また、光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
【０００６】
本発明において、ペプチド〔Ｉ〕は、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有し、前立腺癌，前立腺肥大症，子宮内膜症，子宮筋腫，子宮線維腫，思春期早発症，乳癌等のホルモン依存性疾患の疾病の治療および避妊に有効である。
【０００７】
一般式〔Ｉ〕中、Ｘで示されるアシル基は、好ましくはカルボン酸から誘導されるアシル基である。該アシル基としては、例えばそれぞれ置換されていてもよいＣ2-7アルカノイル，Ｃ7-15シクロアルケノイル（例，シクロヘキセノイル等），Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例，エチルカルバモイル等），５または６員複素環カルボニル（例，ピペリジノカルボニル等）およびカルバモイル基等が挙げられる。
アシル基は、好ましくは置換されていてもよいＣ2-7アルカノイル基（例，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，ペンタノイル，ヘキサノイルまたはヘプタノイル等）、さらに好ましくは置換されていてもよいＣ2-4アルカノイル基（例，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル等）である。置換基としては、例えばＣ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ，エチルアミノ，ジエチルアミノ，プロピルアミノ等），Ｃ1-3アルカノイルアミノ基（例、ホルミルアミノ，アセチルアミノ，プロピオニルアミノ等），Ｃ7-15シクロアルケノイルアミノ基（例，シクロヘキセノイルアミノ等），Ｃ7-15アリルカルボニルアミノ基（例，ベンゾイルアミノ等），５または６員複素環カルボキサミド基（例，テトラヒドロフリルカルボキサミド，ピリジルカルボキサミド，フリルカルボキサミド等），水酸基，カルバモイル基，ホルミル基，カルボキシル基，５または６員複素環基（例、ピリジル，モルホリノ等）等が挙げられる。該置換基は、好ましくは５または６員複素環カルボキサミド基（例，テトラヒドロフリルカルボキサミド，ピリジルカルボキサミド，フリルカルボキサミド等）等である。
Ｘは、好ましくは５または６員複素環カルボキサミド基で置換されていてもよいＣ2-7アルカノイル基である。Ｘは、さらに好ましくはテトラヒドロフリルカルボキサミド基で置換されていてもよいＣ2-4アルカノイル基である。Ｘの具体例を挙げれば、アセチル，
【化２１】
等である。
【０００８】
Ｒ1，Ｒ2またはＲ4で示される芳香環基としては、例えば炭素数６〜１２の芳香環基が挙げられる。このような芳香環基としては、例えばフェニル，ナフチル，アントリルなどが挙げられる。好ましくは、炭素数６〜１０の芳香環基、例えばフェニル，ナフチルなどが挙げられる。これらの芳香環基は、芳香環基上の適当な位置に１ないし５個、好ましくは、１ないし３個の適当な置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば水酸基，ハロゲン，アミノトリアゾリルで置換されたアミノ基，アルコキシ基などが挙げられる。好ましくは、例えば水酸基，ハロゲン，アミノトリアゾリルで置換されたアミノ基などが挙げられる。
ここにおいて、ハロゲンとしては、例えばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素等が挙げられる。
アミノトリアゾリルで置換されたアミノ基におけるアミノトリアゾリル基としては、例えば３-アミノ-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル，５-アミノ-１Ｈ-１,３,４-トリアゾール-２-イル，５-アミノ-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-イル，３-アミノ-２Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル，４-アミノ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-５-イル，４-アミノ-２Ｈ-１,２,３-トリアゾール-５-イルなどが挙げられる。
アルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシなど）が挙げられる。
Ｒ1は、さらに好ましくはナフチル基またはハロゲノフェニル基である。Ｒ2は、さらに好ましくはハロゲノフェニルである。Ｒ4は、さらに好ましくはヒドロキシフェニル基またはアミノトリアゾリルアミノで置換されたフェニル基である。
【０００９】
Ｒ3で示されるＤ-アミノ酸残基としては、炭素数３〜１２のα-Ｄ-アミノ酸残基が好ましい。該アミノ酸としては、例えばロイシン，イソロイシン，ノルロイシン，バリン，ノルバリン，２−アミノ酪酸，フェニルアラニン，セリン、トレオニン，メチオニン，アラニン，トリプトファン，アミノイソ酪酸などが挙げられる。これらのアミノ酸は適宜保護基（例、ｔ-ブチル、ｔ-ブトキシ、ｔ-ブトキシカルボニルなどの当技術分野で慣用される保護基）を有していてもよい。
【００１０】
Ｒ3'で示される複素環基としては、窒素原子または硫黄原子のヘテロ原子を１〜２個を含み、ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員の複素環基が挙げられる。具体例としては、例えばチエニル，ピロリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，ピラゾリル，ピリジル，３-ピリジル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピラジニル，３-ベンゾ〔ｂ〕チエニル，３-ベンゾ〔ｂ〕-３-チエニル，インドリル，２-インドリル，イソインドリル，１Ｈ-インダゾリル，ベンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル，キノリル，イソキノリルなどが挙げられる。Ｒ3'は、特に好ましくはピリジルまたは３-ベンゾ〔ｂ〕チエニルである。
【００１１】
Ｒ5で示される芳香環基としては、上記Ｒ1，Ｒ2またはＲ4で定義した芳香環基と同様のものが用いられる。該芳香環基は、芳香環基上の適当な位置に１ないし５個、好ましくは、１ないし３個の適当な置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記Ｒ1，Ｒ2またはＲ4で定義した置換基と同様のものが用いられる。このうち特に好ましくは、アミノトリアゾリルで置換されたアミノ基である。
Ｒ5で示されるＯ−グリコシル基におけるグリコシル基としては、好ましくは、６単糖類およびその誘導体の基が挙げられる。該６単糖類としては、例えばＤ−グルコース，Ｄ−フルクトース，Ｄ−マンノース，Ｄ−ガラクトース，Ｌ−ガラクトースなどが挙げられる。また、誘導体としては、例えばデオキシ糖（Ｌ−およびＤ−フコース，Ｄ−キノボース，Ｌ−ラムノースなど），アミノ糖（Ｄ−グルコサミン，Ｄ−ガラクトサミンなど）が挙げられる。さらに好ましくは、デオキシ糖（Ｌ−およびＤ−フコース，Ｄ−キノボース，Ｌ−ラムノースなど）である。特に好ましくはＬ−ラムノースである。
【００１２】
Ｒ5'で示される置換されていてもよいアミノ基における置換基としては、例えばアシル基，カルバモイル基，アシル基で置換されていてもよいカルバゾイル基またはアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミジノ基などが挙げられる。
上記アシル基およびアシル基で置換されていてもよいカルバゾイル基におけるアシル基としては、例えばニコチノイル，フロイル，テノイルなどが挙げられる。
モノもしくはジアルキルアミジノ基におけるアルキル基としては、炭素数１から４の直鎖もしくは分枝状のアルキル基が用いられる。該アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどが挙げられる。特に好ましくはメチル基またはエチル基が挙げられる。
【００１３】
Ｒ6'で示される置換されていてもよいアミノ基における置換基としては、例えばアルキル基、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミジノ基などが挙げられる。
上記アルキル基およびモノもしくはジアルキルアミジノ基におけるアルキル基としては、上記Ｒ5'で定義したアルキル基と同様のものが用いられる。
Ｒ7で示されるＤ-アミノ酸残基としては、炭素数３〜９のＤ-アミノ酸残基が好ましく、例えばＤ-アラニル，Ｄ-ロイシル，Ｄ-バリル，Ｄ-イソロイシル，Ｄ-フェニルアラニルなどが挙げられる。さらに好ましくは炭素数３〜６のＤ-アミノ酸残基、例えばＤ-アラニル，Ｄ-バリルなどが挙げられる。
特に好ましくは、Ｒ7は、Ｄ-アラニルである。
Ｑで示される低級アルキル基としては、上記Ｒ5'で定義したアルキル基と同様のものが用いられる。Ｑは、特に好ましくはメチル基である。
【００１４】
Ｒ1の具体例を挙げれば、
【化２２】
Ｒ2の具体例を挙げれば、
【化２３】
【００１５】
Ｒ3の具体例を挙げれば、
【化２４】
Ｒ4の具体例を挙げれば、
【化２５】
【００１６】
Ｒ5の具体例を挙げれば、
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【００１７】
Ｒ6の具体例を挙げれば、
【化２９】
Ｒ7の具体例を挙げれば、
【化３０】
【００１８】
ペプチド〔Ｉ〕が１種以上の不斉炭素原子を有する場合、２種以上の光学異性体が存在する。このような光学異性体およびこれらの混合物も本発明に含まれる。
一般式〔Ｉ〕で表されるペプチドは、自体公知の方法により製造できる。該ペプチドの製造法の具体例は、例えば米国特許第５１１０９０４号などに記載されている。
ペプチド〔Ｉ〕は塩として用いてもよく、好ましくは、薬理学的に許容される塩が用いられる。このような塩としては、該ペプチドがアミノ基などの塩基性基を有する場合、無機酸（例、塩酸，硫酸，硝酸など），有機酸（例、炭酸，重炭酸，コハク酸，酢酸，プロピオン酸，トリフルオロ酢酸など）などとの塩が挙げられ、ペプチドがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属など）や有機塩基（例、トリエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類など）などとの塩が挙げられる。また、該ペプチドは、金属錯体化合物（例、銅錯体，亜鉛錯体等）を形成していてもよい。
ペプチド〔Ｉ〕の塩は、好ましくは有機酸（例、炭酸，重炭酸，コハク酸，酢酸，プロピオン酸，トリフルオロ酢酸など）との塩である。特に好ましくは酢酸との塩である。
【００１９】
ペプチド〔Ｉ〕またはその塩の特に好ましい例を以下に示す。
（１）NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2またはその酢酸塩
（２）NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyNic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2またはその酢酸塩
（３）NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2またはその酢酸塩
【化３１】
（５）NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et2)-Leu-hArg(Et2)-Pro-DAlaNH2またはその酢酸塩
【００２０】
徐放性製剤において、ペプチド〔Ｉ〕の配合量は、該ペプチドの種類、所望の薬理効果および効果の持続期間などによって異なるが、基剤の生体内分解性ポリマーに対して約０．０１から約５０％（ｗ/ｗ）用いられる。好ましくは、約０．１から約４０％（ｗ/ｗ）用いられる。特に好ましくは、約１から約３０％（ｗ/ｗ）用いられる。
【００２１】
以下に、末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーについて述べる。
約１〜３ｇの生体内分解性ポリマーを、アセトン（２５ml）とメタノール（５ml）の混合溶媒に溶解し、フェノールフタレインを指示薬としてこの溶液中のカルボキシル基を室温（２０℃）での撹拌下０．０５Ｎアルコール性水酸化カリウム溶液で速やかに滴定して、末端基定量による数平均分子量を次式で算出した。
末端基定量による数平均分子量＝２００００×Ａ／Ｂ
Ａ：生体内分解性ポリマーの質量（ｇ）
Ｂ：滴定終点までに添加した０．０５Ｎアルコール性水酸化カリウム溶液の量（ml）
以下、これを末端基定量による数平均分子量と表記する。
例えば、１種類以上のα−ヒドロキシ酸類から無触媒脱水重縮合法で合成され、末端に遊離のカルボキシル基を有する重合体では、ＧＰＣ測定による数平均分子量と末端定量による数平均分子量とがほぼ一致する。これに対し、環状二量体から触媒を用いて開環重合法で合成され、末端に遊離のカルボキシル基を実質的には有しない重合体では、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量を大きく上回る。この相違によって、末端に遊離のカルボキシル基を有する重合体は、末端に遊離のカルボキシル基を有しない重合体と明確に区別することができる。末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーとは、ここにおいてＧＰＣ測定による数平均分子量と末端基定量による数平均分子量とがほぼ一致する生体内分解性重合体を意味する。
【００２２】
末端基定量による数平均分子量が絶対値であるのに対してＧＰＣ測定による数平均分子量は各種分析・解析条件（例えば移動相の種類，カラムの種類，基準物質，スライス幅の選択，ベースラインの選択等）によって変動する相対値である。そのため、両者の一義的な数値による関連づけは困難であるが、例えばＧＰＣ測定による数平均分子量と末端基定量による数平均分子量とがほぼ一致するとは、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量の約０．４倍から約２倍、好ましくは約０．５倍から約２倍、さらに好ましくは約０．８倍から約１．５倍の範囲であることをいう。また、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量を大きく上回るとは、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量の約２倍以上であることをいう。
本発明において、ＧＰＣ測定による数平均分子量と末端基定量による数平均分子量とがほぼ一致する重合体が好ましい。
【００２３】
末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーの具体例としては、例えばα−ヒドロキシ酸類（例、グリコール酸，乳酸，ヒドロキシ酪酸等），ヒドロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸等），ヒドロキシトリカルボン酸（例、クエン酸等）等の１種以上から無触媒脱水重縮合で合成された重合体、共重合体、あるいはこれらの混合物、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリアミノ酸（例、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸等）、無水マレイン酸系共重合体（例、スチレン−マレイン酸共重合体等）等が挙げられる。
重合の形式は、ランダム、ブロック、グラフトのいずれでもよい。また、上記したα−ヒドロキシ酸類，ヒドロキシジカルボン酸類，ヒドロキシトリカルボン酸類が分子内に光学活性中心を有する場合、Ｄ−，Ｌ−，ＤＬ−体のいずれも用いることができる。
【００２４】
末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーは、好ましくは（Ａ）グリコール酸と一般式
【化３２】
（式中、Ｒは炭素数２から８のアルキル基を表す）で示されるヒドロキシカルボン酸との共重合体および（Ｂ）ポリ乳酸を混合した生体内分解性ポリマーまたは乳酸とグリコール酸との共重合体である。
一般式〔II〕中、Ｒで示される炭素数２から８の直鎖もしくは分枝状のアルキル基としては、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルなどが挙げられる。好ましくは、炭素数２から５の直鎖もしくは分枝状のアルキル基が用いられる。具体例としては、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどが挙げられる。特に好ましくは、Ｒはエチルである。
【００２５】
一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸としては、例えば2-ヒドロキシ酪酸、2-ヒドロキシ吉草酸、2-ヒドロキシ-3-メチル酪酸、2-ヒドロキシカプロン酸、2-ヒドロキシイソカプロン酸、2-ヒドロキシカプリン酸などが挙げられる。このうち特に、2-ヒドロキシ酪酸、2-ヒドロキシ吉草酸、2-ヒドロキシ-3-メチル酪酸、2-ヒドロキシカプロン酸が好ましい。一般式〔Ｉ〕で示されるヒドロキシカルボン酸は、特に好ましくは2-ヒドロキシ酪酸である。これらのヒドロキシカルボン酸はＤ-体、Ｌ-体およびＤ,Ｌ-体の何れでもよいが、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約75/25ないし約25/75の範囲のものが好ましい。さらに好ましくは、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約60/40ないし約40/60の範囲のヒドロキシカルボン酸である。特に好ましくは、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約55/45ないし約45/55の範囲のヒドロキシカルボン酸である。
【００２６】
グリコール酸と一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸との共重合体（以下、グリコール酸共重合体と略称する）において、共重合の形式は、ランダム，ブロック，グラフトの何れでもよい。好ましくは、ランダム共重合体である。
一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸は、１種または２種以上適宜の割合で用いてもよい。
上記（Ａ）のグリコール酸共重合体におけるグリコール酸と一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸との組成比は、グリコール酸が約１０ないし約７５モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合が好ましい。さらに好ましくは、グリコール酸が約２０ないし約７５モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合である。特に好ましくは、グリコール酸が約４０〜約７０モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合である。これらグリコール酸共重合体は、重量平均分子量が約２，０００から約５０，０００のものが用いられる。好ましくは、重量平均分子量が約３，０００から約４０，０００の共重合体である。さらに好ましくは、重量平均分子量が約８，０００から約３０，０００の共重合体である。また、これらのグリコール酸共重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は約１．２から約４．０が好ましい。特に好ましくは、分散度が約１．５から約３．５の共重合体である。
上記（Ａ）のグリコール酸共重合体は、公知の製造法、例えば、特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法に従って合成できる。
【００２７】
ポリ乳酸としては、Ｌ-体、Ｄ-体およびこれらの混合物の何れでもよいが、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約75/25ないし約20/80の範囲のものが好ましい。さらに好ましくは、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約60/40ないし約25/75の範囲のポリ乳酸である。特に好ましくは、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約55/45ないし約25/75の範囲のポリ乳酸である。該ポリ乳酸は、重量平均分子量が約１，５００から約３０，０００の範囲のものが好ましい。さらに好ましくは、重量平均分子量が約２，０００から約２０，０００の範囲のポリ乳酸である。特に好ましくは、重量平均分子量が約３，０００から約１５，０００の範囲のポリ乳酸である。また、ポリ乳酸の分散度は約１．２から約４．０が好ましい。特に好ましくは、分散度が約１．５から約３．５の場合である。
ポリ乳酸の合成法については、乳酸の二量体であるラクチッドを開環重合する方法と乳酸を脱水重縮合する方法が知られている。本発明で使用する比較的低分子量のポリ乳酸を得るためには、乳酸を直接脱水重縮合する方法が好ましい。該方法は、例えば特開昭６１−２８５２１号公報に記載されている。
【００２８】
本発明の製剤基剤におけるグリコール酸共重合体（Ａ）とポリ乳酸（Ｂ）は、例えば（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比（重量％）が約10/90ないし約90/10の範囲で使用される。好ましくは、混合比（重量％）が約20/80ないし約80/20の範囲である。さらに好ましくは、約30/70ないし約70/30の範囲である。（Ａ），（Ｂ）のうち何れかの成分が多すぎると（Ａ）もしくは（Ｂ）成分を単独で使用した場合とほとんど同じ薬物放出パターンを有する製剤しか得られず、混合基剤による放出後期の直線的な放出パターンが期待できない。グリコール酸共重合体およびポリ乳酸の分解・消失速度は分子量あるいは組成によって大きく変化するが、一般的にはグリコール酸共重合体の分解・消失速度の方が速いため、混合するポリ乳酸の分子量を大きくする、あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比を小さくすることによって放出期間を長くすることができる。逆に、混合するポリ乳酸の分子量を小さくする、あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比を大きくすることによって放出期間を短くすることもできる。さらに、一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸の種類や割合を変化させることにより、放出期間を調節することもできる。
【００２９】
生体内分解性ポリマーとして乳酸−グリコール酸共重合体を用いる場合、その組成比（乳酸／グリコール酸）（モル％）は約100/0ないし約40/60が好ましい。さらに好ましくは、組成比が約90/10ないし約50/50の場合である。
上記乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量は約５，０００から約２５，０００が好ましい。さらに好ましくは、約７，０００から約２０，０００である。
また、乳酸−グリコール酸共重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は約１．２から約４．０が好ましい。さらに好ましくは、約１．５から約３．５である。
上記乳酸−グリコール酸共重合体は、公知の製造法、例えば、特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法に従って合成できる。
【００３０】
乳酸−グリコール酸共重合体の分解・消失速度は組成あるいは分子量によって大きく変化するが、一般的にはグリコール酸分率が低いほど分解・消失が遅いため、グリコール酸分率を低くするかあるいは分子量を大きくすることによって放出期間を長くすることができる。逆に、グリコール酸分率を高くするかあるいは分子量を小さくすることによって放出期間を短くすることもできる。長期間（例えば１〜４カ月）型徐放性製剤とするには、上記の組成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸共重合体が好ましい。上記の組成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸共重合体よりも分解が早い乳酸−グリコール酸共重合体を選択すると初期バーストの抑制が困難であり、逆に上記の組成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸共重合体よりも分解が遅い乳酸−グリコール酸共重合体を選択すると有効量の薬物が放出されない期間を生じやすい。
【００３１】
本明細書での重量平均分子量および分散度とは、重量平均分子量が120,000、52,000、22,000、9,200、5,050、2,950、1,050、580、162の９種類のポリスチレンを基準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量および算出した分散度をいう。測定は、ＧＰＣカラムＫＦ８０４Ｌｘ２（昭和電工製）、ＲI モニターＬ−３３００（日立製作所製）を使用、移動相としてクロロホルムを用いた。
【００３２】
本発明の徐放性製剤は、ペプチド〔Ｉ〕と末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーとを、水と実質的に混和しない溶媒にいったん溶解し、ついで溶媒を除去することにより製造される。
水と実質的に混和しない溶媒は、水に実質的に混和せず、生体内分解性ポリマーを溶解し、得られるポリマー溶液がさらにペプチド〔Ｉ〕を溶解するものであればよい。好ましくは、水に対する溶解度が常温（２０℃）で３％（Ｗ／Ｗ）以下である溶媒である。また該溶媒の沸点は１２０℃以下であることが好ましい。該溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン，クロロホルム，クロロエタン，トリクロロエタン，四塩化炭素など）、炭素数３以上のアルキルエーテル類（例、イソプロピルエーテルなど）、脂肪酸のアルキル（炭素数４以上）エステル（例、酢酸ブチルなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン，トルエン，キシレンなど）等が挙げられる。これらは２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒として、さらに好ましくはハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン，クロロホルム，クロロエタン，トリクロロエタン，四塩化炭素など）である。特に好ましくはジクロロメタンである。
【００３３】
溶媒を除去する方法は、自体公知の方法に従って行うことができる。例えばプロペラ型撹拌機あるいはマグネチックスターラーなどで撹拌しながら常圧もしくは徐々に減圧にして溶媒を蒸発させる方法、ロータリーエバポレーターなどを用いて真空度を調節しながら溶媒を蒸発させる方法などが挙げられる。
【００３４】
本発明の徐放性製剤の製造法において、ペプチド〔Ｉ〕と末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーとを、水と実質的に混和しない溶媒に溶解するとは、得られる溶液中において、常温（２０℃）で目視観察する際に不溶のペプチドが認められない状態を示す。このペプチド〔Ｉ〕，生体内分解性ポリマー，溶媒の三者の組み合わせにおいて、ペプチドの溶解量は生体内分解性ポリマーの単位重量あたりの末端の遊離カルボキシル基数に依存する。ペプチドと末端遊離カルボキシル基が１：１で相互作用するならば、末端遊離カルボキシル基のモル数と当モルのペプチドが理論的に溶解される。したがって、ペプチド，生体内分解性ポリマーの分子量および溶媒の組み合わせにより一概には言えないが、徐放性製剤を製造する際、溶媒に溶解した生体内分解性ポリマーに対して、ペプチドを約０．１ないし約１００％（ｗ/ｗ），好ましくは約１ないし約７０％（ｗ/ｗ），特に好ましくは約２ないし約５０％（ｗ/ｗ）溶解する。
【００３５】
本発明は、さらに（Ａ）グリコール酸と一般式
【化３３】
（式中、Ｒは炭素数２から８のアルキル基を表す）で示されるヒドロキシカルボン酸との共重合体および（Ｂ）ポリ乳酸を混合した生体内分解性ポリマーと水に難溶性の生理活性ペプチドまたはその塩とを、水と実質的に混和しない溶媒にいったん溶解し、ついで溶媒を除去することを特徴とする徐放性製剤の製造法に関する。
水に難溶性の生理活性ペプチドとしては天然物、合成物、半合成物を含めて特に限定されないが、例えば、側鎖に芳香属性基（例、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン、ピリジン、ピロール、インドール等から誘導される基）を１個以上有する生理活性ペプチドが好ましい。さらに好ましくは、側鎖に芳香属性基を２個以上有する生理活性ペプチドである。特に好ましくは、側鎖に芳香属性基を３個以上有する生理活性ペプチドである。なお、これらの芳香族基は置換基を有していてもよい。
本発明で用いられる水に難溶性の生理活性ペプチドは、水に対する溶解度が１％以下で、かつ２個以上のアミノ酸によって構成され、分子量約２００ないし３０，０００のものが好ましい。さらに好ましくは、分子量が約３００ないし２０，０００のペプチドである。特に好ましくは、分子量約５００ないし１０，０００のペプチドである。
【００３６】
該生理活性ペプチドとしては、黄体形成ホルモン放出ホルモン (LH-RH)拮抗物質（米国特許第4,086,219号、同第4,124,577号、同第4,253,997号、同第4,317,815号等参照），インスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体（米国特許第4,087,390号、同第4,093,574号、同第4,100,117号、同第4,253,998号参照）、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン (ACTH)、メラノサイト刺激ホルモン (MSH)、甲状腺ホルモン放出ホルモンの塩およびその誘導体（特開昭50-121273号、特開昭52-116465号公報参照）、甲状腺刺激ホルモン (TSH)、黄体形成ホルモン (LH)、卵胞刺激ホルモン (FSH)、バソプレシン、バソプレシン誘導体、オキシトシン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン (HCG)、エンケファリン、エンケファリン誘導体（米国特許第4,277,394号、ヨーロッパ特許出願公開第31567号公報参照）、エンドルフィン、キョウトルフィン、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモスチムリン、胸腺液性因子 (THF)、血中胸腺因子 (FTS) およびその誘導体（米国特許第4,229,438号参照）、およびその他の胸腺因子、腫瘍壊死因子 (TNF)、コロニー誘発因子 (CSF)、モチリン、デイノルフィン、ボムベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、心房性ナトリウム排泄増加因子、神経成長因子、細胞増殖因子、神経栄養因子、エンドセリン拮抗作用を有するペプチド類（ヨーロッパ特許公開第436189号、同第457195号、同496452号、特開平3-94692号、 同3-130299号公報参照）など、さらにはこれらの生理活性ペプチドのフラグメントまたはそれらの誘導体などが挙げられる。
【００３７】
該生理活性ペプチドの具体例としては、黄体形成ホルモン放出ホルモン (LH-RH) の拮抗薬であって、前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、乳癌等のホルモン依存性の疾病および避妊に有効な生理活性ペプチドおよびその塩が挙げられる。
本発明で用いられる生理活性ペプチドは塩として用いてもよく、好ましくは薬理学的に許容される塩が用いられる。このような塩としては、該ペプチドがアミノ基などの塩基性基を有する場合、無機酸（例、塩酸，硫酸，硝酸など），有機酸（例、炭酸，重炭酸，コハク酸，酢酸，プロピオン酸，トリフルオロ酢酸など）などとの塩が挙げられる。ペプチドがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属など）や有機塩基（例、トリエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類など）などとの塩が挙げられる。また、該ペプチドは、金属錯体化合物（例、銅錯体，亜鉛錯体等）を形成していてもよい。
生理活性ペプチドまたはその塩の具体例は、例えば米国特許第5110904号、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー (Journal of Medicinal Chemistry)第34巻 2395 〜 2402 頁（1991年）、リーセント・リザルツ・イン・キャンサー・リサーチ（Recent Results in Cancer Research）第124巻 113 〜 136 頁（1992年）などに記載されている。
【００３８】
さらに具体的には、例えば一般式〔Ｉ〕で示される生理活性ペプチドおよびその塩が挙げられる。
また、生理活性ペプチド自体が水溶性であっても、誘導体または水不溶性の酸（パモイン酸，タンニン酸，ステアリン酸，パルミチン酸など）との塩とすることにより水に難溶性のペプチドとし、本発明の製造法に用いることができる。
上記生理活性ペプチドの配合量は、ペプチドの種類、所望の薬理効果および効果の持続期間などによって異なるが、基剤の生体内分解性ポリマーに対して約０．００１ないし約５０％(w/w)用いられる。好ましくは、約０．０１ないし４０％(w/w)用いられる。特に好ましくは、約０．１ないし３０％(w/w)用いられる。
【００３９】
水と実質的に混和しない溶媒は、前記と同様の溶媒が用いられる。
溶媒の除去は前記と同様にして行われる。
【００４０】
本発明の徐放性製剤の好ましい製造法は、例えば以下のような水中乾燥法あるいは相分離法によってマイクロカプセル化する方法またはこれに準ずる方法である。
以下に示す製造法は、ペプチド〔Ｉ〕またはペプチド〔Ｉ〕を含む水に難溶性の生理活性ペプチドを用いて行われる。
ペプチド〔Ｉ〕を上記の生理活性ペプチドの配合量の定義で示した重量比率になるように生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液に加え、ペプチド〔Ｉ〕と生体内分解性ポリマーとの有機溶媒溶液を作る。この際、生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液中の濃度は生体内分解性ポリマーの分子量，有機溶媒の種類によって異なるが、一般的には約０．０１ないし約８０％(w/w)から選ばれる。さらに好ましくは約０．１ないし約７０％(w/w)である。特に好ましくは約１ないし約６０％(w/w)である。
【００４１】
次いで、このペプチド〔Ｉ〕と生体内分解性ポリマーとの有機溶媒溶液（油相）を水相中に加え、Ｏ（油相）／Ｗ（水相）エマルションを形成させた後、油相中の溶媒を蒸発させ、マイクロカプセルを調製する。この際の水相体積は一般的には油相体積の約１倍ないし約１０，０００倍から選ばれる。さらに好ましくは、約２倍ないし約５，０００倍から選ばれる。特に好ましくは、約５倍〜約２，０００倍から選ばれる。
上記外水相中に乳化剤を加えてもよい。該乳化剤は、一般に安定なＯ／Ｗエマルションを形成できるものであればいずれでもよい。具体的には、例えばアニオン性界面活性剤（オレイン酸ナトリウム，ステアリン酸ナトリウム，ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル〔ツイーン（Tween）８０，ツイーン（Tween）６０，アトラスパウダー社〕，ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体〔HCO-60，HCO-50，日光ケミカルズ〕など），ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，カルボキシメチルセルロース，レシチン，ゼラチン，ヒアルロン酸などが挙げられる。これらの中の１種類か、いくつかを組み合わせて使用してもよい。使用の際の濃度は、約０．００１から２０％（w/w）の範囲から適宜選択できる。さらに好ましくは約０．０１から１０％（w/w）の範囲で用いられる。特に好ましくは約０．０５から５％（w/w）の範囲で用いられる。
【００４２】
このようにして得られたマイクロカプセルは遠心分離あるいは瀘過して分取した後、マイクロカプセルの表面に付着している遊離のペプチド、薬物保持物質、乳化剤などを蒸留水で数回繰り返し洗浄し、蒸留水などに再分散して凍結乾燥する。その後、必要であれば、減圧下加温してマイクロカプセル中の水分および有機溶媒の除去をさらに行う。好ましくは、毎分１０ないし２０℃の昇温速度の条件下で示差走査熱量計で求めた生体内分解性ポリマーの中間点ガラス転移温度よりも若干（５℃以上）高い温度で、一般的にはマイクロカプセル自体が所定の温度に達した後、１週間以内あるいは２ないし３日、より好ましくは２４時間以内行う。
【００４３】
相分離法によりマイクロカプセルを製造する場合は、上記の生理活性ペプチドと生体内分解性ポリマーとの有機溶媒溶液にコアセルベーション剤を一定速度で撹拌下徐々に加え、生体内分解性ポリマーを析出、固化させる。該コアセルベーション剤は、ペプチド〔Ｉ〕と生体内分解性ポリマーとの有機溶媒溶液の体積の約０．０１倍ないし約１，０００倍の体積量が加えられる。さらに好ましくは、約０．０５倍ないし約５００倍の体積量である。特に好ましくは、約０．１倍ないし約２００倍の体積量である。
コアセルベーション剤としては、生体内分解性ポリマーの溶媒に混和する高分子系、鉱物油系または植物油系の化合物で、ポリマーを溶解しないものであればよい。具体的には、例えばシリコン油，ゴマ油，大豆油，コーン油，綿実油，ココナツ油，アマニ油，鉱物油，ｎ-ヘキサン，ｎ-ヘプタンなどが挙げられる。これらは２種以上混合して用いてもよい。
このようにして得られたマイクロカプセルは、瀘過して分取した後、ヘプタン等により繰り返し洗浄し、コアセルベーション剤を除去する。さらに、水中乾燥法と同様の方法で遊離ペプチドおよび溶媒の除去を行う。
水中乾燥法およびコアセルベーション法での製造では、洗浄中の粒子同士の凝集を防ぐために、洗浄液である蒸留水に凝集防止剤を加えてもよい。該凝集防止剤としては、例えばマンニトール，ラクトール，ブドウ糖，デンプン類（例、コーンスターチ等）などの水溶性多糖、グリシン，フィブリン，コラーゲン等のタンパク質、塩化ナトリウム，リン酸水素ナトリウム等の無機塩類などが挙げられる。
【００４４】
噴霧乾燥法によってマイクロカプセルを製造する場合には、上記のペプチド〔Ｉ〕と生体内分解性ポリマーとの有機溶媒溶液を、ノズルを用いてスプレードライヤー（噴霧乾燥器）の乾燥室内へ噴霧し、極めて短時間に微粒化液滴内の有機溶媒を揮発させ、微粒状のマイクロカプセルを調製する。該ノズルとしては、二流体ノズル型、圧力ノズル型、回転ディスク型等が挙げられる。このとき、所望によってペプチド〔Ｉ〕と生体内分解性ポリマーとの有機溶媒溶液と同時にマイクロカプセルの凝集防止を目的として前述の凝集防止剤の水溶液を別ノズルより噴霧することも有効である。
このようにして得られたマイクロカプセルは、必要であれば加温・減圧下上述の条件でマイクロカプセル中の水分および有機溶媒の除去をさらに行う。
【００４５】
マイクロカプセルは、そのままあるいはマイクロカプセルを原料物質として種々の剤形に製剤化し、非経口剤（例、筋肉内，皮下，臓器などへの注射剤または埋め込み剤、鼻腔，直腸，子宮などへの経粘膜剤等）、経口剤〔例、カプセル剤（例、硬カプセル剤，軟カプセル剤等），顆粒剤，散剤等の固形製剤、シロップ剤，乳剤，懸濁剤等の液剤等〕などとして投与することができる。
例えば、マイクロカプセルを注射剤とするには、マイクロカプセルを分散剤（例、Tween 80，HCO-60，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベンなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，マンニトール，ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性懸濁剤とするか、ゴマ油，コーン油などの植物油と共に分散して、油性懸濁剤として実際に使用できる徐放性注射剤とする。
マイクロカプセルの粒子径は、例えば懸濁注射剤として使用する場合にはその分散度、通針性を満足する範囲であればよく、例えば、粒子径として約０．１から５００μmの範囲が挙げられる。好ましくは、約１から３００μmの範囲の粒子径である。さらに好ましくは、約２から２００μmの範囲の粒子径である。
マイクロカプセルを無菌製剤にするには、例えば製造全工程を無菌にする方法，ガンマ線で滅菌する方法，防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
【００４６】
上記したマイクロカプセル以外にも、適当な方法で薬物を分散させた生体内分解型高分子組成物を溶解し、球状，棒状，針状，ペレット状，フィルム状等に賦形して本発明の徐放性製剤を製造することもできる。該生体内分解型高分子組成物は、例えば特公昭５０−１７５２５号公報に記載の方法にしたがって製造される。さらに具体的には、薬物および高分子重合物を溶媒に溶かし、溶媒を適当な方法（例、噴霧乾燥，フラッシュ蒸発等）によって除去することにより該生体内分解型高分子組成物を製造できる。
本発明の徐放性製剤は、筋肉内，皮下，臓器などへの注射剤または埋め込み剤、鼻腔，直腸，子宮などへの経粘膜剤、経口剤〔例、カプセル剤（例、硬カプセル剤，軟カプセル剤等），顆粒剤，散剤等の固形製剤、シロップ剤，乳剤，懸濁剤等の液剤等〕などとして投与することができる。
【００４７】
本発明の徐放性製剤は、低毒性で哺乳動物（例、ヒト，牛，豚，犬，ネコ，マウス，ラット，ウサギ等）に対して安全に用いることができる。
徐放性製剤の投与量は、主薬である生理活性ペプチドの種類と含量、剤形、生理活性ペプチド放出の持続時間、対象疾病（例、前立腺癌，前立腺肥大症，子宮内膜症，子宮筋腫，思春期早発症，乳癌等のホルモン依存性の疾病および避妊など）、対象動物などによって種々異なるが、生理活性ペプチドの有効量であればよい。主薬である生理活性ペプチドの１回あたりの投与量としては、例えば徐放性製剤が１カ月製剤である場合、好ましくは、成人１人当たり約０．０１mgないし１００mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。さらに好ましくは、約０．０５mgないし５０mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。特に好ましくは、約０．１mgないし１０mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。
１回あたりの徐放性製剤の投与量は成人１人当たり好ましくは、約０．１mgないし５００mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。さらに好ましくは、約０．２mgないし３００mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。投与回数は、数週間に１回、１か月に１回、あるいは数か月に１回等、主薬である生理活性ペプチドの種類と含量、剤形、生理活性ペプチド放出の持続時間、対象疾病、対象動物などによって適宜選ぶことができる。
【００４８】
【実施例】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。以下の参考例および実施例中、％は特記しない限り重量％を示す。
実施例中の下記略号は次のような意味を示す。
BOC ：tert-ブトキシカルボニル
FMOC ：9-フルオレニルメトキシカルボニル
Cbz ：ベンジルオキシカルボニル
【００４９】
参考例１
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコに90％D,L-乳酸水溶液300gと90％L-乳酸水溶液100gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから150℃，30mmHgまで４時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、3〜5mmHg，150〜180℃で７時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のポリ乳酸を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、30℃で真空乾燥した。
得られたポリ乳酸の、ＧＰＣ測定による重量平均分子量及び数平均分子量並びに末端基定量による数平均分子量は、それぞれ3,000、1,790、1,297であったことから末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーであることを確認した。
参考例２
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコに90％D,L-乳酸水溶液500gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから150℃，30mmHgまで４時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、3〜5mmHg，150〜180℃で１２時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のポリ乳酸を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、30℃で真空乾燥した。
得られたポリ乳酸の、ＧＰＣ測定による重量平均分子量及び数平均分子量並びに末端基定量による数平均分子量は、それぞれ5,000、2,561、1,830であったことから末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーであることを確認した。
【００５０】
参考例３
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコに90％D,L-乳酸水溶液300gと90％L-乳酸水溶液100gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから150℃，30mmHgまで５時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、5〜7mmHg，150〜180℃で１８時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のポリ乳酸を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、30℃で真空乾燥した。
得られたポリ乳酸の、ＧＰＣ測定による重量平均分子量及び数平均分子量並びに末端基定量による数平均分子量は、それぞれ7,500、3,563、2,301であったことから末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーであることを確認した。
参考例４
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコに90％D,L-乳酸水溶液300gと90％L-乳酸水溶液100gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから150℃，30mmHgまで５時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、5〜7mmHg，150〜180℃で２６時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のポリ乳酸を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、30℃で真空乾燥した。
得られたポリ乳酸の、ＧＰＣ測定による重量平均分子量及び数平均分子量並びに末端基定量による数平均分子量は、それぞれ9,000、3,803、2,800であったことから末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーであることを確認した。
【００５１】
参考例５
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコにグリコール酸182.5gとD,L-2-ヒドロキシ酪酸166.6gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから150℃，30mmHgまで３．５時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、5〜7mmHg，150〜180℃で２６時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、25℃で真空乾燥した。
得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体のＧＰＣ測定による重量平均分子量は13,000であった。
参考例６
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコにグリコール酸197.7gとD,L-2-ヒドロキシ酪酸145.8gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから155℃，30mmHgまで４時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、3〜6mmHg，150〜185℃で２７時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、25℃で真空乾燥した。
得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体のＧＰＣ測定による重量平均分子量は13,000であった。
【００５２】
参考例７
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコにグリコール酸212.9gとD,L-2-ヒドロキシ酪酸124.9gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから160℃，30mmHgまで３．５時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、3〜6mmHg，160〜180℃で２７時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、25℃で真空乾燥した。
得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体のＧＰＣ測定による重量平均分子量は11,000であった。
【００５３】
参考例８
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコに90％D,L-乳酸水溶液300gと90％L-乳酸水溶液100gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから150℃，30mmHgまで４時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、3〜5mmHg，150〜180℃で１０時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のポリ乳酸を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、30℃で真空乾燥した。
得られたポリ乳酸の、ＧＰＣ測定による重量平均分子量及び数平均分子量並びに末端基定量による数平均分子量は、それぞれ4,200、2,192、1,572であったことから末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーであることを確認した。
参考例９
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコにグリコール酸182.5gとD,L-2-ヒドロキシ酪酸166.6gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから150℃，30mmHgまで３．５時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、5〜7mmHg，150〜180℃で３２時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、25℃で真空乾燥した。
得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体の、ＧＰＣ測定による重量平均分子量及び数平均分子量並びに末端基定量による数平均分子量は、それぞれ16,300、5,620、2,904であったことから末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーであることを確認した。
【００５４】
参考例１０
NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2の合成
参考例１０および１１は、米国特許第５１１０９０４号及び米国特許出願番号第０７／９８７，９２１号の記載に準じて行った。
ペプチド合成装置の反応容器内にD-Ala-NH-樹脂（4-メチル-ベンズヒドリルアミン樹脂）１gを入れた。ついでアミノ酸を以下の合成手順に従って順番に添加し、上記ペプチドの合成を行った。
１．脱保護反応
ペプチドのアルファアミノ酸からBOC保護基を除去するために、45％トリフルオロ酢酸（以下、ＴＦＡと称することもある），2.5％アニソール，2.0％ジメチルフォスファイトおよび50.5％ジクロロメタンからなる溶液を用いた。該溶液で樹脂を１分間予備洗浄後、脱保護反応を２０分間行った。
２．塩基性溶液による洗浄
脱保護に使用されたトリフルオロ酢酸を除去及び中和するために、Ｎ,Ｎ'-ジイソプロピルエチルアミンを10％含有するジクロロメタン溶液を使用した。樹脂は、脱保護反応ごとに１分間，３回洗浄した。
３．カップリング反応
活性化剤としての３倍モル量の０．３Ｍ ジイソプロピルカルボジイミド／ジクロロメタン溶液と３倍モル量の０．３Ｍ BOCアミノ酸誘導体／ＤＭＦ（Ｎ,Ｎ'-ジメチルホルムアミド）溶液を用いてカップリング反応を行った。活性化されたアミノ酸は、樹脂上のペプチドの遊離アルファアミノ基と結合する。反応時間は下記に記した。
４．洗浄
各反応過程終了後には、ジクロロメタン，ジクロロメタン／ＤＭＦ及びＤＭＦでそれぞれ１分間づつ洗浄を行った。
【００５５】
合成プロトコール
アミノ基が保護されたアミノ酸は、以下の順序，結合回数，反応時間で樹脂に結合させた。
順序 アミノ酸 回数−時間
１ BOC-Pro ２回−１時間
２ BOC-Lys(N-イプシロン-Cbz,イソプロピル) ２回−１時間
３ BOC-Leu ２回−１時間
４ BOC-D-Lys(N-イプシロン-FMOC) ２回−１時間
５ BOC-NMeTyr(O-2,6-diCl-Bzl) ２回−１時間
６ BOC-Ser(OBzl) ２回−１時間
７ BOC-D-3Pal ２回−６時間
８ BOC-D-4ClPhe ２回−２時間
９ BOC-D2Nal ２回−２時間
１０ 酢 酸 ２回−２時間
合成反応終了後の樹脂を３０％濃度のピペリジンのＤＭＦ溶液で４〜２４時間処理し、ＦＭＯＣ保護基を除去した。得られる樹脂をジクロロメタンで数回洗浄後、ＤＭＦ（18ml）に溶解したカルボニルジイミダゾール（0.9g）と１５分間反応させ、ついでジクロロメタンで３回洗浄後、ＤＭＦ（18ml）に溶解した２−フランカルボン酸ヒドラジド（2-furoic hydrazide）（0.53g）と１夜反応させた。得られるペプチド−樹脂をジクロロメタンで３回洗浄後、五酸化燐共存下１夜乾燥させ、ついでペプチドを樹脂から切断するためにアニソール存在下、０℃で１時間乾燥フッ化水素処理した。過剰の反応試薬は真空条件で除去した。得られる樹脂を最初エーテルで洗浄し、ついで水／アセトニトリル／酢酸（1：1：0.1）混液５０ml中、室温で１５分間撹拌後、瀘過した。瀘液を凍結乾燥することにより、綿毛状の粉末として未精製のペプチドを得た。該ペプチドを、以下の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて精製した。
（１）カラム；ダイナマックスＣ−１８（25X2.5cm，8ミクロン）
（２）溶媒；８９％水／１１％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡからアセトニトリルを２０分間にわたり上昇させるグラディエント法
（３）検出波長；２６０nm（ＵＶ法）
【００５６】
保持時間２５．７分に単一ピークとして検出されたペプチドを分取後、凍結乾燥し、NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2の精製品をトリフルオロ酢酸塩として得た。精製品の物性値は次のとおりであった。
ＦＡＢ〔ファスト・アトム・ボンバードメント（Fast Atom Bombardment）、以下同意義を示す〕質量分析：ｍ／ｅ １５９１（Ｍ＋Ｈ）+
アミノ酸分析値：0.98Ala，1.02Pro，1.58Lys，1.00Leu，1.12NMeTyr，0.52Ser
上記したペプチドのトリフルオロ酢酸塩を、１規定濃度の酢酸で平衡化したゲル瀘過カラムを用いて酢酸塩とした。ゲル瀘過の条件を以下に示す。
（１）充填剤；セファデックスＧ−２５（カラムの内径：１６mm，充填剤の高さ：４０mm）
（２）溶媒；１規定酢酸
（３）検出波長；２５４nm（ＵＶ法）
最初に溶出するピークの分画を集めて凍結乾燥し、NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2の精製品を酢酸塩として得た。
【００５７】
参考例１１
NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyNic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2の合成
２−フランカルボン酸ヒドラジド（2-furoic hydrazide）を２−ニコチン酸ヒドラジド（2-nicotinic hydrazide）（0.575g）に変えること以外は参考例１０と同様にして上記ペプチドの合成を行った。得られる精製品のＨＰＬＣでの保持時間は、１６．０分であった。また、精製品の物性値は次のとおりであった。
ＦＡＢ質量分析：ｍ／ｅ １５９２（Ｍ＋Ｈ）+
アミノ酸分析値：1.02Ala，1.01Pro，1.61Lys，0.99Leu，1.12NMeTyr，0.48Ser
さらに参考例１０と同様にして、上記したペプチドのトリフルオロ酢酸塩を、酢酸塩とした。
【００５８】
参考例１２
窒素導入管および冷却管を備えた1000ml容の４口フラスコに90％Ｄ,Ｌ−乳酸水溶液322gとグリコール酸133gとを加え、マントルヒーター（相互理化学硝子製作所製）を用いて、窒素気流下100℃，500mmＨgから150℃，30mmＨgまで４時間減圧加熱して留出水を除去した。さらに、３〜30mmＨg，150〜185℃で２３時間減圧加熱した後冷却し、乳酸−グリコール酸共重合体を得た。
得られた重合体をジクロロメタン1000mlに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、30℃で真空乾燥した。
得られた乳酸−グリコール酸共重合体の、ＧＰＣ測定による重量平均分子量及び数平均分子量並びに末端基定量による数平均分子量は、それぞれ10,000、4,000、4,000であったことから末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーであることを確認した。
【００５９】
参考例１３
窒素導入管および冷却管を備えた1000ml容の４口フラスコに90％Ｄ,Ｌ−乳酸水溶液347gとグリコール酸266gとを加え、マントルヒーター（相互理化学硝子製作所製）を用いて、窒素気流下100℃，500mmＨgから150℃，30mmＨgまで５時間減圧加熱して留出水を除去した。さらに、３〜30mmＨg，150〜180℃で２３時間減圧加熱した後冷却し、乳酸−グリコール酸共重合体を得た。
得られた重合体をジクロロメタン1000mlに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、30℃で真空乾燥した。
得られた乳酸−グリコール酸共重合体の、ＧＰＣ測定による重量平均分子量及び数平均分子量並びに末端基定量による数平均分子量は、それぞれ10,000、3,700、3,900であったことから末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーであることを確認した。
参考例１４
酢酸リュープロレリン（武田薬品工業製）400mgを、実施例１２と同一の乳酸−グリコール酸共重合体3.6gをジクロロメタン8.0gに溶解した液に加え、透明な均一溶液とした。この溶液を15℃に冷却した後、予め15℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１１と同様にしてマイクロカプセルを得た。
【００６０】
実施例１
NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2（ＴＡＰ社製、以下生理活性ペプチドＡと略記する）の酢酸塩 200mgを、参考例５で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例１で得られたポリ乳酸の等量混合物3.8gをジクロロメタン 5.3 g（4.0 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め10℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液1000ml中に注入し、タービン型ホモミキサーを用い、7000 rpm でＯ／Ｗエマルションとした。このＯ／Ｗエマルションを室温で3時間撹拌してジクロロメタンを揮散させ、油相を固化させた後、遠心分離機（０５ＰＲ−２２、日立製作所）を用いて 2000 rpm で捕集した。これを蒸留水に再分散後、さらに遠心分離を行い、遊離した薬物等を洗浄除去した。得られたマイクロカプセルは少量の蒸留水に再分散した後、D-マンニトール0.3gを加え、凍結乾燥すると粉末が得られた。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 5〜60μm、4.7％（w/w）であった。
上記と同様にして、下記の(1)および(2)の生理活性ペプチドの製剤が製造された。
(1) NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyNic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2
(2) NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2
【００６１】
実施例２
生理活性ペプチドＡの酢酸塩 200mgを、参考例５で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例２で得られたポリ乳酸との等量混合物3.8gをジクロロメタン 6.7 g（5.0 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め17℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 5〜65 μm、5.0％（w/w）であった。
実施例３
生理活性ペプチドＡの酢酸塩 200mgを、参考例５で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例３で得られたポリ乳酸との等量混合物3.8gをジクロロメタン 6.7 g（5.0 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め17℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 10〜60 μm、4.8％（w/w）であった。
【００６２】
実施例４
生理活性ペプチドＡの酢酸塩 200mgを、参考例５で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例４で得られたポリ乳酸との等量混合物3.8gをジクロロメタン 6.7 g（5.0 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め17℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 10〜75 μm、4.6％（w/w）であった。
実施例５
生理活性ペプチドＡの酢酸塩 200mgを、参考例６で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例２で得られたポリ乳酸との等量混合物3.8gをジクロロメタン 6.0 g（4.5 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め10℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 5〜60 μm、4.9％（w/w）であった。
【００６３】
実施例６
生理活性ペプチドＡの酢酸塩 200mgを、参考例７で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例２で得られたポリ乳酸との等量混合物3.8gをジクロロメタン 6.0 g（4.5 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め17℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 10〜65 μm、4.9％（w/w）であった。
【００６４】
実施例７
生理活性ペプチドＡの酢酸塩 400mgを、参考例９で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例８で得られたポリ乳酸との等量混合物3.6gをジクロロメタン 7.0 g（5.3 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め17℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 5〜65 μm、7.2％（w/w）であった。
【００６５】
実施例８
参考例１１で得られたNAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyNic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2（以下生理活性ペプチドＢと略記する）の酢酸塩 240mgを、参考例９で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例８で得られたポリ乳酸との等量混合物1.76gをジクロロメタン 3.2 g（2.4 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を18℃に冷却した後、予め16℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液400ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＢの含有率はそれぞれ 5〜70 μm、10.3％（w/w）であった。
実施例９
参考例１０で得られたNAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2（以下生理活性ペプチドＣと略記する）の酢酸塩 240mgを、参考例９で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例８で得られたポリ乳酸との等量混合物1.76gをジクロロメタン 3.2 g（2.4 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を18℃に冷却した後、予め16℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液400ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＣの含有率はそれぞれ 5〜65 μm、10.9％（w/w）であった。
【００６６】
実施例１０
N-Tetrahydrofur-2-oyl-Gly-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2（ＴＡＰ社製、以下生理活性ペプチドＤと略記する）の酢酸塩〔ＦＡＢ質量分析：ｍ／ｅ １６４７（Ｍ＋Ｈ）+〕 240mgを、参考例９で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例８で得られたポリ乳酸との等量混合物1.76gをジクロロメタン 3.2g（2.4ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を18℃に冷却した後、予め16℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液400ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＤの含有率はそれぞれ 5〜70 μm、10.5％（w/w）であった。
【００６７】
実施例１１
生理活性ペプチドＡの酢酸塩200mgを、乳酸−グリコール酸共重合体〔乳酸／グリコール酸＝75/25（モル％）、ＧＰＣ測定による重量平均分子量5,000及び数平均分子量2,000、末端基定量による数平均分子量2,200、和光純薬工業製（lot. 920729)〕3.8gをジクロロメタン5.3g（4.0ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め16℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液1000ml中に注入し、タービン型ホモミキサーを用い、7000rpmでＯ／Ｗエマルションとした。このＯ／Ｗエマルションを室温で３時間撹拌してジクロロメタンを揮散させ、油相を固化させた後、遠心分離機（０５ＰＲ−２２、日立製作所）を用いて2000rpm で捕集した。これを蒸留水に再分散後、さらに遠心分離を行い、遊離した薬物等を洗浄除去した。得られたマイクロカプセルは少量の蒸留水を加えて再分散した後、Ｄ−マンニトール0.3gを加え、凍結乾燥すると粉末が得られた。マイクロカプセルの粒度、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 5〜60μm、4.7％（w/w）であった。
上記と同様にして、下記の(1)および(2)のペプチドの製剤が製造される。
(1) 生理活性ペプチドＢの酢酸塩
(2) 生理活性ペプチドＣの酢酸塩
【００６８】
実施例１２
生理活性ペプチドＡの酢酸塩200mgを、乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝75/25（モル％）、ＧＰＣ測定による重量平均分子量10,000及び数平均分子量4,400、末端基定量による数平均分子量4,300、和光純薬工業製（lot. 880530)）3.8gをジクロロメタン6.7g（5.0ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め11℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 5〜65μm、4.5％（w/w）であった。
【００６９】
実施例１３
生理活性ペプチドＡの酢酸塩400mgを、参考例１２で得られた乳酸−グリコール酸共重合体3.6gをジクロロメタン8.0g（6.0ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を15℃に冷却した後、予め14℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 5〜65μｍ、8.2％（w/w）であった。
実施例１４
生理活性ペプチドＡの酢酸塩400mgを、参考例１３で得られた乳酸−グリコール酸共重合体3.6gをジクロロメタン8.0g（6.0ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を15℃に冷却した後、予め15℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 5〜65μm、8.4％（w/w）であった。
【００７０】
実験例１
実施例１で得られたマイクロカプセル約 30 mg を分散溶媒（2.5 mgのカルボキシメチルセルロース、0.5 mg のポリソルベート 80、25 mg のマンニトールを溶解した蒸留水）0.5 ml に分散して１０週齢雄性ＳＤラットの背部皮下に２２Ｇ注射針で投与した（マイクロカプセルとしての投与量 60 mg/kg）。投与後一定時間毎にラットを屠殺して投与部位に残存するマイクロカプセルを取り出し、この取り出したマイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡを定量した結果を表１に示す。
【００７１】
実験例２〜６
実施例２〜６で得られたマイクロカプセルを用い、実験例１と同様にして残存生理活性ペプチドＡを定量した結果を表１に示す。
【表１】
表１の結果に示されるように、本発明のマイクロカプセルではいずれも初期バーストがほとんどなく、各期間にわたり生理活性ペプチドがほぼ一定に放出されている。
【００７２】
表２には、表１の結果から生物検定法（佐久間 昭 著, 東京大学出版会, 1978年6月5日発行, 111頁）に記載の方法に従って算出した直線回帰式、相関係数およびＸ切片として求まる放出期間を示す。
【表２】
表２の結果に示されるように、グリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と混合するポリ乳酸の重量平均分子量を変化させることにより、放出期間を約3.5週間から約11.5週間までの各期間に調節することができる。
【００７３】
表３には、表２と同様の方法に従って表１の結果から算出した直線回帰式、相関係数およびＸ切片として求まる放出期間を示す。
【表３】
表３の結果に示されるように、ポリ乳酸と混合するグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体中のグリコール酸の割合を変化させることにより、放出期間を約3.1週間から約6.6週間までの各期間に調節することができる。
【００７４】
実験例７〜９
実施例７〜９で得られたマイクロカプセルを用い、マイクロカプセルとしての投与量が約 30 mg/kgであること以外は実験例１と同様にして、残存生理活性ペプチドを定量した結果を表４に示す。さらに、表２と同様にして表４の結果から算出した直線回帰式、相関係数およびＸ切片として求まる放出期間を表５に示す。
【表４】
【表５】
表４および表５の結果に示されるように、本発明のマイクロカプセルでは、いずれも生理活性ペプチドの初期バーストがほとんどなく、各期間にわたり生理活性ペプチドがほぼ一定に放出されている。
【００７５】
実験例１０
実施例１０で得られたマイクロカプセルを用い、実施例７と同様にして残存生理活性ペプチドを定量した結果を表６に示す。さらに、表２と同様にして表６の結果から算出した直線回帰式、相関係数およびＸ切片として求まる放出期間を表７に示す。
【表６】
【表７】
表６および表７の結果に示されるように、本発明のマイクロカプセルでは、いずれも生理活性ペプチドの初期バーストがほとんどなく、各期間にわたり生理活性ペプチドがほぼ一定に放出されている。
【００７６】
実験例１１
実施例１１で得られたマイクロカプセル約30mgを分散溶媒（カルボキシメチルセルロース（2.5mg），ポリソルベート80（0.5mg），マンニトール25mgを溶解した蒸留水）0.5mlに分散して、１０週齢雄性ＳＤラットの背部皮下に２２Ｇ注射針で投与した（マイクロカプセルとしての投与量60mg/kg）。投与後一定時間毎にラットを屠殺して投与部位に残存するマイクロカプセルを取り出し、この取り出したマイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡを定量した結果を表８に示す。
【００７７】
実験例１２
実施例１２で得られたマイクロカプセルを用い、実験例１１と同様にして残存生理活性ペプチドＡを定量した結果を表８に示す。
実験例１３
実施例１３で得られたマイクロカプセルを用い、実験例１１と同様にして残存生理活性ペプチドＡを定量した結果を表８に示す。
実験例１４
実施例１４で得られたマイクロカプセルを用い、実験例１１と同様にして残存生理活性ペプチドＡを定量した結果を表８に示す。
【００７８】
【表８】
【００７９】
表９には、表２と同様にして表８の結果から算出した直線回帰式、相関係数およびＸ切片として求める放出期間を示す。
【表９】
表８および表９の結果に示されるように、本発明の徐放性製剤ではいずれも各期間にわたりほぼ一定にペプチドが放出されている。
【００８０】
比較例１
生理活性ペプチドＡの酢酸塩400mgを、乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝50/50（モル％）、ＧＰＣ重量平均分子量58,000、ＧＰＣ数平均分子量14,000、末端基定量による数平均分子量45,000、ベーリンガーインゲルハイム社製（lot.RG505-05077））3.6gをジクロロメタン33.2g（25.0ml）に溶解した液に加えたが、生理活性ペプチドＡの酢酸塩を溶解できなかった。
比較例２
生理活性ペプチドＡの酢酸塩400mgを、乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝75/25（モル％）、ＧＰＣ重量平均分子量18,000、ＧＰＣ数平均分子量8,400、末端基定量による数平均分子量30,000、ベーリンガーインゲルハイム社製（lot.RG752-15057））3.6gをジクロロメタン8.0g（6.0ml）に溶解した液に加えたが、生理活性ペプチドＡの酢酸塩を溶解できなかった。この分散液を17℃に冷却した後、予め15℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ、10〜90μm、2.5％（w/w）であった。
【００８１】
比較例３
生理活性ペプチドＡの酢酸塩400mgを、乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝75/25（モル％）、ＧＰＣ重量平均分子量58,000、ＧＰＣ数平均分子量15,000、末端基定量による数平均分子量53,000、ベーリンガーインゲルハイム社製（lot.RG755-05019））3.6gをジクロロメタン21.2g（16.0ml）に溶解した液に加えたが、生理活性ペプチドＡの酢酸塩を溶解できなかった。この分散液を17℃に冷却した後、予め16℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ10〜90μm、3.6％（w/w）であった。
比較例１〜３で示したように、末端にカルボキシル基を有しない乳酸−グリコール酸共重合体では、本発明のペプチド〔Ｉ〕を溶解できなかった。
比較例４
酢酸リュープロレリン（武田薬品工業製）400mgを、比較例２と同一の乳酸−グリコール酸共重合体3.6gをジクロロメタン8.0g（6.0ml）に溶解した液に加えたが、酢酸リュープロレリンを溶解できなかった。
【００８２】
【発明の効果】
本発明の徐放性製剤は、薬物、特にペプチド〔Ｉ〕の長期間にわたる定常的な放出を示し、持続的で安定な効果が得られる。しかも、薬物の放出期間は容易に制御でき、投与直後における過剰量の薬物放出を抑制し得る。
特に、徐放性製剤投与後ペプチド〔Ｉ〕におけるヒスタミン遊離作用が抑制される。また、徐放性製剤は、優れた分散性を有する。
さらに、徐放性製剤は安定（例、光，熱，湿気，着色等に対して安定）でかつ低毒性で、安全に投与できる。
本発明の製造法によれば、生理活性ペプチドを含有する徐放性製剤が容易かつ好収率で得られる。このようにして得られた徐放性製剤は、表面が滑らかであり、流動性に優れる。
【産業上の利用分野】
本発明は、生理活性ペプチドを含有する徐放性製剤およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来の技術として、例えばＥＰ-Ａ-４８１，７３２には、薬物とポリ乳酸およびグリコール酸／ヒドロキシカルボン酸〔ＨＯＣＨ（Ｃ2-8アルキル）ＣＯＯＨ〕共重合体からなる徐放性製剤が記載されている。該製剤の製法として、生理活性ペプチドの水溶液を内水相とし、生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液を油相とするＷ／Ｏ型乳化物を水等に加え、Ｗ／Ｏ／Ｗ型乳化物から徐放性マイクロカプセルを製造する方法（水中乾燥法）等が記載されている。
特開昭５７−１１８５１２号公報には、ホルモン作用を有するポリペプタイド，生物的に分解可能な重合体および重合体水解性調製剤からなるマイクロカプセルが記載されている。その製造法としては、ポリペプチドの水溶液を内水相とし、ハロゲン化有機溶剤溶液を油相とするＷ／Ｏ型乳化物にコアセルベーション剤を加えてマイクロカプセルを製造する、いわゆるコアセルベイション法が記載されている。
特開平１−１２１２２２号公報には、ポリラクチド，乳酸とグリコール酸とのコポリマー，このようなポリマーの混合物および水不溶性のペプチドからなる薬剤組成物の記載がある。また、ポリラクチド，ポリグリコリド，乳酸とグリコール酸とのコポリマー，もしくはそのようなポリマーの混合物の溶液中に水不溶性のペプチド塩を分散させ、溶媒を乾燥除去し、生じた混合物を固体粒子に成形する方法が記載されている。
特開昭５７−１５０６０９号公報には、ポリラクチドおよび酸に安定なポリペプチドを含有する製薬組成物の製造法が記載されて、例えばテトラガストリン塩酸塩とポリラクチドとを含水ジオキサンに溶かし、これをフイルムとして注出し、溶剤を蒸発させる方法が開示されている。
ＥＰ-Ａ-０４６７３８９には、ポリマー沈殿法やマイクロスフィア法によるタンパク質またはポリペプチドのドラッグデリバリーシステムの製造法が記載されている。しかし、具体的な製剤としてＬＨ−ＲＨ誘導体を含む製剤の記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ＬＨ−ＲＨ（もしくはＧnＲＨ）として知られる黄体形成ホルモン放出ホルモンは視床下部から放出され、下垂体のレセプターに結合する。これによって放出されるＬＨ（黄体形成ホルモン）とＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は性腺に作動してステロイド性ホルモンを合成する。ＬＨ−ＲＨ誘導体には作動作用を有するペプチドと拮抗作用を有するペプチドの存在が知られている。作動作用を有するペプチドのうち、特に作用が強いものを連続投与することにより、利用可能な受容体数が減少することによる性腺由来ステロイド性ホルモンの形成が抑制される。また、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有するペプチドの投与は雄性におけるテストステロン，雌性におけるエストロジェンの形成を抑制する。従って、ＬＨ−ＲＨ誘導体は前立腺癌，良性前立腺肥大，子宮内膜症，子宮筋腫，子宮線維腫，思春期早発症，乳癌等のホルモン依存性疾患の治療薬および避妊薬として期待されている。特に、第１世代あるいは第２世代と称されるＬＨ−ＲＨ拮抗薬ではそのヒスタミン遊離作用が問題であったが（月刊薬事、32巻、1599〜1605頁、1990年）、その後数多くの化合物が合成され、ヒスタミン遊離作用が問題とならないＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有するペプチド（例えば、米国特許第5110904号参照）が出現してきている。このようなＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有するペプチドが薬効を発揮するには、常に競合的に生体内のＬＨ−ＲＨの作用を阻害する必要性からこれらの徐放性製剤が待望されている。しかも、少ないとはいえ皆無ではないヒスタミン遊離作用のため、特に投与直後における過剰量の薬物放出が抑制された徐放性製剤が求められている。
特に長期間（例えば１〜３カ月）型徐放性製剤においては、安全でより確実な効果を得るために、より確実性の高い定常的なペプチドの放出が重要な課題である。
また、同時に製造時において生理活性ペプチド、特にＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有するペプチドの取り込み率（トラップ率）の高い徐放性製剤の製造法が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）一般式
【化１１】
【化１２】
（２）Ｘが５または６員複素環カルボキサミド基で置換されていてもよいＣ2-7アルカノイル基である第１項記載の徐放性製剤、
（３）Ｘがテトラヒドロフリルカルボキサミド基で置換されていてもよいＣ2-4アルカノイル基である第２項記載の徐放性製剤、
（４）Ｘがアセチルである第１項記載の徐放性製剤、
（５）生体内分解性ポリマーが（Ａ）グリコール酸と一般式
【化１３】
（６）Ｘがアセチルであり、生体内分解性ポリマーが（Ａ）グリコール酸と一般式
【化１４】
（７）共重合体がＧＰＣ測定法で２，０００から５０，０００の重量平均分子量を有する第５項記載の徐放性製剤、
（８）共重合体が１．２から４．０の分散度を有する第５項記載の徐放性製剤、
（９）ポリ乳酸がＧＰＣ測定法で１，５００から３０，０００の重量平均分子量を有する第５項記載の徐放性製剤、
（１０）ポリ乳酸が１．２から４．０の分散度を有する第５項記載の徐放性製剤、
（１１）生体内分解性ポリマーが乳酸−グリコール酸共重合体である第１項記載の徐放性製剤、
（１２）共重合体がＧＰＣ測定法で５，０００から２５，０００の重量平均分子量を有する第１１項記載の徐放性製剤、
（１３）共重合体が１．２から４．０の分散度を有する第１１項記載の徐放性製剤、
（１４）生理活性ペプチドの配合量が生体内分解性ポリマーに対して０．０１から５０％（Ｗ／Ｗ）である第１項記載の徐放性製剤、
（１５）生理活性ペプチドがＬＨ−ＲＨアンタゴニストである第１項記載の徐放性製剤、
（１６）生理活性ペプチドが
【化１５】
（１７）生理活性ペプチドがNAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2またはその酢酸塩である第１項記載の徐放性製剤、
（１８）生理活性ペプチドがNAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et2)-Leu-hArg(Et2)-Pro-DAlaNH2またはその酢酸塩である第１項記載の徐放性製剤、
（１９）一般式
【化１６】
【化１７】
（２０）生体内分解性ポリマーが（Ａ）グリコール酸と一般式
【化１８】
（２１）Ｘがアセチルであり、生体内分解性ポリマーが（Ａ）グリコール酸と一般式
【化１９】
（２２）生体内分解性ポリマーが乳酸−グリコール酸共重合体である第１９項記載の徐放性製剤の製造法、
（２３）生体内分解性ポリマーと水に難溶性の生理活性ペプチドとを、水と実質的に混和しない溶媒に溶解し、得られる溶液を水相中に加えＯ／Ｗエマルションを形成させる第１９項記載の徐放性製剤の製造法、
（２４）（Ａ）グリコール酸と一般式
【化２０】
（２５）生体内分解性ポリマーと水に難溶性の生理活性ペプチドまたはその塩とを、水と実質的に混和しない溶媒に溶解し、得られる溶液を水相中に加えＯ／Ｗエマルションを形成させる第２４項記載の徐放性製剤の製造法に関する。
【０００５】
本明細書中で使用される略号は次のような意味を示す。
NAcD2Nal ：N-アセチル-D-3-(2-ナフチル)アラニル
D4ClPhe ：D-3-(4-クロロフェニル)アラニル
D3Pal ：D-3-(3-ピリジル)アラニル
NMeTyr ：N-メチルチロシル
DLys(Nic)：D-(イプシロン-N-ニコチノイル)リシル
Lys(Nisp)：（イプシロン-N-イソプロピル）リシル
DLys(AzaglyNic)：D-〔1-アザ-（N-ニコチノイル）グリシル〕リシル
DLys(AzaglyFur)：D-〔1-アザ-（N-2-フロイル）グリシル〕リシル
その他のアミノ酸に関し、略号で表示する場合、 IUPAC-IUB コミッション・オブ・バイオケミカル・ノーメンクレーチュアー (Commission on Biochemical Nomenclature) （ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー (European Journal of Biochemistry) 第138巻、９〜37頁、1984年）による略号あるいは該当分野における慣用略号に基づくものとし、また、光学異性体がありうる場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
【０００６】
本発明において、ペプチド〔Ｉ〕は、ＬＨ−ＲＨ拮抗作用を有し、前立腺癌，前立腺肥大症，子宮内膜症，子宮筋腫，子宮線維腫，思春期早発症，乳癌等のホルモン依存性疾患の疾病の治療および避妊に有効である。
【０００７】
一般式〔Ｉ〕中、Ｘで示されるアシル基は、好ましくはカルボン酸から誘導されるアシル基である。該アシル基としては、例えばそれぞれ置換されていてもよいＣ2-7アルカノイル，Ｃ7-15シクロアルケノイル（例，シクロヘキセノイル等），Ｃ1-6アルキルカルバモイル（例，エチルカルバモイル等），５または６員複素環カルボニル（例，ピペリジノカルボニル等）およびカルバモイル基等が挙げられる。
アシル基は、好ましくは置換されていてもよいＣ2-7アルカノイル基（例，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，ペンタノイル，ヘキサノイルまたはヘプタノイル等）、さらに好ましくは置換されていてもよいＣ2-4アルカノイル基（例，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル等）である。置換基としては、例えばＣ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ，エチルアミノ，ジエチルアミノ，プロピルアミノ等），Ｃ1-3アルカノイルアミノ基（例、ホルミルアミノ，アセチルアミノ，プロピオニルアミノ等），Ｃ7-15シクロアルケノイルアミノ基（例，シクロヘキセノイルアミノ等），Ｃ7-15アリルカルボニルアミノ基（例，ベンゾイルアミノ等），５または６員複素環カルボキサミド基（例，テトラヒドロフリルカルボキサミド，ピリジルカルボキサミド，フリルカルボキサミド等），水酸基，カルバモイル基，ホルミル基，カルボキシル基，５または６員複素環基（例、ピリジル，モルホリノ等）等が挙げられる。該置換基は、好ましくは５または６員複素環カルボキサミド基（例，テトラヒドロフリルカルボキサミド，ピリジルカルボキサミド，フリルカルボキサミド等）等である。
Ｘは、好ましくは５または６員複素環カルボキサミド基で置換されていてもよいＣ2-7アルカノイル基である。Ｘは、さらに好ましくはテトラヒドロフリルカルボキサミド基で置換されていてもよいＣ2-4アルカノイル基である。Ｘの具体例を挙げれば、アセチル，
【化２１】
【０００８】
Ｒ1，Ｒ2またはＲ4で示される芳香環基としては、例えば炭素数６〜１２の芳香環基が挙げられる。このような芳香環基としては、例えばフェニル，ナフチル，アントリルなどが挙げられる。好ましくは、炭素数６〜１０の芳香環基、例えばフェニル，ナフチルなどが挙げられる。これらの芳香環基は、芳香環基上の適当な位置に１ないし５個、好ましくは、１ないし３個の適当な置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば水酸基，ハロゲン，アミノトリアゾリルで置換されたアミノ基，アルコキシ基などが挙げられる。好ましくは、例えば水酸基，ハロゲン，アミノトリアゾリルで置換されたアミノ基などが挙げられる。
ここにおいて、ハロゲンとしては、例えばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素等が挙げられる。
アミノトリアゾリルで置換されたアミノ基におけるアミノトリアゾリル基としては、例えば３-アミノ-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル，５-アミノ-１Ｈ-１,３,４-トリアゾール-２-イル，５-アミノ-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-イル，３-アミノ-２Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル，４-アミノ-１Ｈ-１,２,３-トリアゾール-５-イル，４-アミノ-２Ｈ-１,２,３-トリアゾール-５-イルなどが挙げられる。
アルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシなど）が挙げられる。
Ｒ1は、さらに好ましくはナフチル基またはハロゲノフェニル基である。Ｒ2は、さらに好ましくはハロゲノフェニルである。Ｒ4は、さらに好ましくはヒドロキシフェニル基またはアミノトリアゾリルアミノで置換されたフェニル基である。
【０００９】
Ｒ3で示されるＤ-アミノ酸残基としては、炭素数３〜１２のα-Ｄ-アミノ酸残基が好ましい。該アミノ酸としては、例えばロイシン，イソロイシン，ノルロイシン，バリン，ノルバリン，２−アミノ酪酸，フェニルアラニン，セリン、トレオニン，メチオニン，アラニン，トリプトファン，アミノイソ酪酸などが挙げられる。これらのアミノ酸は適宜保護基（例、ｔ-ブチル、ｔ-ブトキシ、ｔ-ブトキシカルボニルなどの当技術分野で慣用される保護基）を有していてもよい。
【００１０】
Ｒ3'で示される複素環基としては、窒素原子または硫黄原子のヘテロ原子を１〜２個を含み、ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員の複素環基が挙げられる。具体例としては、例えばチエニル，ピロリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，ピラゾリル，ピリジル，３-ピリジル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピラジニル，３-ベンゾ〔ｂ〕チエニル，３-ベンゾ〔ｂ〕-３-チエニル，インドリル，２-インドリル，イソインドリル，１Ｈ-インダゾリル，ベンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル，キノリル，イソキノリルなどが挙げられる。Ｒ3'は、特に好ましくはピリジルまたは３-ベンゾ〔ｂ〕チエニルである。
【００１１】
Ｒ5で示される芳香環基としては、上記Ｒ1，Ｒ2またはＲ4で定義した芳香環基と同様のものが用いられる。該芳香環基は、芳香環基上の適当な位置に１ないし５個、好ましくは、１ないし３個の適当な置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記Ｒ1，Ｒ2またはＲ4で定義した置換基と同様のものが用いられる。このうち特に好ましくは、アミノトリアゾリルで置換されたアミノ基である。
Ｒ5で示されるＯ−グリコシル基におけるグリコシル基としては、好ましくは、６単糖類およびその誘導体の基が挙げられる。該６単糖類としては、例えばＤ−グルコース，Ｄ−フルクトース，Ｄ−マンノース，Ｄ−ガラクトース，Ｌ−ガラクトースなどが挙げられる。また、誘導体としては、例えばデオキシ糖（Ｌ−およびＤ−フコース，Ｄ−キノボース，Ｌ−ラムノースなど），アミノ糖（Ｄ−グルコサミン，Ｄ−ガラクトサミンなど）が挙げられる。さらに好ましくは、デオキシ糖（Ｌ−およびＤ−フコース，Ｄ−キノボース，Ｌ−ラムノースなど）である。特に好ましくはＬ−ラムノースである。
【００１２】
Ｒ5'で示される置換されていてもよいアミノ基における置換基としては、例えばアシル基，カルバモイル基，アシル基で置換されていてもよいカルバゾイル基またはアルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミジノ基などが挙げられる。
上記アシル基およびアシル基で置換されていてもよいカルバゾイル基におけるアシル基としては、例えばニコチノイル，フロイル，テノイルなどが挙げられる。
モノもしくはジアルキルアミジノ基におけるアルキル基としては、炭素数１から４の直鎖もしくは分枝状のアルキル基が用いられる。該アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどが挙げられる。特に好ましくはメチル基またはエチル基が挙げられる。
【００１３】
Ｒ6'で示される置換されていてもよいアミノ基における置換基としては、例えばアルキル基、アルキルでモノもしくはジ置換されていてもよいアミジノ基などが挙げられる。
上記アルキル基およびモノもしくはジアルキルアミジノ基におけるアルキル基としては、上記Ｒ5'で定義したアルキル基と同様のものが用いられる。
Ｒ7で示されるＤ-アミノ酸残基としては、炭素数３〜９のＤ-アミノ酸残基が好ましく、例えばＤ-アラニル，Ｄ-ロイシル，Ｄ-バリル，Ｄ-イソロイシル，Ｄ-フェニルアラニルなどが挙げられる。さらに好ましくは炭素数３〜６のＤ-アミノ酸残基、例えばＤ-アラニル，Ｄ-バリルなどが挙げられる。
特に好ましくは、Ｒ7は、Ｄ-アラニルである。
Ｑで示される低級アルキル基としては、上記Ｒ5'で定義したアルキル基と同様のものが用いられる。Ｑは、特に好ましくはメチル基である。
【００１４】
Ｒ1の具体例を挙げれば、
【化２２】
【化２３】
Ｒ3の具体例を挙げれば、
【化２４】
【化２５】
Ｒ5の具体例を挙げれば、
【化２６】
Ｒ6の具体例を挙げれば、
【化２９】
【化３０】
ペプチド〔Ｉ〕が１種以上の不斉炭素原子を有する場合、２種以上の光学異性体が存在する。このような光学異性体およびこれらの混合物も本発明に含まれる。
一般式〔Ｉ〕で表されるペプチドは、自体公知の方法により製造できる。該ペプチドの製造法の具体例は、例えば米国特許第５１１０９０４号などに記載されている。
ペプチド〔Ｉ〕は塩として用いてもよく、好ましくは、薬理学的に許容される塩が用いられる。このような塩としては、該ペプチドがアミノ基などの塩基性基を有する場合、無機酸（例、塩酸，硫酸，硝酸など），有機酸（例、炭酸，重炭酸，コハク酸，酢酸，プロピオン酸，トリフルオロ酢酸など）などとの塩が挙げられ、ペプチドがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属など）や有機塩基（例、トリエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類など）などとの塩が挙げられる。また、該ペプチドは、金属錯体化合物（例、銅錯体，亜鉛錯体等）を形成していてもよい。
ペプチド〔Ｉ〕の塩は、好ましくは有機酸（例、炭酸，重炭酸，コハク酸，酢酸，プロピオン酸，トリフルオロ酢酸など）との塩である。特に好ましくは酢酸との塩である。
【００１９】
ペプチド〔Ｉ〕またはその塩の特に好ましい例を以下に示す。
（１）NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2またはその酢酸塩
（２）NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyNic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2またはその酢酸塩
（３）NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2またはその酢酸塩
【化３１】
【００２０】
徐放性製剤において、ペプチド〔Ｉ〕の配合量は、該ペプチドの種類、所望の薬理効果および効果の持続期間などによって異なるが、基剤の生体内分解性ポリマーに対して約０．０１から約５０％（ｗ/ｗ）用いられる。好ましくは、約０．１から約４０％（ｗ/ｗ）用いられる。特に好ましくは、約１から約３０％（ｗ/ｗ）用いられる。
【００２１】
以下に、末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーについて述べる。
約１〜３ｇの生体内分解性ポリマーを、アセトン（２５ml）とメタノール（５ml）の混合溶媒に溶解し、フェノールフタレインを指示薬としてこの溶液中のカルボキシル基を室温（２０℃）での撹拌下０．０５Ｎアルコール性水酸化カリウム溶液で速やかに滴定して、末端基定量による数平均分子量を次式で算出した。
末端基定量による数平均分子量＝２００００×Ａ／Ｂ
Ａ：生体内分解性ポリマーの質量（ｇ）
Ｂ：滴定終点までに添加した０．０５Ｎアルコール性水酸化カリウム溶液の量（ml）
以下、これを末端基定量による数平均分子量と表記する。
例えば、１種類以上のα−ヒドロキシ酸類から無触媒脱水重縮合法で合成され、末端に遊離のカルボキシル基を有する重合体では、ＧＰＣ測定による数平均分子量と末端定量による数平均分子量とがほぼ一致する。これに対し、環状二量体から触媒を用いて開環重合法で合成され、末端に遊離のカルボキシル基を実質的には有しない重合体では、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量を大きく上回る。この相違によって、末端に遊離のカルボキシル基を有する重合体は、末端に遊離のカルボキシル基を有しない重合体と明確に区別することができる。末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーとは、ここにおいてＧＰＣ測定による数平均分子量と末端基定量による数平均分子量とがほぼ一致する生体内分解性重合体を意味する。
【００２２】
末端基定量による数平均分子量が絶対値であるのに対してＧＰＣ測定による数平均分子量は各種分析・解析条件（例えば移動相の種類，カラムの種類，基準物質，スライス幅の選択，ベースラインの選択等）によって変動する相対値である。そのため、両者の一義的な数値による関連づけは困難であるが、例えばＧＰＣ測定による数平均分子量と末端基定量による数平均分子量とがほぼ一致するとは、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量の約０．４倍から約２倍、好ましくは約０．５倍から約２倍、さらに好ましくは約０．８倍から約１．５倍の範囲であることをいう。また、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量を大きく上回るとは、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量の約２倍以上であることをいう。
本発明において、ＧＰＣ測定による数平均分子量と末端基定量による数平均分子量とがほぼ一致する重合体が好ましい。
【００２３】
末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーの具体例としては、例えばα−ヒドロキシ酸類（例、グリコール酸，乳酸，ヒドロキシ酪酸等），ヒドロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸等），ヒドロキシトリカルボン酸（例、クエン酸等）等の１種以上から無触媒脱水重縮合で合成された重合体、共重合体、あるいはこれらの混合物、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリアミノ酸（例、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸等）、無水マレイン酸系共重合体（例、スチレン−マレイン酸共重合体等）等が挙げられる。
重合の形式は、ランダム、ブロック、グラフトのいずれでもよい。また、上記したα−ヒドロキシ酸類，ヒドロキシジカルボン酸類，ヒドロキシトリカルボン酸類が分子内に光学活性中心を有する場合、Ｄ−，Ｌ−，ＤＬ−体のいずれも用いることができる。
【００２４】
末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーは、好ましくは（Ａ）グリコール酸と一般式
【化３２】
一般式〔II〕中、Ｒで示される炭素数２から８の直鎖もしくは分枝状のアルキル基としては、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルなどが挙げられる。好ましくは、炭素数２から５の直鎖もしくは分枝状のアルキル基が用いられる。具体例としては、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどが挙げられる。特に好ましくは、Ｒはエチルである。
【００２５】
一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸としては、例えば2-ヒドロキシ酪酸、2-ヒドロキシ吉草酸、2-ヒドロキシ-3-メチル酪酸、2-ヒドロキシカプロン酸、2-ヒドロキシイソカプロン酸、2-ヒドロキシカプリン酸などが挙げられる。このうち特に、2-ヒドロキシ酪酸、2-ヒドロキシ吉草酸、2-ヒドロキシ-3-メチル酪酸、2-ヒドロキシカプロン酸が好ましい。一般式〔Ｉ〕で示されるヒドロキシカルボン酸は、特に好ましくは2-ヒドロキシ酪酸である。これらのヒドロキシカルボン酸はＤ-体、Ｌ-体およびＤ,Ｌ-体の何れでもよいが、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約75/25ないし約25/75の範囲のものが好ましい。さらに好ましくは、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約60/40ないし約40/60の範囲のヒドロキシカルボン酸である。特に好ましくは、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約55/45ないし約45/55の範囲のヒドロキシカルボン酸である。
【００２６】
グリコール酸と一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸との共重合体（以下、グリコール酸共重合体と略称する）において、共重合の形式は、ランダム，ブロック，グラフトの何れでもよい。好ましくは、ランダム共重合体である。
一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸は、１種または２種以上適宜の割合で用いてもよい。
上記（Ａ）のグリコール酸共重合体におけるグリコール酸と一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸との組成比は、グリコール酸が約１０ないし約７５モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合が好ましい。さらに好ましくは、グリコール酸が約２０ないし約７５モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合である。特に好ましくは、グリコール酸が約４０〜約７０モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合である。これらグリコール酸共重合体は、重量平均分子量が約２，０００から約５０，０００のものが用いられる。好ましくは、重量平均分子量が約３，０００から約４０，０００の共重合体である。さらに好ましくは、重量平均分子量が約８，０００から約３０，０００の共重合体である。また、これらのグリコール酸共重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は約１．２から約４．０が好ましい。特に好ましくは、分散度が約１．５から約３．５の共重合体である。
上記（Ａ）のグリコール酸共重合体は、公知の製造法、例えば、特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法に従って合成できる。
【００２７】
ポリ乳酸としては、Ｌ-体、Ｄ-体およびこれらの混合物の何れでもよいが、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約75/25ないし約20/80の範囲のものが好ましい。さらに好ましくは、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約60/40ないし約25/75の範囲のポリ乳酸である。特に好ましくは、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約55/45ないし約25/75の範囲のポリ乳酸である。該ポリ乳酸は、重量平均分子量が約１，５００から約３０，０００の範囲のものが好ましい。さらに好ましくは、重量平均分子量が約２，０００から約２０，０００の範囲のポリ乳酸である。特に好ましくは、重量平均分子量が約３，０００から約１５，０００の範囲のポリ乳酸である。また、ポリ乳酸の分散度は約１．２から約４．０が好ましい。特に好ましくは、分散度が約１．５から約３．５の場合である。
ポリ乳酸の合成法については、乳酸の二量体であるラクチッドを開環重合する方法と乳酸を脱水重縮合する方法が知られている。本発明で使用する比較的低分子量のポリ乳酸を得るためには、乳酸を直接脱水重縮合する方法が好ましい。該方法は、例えば特開昭６１−２８５２１号公報に記載されている。
【００２８】
本発明の製剤基剤におけるグリコール酸共重合体（Ａ）とポリ乳酸（Ｂ）は、例えば（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比（重量％）が約10/90ないし約90/10の範囲で使用される。好ましくは、混合比（重量％）が約20/80ないし約80/20の範囲である。さらに好ましくは、約30/70ないし約70/30の範囲である。（Ａ），（Ｂ）のうち何れかの成分が多すぎると（Ａ）もしくは（Ｂ）成分を単独で使用した場合とほとんど同じ薬物放出パターンを有する製剤しか得られず、混合基剤による放出後期の直線的な放出パターンが期待できない。グリコール酸共重合体およびポリ乳酸の分解・消失速度は分子量あるいは組成によって大きく変化するが、一般的にはグリコール酸共重合体の分解・消失速度の方が速いため、混合するポリ乳酸の分子量を大きくする、あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比を小さくすることによって放出期間を長くすることができる。逆に、混合するポリ乳酸の分子量を小さくする、あるいは（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比を大きくすることによって放出期間を短くすることもできる。さらに、一般式〔II〕で示されるヒドロキシカルボン酸の種類や割合を変化させることにより、放出期間を調節することもできる。
【００２９】
生体内分解性ポリマーとして乳酸−グリコール酸共重合体を用いる場合、その組成比（乳酸／グリコール酸）（モル％）は約100/0ないし約40/60が好ましい。さらに好ましくは、組成比が約90/10ないし約50/50の場合である。
上記乳酸−グリコール酸共重合体の重量平均分子量は約５，０００から約２５，０００が好ましい。さらに好ましくは、約７，０００から約２０，０００である。
また、乳酸−グリコール酸共重合体の分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は約１．２から約４．０が好ましい。さらに好ましくは、約１．５から約３．５である。
上記乳酸−グリコール酸共重合体は、公知の製造法、例えば、特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法に従って合成できる。
【００３０】
乳酸−グリコール酸共重合体の分解・消失速度は組成あるいは分子量によって大きく変化するが、一般的にはグリコール酸分率が低いほど分解・消失が遅いため、グリコール酸分率を低くするかあるいは分子量を大きくすることによって放出期間を長くすることができる。逆に、グリコール酸分率を高くするかあるいは分子量を小さくすることによって放出期間を短くすることもできる。長期間（例えば１〜４カ月）型徐放性製剤とするには、上記の組成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸共重合体が好ましい。上記の組成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸共重合体よりも分解が早い乳酸−グリコール酸共重合体を選択すると初期バーストの抑制が困難であり、逆に上記の組成比および重量平均分子量の範囲の乳酸−グリコール酸共重合体よりも分解が遅い乳酸−グリコール酸共重合体を選択すると有効量の薬物が放出されない期間を生じやすい。
【００３１】
本明細書での重量平均分子量および分散度とは、重量平均分子量が120,000、52,000、22,000、9,200、5,050、2,950、1,050、580、162の９種類のポリスチレンを基準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量および算出した分散度をいう。測定は、ＧＰＣカラムＫＦ８０４Ｌｘ２（昭和電工製）、ＲI モニターＬ−３３００（日立製作所製）を使用、移動相としてクロロホルムを用いた。
【００３２】
本発明の徐放性製剤は、ペプチド〔Ｉ〕と末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーとを、水と実質的に混和しない溶媒にいったん溶解し、ついで溶媒を除去することにより製造される。
水と実質的に混和しない溶媒は、水に実質的に混和せず、生体内分解性ポリマーを溶解し、得られるポリマー溶液がさらにペプチド〔Ｉ〕を溶解するものであればよい。好ましくは、水に対する溶解度が常温（２０℃）で３％（Ｗ／Ｗ）以下である溶媒である。また該溶媒の沸点は１２０℃以下であることが好ましい。該溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン，クロロホルム，クロロエタン，トリクロロエタン，四塩化炭素など）、炭素数３以上のアルキルエーテル類（例、イソプロピルエーテルなど）、脂肪酸のアルキル（炭素数４以上）エステル（例、酢酸ブチルなど）、芳香族炭化水素（例、ベンゼン，トルエン，キシレンなど）等が挙げられる。これらは２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒として、さらに好ましくはハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン，クロロホルム，クロロエタン，トリクロロエタン，四塩化炭素など）である。特に好ましくはジクロロメタンである。
【００３３】
溶媒を除去する方法は、自体公知の方法に従って行うことができる。例えばプロペラ型撹拌機あるいはマグネチックスターラーなどで撹拌しながら常圧もしくは徐々に減圧にして溶媒を蒸発させる方法、ロータリーエバポレーターなどを用いて真空度を調節しながら溶媒を蒸発させる方法などが挙げられる。
【００３４】
本発明の徐放性製剤の製造法において、ペプチド〔Ｉ〕と末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーとを、水と実質的に混和しない溶媒に溶解するとは、得られる溶液中において、常温（２０℃）で目視観察する際に不溶のペプチドが認められない状態を示す。このペプチド〔Ｉ〕，生体内分解性ポリマー，溶媒の三者の組み合わせにおいて、ペプチドの溶解量は生体内分解性ポリマーの単位重量あたりの末端の遊離カルボキシル基数に依存する。ペプチドと末端遊離カルボキシル基が１：１で相互作用するならば、末端遊離カルボキシル基のモル数と当モルのペプチドが理論的に溶解される。したがって、ペプチド，生体内分解性ポリマーの分子量および溶媒の組み合わせにより一概には言えないが、徐放性製剤を製造する際、溶媒に溶解した生体内分解性ポリマーに対して、ペプチドを約０．１ないし約１００％（ｗ/ｗ），好ましくは約１ないし約７０％（ｗ/ｗ），特に好ましくは約２ないし約５０％（ｗ/ｗ）溶解する。
【００３５】
本発明は、さらに（Ａ）グリコール酸と一般式
【化３３】
水に難溶性の生理活性ペプチドとしては天然物、合成物、半合成物を含めて特に限定されないが、例えば、側鎖に芳香属性基（例、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセン、ピリジン、ピロール、インドール等から誘導される基）を１個以上有する生理活性ペプチドが好ましい。さらに好ましくは、側鎖に芳香属性基を２個以上有する生理活性ペプチドである。特に好ましくは、側鎖に芳香属性基を３個以上有する生理活性ペプチドである。なお、これらの芳香族基は置換基を有していてもよい。
本発明で用いられる水に難溶性の生理活性ペプチドは、水に対する溶解度が１％以下で、かつ２個以上のアミノ酸によって構成され、分子量約２００ないし３０，０００のものが好ましい。さらに好ましくは、分子量が約３００ないし２０，０００のペプチドである。特に好ましくは、分子量約５００ないし１０，０００のペプチドである。
【００３６】
該生理活性ペプチドとしては、黄体形成ホルモン放出ホルモン (LH-RH)拮抗物質（米国特許第4,086,219号、同第4,124,577号、同第4,253,997号、同第4,317,815号等参照），インスリン、ソマトスタチン、ソマトスタチン誘導体（米国特許第4,087,390号、同第4,093,574号、同第4,100,117号、同第4,253,998号参照）、成長ホルモン、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン (ACTH)、メラノサイト刺激ホルモン (MSH)、甲状腺ホルモン放出ホルモンの塩およびその誘導体（特開昭50-121273号、特開昭52-116465号公報参照）、甲状腺刺激ホルモン (TSH)、黄体形成ホルモン (LH)、卵胞刺激ホルモン (FSH)、バソプレシン、バソプレシン誘導体、オキシトシン、カルシトニン、ガストリン、セクレチン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン (HCG)、エンケファリン、エンケファリン誘導体（米国特許第4,277,394号、ヨーロッパ特許出願公開第31567号公報参照）、エンドルフィン、キョウトルフィン、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモスチムリン、胸腺液性因子 (THF)、血中胸腺因子 (FTS) およびその誘導体（米国特許第4,229,438号参照）、およびその他の胸腺因子、腫瘍壊死因子 (TNF)、コロニー誘発因子 (CSF)、モチリン、デイノルフィン、ボムベシン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、心房性ナトリウム排泄増加因子、神経成長因子、細胞増殖因子、神経栄養因子、エンドセリン拮抗作用を有するペプチド類（ヨーロッパ特許公開第436189号、同第457195号、同496452号、特開平3-94692号、 同3-130299号公報参照）など、さらにはこれらの生理活性ペプチドのフラグメントまたはそれらの誘導体などが挙げられる。
【００３７】
該生理活性ペプチドの具体例としては、黄体形成ホルモン放出ホルモン (LH-RH) の拮抗薬であって、前立腺癌、前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮筋腫、思春期早発症、乳癌等のホルモン依存性の疾病および避妊に有効な生理活性ペプチドおよびその塩が挙げられる。
本発明で用いられる生理活性ペプチドは塩として用いてもよく、好ましくは薬理学的に許容される塩が用いられる。このような塩としては、該ペプチドがアミノ基などの塩基性基を有する場合、無機酸（例、塩酸，硫酸，硝酸など），有機酸（例、炭酸，重炭酸，コハク酸，酢酸，プロピオン酸，トリフルオロ酢酸など）などとの塩が挙げられる。ペプチドがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属など）や有機塩基（例、トリエチルアミン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類など）などとの塩が挙げられる。また、該ペプチドは、金属錯体化合物（例、銅錯体，亜鉛錯体等）を形成していてもよい。
生理活性ペプチドまたはその塩の具体例は、例えば米国特許第5110904号、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー (Journal of Medicinal Chemistry)第34巻 2395 〜 2402 頁（1991年）、リーセント・リザルツ・イン・キャンサー・リサーチ（Recent Results in Cancer Research）第124巻 113 〜 136 頁（1992年）などに記載されている。
【００３８】
さらに具体的には、例えば一般式〔Ｉ〕で示される生理活性ペプチドおよびその塩が挙げられる。
また、生理活性ペプチド自体が水溶性であっても、誘導体または水不溶性の酸（パモイン酸，タンニン酸，ステアリン酸，パルミチン酸など）との塩とすることにより水に難溶性のペプチドとし、本発明の製造法に用いることができる。
上記生理活性ペプチドの配合量は、ペプチドの種類、所望の薬理効果および効果の持続期間などによって異なるが、基剤の生体内分解性ポリマーに対して約０．００１ないし約５０％(w/w)用いられる。好ましくは、約０．０１ないし４０％(w/w)用いられる。特に好ましくは、約０．１ないし３０％(w/w)用いられる。
【００３９】
水と実質的に混和しない溶媒は、前記と同様の溶媒が用いられる。
溶媒の除去は前記と同様にして行われる。
【００４０】
本発明の徐放性製剤の好ましい製造法は、例えば以下のような水中乾燥法あるいは相分離法によってマイクロカプセル化する方法またはこれに準ずる方法である。
以下に示す製造法は、ペプチド〔Ｉ〕またはペプチド〔Ｉ〕を含む水に難溶性の生理活性ペプチドを用いて行われる。
ペプチド〔Ｉ〕を上記の生理活性ペプチドの配合量の定義で示した重量比率になるように生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液に加え、ペプチド〔Ｉ〕と生体内分解性ポリマーとの有機溶媒溶液を作る。この際、生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液中の濃度は生体内分解性ポリマーの分子量，有機溶媒の種類によって異なるが、一般的には約０．０１ないし約８０％(w/w)から選ばれる。さらに好ましくは約０．１ないし約７０％(w/w)である。特に好ましくは約１ないし約６０％(w/w)である。
【００４１】
次いで、このペプチド〔Ｉ〕と生体内分解性ポリマーとの有機溶媒溶液（油相）を水相中に加え、Ｏ（油相）／Ｗ（水相）エマルションを形成させた後、油相中の溶媒を蒸発させ、マイクロカプセルを調製する。この際の水相体積は一般的には油相体積の約１倍ないし約１０，０００倍から選ばれる。さらに好ましくは、約２倍ないし約５，０００倍から選ばれる。特に好ましくは、約５倍〜約２，０００倍から選ばれる。
上記外水相中に乳化剤を加えてもよい。該乳化剤は、一般に安定なＯ／Ｗエマルションを形成できるものであればいずれでもよい。具体的には、例えばアニオン性界面活性剤（オレイン酸ナトリウム，ステアリン酸ナトリウム，ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル〔ツイーン（Tween）８０，ツイーン（Tween）６０，アトラスパウダー社〕，ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体〔HCO-60，HCO-50，日光ケミカルズ〕など），ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，カルボキシメチルセルロース，レシチン，ゼラチン，ヒアルロン酸などが挙げられる。これらの中の１種類か、いくつかを組み合わせて使用してもよい。使用の際の濃度は、約０．００１から２０％（w/w）の範囲から適宜選択できる。さらに好ましくは約０．０１から１０％（w/w）の範囲で用いられる。特に好ましくは約０．０５から５％（w/w）の範囲で用いられる。
【００４２】
このようにして得られたマイクロカプセルは遠心分離あるいは瀘過して分取した後、マイクロカプセルの表面に付着している遊離のペプチド、薬物保持物質、乳化剤などを蒸留水で数回繰り返し洗浄し、蒸留水などに再分散して凍結乾燥する。その後、必要であれば、減圧下加温してマイクロカプセル中の水分および有機溶媒の除去をさらに行う。好ましくは、毎分１０ないし２０℃の昇温速度の条件下で示差走査熱量計で求めた生体内分解性ポリマーの中間点ガラス転移温度よりも若干（５℃以上）高い温度で、一般的にはマイクロカプセル自体が所定の温度に達した後、１週間以内あるいは２ないし３日、より好ましくは２４時間以内行う。
【００４３】
相分離法によりマイクロカプセルを製造する場合は、上記の生理活性ペプチドと生体内分解性ポリマーとの有機溶媒溶液にコアセルベーション剤を一定速度で撹拌下徐々に加え、生体内分解性ポリマーを析出、固化させる。該コアセルベーション剤は、ペプチド〔Ｉ〕と生体内分解性ポリマーとの有機溶媒溶液の体積の約０．０１倍ないし約１，０００倍の体積量が加えられる。さらに好ましくは、約０．０５倍ないし約５００倍の体積量である。特に好ましくは、約０．１倍ないし約２００倍の体積量である。
コアセルベーション剤としては、生体内分解性ポリマーの溶媒に混和する高分子系、鉱物油系または植物油系の化合物で、ポリマーを溶解しないものであればよい。具体的には、例えばシリコン油，ゴマ油，大豆油，コーン油，綿実油，ココナツ油，アマニ油，鉱物油，ｎ-ヘキサン，ｎ-ヘプタンなどが挙げられる。これらは２種以上混合して用いてもよい。
このようにして得られたマイクロカプセルは、瀘過して分取した後、ヘプタン等により繰り返し洗浄し、コアセルベーション剤を除去する。さらに、水中乾燥法と同様の方法で遊離ペプチドおよび溶媒の除去を行う。
水中乾燥法およびコアセルベーション法での製造では、洗浄中の粒子同士の凝集を防ぐために、洗浄液である蒸留水に凝集防止剤を加えてもよい。該凝集防止剤としては、例えばマンニトール，ラクトール，ブドウ糖，デンプン類（例、コーンスターチ等）などの水溶性多糖、グリシン，フィブリン，コラーゲン等のタンパク質、塩化ナトリウム，リン酸水素ナトリウム等の無機塩類などが挙げられる。
【００４４】
噴霧乾燥法によってマイクロカプセルを製造する場合には、上記のペプチド〔Ｉ〕と生体内分解性ポリマーとの有機溶媒溶液を、ノズルを用いてスプレードライヤー（噴霧乾燥器）の乾燥室内へ噴霧し、極めて短時間に微粒化液滴内の有機溶媒を揮発させ、微粒状のマイクロカプセルを調製する。該ノズルとしては、二流体ノズル型、圧力ノズル型、回転ディスク型等が挙げられる。このとき、所望によってペプチド〔Ｉ〕と生体内分解性ポリマーとの有機溶媒溶液と同時にマイクロカプセルの凝集防止を目的として前述の凝集防止剤の水溶液を別ノズルより噴霧することも有効である。
このようにして得られたマイクロカプセルは、必要であれば加温・減圧下上述の条件でマイクロカプセル中の水分および有機溶媒の除去をさらに行う。
【００４５】
マイクロカプセルは、そのままあるいはマイクロカプセルを原料物質として種々の剤形に製剤化し、非経口剤（例、筋肉内，皮下，臓器などへの注射剤または埋め込み剤、鼻腔，直腸，子宮などへの経粘膜剤等）、経口剤〔例、カプセル剤（例、硬カプセル剤，軟カプセル剤等），顆粒剤，散剤等の固形製剤、シロップ剤，乳剤，懸濁剤等の液剤等〕などとして投与することができる。
例えば、マイクロカプセルを注射剤とするには、マイクロカプセルを分散剤（例、Tween 80，HCO-60，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベンなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，マンニトール，ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性懸濁剤とするか、ゴマ油，コーン油などの植物油と共に分散して、油性懸濁剤として実際に使用できる徐放性注射剤とする。
マイクロカプセルの粒子径は、例えば懸濁注射剤として使用する場合にはその分散度、通針性を満足する範囲であればよく、例えば、粒子径として約０．１から５００μmの範囲が挙げられる。好ましくは、約１から３００μmの範囲の粒子径である。さらに好ましくは、約２から２００μmの範囲の粒子径である。
マイクロカプセルを無菌製剤にするには、例えば製造全工程を無菌にする方法，ガンマ線で滅菌する方法，防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
【００４６】
上記したマイクロカプセル以外にも、適当な方法で薬物を分散させた生体内分解型高分子組成物を溶解し、球状，棒状，針状，ペレット状，フィルム状等に賦形して本発明の徐放性製剤を製造することもできる。該生体内分解型高分子組成物は、例えば特公昭５０−１７５２５号公報に記載の方法にしたがって製造される。さらに具体的には、薬物および高分子重合物を溶媒に溶かし、溶媒を適当な方法（例、噴霧乾燥，フラッシュ蒸発等）によって除去することにより該生体内分解型高分子組成物を製造できる。
本発明の徐放性製剤は、筋肉内，皮下，臓器などへの注射剤または埋め込み剤、鼻腔，直腸，子宮などへの経粘膜剤、経口剤〔例、カプセル剤（例、硬カプセル剤，軟カプセル剤等），顆粒剤，散剤等の固形製剤、シロップ剤，乳剤，懸濁剤等の液剤等〕などとして投与することができる。
【００４７】
本発明の徐放性製剤は、低毒性で哺乳動物（例、ヒト，牛，豚，犬，ネコ，マウス，ラット，ウサギ等）に対して安全に用いることができる。
徐放性製剤の投与量は、主薬である生理活性ペプチドの種類と含量、剤形、生理活性ペプチド放出の持続時間、対象疾病（例、前立腺癌，前立腺肥大症，子宮内膜症，子宮筋腫，思春期早発症，乳癌等のホルモン依存性の疾病および避妊など）、対象動物などによって種々異なるが、生理活性ペプチドの有効量であればよい。主薬である生理活性ペプチドの１回あたりの投与量としては、例えば徐放性製剤が１カ月製剤である場合、好ましくは、成人１人当たり約０．０１mgないし１００mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。さらに好ましくは、約０．０５mgないし５０mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。特に好ましくは、約０．１mgないし１０mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。
１回あたりの徐放性製剤の投与量は成人１人当たり好ましくは、約０．１mgないし５００mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。さらに好ましくは、約０．２mgないし３００mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。投与回数は、数週間に１回、１か月に１回、あるいは数か月に１回等、主薬である生理活性ペプチドの種類と含量、剤形、生理活性ペプチド放出の持続時間、対象疾病、対象動物などによって適宜選ぶことができる。
【００４８】
【実施例】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。以下の参考例および実施例中、％は特記しない限り重量％を示す。
実施例中の下記略号は次のような意味を示す。
BOC ：tert-ブトキシカルボニル
FMOC ：9-フルオレニルメトキシカルボニル
Cbz ：ベンジルオキシカルボニル
【００４９】
参考例１
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコに90％D,L-乳酸水溶液300gと90％L-乳酸水溶液100gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから150℃，30mmHgまで４時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、3〜5mmHg，150〜180℃で７時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のポリ乳酸を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、30℃で真空乾燥した。
得られたポリ乳酸の、ＧＰＣ測定による重量平均分子量及び数平均分子量並びに末端基定量による数平均分子量は、それぞれ3,000、1,790、1,297であったことから末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーであることを確認した。
参考例２
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコに90％D,L-乳酸水溶液500gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから150℃，30mmHgまで４時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、3〜5mmHg，150〜180℃で１２時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のポリ乳酸を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、30℃で真空乾燥した。
得られたポリ乳酸の、ＧＰＣ測定による重量平均分子量及び数平均分子量並びに末端基定量による数平均分子量は、それぞれ5,000、2,561、1,830であったことから末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーであることを確認した。
【００５０】
参考例３
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコに90％D,L-乳酸水溶液300gと90％L-乳酸水溶液100gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから150℃，30mmHgまで５時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、5〜7mmHg，150〜180℃で１８時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のポリ乳酸を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、30℃で真空乾燥した。
得られたポリ乳酸の、ＧＰＣ測定による重量平均分子量及び数平均分子量並びに末端基定量による数平均分子量は、それぞれ7,500、3,563、2,301であったことから末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーであることを確認した。
参考例４
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコに90％D,L-乳酸水溶液300gと90％L-乳酸水溶液100gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから150℃，30mmHgまで５時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、5〜7mmHg，150〜180℃で２６時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のポリ乳酸を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、30℃で真空乾燥した。
得られたポリ乳酸の、ＧＰＣ測定による重量平均分子量及び数平均分子量並びに末端基定量による数平均分子量は、それぞれ9,000、3,803、2,800であったことから末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーであることを確認した。
【００５１】
参考例５
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコにグリコール酸182.5gとD,L-2-ヒドロキシ酪酸166.6gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから150℃，30mmHgまで３．５時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、5〜7mmHg，150〜180℃で２６時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、25℃で真空乾燥した。
得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体のＧＰＣ測定による重量平均分子量は13,000であった。
参考例６
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコにグリコール酸197.7gとD,L-2-ヒドロキシ酪酸145.8gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから155℃，30mmHgまで４時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、3〜6mmHg，150〜185℃で２７時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、25℃で真空乾燥した。
得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体のＧＰＣ測定による重量平均分子量は13,000であった。
【００５２】
参考例７
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコにグリコール酸212.9gとD,L-2-ヒドロキシ酪酸124.9gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから160℃，30mmHgまで３．５時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、3〜6mmHg，160〜180℃で２７時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、25℃で真空乾燥した。
得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体のＧＰＣ測定による重量平均分子量は11,000であった。
【００５３】
参考例８
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコに90％D,L-乳酸水溶液300gと90％L-乳酸水溶液100gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから150℃，30mmHgまで４時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、3〜5mmHg，150〜180℃で１０時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のポリ乳酸を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、30℃で真空乾燥した。
得られたポリ乳酸の、ＧＰＣ測定による重量平均分子量及び数平均分子量並びに末端基定量による数平均分子量は、それぞれ4,200、2,192、1,572であったことから末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーであることを確認した。
参考例９
窒素導入管および冷却管を備えた1000mlの４口フラスコにグリコール酸182.5gとD,L-2-ヒドロキシ酪酸166.6gを仕込み、窒素気流下100℃，500mmHgから150℃，30mmHgまで３．５時間かけて減圧加熱して留出水を除去した。さらに、5〜7mmHg，150〜180℃で３２時間減圧加熱した後冷却し、琥珀色のグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体を得た。
得られた重合体を1000mlのジクロロメタンに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、25℃で真空乾燥した。
得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体の、ＧＰＣ測定による重量平均分子量及び数平均分子量並びに末端基定量による数平均分子量は、それぞれ16,300、5,620、2,904であったことから末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーであることを確認した。
【００５４】
参考例１０
NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2の合成
参考例１０および１１は、米国特許第５１１０９０４号及び米国特許出願番号第０７／９８７，９２１号の記載に準じて行った。
ペプチド合成装置の反応容器内にD-Ala-NH-樹脂（4-メチル-ベンズヒドリルアミン樹脂）１gを入れた。ついでアミノ酸を以下の合成手順に従って順番に添加し、上記ペプチドの合成を行った。
１．脱保護反応
ペプチドのアルファアミノ酸からBOC保護基を除去するために、45％トリフルオロ酢酸（以下、ＴＦＡと称することもある），2.5％アニソール，2.0％ジメチルフォスファイトおよび50.5％ジクロロメタンからなる溶液を用いた。該溶液で樹脂を１分間予備洗浄後、脱保護反応を２０分間行った。
２．塩基性溶液による洗浄
脱保護に使用されたトリフルオロ酢酸を除去及び中和するために、Ｎ,Ｎ'-ジイソプロピルエチルアミンを10％含有するジクロロメタン溶液を使用した。樹脂は、脱保護反応ごとに１分間，３回洗浄した。
３．カップリング反応
活性化剤としての３倍モル量の０．３Ｍ ジイソプロピルカルボジイミド／ジクロロメタン溶液と３倍モル量の０．３Ｍ BOCアミノ酸誘導体／ＤＭＦ（Ｎ,Ｎ'-ジメチルホルムアミド）溶液を用いてカップリング反応を行った。活性化されたアミノ酸は、樹脂上のペプチドの遊離アルファアミノ基と結合する。反応時間は下記に記した。
４．洗浄
各反応過程終了後には、ジクロロメタン，ジクロロメタン／ＤＭＦ及びＤＭＦでそれぞれ１分間づつ洗浄を行った。
【００５５】
合成プロトコール
アミノ基が保護されたアミノ酸は、以下の順序，結合回数，反応時間で樹脂に結合させた。
順序 アミノ酸 回数−時間
１ BOC-Pro ２回−１時間
２ BOC-Lys(N-イプシロン-Cbz,イソプロピル) ２回−１時間
３ BOC-Leu ２回−１時間
４ BOC-D-Lys(N-イプシロン-FMOC) ２回−１時間
５ BOC-NMeTyr(O-2,6-diCl-Bzl) ２回−１時間
６ BOC-Ser(OBzl) ２回−１時間
７ BOC-D-3Pal ２回−６時間
８ BOC-D-4ClPhe ２回−２時間
９ BOC-D2Nal ２回−２時間
１０ 酢 酸 ２回−２時間
合成反応終了後の樹脂を３０％濃度のピペリジンのＤＭＦ溶液で４〜２４時間処理し、ＦＭＯＣ保護基を除去した。得られる樹脂をジクロロメタンで数回洗浄後、ＤＭＦ（18ml）に溶解したカルボニルジイミダゾール（0.9g）と１５分間反応させ、ついでジクロロメタンで３回洗浄後、ＤＭＦ（18ml）に溶解した２−フランカルボン酸ヒドラジド（2-furoic hydrazide）（0.53g）と１夜反応させた。得られるペプチド−樹脂をジクロロメタンで３回洗浄後、五酸化燐共存下１夜乾燥させ、ついでペプチドを樹脂から切断するためにアニソール存在下、０℃で１時間乾燥フッ化水素処理した。過剰の反応試薬は真空条件で除去した。得られる樹脂を最初エーテルで洗浄し、ついで水／アセトニトリル／酢酸（1：1：0.1）混液５０ml中、室温で１５分間撹拌後、瀘過した。瀘液を凍結乾燥することにより、綿毛状の粉末として未精製のペプチドを得た。該ペプチドを、以下の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて精製した。
（１）カラム；ダイナマックスＣ−１８（25X2.5cm，8ミクロン）
（２）溶媒；８９％水／１１％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡからアセトニトリルを２０分間にわたり上昇させるグラディエント法
（３）検出波長；２６０nm（ＵＶ法）
【００５６】
保持時間２５．７分に単一ピークとして検出されたペプチドを分取後、凍結乾燥し、NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2の精製品をトリフルオロ酢酸塩として得た。精製品の物性値は次のとおりであった。
ＦＡＢ〔ファスト・アトム・ボンバードメント（Fast Atom Bombardment）、以下同意義を示す〕質量分析：ｍ／ｅ １５９１（Ｍ＋Ｈ）+
アミノ酸分析値：0.98Ala，1.02Pro，1.58Lys，1.00Leu，1.12NMeTyr，0.52Ser
上記したペプチドのトリフルオロ酢酸塩を、１規定濃度の酢酸で平衡化したゲル瀘過カラムを用いて酢酸塩とした。ゲル瀘過の条件を以下に示す。
（１）充填剤；セファデックスＧ−２５（カラムの内径：１６mm，充填剤の高さ：４０mm）
（２）溶媒；１規定酢酸
（３）検出波長；２５４nm（ＵＶ法）
最初に溶出するピークの分画を集めて凍結乾燥し、NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2の精製品を酢酸塩として得た。
【００５７】
参考例１１
NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyNic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2の合成
２−フランカルボン酸ヒドラジド（2-furoic hydrazide）を２−ニコチン酸ヒドラジド（2-nicotinic hydrazide）（0.575g）に変えること以外は参考例１０と同様にして上記ペプチドの合成を行った。得られる精製品のＨＰＬＣでの保持時間は、１６．０分であった。また、精製品の物性値は次のとおりであった。
ＦＡＢ質量分析：ｍ／ｅ １５９２（Ｍ＋Ｈ）+
アミノ酸分析値：1.02Ala，1.01Pro，1.61Lys，0.99Leu，1.12NMeTyr，0.48Ser
さらに参考例１０と同様にして、上記したペプチドのトリフルオロ酢酸塩を、酢酸塩とした。
【００５８】
参考例１２
窒素導入管および冷却管を備えた1000ml容の４口フラスコに90％Ｄ,Ｌ−乳酸水溶液322gとグリコール酸133gとを加え、マントルヒーター（相互理化学硝子製作所製）を用いて、窒素気流下100℃，500mmＨgから150℃，30mmＨgまで４時間減圧加熱して留出水を除去した。さらに、３〜30mmＨg，150〜185℃で２３時間減圧加熱した後冷却し、乳酸−グリコール酸共重合体を得た。
得られた重合体をジクロロメタン1000mlに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、30℃で真空乾燥した。
得られた乳酸−グリコール酸共重合体の、ＧＰＣ測定による重量平均分子量及び数平均分子量並びに末端基定量による数平均分子量は、それぞれ10,000、4,000、4,000であったことから末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーであることを確認した。
【００５９】
参考例１３
窒素導入管および冷却管を備えた1000ml容の４口フラスコに90％Ｄ,Ｌ−乳酸水溶液347gとグリコール酸266gとを加え、マントルヒーター（相互理化学硝子製作所製）を用いて、窒素気流下100℃，500mmＨgから150℃，30mmＨgまで５時間減圧加熱して留出水を除去した。さらに、３〜30mmＨg，150〜180℃で２３時間減圧加熱した後冷却し、乳酸−グリコール酸共重合体を得た。
得られた重合体をジクロロメタン1000mlに溶解し、60℃の温水中に一定速度で攪拌下注入した。分離してくる餅状の高分子重合体を集め、30℃で真空乾燥した。
得られた乳酸−グリコール酸共重合体の、ＧＰＣ測定による重量平均分子量及び数平均分子量並びに末端基定量による数平均分子量は、それぞれ10,000、3,700、3,900であったことから末端に遊離のカルボキシル基を有するポリマーであることを確認した。
参考例１４
酢酸リュープロレリン（武田薬品工業製）400mgを、実施例１２と同一の乳酸−グリコール酸共重合体3.6gをジクロロメタン8.0gに溶解した液に加え、透明な均一溶液とした。この溶液を15℃に冷却した後、予め15℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１１と同様にしてマイクロカプセルを得た。
【００６０】
実施例１
NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2（ＴＡＰ社製、以下生理活性ペプチドＡと略記する）の酢酸塩 200mgを、参考例５で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例１で得られたポリ乳酸の等量混合物3.8gをジクロロメタン 5.3 g（4.0 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め10℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液1000ml中に注入し、タービン型ホモミキサーを用い、7000 rpm でＯ／Ｗエマルションとした。このＯ／Ｗエマルションを室温で3時間撹拌してジクロロメタンを揮散させ、油相を固化させた後、遠心分離機（０５ＰＲ−２２、日立製作所）を用いて 2000 rpm で捕集した。これを蒸留水に再分散後、さらに遠心分離を行い、遊離した薬物等を洗浄除去した。得られたマイクロカプセルは少量の蒸留水に再分散した後、D-マンニトール0.3gを加え、凍結乾燥すると粉末が得られた。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 5〜60μm、4.7％（w/w）であった。
上記と同様にして、下記の(1)および(2)の生理活性ペプチドの製剤が製造された。
(1) NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyNic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2
(2) NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2
【００６１】
実施例２
生理活性ペプチドＡの酢酸塩 200mgを、参考例５で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例２で得られたポリ乳酸との等量混合物3.8gをジクロロメタン 6.7 g（5.0 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め17℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 5〜65 μm、5.0％（w/w）であった。
実施例３
生理活性ペプチドＡの酢酸塩 200mgを、参考例５で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例３で得られたポリ乳酸との等量混合物3.8gをジクロロメタン 6.7 g（5.0 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め17℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 10〜60 μm、4.8％（w/w）であった。
【００６２】
実施例４
生理活性ペプチドＡの酢酸塩 200mgを、参考例５で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例４で得られたポリ乳酸との等量混合物3.8gをジクロロメタン 6.7 g（5.0 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め17℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 10〜75 μm、4.6％（w/w）であった。
実施例５
生理活性ペプチドＡの酢酸塩 200mgを、参考例６で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例２で得られたポリ乳酸との等量混合物3.8gをジクロロメタン 6.0 g（4.5 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め10℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 5〜60 μm、4.9％（w/w）であった。
【００６３】
実施例６
生理活性ペプチドＡの酢酸塩 200mgを、参考例７で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例２で得られたポリ乳酸との等量混合物3.8gをジクロロメタン 6.0 g（4.5 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め17℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 10〜65 μm、4.9％（w/w）であった。
【００６４】
実施例７
生理活性ペプチドＡの酢酸塩 400mgを、参考例９で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例８で得られたポリ乳酸との等量混合物3.6gをジクロロメタン 7.0 g（5.3 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め17℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 5〜65 μm、7.2％（w/w）であった。
【００６５】
実施例８
参考例１１で得られたNAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyNic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2（以下生理活性ペプチドＢと略記する）の酢酸塩 240mgを、参考例９で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例８で得られたポリ乳酸との等量混合物1.76gをジクロロメタン 3.2 g（2.4 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を18℃に冷却した後、予め16℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液400ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＢの含有率はそれぞれ 5〜70 μm、10.3％（w/w）であった。
実施例９
参考例１０で得られたNAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(AzaglyFur)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2（以下生理活性ペプチドＣと略記する）の酢酸塩 240mgを、参考例９で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例８で得られたポリ乳酸との等量混合物1.76gをジクロロメタン 3.2 g（2.4 ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を18℃に冷却した後、予め16℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液400ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＣの含有率はそれぞれ 5〜65 μm、10.9％（w/w）であった。
【００６６】
実施例１０
N-Tetrahydrofur-2-oyl-Gly-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH2（ＴＡＰ社製、以下生理活性ペプチドＤと略記する）の酢酸塩〔ＦＡＢ質量分析：ｍ／ｅ １６４７（Ｍ＋Ｈ）+〕 240mgを、参考例９で得られたグリコール酸・2-ヒドロキシ酪酸共重合体と参考例８で得られたポリ乳酸との等量混合物1.76gをジクロロメタン 3.2g（2.4ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を18℃に冷却した後、予め16℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液400ml中に注入し、以下実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＤの含有率はそれぞれ 5〜70 μm、10.5％（w/w）であった。
【００６７】
実施例１１
生理活性ペプチドＡの酢酸塩200mgを、乳酸−グリコール酸共重合体〔乳酸／グリコール酸＝75/25（モル％）、ＧＰＣ測定による重量平均分子量5,000及び数平均分子量2,000、末端基定量による数平均分子量2,200、和光純薬工業製（lot. 920729)〕3.8gをジクロロメタン5.3g（4.0ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め16℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール（ＥＧ−４０、日本合成化学製）水溶液1000ml中に注入し、タービン型ホモミキサーを用い、7000rpmでＯ／Ｗエマルションとした。このＯ／Ｗエマルションを室温で３時間撹拌してジクロロメタンを揮散させ、油相を固化させた後、遠心分離機（０５ＰＲ−２２、日立製作所）を用いて2000rpm で捕集した。これを蒸留水に再分散後、さらに遠心分離を行い、遊離した薬物等を洗浄除去した。得られたマイクロカプセルは少量の蒸留水を加えて再分散した後、Ｄ−マンニトール0.3gを加え、凍結乾燥すると粉末が得られた。マイクロカプセルの粒度、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 5〜60μm、4.7％（w/w）であった。
上記と同様にして、下記の(1)および(2)のペプチドの製剤が製造される。
(1) 生理活性ペプチドＢの酢酸塩
(2) 生理活性ペプチドＣの酢酸塩
【００６８】
実施例１２
生理活性ペプチドＡの酢酸塩200mgを、乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝75/25（モル％）、ＧＰＣ測定による重量平均分子量10,000及び数平均分子量4,400、末端基定量による数平均分子量4,300、和光純薬工業製（lot. 880530)）3.8gをジクロロメタン6.7g（5.0ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を17℃に冷却した後、予め11℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 5〜65μm、4.5％（w/w）であった。
【００６９】
実施例１３
生理活性ペプチドＡの酢酸塩400mgを、参考例１２で得られた乳酸−グリコール酸共重合体3.6gをジクロロメタン8.0g（6.0ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を15℃に冷却した後、予め14℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 5〜65μｍ、8.2％（w/w）であった。
実施例１４
生理活性ペプチドＡの酢酸塩400mgを、参考例１３で得られた乳酸−グリコール酸共重合体3.6gをジクロロメタン8.0g（6.0ml）に溶解した液に加えて溶解した。この溶液を15℃に冷却した後、予め15℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ 5〜65μm、8.4％（w/w）であった。
【００７０】
実験例１
実施例１で得られたマイクロカプセル約 30 mg を分散溶媒（2.5 mgのカルボキシメチルセルロース、0.5 mg のポリソルベート 80、25 mg のマンニトールを溶解した蒸留水）0.5 ml に分散して１０週齢雄性ＳＤラットの背部皮下に２２Ｇ注射針で投与した（マイクロカプセルとしての投与量 60 mg/kg）。投与後一定時間毎にラットを屠殺して投与部位に残存するマイクロカプセルを取り出し、この取り出したマイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡを定量した結果を表１に示す。
【００７１】
実験例２〜６
実施例２〜６で得られたマイクロカプセルを用い、実験例１と同様にして残存生理活性ペプチドＡを定量した結果を表１に示す。
【表１】
【００７２】
表２には、表１の結果から生物検定法（佐久間 昭 著, 東京大学出版会, 1978年6月5日発行, 111頁）に記載の方法に従って算出した直線回帰式、相関係数およびＸ切片として求まる放出期間を示す。
【表２】
【００７３】
表３には、表２と同様の方法に従って表１の結果から算出した直線回帰式、相関係数およびＸ切片として求まる放出期間を示す。
【表３】
【００７４】
実験例７〜９
実施例７〜９で得られたマイクロカプセルを用い、マイクロカプセルとしての投与量が約 30 mg/kgであること以外は実験例１と同様にして、残存生理活性ペプチドを定量した結果を表４に示す。さらに、表２と同様にして表４の結果から算出した直線回帰式、相関係数およびＸ切片として求まる放出期間を表５に示す。
【表４】
【００７５】
実験例１０
実施例１０で得られたマイクロカプセルを用い、実施例７と同様にして残存生理活性ペプチドを定量した結果を表６に示す。さらに、表２と同様にして表６の結果から算出した直線回帰式、相関係数およびＸ切片として求まる放出期間を表７に示す。
【表６】
【００７６】
実験例１１
実施例１１で得られたマイクロカプセル約30mgを分散溶媒（カルボキシメチルセルロース（2.5mg），ポリソルベート80（0.5mg），マンニトール25mgを溶解した蒸留水）0.5mlに分散して、１０週齢雄性ＳＤラットの背部皮下に２２Ｇ注射針で投与した（マイクロカプセルとしての投与量60mg/kg）。投与後一定時間毎にラットを屠殺して投与部位に残存するマイクロカプセルを取り出し、この取り出したマイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡを定量した結果を表８に示す。
【００７７】
実験例１２
実施例１２で得られたマイクロカプセルを用い、実験例１１と同様にして残存生理活性ペプチドＡを定量した結果を表８に示す。
実験例１３
実施例１３で得られたマイクロカプセルを用い、実験例１１と同様にして残存生理活性ペプチドＡを定量した結果を表８に示す。
実験例１４
実施例１４で得られたマイクロカプセルを用い、実験例１１と同様にして残存生理活性ペプチドＡを定量した結果を表８に示す。
【００７８】
【表８】
表９には、表２と同様にして表８の結果から算出した直線回帰式、相関係数およびＸ切片として求める放出期間を示す。
【表９】
【００８０】
比較例１
生理活性ペプチドＡの酢酸塩400mgを、乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝50/50（モル％）、ＧＰＣ重量平均分子量58,000、ＧＰＣ数平均分子量14,000、末端基定量による数平均分子量45,000、ベーリンガーインゲルハイム社製（lot.RG505-05077））3.6gをジクロロメタン33.2g（25.0ml）に溶解した液に加えたが、生理活性ペプチドＡの酢酸塩を溶解できなかった。
比較例２
生理活性ペプチドＡの酢酸塩400mgを、乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝75/25（モル％）、ＧＰＣ重量平均分子量18,000、ＧＰＣ数平均分子量8,400、末端基定量による数平均分子量30,000、ベーリンガーインゲルハイム社製（lot.RG752-15057））3.6gをジクロロメタン8.0g（6.0ml）に溶解した液に加えたが、生理活性ペプチドＡの酢酸塩を溶解できなかった。この分散液を17℃に冷却した後、予め15℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ、10〜90μm、2.5％（w/w）であった。
【００８１】
比較例３
生理活性ペプチドＡの酢酸塩400mgを、乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸／グリコール酸＝75/25（モル％）、ＧＰＣ重量平均分子量58,000、ＧＰＣ数平均分子量15,000、末端基定量による数平均分子量53,000、ベーリンガーインゲルハイム社製（lot.RG755-05019））3.6gをジクロロメタン21.2g（16.0ml）に溶解した液に加えたが、生理活性ペプチドＡの酢酸塩を溶解できなかった。この分散液を17℃に冷却した後、予め16℃に調節しておいた0.1％ポリビニルアルコール水溶液1000ml中に注入し、以下実施例１１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセルの粒度分布、マイクロカプセル中の生理活性ペプチドＡの含有率はそれぞれ10〜90μm、3.6％（w/w）であった。
比較例１〜３で示したように、末端にカルボキシル基を有しない乳酸−グリコール酸共重合体では、本発明のペプチド〔Ｉ〕を溶解できなかった。
比較例４
酢酸リュープロレリン（武田薬品工業製）400mgを、比較例２と同一の乳酸−グリコール酸共重合体3.6gをジクロロメタン8.0g（6.0ml）に溶解した液に加えたが、酢酸リュープロレリンを溶解できなかった。
【００８２】
【発明の効果】
本発明の徐放性製剤は、薬物、特にペプチド〔Ｉ〕の長期間にわたる定常的な放出を示し、持続的で安定な効果が得られる。しかも、薬物の放出期間は容易に制御でき、投与直後における過剰量の薬物放出を抑制し得る。
特に、徐放性製剤投与後ペプチド〔Ｉ〕におけるヒスタミン遊離作用が抑制される。また、徐放性製剤は、優れた分散性を有する。
さらに、徐放性製剤は安定（例、光，熱，湿気，着色等に対して安定）でかつ低毒性で、安全に投与できる。
本発明の製造法によれば、生理活性ペプチドを含有する徐放性製剤が容易かつ好収率で得られる。このようにして得られた徐放性製剤は、表面が滑らかであり、流動性に優れる。
Claims (17)
- 一般式
［式中、Ｘはアシル基を、Ｒ１、Ｒ２ 、Ｒ４は芳香環基を、Ｒ３はＤ−アミノ酸残基または式
- 乳酸−グリコール酸共重合体の末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量の０．８〜１．５倍である請求項１記載の徐放性製剤。
- Ｘが５または６員複素環カルボキサミド基で置換されていてもよいＣ ２−７ アルカノイル基である請求項１記載の徐放性製剤。
- Ｘがテトラヒドロフリルカルボキサミド基で置換されていてもよいＣ ２−４ アルカノイル基である請求項３記載の徐放性製剤。
- Ｘがアセチルである請求項１記載の徐放性製剤。
- 共重合体がＧＰＣ測定法で５，０００から２５，０００の重量平均分子量を有する請求項１記載の徐放性製剤。
- 共重合体が１．２から４．０の分散度を有する請求項１記載の徐放性製剤。
- 生理活性ペプチドの配合量が乳酸−グリコール酸共重合体に対して０．０１から５０％（Ｗ／Ｗ）である請求項１記載の徐放性製剤。
- 生理活性ペプチドがＬＨ−ＲＨアンタゴニストである請求項１記載の徐放性製剤。
- 生理活性ペプチドが
- 生理活性ペプチドが NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NMeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Nisp)-Pro-DAlaNH 2 またはその酢酸塩である請求項１記載の徐放性製剤。
- 生理活性ペプチドが NAcD2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-Tyr-DhArg(Et 2 )-Leu-hArg(Et 2 )-Pro-DAlaNH 2 またはその酢酸塩である請求項１記載の徐放性製剤。
- 一般式
［式中、Ｘはアシル基を、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ は芳香族基を、Ｒ ３ はＤ−アミノ酸残基または式
- 乳酸−グリコール酸共重合体の末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量の０．８〜１．５倍である請求項１３記載の製造法。
- 末端に遊離のカルボキシル基を有し、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量の０．４〜２倍である乳酸−グリコール酸共重合体と一般式［Ｉ］で表される生理活性ペプチドまたはその塩とを、水と実質的に混和しない溶媒に溶解し、得られる溶液を水相に加えＯ／Ｗエマルションを形成させる請求項１３記載の製造法。
- 末端に遊離のカルボキシル基を有し、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量の０．４〜２倍である乳酸−グリコール酸共重合体を水と実質的に混和しない溶媒に溶解した溶液に酢酸リュ−プロレリンを加え、得られる溶液を水相中に加え、Ｏ／Ｗエマルションを形成させ、ついで溶媒を除去することを特徴とする徐放性製剤の製造法。
- 水と実質的に混和しない溶媒がハロゲン化炭化水素、炭素数３以上のアルキルエーテル類、脂肪族のアルキルまたは芳香族炭化水素である請求項１６記載の徐放性製剤の製造法。
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