CN112638387A

CN112638387A - Vmat2抑制剂化合物、组合物和与其相关的方法

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Publication number: CN112638387A
Application number: CN201980039832.5A
Authority: CN
Inventors: 克里斯托弗·F·奥勃良; 尼科尔·哈里奥特
Original assignee: Neurocrine Biosciences Inc
Current assignee: Neurocrine Biosciences Inc
Priority date: 2018-06-14
Filing date: 2019-06-13
Publication date: 2021-04-09
Also published as: WO2019241555A1; CA3100694A1; EP3806856A1; TW202011963A; JOP20200298A1; PH12020552088A1; SG11202011544UA; MX2020013004A; MA52896A; IL278758A; BR112020024018A2; JP2024114905A; JP2021528386A; KR20210021006A; AU2019287524A1; EA202092750A1

Abstract

本文提供了用于治疗与22q11.2缺失综合征相关的精神病学病症的方法和用于选择用VMAT2抑制剂治疗的个体的方法。本文提供的方法包括向有需要的个体施用VMAT2抑制剂。

Description

VMAT2抑制剂化合物、组合物和与其相关的方法

本公开通常涉及VMAT2抑制剂化合物、组合物和与其相关的方法。

22q11.2缺失综合征(22q11.2 DS)也被称为腭心面综合征(Velocardiofacialsyndrome)(“VCFS”)、DiGeorge综合征、CATCH 22，并且较少地被称为DiGeorge序列、微缺失22q11.2、单体性22q11、圆锥动脉干-异常面容综合征、

综合征、Shprintzen综合征、Takao综合征或Cayler心面综合征。它是由于在染色体22上条带q11.2处的基因缺失而引起的常染色体显性遗传病况。大约90％的患有VCFS的个体具有3Mb缺失，缺失了两个基因COMT和TBX1，其与VCFS特异性相关(参见图1)。仅～10％的个体具有较小的1.5Mb缺失，这也通常包括TBX1和COMT的缺失。然而，并非所有的与VCFS相关的基因都已被鉴定。

COMT是调节儿茶酚化合物的关键酶，包括多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素。与正常个体相比，患有VCFS的个体具有约50％或更少的COMT mRNA、COMT蛋白表达和酶活性。VCFS的特征性行为表现可能与由COMT单倍性不足引起的多巴胺失调有关。然而，其可以通过存在低活性的COMT等位基因而复合，这导致患有VCFS的患者进一步失调。COMT含有常见的功能多态性Val158Met(rs4680)，其导致酶活性改变。具有单拷贝的Met等位基因的患有VCFS的个体具有显著低的COMT活性。与携带COMT Val等位基因的VCFS成年人相比，携带Met等位基因的那些VCFS成年人倾向于具有增加的患有精神病学病症、其它神经精神综合征的风险，并且具有更严重的认知缺陷。

尽管存在表型变异，但在大多数患有VCFS的患者中发现了一些标志性特征，包括身体和腭相关的特征以及认知特征和神经精神特征。综合征的精神病学表型已有大量文件证明，并且受影响的个体具有在一般人群中发现的多种精神病学病症的显著更高的比率。早期的研究始终显示出比精神分裂症谱系障碍的平均患病率更高的精神分裂症谱系障碍。尽管精神分裂症谱系障碍最常与VCFS相关，但～60％的患者满足其它精神病学病症的诊断标准，所述其它精神病学病症包括精神病性障碍、ADHD、心境障碍、焦虑和孤独症谱系障碍。

VCFS中用于精神分裂症的治疗指南目前与用于特发性精神分裂症的治疗指南相同，并且精神科药物通常开处方给患有VCFS的个体。然而，患有VCFS的患者在抗精神病药物治疗中具有增加的神经系统副作用的可能性。此外，与COMT基因的单倍性不足有关的多巴胺失调可能降低对精神科药物的临床反应。患者还可能更容易受到因他们的高的心血管异常发生率而引起的不良事件(例如药物诱发的心律失常)的侵害。

尽管在本领域中已经取得了进展，但本领域仍然需要改进的治疗精神病学病症和选择用VMAT2抑制剂治疗的个体的方法。本公开满足这些需求和其它需求，如参考以下公开所显而易见的。

简要概述

提供了用于选择用VMAT2抑制剂治疗的个体的方法，其包括：

确定所述个体是否患有22q11.2缺失综合征；以及

如果已经确定所述个体患有22q11.2缺失综合征，则向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂。

还提供了用于选择用VMAT2抑制剂治疗的个体的方法，其包括：

确定所述个体是否具有COMT单倍性不足；以及

如果已经确定所述个体具有COMT单倍性不足，则向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂。

还提供了治疗有需要的个体的精神病学病症的方法，其包括：

向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

其中由于所述个体具有COMT单倍性不足，所述个体倾向于发展所述精神病学病症。

向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

其中由于所述个体患有22q11.2缺失综合征，所述个体倾向于发展所述精神病学病症。

本文还提供了治疗有需要的个体的精神病学病症的方法，其包括：

确定所述个体是否具有COMT单倍性不足；以及

确定所述个体是否患有22q11.2缺失综合征；以及

附图的简要说明

图1示例性说明VCFS的遗传基础，特别是VCFS中常见的那些缺失。

图2显示了用于生产高载药量的缬苯那嗪胶囊(80mg)的工艺流程图。

详细说明

本文未特别定义的术语应被赋予本领域技术人员根据本公开内容和上下文所给出的含义。然而，除非作出相反说明，如说明书中所用，术语具有所指定的含义。

在以下的说明中，列举了某些具体细节以便提供对各种实施方案的全面透彻理解。然而，本领域技术人员会理解，本发明化合物可以不用这些细节来制备和使用。在其它情况下，未显示出或详细描述熟知的结构以避免实施方案的不必要的模糊描述。除非上下文另有要求，否则在说明书和其后的权利要求书通篇中，词语“包含(comprise)”及其变体，诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应解释为开放的、包括性涵义，即，解释为“包括，但不限于”。此外，术语“包含(comprising)”(以及相关术语，诸如“包含(comprise)”或“包含(comprising)”或“具有(having)”或“包括(including)”)并非旨在排除在其它某些实施方案中，例如，本文所述的物质、组合物、方法或工艺等的任何组合的实施方案可以由所述特征“组成”或“基本上组成”。本文提供的标题仅为了方便，并不解释所要求保护的实施方案的范围或含义。

在整个说明书中提及的“一个实施方案”或“实施方案”，意指结合该实施方案描述的具体特征、结构或特点包括在至少一个实施方案中。因此，在整个说明书的不同地方出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不必全部指同一实施方案。而且，具体的特征、结构或特点可以以任何适合的方式组合在一个或多个实施方案中。

此外，如在本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(a)”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，关于“非人动物”可以指一种或多种非人动物或多个此类动物，并且关于“细胞”或“所述细胞”包括提及的一个或多个细胞以及本领域技术人员已知的其等同物(例如，多个细胞)等。当描述或要求保护方法的步骤，并且所述步骤被描述为以特定顺序发生时，第一步骤“优先于”(即，先于)第二步骤发生(或进行)的描述如果被改写为第二步骤“随后于”第一步骤发生(或进行)的陈述，那么它们具有相同的含义。

如本文所用，当提及数字或数值范围时，术语“约”意指提及的数字或数值范围为实验变异内的近似值(或在统计实验误差内)，因此，数字或数值范围可以在所述数字或数值范围的1％至15％变化。还应当注意的是，术语“或者(或)”通常采用包括“和/或”的含义，除非上下文另外明确规定。例如，当提及至少一种化合物或至少一种组合物时，术语“至少一种”具有与术语“一种或多种”相同的含义和理解。

如本文所用，“VMAT2”是指人的囊泡单胺转运体同种型2，其是将单胺，特别是诸如多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺和组胺的神经递质从细胞胞质转运到突触囊泡中的整合膜蛋白。

如本文所用，“VMAT2抑制剂”、“抑制VMAT2”或“VMAT2的抑制”是指本文公开的化合物改变VMAT2功能的能力。VMAT2抑制剂可通过在该抑制剂与VMAT2之间形成可逆或不可逆共价键或者通过形成非共价结合的复合物来阻断或降低VMAT2的活性。这种抑制可仅在特定细胞类型中显现，或者可能取决于特定的生物事件。术语“VMAT2抑制剂”、“抑制VMAT2”或“VMAT2的抑制”还指通过降低在VMAT2与天然底物之间形成复合物的可能性来改变VMAT2的功能。本文的实施例2提供了用于测定VMAT2结合亲和性(Ki)的方法。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂对VMAT2的Ki小于约1000nM。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂对VMAT2的Ki小于约100nM。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂对VMAT2的Ki小于约20nM。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂对VMAT2的Ki小于约10nM。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂对VMAT2的Ki为约1nM至约1000nM、约1nM至约100nM或约1nM至约10nM。

在一些实施方案中，VMAT2抑制剂是相比于其它单胺受体优先抑制VMAT2活性的化合物。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂是相比于VMAT1优先抑制VMAT2活性的化合物。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂是对VMAT2的选择性比对VMAT1的选择性高约10倍的化合物。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂是通过测量结合亲和性(Ki)计算的对VMAT2的选择性比对VMAT1的选择性高约3倍、约5倍、约10倍、约15倍或约20倍的化合物(参见例如实施例2)。

需要本文所述的组合物和方法的个体包括已经由医学和精神病学领域的技术人员诊断为患有神经学和/或精神病学疾病和病症的个体。待治疗的个体(或患者)可以是哺乳动物，包括人或非人灵长类。哺乳动物可以是家养动物，诸如猫或狗。

如医学领域技术人员所了解的，术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”是指个体(即，患者)的疾病、病症或病况的医学管理(参见，例如斯特德曼医学词典(Stedman’sMedical Dictionary))。术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”涵盖防范性(即预防性)治疗或治疗性(即治愈性和/或姑息性)治疗。因此，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括对已经患有病况、特别是以显现出的形式患有病况的患者的治疗性治疗。治疗性治疗可以是对症治疗以便减轻具体适应症的症状，或者可以是病因治疗以便逆转或部分逆转适应症的病况或停止或减缓疾病的进展。因此，本文所述的组合物和方法可以用作例如一段时间内的治疗性治疗以及用于慢性治疗。另外，术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包括预防性治疗，即对处于患有上文提及的病况的风险的患者的治疗，从而降低了风险。

治疗性和/或预防性益处包括，例如改善的临床结果，治疗性治疗和预防性或防范性措施，其中目的是预防或减缓或延迟(减轻)不希望的生理变化或病症，或者预防或减缓或延迟(减轻)这种病症的扩展或严重程度。本文的组合物的预防性给药可以在用诸如精神安定药的多巴胺受体阻断药第一次治疗时开始。如本文所讨论的，来自治疗个体的有益的或期望的临床结果包括但不限于清除、减轻或缓解由待治疗的疾病、病况或病症引起的症状或与待治疗的疾病、病况或病症相关的症状；减少症状的发生；改善生活质量；更长的无病状态(即，减少个体出现据此进行疾病诊断的症状的可能性或倾向)；疾病程度的减小；稳定的(即，不恶化)病情；延迟或减缓疾病进展；改善或减轻疾病状态；和缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的；和/或总存活期。“治疗”还可以意指当与如果个体未接受治疗的预期生存期相比，生存期延长。需要治疗的个体包括已经患有所述病况或病症的个体，以及易于患有或处于患有所述疾病、病况或病症风险中的个体，以及要预防所述疾病、病况或病症(即，降低疾病、病症或病况发生的可能性)的个体。本文所述的任何一种VMAT2抑制剂的治疗有效量是为治疗的个体提供统计学上或临床上显著的治疗性和/或预防性益处的VMAT2抑制剂的量。

如本文所用，“精神分裂症谱系障碍”是指选自精神分裂症、分裂情感性障碍、妄想性障碍和紧张症的神经精神障碍。

精神分裂症是心理障碍，其特征在于思维、知觉、情绪和行为上的主要紊乱。为了诊断患有精神分裂症，根据DSM-5，人必须在一个月的大部分时间内表现出精神病性发作和两种另外的症状两者，并且他们的症状必须在至少六个月内对社会功能或职业功能具有显著影响。“两种另外的症状”可以是妄想、幻觉、支离破碎的言语，或阴性症状，或严重混乱或紧张的行为。如果妄想或幻觉或严重，只有一种症状可足以诊断。

分裂情感性障碍的特征在于异常的思维过程和失调的情绪。患有这种病症的人具有精神分裂症和心境障碍(双相障碍或抑郁症)的特征，但不严格满足这两者的诊断标准。双相型亚型通过躁狂、轻躁狂或混合发作的症状被区别；抑郁型亚型仅通过抑郁的症状被区别。分裂情感性障碍的常见症状包括幻觉、偏执妄想和支离破碎的言语和混乱的思维。DSM-5通过另外要求精神病况必须持续至少两个连续周而没有情绪症状(尽管在这段时间内人可能轻微地抑郁)来将分裂情感性障碍与精神病性抑郁症或精神病性双相障碍区分开。必须经历精神病的两次发作(在DSM-IV中从一次发作增加)，以便使人有资格进行这种诊断。

妄想性障碍是精神病学病况，其中人表现出妄想但没有伴随幻觉、思维障碍、心境障碍或显著的情感冷漠。妄想性障碍有7种亚型：情爱型(色情狂)；夸大型；嫉妒型；迫害型；躯体型；混合型；和未指明型。

如本文所用，“焦虑症”是指以过度且持久的忧虑感为特征的慢性病况，并且可以包括身体症状，例如出汗、心悸和应激感觉。焦虑症包括广泛性焦虑症、恐慌症、特定的恐俱症、旷场恐惧症、社交焦虑症和分离焦虑症。

如本文所用，“心境障碍”是指描述心境的严重变化的一类疾病。心境障碍下的疾病包括：重度抑郁症、双相障碍(躁狂症-欣快症、多动症、过度膨胀的自我、不切实际的乐观症)、持续性抑郁症(长期持续的低度抑郁)、环性心境(轻度形式的双相障碍)和SAD(季节性情感障碍)。

如本文所用，“单一疗法”是指将单一活性化合物或治疗性化合物向有需要的个体的给药。在一些实施方案中，单一疗法将包括治疗有效量的本文所述的化合物的给药。单一疗法可以与联合疗法相比，在联合疗法中，将多种活性化合物的组合给药，诸如该组合的各组分均以治疗有效量存在。

如本文所用，“维持疗法”是指给予患者治疗以使他们例如保持缓解状态，将他们的健康维持在无病状态或疾病受限状态。维持药物通常需要长时间段服用。

如本文所用，“辅助疗法”是指与主要治疗结合使用的治疗，并且其目的是辅助主要治疗。辅助疗法是共给药的疗法。例如，如果正在治疗强迫症，则主要疗法可以是例如抗抑郁药，并且本文所述的化合物的共给药可以认为是辅助疗法。

如本文所用，“共同施用”和“共同给药”及其变体是指在随后、同时或因此在时间上彼此接近地(例如，在同一天内、或在同一周内或在同一30天的时期内，或足够接近以使所述至少两种药物中的每一种药物可在血浆中同时检测)向患者施用至少两种药物。当共同施用时，两种或更多种活性剂可共同配制为相同组合物的一部分或作为分开的制剂施用。这在本文中也可被称为“伴随”给药或其变体。

如本文所用，″调节施用″、″改变施用″、″调节给药″或″改变给药″都是等同的，并且是指逐渐减少、减少或增加物质的剂量，停止向患者施用物质，或用不同的活性剂代替物质。

如本文所用，“向患者施用”是指经由本领域公认的引入手段将组合物或剂型引入患者的过程。

如本文所用，术语“病症”旨在通常与术语“疾病”、“综合征”和“病况”(如在医学病况中)同义，并且可与术语“疾病”、“综合征”和“病况”(如在医学病况中)互换使用，因为它们都反映了损害正常功能的人或动物体或其部分之一的异常状态，通常通过区别体征和症状来表现。

如本文所用，″剂量″是指患者一次服用的活性剂的测量的量。在某些实施方案中，其中活性剂(即，VMAT2抑制剂)不是游离碱或游离酸，则该量是与游离碱或游离酸的相应量相等的摩尔量。例如，药物通常以药学上可接受的盐形式包装，例如，二甲苯磺酸缬苯那嗪，并且对于强度的剂量是指相应的游离碱(缬苯那嗪)的摩尔当量的质量。作为实例，73mg的甲苯磺酸缬苯那嗪是40mg的缬苯那嗪游离碱的摩尔当量。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约5mg至约160mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约5mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约20mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约40mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约60mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约80mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约100mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约120mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约140mg的日剂量施用。在一些实施方案中，VMAT2抑制剂以约160mg的日剂量施用。

如本文所用，“给药方案”是指患者在第一时间服用的活性剂的剂量和该患者服用的活性剂的任何随后剂量的间隔(时间或症状)，例如约20mg至约160mg每日一次，例如约20mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg、约120mg或约160mg每日一次。活性剂的另外剂量可以不同于第一次服用的剂量。

如本文所用，药剂、化合物、药物、组合物或组合的“有效量”和“治疗有效量”是在向个体或患者(例如，人类个体或患者)施用时无毒的且有效产生一些期望的治疗效果的量。用于个体的精确的治疗有效量可以取决于例如个体的大小和健康、病况的性质和程度、被选择用于给药的治疗剂或治疗剂的组合，以及本领域技术人员已知的其它变量。对于给定情况的有效量由常规实验确定并且在临床医生的判断范围内。

如本文所用，″通知″是指或提供公布的材料，例如，向用户提供具有公布的材料的活性剂；或者例如通过在研讨会、会议或其它教育演示中的展示，通过在医药销售代表和医疗护理工作者之间的对话，或者通过在医疗护理工作者和患者之间的对话来口头地呈现信息；或者为了理解的目的向用户演示预期的信息。

如本文所用，″标记″是指在药物产品或剂型上的或伴随这种药物产品或剂型的所有标记或其它书面、印刷、图形、电子、口头或示范性交流的手段。

如本文所用，“医疗护理工作者”意指健康护理领域中的工作者，其可能需要或利用关于活性剂(包括其剂型)的信息，包括关于安全性、功效、剂量、给药或药代动力学的信息。医疗护理工作者的实例包括医师、药剂师、医师的助手、护士、助手、看护者(其可以包括家庭成员或监护人)、急救医务工作者和兽医。

如本文所用，″患者″或″个体″或″对象″是指需要治疗的包括人在内的哺乳动物，并且通常是指治疗的接受者。

如本文所用，″患者包装说明书″是指关于患者如何安全使用药物产品的信息，其作为FDA批准的标签的一部分。这是对药物产品的专业标签的扩展，当产品被分配时，该药物产品可以被分配给患者，这以通俗的语言提供了关于产品的面向消费者的信息，例如它可以描述益处、风险、如何识别风险，剂量或给药。

如本文所用，“用药指南”意指FDA批准的用于药物产品的患者标签，其符合在21CFR 208中阐述的规定和其它适用的法规，其包含关于患者如何安全地使用药物产品的信息。用药指南在科学上是准确的，并且基于在21 CFR 201.57下批准的药物产品的专业标签，并且不与该专业标签相冲突，但是语言不需要与其对应的批准的标签的章节相同。用药指南通常可用于具有特殊风险管理信息的药品。

如本文所用，″产品″或″药物产品″是指活性剂加上公布的材料的剂型，并任选地加上包装。

如本文所用，“产品说明书”是指药物产品的专业标签(处方信息)、药物产品的患者包装说明书或药物产品的用药指南。

如本文所用，″专业标签″或″处方信息″是指由规范药物产品销售的管理机构(例如，FDA或EMEA)批准的药物产品的官方说明，其包括安全有效地使用药物所需要的必要科学信息的概述，例如，适应症和使用；剂量和给药；谁应该服用；不良事件(副作用)；用于特殊人群(孕妇、儿童、老人等)的说明书；患者的安全信息等等。

如本文所用，″公布的材料″是指提供信息的媒介物，包括印刷的、音频的、可视的或电子的媒介物，例如传单、广告、产品插页、印刷的标签、因特网网站、因特网网页、因特网弹出窗口、无线电或电视广播、光盘、DVD、音频记录或其它记录或电子的媒介物。

如本文所用，“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其含有至少一个双键，具有2至12个碳原子，优选2至8个碳原子，并且其通过单键与分子的其余部分连接。代表性的直链和支链的烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性的直链和支链的炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。

如本文所用，″烷基″是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其不含有不饱和，具有1至12个碳原子、1至8个碳原子、或1至6个碳原子或1至4个碳原子，并且其通过单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。

如本文所用，“低级烃基”是指仅由碳原子和氢原子组成的、饱和的或不饱和的直链或支链的烃链基团，其具有1至8个碳原子(C1-8)，或在更具体的实施方案中具有1至6个碳原子(C1-6)，或在更具体的实施方案中具有1至4个碳原子(C1-4)，并且其通过单键连接至分子的其余部分。完全饱和的低级烃基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基等。不饱和的低级烃基包括但不限于在相邻的碳原子之间包含至少一个双键的任一个上文所列的饱和的低级烃基，诸如，乙烯基、丙-1烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。

如本文所用，“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳族环的烃环系统基团。芳基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥接的环系。芳基基团包括但不限于衍生自以下的芳基基团：醋蒽烯、苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、

荧蒽、芴、不对称-引达省、对称-引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲。在一个实施方案中，芳基是苯基或萘基，并且在另一个实施方案中是苯基。

如本文所用，“芳烷基”是指式-R_bc的基团，其中R_b是如本文所定义的亚烷基链，并且R_c是一个或多个如本文所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。

如本文所用，“碳环基”是指由3至18个碳原子组成的稳定的3元至18元芳族或非芳族环基团。除非在说明书中另有具体说明，否则碳环基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥接的环系，并且可以是部分或完全饱和的。非芳族碳环基包括环烃基，而芳族碳环基包括芳基。

如本文所用，“环烃基”是指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，其可包括稠合或桥接的环系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，并且其是饱和的或不饱和的，并且通过单键与分子的其余部分连接。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7，7-二甲基-双环-[2.2.1]庚烷基等。

如本文所用，“低级环烃基”是指仅由碳原子和氢原子组成的、饱和的或不饱和的非芳香族单环烃基团，其具有3至8个碳原子，或在更具体的实施方案中具有3至6个碳原子(C3-6)，或在更具体的实施方案中具有3个或4个碳原子(C₃或C₄)，并且其通过单键连接至分子的其余部分。此类基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

如本文所用，“环烃基烷基”是指式-R_bc的基团，其中R_b是如本文所定义的亚烷基链，并且R_c是一个或多个如本文所定义的环烃基。

如本文所用，“低级环烃基烃基”是指如上文定义的低级烃基，其中氢原子被如上文定义的低级环烃基基团替代。此类基团包括但不限于-CH₂-环丙基、-CH₂-环丁基、-CH₂-环戊基等。

如本文所用，“低级烃氧基”是指基团-O(低级烃基)，其中低级烃基如上文定义的。

如本文所用，“氰基”是指-CN基团。

如本文所用，“卤素”是指溴、氯、氟或碘。

如本文所用，“杂芳基”是指5元至10元芳族杂环，其具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且含有至少1个碳原子，包括单环和双环环系。代表性的杂芳基包括(但不限于)呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

如本文所用，“杂芳基烷基”是指式-R_bR_i的基团，其中R_b是如本文所定义的亚烷基链，并且R_i是如本文所定义的杂芳基。

如本文所用，″杂环基″是指由2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3-18元芳族或非芳族环基团。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥接的环系；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；并且杂环基可以是部分或完全饱和的。芳族杂环基的实例在杂芳基的定义中列出(即，杂芳基是杂环基的子集)。非芳族杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑并嘧啶基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三氧杂环己烷基、三噻烷基、三氮杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基。

如本文所用，“杂环基烷基”是指式-R_bR_h的基团，其中R_b是如本文所定义的亚烷基链并且R_h是如本文所定义的杂环基基团，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基可以在氮原子处与烷基基团连接。

关于立体异构体，本文所述的化合物可具有多个手性(或不对称)中心，这会产生对映异构体、非对映异构体和按照绝对立体化学可以被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构体形式。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则所述化合物旨在包括E和Z几何异构体二者(例如，顺式或反式)。同样地，除非另外表明，否则所有可能的异构体，以及它们的外消旋形式和光学纯形式，以及所有互变异构体形式也旨在包括在内。因此，可以预期，各种立体异构体及其混合物包括“对映异构体”，这是指两种立体异构体，其分子是彼此不可重叠的镜像。因此，化合物可以任何异构体形式存在，包括外消旋体、外消旋混合物，以及单独的对映异构体或非对映异构体。

因此，应理解，本发明涵盖本文公开的每个化合物和通式的每种非对映异构体、每种对映异构体及其混合物，就如同它们各自以针对每个手性碳的具体立体化学名称被单独公开那样。单独的异构体的分离(诸如，通过手性HPLC，非对映异构体的混合物的重结晶等)或单独的异构体的选择性合成(诸如，通过对映异构体选择性合成等)是通过应用本领域从业者熟知的各种方法来完成的。

另外，本发明的各化合物和化学属涵盖其所有药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。

应理解，当提及本文所述的化合物时使用短语“多种药学上可接受的盐、多种溶剂化物和多种水合物”或短语“药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物”时，其涵盖了该化合物的药学上可接受的溶剂化物和/或水合物，该化合物的药学上可接受的盐，以及该化合物的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物和/或水合物。还应理解，当提及本文所述的盐时使用短语“药学上可接受的多种溶剂化物和多种水合物”或短语“药学上可接受的溶剂化物或水合物”时，其涵盖此类盐的药学上可接受的溶剂化物和/或水合物。

本文所述的化合物通常可以用作游离酸或游离碱。可替代地，化合物可以以酸加成盐或碱加成盐的形式使用。游离氨基基团的酸加成盐可以通过本领域熟知的方法制备，并且可以由有机酸和无机酸形成。合适的有机酸包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱加成盐包括与羧酸根阴离子形成的那些盐，并且包括与有机阳离子和无机阳离子形成的盐，所述阳离子例如选自碱金属和碱土金属(例如，锂、钠、钾、镁、钡和钙)，以及铵离子及其取代的衍生物(例如，二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙铵等)的那些。因此，“药学上可接受的盐”旨在涵盖任何的和所有的可接受的盐形式，包括单盐和二盐形式。

本文所述的化合物可以以从完全无定形到完全结晶的固态的连续体存在。此外，本文所述的化合物中的一些化合物可以以多晶型物存在。

另外，化合物中的一些化合物还可与水或其它有机溶剂形成溶剂化物。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本文所述的化合物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。当溶剂分子是水时，分子复合物被称为“水合物”。此类水合物和溶剂化物同样地包括在本公开的范围内。

如本文所用，“同位素变体”(或，可选地，“化合物的同位素”或“化合物的多种同位素”)是指在构成化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素的这样的化合物。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(¹H)、氘(²H)、氚(³H)、碳-11(¹¹C)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)、碳-14(¹⁴C)、氮-13(¹³N)、氮-14(¹⁴N)、氮-15(¹⁵N)、氧-14(¹⁴O)、氧-15(¹⁵O)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)、氧-18(¹⁸O)、氟-17(¹⁷F)、氟-18(¹⁸F)、磷-31(³¹P)、磷-32(³²P)、磷-33(³³P)、硫-32(³²S)、硫-33(³³S)、硫-34(³⁴S)、硫-35(³⁵S)、硫-36(³⁶S)、氯-35(³⁵Cl)、氯-36(³⁶Cl)、氯-37(³⁷Cl)、溴-79(⁷⁹Br)、溴-81(⁸¹Br)、碘-123(¹²³I)、碘-125(¹²⁵I)、碘-127(¹²⁷I)、碘-129(¹²⁹I)和碘-131(¹³¹I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”为稳定形式，即非放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(¹H)、氘(²H)、碳-12(¹²C)、碳-13(¹³C)、氮-14(¹⁴N)、氮-15(¹⁵N)、氧-16(¹⁶O)、氧-17(¹⁷O)和氧-18(¹⁸O)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”为不稳定形式，即放射性的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氚(³H)、碳-11(¹¹C)、碳-14(¹⁴C)、氮-13(¹³N)、氧-14(¹⁴O)和氧-15(¹⁵O)。应当理解，在根据本领域技术人员的判断可行的情况下，在本文提供的化合物中，任何氢可以是例如²H，或者任何碳可以是例如¹³C，或者任何氮可以是例如¹⁵N，并且任何氧可以是例如¹⁸O。在某些实施方案中，化合物的“同位素变体”含有非天然比例的氘。

关于本文提供的化合物，当指定特定的原子位置具有氘或“D”或“d”时，应理解，在该位置氘的丰度显著大于氘的天然丰度(其为约0.015％)。指定为具有氘的位置在每个指定的氘位置处通常具有的最小同位素富集因子在某些实施方案中为至少1000(15％氘并入)、至少2000(30％氘并入)、至少3000(45％氘并入)、至少3500(52.5％氘并入)、至少4000(60％氘并入)、至少4500(67.5％氘并入)、至少5000(75％氘并入)、至少5500(82.5％氘并入)、至少6000(90％氘并入)、至少6333.3(95％氘并入)、至少6466.7(97％氘并入)、至少6600(99％氘并入)或至少6633.3(99.5％氘并入)。本文提供的化合物的同位素富集可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法测定，包括质谱分析法、核磁共振光谱法和结晶学。

本公开包括存在于本发明的化合物、中间体、盐和其晶型中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。本发明的一个方面包括本发明的化合物、中间体、盐和其晶型中一个或多个原子被具有相同原子序数但不同质量数的原子取代的每种组合。一个这种实例是将一种本发明的化合物、中间体、盐和其晶型中存在的为自然丰度最大的同位素(诸如¹H或¹²C)的原子用不是自然丰度最大的同位素(诸如²H或³H(取代¹H)，或¹¹C、¹³C或¹⁴C(取代¹²C))的不同原子取代。因此，本发明的一个方面包括本发明的化合物、中间体、盐和其晶型中的一个或多个氢原子被氘取代的每种组合。例如，在一些实施方案中，本文公开的VMAT2抑制剂包含1、2、3、4、5或6个其中氢原子(¹H)被氘原子(²H)替代的实例。

本发明的另一方面包括组合物，诸如在合成、预配制等过程中制备的那些，以及药物组合物，例如意欲在哺乳动物中用于治疗一种或多种本文所述病症而制备的那些，包含一种或多种本发明的化合物、中间体、盐及其晶型，其中同位素在组合物中的天然存在的分布受到干扰。本发明的另一方面包括包含如本文所述的化合物的组合物和药物组合物，其中该化合物在一个或多个位置上富集有不同于天然丰度最大的同位素的同位素。容易使用方法来测量这种同位素干扰或富集，诸如质谱；并且对于为放射性同位素的同位素，可以使用其他方法，诸如与HPLC或GC联用的放射性检测器。

本发明的某些同位素标记的化合物可用于化合物和/或底物组织分布测定中。在一些实施方案中，放射性核素³H和/或¹⁴C同位素可用于这些研究中。此外，用较重的同位素诸如氘(即，²H)取代可以提供由较大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量要求)，因此在某些情况下可以是优选的。本发明的同位素标记的化合物通常可以按照与实施例中公开的那些程序相似的程序通过用同位素标记的试剂代替未同位素标记的试剂来制备。下文讨论了其他有用的合成方法。此外，应当理解，本发明化合物中表示的所有原子可以是这种原子的最常见的同位素，也可以是较稀少的放射性同位素或非放射性同位素。

用于将放射性同位素引入有机化合物的合成方法适用于本发明的化合物，并且是本领域熟知的。例如，将活度水平的氚引入目标分子中的这些合成方法如下：

A.用氚气催化还原：该程序通常产生高比活度产物，并且需要卤代的或不饱和的前体。

B.用硼氢[³H]化钠还原：该程序相当便宜，并且需要含有诸如醛、酮、内酯、酯等可还原的官能团的前体。

C.用氢[³H]化铝锂还原：此程序提供了几乎理论上的比活度的产品。也需要含有诸如醛、酮、内酯、酯等可还原的官能团的前体。

D.氚气曝射标记：该程序包括在合适的催化剂存在下将含有可交换质子的前体曝射于氚气。

E.使用甲基碘[3H]进行N-甲基化：通常使用该程序通过用高比活度的甲基碘(³H)处理合适的前体来制备O-甲基或N-甲基(³H)产物。该方法通常允许较高的比活度，诸如例如，约70-90Ci/mmol。

用于将活度水平的¹²⁵I引入目标分子中的合成方法包括：

A.Sandmeyer和类似的反应：该程序将芳基胺或杂芳基胺转化为重氮盐，诸如四氟硼酸重氮盐，随后使用Na¹²⁵I转化为¹²⁵I标记的化合物。Zhu，G-D.和同事在J.Org.Chem.，2002，67，943-948中报道了代表性程序。

B.苯酚的邻位¹²⁵碘化：该程序允许在苯酚的邻位处引入¹²⁵I，如Collier，T.L.和同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.，1999，42，S264-S266中报道的。

C.用¹²⁵I与芳基溴化物和杂芳基溴化物交换：此方法通常是两步过程。第一步是使用例如Pd催化的反应[即Pd(Ph₃P)₄]将芳基或杂芳基溴化物转化成相应的三烃基锡中间体，或者在三烃基锡卤化物或六烃基二锡[例如，(CH₃)₃SnSn(CH₃)₃]的存在下，通过芳基或杂芳基锂进行转化。Le Bas，M.-D.和同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.2001，44，S280-S282中报道了代表性程序。

本文所述的化合物通常可用作游离酸或游离碱。或者，化合物可以以酸加成盐或碱加成盐的形式使用。游离氨基化合物的酸加成盐可以通过本领域熟知的方法制备，并且可以由有机酸和无机酸形成。合适的有机酸包括马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱加成盐包括与羧酸根阴离子形成的那些盐，并且包括与有机阳离子和无机阳离子形成的盐，所述有机阳离子和无机阳离子例如选自碱金属和碱土金属(例如锂、钠、钾、镁、钡和钙)的那些阳离子以及铵离子及其取代的衍生物(例如二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵等)。因此，“药学上可接受的盐”旨在涵盖任何和所有可接受的盐形式。

本文所述的化合物可以以从完全无定形到完全结晶的连续的固态存在。此外，化合物的一些结晶形式可作为多晶型物存在。

此外，一些化合物还可以与水或其它有机溶剂形成溶剂化物。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。当溶剂分子是水时，分子复合物被称为″水合物″。这样的水合物和溶剂化物类似地包括在本公开的范围内。

如本领域技术人员将理解的，本文所述的任何化合物可并入同位素。因此，还预期使用与本文所述的那些相同的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可并入这些化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如但不限于²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、¹⁸F和³⁶Cl。某些同位素标记的化合物，例如并入放射性同位素如³H和¹⁴C的那些化合物，也可用于药物或底物组织分布测定。氚化的氢(³H)和碳-14(¹⁴C)同位素因其易于制备和可检测而特别优选。用较重的同位素如氘(²H或D)取代可提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，因此在一些情况下可能是优选的。同位素标记的化合物通常可以通过实施本领域中常规实施的方法来制备。

提供了用于选择用VMAT2抑制剂治疗的个体的方法，其包括：

确定所述个体是否具有COMT单倍性不足；以及

如果已经确定所述个体具有COMT单倍性不足，则向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

其中VMAT2抑制剂不是丁苯那嗪和利血平。

确定所述个体是否患有22q11.2缺失综合征；以及

如果已经确定所述个体患有22q11.2缺失综合征，则向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

其中VMAT2抑制剂不是丁苯那嗪和利血平。

向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

其中由于所述个体具有COMT单倍性不足，所述个体倾向于发展所述精神病学病症，其中所VMAT2抑制剂不是丁苯那嗪和利血平。

向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

其中由于所述个体患有22q11.2缺失综合征，所述个体倾向于发展所述精神病学病症，

其中VMAT2抑制剂不是丁苯那嗪和利血平。

确定所述个体是否具有COMT单倍性不足；以及

其中VMAT2抑制剂不是丁苯那嗪和利血平。

确定所述个体是否患有22q11.2缺失综合征；以及

其中VMAT2抑制剂不是丁苯那嗪和利血平。

在一些实施方案中，所述个体在未缺失的等位基因上具有COMT108met变体。

在一些实施方案中，确定所述个体是否患有22q11.2缺失综合征包括进行基因检测以检测来自个体的样品中在22q11.2处缺失的存在与否。在一些实施方案中，荧光原位杂交(FISH)用于鉴定缺失。在一些实施方案中，微阵列分析(例如染色体微阵列分析)用于鉴定缺失。在一些实施方案中，多重连接依赖性探针扩增用于鉴定缺失。

在一些实施方案中，本文提供的方法还包括在初始施用VMAT2抑制剂之前获得基因检测的结果。

在本文提供的方法的一些实施方案中，所述个体先前已被鉴定为具有COMT单倍性不足。在本文提供的方法的一些实施方案中，所述个体先前已被鉴定为患有22q11.2缺失综合征。

在一些实施方案中，所述精神病学病症是精神分裂症谱系障碍、注意力缺陷多动症、焦虑症、强迫症、孤独症谱系障碍、心境障碍、神经性厌食症、发作性睡病、海洛因成瘾或早期发作的酒精中毒。在一些实施方案中，所述精神病学病症是精神分裂症谱系障碍。在一些实施方案中，精神病学病症是心境障碍，例如双相障碍。在一些实施方案中，所述精神病学病症是孤独症谱系障碍。

在一些实施方案中，患者具有心血管系统的先天性缺陷。在一些实施方案中，患者患有低钙血症和/或甲状旁腺功能减退。在一些实施方案中，患者患有甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进。在一些实施方案中，患者是肥胖的。在一些实施方案中，患者患有复发性癫痫发作。

本文所述的各种和每种方法、组合物或用途任选地包括限制“其中VMAT2抑制剂不是丁苯那嗪和利血平”。

在一些实施方案中，VMAT2抑制剂是丁苯那嗪或利血平。

在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂选自通式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物和/或同位素变体：

其中：

R⁵⁰为-C(＝O)-O-(CR^aR^b)_m或-C(＝O)-(CR^aR^b)_n-NH₂，

R^a和R^b在每次出现时独立地为H、C_1-6烷基、-NH-C(＝NH)NH₂、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-Me、-SH、-C(＝O)NH₂、-NH₂、-SCH₃、苯基、-OH、4-羟基-苯基、咪唑基或吲哚基；

m为1至6；以及

n为1至6。

在一些实施方案中，所述通式(I)的VMAT2抑制剂为表1中所示的结构中的任一个结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物和/或同位素变体。

表1

在一些实施方案中，所述通式(I)的VMAT2抑制剂为：

在一些实施方案中，所述通式(I)的VMAT2抑制剂为：

在一些实施方案中，所述通式(I)的VMAT2抑制剂为：

在一些实施方案中，通式(I)的药学上可接受的盐为二甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂为如下结构的二甲苯磺酸盐：

在一些实施方案中，所述通式(I)的同位素变体为通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中1、2、3、4、5或6个氢被氘替换。

在一些实施方案中，所述通式(I)的同位素变体为通式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：

其中：

各个R^x独立地选自氢(¹H)和氘(²H)；

各个R^xa独立地选自氢(¹H)和氘(²H)；

R⁵⁰为-C(＝O)-O-(CR^aR^b)_m或-C(＝O)-(CR^aR^b)_n-NH₂，

m为1至6；以及

n为1至6。

在通式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的一些实施方案中，各个R^x为氘。

在通式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的一些实施方案中，各个R^xa为氘。

在通式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的一些实施方案中，各个R^x为氘；以及各个R^xa为氘。

在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂选自通式(II)化合物：

及其药学上可接受的水合物、溶剂化物和盐和/或同位素变体，其中：

R¹为a)氢；

b)-P(＝O)(OR³)₂；

c)-C(＝O)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

d)-C(＝O)杂环基，其中杂环基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

e)-C(＝O)碳环基，其中碳环基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

f)-C(＝O)N(R₃)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

g)-C(＝O)N(R₃)碳环基，其中碳环基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

h)-C(＝O)O烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；或

i)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

以及其中，

各个R³独立地为氢或烷基；

各个R¹⁰独立地为卤素、卤代烷基、氰基、硝基、三甲基硅烷基、-OR³⁰、-SR³⁰、-OC(＝O)-R³⁰、-N(R³⁰)₂、-C(＝O)R³⁰、-C(＝O)OR³⁰、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)OR³¹、-N(R³⁰)C(＝O)R³¹、-N(R³⁰)C(＝NR³¹)N(R³²)₂、-N(R³⁰)S(＝O)_tR³¹(其中t为1至2)、-S(＝O)_tOR³⁰(其中t为1至2)、-S(＝O)_pR³⁰(其中p为0至2)、-S(＝O)_tN(R³⁰)₂(其中t为1至2)或-OP(＝O)(OR³⁰)₂，或者当单个原子带有两个R¹⁰基团时，这两个R¹⁰基团可以一起形成氧代；

各个R²⁰独立地为烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或者当单个原子带有两个R²⁰基团时，这两个R²⁰基团可以一起形成环烃基，其中所述烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基基团中的每一个被R¹⁰和/或R²²任选取代；

各个R²²独立地为烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基基团中的每一个被R¹⁰任选取代；以及

各个R³⁰、R³¹和R³²独立地为氢或烷基。

在一些实施方案中，所述通式(II)的VMAT2抑制剂为：

在一些实施方案中，所述通式(II)的VMAT2抑制剂为表2中所示的结构中的任一个结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物和/或同位素变体。

表2

在一些实施方案中，所述通式(II)的同位素变体为通式(II)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中1、2、3、4、5或6个氢被氘替换。

在一些实施方案中，所述通式(II)的同位素变体为通式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：

其中：

各个R^y独立地选自氢(¹H)和氘(²H)；

各个R^ya独立地选自氢(¹H)和氘(²H)；

R¹为a)氢；

b)-P(＝O)(OR³)₂；

c)-C(＝O)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

d)-C(＝O)杂环基，其中杂环基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

e)-C(＝O)碳环基，其中碳环基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

f)-C(＝O)N(R₃)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

h)-C(＝O)O烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；或

i)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

以及其中，

各个R³独立地为氢或烷基；

各个R³⁰、R³¹和R³²独立地为氢或烷基。

在所述通式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的一些实施方案中，各个R^y为氘。

在所述通式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的一些实施方案中，各个R^ya为氘。

在所述通式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的一些实施方案中，各个R^y为氘；以及各个R^ya为氘。

在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂选自通式(III)化合物：

R¹⁰⁰和R²⁰⁰独立地为低级烃基、低级环烃基或低级环烃基烃基，其中各个低级烃基、低级环烃基和低级环烃基烃基独立地为未取代的或被一个或多个卤素、氰基或低级烃氧基取代；

R³⁰⁰为低级烃基；

R⁴⁰⁰为低级烃基或低级环烃基烃基。

在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂选自通式(IV)化合物：

及其药学上可接受的水合物、溶剂化物和盐和/或同位素变体。

在一些实施方案中，所述通式(III)或通式(IV)的VMAT2抑制剂为表3中所示的结构中的任一个结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物和/或同位素变体。

表3

在一些实施方案中，所述通式(III)或(IV)的同位素变体为通式(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中1、2、3、4、5或6个氢被氘替换。

在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂为：

在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂为：

在一些实施方案中，所述VMAT2抑制剂为缬苯那嗪或其药学上可接受的盐。缬苯那嗪也称为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R，3R，11bR)-3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基酯。缬苯那嗪可根据美国专利号8,039,627和8,357,697以及美国专利申请号15/388,960来制备，其各自的公开内容通过引用以其整体并入本文中。在某些实施方案中，用于本文提供的组合物和方法中缬苯那嗪为美国序列号15/338,214中所公开的I型多晶型物，其公开内容通过引用以其整体并入本文中。在WO 2018/102673中描述了缬苯那嗪用于治疗精神分裂症或分裂情感性障碍的用途，其通过引用以其整体并入本文中。在US 2017/071932中描述了缬苯那嗪用于治疗运动机能亢进性运动障碍的用途，其通过引用以其整体并入本文中。在WO 2019/060322中发现了用于配制缬苯那嗪的方法，其通过引用以其整体并入本文中。WO 2016/210180中描述了用于治疗双相障碍中的躁狂症的VMAT2抑制剂，其通过引用以其整体并入本文中。

在一些实施方案中，VMAT2抑制剂为[9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H，2H，3H，4H，6H，7H，11bH-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]甲醇，或其药学上可接受的盐，或相关化合物，或其药学上可接受的盐。WO 2016/127133中描述了[9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H，2H，3H，4H，6H，7H，11bH-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]甲醇和与其相关的化合物、组合物和方法，其通过引用以其整体并入本文中。

在一些实施方案中，VMAT2抑制剂可以与抗精神病药一起施用。US 2016/0339011(美国专利号8,782,398)中描述了包含抗精神病药和VMAT2抑制剂的药物组合物及其用途，其通过引用以其整体并入本文中。

在一些实施方案中，VMAT2抑制剂为丁苯那嗪或其药学上可接受的盐。丁苯那嗪也称为3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮。丁苯那嗪可通过各种方法施用，包括PCT公开WO 2010/018408、WO 2011/019956和WO 2014/047167中公开的制剂，其各自的公开内容通过引用以其整体并入本文中。

在一些实施方案中，VMAT2抑制剂为氘代丁苯那嗪或其药学上可接受的盐。氘代丁苯那嗪也称为3-异丁基-9，10-d₆-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-酮。氘代丁苯那嗪公开于美国专利号8,524,733中，其通过引用以其整体并入本文中。

在一些实施方案中，VMAT2抑制剂为二氢丁苯那嗪(DHTBZ)或其药学上可接受的盐。二氢丁苯那嗪也称为3-异丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-醇。二氢丁苯那嗪描述于PCT公开WO2005077946、WO2018178233和WO2018178243中，其各自的公开内容通过引用以其整体并入本文中。

在一些实施方案中，VMAT2抑制剂是洛贝林或其衍生物或其药学上可接受的盐。洛贝林衍生物包括洛贝烷和GZ-793A。

在一些实施方案中，本文所述的化合物及其盐可以在哺乳动物的体内水解成可以抑制人单胺转运体同种型2的化合物。因此，这些化合物及其盐可在哺乳动物中改变代谢物的体内性质(例如最大浓度或作用持续时间)方面具有另外的效用。

在一些实施方案中，公开了含有一种或多种VMAT2抑制剂的药物组合物。为了给药的目的，本文所述的化合物可以配制为药物组合物。药物组合物包含本文所述的单胺再摄取抑制剂和药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。VMAT2抑制剂以有效治疗特定病症的量存在于组合物中，也就是说，其量足以减少中枢神经系统中单胺的供应，并且优选地对患者具有可接受的毒性。合适的浓度和剂量可以由本领域技术人员容易地确定。

本公开还提供了包含本文所述的任何一种化合物和任选的一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂的药物组合物。

药学上可接受的载体和/或稀释剂是本领域技术人员熟悉的。对于配制为液体溶液的组合物，可接受的载体和/或稀释剂包括盐水和无菌水，并且可以任选地包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和其它常见的添加剂。还可将组合物配制为除VMAT2抑制剂之外还包含稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘结剂和润滑剂的丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。本领域技术人员还可以以合适的方式并根据公认的实践诸如在Remington′s PharmaceuticalSciences，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990中公开的那些来配制VMAT2抑制剂。

本文提供的药物组合物可以被配制成速释剂型或调节释放剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序化释放形式。药物组合物也可以被配制成悬浮液、固体、半固体或触变液体，以作为植入的储库给药。

在一些实施方案中，本文提供了用于治疗中枢神经系统或外周神经系统的病症的方法。此类方法包括以足以治疗所述病况的量向温血动物(例如人)施用本文所述的化合物。在此上下文中，″治疗″包括预防性给药。这种方法包括全身施用本文所述的VMAT2抑制剂，优选以上述药物组合物的形式施用。如本文所用，全身施用包括口服给药方法和肠胃外给药方法。

本文所述的包含至少一种本文所述的VMAT2抑制剂化合物的药物组合物可以通过有效递送有效量的化合物的几种途径中的任一种途径施用于有需要的个体。药物组合物可以单独施用，或与一种或多种本文提供的其它化合物或一种或多种其它活性成分组合施用。这种给药途径包括，例如，口服、肠胃外、肠内、直肠、鼻内、口腔、舌下、肌内和透皮。通过这些给药途径和其它途径给药的组合物在本文中更详细地描述。

药物组合物也可被配制为调节释放剂型，包括延迟释放、延长释放、长期释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序化释放以及胃滞留的剂型。这些剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，supra；Modified-Release Drug DeliveryTechnology，Rathbone et al.，Eds.，Drugs and the Pharmaceutical Science，MarcelDekker，Inc.：New York，NY，2002；Vol.126)。

药物组合物可进一步包含至少一种生理学上(或药学上)可接受的或合适的赋形剂。用于药物组合物的本领域普通技术人员已知的任何生理学或药学上合适的赋形剂或载体(即，不干扰活性成分的活性的无毒材料)可用于本文所述的组合物中。示例性的赋形剂包括保持化合物的稳定性和完整性的稀释剂和载体。

药学上可接受的赋形剂在制药领域中是众所周知的，并且描述于例如Rowe etal.，Handbook of Pharmaceutical Excipients：A Comprehensive Guide to Uses，Properties，and Safety，5^th Ed.，2006和Remington：The Science and Practice ofPharmacy(Gennaro，21^st Ed.Mack Pub.Co.，Easton，PA(2005))。示例性的药学上可接受的赋形剂包括在生理pH下的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。防腐剂、稳定剂、染料、缓冲剂等可以提供于药物组合物中。此外，也可以使用抗氧化剂和助悬剂。

药物组合物可以是溶液的形式。溶液可以包含盐水或无菌水，并且可以任选地包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和其它常用添加剂。或者，它们可以是固体形式，例如粉末、片剂、丸剂等。包含本文所述的任一种化合物的组合物可以被配制用于储库型注射、持续释放或缓慢释放(也称为定时释放)。此类组合物通常可以使用熟知的技术来制备，并且通过例如口服、直肠或皮下植入、肌内或通过在期望的靶点处植入来施用。持续释放制剂可以包含分散在载体基质中和/或包含在由速率控制膜包围的贮库中的化合物。用于此类制剂中的赋形剂是生物相容的，并且也可以是生物可降解的；优选地，所述制剂提供相对恒定水平的VMAT2抑制剂化合物释放。包含在持续释放制剂中的化合物的量取决于植入部位、释放的速率和预期的持续时间，以及待治疗或预防的病况的性质。

口服给药

本文提供的药物组合物可用固体、半固体或液体剂型提供以用于口服施用。如本文使用的，口服施用也包括口含、舌部和舌下施用。适合的口服剂型包括但不限于：片剂、胶囊、丸剂、锭剂、糖锭剂(lozenges)、软锭剂(pastilles)、扁囊剂、微丸(pellets)、含药物咀嚼胶、颗粒、散装粉末、泡腾的或非泡腾的粉末或颗粒、溶液、乳液、悬浮液、溶液、薄片、喷洒剂、酏剂和糖浆剂。除了活性成分之外，药物组合物可含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于：粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂和矫味剂。

粘合剂或制粒剂赋予片剂粘结性，以确保片剂在压制后保持完整。适合的粘合剂或制粒剂包括但不限于：淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如，STARCH 1500)；明胶；糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜以及乳糖；天然和合成的胶如阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰苔藓(Irish moss)的提取物、Panwar胶、印度树胶(ghatti gum)、车前子壳的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉末状黄芪胶以及瓜尔胶；纤维素如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；以及其混合物。适合的填充剂包括但不限于：滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉以及它们的混合物。在本文提供的药物组合物中，粘合剂或填充剂可存在约50％至约99％重量。

适合的稀释剂包括但不限于：磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干燥淀粉以及粉末状糖。某些稀释剂如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当以足够的量存在时，可赋予一些压制片剂允许通过咀嚼在口中崩解的特性。此类压制片剂可用作可咀嚼片剂。

适合的崩解剂包括但不限于：琼脂；膨润土；纤维素如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木质产品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；胶如瓜尔胶和Vee gum HV；柑桔浆；交联纤维素如交联羧甲纤维素；交联聚合物如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾；淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉以及预胶化淀粉；黏土；藻胶；以及它们的混合物。本文提供的药物组合物中的崩解剂的量根据制剂的类型而变化，并且是本领域普通技术人员容易辨别的。本文提供的药物组合物可含有约0.5％至约15％重量、或约1％至约5％重量的崩解剂。

适合的润滑剂包括但不限于：硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇如甘油山嵛酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；硫酸月桂酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；二氧化硅或硅胶如

200(W.R.Grace Co.，Baltimore，MD)和

(Cabot Co.of Boston，MA)；以及它们的混合物。本文提供的药物组合物可含有约0.1％至约5％重量的润滑剂。

适合的助流剂包括胶体二氧化硅，

(Cabot Co.Boston，MA)，以及无石棉滑石。着色剂包括任何经批准、经保证的水溶性FD&C染料，和悬浮于水合氧化铝的不溶水的FD&C染料，以及色淀，以及它们的混合物。色淀是水溶性染料吸附于重金属的水合氧化物的组合，得到染料的不可溶形式。矫味剂包括从植物(例如水果)提取的天然调味剂，以及产生令人愉快的味觉的合成的化合物掺混物如薄荷和水杨酸甲酯。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆剂、甘油，以及人造甜味剂如糖精和阿斯巴甜。适合的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、膨润土，以及表面活性剂如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(

20)、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80(

80)以及油酸三乙醇胺。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、Veegum、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素以及聚乙烯基吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯，以及聚氧乙烯月桂基醚。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆剂。乳液中使用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。

应理解，很多载体和赋形剂可提供多种功能，即使在同一制剂内。本文提供的药物组合物可作为压制片剂、片剂磨碎物、可咀嚼糖锭剂、快速溶解片剂、多重压制片剂、或肠溶包衣片剂、包糖或包膜片剂来提供。肠溶包衣片剂是使用抵抗胃酸作用但在肠内溶解或崩解的物质来包衣的压制片剂，由此在胃的酸性环境下保护活性成分。肠溶包衣包括但不限于：脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶以及邻苯二甲酸乙酸纤维素。包糖片剂是被糖包衣包围的压制片剂，所述糖包衣可有利于掩盖讨厌的味道或气味，并且保护片剂免于氧化。包膜片剂是使用水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压制片剂。膜包衣包括但不限于：羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000以及邻苯二甲酸乙酸纤维素。膜包衣赋予了与糖包衣相同的一般特性。多重压制片剂是通过多于一次的压制循环所制备的压制片剂，其包括层状片剂以及压制包衣或干包衣的片剂。

可由粉末状、晶体或颗粒形式的活性成分单独地或结合一种或多种本文描述的载体或赋形剂来制备片剂剂型，所述载体或赋形剂包括：粘合剂、崩解剂、受控释放聚合物、润滑剂、稀释剂、和/或着色剂。矫味剂和甜味剂在可咀嚼的片剂和糖锭剂的制剂中是特别有用的。

本文提供的药物组合物可作为软胶囊或硬胶囊提供，所述软胶囊或硬胶囊可由明胶、甲基纤维素、淀粉或草酸钙制成。硬明胶胶囊，也被称为干填充胶囊(DFC)，由两个部分组成，一个部分包裹另一个部分，由此完全包封活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的球状壳如明胶壳，其通过添加甘油、山梨醇或类似的多元醇来增塑。软明胶壳可含有防腐剂以防止微生物生长。适合的防腐剂为本文描述的那些防腐剂，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可包封于胶囊中。适合的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。含有此类溶液的胶囊可如美国专利第4,328,245；4,409,239；和4,410,545号中所述制备。胶囊也可按本领域技术人员已知的进行包衣，以便调节或维持活性成分的溶解。

本文提供的药物组合物可用液体和半固体剂型提供，包括乳液、溶液、悬浮液、酏剂和糖浆剂。乳液是两相系统，其中一种液体以小珠的形式分散于另一种液体中，其可为水包油或油包水的。乳液可包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。水性醇溶液可包括药学上可接受的缩醛，如低级烃基醛的二(低级烃基)缩醛(术语“低级”是指具有1至6个碳原子的烃基)，例如，乙醛二乙基缩醛；以及具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是透明、变甜且水醇性的溶液。糖浆剂是浓缩的糖(例如，蔗糖)的水溶液，并且也可含有防腐剂。对于液体剂型，例如在聚乙二醇中的溶液，可用足够量的药学上可接受的液体载体(例如，水)稀释，以便于测量用于施用。

其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于，含有本文提供的活性成分以及二烃基化的单亚烃基二醇或聚亚烃基二醇的那些液体和半固体剂型，所述二烃基化的单亚烃基二醇或聚亚烃基二醇包括：1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂还可包含一种或多种抗氧化剂，如丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯，以及二硫代氨基甲酸酯。

用于口服施用的本文提供的药物组合物，也可用脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以如美国专利号6,350,458中所述制备。

本文提供的药物组合物可作为待于液体剂型中重组的非泡腾或泡腾的颗粒和粉末来提供。用于非泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂，可包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂，可包括有机酸和二氧化碳源。

着色剂和矫味剂可用于所有上述剂型。本文提供的药物组合物可配制为速释或调节释放的剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序化释放的形式。

本文提供的药物组合物与不损害期望的治疗作用的其他活性成分或与增补期望的作用的物质共同配制，所述增补期望的作用的物质如抗酸剂、质子泵抑制剂和H₂-受体拮抗剂。

本文提供的药物组合物可通过注射、输注或植入肠胃外来施用，以便局部施用或全身施用。如本文使用的，肠胃外施用包括：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下的施用。

肠胃外给药

本文提供的药物组合物可以任何适于肠胃外施用的剂型来配制，所述剂型包括溶液、悬浮液、乳液、胶束、脂质体、微球、纳米系统，以及适于在注射前配成溶液或悬浮液液体的固体形式。此类剂型可根据药物科学领域技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，supra)。

用于肠胃外施用的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于：水性媒介物、水溶性媒介物、非水性媒介物、对抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解度增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂以及惰性气体。

适合的水性媒介物包括但不限于：水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸林格氏注射液。非水性媒介物包括但不限于：植物原料的固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油、和椰子油的中链甘油三酯以及棕榈籽油。水溶性媒介物包括但不限于：乙醇、1，3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺以及二甲基亚砜。

适合的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于：酚、甲酚、水银剂、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及山梨酸。适合的等渗剂包括但不限于：氯化钠、甘油和右旋糖。适合的缓冲剂包括但不限于：磷酸盐和柠檬酸盐。适合的抗氧化剂是本文描述的那些抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。适合局部麻醉剂包括但不限于普鲁卡因盐酸盐。适合的悬浮剂和分散剂是本文描述的那些悬浮剂和分散剂，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素以及聚乙烯基吡咯烷酮。适合的乳化剂包括本文描述的那些乳化剂，包括聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80以及油酸三乙醇胺。适合的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。适合的pH调节剂包括但不限于：氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。适合的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精以及磺丁基醚7-β-环糊精(

CyDex，Lenexa，KS)。

本文提供的药物组合物可配制为单剂量施用或多剂量施用。单剂量制剂包装在安瓿、小瓶或注射器中。多剂量肠胃外制剂可含有细菌抑制或真菌抑制浓度的抗微生物剂。

在一些实施方案中，药物组合物作为即用型无菌溶液提供。在一些实施方案中，药物组合物作为无菌干燥的可溶产品提供，包括在使用前待与媒介物重组的冻干粉末和皮下注射片剂。在一些实施方案中，药物组合物作为即用型无菌悬浮液提供。在一些实施方案中，药物组合物作为在使用前待与媒介物重组的无菌干燥的不可溶产品来提供。在一些实施方案中，药物组合物作为即用型无菌乳液提供。

本文提供的药物组合物可配制为速释或调节释放的剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序化释放的形式。

药物组合物可配制为悬浮液、固体、半固体、或触变性液体，以便作为植入储库施用。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物散布于固体内部基质中，所述固体内部基质被在体液中不可溶但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合物膜包围。

适合的内部基质包括：聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇，以及交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。

适合的外部聚合物膜包括：聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、与乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元聚合物，以及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物。

局部施用

本文提供的药物组合物可局部施用至皮肤、孔穴或粘膜。如本文使用的，局部施用包括：真皮(真皮内)、结膜、角膜内、眼内、经眼、经耳、经皮、经鼻、阴道、尿道、呼吸道和直肠施用。

本文提供的药物组合物可配制为任何适于局部施用以得到局部或全身效果的剂型，包括乳液、溶液、悬浮液、乳膏、凝胶、水凝胶、软膏、扑粉、敷料、酏剂、洗液、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、膜、气溶胶、灌水、喷雾、栓剂、绷带、真皮贴片。本文提供的药物组合物的局部制剂，也可包含脂质体、胶束、微球、纳米系统和它们的混合物。

适用于本文提供的局部制剂的药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于：水性媒介物、水溶性媒介物、非水性媒介物、对抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解度增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、渗透增强剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂以及惰性气体。

药物组合物也可通过以下方式局部施用：电穿孔、离子导入法、超声透入疗法、超声促渗和微针或无针注射如POWDERJECT^TM(Chiron Corp.，Emeryville，CA)以及BIOJECT^TM(Bioject Medical Technologies Inc.，Tualatin，OR)。

本文提供的药物组合物可用软膏、乳膏和凝胶的形式提供。适合的软膏媒介物包括油质或碳水化合物基质，包括如猪油、苯甲酸化猪油、橄榄油、棉籽油以及其他油、白凡士林；可乳化基质或吸收基质，如亲水凡士林、硫酸羟基硬脂精以及无水羊毛脂；可除水基质如亲水软膏；水溶性软膏基质，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液基质，油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括十六醇、甘油单硬脂酸酯、羊毛脂以及硬脂酸(参见Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，supra)。这些媒介物是软化剂但通常需要加入抗氧化剂和防腐剂。

适合的乳膏基质可为水包油或油包水的。乳膏媒介物可为可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相也称为“内部”相，其通常由凡士林和脂肪醇(如十六醇或硬脂醇)组成。水相通常(但不一定)在体积上超过油相，并且通常含有湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂可为非离子的、阴离子的、阳离子的或两性的表面活性剂。

凝胶是半固体的悬浮液型系统。单相凝胶含有充分均匀地在液体载体中分布的有机大分子。适合的胶凝剂包括：交联丙烯酸聚合物，如卡波姆、羧基聚亚烃基、

亲水聚合物，如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，以及聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，以及甲基纤维素；胶如黄芪胶和黄原胶；海藻酸钠；以及明胶。为了制备均匀的凝胶，可添加诸如醇或甘油的分散剂，或者可通过研磨、机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。

本文提供的药物组合物可采用栓剂、子宫帽、探条、膏状药或泥罨剂、糊剂、粉末、敷料、乳膏、膏药、避孕药、软膏、溶液、乳液、悬浮液、棉球、凝胶、泡沫、喷雾、或灌肠剂的形式，经直肠、尿道、阴道或阴道周围施用。这些剂型可使用如Remington：The Science andPractice of Pharmacy，supra中所述的常规方法来制造。

直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入身体孔穴的固体物体，其在普通温度下为固体，但在体温下熔化或软化以便在孔穴内侧释放活性成分。用于直肠和阴道栓剂的药学上可接受的载体，包括媒介物如硬化剂，当与本文提供的药物组合物配制时，其产生了在体温附近的熔点；以及本文描述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。适合的媒介物包括但不限于：可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡(聚乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡、以及脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯适当的混合物，水凝胶如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸；甘油化明胶。可使用各种媒介物的组合。可通过压制方法或模塑来制备直肠和阴道栓剂。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2-3g。

本文提供的药物组合物可用溶液、悬浮液、软膏、乳液、凝胶形成溶液、用于溶液的粉末、凝胶、眼插入物以及植入物的形式经眼施用。

本文提供的药物组合物可通过吸入至呼吸道鼻内施用。药物组合物可用气溶胶或溶液的形式提供，从而单独地或结合适合的推进剂(如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)，使用加压容器、泵、喷雾、喷雾器(如使用电流体动力学产生细雾的喷雾器)或雾化器进行递送。药物组合物也可作为用于吹入的干燥粉末单独地或结合诸如乳糖或磷脂的惰性载体来提供；以及作为鼻滴液提供。对于鼻内施用，粉末可包含生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。

用于加压容器、泵、喷雾、喷雾器或雾化器的溶液或悬浮液，可配制为含有乙醇、乙醇水溶液，或用于分散、增溶或扩展释放本文提供的活性成分的适合的替代性试剂，作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。

本文提供的药物组合物可微粒化至适于吸入递送的尺寸，例如50微米或更小，或10微米或更小。此类尺寸的颗粒可使用本领域技术人员已知的粉碎方法来制备，如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米颗粒的超临界流体加工，高压均质化或喷雾干燥。

用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩和盒，可配制为含有以下物质的粉末混合物：本文提供的药物组合物；适合的粉末基质，如乳糖或淀粉；以及性能改性剂，例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可为无水的，或是一水合物的形式。其他的适合的赋形剂包括：右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖以及海藻糖。用于吸入/鼻内施用的本文提供的药物组合物，还可包含适合的增味剂如薄荷醇和左薄荷醇，或甜味剂如糖精或糖精钠。

用于局部施用的本文提供的药物组合物，可配制为速释或调节释放，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放以及程序化释放。

调节释放

本文提供的药物组合物可配制为调节释放的剂型。如本文使用的，术语“调节释放”是指其中活性成分释放的速率或位置不同于使用相同途径施用的速释剂型的剂型。调节释放剂型包括：延迟释放、延长释放、长期释放、持续释放、搏动或脉冲释放、受控释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序化释放以及胃滞留剂型。调节释放剂型的药物组合物可使用多种调节释放装置和本领域技术人员已知的方法来制备，包括但不限于：基质受控释放装置、渗透性受控释放装置、多微粒受控释放装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球、脂质体以及它们的组合。活性成分的释放速率也可通过改变活性成分的粒径和多态性来调整。

调节释放的实例包括但不限于美国专利号3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；和6,699,500中描述的那些。

基质控释装置

可以使用本领域技术人员已知的基质控释装置来制备调节释放剂型的本文提供的药物组合物(参见Takada et al.in“Encyclopedia of Controlled Drug Delivery，”Vol.2，Mathiowitz ed.，Wiley，1999)。

在一些实施方案中，调节释放剂型的本文提供的药物组合物，使用易蚀基质装置来配制，所述装置是遇水膨胀的、易蚀的、或可溶聚合物包括合成聚合物，以及天然存在的聚合物和衍生物如多糖和蛋白质。

适用于形成易蚀基质的材料，包括但不限于：几丁质、壳聚糖、右旋糖酐和支链淀粉；琼脂胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄芪胶、角叉菜胶、印度树胶、瓜尔胶、黄原胶以及硬葡聚糖；淀粉如糊精和麦芽糖糊精；亲水胶体如果胶；磷脂如卵磷脂；海藻酸酯；海藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；以及纤维素类，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯(HPMCAT)，以及乙基羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(

Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯的共聚物；可降解的乳酸乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；以及其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚物。

在一些实施方案中，药物组合物使用不易蚀基质装置来配制。将活性成分溶解或散布于惰性基质，并且主要通过在施用时扩散通过惰性基质来释放。适于用作不易蚀基质装置的材料，包括但不限于：不可溶塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、与乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元聚合物、以及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物，以及；亲水聚合物，如乙基纤维素、乙酸纤维素、交聚维酮、以及部分交联的水解的聚乙酸乙烯酯；以及脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。

在基质受控释放系统中，可通过例如，使用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒径、活性成分与聚合物的比例以及组合物中其他的赋形剂来控制所期望的释放动力学。

调节释放剂型的本文提供的药物组合物可通过本领域技术人员已知的方法来制备，包括直接压片、干法或湿法制粒后进行压片，熔融制粒后进行压片。

渗透性受控释放装置

可使用渗透性受控释放装置来配制调节释放剂型的本文提供的药物组合物，所述装置包括单室系统、双室系统、不对称膜技术(AMT)，以及挤压核芯系统(ECS)。通常，此类装置具有至少两个组件：(a)含有活性成分的核芯；以及(b)具有至少一个递送口的半透膜，其包封所述核芯。半透膜控制水从使用的水性环境流入所述核芯，以便使药物通过挤出所述递送口来释放。

除了活性成分之外，渗透装置的核芯任选地包括渗透剂，其产生驱动力用于将水从使用的环境传输至装置的核芯中。一类渗透剂是水可溶胀性亲水聚合物，其也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”，包括但不限于：亲水的乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物、多糖如海藻酸钙、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水单体(如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯)的共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶以及羟基乙酸淀粉钠。

另一类渗透剂是能够吸入水来影响跨周围包衣屏障的渗透压梯度的渗透原(osmogens)。适合的渗透原包括但不限于：无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾以及硫酸钠；糖，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖以及木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸以及酒石酸；尿素；以及它们的混合物。

不同溶解速率的渗透剂可用于影响活性成分最初从剂型递送的快慢。例如，无定形糖如Mannogeme EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)，可用于提供在最初两个小时的较快递送，以迅速地产生期望的治疗效果，并且逐步且连续地释放剩余的量，以保持期望的治疗水平或治疗效果持续很长的时间。在这种情况下，活性成分以这样的速率释放以便替代代谢和排泄的活性成分的量。

所述核芯还可包括很多种本文描述的其他赋形剂和载体，以增强剂型的性能或提高稳定性或促进加工。

适用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸类、乙烯类、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，它们在生理学相关的pH下是水可渗透的和不溶于水的或者易于通过化学改变(例如交联)而变得不溶于水的纤维素。适用于形成包衣的适合的聚合物实例，包括增塑的、未增塑的和增强的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、CA丙酸酯、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、CA二甲基氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆胶的三乙酸酯、羟基化的乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)和聚(丙烯酸酯)以及聚(甲基丙烯酸)和聚(甲基丙烯酸酯)以及其共聚物、淀粉、右旋糖酐、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚亚烃基、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚乙烯基酯和聚乙烯基醚、天然蜡以及合成蜡。

半透膜还可为疏水性微孔膜，其中所述孔基本上填充有气体，并且不被水性介质润湿但对水是可渗透的，如美国专利第5,798,119号所公开。此类疏水的但可渗透水的膜通常由疏水性聚合物组成，所述疏水性聚合物如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯醇卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯基酯和聚乙烯基醚、天然蜡以及合成蜡。

可通过机械或激光钻孔在包衣后形成半透膜上的递送口。递送口也可通过对水溶性材料的塞进行侵蚀来原位形成，或者通过在核芯中凹痕上方的膜的较薄部分的破裂来原位形成。另外，可以在包衣过程中形成递送口，如在美国专利号5,612,059和5,698,220中公开的所述类型的不对称膜包衣的情况。

基本上可通过半透膜的厚度和孔隙率、核芯的组成以及递送口的数量、尺寸和位置来调节释放的活性成分的总量和释放速率。

渗透控释剂型的药物组合物还可包含本文描述的另外的常规赋形剂以提高制剂的性能或促进制剂的加工。

渗透控释剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，supra；Santus and Baker，J.Controlled Release 1995，35，1-21；Verma et al.，Drug Development andIndustrial Pharmacy 2000，26，695-708；Verma et al.，J.Controlled Release 2002，79，7-27)。

在某些实施方案中，本文提供的药物组合物被配制为AMT控释剂型，其包含不对称的渗透膜，该不对称的渗透膜包覆含有活性成分和其他药学上可接受的赋形剂的核芯。参见美国专利第5,612,059号和WO 2002/17918。AMT控释剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备，包括直接压片、干法制粒、湿法制粒以及浸涂法。

在一些实施方案中，本文提供的药物组合物被配制为ESC控释剂型，其包含渗透膜，该渗透膜包覆含有活性成分、羟乙基纤维素和其他药学上可接受的赋形剂的核芯。

多元颗粒控释装置

调节释放剂型的本文提供的药物组合物可以被配制成多元颗粒控释装置，其包含多种多样的微粒、颗粒或小丸，直径为约10μm至约3mm，约50μm至约2.5mm，或约100μm至1mm。这样的多元颗粒可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括湿法制粒和干法制粒、挤出/滚圆、辊压、熔融冷凝以及通过喷涂种芯来制备。参见，例如Multiparticulate OralDrug Delivery；Marcel Dekker：1994；和Pharmaceutical Pelletization Technology；Marcel Dekker：1989。

可以将本文所述的其他赋形剂与药物组合物混合以帮助加工和形成所述多元颗粒。得到的颗粒本身可以构成多元装置，或者可以被各种成膜材料包衣，所述成膜材料例如肠溶聚合物、水可溶胀性聚合物和水溶性聚合物。可以将多元颗粒进一步加工成胶囊剂或片剂。

靶向递送

本文提供的药物组合物也可以配制成靶向待治疗的个体的特定组织、受体或身体的其他区域，包括基于脂质体的递送系统、基于重新封闭的红细胞的递送系统以及基于抗体的递送系统。实例包括但不限于美国专利号6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874.

本文提供的药物组合物可被配制用于单剂量给药或多剂量给药。单剂量制剂包装在安瓿、小瓶或注射器中。

还提供了包含一个或多个单位剂量的VMAT2抑制剂的试剂盒。这种试剂盒的非限制性实例包括泡罩包装。在某些实施方案中，试剂盒可包括一个或多个递送系统，例如用于递送或施用本文所述的VMAT2抑制剂，以及试剂盒的使用说明书(例如，用于治疗个体的说明书)。在一些实施方案中，试剂盒可包括本文所述的VMAT2抑制剂和指示将内容物施用于具有COMT单倍性不足、例如患有22q11.2缺失综合征的个体的标签。VMAT2抑制剂的化合物的实际剂量取决于具体的制剂和待治疗的病况；合适剂量的选择完全在本领域技术人员的知识范围内。

还提供了VMAT2抑制剂，其选自本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其用在用于治疗具有COMT单倍性不足的个体的精神病学病症的方法中，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂。

还提供了VMAT2抑制剂，其选自本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物，其用在用于治疗具有COMT单倍性不足的个体的精神病学病症的方法中，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂不是丁苯那嗪和利血平。

还提供了选自本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗具有COMT单倍性不足的个体的精神病学病症的药物中的用途，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂。

还提供了选自本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗具有COMT单倍性不足的个体的精神病学病症的药物中的用途，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂不是丁苯那嗪和利血平。

还提供了选自本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂，其用在用于治疗患有22q11.2缺失综合征的个体的精神病学病症的方法中，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂。

还提供了选自本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂，其用在用于治疗患有22q11.2缺失综合征的个体的精神病学病症的方法中，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂不是丁苯那嗪和利血平。

还提供了选自本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗患有22q11.2缺失综合征的个体的精神病学病症的药物中的用途，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂。

还提供了选自本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗患有22q11.2缺失综合征的个体的精神病学病症的药物中的用途，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂不是丁苯那嗪和利血平。

还提供了选自本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂，其用在用于治疗个体的精神病学病症的方法中，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂。

还提供了选自本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂，其用在用于治疗个体的精神病学病症的方法中，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂不是丁苯那嗪和利血平。

还提供了选自本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗个体的精神病学病症的药物中的用途，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂。

还提供了选自本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗个体的精神病学病症的药物中的用途，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂不是丁苯那嗪和利血平。

提供以下实施例用于示例性说明的目的，而并非限制。

实施例1

1-1的合成：

将产物1-1(8.0mg，0.025mmol)溶解在丙酮(0.5mL)中，并且加入Cs₂CO₃(21.0mg，0.063mmol，2.5当量)，然后加入1-溴-3-氟丙烷(5.4mg，0.038mmol，1.5当量)。将反应混合物加热至50℃，持续一小时。过滤粗混合物，用MeOH稀释至1mL，并直接用于制备色谱法，产生(3R，11bS)-3-(2，2-二甲基丙基)-9-(3-氟丙氧基)-10-甲氧基-2-甲基-1H，2H，3H，4H，6H，7H，11bH-哌嗪并[2，1-a]异喹啉1-1。

下文表4提供了1-1和其他代表性化合物的观察到的(Obs)离子m/z比，所述其他代表性化合根据本实施例所述程序制备。

表4

此外，化合物1-2和1-3根据以下通用方案制备。

1b的合成：

将2-(3，4-二甲氧基苯基)乙-1-胺([40g，221mmol])溶解在DCM([400mL])中。将溶液冷却并且加入(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4，4-二甲基戊酸([59.6g，243mmol，1.1当量])。加入DMAP(7.3g，60mmol，0.27当量)，然后分批加入EDAC(74.1g，386mmol，1.75当量)，产生不均匀的混合物。将混合物升温至室温并且搅拌直至完成。一旦完成，将反应用柠檬酸淬灭。相分离，并且用DCM对水相进行反萃取。用盐水洗涤合并的有机物并且蒸馏以得到(R)-(1-((3，4-二甲氧基苯乙基)氨基)-4，4-二甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯1a。将1a(90g，221mmol)溶解在DCM(315mL)中。在加入三氟乙酸(135mL)前将溶液冷却。将反应升温至室温并且搅拌直至完成。一旦完成，就将反应冷却，用水和DCM稀释，然后用氢氧化钠淬灭。相分离，并且用DCM对水相进行反萃取。用盐水洗涤合并的有机物，并且在THF中蒸馏以得到(R)-2-氨基-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4，4-二甲基戊酰胺1b。

1c的合成：

将1b(66g，214mmol)溶解在THF(528mL)中。加入乙酸(64.3g，1070mmol，5当量)和60％的2，2-二甲氧基乙醛水溶液(39g，225mmol，1.05当量)，并且在室温下搅拌1小时。将反应冷却，然后分批加入氰基硼氢化钠(26.9g，428mmol，2当量)。一旦完成，就将反应用水稀释并且用氢氧化钠淬灭。脱去THF并且用EtOAc替换。相分离，并且用EtOAc对水相进行反萃取。用盐水洗涤合并的有机物，并且在MeOH中蒸馏以得到(R)-2-((2，2-二甲氧基乙基)氨基)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4，4-二甲基戊酰胺1c。

1d的合成：

将1c(84.9g，214mmol)溶解在MeOH(1.25L)中。加入多聚甲醛(38.6g，1285mmol，6当量)和乙酸(84.9g，1413mmol，6.6当量)。在室温下分批加入氰基硼氢化钠(33.6g，535mmol，2.5当量)。将反应缓慢加热以控制放热。一旦完成，就将反应用水稀释并且用氢氧化钠淬灭。脱去MeOH并且用EtOAc替换。相分离，并且用EtOAc对水相进行反萃取。用盐水洗涤合并的有机物，并且在DCM中进行溶剂交换以得到(R)-2-((2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基)-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4，4-二甲基戊酰胺1d。

1e非对映异构体混合物的合成：

将浓硫酸(11.9g，122mmol，5当量)溶解/悬浮于DCM(50mL)中并且冷却。将1d(10g，24.4mmol)溶解在DCM(25mL)中，并且快速加入到所述酸溶液中，同时剧烈搅拌。一旦完成，就将反应用水稀释并且用氢氧化铵淬灭。相分离，并且用DCM对水相进行反萃取。用盐水洗涤合并的有机物，并且在THF中进行溶剂交换以得到(3R)-9，10-二甲氧基-2-甲基-3-新戊基-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮1e。

1-2非对映异构体混合物的合成：

将1e(8.45g，24.4mmol)溶解在无水THF(101mL)中，并且冷却。加入氢化铝锂，2M，(36.6mL，73.2mmol，3当量)，并且加热反应。一旦完成，就以费舍尔(Feiser)方式淬灭LAH。过滤所沉淀的铝盐并且洗涤。将滤液脱去THF，并且用甲基叔丁醚替换。相分离，并且用MTBE对水相进行反萃取。用盐水洗涤合并的有机物，并且在MeOH中进行溶剂交换以得到(3R)-3-(2，2-二甲基丙基)-9，10-二甲氧基-2-甲基-1H，2H，3H，4H，6H，7H，11bH-哌嗪并[2，1-a]异喹啉1-2非对映异构体混合物。

1-2二磷酸盐的合成：

将1-2非对映异构体混合物(20g，60.2mmol)溶解在MeOH(160mL)中。过滤溶液并且加热至50℃。加入磷酸(7.25g，1.05当量.)。将溶液加热至60℃，并且在1小时内加入第二当量的磷酸(7.25g，1.05当量.)，并在60℃下搅拌10分钟，然后在4小时内冷却至20℃。过滤悬浮液并且用MeOH洗涤固体。将固体在真空干燥箱中于50℃干燥3天，得到1-2，(3R，11bS)-9，10-二甲氧基-2-甲基-3-新戊基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉，也称为(3R，11bS)-3-(2，2-二甲基丙基)-9，10-二甲氧基-2-甲基-1H，2H，3H，4H,6H，7H，11bH-哌嗪并[2，1-a]异喹啉，为二磷酸盐。

1f的合成：

将(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4，4-二甲基戊酸(62g，252mmol，1.05当量)和5-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐(40.2g，240mmol)溶解在DMF(400mL)中，并且将混合物冷却至0℃。加入HATU(96g，252mmol，1.05当量)，然后在10分钟内加入DIEA(93.2g，721mmol，3.0当量)。将混合物在0℃搅拌60分钟，然后加入到水(1000mL)和EtOAc(1000mL)中。将混合物转移至分液漏斗，分离并且用EtOAc萃取水相。用盐水和水洗涤合并的有机物，然后经MgSO₄干燥并且真空浓缩，得到(R)-(1-((3-羟基-4-甲氧基苯乙基)氨基)-4，4-二甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯1f，为粘稠油。

1g的合成：

将化合物1f(90g，228mmol)和K₂CO₃(94.5g，684mmol，3.0当量)溶解在丙酮(630mL)中并且缓慢加入2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(79.4g，342mmol，1.5当量)。将反应升温至50℃并且搅拌5小时。冷却至室温后，将混合物用水(450mL)稀释。浓缩混合物以去除丙酮，并且加入EtOAc(450mL)。相分离，并且用EtOAc萃取水层。用盐水和水洗涤合并的有机物，然后经MgSO₄干燥并且真空浓缩，得到(R)-(1-((4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙基)氨基)-4，4-二甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯1g，为粘稠油。

1h的合成：

将化合物1g(96.5g，203mmol)溶解在DCM(290mL)中并且冷却至0℃，然后加入TFA(193mL)。将混合物搅拌10分钟，然后升温至室温并且搅拌6小时。然后将反应冷却至0℃，并且用水和DCM稀释。在剧烈搅拌下加入50％w/w NaOH溶液直至达到pH为13。分层，并且用盐水洗涤有机物，并且真空浓缩，得到(R)-2-氨基-N-(4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙基)-4，4-二甲基戊酰胺1h，为粘稠油。

1i的合成：

将化合物1h(5.0g，13.3mmol)溶解在MTBE(35mL)中，并且将反应混合物用氮气吹扫，并且冷却至0℃。在0℃加入乙酸(4.0g，66.4mmol，5.0当量)，并保持在0℃。加入60％的2，2-二甲氧基乙醛水溶液(4.61g，26.6mmol，2.0当量)，并且将反应混合物用氮气吹扫。将反应在0℃搅拌90分钟。在10分钟内分批加入NaBH₄(1.0g，26.6mmol，2.0当量)，然后将反应混合物在0℃搅拌60分钟。加入水(25mL)。加入4M K₂CO₃溶液直至达到pH为11。分层。用盐水洗涤有机物，并且真空浓缩，得到(R)-2-((2，2-二甲氧基乙基)氨基)-N-(4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙基)-4，4-二甲基戊酰胺1i。

1j的合成：

将化合物li(6.2g，13.3mmol)溶解在MTBE(18mL)和EtOH(9mL)中，用氮气吹扫，并且冷却至0℃。加入乙酸(4.0g，66.4mmol，5.0当量)和福尔马林(5.4g，66.4mmol，5.0当量)，并且在0℃搅拌90分钟。在5分钟内分批加入Na(AcO)₃BH(8.5g，40.0mmol，3.0当量)，并且在0℃搅拌30分钟。在0℃加入水(25mL)，然后加入4M K₂CO₃溶液直至pH为11。分层。用盐水洗涤有机物，并且真空浓缩，得到(R)-2-((2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基)-N-(4-甲氧基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙基)-4，4-二甲基戊酰胺1j。

1k的合成：

将化合物1j(22.9g，49.3mmol)溶解在DCM(57mL)中，并且在2分钟内加入到-30℃的H₂SO₄(24.2g，247mmol，5.0当量)的DCM(115mL)溶液中。在添加期间，将反应混合物升温至0℃，然后搅拌30分钟。在0℃，加入水(69mL)，然后在剧烈搅拌下加入NH₄OH直至达到pH为10。相分离，并且用盐水洗涤有机层，然后经MgSO₄干燥，并且真空干燥，得到(3R)-10-甲氧基-2-甲基-3-新戊基-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮1k。

1-3非对映异构体混合物的合成：

将化合物1k(12.5g，30.2mmol)溶解在2-甲基四氢呋喃(87.5mL)中，并且分批加入9-BBN(14.7g，2当量的二聚体固体)。将反应混合物加热至50℃，持续2小时。然后将反应混合物冷却至室温，并且加入庚烷(87.5mL)和HCl(1N，62.5mL)以达到pH约为2。将反应混合物搅拌60分钟，并且分离相。用37.5mL的1N HCl洗涤有机相。将MTBE(62.5mL)和2M K₂CO₃(62.5mL)加入到合并的水相中以达到pH为9-10。将混合物搅拌30分钟，并且分离相。用MTBE(62.5mL)洗涤水层。用盐水洗涤合并的有机物，并且真空浓缩以得到1-3及其非对映异构体，为混合物。

1-3L-DBTA盐的合成：

将含有1-3(5.12g，12.8mmol)的非对映异构体混合物溶解在乙腈(30mL)中，并且加入二苯甲酰基-L-酒石酸(L-DBTA，4.59g，1.0当量)。将反应混合物加热至50℃。加入水(12.5mL)，将温度保持在40-50℃。3小时内将混合物冷却至室温。过滤混合物，然后用6：2.5的乙腈：水洗涤，得到(3R，11bS)-10-甲氧基-2-甲基-3-新戊基-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉的L-DBTA盐1-3L-DBTA盐。

1-3和1-3二-HCl盐的合成：

将(3R，11bS)-10-甲氧基-2-甲基-3-新戊基-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉的L-DBTA盐1-3L-DBTA盐(30.0g，39.5mmol)悬浮在水(300mL)和乙酸异丙酯(300mL)中。加入NaOH(50％水溶液)直至pH是13。相分离，并且用盐水(90mL)洗涤有机物。浓缩有机层，得到15.9g的1-3，为游离碱，将其溶解在乙酸乙酯(80mL)中。过滤溶液并加入水(6.4mL)。将溶液加热至35℃，并且在5分钟内加入37％HCl(3.4mL，1.05当量)。在5分钟内加入第二批的HCl(3.4mL，1.05当量)。将混合物冷却至30℃，并且加入晶种。将浆液搅拌90分钟，然后缓慢冷却至室温。过滤固体，并且用乙酸乙酯(16mL)洗涤。在真空干燥箱中于50℃干燥湿滤饼，得到(3R，11bS)-10-甲氧基-2-甲基-3-新戊基-9-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉，为二盐酸盐，1-3二-HCl盐。

1m的合成：

将多巴胺盐酸盐(15g，79.1mmol)和2-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甲基氨基]-4，4-二甲基-(2R)-戊酸(21.5g，83.1mmol，1.05当量)溶解在DMF(150mL)中，并且冷却至0℃。加入HATU(31.6g，83.1mmol，1.05当量)，然后加入DIEA(30.7g，237mmol，3.0当量)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后加入到水(300mL)和EtOAc(300mL)中。将混合物转移至分液漏斗中，分离并且用EtOAc萃取水相。用盐水和水洗涤合并的有机物，并且真空浓缩，得到(R)-(1-((3，4-二羟基苯乙基)氨基)-4，4-二甲基-1-氧代戊-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1m，为粘稠油。

1n的合成：

将化合物1m(31.2g，79.1mmol)溶解在丙酮(218mL)中。加入K₂CO₃(32.8g，237mmol，3.0当量)，然后加入碘甲烷-d₃(25.2g，174mmol，2.2当量)。将反应升温至50℃并且搅拌26小时。冷却至室温后，将混合物用水(220mL)稀释。浓缩混合物以去除丙酮。加入EtOAc(156mL)。相分离，并且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，经MgSO₄干燥并且真空浓缩，得到(R)-(1-((3，4-双(甲氧基-d₃)苯乙基)氨基)-4，4-二甲基-1-氧代戊-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯1n，为粘稠油。

1o的合成：

将化合物1n(17.0g，39.7mmol)溶解在DCM(60mL)中并且冷却至0℃，然后加入TFA(34mL)。将混合物搅拌10分钟，然后升温至室温并且搅拌21小时。然后将反应冷却至0℃，并且用水和DCM稀释。在剧烈搅拌下加入50％w/wNaOH溶液直至达到pH为13。分层，并且用DCM萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，并且真空浓缩，得到(R)-N-(3，4-双(甲氧基-d₃)苯乙基)-4，4-二甲基-2-(甲基氨基)戊酰胺1o，为粘稠油。

1p的合成：

将1o(13.0g，39.6mmol)溶解在THF(104mL)中。加入乙酸(11.4mL，200mmol，5当量)和60％的2，2-二甲氧基乙醛水溶液(10.3g，59.4mmol，1.5当量)，并且在室温下搅拌2小时。将反应冷却，然后分批加入氰基硼氢化钠(5.2g，83.4mmol，2当量)。为了完成反应需要再两次同时加入2，2-二甲氧基乙醛和氰基硼氢化钠(0.4当量和0.3当量)。一旦完成，就将反应冷却至0℃，用水稀释并且用10％氢氧化钠淬灭直至pH＞10。脱去THF并且用EtOAc替换。相分离，并且用EtOAc对水相进行反萃取。用盐水洗涤合并的有机物，并且真空浓缩，得到(R)-N-(3，4-双(甲氧基-d₃)苯乙基)-2-((2，2-二甲氧基乙基)(甲基)氨基)-4，4-二甲基戊酰胺1p。

1q的合成：

将浓硫酸(10.6mL，199mmol，5当量)溶解/悬浮于DCM(83mL)中并且冷却至-20℃。将1p(16.5g，39.6mmol)溶解在DCM(41mL)中，并且快速加入到所述酸溶液中，同时剧烈搅拌，保持反应低于0℃。一旦完成，就将反应用水(50mL)稀释并且用氢氧化铵淬灭至pH 9。相分离，并且用DCM对水相进行反萃取。用盐水洗涤合并的有机物，并且真空浓缩，得到非对映异构体的混合物。用正相硅胶柱色谱法实现非对映异构体的分离，用己烷和乙酸乙酯洗脱，得到(3R，11bS)-9，10-双(甲氧基-d₃)-2-甲基-3-新戊基-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮1q。

1-15的合成：

将1q(6.9g，19.6mmol)溶解在无水THF(103mL)中，并且冷却至0℃。缓慢加入氢化铝锂，2.4M，(32.5mL，78mmol，4当量)并且在2小时内将反应加热至40℃。一旦完成，就以费舍尔(Feiser)方式淬灭LAH。过滤所沉淀的铝盐并且用THF洗涤。将滤液脱去THF，并且用甲基叔丁醚替换。相分离，并且用MTBE对水相进行反萃取。用盐水洗涤合并的有机物，并且真空浓缩，得到(3R，11bS)-3-(2，2-二甲基丙基)-9，10-双(甲氧基-d₃)-2-甲基-1H，2H，3H，4H，6H，7H，11bH-哌嗪并[2，1-a]异喹啉，也称为(3R，11bS)-9，10-双(甲氧基-d₃)-2-甲基-3-新戊基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉1-15。

实施例2

测定化合物的VMAT2抑制活性的方法

以下提供了测定化合物抑制VMAT2的能力的技术的实施例。该程序修改自先前所述的程序(参见，例如，Near，(1986)，Mol.Pharmacol.30：252-57；Teng等人，J.Neurochem.71，258-65，1998)。如先前所述(参见，例如Hoare等人，(2003)Peptides 24：1881-97)，通过均质化，然后通过离心洗涤来制备来自人血小板或Sprague-Dawley大鼠前脑的匀浆。在总体积为0.2mL的低结合的96孔板(Corning#3605)中，十二种浓度的测试化合物与6nM ³H-二氢丁苯那嗪(American Radiolabeled Chemicals，Kd 2.6nM)在VMAT2结合缓冲液(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水，1mM EDTA，pH 7.4)中在大鼠前脑匀浆(每孔100μg膜蛋白)或人血小板均浆(每孔50μg膜蛋白)上竞争。在25℃下孵育两小时后，通过使用Unifilter-96收集器(PerkinElmer)快速过滤到GF/B玻璃纤维过滤器上来收集结合的放射性配体。将过滤板用0.1％聚乙烯亚胺预处理10分钟，并且在收集后，用800μl VMAT2结合缓冲液洗涤过滤板。使用Topcount NXT(PerkinElmer)通过闪烁计数来定量结合的放射性配体。

可使用下文所述的稍作修改的程序来测定人K_i值。在总体积为0.15mL的低结合的96孔板(Corning#3605)中，十二种浓度的测试化合物与10nM ³H-二氢丁苯那嗪(AmericanRadiolabeled Chemicals，Kd 2.6nM)在VMAT2结合缓冲液(Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水，1mM EDTA，pH 7.4)中在大鼠前脑匀浆(每孔100μg膜蛋白)或人血小板匀浆(每孔15μg膜蛋白)上竞争。在25℃下孵育90分钟后，通过使用Unifilter-96收集器(PerkinElmer)快速过滤到GF/B玻璃纤维过滤器上来收集结合的放射性配体。将过滤板用0.1％聚乙烯亚胺预处理，并允许干燥过夜，并且在收集后，用800μl VMAT2结合缓冲液洗涤过滤板。使用TopcountNXT(PerkinElmer)通过闪烁计数来定量结合的放射性配体。

实施例3：

含有80MG缬苯那嗪的胶囊的制备

I.方法1

含有80mg缬苯那嗪(以游离碱形式测量)的胶囊可以根据下文阐述的程序制备，并且示例性片剂的组成列于表5中。在图2中给出了80mg缬苯那嗪胶囊的制备工艺的流程图，其包括低剪切(翻滚)混合、筛分、辊压和封装的单元操作。

表5

根据表5中的量称取二甲苯磺酸缬苯那嗪、硅化的微晶纤维素(USP)、异麦芽酮糖醇(USNF)、部分预胶化的玉米淀粉(USNF)、羟丙基甲基纤维素(USNF)和硬脂酸镁(USNF)。

壁纸(wallpapering)：

将异麦芽酮糖醇通过配备有813μm或等同的圆孔筛的筛分机转移至用于混合的搬运箱中。然后将过筛的异麦芽酮糖醇组分混合。

预混合和筛分：

将以下组分通过配备有～813μm或等同的圆孔筛的筛分机转移到搬运箱中：

a.二甲苯磺酸缬苯那嗪

b.硅化的微晶纤维素(″SMCC″)

然后将组分混合。

去结块：

将混合物通过配备有～813μm或等同的圆孔筛的缓冲罐真空转移。

预混合#2：

再次将过筛的组分混合。

颗粒内混合：

然后将以下组分通过配备有～813μm或等同的圆孔筛的筛分机转移到搬运箱中：

a.部分预胶化的玉米淀粉

b.羟丙基甲基纤维素

然后将组分混合。二甲苯磺酸缬苯那嗪在异麦芽酮糖醇和SMCC稀释剂中的不充分的解聚和随后的分散可能潜在地影响剂量单位的含量和均匀度。

润滑剂混合：

将硬脂酸镁手动过筛(～1mm筛)(基于预润滑的混合物产率-极限98％，根据需要调节颗粒内量)到打开的用于混合的搬运箱中。然后将组分混合。该步骤的期望输出是改善的流动性、具有增加的堆密度和振实密度以及改善的粒度分布。

辊压：

然后将混合物通过具有0.8-1.0mm的筛分机的碾压机进行重力进料。混合物特性是考虑将混合物在封装过程中处理得多好的重要因素。不适当的工艺参数会导致影响封装的差的颗粒流动和可压制性。API和赋形剂的高溶解度不应影响溶出。所有的辊压混合物显示出相对于初始的颗粒内混合物性质的改进，这支持了更好的胶囊重量均匀度。

最终润滑剂混合：

将硬脂酸镁手动过筛(～1mm筛)(基于预润滑的混合物产率-极限98％，根据需要调节量)到打开的用于混合的搬运箱中。然后将组分混合。该步骤的期望输出是用于封装的均匀的且自由流动的润滑的最终混合物。不充分的混合可影响剂量单位的含量和均匀度。与疏水性硬脂酸镁的过度混合可影响溶出。在使水分暴露最小化的受控环境中进行混合。

封装：

将润滑的混合物转移到自动封装机中并封装到1号胶囊中。不适当的封装设备设置可影响填充的胶囊壳外观。胶囊填充重量可影响含量和剂量均匀度。胶囊填充塞压缩可影响溶出和填充重量/含量均匀度。

在使水分暴露最小化的受控环境中进行封装。

对封装的产品进行除尘和金属检测，并对产品进行重量检查。

II.方法2

可以根据已知的40mg胶囊直接封装制剂进行80mg剂量制剂策略。如表6中所示，可以使用两倍量的40mg粉末混合物填充0号胶囊以产生80mg强度的胶囊。

表6

根据表6中的量称取二甲苯磺酸缬苯那嗪、甘露醇(USP)、部分预胶化的玉米淀粉(USNF)、煅制二氧化硅(USNF)和硬脂酸镁(USNF)。将一部分甘露醇(1/4)通过配备有～0.8mm或等同的圆孔筛的筛分机转移到用于混合的搬运箱中。然后将过筛的甘露醇组分混合。

预混合和筛分：

将以下组分通过配备有～0.8mm或等同的圆孔筛的筛分机转移到搬运箱中：

a.二甲苯磺酸缬苯那嗪

b.煅制二氧化硅

c.部分预胶化的玉米淀粉

d.剩余的甘露醇(3/4)-(对该部分进行甘露醇重量的调节以补偿DS测定)

将组分混合，然后转移到聚乙烯(PE)袋中。将预混合物通过配备有～0.8mm或等同的圆孔筛的筛分机转移到用于混合的搬运箱中。

最终润滑剂混合：

将硬脂酸镁手动过筛(～1mm筛)(基于预润滑的混合物产率-极限98％，根据需要调节量)到打开的用于混合的搬运箱中。然后将组分混合。

封装：

填充0号胶囊的努力是不成功的，不可能将足够的粉末压缩成适合0号胶囊壳的压块。

可将上文描述的各实施方案进行组合，以提供其它实施方案。本申请还要求享有2018年6月14日提交的美国临时专利申请第62/684,935号的权益，并且通过引用将其全文并入本文。将本说明书中参考的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请以及非专利出版物通过引用整体并入本文。如果必要，可对实施方案的方面进行修改，以采用不同专利、申请和出版物中的概念，从而提供其它实施方案。

可以根据以上详细描述，对实施方案作出这些和其它改变。一般而言，在下述权利要求中，使用的术语不应被解释为将权利要求限制为本说明书和权利要求书中公开的具体实施方案，而应被解释为包括所有可能的实施方案以及被授权的此权利要求的等同物的全部范围。因此，权利要求不受本公开的限制。

Claims

1.用于选择用VMAT2抑制剂治疗的个体的方法，包括：

确定所述个体是否具有COMT单倍性不足；以及

2.如权利要求1所述的方法，其中所述个体在所述未缺失的等位基因上具有COMT108met变体。

3.用于选择用VMAT2抑制剂治疗的个体的方法，包括：

确定所述个体是否患有22q11.2缺失综合征；以及

4.治疗有需要的个体的精神病学病症的方法，包括：

向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

5.如权利要求4所述的方法，其中所述个体在所述未缺失的等位基因上具有COMT108met变体。

6.治疗有需要的个体的精神病学病症的方法，包括：

向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

7.治疗有需要的个体的精神病学病症的方法，包括：

确定所述个体是否具有COMT单倍性不足；以及

8.如权利要求7所述的方法，其中所述个体在所述未缺失的等位基因上具有COMT108met变体。

9.治疗有需要的个体的精神病学病症的方法，包括：

确定所述个体是否患有22q11.2缺失综合征；以及

10.如权利要求4至9中任一项所述的方法，其中所述精神病学病症是精神分裂症谱系障碍、注意力缺陷多动症、分离焦虑症、强迫症、孤独症谱系障碍、心境障碍、神经性厌食症、发作性睡病、海洛因成瘾或早期发作的酒精中毒。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述精神病学病症是精神分裂症谱系障碍。

12.如权利要求10所述的方法，其中所述精神病学病症是心境障碍。

13.如权利要求10所述的方法，其中所述精神病学病症是孤独症谱系障碍。

14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂选自通式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

其中：

R⁵⁰为-C(＝O)-O-(CR^aR^b)_m或-C(＝O)-(CR^aR^b)_n-NH₂，

m为1至6；以及

n为1至6。

15.选自通式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗个体的精神病学病症的药物中的用途，

其中：

R⁵⁰为-C(＝O)-O-(CR^aR^b)_m或-C(＝O)-(CR^aR^b)_n-NH₂，

m为1至6；以及

n为1至6，

所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

16.选自通式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗个体的精神病学病症的药物中的用途：

其中：

R⁵⁰为-C(＝O)-O-(CR^aR^b)_m或-C(＝O)-(CR^aR^b)_n-NH₂，

m为1至6；以及

n为1至6，

所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

17.用在用于治疗个体的精神病学病症的方法中的选自通式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂：

其中：

R⁵⁰为-C(＝O)-O-(CR^aR^b)_m或-C(＝O)-(CR^aR^b)_n-NH₂，

m为1至6；以及

n为1至6，

所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

18.在用于治疗个体的精神病学病症的药物的制备中的选自通式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂：

其中：

R⁵⁰为-C(＝O)-O-(CR^aR^b)_m或-C(＝O)-(CR^aR^b)_n-NH₂，

m为1至6；以及

n为1至6，

所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

19.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂选自通式(II)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

其中：

R¹为

a)氢；

b)-P(＝O)(OR³)₂；

c)-C(＝O)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

d)-C(＝O)杂环基，其中杂环基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

e)-C(＝O)碳环基，其中碳环基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

f)-C(＝O)N(R³)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

g)-C(＝O)N(R³)碳环基，其中碳环基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

h)-C(＝O)O烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；或

i)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

以及其中，

各个R³独立地为氢或烷基；

各个R³⁰、R³¹和R³²独立地为氢或烷基。

20.选自通式(II)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗个体的精神病学病症的药物中的用途，

其中：

R¹为

a)氢；

b)-P(＝O)(OR³)₂；

c)-C(＝O)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

d)-C(＝O)杂环基，其中杂环基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

e)-C(＝O)碳环基，其中碳环基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

f)-C(＝O)N(R³)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

h)-C(＝O)O烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；或

i)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

以及其中，

各个R³独立地为氢或烷基；

各个R³⁰、R³¹和R³²独立地为氢或烷基，

所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

21.选自通式(II)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗个体的精神病学病症的药物中的用途，

其中：

R¹为

a)氢；

b)-P(＝O)(OR³)₂；

c)-C(＝O)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

d)-C(＝O)杂环基，其中杂环基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

e)-C(＝O)碳环基，其中碳环基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

f)-C(＝O)N(R³)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

h)-C(＝O)O烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；或

i)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

以及其中，

各个R³独立地为氢或烷基；

各个R³⁰、R³¹和R³²独立地为氢或烷基，

所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

22.用在用于治疗个体的精神病学病症的方法中的选自通式(II)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂：

其中：

R¹为

a)氢；

b)-P(＝O)(OR³)₂；

c)-C(＝O)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

d)-C(＝O)杂环基，其中杂环基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

e)-C(＝O)碳环基，其中碳环基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

f)-C(＝O)N(R³)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

h)-C(＝O)O烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；或

i)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

以及其中，

各个R³独立地为氢或烷基；

各个R³⁰、R³¹和R³²独立地为氢或烷基，

所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

23.在用于治疗个体的精神病学病症的药物的制备中的选自通式(II)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂：

其中：

R¹为

a)氢；

b)-P(＝O)(OR³)₂；

c)-C(＝O)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

d)-C(＝O)杂环基，其中杂环基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

e)-C(＝O)碳环基，其中碳环基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

f)-C(＝O)N(R³)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

h)-C(＝O)O烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；或

i)烷基，其中烷基被R¹⁰和/或R²⁰任选取代；

以及其中，

各个R³独立地为氢或烷基；

各个R³⁰、R³¹和R³²独立地为氢或烷基，

所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

24.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂选自通式(III)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

其中：

R³⁰⁰为低级烃基；以及

R⁴⁰⁰为低级烃基或低级环烃基烃基。

25.选自通式(III)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗个体的精神病学病症的药物中的用途：

其中：

R³⁰⁰为低级烃基；以及

R⁴⁰⁰为低级烃基或低级环烃基烃基，

所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

26.选自通式(III)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗个体的精神病学病症的药物中的用途，

其中：

R³⁰⁰为低级烃基；以及

R⁴⁰⁰为低级烃基或低级环烃基烃基，

所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

27.用在用于治疗个体的精神病学病症的方法中的选自通式(III)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂：

其中：

R³⁰⁰为低级烃基；以及

R⁴⁰⁰为低级烃基或低级环烃基烃基，

所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中由于所述个体具有COMT单倍性不足，所述个体倾向于发展所述精神病学病症。

28.在用于治疗个体的精神病学病症的药物的制备中的选自通式(III)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂：

其中：

R³⁰⁰为低级烃基；以及

R⁴⁰⁰为低级烃基或低级环烃基烃基，

所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，

29.如权利要求24所述的方法、权利要求25或26所述的用途或权利要求27或28所述的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂选自通式(IV)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

30.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂选自表1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。

31.选自表1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗个体的精神病学病症的药物中的用途，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中由于所述个体具有COMT单倍性不足，所述个体倾向于发展所述精神病学病症。

32.选自表1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗个体的精神病学病症的药物中的用途，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中由于所述个体患有22q11.2缺失综合征，所述个体倾向于发展所述精神病学病症。

33.用在用于治疗个体的精神病学病症的方法中的选自表1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中由于所述个体具有COMT单倍性不足，所述个体倾向于发展所述精神病学病症。

34.在用于治疗个体的精神病学病症的药物的制备中的选自表1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中由于所述个体患有22q11.2缺失综合征，所述个体倾向于发展所述精神病学病症。

35.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂选自表2的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。

36.选自表2的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗个体的精神病学病症的药物中的用途，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中由于所述个体具有COMT单倍性不足，所述个体倾向于发展所述精神病学病症。

37.选自表2的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗个体的精神病学病症的药物中的用途，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中由于所述个体患有22q11.2缺失综合征，所述个体倾向于发展所述精神病学病症。

38.用在用于治疗个体的精神病学病症的方法中的选自表2的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中由于所述个体具有COMT单倍性不足，所述个体倾向于发展所述精神病学病症。

39.在用于治疗个体的精神病学病症的药物的制备中的选自表2的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中由于所述个体患有22q11.2缺失综合征，所述个体倾向于发展所述精神病学病症。

40.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂选自表3的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。

41.选自表3的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗个体的精神病学病症的药物中的用途，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中由于所述个体具有COMT单倍性不足，所述个体倾向于发展所述精神病学病症。

42.选自表3的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗个体的精神病学病症的药物中的用途，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中由于所述个体患有22q11.2缺失综合征，所述个体倾向于发展所述精神病学病症。

43.用在用于治疗个体的精神病学病症的方法中的选自表3的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中由于所述个体具有COMT单倍性不足，所述个体倾向于发展所述精神病学病症。

44.在用于治疗个体的精神病学病症的药物的制备中的选自表3的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂，所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中由于所述个体患有22q11.2缺失综合征，所述个体倾向于发展所述精神病学病症。

45.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述VMAT2抑制剂选自如下化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：

46.选自如下化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗个体的精神病学病症的药物中的用途：

47.选自如下化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂在制备用于治疗个体的精神病学病症的药物中的用途：

所述治疗包括向所述个体施用治疗有效量的VMAT2抑制剂，其中由于所述个体患有22q11.2缺失综合征，所述个体倾向于发展所述精神病学病症。

48.用在用于治疗个体的精神病学病症的方法中的选自如下化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂：

49.在用于治疗个体的精神病学病症的药物的制备中的选自如下化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的VMAT2抑制剂：

50.如权利要求1至14、19、24、29、30、35、40或45中任一项所述的方法、如权利要求15、16、20、21、25、26、29、31、32、36、37、41、42、46或47中任一项所述的用途、或者如权利要求17、18、22、23、27、28、29、33、34、38、39、43、44、48或49中任一项所述的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂的所述药学上可接受的盐为二甲苯磺酸盐。

51.如权利要求1至14、19、24、29、30、35、40、45或50中任一项所述的方法、如权利要求15、16、20、21、25、26、29、31、32、36、37、41、42、46、47或50中任一项所述的用途、或者如权利要求17、18、22、23、27、28、29、33、34、38、39、43、44、48、49或50中任一项所述的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂以约5mg至约160mg的日剂量施用。

52.如权利要求51所述的方法、如权利要求51所述的用途或如权利要求51所述的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂以约5mg的日剂量施用。

53.如权利要求51所述的方法、如权利要求51所述的用途或如权利要求51所述的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂以约20mg的日剂量施用。

54.如权利要求51所述的方法、如权利要求51所述的用途或如权利要求51所述的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂以约40mg的日剂量施用。

55.如权利要求51所述的方法、如权利要求51所述的用途或如权利要求51所述的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂以约60mg的日剂量施用。

56.如权利要求51所述的方法、如权利要求51所述的用途或如权利要求51所述的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂以约80mg的日剂量施用。

57.如权利要求51所述的方法、如权利要求51所述的用途或如权利要求51所述的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂以约100mg的日剂量施用。

58.如权利要求51所述的方法、如权利要求51所述的用途或如权利要求51所述的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂以约120mg的日剂量施用。

59.如权利要求51所述的方法、如权利要求51所述的用途或如权利要求51所述的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂以约140mg的日剂量施用。

60.如权利要求51所述的方法、如权利要求51所述的用途或如权利要求51所述的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂以约160mg的日剂量施用。

61.如上述权利要求中任一项所述的方法、用途或VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂被配制用于口服施用。

62.如权利要求61所述的方法、用途或VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂作为溶液、片剂或胶囊的形式施用。

63.如权利要求1至14、19、24、29、30、35、40、45或50中任一项所述的方法、如权利要求15、16、20、21、25、26、29、31、32、36、37、41、42、46、47或50中任一项所述的用途、或者如权利要求17、18、22、23、27、28、29、33、34、38、39、43、44、48、49或50中任一项所述的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂具有小于约1000nM的对VMAT2的结合亲和性(K_i)。

64.如权利要求1至14、19、24、29、30、35、40、45或50中任一项所述的方法、如权利要求15、16、20、21、25、26、29、31、32、36、37、41、42、46、47或50中任一项所述的用途、或者如权利要求17、18、22、23、27、28、29、33、34、38、39、43、44、48、49或50中任一项所述的VMAT2抑制剂，其中所述VMAT2抑制剂具有小于约100nM的对VMAT2的结合亲和性(K_i)。