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CN103930422A - 杂环化合物及其用途 - Google Patents

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CN103930422A
CN103930422A CN201280045635.2A CN201280045635A CN103930422A CN 103930422 A CN103930422 A CN 103930422A CN 201280045635 A CN201280045635 A CN 201280045635A CN 103930422 A CN103930422 A CN 103930422A
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CN
China
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group
alkyl
compounds
formula
cycloalkyl
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CN201280045635.2A
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阿尔弗雷多·C·卡斯特罗
凯瑟琳·A·埃文斯
S·加纳达南奈尔
A·莱斯卡博
刘涛
丹尼尔·A·斯奈德
马丁·R·特伦布莱
任平达
刘异
李连生
K·常
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Infinity Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Infinity Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

本文描述了调节激酶活性，包括PI3激酶活性的化合物和药物组合物，以及治疗与激酶活性，包括PI3激酶活性相关的疾病和病症的化合物、药物组合物和方法。

Description

杂环化合物及其用途
本申请要求于2011年7月19日提交的第61／509,409号、于2011年7月19日提交的第61／509,458号、于2011年7月19日提交的第61／509,474号和于2011年11月21日提交的第61／562,247号美国临时申请的优先权，将其全部内容以引用方式并入本文。
背景技术
细胞的活性能够通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号来调节。刺激或抑制信号传送到细胞内和在细胞内引起细胞内应答所借助的过程称为信号转导。在过去的数十年中，已阐明信号转导事件的级联，并发现其在多种生物反应中发挥核心作用。已发现在信号转导通路的各种组分的缺陷是导致大量疾病的原因，所述疾病包括许多形式的癌症、炎性病症、代谢性病症、血管和神经元疾病(Gaestel等人.Current Medicinal Chemistry(2007)14：2214-2234)。
激酶代表一类重要的信号分子。激酶可以大体上分为蛋白激酶和脂激酶，以及某些显示双重特异性的激酶。蛋白激酶是使其他蛋白和／或自身磷酸化(即，自磷酸化)的酶。蛋白激酶可以根据其底物利用大体上分为三大类：主要使底物(例如，erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)的酪氨酸残基磷酸化的酪氨酸激酶、主要使底物的丝氨酸和／或苏氨酸残基磷酸化的丝氨酸和／或苏氨酸激酶(例如，mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)和使底物的酪氨酸、丝氨酸和／或苏氨酸残基磷酸化的双重特异性激酶。
脂激酶是催化脂质的磷酸化的酶。这些酶和所产生的磷酸化脂质和脂质衍生的生物活性的有机分子在许多不同的生理过程，包括细胞增殖、迁移、粘附和分化中起着重要作用。某些脂激酶是膜相关的，它们催化细胞膜中含有的或与细胞膜相关的脂质的磷酸化。这样的酶的实例包括磷酸肌醇激酶(例如，PI3-激酶、PI4-激酶)、二酰基甘油激酶和鞘氨醇激酶。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号通路是人类癌症中最高度突变的系统之一。PI3K信号还是人类许多其他疾病中的关键因素。PI3K信号涉及许多疾病状态，包括过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化症、哮喘、与糖尿病并发症相关的病症和心血管系统的炎性并发症如急性冠脉综合征。
PI3K是磷酸化磷脂酰肌醇或磷酸肌醇的3’-OH基团的细胞内脂激酶的一个独特和保守的家族的成员。PI3K家族包括15种激酶，其具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ或p110γ)通常由酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体活化以生成PIP3，所述PIP3接合下游效应物如在Akt／PDKl通路、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些。II类和III类PI3K通过PI(3)P和PI(3，4)P2的合成在细胞内运输中起到关键作用。PI3K是控制细胞生长(mTORCl)或监测基因组完整性(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)的蛋白激酶。
I类PI3K的德尔塔(δ)亚型特别地涉及许多疾病和生物过程。PI3K-δ主要在造血细胞中表达，所述造血细胞包括白细胞，如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞。PI3K-δ整体地涉及哺乳动物免疫系统功能，如T细胞功能、B细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞功能和嗜中性粒细胞活性。由于其在免疫系统功能中的重要角色，PI3K-δ还涉及许多与不希望的免疫应答相关的疾病，如过敏性反应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎和自身免疫疾病(如狼疮、哮喘、肺气肿和其他呼吸疾病)。涉及免疫系统功能的其他I类PI3K包括PI3K-γ，其在白细胞信号转导中起到重要作用，并且涉及炎症、类风湿性关节炎和自身免疫疾病(如狼疮)。
与PI3K-δ不同，I类PI3K的β亚型似乎是广泛表达的。PI3K-β主要涉及各种类型的癌症，包括PTEN阴性癌症(Edgar等人.Cancer Research(2010)70(3)：1164-1172)和HER2-过表达癌症(如乳腺癌和卵巢癌)。
发明概述
本文描述了能够选择性抑制I类PI3K的某些亚型而基本上不影响同一种类的其余亚型的活性的化合物。例如，公开了能够选择性抑制PI3K-δ和／或PI3K-γ而基本上不影响PI3K-β的活性的抑制剂的非限制性实例。这样的抑制剂能够有效地缓解与PI3K-δ／γ活性相关的疾病病症。
在一个方面，本文提供了式(I)提供的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基；
Wb 5为CR8、CHR8或N；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
B为氢、烷基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个出现的R2取代；
每个R2独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
X不存在或为-(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、或-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-或-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z；
每个z独立地为1、2、3或4的整数；
其中当Wb 5为N时，X或Y中不多于一个不存在；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；其中上述取代基中的每一个可以被0、1、2或3个R17取代；
每个R5独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基或杂烷基；和
Wd为
其中X1为N或CR14；
其中R10、R11、R12、R13、R14和R17独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、羧酸基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物具有式(II)所示的结构：
例如，式(II)所示的化合物具有式(IIa)或式(IIb)所示的结构：
在其他实施方式中，式(II)所示的化合物具有式(IIIa)或式(IIIb)所示的结构：
例如，式(I)所示的化合物具有式(IVa)或式(IVb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(IVa)或式(IVb)所示的化合物具有式(Va)或式(Vb)所示的结构：
在其他实施方式中，式(I)所示的化合物具有式(VIa)或式(VIb)所示的结构：
在其他实施方式中，式(VIa)或(VIb)所示的化合物具有式(VIIa)或(VIIb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(VIIa)或式(VIIb)所示的化合物具有式(VIIIa)或式(VIIIb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(VIIa)或式(VIIb)所示的化合物具有式(IXa)或式(IXb)所示的结构：
在另一个方面中，本文提供了式(X)或(XI)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中：
Wb 5为N、CHR8或CR8；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基；
R1为-(L)-R1’；
L为键、-S-、-N(R15)-、-C(R15)2-、-C(=O)-或-O-；
R1'为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、被取代的氮、或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
每个R15独立地为氢、烷基、环烷基或杂烷基；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；其中上述取代基中的每一个可以被0、1、2或3个R17取代；
每个R5独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
X不存在或为-(CH(R16))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R16)-、-C(=O)-(CHR16)z-、-C(=O)-、-N(R16)-C(=O)-、或-N(R16)-C(=O)NH-、-N(R16)C(R16)2-或-C(=O)-N(R16)-(CHR16)z-；
每个z为1、2、3或4的整数；
每个R16独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、芳基、卤素或杂芳基；和
Wd为
其中X1为N或CR14；
其中R10、R11、R12、R13、R14和R17独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、羧酸基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在第一个方面，本文提供了式(XII)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基；
Wb 5为CR8、CHR8或N；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
B为氢、烷基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个R2取代；
R2为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
X不存在或为-(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-或-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z；
每个z独立地为1、2、3或4的整数；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、羟基或硝基；其中上述取代基中的每一个可以被0、1、2或3个R17取代；
每个R5独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基或杂烷基；和
Wd为
其中X5和X2之一为N，并且X5和X2之一为C；
X3和X4各自独立地为CR13或N；
X2和X3不都为N；和
每个R10、R11、R12、R13和R17独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在一些实施方式中，式(XII)所示的化合物具有式(XIII)所示的结构：
例如，式(XIII)所示的化合物具有式(XIIIa)或(XIIIb)所示的结构：
在其他实施方式中，式(XIIIa)或(XIIIb)所示的化合物具有式(XIVa)或(XIVb)所示的结构：
例如，式(XII)所示的化合物具有式(XVa)或(XVb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XVa)或(XVb)所示的化合物具有式(XVIa)或(XVIb)所示的结构：
在其他实施方式中，式(XII)所示的化合物具有式(XVIIa)或(XVIIb)所示的结构：
在其他实施方式中，式(XVIIa)或(XVIIb)所示的化合物具有式(XVIIIa)或(XVIIIb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XVIIIa)或(XVIIIb)所示的化合物具有式(XIXa)或(XIXb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XVIIIa)或(XVIIIb)所示的化合物具有式(XXa)或(XXb)所示的结构：
在另一个方面中，本文提供了式(XXI)或(XXII)所示的化合物
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Wb 5为N、CHR8或CR8；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基；
R1为-(L)-R1’；
L为键、-S-、-N(R15)-、-C(R15)2-、-C(=O)-或-O-；
R1'为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、被取代的氮、或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
每个R15独立地为氢、烷基、环烷基或杂烷基；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；
每个R5独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
X不存在或为-(CH(R9))z；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、或-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-或-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z-；
每个z为1、2、3或4的整数；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、芳基、卤素或杂芳基；和
Wd为
其中X5和X2之一为N，并且X5和X2之一为C；
其中X3和X4各自独立地选自CR13和N；和
每个R10、R11、R12和R13独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在另一个方面，本文提供了式(XXIII)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Wb 5为N或CR8；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基；
R1为-(L)-R1'；
L为键、-S-、-N(R16)-、-C(R15)2-、-C(=O)-或-O-；
R1'为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂环基烷基，芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、被取代的氮、或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；其中上述取代基中的每一个可以被0、1、2或3个R17取代；
每个R5独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
X不存在或为-(CH(R14))z；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR14)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、或-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R14)2-或-C(=O)-(CHR14)z-；
每个z为1、2、3或4的整数；
每个R9和R16独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、芳基或杂芳基；
每个R14和R15独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基或卤素；和
Wd为
其中R10、R11、R12和R17各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在一些实施方式中，式(XXIII)所示的化合物为式(XXIV)所示的化合物：
在一个方面，本文提供了式(XXV)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Wb 1和Wb 2各自独立地为CR3、S、O、N或NR13，其中Wb 1和Wb 2中的至少一个为CR3、N或NR13；
p为0、1、2或3；
Wb 5为CR8、CHR8或N；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
B为氢、烷基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个出现的R2取代；
X不存在或为-(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、或-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-或-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z；
每个z独立地为1、2、3或4的整数；
其中当Wb 5为N时，X或Y中不多于一个不存在；
每个R2独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
每个R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
Wd为杂环基、芳基、环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Rb、R11或R12取代；
其中每个Rb独立地为氢、卤素、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、氨基、杂烷基或杂环基；和
每个R11和R12独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、羧酸基、碳酸酯基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在某些实施方式中，式(XXV)所示的化合物具有式(XXVI)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XXVI)所示的化合物具有式(XXVIa)或(XXVIb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XXVI)所示的化合物具有式(XXVIIa)或(XXVIIb)所示的结构：
在某些实施方式中，式(XXV)所示的化合物具有式(XXVIII)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XXVIII)所示的化合物具有式(XXIX)所示的结构：
在某些实施方式中，式(XXV)所示的化合物具有式(XXX)所示的结构：
在某些实施方式中，式(XXX)所示的化合物具有式(XXXI)所示的结构：
在某些实施方式中，式(XXX)所示的化合物具有式(XXXII)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XXXII)所示的化合物具有式(XXXIII)所示的结构：
在另一个方面，本文提供了式(XXXIV)或(XXXV)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中：
Wb 1和Wb 2各自独立地为CR3、S、O、N或NR13，其中Wb 1和Wb 2中至少一个为CR3、N或NR13；
p为0、1、2或3；
Wb 5为CR8、CHR8或N；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
R1为-(L)-R1’；
L为键、-S-、-N(R15)-、-C(=O)-或-O-；
R1'为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、被取代的氮、或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
每个R15独立地为氢、烷基、环烷基或杂烷基；
X不存在或为-(CH(R16))z；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R16)-、-C(=O)-(CHR16)z-、-C(=O)-、-N(R16)-C(=O)-、或-N(R16)-C(=O)NH-、-N(R16)C(R16)2-或-C（=O)-N(R16)-(CHR16)z-；
每个z为1、2、3或4的整数；
每个R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基，杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；
每个R13独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
每个R16独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、芳基、卤素或杂芳基；
Wd为杂环基、芳基、环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Rb、R11或R12取代；
其中每个Rb独立地为氢、卤素、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、氨基、杂烷基或杂环基；和
每个R11和R12独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、羧酸基、碳酸酯基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在某些实施方式中，如本文公开的化合物选择性调节磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)δ亚型。在某些实施方式中，该化合物选择性抑制δ亚型胜过抑制β亚型。通过非限制性实例的方式，选择性之比可以大于约10倍、大于约50倍、大于约100倍、大于约200倍、大于约400倍、大于约600倍、大于约800倍、大于约1000倍、大于约1500倍、大于约2000倍、大于约5000倍、大于约10,000倍或大于约20,000倍，其中选择性可以通过IC50测量。在某些实施方式中，本文所公开的化合物的PI3激酶δ亚型IC50活性可以小于约1000nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
在某些实施方式中，本文提供了包含本文所公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物(例如，药物组合物)。在一些实施方式中，本文提供了抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)的方法，其包括将PI3激酶与有效量的本文所公开的化合物或药物组合物接触。在某些实施方式中，提供了用于抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)的方法，其中所述PI3激酶存在于细胞中。抑制可以发生在患有障碍的受试者中，所述障碍选自癌症、骨障碍、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病(例如，神经精神障碍)、代谢性疾病、呼吸疾病、血栓和心脏疾病。在某些实施方式中，将向受试者给予第二治疗剂。
在某些实施方式中，提供了选择性抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)δ亚型胜过抑制PI3激酶β亚型的方法，其中所述抑制发生在细胞中。本文公开的方法的非限制性实例可以包括将PI3激酶δ亚型与有效量的本文公开的化合物或药物组合物接触。在一种实施方式中，这样的接触可以发生在细胞中。
在某些实施方式中，提供了选择性抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)δ亚型胜过抑制PI3激酶β亚型的方法，其中所述抑制发生在患有障碍的受试者中，所述障碍选自癌症、骨障碍、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病(例如，神经精神障碍)、代谢性疾病、呼吸疾病、血栓和心脏疾病，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的化合物或药物组合物。在某些实施方式中，本文提供了治疗患有与磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)相关的障碍的受试者，所述方法包括通过给予所述受试者一定量的化合物或药物组合物，选择性地调节磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)δ亚型胜过调节PI3激酶β亚型，其中所述量足以选择性地调节PI3激酶δ亚型胜过调节PI3激酶β亚型。
在一些实施方式中，本文提供了制备如本文所述的化合物的方法。
在某些实施方式中，本文提供了包含如本文所述的化合物的反应混合物。
在某些实施方式中，本文提供了包含如本文所述的化合物的试剂盒。
在一些实施方式中，提供了用于治疗本文所述的疾病或障碍的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。
在一些实施方式中，提供了用于治疗受试者中的PI3K介导的病症的方法，所述方法包括向受试者给予治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。
在一些实施方式中，本文提供了本文描述的化合物或药物组合物用于治疗受试者中的本文所述的疾病或病症的用途。
在一些实施方式中，本文提供了本文描述的化合物或药物组合物用于治疗受试者中的PI3K介导的病症的用途。
在一些实施方式中，本文提供了本文描述的化合物或药物组合物在制造用于治疗受试者中的本文所述的疾病或病症的药物中的用途。
在某些实施方式中，本文提供了本文所述的化合物或药物组合物在制造用于治疗受试者中的PI3K介导的病症的药物中的用途。
以引用方式并入
本说明书中提及的所有公开文本、专利和专利申请均以引用方式并入本文，其引用程度如同将个别公开文本、专利或专利申请具体且个别地以引用方式并入。在矛盾的情况下，将以本申请(包括本文中的任何定义)为准。
详细描述
在一种实施方式中，提供了杂环基化合物及其药学上可接受的形式，包括但不限于，其盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药以及同位素标记的衍生物。
在另一种实施方式中，提供了治疗和／或管理多种疾病和障碍的方法，其包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)。疾病和障碍的实例描述于本文中。
在另一种实施方式中，提供了预防多种疾病和障碍的方法，其包括给予需要该预防的患者预防有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)。疾病和障碍的实例描述于本文中。
在其他实施方式中，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)与另一种药物(“第二活性剂”)或治疗组合给予。第二活性剂包括小分子和大分子(例如，蛋白和抗体)，本文中提供了其实例，以及干细胞。可与本文提供的化合物的给予组合使用的其他方法或疗法包括但不限于，手术、输血、免疫疗法、生物疗法、放射疗法、和目前用于治疗、预防或控制本文所述的各种病症的其他基于非药物的疗法。
还提供了可以用于本文提供的方法中的药物组合物(例如，单一单位剂型)。在一种实施方式中，药物组合物包含本文提供的化合物或或其药学上可接受的形式(例如，盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，和任选地一种或多种第二活性剂。
虽然已讨论了具体实施方式，但本说明书仅为说明性而非限制性的。在纵览本说明书后，本公开的许多变化对本领域技术人员将是显而易见的。
除非另有规定，本文所使用的所有技术及科学术语的含义与本说明书所属领域的技术人员通常所理解的含义相同。
除非上下文另有明确指示，如本说明书和权利要求中使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指称。
如本文所使用，“药剂”或“生物活性剂”或“第二活性剂”是指生物、药学或化学化合物或其他部分。非限制性实例包括简单或复杂的有机或无机分子、肽、蛋白、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化学治疗化合物及其代谢物。各种化合物可以是合成的，例如，小分子和寡聚物(例如，寡肽和寡核苷酸)，和基于各种核心结构的合成性的有机化合物。此外，各种天然来源可以提供用于筛选的化合物，如植物或动物提取物等。技术人员可以容易地认识到本公开的药剂的结构性质不受限制。
如本文所使用的术语“激动剂”是指能够引发或提高靶蛋白或多肽的生物功能，如提高靶蛋白或多肽的活性或表达的化合物或药剂。因此，术语“激动剂”在靶蛋白或多肽的生物作用的情况下定义。虽然本文中的激动剂特异性地与目标相互作用(例如，结合于目标)，但通过与靶多肽为成员的信号转导通路中的其他成员相互作用而引发或提高靶蛋白或多肽的生物活性的化合物和／或药剂也具体地包括在该定义中。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，且其是指能够抑制靶蛋白或多肽的生物功能，如抑制靶蛋白或多肽的活性或表达的化合物或药剂。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”在靶蛋白或多肽的情况下定义。虽然本文的一些拮抗剂特异性地与目标相互作用(例如，结合于目标)，但通过与包括靶蛋白或多肽的信号转导通路中的其他成员相互作用而抑制靶蛋白或多肽的生物活性的化合物也具体地包括在该定义中。被拮抗剂抑制的生物活性的非限制性实例包括与肿瘤的发展、生长或扩散，或在自身免疫疾病中表现的不希望的免疫应答相关的那些。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化学治疗剂”是指在肿瘤病症的治疗中有用的任何药剂。一类抗癌剂包括化学治疗剂。“化学疗法”是指通过各种方法或以栓剂形式给予癌症患者一种或多种化学治疗药物和／或其他药剂，所述方法包括静脉内、经口、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、经颊或吸入。
术语“细胞增殖”是指细胞数由于分裂而变化的现象。该术语还包括细胞生长，借以使细胞形态与增殖信号一致地变化(例如，尺寸增加)。
如本文所使用的术语“共同给予”、“组合给予”及其语法等价方式包括将两种或更多种药剂给予受试者以使药剂和／或其代谢物同时存在于受试者中。共同给予包括以单独的组合物的形式同时给予、以单独的组合物的形式在不同时间给予、或以两种药剂均存在的组合物的形式给予。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现下文说明的预期应用的本文所述的化合物或药物组合物的量，所述预期应用包括但不限于疾病治疗。治疗有效量可根据以下变化：预期应用(体内或体外)；或所治疗的受试者及疾病状况，例如，受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度；给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。术语还适用于将在靶细胞中诱导特定应答的剂量，所述应答为例如血小板粘附和／或细胞迁移。具体剂量将根据例如以下变化：选择的具体化合物、遵循的给药方案、是否与其他药剂组合给予、给予时间、给予的组织，和运送其的实体携带系统。
如本文所使用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“减轻(palliating)”和“改善(ameliorating)”在本文中互换使用。这些术语是指获得有益或希望的结果的方法，所述有益或希望的结果包括但不限于治疗益处和／或预防益处。治疗益处是指根除或改善所治疗的潜在障碍。另外，治疗益处是通过根除或改善与潜在的障碍相关的一种或多种生理症状实现的，从而在患者中观察到改善，但是患者仍然可能患有潜在障碍。为了预防益处，药物组合物可以给予处于患上特定疾病的风险的患者或给予报告有疾病的一种或多种生理症状的患者，即使尚未诊断出该疾病。
如本文所使用的术语“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和／或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病症的出现，延迟或消除疾病或病症的症状的发作，减缓、中断或逆转疾病或病症的进程，或其任意组合。
“信号转导”是刺激性或抑制性信号传递至细胞中且在细胞内引发细胞内应答的过程。信号转导通路的“调节剂”是指调节一种或多种定位到相同的特异性信号转导通路的细胞蛋白的活性的化合物。调节剂可以增强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号转导分子的活性。
应用于生物活性剂的术语“选择性抑制(selective inhibition)”或“选择性抑制(selectively inhibit)”是指药剂能够通过与靶标的直接或间接相互作用，与脱靶信号转导活性相比选择性地降低靶信号转导活性。例如，选择性抑制PI3K的一种亚型胜过抑制PI3K的另一种亚型的化合物针对第一亚型的活性为该化合物针对第二亚型的活性的至少2倍(例如，至少约3倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍)。
“放射疗法”是指使用从业者已知的常规方法和组合物，将患者暴露于辐射发射体，例如但不限于：发射α粒子的放射性核素(例如，锕和钍放射性核素)、低线能量转移(LET)辐射发射体(即，β发射体)、转换电子发射体(例如，锶-89和钐-153-EDTMP)或高能辐射，包括但不限于x-射线、γ射线及中子。
预期给予的“受试者”包括但不限于，人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，小儿受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年人或老年人))和／或其他灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；哺乳动物，包括商业上相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和／或犬；和／或鸟类，包括商业上相关的鸟类，如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和／或火鸡。
术语“体内”是指发生在受试者体内的事件。
术语“体外”是指在受试者体外发生的事件。例如，体外分析包括任何在受试者外部进行的分析。体外分析包括基于细胞的分析，其中采用活细胞或死细胞。体外分析还包括无细胞分析，其中不采用完整的细胞。
如本文所使用，“药学上可接受的酯”包括但不限于酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基酯，所述酸性基团包括但不限于：羧酸基、磷酸基、次膦酸基、磺酸基、亚磺酸基和硼酸基。
如本文所使用，“药学上可接受的烯醇醚”包括但不限于式-C=C(OR)的衍生物，其中R可以选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的烯醇醚包括但不限于，式-C=C(OC(O)R)的衍生物，其中R可以选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。
如本文所使用，公开的化合物的“药学上可接受的形式”包括但不限于，公开的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药及同位素标记的衍生物。在一种实施方式中，“药学上可接受的形式”包括但不限于，公开的化合物的药学上可接受的盐、异构体、前药及同位素标记的衍生物。
在某些实施方式中，药学上可接受的形式是药学上可接受的盐。如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适合用于与受试者的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的效益／风险比相符的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是熟知的。例如，Berge等人在J Pharmaceutical Sciences(1977)66：1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本文提供的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的氨基的盐，或通过使用在本领域使用的其他方法如离子交换形成的氨基的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。在一些实施方式中，可以衍生得到盐的有机酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
衍生自适合的碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4-盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。适当时，另外的药学上可接受的盐包括，无毒铵、季铵和使用抗衡离子形成的胺阳离子，所述抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。可以衍生出盐的有机碱包括一级胺、二级胺和三级胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方式中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
在某些实施方式中，药学上可接受的形式为“溶剂化物”(例如，水合物)。如本文所使用，术语“溶剂化物”是指还包括化学计量的或非化学计量的通过非共价分子间力结合的溶剂的化合物。溶剂化物可以是所公开的化合物或其药学上可接受的盐。当溶剂为水时，溶剂化物为“水合物”。药学上可接受的溶剂和水合物是例如可以包括1个至约100个、或1个至约10个、或1个至约2个、约3个或约4个溶剂或水分子的复合物。应理解的是，如本文所使用的术语“化合物”包括化合物和化合物的溶剂化物，以及其混合物。
在某些实施方式中，药学上可接受的形式为前药。如本文所使用，术语“前药”是指在体内转化得到所公开的化合物或化合物的药学上可接受的形式的化合物。前药在给予受试者时可以是非活性的，但是在体内例如通过水解(例如，在血液中水解)转化为活性化合物。在某些情况下，前药具有比母体化合物改善的物理和／或递送性质。前药通常被设计以提高与母体化合物相关的基于药学和／或药物动力学的性质。前药化合物通常提供溶解度、组织相容性或在哺乳动物有机体内延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。前药的讨论提供于Higuchi，T.等人，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems,”A.C昱砂mposium Series，Vo1.14和Bioreversible Carriersin Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987中，将两者的全部内容以引用方式并入本文。前药的示例性的优点可以包括但不限于其物理性质，如对于在生理pH下的肠胃外给予比母体化合物水溶性提高，或其增强自消化道的吸收，或其可以增强长期储存的药物稳定性。
术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，当该前药给予受试者时，所述载体在体内释放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前药可以通过以这样的方式修饰存在于活性化合物中的基团来制备，以使该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合于任意基团的化合物，当将活性化合物的前药给予受试者时，所述任意基团裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括但不限于，活性化合物中的醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。前药的其他实例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的化合物。前药通常可以使用熟知方法制备，如在Burger'sMedicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，5th ed.，1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaard ed.，Elselvier，New York，1985)中描述的那些。
例如，如果所公开的化合物或化合物的药学上可接受的形式含有羧酸官能团，则前药可以包含通过用以下基团代替酸基的氢原子而形成的药学上可接受的酯，所述基团如(C0-C8)烷基、(C2-C12)酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基，和哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉基(C2-C3)烷基。
类似地，如果所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式含有醇官能团，则前药可以通过用以下基团代替醇基的氢原子而形成，所述基团如(C1-C6)酰氧基甲基、1-((C1-C6)酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、丁二酰基、(C1-C6)酰基、α-氨基(C1-C4)酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通过将糖的半缩醛形式的羟基去除而产生的基团)。
如果所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式包括胺官能团，则前药可以通过用以下基团代替胺基团中的氢原子而形成，所述基团如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基、天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(Oy2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基和Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基和Y5为单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
在某些实施方式中，药学上可接受的形式为异构体。“异构体”是具有相同分子式的不同的化合物。“立体异构体”是仅原子的空间排列方式不同的异构体。如本文所使用，术语“异构体”包括任何以及所有几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括几何双键顺式和反式异构体，也称为E-和Z-异构体；R-和S-对映异构体；非对映异构体、(d)-异构体和(1)-异构体、其外消旋混合物；及其落入本公开范围内的其他混合物。
几何异构体可以由符号表示，其表示可以为本文所述的单键、双键或三键的键。本文提供了由碳碳双键周围的取代基的排列或碳环周围的取代基的排列产生的各种几何异构体及其混合物。碳碳双键周围的取代基指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”是根据IUPAC标准使用的。除非另有规定，描绘双键的结构包括“E”和“Z”异构体两者。
可替代地，碳碳双键周围的取代基可以称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同侧，“反式”表示取代基在双键的相对侧。碳环周围的取代基的排列也可指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环平面的同侧，术语“反式”表示取代基在环平面的相对侧。取代基置于环平面的同侧和相对侧两者的化合物的混合物指定为“顺式／反式”。
“对映异构体”是一对彼此的不可重叠的镜像的立体异构体。任意比例的一对对映异构体的混合物可以称为“外消旋”混合物。适当时，术语“(±)”用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但不为彼此的镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统规定的。当化合物为对映异构体时，每个手性碳处的立体化学可以由R或S来指明。绝对构型未知的拆分的化合物可以根据其在钠D线的波长下使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)来指定为(+)或(-)。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体和其他可以根据每个不对称原子处的绝对立体化学定义的立体异构形式，如(R)-或(S)-。本化学实体、药物组合物和方法旨在包括所有这样的可能的异构体，包括外消旋混合物、光学上基本纯的形式和中间混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以例如使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
组合物的“对映异构体过量”或“对映异构体过量％”可以使用以下所示的方程计算。在以下显示的实例中，组合物含有90％的一种对映异构体，例如S对映异构体，和10％的另一种对映异构体，例如R对映异构体。
ee=(90-10)／100=80％.
因此，将含有90％的一种对映异构体和10％的另一种对映异构体的组合物称为具有80％的对映异构体过量。本文描述的一些组合物含有至少约50％、约75％、约90％、约95％或约99％的S对映异构体的对映异构体过量。换言之，组合物含有S对映异构体超过R对映异构体的对映异构体过量。在其他实施方式中，本文描述的一些组合物含有至少约50％、约75％、约90％、约95％或约99％的R对映异构体的对映异构体过量。换言之，组合物含有R对映异构体超过S对映异构体的对映异构体过量。
例如，在一些实施方式中，可以提供基本上不含相应的对映异构体的异构体／对映异构体，还可以称为如本文中互换使用的“光学富集的”、“富对映异构体的”、“对映异构纯的”和“非外消旋的”。这些术语是指其中一种对映异构体的重量百分比大于在外消旋组合物的对照混合物中的一种对映异构体的量(例如，大于按重量计1∶1)的组合物。例如，S对映异构体的富对映异构体制剂是指相对于R对映异构体，具有按重量计大于约50％，如按重量计至少约75％，进一步地如按重量计至少约80％的S对映异构体的化合物制剂。在一些实施方式中，富集可以远高于按重量计80％，提供“基本上富对映异构体的”、“基本上对映异构纯的”或“基本上非外消旋的”制剂，其是指相对于另一种对映异构体，具有按重量计至少约85％，如按重量计至少约90％，进一步地如按重量计至少约95％的一种对映异构体组合物的制剂。在某些实施方式中，本文所提供的化合物由按重量计至少约90％的一种对映异构体构成。在其他实施方式中，该化合物由按重量计至少约95％、约98％或约99％的一种对映异构体构成。
在一些实施方式中，化合物为(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在其他实施方式中，本文提供了化合物的混合物，其中混合物的个别化合物主要以(S)-或(R)-异构构型存在。例如，化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高的(S)-对映异构体过量。在其他实施方式中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(S)-对映异构体过量。
在其他实施方式中，化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高的(R)-对映异构体纯度。在一些其他实施方式中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(R)-对映异构体过量。
在其他实施方式中，化合物混合物含有除立体化学取向以外相同的化学实体，即(S)-或(R)-异构体。例如，如本文公开的化合物具有-CH(R)-，且R不为氢，则-CH(R)-对于每个相同的化学实体为(S)-或(R)-立体化学取向。在一些实施方式中，相同化学实体的混合物是(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在另一种实施方式中，相同化学实体(除了其立体化学取向)的混合物主要含有(S)-异构体或主要含有(R)-异构体。例如，在相同化学实体的混合物中存在的(S)-异构体相对于(R)-异构体为约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更多。在一些实施方式中，在相同化学实体的混合物中存在的(S)-异构体为大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(S)-对映异构体过量。
在另一种实施方式中，在相同化学实体(除了其立体化学取向)的混合物中存在的(R)-异构体相对于(S)-异构体为约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高。在一些实施方式中，在相同化学实体(除了其立体化学取向)的混合物中存在的(R)-异构体为大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(R)-对映异构体过量。
对映异构体可以通过本领域技术人员已知的任意方法从外消旋混合物中分离，所述方法包括手性高压液相色谱法(HPLC)、手性盐的形成和结晶或通过不对称合成来制备。参见，例如Enantiomers，Racemates andResolutions(Jacques，Ed.，Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron33：2725(1977)；Stereochemistry of Carbon Compounds(E.L.Eliel，Ed.，McGraw-Hill，NY，1962)；和Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions p.268(E.L.E1iel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN1972)。
在某些实施方式中，药学上可接受的形式为互变异构体。如本文所使用，术语“互变异构体”是一种类型的异构体，其包括由氢原子的至少一种形式迁移及化合价的至少一种变化(例如，单键到双键、三键到单键，反之亦然)产生的两种或更多种可相互转化的化合物。“互变异构”包括质子移变或质子移动互变异构，其视为酸碱化学的一个子集。“质子移变互变异构”或“质子移动互变异构”涉及质子的迁移，伴随键级的变化。互变异构体的确切比例取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。当互变异构化可能存在(例如，在溶液中)时，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构(即，提供互变异构体对的反应)可以由酸或碱催化，或可以在没有外部试剂的作用或存在下发生。示例性的互变异构包括但不限于，酮到烯醇；酰胺到酰亚胺；内酰胺到内酰亚胺；烯胺到亚胺；和烯胺到(不同的)烯胺互变异构。酮-烯醇互变异构的具体的实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的具体实例为吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。
除非另有规定，本文描绘的结构还旨在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明的结构的化合物在本公开的范围内。
本公开还包括同位素标记的化合物，其与本文所述的那些相同，但一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子代替。可以加入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36C1。某些同位素标记的所公开的化合物(例如，被3H和14C标记的那些)在化合物和／或基质组织分布分析中是有用的。氚(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素可以使得制备容易且可检测。此外，使用较重的同位素如氘(即，2H)取代可以由于更高的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求降低)而提供某些治疗优点。同位素标记的所公开的化合物一般可以通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。在一些实施方式中，本文提供了在构成该化合物的一个或多个原子处还含有非天然比例的原子同位素的化合物。如本文公开的所有的同位素变化，无论是否具有放射性，包括在本公开的范围内。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。针对药物活性物质使用这样的介质和试剂在本领域中是熟知的。除非任何常规的介质或试剂与活性成分不相容，考虑其在如本文公开的治疗组合物中的使用。补充的活性成分也可以加入到药物组合物中。
下文更加详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。化学元素是根据CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第75版的内封面的元素周期表确定的，并且具体官能团一般如本文描述的定义。另外，有机化学的一般原理，以及具体官能部分和反应性描述于Organic Chemistry，ThomasSorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith and March March'sAdvanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；和Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press，Cambridge，1987中。
当列出值的范围时，旨在包括每个值和在该范围内的子范围。例如，“C1-6烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成、不含有不饱和度、具有1-10个碳原子的直链或支链烃链基团(例如，C1-C10烷基)。当数值范围出现在本文中时，数值范围如“1至10”是指在给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”是指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，最高达并包括10个碳原子，但是本发明的定义还涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方式中，其为C1-C6烷基。在一些实施方式中，烷基具有1至10个、1至6个或1至3个碳原子。代表性的饱和直链烷基包括但不限于，-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和直链烷基包括但不限于，-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基等。烷基通过单键连接于母体分子。除非在本说明书中另有规定，烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2-、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以如本文所定义的任选地被取代。
“全卤烷基”是指所有氢原子被选自氟、氯、溴和碘的卤素代替的烷基。在一些实施方式中，所有氢原子各自被氟代替。在一些实施方式中，所有氢原子各自被氯代替。全卤烷基的实例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等。
“烷基-环烷基”是指-(烷基)环烷基，其中烷基和环烷基如本文所公开，并分别任选地被一个或多个描述为烷基和环烷基的合适取代基的取代基取代。“烷基-环烷基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“烯基-环烷基”和“炔基-环烷基”仿照“烷基-环烷基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，且“烯基”或“炔基”如本文所述。
“烷基芳基”是指-(烷基)芳基，其中芳基和烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。“烷基芳基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“-(烯基)芳基”和“-(炔基)芳基”仿照“-(烷基)芳基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，且“烯基”或“炔基”如本文所述。
“烷基-杂芳基”是指-(烷基)杂芳基，其中杂芳基和烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。“烷基-杂芳基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“-(烯基)杂芳基”和“-(炔基)杂芳基”仿照“-(烷基)杂芳基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，且“烯基”或“炔基”如本文所述。
“烷基-杂环基”是指-(烷基)杂环基，其中烷基和杂环基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂环基和烷基的合适取代基的取代基取代。“烷基-杂环基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“-(烯基)杂环基”和“-(炔基)杂环基”仿照“-(烷基)杂环基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，且“烯基”或“炔基”如本文所述。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个双键、并且具有2至10个碳原子的直链或直链烃链基团(即C2-C10烯基)。当数值范围出现在本文中时，数值范围如“2至10”是指在给定的范围内的每个整数；例如，“2至10个碳原子”是指烯基可以由2个碳原子、3个碳原子等组成，最高达并包括10个碳原子。在某些实施方式中，烯基包含2-8个碳原子。在其他实施方式中，烯基包含2-5个碳原子(例如，C2-C5烯基)。烯基通过单键连接于母体分子结构，例如乙烯基(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。一个或多个碳碳双键可以在内部(如2-丁烯基)或末端(如1-丁烯基)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括前述的C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外的实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非在说明书中另有规定，烯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个三键、具有2-10个碳原子的直链或直链烃链基团(即，C2-C10炔基)。当数值范围出现在本文中时，数值范围如“2至10”是指在给定范围内的每个整数；例如“2至10个碳原子”是指炔基可以由2个碳原子、3个碳原子等组成，最高达并包括10个碳原子。在某些实施方式中，炔基包含2-8个碳原子。在其他实施方式中，炔基具有2-5个碳原子(例如，C2-C5炔基)。炔基通过单键连接于母体分子结构，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有规定，炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或一O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其包括1至10个碳原子的直链、支链、环状构型及其组合，通过氧连接于母体分子结构。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”是指含有1至6个碳的烷氧基。在一些实施方式中，C1-C4烷氧基是包含1至4个碳原子的直链和支链烷基的烷氧基。除非在说明书中另有规定，烷氧基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。术语“烯氧基”和“炔氧基”仿照“烷氧基”的以上描述，其中前缀“烷”分别被“烯”或“炔”取代，且母体“烯基”或“炔基”术语如本文所述。
术语“烷氧基羰基”是指式(烷氧基)(C=O)-所示的基团，其通过羰基碳连接于母体分子结构且具有1至10个碳原子。因此，C1-C6烷氧基羰基是通过其氧连接于羰基连接基团的具有1至6个碳原子的烷氧基。C1-C6名称不包括原子计数中的羰基碳。“低级烷氧基羰基”是指其中烷氧基的烷基部分是低级烷基的烷氧基羰基。在一些实施方式中，C1-C4烷氧基为包括1至4个碳原子的直链和支链烷氧基的烷氧基。除非在说明书中另有规定，烷氧基羰基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。术语“烯氧基羰基”和“炔氧基羰基”仿照“烷氧基羰基”的以上描述，其中前缀“烷”分别被“烯”或“炔”取代，且母体“烯基”或“炔基”术语如本文所述。
“酰基”是指R-C(O)-基团，例如但不限于，(烷基)-C(O)-、(烯基)-C(O)-、(炔基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(环烷基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-、(杂烷基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中该基团通过羰基官能团连接于母体分子结构。在一些实施方式中，其为C1-C10酰基，是指例如烷基、烯基、炔基、芳基、环己基、杂芳基或杂环烷基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数。例如，C4-酰基具有三个其他环或链原子加上羰基。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子对链或环原子的总数有贡献。除非在说明书中另有规定，酰氧基的“R”可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“酰氧基”是指R(C=O)O-基团，其中“R”可以是如本文所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、环己基、杂芳基或杂环烷基。酰氧基通过氧官能团连接于母体分子结构。在一些实施方式中，酰氧基是C1-C4酰氧基，其是指酰氧基的烷基、烯基、炔基、芳基、环己基、杂芳基或杂环烷基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即，C4-酰氧基具有三个其他环或链原子加上羰基。如果R基团为杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子对链或环原子的总数有贡献。除非在说明书中另有规定，酰氧基的“R”任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“氨基”或“胺”是指-N(Rb)2、-N(Rb)Rb-或-RbN(Rb)Rb-基团，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。当-N(Rb)2具有除氢以外的两个Rb时，其可以与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-N(Rb)2旨在包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非在说明书中另有规定，氨基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、眯基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
术语“氨基”或“胺”还指基团-N+(H)(Ra)O-和-N+(Ra)(Ra)O-的N-氧化物，Ra如上所述，其中N-氧化物通过N原子键合于母体分子结构。N-氧化物可以通过使用例如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸处理相应的氨基来制备。本领域技术人员熟悉用于进行N氧化的反应条件。
“酰胺”或“酰胺基”是指具有式-C(O)N(Rb)2或-NRbC(O)Rb的化学部分，其中Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。在一些实施方式中，该基团为C1-C4酰胺基或酰胺基团，所述基团的碳总数中包括酰胺基羰基。当-C(O)N(Rb)2具有两个除氢以外的Rb时，其可以与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-C(O)N(Rb)2基团的N(Rb)2部分旨在包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非在说明书中另有规定，酰胺基Rb基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
术语“酰胺”或“酰胺基”包括氨基酸或肽分子。本文所述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链可以转化为酰胺基。制备这样的酰胺的程序和具体基团为本领域技术人员所知，并且可以容易地在参考文献来源如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999中找到，将其全部内容以引用方式并入本文。
“脒基”是指-C(=NRb)N(Rb)2和-N(Rb)-C(=NRb)-基团两者，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
“芳族”或“芳基”是指具有6至10个环原子的基团(例如C6-C10芳香族或C6-C10芳基)，其具有至少一个具有共轭π电子系统的环，所述共轭π电子系统为碳环(例如，苯基、芴基和萘基)。例如，由被取代的苯衍生物形成并且在环原子上具有自由价的二价基团称为被取代的亚苯基。在其他实施方式中，通过从具有自由价的碳原子上去除一个氢原子而衍生自名称以“-基”结尾的单价多环烃基团的二价基团是通过在相应单价基团的名称后添加“-亚基”来命名的，例如，具有两个连接点的萘基称为亚萘基。当数值范围在本文中出现时，数值范围如“6至10个芳基”是指在给定范围内的每个整数；例如“6至10个环原子”是指芳基可以由6个环原子、7个环原子等组成，最高达并包括10个环原子。术语包括单环或稠环多环(即，共用相邻的环原子对的环)。除非在说明书中另有规定，芳基部分可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、眯基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指(芳基)烷基-基团，其中芳基和烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。“芳烷基／芳基烷基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“芳烯基／芳基烯基”和“芳炔基／芳基炔基”仿照“芳烷基／芳基烷基”的以上描述，其中“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，且“烯基”或“炔基”术语如本文所述。
“叠氮基”是指-N3基团。
“氨基甲酸酯基”是指任何以下基团：-O-(C=O)-N(Rb)-、-O-(C=O)-N(Rb)2、-N(Rb)-(C=O)-O-和-N(Rb)-(C=O)-ORb，其中每个Rb独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
“碳酸酯基”是指-O-(C=O)-O-基团。
“羰基”是指-(C=O)-基团。
“甲醛基”是指-(C=O)H基团。
“羧基”是指-(C=O)OH基团。
“氰基”是指-CN基团。
“环烷基”和“碳环基”各自指代仅含有碳和氢并且可以是饱和或部分不饱和的单环或多环基团。如果碳环含有至少一个双键，则部分不饱和的环烷基可以称为“环烯基”，或如果碳环含有至少一个三键，则部分不饱和的环烷基可以称为“环炔基”。环烷基包括具有3至10个环原子的基团(即，C3-C10环烷基)。当数值范围出现在本文中时，数值范围如“3至10”是指给定范围内的每个整数，例如，“3至10个碳原子”是指环烷基可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等组成，最高达并包括10个碳原子。术语“环烷基”还包括不含杂原子的桥环结构和螺环稠合的环结构。该术语该包括单环或稠环多环(即，共用相邻环原子的环)基团。在一些实施方式中，其为C3-C8环烷基。在一些实施方式中，其为C3-C5环烷基。环烷基的说明性实例包括但不限于以下部分：C3-6碳环基，包括但不限于环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。C3-8碳环基的实例包括前述的C3-6碳环基，以及环庚基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。C3-10碳环基的实例包括前述的C3-8碳环基以及八氢-1H-茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸基等。除非在说明书中另有规定，环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“环烷基-烷基”是指-(环烷基)烷基，其中环烷基和烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为环烷基和烷基的合适取代基的取代基取代。“环烷基-烷基”通过环烷基键合于母体分子结构。术语“环烷基-烯基”和“环烷基-炔基”仿照“环烷基-烷基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，并且“烯基”或“炔基”如本文所述。
“环烷基-杂环烷基”是指-(环烷基)杂环基烷基，其中环烷基和杂环烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂环烷基和环烷基的合适取代基的取代基取代。“环烷基-杂环烷基”通过环烷基键合于母体分子结构。
“环烷基-杂芳基”是指-(环烷基)杂芳基，其中环烷基和杂芳基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂芳基和环烷基的合适取代基的取代基取代。“环烷基-杂芳基”通过环烷基键合于母体分子结构。
如本文所使用，“共价键”或“直接键(直接连接，direct bond)”是指连接两个基团的单键。
“酯基”是指式-COOR的基团，其中R选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基。本文描述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链均可被酯化。制备这样的酯基的程序和具体基团为本领域技术人员己知，并可以容易地在参考文献来源如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley＆Sons，New York，NY，1999中找到，将其全部内容以引用方式并入本文。除非在说明书中另有规定，酯基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra、)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“醚基”是指-Rb-O-Rb-基团，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
“卤代”、“卤化物”或可替代地“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤素基团或被其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如，术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括其中卤素为氟的卤代烷基和卤代烷氧基，例如但不限于，三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。烷基、烯基、炔基和烷氧基中的每个如本文所定义并且可以如本文所定义的任选地被进一步取代。
“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”分别包括烷基、烯基和炔基，其具有一个或多个选自除碳原子外的原子的主链原子，所述除碳原子外的原子例如氧、氮、硫、磷或其组合。可以给定数值范围，该数值范围是指链的总长度，例如C1-C4杂烷基，在该实例中数值范围为4个原子长。例如，-CH2OCH2CH3基团称为“C4”杂烷基，其在原子链长度描述中包括杂原子中心。可以通过杂烷基链中的杂原子或碳连接于母体分子结构。例如，含N杂烷基部分是指其中至少一个主链原子为氮原子的基团。杂烷基中的一个或多个杂原子可以任选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子还可以任选地被季铵化。例如，杂烷基还包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的主链。示例性的杂烷基包括但不限于：醚基，如甲氧基乙基(-CH2CH2OCH3)、乙氧基甲基(-CH2OCH2CH3)、(甲氧基甲氧基)乙基(-CH2CH2OCH2OCH3)、(甲氧基甲氧基)甲基(-CH2OCH2OCH3)和(甲氧基乙氧基)甲基(-CH2OCH2CH2OCH3)等；氨基，如-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2NHCH2CH3、-CH2N(CH2CH3)(CH3)等。杂烷基、杂烯基、和杂炔基可以各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、眯基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“杂烷基-芳基”是指-(杂烷基)芳基，其中杂烷基和芳基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂烷基和芳基的合适取代基的取代基取代。“杂烷基-芳基”通过杂烷基上的原子键合于母体分子结构。
“杂烷基-杂芳基”是指-(杂烷基)杂芳基，其中杂烷基和杂芳基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂烷基和杂芳基的合适取代基的取代基取代。“杂烷基-杂芳基”通过杂烷基的原子键合于母体分子结构。
“杂烷基-杂环烷基”是指-(杂烷基)杂环烷基，其中杂烷基和杂环烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂烷基和杂环烷基的合适取代基的取代基取代。“杂烷基-杂环烷基”通过杂烷基的原子键合于母体分子结构。
“杂烷基-环烷基”是指-(杂烷基)环烷基，其中杂烷基和环烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂烷基和环烷基的合适取代基取代。“杂烷基-环烷基”通过杂烷基的原子键合于母体分子结构。
“杂芳基”或可替代地“杂芳族”是指具有在芳环系统中提供的环碳原子和1-6个环杂原子的5-18元单环或多环(例如，双环或三环)芳环系统(例如，具有6、10或14个在环阵列中共用的π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-18元杂芳基”)。杂芳基多环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。当数值范围出现在本文中时，数值范围如“5至18”是指在给定范围内的每个整数；例如，“5至18个环原子”是指杂芳基可以由5个环原子、6个环原子等组成，最高达并包括18个环原子。例如，通过从具有自由价的原子上去除一个氢原子而衍生自名称以“-基”结尾的单价杂芳基的二价基团是通过在相应单价基团的名称后添加“-亚基”来命名的，例如，具有两个连接点的吡啶基称为亚吡啶基。
例如，含N“杂芳族”或“杂芳基”部分是指环的至少一个主链原子为氮原子的芳族基团。杂芳基中的一个或多个杂原子可以任选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子还可以任选地被季铵化。杂芳基还包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的环系统，如吡啶基N-氧化物。杂芳基通过环上的任何原子连接于母体分子结构。
“杂芳基”还包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环系统，其中与母体分子结构的连接点在芳基上或在杂芳基环上；或包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，其中与母体分子结构的连接点在杂芳基环上。对于其中一个环不含杂原子的多环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，与母体分子结构的连接点可以在任一个环上，即，含有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。在一些实施方式中，杂芳基是具有在芳环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基是具有在芳环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基是具有在芳环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-6”元杂芳基)。在一些实施方式中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施方式中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施方式中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。
杂芳基的实例包括但不限于，氮呼基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧呼基、苯并[b][1，4]噁嗪基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、萘并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯、萘并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋吖基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌嗪基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌嗪基、6,7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1,2-C]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋吖基、呋喃酮基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛四烯并[d]嘧啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛四烯并[d]哒嗪基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1，6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧氮呼基、噁唑、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10，10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4，5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和苯硫基(即，噻吩基)。除非在说明书中另有规定，杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“杂芳基-烷基”是指-(杂芳基)烷基，其中杂芳基和烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂芳基和烷基的合适取代基取代。“杂芳基-烷基”通过杂芳基上的任意原子键合于母体分子结构。
“杂芳基-杂环烷基”是指-(杂芳基)杂环烷基，其中杂芳基和杂环烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂芳基和杂环烷基的合适取代基取代。“杂芳基-杂环烷基”通过杂芳基上的原子键合于母体分子结构。
“杂芳基-环烷基”是指-(杂芳基)环烷基，其中杂芳基和环烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂芳基和环烷基的合适取代基取代。“杂芳基-环烷基”通过杂芳基的碳原子键合于母体分子结构。
“杂环基”、“杂环烷基”或“杂碳环基”各自指代包含至少一个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的任意3元至18元非芳族基团单环或多环部分。杂环基可以是单环、双环、三环或四环系统，其中多环系统可以是稠环、桥环或螺环系统。杂环基多环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。杂环基可以是饱和的或部分不饱和的。如果杂环基含有至少一个双键，则部分不饱和的杂环烷基可以称为“杂环烯基”，或如果杂环基含有至少一个三键，则称为“杂环炔基”。当数值范围在本文中出现时，数值范围如“5至18”是指在给定范围内的每个整数；例如，“5至18个环原子”是指杂环基可以由5个环原子、6个环原子等组成，最高达并包括18个环原子。例如，通过从具有自由价的原子上去除一个氢原子而衍生自名称以“-基”结尾的单价杂环基的二价基团是通过在相应单价基团的名称后添加“-亚基”来命名的，例如，具有两个连接点的哌啶基称为亚哌啶基。
含N杂环基部分是指其中至少一个环原子为氮原子的非芳族基团。杂环基中的杂原子可以任选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子可以任选地被季铵化。杂环基还包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的环系统，如哌啶基N-氧化物。杂环基通过任意环的任意原子键合于母体分子结构。
“杂环基”也包括其中上文所定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环系统，其中连接点在碳环基或杂环基环上；或包括其中上文所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中与母体分子结构的连接点在杂环基环上。在一些实施方式中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-10元非芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“3-10元杂环基”)。在一些实施方式中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方式中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方式中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施方式中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施方式中，5-6元杂环基具有1个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。
含有1个杂原子的示例性的3元杂环基包括但不限于，氮丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基。含有1个杂原子的示例性的4元杂环基包括但不限于，氮杂环丁基、氧杂环丁基和硫杂环丁基。含有1个杂原子的示例性的5元杂环基包括但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性的5元杂环基包括但不限于，二氧杂环戊基、氧硫杂环戊基和二硫杂环戊基。含有3个杂原子的示例性的5元杂环基包括但不限于，三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性的6元杂环基包括但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有2个杂原子的示例性的6元杂环基包括但不限于，哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二噁烷基和三嗪烷基。含有1个杂原子的示例性的7元杂环基包括但不限于，氮杂环庚基、氧杂环庚基和硫杂环庚基。含有1个杂原子的示例性的8元杂环基包括但不限于，氮杂环辛基、氧杂环辛基和硫杂环辛基。示例性的双环杂环基包括但不限于，吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色满基(chromenyl)、八氢异色满基、十氢萘啶基、十氢-1，8-萘啶基、八氢吡咯并[3，2-b]吡咯、吲哚啉基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、苯并二氢吡喃基、色满基、1H-苯并[e][1，4]二氮呼基、1,4，5,7-四氢-吡喃并[3，4-b]吡咯基、5，6-二氢-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基、6，7-二氢-5H-呋喃并-[3，2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-呋喃并[3，2-C]吡啶基、4,5,6,7-四氢-噻吩并[3，2-b]吡啶基、1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶基等。
除非另有规定，杂环基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“杂环基-烷基”是指-(杂环基)烷基，其中杂环基和烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂环基和烷基的合适取代基取代。“杂环基-烷基”通过杂环基的任意原子键合于母体分子结构。术语“杂环基-烯基”和“杂环基-炔基”仿照“杂环基-烷基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，并且“烯基”或“炔基”如本文所述。
“亚胺基”是指“-(C=N)-Rb”基团，其中Rb选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
“部分”是指分子的具体片段或官能团。化学部分通常被视为嵌入分子中或附接于分子的化学实体。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧基”是指=O基团。
“磷酸酯基”是指-O-P(=O)(ORb)2基团，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。在一些实施方式中，当Ra为氢且取决于pH时，氢可以被带适当电荷的抗衡离子代替。
“膦酸酯基”是指-O-P(=O)(Rb)(ORb)基团，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。在一些实施方式中，当Ra为氢且取决于pH时，氢可以被带适当电荷的抗衡离子代替。
“亚膦酸酯基”是指-p(=O)(Rb)(ORb)基团，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。在一些实施方式中，当Ra为氢且取决于pH时，氢可以被带适当电荷的抗衡离子代替。
“离去基或原子”是将在反应条件下从起始原料上裂解，从而促进在指定位点的反应的任何基团或原子。除非另有规定，这样的基团的适合的非限制性实例包括卤素原子、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、三氟甲基氧基和磺酰氧基。
“保护基”具有在有机合成中通常与其相关的含义，即如下基团，其选择性地阻断多官能化合物的一个或多个反应位点以使化学反应可以选择性地在另一个未经保护的反应位点上进行并且使得该基团可以容易地在选择性反应完成后去除。多种保护基公开于例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，Third Edition，John Wiley&Sons，New York(1999)中，将其全部内容以引用方式并入本文。例如，羟基保护的形式为其中存在于化合物中的至少一个羟基被羟基保护基保护。同样地，可以类似地保护氨基和其他反应性基团。
如本文所使用，术语“被取代的”或“取代”是指基团原子(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基代替，例如在取代氢后产生稳定化合物的取代基，所述稳定化合物例如不会自发地经历转化如重排、环化、消除或其他反应的化合物。除非另有指示，“被取代的”基团可以在该基团的一个或多个可取代的位置上具有取代基，并且当在任意给定结构中的一个以上的位置被取代时，在每个位置上的取代基是相同的或不同的。取代基包括个别且独立地选自以下的一个或多个基团：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、叠氮基、碳酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、-O-P(=O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。例如，环烷基取代基可以在一个或多个环碳上取代的卤基等。可以形成以上取代基的保护性衍生物的保护基为本领域技术人员所知，并且可以在参考文献如以上的Greene和wuts中找到。
“硅烷基”是指-Si(Rb)3基团，其中每个Rb独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
“硫烷基”、“硫醚基”和“硫基”各自是指基团-S-Rb，其中Rb选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。例如，“烷硫基”是指“烷基-S-”基团，并且“芳硫基”是指“芳基-S-”基团，其各自通过S原子键合于母体分子基团。术语“硫醚基”、“硫羟基”、“巯基”和“硫醇基”还可以各自指代基团-RbSH。
“亚磺酰基”或“亚砜基”是指-S(O)-Rb基团，其中对于“亚磺酰基”，Rb为H，对于“亚砜基”，Rb选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
“磺酰基”或“砜基”是指-S(O2)-Rb基团，其中Rb选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
“磺酰胺基(Sulfonamidyl)”或“磺酰胺基(sulfonamido)”是指以下基团：-S(=O)2-N(Rb)2、-N(Rb)-S(=O)2-Rb、-S(=O)2-N(Rb)-或-N(Rb)-S(=O)2-，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。-S(=O)2-N(Rb)2中的Rb基团可以与其所连接的氮一起形成4-、5-、6-或7元杂环基环。在一些实施方式中，该术语表示C1-C4磺酰胺基，其中磺酰胺基中的每个Rb共含有1个碳、2个碳、3个碳或4个碳。
“亚砜基(Sulfoxyl)”或“亚砜基(sulfoxide)”是指-S(=O)2OH基团。
“磺酸酯基”是指-S(=O)2-ORb基团，其中Rb选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
“硫羰基”是指-(C=S)-基团。
“脲基”是指-N(Rb)-(C=O)-N(Rb)2或-N(Rb)-(C=O)-N(Rb)-基团，其中每个Rb独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
当取代基由其从左到右书写的传统化学式说明时，其等同地包括从右到左书写结构式产生的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等价于-OCH2-。
化合物
在一个方面中，本文提供了式(I)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或药学上可接受的形式，其中
Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基；
Wb 5为CR8、CHR8或N；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
B为氢、烷基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个出现的R2取代；
每个R2独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
X不存在或为-(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-或-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-或-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z；
每个z独立地为1、2、3或4的整数；
其中当Wb 5为N时，X或Y中不多于一个不存在；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；其中以上取代基中的每个可以被0、1、2或3个R17取代；
每个R5独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基或杂烷基；和
Wd为
其中X1为N或CR14；
其中R10、R11、R12、R13、R14和R17独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、羧酸基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在某些实施方式中，Wb 5为CR8。在一些实施方式中，R8为氢。
在某些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基。在一些实施方式中，Cy被0个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基(例如，苯基)。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的苯基。在一些实施方式中，Cy为被0个出现的R3和0个出现的R5取代的苯基。在一些实施方式中，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯基。在一些实施方式中，R3为烷基(例如，甲基)。在一些实施方式中，R3为卤素(例如，氯或氟)。在一些实施方式中，R3为杂芳基(例如，1-甲基-4-吡唑基、2-甲基-5-嘧啶基、2-甲氧基-5-嘧啶基、2-氨基-5-嘧啶基、2-氨基-5-吡啶基、2，3-二甲基-5-吡啶基、3-甲氧基-5-吡啶基、5-嘧啶基、5-甲基-3-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、2-甲基-4-哒嗪基、2-甲氧基-5-嘧啶基或1，3-二甲基-4-吡唑基)。
在一些实施方式中，在一些实施方式中，Cy为被1个出现的R3和1个出现的R5取代的苯基。在一些实施方式中，R3为卤素(例如，氯或氟)和R5为卤素(例如，氯或氟)。
在某些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的杂芳基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的5元杂芳基(例如，苯硫基或异噻唑基)。在一些实施方式中，Cy为被0个出现的R3和1个出现的R5取代的苯硫基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯硫基。在一些实施方式中，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯硫基。在一些实施方式中，Cy为被0个出现的R3和1个出现的R5取代的异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0个出现的R5取代的异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为6元杂芳基(例如，吡啶基)。
在某些实施方式中，B为氢。
在某些实施方式中，B为被0-4个出现的R2取代的芳基(例如，6元芳基)。在一些实施方式中，B为被0-4个出现的R2取代的苯基。在一些实施方式中，B为被0个出现的R2取代的苯基。在一些实施方式中，B为被1个出现的R2取代的苯基。在一些实施方式中，R2为卤素(例如，氟)。
在某些实施方式中，B为被0-4个出现的R2取代的环烷基(例如，环丙基)。在一些实施方式中，B为被0-4个出现的R2取代的环丙基。在一些实施方式中，B为被0个出现的R2取代的环丙基。
在某些实施方式中，B为被0-4个出现的R2取代的烷基(例如，甲基)。在一些实施方式中，B为被0个出现的R2取代的烷基(例如，甲基)。
在一些实施方式中，X为-(CH(R9))z-。在一些实施方式中，z为1。在一些实施方式中，R9为C1-10烷基(例如，甲基)。
在一些实施方式中，Y不存在或为-O-、-NH(R9)-或-S(=O)2-。在某些实施方式中，Y不存在。在一些实施方式中，Y为-N(R9)-。在一些实施方式中，R9为氢。
在某些实施方式中，X-Y为在一些实施方式中，X-Y为-CH2-N(CH3)。在一些实施方式中，X-Y为(S)-CH(CH3)-NH-。在一些实施方式中，X-Y为(R)-CH(CH3)-NH-。
在某些实施方式中，X1为N。在一些实施方式中，X1为CR14。在一些实施方式中，R14为氢。在一些实施方式中，R14为氰基。
在某些实施方式中，R10为氢。在一些实施方式中，R10为卤素(例如，氯)。在一些实施方式中，R10为氨基。非限制性实例包括烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基和己基氨基。在一些实施方式中，R10为甲基氨基。在一些实施方式中，R10为苄基氨基，包括任选地被取代的苄基氨基。在一些实施方式中，R10为羟基。
在某些实施方式中，R11为氢。在一些实施方式中，R12为氢。在一些实施方式中，R13为氢。在一些实施方式中，R11、R12和R13为氢。
在某些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为
在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为
在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为
在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基。例如，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯基。
在其他实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R3取代的杂芳基。例如，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的杂芳基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R3取代的5元杂芳基。在一些实施方式中，Cy为被0个出现的R3和1个出现的R5取代的苯硫基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯硫基。在一些实施方式中，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯硫基。在一些实施方式中，Cy为被0个出现的R3和1个出现的R3取代的异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0个出现的R5取代的异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的异噻唑基。在其他实施方式中，Cy为6元杂芳基。
在式(I)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为
在式(I)所示的化合物的其他实施方式中，X为-(CH(R9))z-。例如，z为1。
在多种实施方式中，Wd为其中R10、R11、R12和R13独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR，R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在式(I)所示的化合物的一些实施方式中，R10、R11、R12和R13中的至少一个为氢、氰基、卤素、未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的炔基或未被取代的或被取代的烯基。在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13中的至少一个为未被取代的或被取代的芳基。在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13中的至少一个为未被取代的或被取代的杂芳基，其包括但不限于具有一个五元环的杂芳基、具有一个六元环的杂芳基、具有至少一个氮环原子的杂芳基、具有两个氮环原子的杂芳基、单环杂芳基和双环杂芳基。在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13中的至少一个为未被取代的或被取代的杂环基，其包括但不限于具有一个氮环原子的杂环基、具有一个氧环原子的杂环基、具有一个硫环原子的杂环基、5元杂环基、6元杂环基、饱和杂环基、不饱和杂环基、具有连接于杂环基环的不饱和部分的杂环基、被氧基和杂环基取代的杂环基和被两个氧基取代的杂环基。在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13中的至少一个为未被取代的或被取代的环烷基，包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环烷基，其各自可以被一个氧基取代；或具有连接于环烷基环的不饱和部分的环烷基。在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13中的至少一个为未被取代的或被取代的酰胺基、羧酸基、未被取代的或被取代的酰氧基、未被取代的或被取代的烷氧基羰基、未被取代的或被取代的酰基或未被取代的或被取代的磺酰胺基。在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13独立地选自氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基和羟基。在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13独立地选自氢、氨基和氯。在一些实施方式中，R10选自氨基和氯。
在一些实施方式中，当R10、R11、R12和R13中的至少一个为烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基羰基、酰胺基、酰氧基、酰基或磺酰胺基时，其被一个或多个以下基团取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基，其中烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基中的每一个可以是自身被取代的。
在式(I)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为：
在式(I)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为选自以下的结构：
在一些实施方式中，Wd为以及R10为氢、氨基或卤素。例如，Wd为
以及R10为Cl-。在另一个实例中，Wd为以及R10为氢。
在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基。例如，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯基。在其他实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的杂芳基。Cy可以是，例如，吡啶基、哒嗪基、苯硫基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的5元杂芳基。在其他实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的6元杂芳基。在一些实施方式中，Cy为芳基、苯硫基或异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为被0个出现的R3和1个出现的R5取代的苯硫基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯硫基。在一些实施方式中，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯硫基。在一些实施方式中，Cy为被0个出现的R3和1个出现的R5取代的异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0个出现的R5取代的异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的异噻唑基。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物具有式(II)所示的结构：
例如，式(II)所示的化合物可以具有式(IIa)或(IIb)所示的结构：
在其他实施方式中，式(II)所示的化合物具有式(IIIa)或式(IIIb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(II)所示的化合物具有式(IIIb-1)所示的结构：
在式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIb-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为在式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIb-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为选自以下的结构：在式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIb-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为并且R10为氢、氨基或卤素。例如，Wd为开且R10为Cl-。在式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIb-1)所示的化合物的另一个实例中，Wd为并且R10为氢。
在式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIb-1)所示的化合物的一些实施方式中，B为被0-3个出现的R2取代的芳基。例如，B为被0-3个出现的R2取代的苯基。在式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIb-1)所示的化合物的一些实施方式中，B为未被取代的苯基。在式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIb-1)所示的化合物的其他实施方式中，B为被1个出现的R2取代的苯基。在一些情况下，R2为卤素或烷基。在式(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIb-1)所示的化合物的其他实施方式中，B为环烷基或杂环基。
在其他实施方式中，式(I)所示的化合物具有选自以下的结构：
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物具有式(IVa)或式(IVb)所示的结构：
例如，式(IVa)或式(IVb)所示的化合物具有式(Va)或式(Vb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物具有式(Va-1)所示的结构：
在式(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)或(Va-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wb5为CR8。例如，Wb5为CH。在一些实施方式中，化合物为式(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)或(Va-1)所示的化合物，其中R5为H。在式(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)或(Va-1)所示的化合物的其他实施方式中，R5选自氢、烷基、环烷基、卤素、芳基和杂芳基。例如，R5选自甲基、氯或吡唑基。
在式(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)或(Va-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为在式(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)或(Va-1)所示的化合物的一些实施方式中、Wd为选自以下的结构：
在式(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)或(Va-1)所示的化合物的一些实施方式中
Wd为并且R10为氢、氨基或卤素。例如，Wd为开且R10为Cl-。在式(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)或(Va-1)所示的化合物另一个实例中，Wd为并且R10为氢。在式(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)或(Va-1)所示的化合物的一些实施方式中，B为被0-3个出现的R2取代的芳基。例如，B为被0-3个出现的R2取代的苯基。在式(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)或(Va-1)所示的化合物的一些实施方式中，B为未被取代的苯基。在式(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)或(Va-1)所示的化合物的其他实施方式中，B为被1个出现的R2取代的苯基。在一些实例中，R2为卤素或烷基。在式(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)或(Va-1)所示的化合物的其他实施方式中，B为环烷基或杂环基。
在其他实施方式中，式(I)所示的化合物具有式(VIa)或式(VIb)所示的结构：
在式(VIa)或(VIb)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为
在其他实施方式中，式(VIa)或(VIb)所示的化合物具有式(VIIa)或(VIIb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(VIIa)或(VIIb)所示的化合物具有式(VIIIa)或(VIIIb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(VIIa)或(VIIb)所示的化合物具有式(IXa)或(IXb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物具有式(IXa-1)所示的结构：
在一些实施方式中，R3选自烷基、环烷基、卤素、芳基和杂芳基。例如，R3选自甲基、氯和吡唑基。
在一些实施方式中，B为被0-3个出现的R2取代的芳基。例如，B为被0-3个出现的R2取代的苯基。B为，例如，未被取代的苯基。可替代地，B为被1个出现的R2取代的苯基。R2可以是例如卤素或烷基。在其他实施方式中，B为环烷基。在其他实施方式中，B为杂环基。
例如，式(I)所示的化合物为式(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)、(IXb)或(IXa-1)所示的化合物，其中R3为H。在式(VIa)、(VIIa)、(VIIIa)或(IXa)所示的化合物的其他实施方式中，R3选自氢、烷基、环烷基、卤素、芳基和杂芳基。例如，R3选自甲基、氯或吡唑基。在式(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)、(IXb)或(IXa-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为在式(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)、(IXb)或(IXa-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为选自以下的结构：
在式(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)、(IXb)或(IXa-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为并且R10为氢、氨基或卤素。例如，Wd为并且R10为Cl-。在式(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)、(IXb)或(IXa-1)所示的化合物的另一个实例中，Wd为并且R10为氢。在式(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)、(IXb)或(IXa-1)所示的化合物的一些实施方式中，B为被0-3个出现的R2取代的芳基。例如，B为被0-3个出现的R2取代的苯基。在式(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)、(IXb)或(IXa-1)所示的化合物的一些实施方式中，B为未被取代的苯基。在式(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)、(IXb)或(IXa-1)所示的化合物的其他实施方式中，B为被1个出现的R2取代的苯基。在一些实例中，R2为卤素或烷基。在式(VIa)、(VIb)、(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IXa)、(IXb)或(IXa-1)所示的化合物的其他实施方式中，B为环烷基或杂环基。
在另一个方面中，本文提供了式(X)或(XI)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中：
Wb 5为N、CHR8、或CR8；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基；
R1为-(L)-R1’；
L为键、-S-、-N(R15)-、-C(R15)2-、-C(=O)-或-O-；
R1’为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、被取代的氮或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
每个R15独立地为氢、烷基、环烷基或杂烷基；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；其中以上取代基中的每个可以被0、1、2或3个R17取代；
每个R5独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
X不存在或为-(CH(R16))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R16)-、-C(=O)-(CHR16)z-、-C(=O)-、-N(R16)-C(=O)-或-N(R16)-C(=O)NH-、-N(R16)C(R16)2-或-C(=O)-N(R16)-(CHR16)z-；
每个z为1、2、3或4的整数；
每个R16独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、芳基、卤素或杂芳基；和
Wd为
其中X1为N或CR14；
其中R10、R11、R12、R13、R14和R17独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在一些实施方式中，化合物为式(X)所示的化合物。例如，化合物具有式：
在一些实施方式中，Cy为5-或6元环。在一些实施方式中，Cy为6元环，如6元芳环。例如，Cy为6元环，包括例如苯基。在其他实施方式中，Wb 5为CH。在其他实施方式中，R11为H。在其他实施方式中，R12为H。在其他实施方式中，X-Y为-CH2-N(CH3)。
在一个方面中，本文提供了式(I)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基；
Wb 5为CR8、CHR8或N；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
B为氢、烷基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个出现的R2取代；
每个R2独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
X不存在或为-(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-或-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-或-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z；
每个z独立地为1、2、3或4的整数；
其中，当Wb 5为N时，X或Y中不多于一个不存在；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；其中以上取代基中的每个可以被0、1、2或3个R17取代；
每个R5独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基或杂烷基；和
Wd为
其中X1为N或CR14；
其中R10、R11、R12、R13、R14和R17独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、羧酸基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在一个方面中，本文提供了式(XII)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基；
Wb 5为CR8、CHR8或N；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
B为氢、烷基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个R2取代；
R2为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
X不存在或为-(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-或-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z；
每个z独立地为1、2、3或4的整数；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、羟基或硝基；其中以上取代基中的每个可以被0、1、2或3个R17取代；
每个R5独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基或杂烷基；和
Wd为
其中X5和X2之一为N，并且X5和X2之一为C；
X3和X4各自独立地为CR13或N；
X2和X3不都为N；和
每个R10、R11、R12、R13和R17独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在某些实施方式中，Wb 5为CR8。在一些实施方式中，R8为氢。
在某些实施方式中，X3为CR13。在一些实施方式中，R13为氢。在一些实施方式中，X3为N。
在某些实施方式中，X4为CR13。在一些实施方式中，R13为氢。在一些实施方式中，X4为N。
在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基。在一些实施方式中，Cy为被0个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基(例如，苯基)。在一些实施方式中，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯基。
在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的杂芳基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的5元杂芳基(例如，苯硫基或异噻唑基)。在一些实施方式中，Cy为被0个出现的R3和1个出现的R5取代的苯硫基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯硫基。在一些实施方式中，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯硫基。在一些实施方式中，Cy为被0个出现的R3和1个出现的R5取代的异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0个出现的R5取代的异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为6元杂芳基(例如，吡啶基)。
在某些实施方式中，R3为卤素(例如，氯)。在一些实施方式中，R3为杂芳基(例如，1-甲基-4-吡唑基)。
在一些实施方式中，X为-(CH(R9))z-。在一些实施方式中，z为1。在一些实施方式中，R9为C1-10烷基(例如，甲基)。
在一些实施方式中，Y不存在或为-O-、-NH(R9)-或-S(=O)2-。在某些实施方式中，Y不存在。在一些实施方式中，Y为-N(R9)-。在一些实施方式中，R9为氢。
在某些实施方式中，X-Y为在一些实施方式中，X-Y为-CH2-N(CH3)。在一些实施方式中，X-Y为(S)-CH(CH3)-NH-。在一些实施方式中，X-Y为(R)-CH(CH3)-NH-。
在某些实施方式中，B为被0-4个出现的R2取代的芳基或杂芳基。在一些实施方式中，B为被0-4个出现的R2取代的芳基(例如，6元芳基)。在一些实施方式中，B为被0-4个出现的R2取代的苯基。在一些实施方式中，B为被0个出现的R2取代的苯基。在一些实施方式中，B为被1个出现的R2取代的苯基。在一些实施方式中，R2为在邻位被取代的苯基。在一些实施方式中，R2为在间位被取代的苯基。在一些实施方式中，R2为在对位取代的苯基。在一些实施方式中，R2为卤素(例如，氟)。
在某些实施方式中，B为被0-4个出现的R2取代的环烷基。在一些实施方式中，B为被0个出现的R2取代的环烷基(例如，环丙基)。
在某些实施方式中，B为被0-4个出现的R2取代的烷基。在一些实施方式中，B为被0个出现的R2取代的烷基(例如，甲基或乙基)。在一些实施方式中，B为被1个出现的R2取代的烷基(例如，甲基或乙基)。在一些实施方式中，R2为杂环基(例如，吡咯基)。
在某些实施方式中，X1为N并且X2为C。在一些实施方式中，X1为C并且X2为N。
在某些实施方式中，R10为氢。在一些实施方式中，R10为烷基(例如，甲基)。
在某些实施方式中，R11为氢。
在某些实施方式中，R12为氢。在一些实施方式中，R12为卤素(例如，氯)。
在某些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为
在一些实施方式中，R3为卤素、烷基、烷氧基、杂芳基或环烷基。例如，R3为CH3、CH2CH3、CF3、Cl或F。在其他实施方式中，R3为CH3、CF3或Cl。在其他实施方式中，R3和R5各自独立地选自CH3、OCH3、CF3和卤素。在某些实施方式中，R3为卤素(例如，氯)。在一些实施方式中，R3为杂芳基(例如，1-甲基-4-吡唑基)。
在一些实施方式中，B为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其被0-4个出现的R2取代，R3为H、卤素、烷基、烷氧基、芳基、环烷基或杂芳基，每个R3为H、卤素、烷基、烷氧基、芳基、环烷基或杂芳基，并且R9为氢或烷基。
在一些实施方式中，R5选自烷基、环烷基、卤素、芳基和杂芳基。例如,R5选自甲基、氯和吡唑基。
在多个实施方式中，Wd为
在这样的实施方式中，X3为CR13或N；R10、R11、R12和R13各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；X1和X2之一为N，并且X1和X2之一为C。
例如，X1为N并且X2为C。可替代地，X1为C并且X2为N。在一些实施方式中，X3为CR13或N。在其他实施方式中，X4为CR13或N。
在一些实施方式中，X3为CR13。例如，R13为H。在其他实施方式中，X3为N。
在一些实施方式中，X4为CR13。例如，R13为H。在其他实施方式中，X4为N。
在式(I)所示的化合物的一些实施方式中，R10、R11、R12和R13中的至少一个为氢、氰基、卤素、未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的炔基或未被取代的或被取代的烯基。在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13中的至少一个为未被取代的或被取代的芳基。在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13中的至少一个为未被取代的或被取代的杂芳基，其包括但不限于，具有一个五元环的杂芳基、具有一个六元环的杂芳基、具有至少一个氮环原子的杂芳基、具有两个氮环原子的杂芳基、单环杂芳基和双环杂芳基。在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13中的至少一个为未被取代的或被取代的杂环基，其包括但不限于，具有一个氮环原子的杂环基、具有一个氧环原子的杂环基、具有一个硫环原子的杂环基、5元杂环基、6元杂环基、饱和杂环基、不饱和杂环基、具有连接于杂环基环的不饱和部分的杂环基、被氧基取代的杂环基和被两个氧基取代的杂环基。在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13中的至少一个为未被取代的或被取代的环烷基，包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、被一个氧基取代的环烷基；或具有连接于环烷基环的不饱和部分的环烷基。在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13中的至少一个为未被取代的或被取代的酰胺基、未被取代的或被取代的酰氧基、未被取代的或被取代的烷氧基羰基、未被取代的或被取代的酰基或未被取代的或被取代的磺酰胺基。在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13独立地选自氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基和羟基。在一些实施方式中，R10、R11、R12和R13独立地选自氢、氨基和氯。在一些实施方式中，R10选自氨基和氯。
在一些实施方式中，当R10、R11、R12和R13中的至少一个为烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基羰基、酰胺基、酰氧基、酰基或磺酰胺基是，其被一个或多个以下基团取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基，其中烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基中的每一个可以是自身被取代的。
在一些实施方式中，Wd为：
在式(I)所示化合物的一些实施方式中，Wd为选自以下的结构：
在一些实施方式中，Wd为并且R12为氢或卤素。
例如，Wd为并且R12为Cl。在另一个实例中，Wd为并且R12为氢。
在其他实施方式中，Wd为并且R10为氢或卤素。
在其他实施方式中，Wd为例如，Wd为
在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基。例如，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯基。在其他实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的杂芳基。Cy可以为例如，吡啶基、哒嗪基、苯硫基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的5元杂芳基。在其他实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的6元杂芳基。在一些实施方式中，Cy为芳基、苯硫基或异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为被0个出现的R3和1个出现的R5取代的苯硫基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯硫基。在一些实施方式中，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯硫基。在一些实施方式中，Cy为被0个出现的R3和1个出现的R5取代的异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0个出现的R5取代的异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的异噻唑基。
在一些实施方式中，式(XII)所示的化合物具有式(XIII)所示的结构：
例如，式(I)所示的化合物可以具有式(XIIIa)或(XIIIb)所示的结构：
在其他实施方式中，式(XIIIa)或(XIIIb)所示的化合物具有式(XIVa)或(XIVb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XIII)所示的化合物具有式(XIVb-1)所示的结构：
在式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIVa)、(XIVb)或(XIVb-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为：
在式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIVa)、(XIVb)或(XIVb-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为：
在式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIVa)、(XIVb)或(XIVb-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为并且R12为氢或卤素。例如，Wd为并且R12为Cl-。在另一个实例中，Wd为并且R12为氢。
在式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIVa)、(XIVb)或(XIVb-1)所示的化合物的其他实施方式中，Wd为并且R10为氢或卤素。
在式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIVa)、(XIVb)或(XIVb-1)所示的化合物的其他实施方式中，Wd为例如，Wd为
在式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIVa)、(XIVb)或(XIVb-1)所示的化合物的一些实施方式中，B为被0-3个出现的R2取代的芳基。例如，B为被0-3个出现的R2取代的苯基。在式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIVa)、(XIVb)或(XIVb-1)所示的化合物的一些实施方式中，B为未被取代的苯基。在式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIVa)、(XIVb)或(XIVb-1)所示的化合物的其他实施方式中，B为被1个出现的R2取代的苯基。在一些实例中，R2为卤素或烷基。在式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIVa)、(XIVb)或(XIVb-1)所示的化合物的其他实施方式中，B为环烷基或杂环基。
在其他实施方式中，式(XII)所示的化合物为具有选自以下的结构的化合物：
在一些实施方式中，式(XIV)所示的化合物具有式(XVa)或式(XVb)所示的结构：
在其他实施方式中，式(XVa)或(XVb)所示的化合物为式(XVIa)或(XVIb)所示的化合物：
在一些实施方式中，式(XII)所示的化合物具有式(XVIa-1)所示的结构：
在式(XVa)、(XVb)、(XVIa)、(XVIb)或(XVIa-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wb5为CR8。例如，Wb 5为CH。在式(XVa)或(XVb)所示的化合物的其他实施方式中，R3选自烷基、环烷基、卤素、芳基和杂芳基。例如，R3选自甲基、氯或吡唑基。
在式(XVa)、(XVb)、(XVIa)、(XVIb)或(XVIa-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为：
在式(XVa)、(XVb)、(XVIa)、(XVIb)或(XVIa-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为选自以下的结构：
在式(XVa)、(XVb)、(XVIa)、(XVIb)或(XVIa-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为并且R12为氢或卤素。例如，Wd为并且R12为Cl-。在另一个实例中，Wd为
并且R12为氢。
在式(XVa)、(XVb)、(XVIa)、(XVIb)或(XVIa-1)所示的化合物的其他实施方式中，Wd为并且R10为氢或卤素。
在式(XVa)、(XVb)、(XVIa)、(XVIb)或(XVIa-1)所示的化合物的其他实施方式中，Wd为例如，Wd为
在式(XVa)、(XVb)、(XVIa)、(XVIb)或(XVIa-1)所示的化合物的一些实施方式中，B为被0-3个出现的R2取代的芳基。例如，B为被0-3个出现的R2取代的苯基。在式(XVa)、(XVb)、(XVIa)、(XVIb)或(XVIa-1)所示的化合物的一些实施方式中，B为未被取代的苯基。在式(XVa)、(XVb)、(XVIa)、(XVIb)或(XVIa-1)所示的化合物的其他实施方式中，B为被1个出现的R2取代的苯基。在一些实例中，R2为卤素或烷基。在式(XVa)、(XVb)、(XVIa)、(XVIb)或(XVIa-1)所示的化合物的其他实施方式中，B为环烷基或杂环基。
在一些实施方式中，式(I)所示的化合物为式(XVIIa)或(XVIIb)所示的化合物：
在其他实施方式中，式(XVIIa)或(XVIIIb)所示的化合物具有式(XVIIIa)或(XVIIIb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XVIIIa)或(XVIIIb)所示的化合物具有式(XIXa)或(XIXb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XVIIIa)或(XVIIIb)所示的化合物具有式(XXa)或(XXb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XII)所示的化合物具有式(XXa-1)所示的结构：
在式(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XIXa)、(XIXb)、(XXa)、(XXb)或(XXa-1)所示的化合物的一些实施方式中，R3选自烷基、环烷基、卤素、芳基和杂芳基。例如，R3选自甲基、氯或吡唑基。在式(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XIXa)、(XIXb)、(XXa)、(XXb)或(XXa-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为：
在式(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XIXa)、(XIXb)、(XXa)、(XXb)或(XXa-1)所示的化合物的一些实施方式中，wd为选自以下的结构：
在式(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XIXa)、(XIXb)、(XXa)、(XXb)或(XXa-1)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为
并且R12为氢或卤素。例如，Wd为并且R12为Cl-。在另一个实例中，Wd为并且R12为氢。
在式(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XIXa)、(XIXb)、(XXa)、(XXb)或(XXa-1)所示的化合物的其他实施方式中，Wd为
并且R10为氢或卤素。
在式(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XIXa)、(XIXb)、(XXa)、(XXb)或(XXa-1)所示的化合物的再其他实施方式中，Wd为
例如，Wd为
在式(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XIXa)、(XIXb)、(XXa)、(XXb)或(XXa-1)所示的化合物的一些实施方式中，B为被0-3个出现的R2取代的芳基。例如，B为被0-3个出现的R2取代的苯基。在式(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XIXa)、(XIXb)、(XXa)、(XXb)或(XXa-1)所示的化合物的一些实施方式中，B为未被取代的苯基。在式(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XIXa)、(XIXb)、(XXa)、(XXb)或(XXa-1)所示的化合物的其他实施方式中，B为被1个出现的R2取代的苯基。在一些实例中，R2为卤素或烷基。在式(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XIXa)、(XIXb)、(XXa)、(XXb)或(XXa-1)所示的化合物的其他实施方式中，B为环烷基或杂环基。
在式(XII)所示的化合物的一些实施方式中，B为被0或1个出现的R2取代的芳基或杂芳基，并且Cy为5-或6元芳基或杂芳基。例如，B为被0或1个出现的R2取代的芳基并且Cy为5-或6元芳基或杂芳基。在另一个实例中，B为被0或1个出现的R2取代的芳基或杂芳基并且Cy为6元芳基。Cy为例如被烷基、氟烷基、芳基、杂芳基或卤素取代的苯基。在这样的实施方式中，Wd可以是例如，
在式(XII)所示的化合物的其他实施方式中，B为被0或1个出现的R2取代的芳基或杂芳基，Cy为5-或6元芳基或杂芳基，X为-(CH(R9))z-以及Y为-NH(R9)-，其中独立地选择每个R9。例如，-X-Y-为-CH2(CH3)-NH-。在一些实施方式中，B为被0或1个出现的R2取代的芳基并且Cy为5-或6元芳基或杂芳基。在另一个实例中，B为被0或1个出现的R2取代的芳基或杂芳基并且Cy为6元芳基。Cy为例如被烷基、氟烷基、芳基、杂芳基或卤素取代的苯基。在这样的实施方式中，Wd可以是例如，
在一些实施方式中，本文公开的化合物为(XIIIb)所示的化合物，其中R3为卤素、烷基、杂烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环基；X为-CH(R9)-，其中R9为甲基或乙基；R8为H；Y为-NH-；以及Wd为
在另一个方面中，本文提供了式(XXI)或(XXII)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中：
Wb 5为N、CHR8或CR8；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基；
R1为-(L)-R1’；
L为键、-S-、-N(R15)-、-C(R15)2-、-C(=O)-或-O-；
R1'为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、被取代的氮或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
每个R15独立地为氢、烷基、环烷基或杂烷基；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；其中以上取代基中的每个可以被0、1、2或3个R17取代；
每个R5独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
X不存在或为-(CH(R9))z；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-或-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-或-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z-；
每个z为1、2、3或4的整数；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、芳基、卤素或杂芳基；和
Wd为
其中X5和X2之一为N，并且X5和X2之一为C；
其中X3和X4各自独立地选自CR13和N；和
R10、R11、R12、R13和R17中的每一个独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在一些实施方式中，Cy为5-或6元环。例如，Cy为6元环，包括例如苯基。在其他实施方式中，Wb5为CH。在其他实施方式中，R10、R11、R12和R13为H。在一些实施方式中，X-Y为-CH2-N(CH3)。
在一些实施方式中，Cy为6元环，如6元芳环。在其他实施方式中，Wb 5为CH。在其他实施方式中，-X-Y-为-CH2-N(CH3)。
在另一个方面中，本文提供了式(XXIII)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Wb 5为N或CR8；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基；
R1为-(L)-R1’；
L为键、-S-、-N(R16)-、-C(R15)2-、-C(=O)-或-O-；
R1'为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、被取代的氮或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；其中以上取代基中的每个可以被0、1、2或3个R17取代；
每个R5独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
X不存在或为-(CH(R14))z；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR14)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-或-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R14)2-或-C(=O)-(CHR14)z-；
每个z为1、2、3或4的整数；
每个R9和R16独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、芳基或杂芳基；
R14和R15各自独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基或卤素；和
Wd为
其中R10、R11、R12和R17独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在一些实施方式中，R5为卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环基。在一些实施方式中，R5为烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氯)。在一些实施方式中，R5为卤素(例如，氯)。
在某些实施方式中，n为1并且L为-C(=O)-或-O-。在一些实施方式中，L为-C(=O)-。
在某些实施方式中，R1′为烷基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。在一些实施方式中，R′和R″与氮一起形成杂环部分(例如，吗啉基)。
在某些实施方式中，X为-(CH(R9))z-。在一些实施方式中，z为1。在一些实施方式中，X为-CH2-或-CH(CH3)-。在一些实施方式中，-CH(CH3)-部分的碳具有(S)立体化学构型。在一些实施方式中，-CH(CH3)-部分的碳具有(R)立体化学构型。
在某些实施方式中，Y不存在或为-O-、-NH(R9)-或-S(=O)2-。在一些实施方式中，R9为甲基或氢。
在某些实施方式中，-X-Y-为-CH2-N(CH3)。在一些实施方式中，X-Y为(S)-CH(CH3)-NH-。在一些实施方式中，-X-Y-为(R)-CH(CH3)-NH-。
在某些实施方式中，R10、R11和R12独立地选自氢、氨基和氯。在一些实施方式中，R10为氨基或氯。
在一些实施方式中，Cy为被0-3个出现的R5取代的芳基。例如，Cy为被1个出现的R3取代的苯基。
在一些实施方式中，R3为卤素、烷基、杂烷基、氟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环基。例如，R3为烷基或卤素。
在其他实施方式中，L为-(C(=O)-或-O-。
在一些实施方式中，R1′为被取代的烷基、被取代的氮或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。例如，环部分为杂环基或杂芳基，如吗啉基。在其他实例中，R1′为被取代的烷基，包括被杂环基取代的烷基。
在一些实施方式中，X不存在或为-(CH(R9))z-。在一些实施方式中，R9为甲基或氢。例如，z为1。在一些情况下，X为-CH2-或-CH(CH3)-。在一些实施方式中，-CH(CH3)-部分的碳具有(S)立体化学构型。可替代地，-CH(CH3)-部分的碳具有(R)立体化学构型。在一些实施方式中，Y不存在或为-O-、-NH(R9)-或-S(=O)2-。在一些实施方式中，-X-Y-为-CH2-N(CH3)。可替代地，-X-Y-为(S)-CH(CH3)-NH-或(R)-CH(CH3)-NH-。
在一些实施方式中，R10、R11和R12独立地选自氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基和羟基。例如，R10、R11和R12独立地选自氢、氨基和氯。在一个实例中，R10为氨基或氯。
在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的或R3和0-3个出现的R5取代的芳基。例如，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯基。在其他实施方式中，Cy为被0个出现的R3和0个出现的R5取代的苯基。在其他实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的杂芳基。Cy可以是例如，吡啶基、哒嗪基、苯硫基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或异噻唑基。在一些实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的5元杂芳基。在其他实施方式中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的6元杂芳基。在一些实施方式中，Cy为芳基、苯硫基或异噻唑基。例如，Cy为被0个出现的R3和1个出现的R5取代的苯硫基。在另一个实例中，Cy为被0个出现的R3和1个出现的R5取代的异噻唑基。
在式(XXIII)所示的化合物的一些实施方式中，R1'可以是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在式(XXIII)所示的化合物的一些实施方式中、R1'可以是氢或未被取代的或被取代的烷基(包括但不限于，-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)。在其他实施方式中，R1'为未被取代的或被取代的烯基(包括但不限于，未被取代的或被取代的C2-C5烯基，例如，乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)或未被取代的或被取代的炔基(包括但不限于，未被取代的或被取代的C2-C5炔基，如乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基)。可替代地，R1'为未被取代的或被取代的芳基(包括但不限于，单环或双环芳基)或未被取代的或被取代的芳基烷基(包括但不限于，连接于烷基的单环或双环芳基，其中烷基包括但不限于，CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基)。在一些其他的实施方式中，R1'为未被取代的或被取代的杂芳基，包括但不限于单环和双环杂芳基。单环杂芳基R1'包括但不限于，吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基R1包括但不限于，苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、萘并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
本文还提供了式(XXIII)所示的化合物，其中R1为未被取代的或被取代的杂芳基烷基，包括但不限于，如上所述的连接于烷基的单环和双环杂芳基，其转而包括但不限于，CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和戊基。在一些实施方式中，R1'为未被取代的或被取代的环烷基(包括但不限于，环丙基、环丁基和环戊基)或未被取代的或被取代的杂烷基(非限制性实例包括乙氧基甲基、甲氧基甲基和二乙基氨基甲基)。在一些其他的实施方式中，R1'为未被取代的或被取代的杂环基，其包括不限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻唑基、咪唑烷基、吗啉基和哌嗪基。在式(XXIII)所示的化合物的其他实施方式中，R1'为未被取代的或被取代的烷氧基，包括但不限于C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。R1'还可以是未被取代的或被取代的杂环基氧基，包括但不限于，4-NH哌啶-1-基-氧基、4-甲基哌啶-1-基-氧基、4-乙基哌啶-1-基-氧基、4-异丙基-哌啶-1-基-氧基和吡咯烷-3-基-氧基。在其他实施方式中，R1'为未被取代的或被取代的氨基，其中所述被取代的氨基包括但不限于，二甲基氨基、二乙基氨基、二-异丙基氨基、N-甲基N-乙基氨基和二丁基氨基。在一些实施方式中，R1'为未被取代的或被取代的酰基、未被取代的或被取代的酰氧基、未被取代的或被取代的C1-C4酰氧基、未被取代的或被取代的烷氧基羰基、未被取代的或被取代的酰胺基或未被取代的或被取代的磺酰胺基。在其他实施方式中，R1'为选自-I、-F、-Cl和-Br的卤素。在一些实施方式中，R1'选自氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基。在一些实施方式中，R1'可以是-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
在一些实施方式中，式(XXIII)所示的化合物的R1'还可以是NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成具有3至8个环原子的环部分。这样形成的环部分还可以包括一个或多个选自S、O和N的杂原子。这样形成的环部分为未被取代的或被取代的，包括但不限于，吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、异四氢噻唑基1，2二氧化物和硫代吗啉基。另外的非限制的示例性的环部分如下：
本文还提供了式(XXIII)所示的化合物，其中当R1'为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、磺酰胺基、酰氧基、烷氧基羰基或NR′R″(其中R′和R″与氮一起形成环部分)，其中R1'任选地被一个活多个以下取代基取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、磺酰胺基、酰氧基、烷氧基羰基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。以上取代基中的每个还可以被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、磺酰胺基、酰氧基、烷氧基羰基、卤素、氰基、羟基、硝基、氧基、磷酸酯基、脲基和碳酸酯基。
例如，本文提供了化合物，其中当R1'为烷基时，烷基被NR′R″取代，其中R′和R″与氮一起形成环部分。这样形成的环部分可以是未被取代的或被取代的。非限制的示例性的环部分包括但不限于，吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和硫代吗啉基。在式(XXIII)所示的化合物的其他实例中，当R1'为烷基时，烷基被杂环基取代，所述杂环基包括但不限于，氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。以上列出的所有杂环基取代基可以是未被取代的或被取代的。
在式(XXIII)所示的化合物的其他实例中，当R1'为烷基时，烷基被5、6、7、8、9或10元被取代的或被取代的单环或双环杂芳基取代。在一些实施方式中，单环杂芳基包括但不限于，吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基。双环杂芳基包括但不限于，苯并苯硫基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、萘并噁唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、氮杂吲哚基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡咯并嘧啶基、吲唑基、吡唑基吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪基。
在式(XXIII)所示的化合物的一些实施方式中，L为-N(R2)-，其中R2为氢、未被取代的或被取代的C1-C10烷基(其包括但不限于，-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基和庚基)或未被取代的或被取代的C3-C7环烷基(其包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。在式(XXIII)所示的化合物的其他实施方式中，R2为未被取代的或被取代的杂环基(其包括但不限于，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基)或未被取代的或被取代的C2-C10杂烷基(其包括但不限于，甲氧基乙氧基、甲氧基甲基和二乙基氨基乙基)。可替代地，R2为未被取代的或被取代的单环杂芳基(其包括但不限于，吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)或未被取代的或被取代的单环芳基。
在式(XXIII)所示的化合物的一些实施方式中，R1为-OR1'，其中R1'为氢或烷基。在式(XXIII)所示的化合物的另一个实例中，R1为-O-烷基，其中烷基为异丙基。
在式(XXIII)所示的化合物的其他实施方式中，R1为-NHR1'、-N(CH3)R1'、-N(CH2CH3)R1'、-N(CH(CH3)2)R1'或-OR1'，其中R1'为未被取代的或被取代的杂环基(其非限制性实例包括4-NH哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-乙基哌啶-1-基、4-异丙基-哌啶-1-基和吡咯烷-3-基)、未被取代的或被取代的单环芳基或未被取代的或被取代的单环杂芳基(包括但不限于，吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基和噁唑基)。在一个实例中，R1为-O-芳基，即苯氧基。在另一个实例中，R1为-O-(4-甲基)哌啶-1-基或-O-(4-异丙基)哌啶-1-
在式(XXIII)所示的化合物的一些实施方式中，R1'为式所示的酰胺基，其中R1”和R1'”各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或R1”和R1'”与氮一起形成环部分。
本文还提供了式(XXIII)所示的化合物，其中当R1'为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、磺酰胺基、酰氧基、烷氧基羰基或NR′R″(其中R′和R″与氮一起形成环部分)时，则R1'任选地被式所示的酰胺基取代，其中R1”和R1'”各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，或R1'”和R1'”与氮一起形成环部分。
当R1”和R1'”与氮一起形成环部分时，环部分可以具有例如3至8个环原子。这样形成的环部分还可以包括一个或多个选自S、O和N的杂原子。在一些实施方式中，这样形成的环部分是未被取代的或进一步被以下基团取代：氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、硫基、亚砜基、砜基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基。
在式(XXIII)所示的化合物的一些实施方式中，R1为以下部分之一：
在式(XXIII)所示的化合物的一些实施方式中，化合物选自：
在一些实施方式中，式(XXIII)所示的化合物具有式(XXIV)：
可替代地，化合物具有式：
例如，化合物具有式(XXIIa)：
在式(XXI)、(XXII)或(XXIIa)所示的化合物的一些实施方式中，Wd为并且R12为氢或卤素。例如，Wd为
并且R12为Cl-。在另一个实例中，Wd为并且R12为氢。
在式(XXI)、(XXII)或(XXIIa)所示的化合物的其他实施方式中，Wd为并且R10为氢或卤素。
在式(XXI)、(XXII)或(XXIIa)所示的化合物的其他实施方式中，Wd为例如，Wd为
在一些实施方式中，本文所述的化合物为式(XXI)、(XXII)或(XXIIa)所示的化合物，其中Wb 5为N；X为-CH(R9)-，其中R9为甲基或乙基；Y为-NH-；并且Wd为
在一些实施方式中，Wd为在其他实施方式中，Wd为
在其他实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为
在一个方面中，本文提供了式(XXV)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Wb 1和Wb 2各自独立地为CR3、S、O、N或NR13，其中Wb 1和Wb 2中的至少一个为CR3、N或NR13；
P为0、1、2或3；
Wb 5为CR8、CHR8或N；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
B为氢、烷基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其给子被0-4个出现的R2取代；
X不存在或为-(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-或-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-或-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z；
每个z独立地为1、2、3或4的整数；
其中当Wb 5为N式，X或Y中不多于一个不存在；
每个R2独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
每个R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
Wd为杂环基、芳基、环烷基或杂芳基，其任选地被Rb、R11或R12中的一个或多个取代；
其中每个Rb独立地为氢、卤素、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、氨基、杂烷基或杂环基；和
R11和R12各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、羧酸基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在某些实施方式中，Wb 5为CR8。在一些实施方式中，R8为氢。
在某些实施方式中，Wb 1为CR3。在一些实施方式中，Wb 1为N。在一些实施方式中，Wb 1为S。在一些实施方式中，Wb1为O。
在某些实施方式中，Wb 2为CR3。在一些实施方式中，Wb 2为N。在一些实施方式中，Wb 1为S。在一些实施方式中，Wb 1为O。
在一些实施方式中，Wb 1和Wb 2为CR3。在一些实施方式中，Wb 1为S并且Wb 2为CR3。在一些实施方式中，Wb 1为S并且Wb 2为N。
在某些实施方式中，每个R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基。在一些实施方式中，每个R3独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、氟烷基、烷氧基、卤素、氰基、杂芳基或芳基。在一些实施方式中，R3为氢、烷基、氟烷基、烷氧基或芳基。在一些实施方式中，每个R3为氢。
在某些实施方式中，p为0。在一些实施方式中，p为1。
在某些实施方式中，B为被0-4个出现的R2取代的芳基(例如，6元芳基)。在一些实施方式中，B为被0-4个出现的R2取代的苯基。在一些实施方式中，B为被0个出现的R2取代的苯基。在一些实施方式中，B为被1个出现的R2取代的苯基。在一些实施方式中，R2为卤素(例如，氟)。
在一些实施方式中，X为-(CH(R9))z-。在一些实施方式中，z为1。在一些实施方式中，R9为C1-10烷基(例如，甲基)。
在一些实施方式中，Y不存在或为-O-、-NH(R9)-或-S(=O)2-。在某些实施方式中，Y不存在。在一些实施方式中，Y为-N(R9)-。在一些实施方式中，R9为氢。
在某些实施方式中，X-Y为在一些实施方式中，X-Y为-CH2-N(CH3)。在一些实施方式中，X-Y为(S)-CH(CH3)-NH-。在一些实施方式中，X-Y为(R)-CH(CH3)-NH-。
在一些实施方式中，Wd为芳基。在一些实施方式中，Wd为杂芳基(例如，双环杂芳基)。在一些实施方式中，Wd选自：
在一些实施方式中，Wd为在其他实施方式中，Wd为
在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在某些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在某些实施方式中，Wd为在某些实施方式中，Wd为在某些实施方式中，Wd为在某些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为
在某些实施方式中，R12为氢、烷基、烷氧基、羟基、卤代烷基、卤素、氰基、氨基或酰胺基。在一些实施方式中，R12为氢。在一些实施方式中，R12为卤素(例如，氯或氟)。在一些实施方式中，R12为氰基。在一些实施方式中，R12为氨基。在一些实施方式中，R12为酰胺基(即，-C(=O)NH2)。在一些实施方式中，R12为烷基(例如，甲基)。在一些实施方式中，R12为卤代烷基(例如，三氟甲基)。在一些实施方式中，R12为烷氧基(例如，甲氧基)。在一些实施方式中，R12为羟基。
在某些实施方式中，R11为氢或氨基。在一些实施方式中，R11为氨基。
在某些实施方式中，Rb为氢或氨基。在一些实施方式中，Rb为氢。在一些实施方式中，Rb为氨基。
在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为
在式(XXV)所示的化合物的一些实施方式中，R11和R12中的至少一个为氢、氰基、卤素、未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的炔基或未被取代的或被取代的烯基。在一些实施方式中，R11和R12中的至少一个为未被取代的或被取代的芳基。在一些实施方式中，R11和R12中的至少一个为未被取代的或被取代的杂芳基，其包括但不限于，具有一个5元环的杂芳基、具有一个6元环的杂芳基、具有至少一个氮环原子的杂芳基、具有两个氮环原子的杂芳基、单环杂芳基和双环杂芳基。在一些实施方式中，R11和R12中的至少一个为未被取代的或被取代的杂环基，其包括但不限于，具有一个氮环原子的杂环基、具有一个氧环原子的杂环基、具有一个硫环原子的杂环基、5元杂环基、6元杂环基、饱和杂环基、不饱和杂环基、具有连接于杂环基环的不饱和部分的杂环基、被氧基取代的杂环基和被两个氧基取代的杂环基。在一些实施方式中，R11和R12中的至少一个为未被取代的或被取代的环烷基，包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烷基，其各自可以被氧基和具有连接于环烷基环的不饱和部分的环烷基取代。在一些实施方式中，R11和R12中的至少一个为未被取代的或被取代的酰胺基、未被取代的或被取代的酰氧基、未被取代的或被取代的烷氧基羰基、未被取代的或被取代的酰基或未被取代的或被取代的磺酰胺基。
在一些实施方式中，当R11和R12中的至少一个为烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基羰基、酰胺基、酰氧基、酰基或磺酰胺基式，其被一个或多个以下基团取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基，烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基中的每一个可以是自身被取代的。
在某些实施方式中，式(XXV)所示的化合物具有式(XXVI)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XXVI)所示的化合物具有式(XXVIa)或(XXVIb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XXVI)所示的化合物具有式(XXVIIa)或(XXVIIb)所示的结构：
在式(XXVIa)、(XXVIb)、(XXVIIa)或(XXVIIb)所示的化合物的一些实施方式中，B为被0-3个出现的R2取代的芳基。例如，B为被0-3个出现的R2取代的苯基。在式(XXVIa)、(XXVIb)、(XXVIIa)或(XXVIIb)所示的化合物的一些实施方式中，B为未被取代的苯基。在式(XXVIa)、(XXVIb)、(XXVIIa)或(XXVIIb)所示的化合物的其他实施方式中，B为被1个出现的R2取代的苯基。在一些实例中，R2为卤素或烷基。在式(XXVIa)、(XXVIb)、(XXVIIa)或(XXVIIb)所示的化合物的其他实施方式中，B为环烷基或杂环基。
在其他实施方式中，式(I)所示的化合物具有选自以下的结构：
在某些实施方式中，式(XXV)所示的化合物具有式(XXVIII)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XXVIII)所示的化合物具有式(XXIX)所示的结构：
在某些实施方式中，式(XXV)所示的化合物具有式(XXX)所示的结构：
在某些实施方式中，式(XXX)所示的化合物具有式(XXXI)所示的结构：
在某些实施方式中，式(XXX)所示的化合物具有式(XXXII)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XXXII)所示的化合物具有式(XXXIII)所示的结构：
在另一个方面中，本文提供了式(XXXIV)或(XXXV)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物或其药学上可接受的形式，其中：
Wb 1和Wb 2各自独立地为CR3、S、O、N或NR13，其中Wb 1和Wb 2中的至少一个为CR3、N或NR13；
P为0、1、2或3；
Wb 5为CR8、CHR8或N；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
R1为-(L)-R1’；
L为键、-S-、-N(R15)-、-C(=O)-或-O-；
R1为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、被取代的氮或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
每个R15独立地为氢、烷基、环烷基或杂烷基；
X不存在或为-(CH(R16))z；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R16)-、-C(=O)-(CHR16)z-、-C(=O)-、-N(R16)-C(=O)-或-N(R16)-C(=O)NH-、-N(R16)C(R16)2-或-C(=O)-N(R16)-(CHR16)z-；
每个z为1、2、3或4的整数；
每个R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；
每个R13独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
每个R16独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、芳基、卤素或杂芳基；
Wd为杂环基、芳基、环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Rb、R11或R12取代；
其中每个Rb独立地为氢、卤素、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、氨基、杂烷基或杂环基；和
R11和R12各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、羧酸基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
在某些实施方式中，Wb 1为CR3并且Wb 2为CR3。
在某些实施方式中，Wb 5为CH。
在某些实施方式中，L为键、-N(R15)-或-C(=O)-。
对于本文公开的所有结构，以下实施方式适用于其相应的可变位点。
在本文公开的化合物的一些实施方式中，B为被0或1个出现的R2取代的芳基或杂芳基，并且Cy为5-或6元芳基或杂芳基。例如，B为被0或1个出现的R2取代的芳基，并且Cy为5-或6元芳基或杂芳基。在另一个实例中，B为被0或1个出现的R2取代的芳基或杂芳基，并且Cy为6元芳基。Cy为例如被烷基、氟烷基、芳基、杂芳基或卤素取代的苯基。
在本文公开的化合物的其他实施方式中，B为被0或1个出现的R2取代的芳基或杂芳基，Cy为5-或6元芳基或杂芳基，X为-(CH(R9))z-并且Y为-NH(R9)-，其中每个R9独立地选自氢、烷基、环烷基和杂烷基。例如，X-Y为-CH2(CH3)-NH-。在一些实施方式中，B为被0或1个出现的R2取代的芳基并且Cy为5-或6元芳基或杂芳基。在另一个实例中，B为被0或1个出现的R2取代的芳基或杂芳基并且Cy为6元芳基。Cy为例如被烷基、氟烷基、芳基、杂芳基或卤素取代的苯基。
在一些实施方式中，B为被0-4个出现的R2取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，R3为H、卤素、烷基、烷氧基、芳基、环烷基或杂芳基、每个R5为H、卤素、烷基、烷氧基、芳基、环烷基或杂芳基并且R9为氢或烷基。
在一些实施方式中，B为未被取代的或被取代的烷基，包括但不限于，-(CH2)2-NRaRa，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或NRaRa组合在一起以形成环部分，其包括但不限于，哌啶基、哌嗪基和吗啉基。在一些实施方式中，B为未被取代的或被取代的氨基。在一些实施方式中，B为未被取代的或被取代的杂烷基。
在一些实施方式中，B选自未被取代的或被取代的芳基，包括但不限于，未被取代的或被取代的苯基；未被取代的或被取代的杂芳基，包括但不限于，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基或吡嗪-2-基、未被取代的或被取代的单环杂芳基、未被取代的或被取代的双环杂芳基、具有两个杂原子作为环原子的杂芳基、未被取代的或被取代的包含氮环原子的杂芳基、包含两个氮环原子的杂芳基、具有氮和硫作为环原子的杂芳基、未被取代的或被取代的杂环基(包括但不限于，吗啉基、四氢吡喃基、哌嗪基和哌啶基)、未被取代的或被取代的环烷基(包括但不限于，环戊基和环己基)。
在一些实施方式中，B为未被取代的或被一个或多个R2取代基取代。在一些实施方式中，R2为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基，其中烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基或磺酰胺基中的每一个可以是自身被取代的。
在一些实施方式中，R2为未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的杂烷基、未被取代的或被取代的烯基、未被取代的或被取代的炔基、未被取代的或被取代的环烷基或未被取代的或被取代的杂环基。在一些实施方式中，R2为未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的芳基烷基、未被取代的或被取代的杂芳基或未被取代的或被取代的杂芳基烷基。在一些实施方式中，R2为未被取代的或被取代的烷氧基、未被取代的或被取代的酰胺基、未被取代的或被取代的氨基。在一些实施方式中，R2为未被取代的或被取代的酰基、未被取代的或被取代的酰氧基、未被取代的或被取代的烷氧基羰基或未被取代的或被取代的磺酰胺基。在一些实施方式中，R2为选自-I、-F、-Cl或-Br的卤素。在一些实施方式中，R2选自氰基、羟基、硝基和碳酸酯基。在一些实施方式中，R2为未被取代的或被取代的磷酸酯基。在一些实施方式中，R2为未被取代的或被取代的脲基。在一些实施方式中，当R2为烷基时，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基或庚基。
在一些实施方式中，当R2为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基或羟基时，其被磷酸酯基取代、被脲基取代或被碳酸酯基取代。
在一些实施方式中，当R2为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基时，其被一个或多个以下基团取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基，其中烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基中的每个可以是自身被取代的。
在一些实施方式中，没有出现R2。在其他实施方式中，出现一个R2。在其他实施方式中，出现两个R2。在其他实施方式中，出现三个R2。在其他实施方式中，出现四个R2。例如，在一些实施方式中，B为芳基或杂芳基且不出现R2。在其他实例中，B为芳基或杂芳基并且出现一个R2，其中R2为烷基或卤素。
在一些实施方式中，R3为卤素、烷基、烷氧基、杂芳基或环烷基。例如，R3为H、CH3、CH2CH3、CF3、Cl或F。在其他实施方式中，R3为CH3、CF3或Cl。在其他实施方式中，R3和R8各自独立地选自H、CH3、OCH3、CF3和卤素。
在一些实施方式中，R3为未被取代的或被取代的烷基、未被取代的或被取代的烯基或未被取代的或被取代的炔基。在一些实施方式中，R3为未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的杂芳基、未被取代的或被取代的环烷基或未被取代的或被取代的杂环基。在一些实施方式中，R3为未被取代的或被取代的烷氧基、未被取代的或被取代的酰胺基、未被取代的或被取代的氨基。在一些实施方式中，R3为未被取代的或被取代的酰基、未被取代的或被取代的酰氧基、未被取代的或被取代的烷氧基羰基或未被取代的或被取代的磺酰胺基。在一些实施方式中，R3为选自-I、-F、-Cl或-Br的卤素。在一些实施方式中，R3为卤素、烷基、烷氧基、杂芳基或环烷基。例如，R3为CH3、CH2CH3、CF3、Cl或F。在一些实例中，R3为CH3、CF3或Cl。
在一些实施方式中，R3选自氰基、羟基和硝基。在一些实施方式中，当R3为烷基时，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基或庚基。在一些实施方式中，R3为-CF3、-CH2F或-CHF2。
在一些实施方式中，当R3为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基时，其被一个或多个以下基团取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基，其中烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基中的每个可以是自身被取代的。
在一些实施方式中，R3为5元杂芳基。这样的基团包括例如，吡咯、呋喃、噻吩、三唑、噁唑、吡唑和异噁唑。在其他实施方式中，R3为5元非芳族杂环，包括但不限于噁唑啉和噁唑烷酮。在其他实施方式中，R3为6元杂芳基，包括吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。可替代地，R3为6元非芳族杂环，包括如吗啉基或哌啶基的部分。在其他实施方式中，R3为稠合的5／6-双环杂芳基，例如苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、嘌呤或吡唑并嘧啶，在其他实施方式中，R3为稠合的5／6-双环非芳族杂环。
在一些实施方式中，R3为被5元杂芳基、5元杂环、6元杂芳基、6元非芳族杂环、稠合的5／6-双环杂芳基或稠合的5／6-双环非芳族杂环取代的C1-C6烷基。可替代地，R3为氨基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基或烷氧基，其中N、S和O杂原子具有直接地或通过C1-C6烷基连接于5元杂芳基、5元非芳族杂环、6元杂芳基、6元杂环、稠合的5／6-双环杂芳基或稠合的5／6-双环杂环的共价键。
在其他实施方式中，R3为被稠合的多环基团取代的C1-C6烷基，其中所述多环基团具有多于两个环并且为碳环或杂环；被桥接的环烷基或桥接的杂环基取代的C1-C6烷基；被螺环环烷基或螺环杂环基取代的C1-C6烷基；或支链C4-C12烷基，其中所述支链烷基含有至少一个末端叔丁基。
以上针对R3所指定的每个实施方式是未被取代的，或任选地另外被以下基团取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基。
在某些实施方式中，R3是被取代的或未被取代的杂环基或杂芳基，其选自吡啶、吡唑、哌嗪和吡咯烷，其中取代基可以是C1-C6烷基或卤素。
在一些实施方式中，提供了化合物，其中R2选自5元杂芳基，如吡咯、呋喃和噻吩基；5元杂环，如吡咯烷、四氢呋喃或四氢噻吩基；6元杂芳基，如吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪；6元杂环，如哌啶、四氢吡喃和噻烷；和稠合的5／6-双环杂芳基，如吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃c、苯并噻吩、苯并咪唑、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑和嘌呤。在某些实施方式中，R3为被取代的或未被取代的基团，其选自吡啶、吡唑、哌嗪和吡咯烷。以非限制性实例的方式，R3基团可以被C1-C6烷基或卤素取代。例如，R3基团可以被甲基取代。
在一些实施方式中，提供了化合物，其中R3选自：
其中R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和卤代烷基。在某些实施方式中，R为甲基。在其他实施方式中，提供了化合物，其中R3选自：
在一些实施方式中，每个R5独立地为未被取代的或被取代的烷基(包括但不限于，未被取代的或被取代的C1-C4烷基)。在一些实施方式中，每个R5独立地为未被取代的或被取代的烯基，包括但不限于未被取代的或被取代的C2-C5烯基。在一些实施方式中，每个R5独立地为未被取代的或被取代的炔基，包括但不限于未被取代的或被取代的C2-C5炔基。在一些实施方式中，每个R5独立地为未被取代的或被取代的环烷基，包括但不限于未被取代的或被取代的C3-C5环烷基。在一些实施方式中，每个R5独立地为未被取代的或被取代的杂环基。在一些实施方式中，每个R5独立地为未被取代的或被取代的杂烷基，包括但不限于未被取代的或被取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方式中，每个R5独立地为未被取代的或被取代的烷氧基，包括但不限于未被取代的或被取代的C1-C4烷氧基。在一些实施方式中，每个R5独立地为未被取代的或被取代的酰胺基，包括但不限于未被取代的或被取代的C1-C4酰胺基。在一些实施方式中，每个R5独立地为未被取代的或被取代的氨基。在一些实施方式中，每个R5独立地为未被取代的或被取代的酰基、未被取代的或被取代的酰氧基、未被取代的或被取代的C1-C4酰氧基、未被取代的或被取代的烷氧基羰基、未被取代的或被取代的磺酰胺基或未被取代的或被取代的C1-C4磺酰胺基。在一些实施方式中，每个R5独立地为选自-I、-F、-Cl和-Br的卤素。在一些实施方式中，每个R5独立地选自氰基、羟基和硝基。在一些其他实施方式中，每个R5独立地为-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
在一些实施方式中，当R5为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基，酰基，烷氧基、酰胺基、氨基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基时，R5独立地任选地被一个或多个以下基团取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基，其中烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基中的每个可以是自身被取代的。
在一些实施方式中，R5部分不存在。
在一些实施方式中，X不存在。在一些实施方式中，X为-(CH(R9))z-并且z为1、2、3或4的整数。
在一些实施方式中，R9为未被取代的或被取代的烷基，包括但不限于未被取代的或被取代的C1-C10烷基。在一些实施方式中，R9为未被取代的或被取代的环烷基，包括但不限于未被取代的或被取代的C3-C7环烷基。在一些实施方式中，R9为乙基、甲基或氢。在一些实施方式中，R9为未被取代的或被取代的杂环基，包括但不限于未被取代的或被取代的C2-C10杂烷基。在一些实施方式中，R9为未被取代的或被取代的杂烷基，包括但不限于未被取代的或被取代的C2-C10杂烷基。
本文还提供了化合物，其中R9为氢，并且X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH2CH3)-。在其他实施方式中，X为-(CH(R9))z-、R9不为氢并且z为整数1。当X为-CH(R9)-并且R9不为氢时，则化合物关于CH碳可以采用(S)-或(R)-立体化学构型。在一些实施方式中，化合物是关于CH碳的(S)-和(R)异构体的外消旋混合物。在其他实施方式中，本文提供了给定的所公开的化合物的混合物，其中混合物的个别化合物主要以(S)-或(R)-异构体构型存在。例如，化合物混合物在X碳处具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高的(S)-对映异构体过量。在其他实施方式中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(S)-对映异构体过量。
在其他实施方式中，化合物混合物在X碳处具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高的(R)-对映异构体过量。在一些其他实施方式中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(R)-对映异构体过量。
在本文公开的化合物的一些实施方式中，X为-CH(R9)-，R9为甲基或乙基并且化合物为(S)-异构体。
在本文公开的化合物的一些实施方式中，Y不存在。
在一些实施方式中，Y为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-N(R9)(C=O)-、-N(R9)(C=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-(如-N(R9)CH2-，包括但不限于，-N(CH3)CH2-、N(CH(CH3)2)CH2-或N(CH2CH3)CH2-)、-N(R9)-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-或-N(CH(CH3)2)-。在一些实施方式中，Y为-C(=O)-(CHR9)z-并且z为1、2、3或4的整数。
在一些实施方式中，X和Y中至少一个存在。在本文公开的化合物的一些实施方式中，-XY-为-CH2-、-CH2-N(CH3)、-CH2-N(CH2CH3)、-CH(CH3)-NH-、(S)-CH(CH3)-NH-或(R)-CH(CH3)-NH-。在其他实施方式中，X-Y为-N(CH3)-CH2-、N(CH2CH3)CH2-、-N(CH(CH3)2)CH2-或-NHCH2-。
在一些实施方式中，B以下部分之一：
在一个方面中，B选自表1中所呈现的部分。
表1.本文所示的化合物的说明性的B部分。
在一些实施方式中，一种或多种本文所述的化合物结合于PI3激酶(例如，选择性地结合)。在一些实施方式中，一种或多种本文所述的化合物选择性地结合于PI3激酶的γ或δ亚型。
在一些实施方式中，主题化合物对p110α、p110β、p110γ或p110δ的IC50小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于1nM或甚至小于约0.5nM。在一些实施方式中，主题化合物对mTor的IC50小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于1nM或甚至小于约0.5nM。在一些其他的实施方式中，一种或多种主题化合物显示双重结合特异性，并且能够抑制PI3激酶(例如，I类PI3激酶)以及蛋白激酶(例如，mTor)，其IC50值小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于1nM或甚至小于约0.5nM。一种或多种主题化合物能够抑制酪氨酸激酶，包括例如，DNA-依赖性蛋白激酶(Pubmed蛋白登记号(PPAN)AAA79184)、Abl酪氨酸激酶(CAA52387)、Bcr-Abl、造血细胞激酶(PPAN CAI19695)、Src(PPAN CAA24495)、血管内皮生长因子受体2(PPAN ABB82619)、血管内皮生长因子受体-2(PPANABB82619)、表皮生长因子受体(PPAN AG43241)、EPH受体B4(PPANEAL23820)、干细胞因子受体(PPAN AAF22141)、酪氨酸-蛋白激酶受体TIE-2(PPAN Q02858)、fms-相关酪氨酸激酶3(PPAN NP004110)、血小板源性生长因子受体α(PPAN NP990080)、RET(PPAN CAA73131)及其功能性突变体。在一些实施方式中，酪氨酸激酶为Abl、Bcr-Abl、EGFR或Flt-3和本文表格中所列的任何其他激酶。
在一些实施方式中，非限制性的示例性的化合物显示出本文所公开的一种或多种功能性特征。例如，一种或多种主题化合物特异性地结合于PI3激酶。在一些实施方式中，主题化合物对对p110α、p110β、p110γ或p110δ的IC50小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于约1nM、小于约0.5nM、小于约100pM或小于约50pM。
在一些实施方式中，一种或多种主题化合物可以选择性地抑制I型或I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)的一个或多个成员，如在体外激酶分析中所测量的，IC50值为约100nM、50nM、10nM、5nM、100pM、10pM或1pM或更低。
在一些实施方式中，一种或多种主题化合物可以选择性地抑制I型或I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)中的一个或多个，如PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。在一些方面中，一些主题化合物相对于所有其他I类PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶δ。在其他方面中，一些主题化合物相对于其余I类PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶δ和PI3-激酶γ。在其他方面中，一些主题化合物相对于其余I类PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶α和PI3-激酶β。在一些其他方面中，一些主题化合物相对于其余I类PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶δ和PI3-激酶α。在一些其他方面中，一些主题化合物相对于其余I类PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶δ和PI3-激酶β，或相对于其余I类PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶δ和PI3-激酶α，或相对于其余I类PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶α和PI3-激酶γ，或相对于其余I类PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶γ和PI3-激酶β。
在另一个方面中，选择性地抑制I类PI3-激酶的一个或多个成员的抑制剂，或选择性地抑制一个或多个I类PI3-激酶介导的信号转导通路的抑制剂可以可替代地理解为指代以下化合物：其显示对给定的I类PI3-激酶的50％抑制浓度(IC50)比该抑制剂对其余的其他I类PI3-激酶的IC50低至少约10倍、至少约20倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约1000倍、至少约10,000倍或更低。在一种实施方式中，抑制剂相对于PI3-激酶β选择性地抑制PI3-激酶δ，对PI3-激酶δ的IC50低至少约10倍。在某些实施方式中，对PI3-激酶δ的IC50为约100nM以下，而对PI3-激酶β的IC50为约1000nM以上。在某些实施方式中，对PI3-激酶δ的IC50为约50nM以下，而对PI3-激酶β的IC50为约5000nM以上。在某些实施方式中，对PI3-激酶δ的IC50为约10nM以下，而对PI3-激酶β的IC50为约1000nM以上、约5,000nM以上或约10,000nM以上。
药物组合物
在一些实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含本文所公开的一种或多种化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂载体，包括惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和辅助剂。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包括第二活性剂，如另外的治疗剂(例如，化学治疗剂)。
1.制剂
药物组合物可以特别配制用于以固体或液体形式给药，包括适于以下的形式：口服给药，例如灌药(水性或非水性溶液或混悬剂)、片剂(例如，靶向颊、舌下和全身吸收的那些)、胶囊剂、大丸剂、散剂、颗粒剂、用于施用于舌头的糊剂和十二指肠内途径；肠胃外给药，包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注，作为例如无菌溶液或混悬剂或持续释放制剂；局部施用，例如作为施用于皮肤的乳膏、软膏或控释贴剂或喷雾剂；阴道内或直肠内，例如作为阴道药栓、乳膏、支架或泡沫；舌下；经眼；经肺；通过导管或支架局部递送；鞘内或经鼻。
可以在药物组合物中采用的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物；植物油，如橄榄油；和可注射的有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散剂的情况下通过维持所需粒度，和通过使用表面活性剂来维持适合的流动性。
这些组合物还可以含有辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、润滑剂和／或抗氧化剂。可以通过包括多种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保防止微生物作用于本文所述的化合物。还可以希望在组合物中包括等张剂，如糖、氯化钠等。此外，可通过包括延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长吸收。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本文所述的化合物和／或化学治疗剂与载体和任选的一种或多种附属成分结合的步骤。一般地，通过使本文公开的化合物与液体载体或磨碎的固体载体或两者均匀且密切地结合，然后必要时使产物成形来制备制剂。
这样的药物组合物的制备在本领域是公知的。参见例如，Anderson，Philip O.；Knoben，James E.；Troutman，William G编，Handbook of ClinicalDrug Data，Tenth Edition，McGraw-Hill，2002；Pratt和Taylor编，Principles ofDrug Action，Third Edition，Churchill LiVingston，New York，1990；Katzung编，Basic and Clinical Pharmacology，Ninth Edition，McGraw Hill，20037ybg；Goodman和Gilman编，ThePharmacologicalBasis of Therapeutics，TenthEdition，McGraw Hill，2001；RemingtonsPlharmaceuticalSciences，20th Ed.，Lippincott Williams&Wilkins.，2000；Martindale，The Extra Pharmacopoeia，Thirty-Second Edition(The Pharmaceutical Press，London，1999)；将所有这些文献的全部内容以引用方式并入本文。除非任何常规赋形剂介质与本文提供的化合物不相容，如产生任何不希望的生物作用或以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用，赋形剂的使预期在本公开的范围内。
在一些实施方式中，所公开的药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约19％、约18％、约17％、约16％、约15％、约14％、约13％、约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％、约0.08％、约0.07％、约0.06％、约0.05％、约0.04％、约0.03％、约0.02％、约0.01％、约0.009％、约0.008％、约0.007％、约0.006％、约0.005％、约0.004％、约0.003％、约0.002％、约0.001％、约0.0009％、约0.0008％、约0.0007％、约0.0006％、约0.0005％、约0.0004％、约0.0003％、约0.0002％或约0.0001％w／w、w／v或v／v。
在一些实施方式中，一种或多种本文所公开的化合物的浓度大于约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约19.75％、约19.50％、约19.25％、约19％、约18.75％、约18.50％、约18.25％、约18％、约17.75％、约17.50％、约17.25％、约17％、约16.75％、约16.50％、约16.25％、约16％、约15.75％、约15.50％、约15.25％、约15％、约14.75％、约14.50％、约14.25％、约14％、约13.75％、约13.50％、约13.25％、约13％、约12.75％、约12.50％、约12.25％、约12％、约11.75％、约11.50％、约11.25％、约11％、约10.75％、约10.50％、约10.25％、约10％、约9.75％、约9.50％、约9.25％、约9％、约8.75％、约8.50％、约8.25％、约8％、约7.75％、约7.50％、约7.25％、约7％、约6.75％、约6.50％、约6.25％、约6％、约5.75％、约5.50％、约5.25％、约5％、约4.75％、约4.50％、约4.25％、约4％、约3.75％、约3.50％、约3.25％、约3％、约2.75％、约2.50％、约2.25％、约2％、约1.75％、约1.50％、约1.25％、约1％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％、约0.08％、约0.07％、约0.06％、约0.05％、约0.04％、约0.03％、约0.02％、约0.01％、约0.009％、约0.008％、约0.007％、约0.006％、约0.005％、约0.004％、约0.003％、约0.002％、约0.001％、约0.0009％、约0.0008％、约0.0007％、约0.0006％、约0.0005％、约0.0004％、约0.0003％、约0.0002％或约0.0001％w／w、w／v或v／v。
在一些实施方式中，一种或多种本文所公开的化合物的浓度在以下范围内：约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w／w、w／v或v／v。
在一些实施方式中，一种或多种本文所公开的化合物的浓度在以下范围内：约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方式中，一种或多种本文所公开的化合物的量等于或小于约10g、约9.5g、约9.0g、约8.5g、约8.0g、7.5g、约7.0g、约6.5g、约6.0g、约5.5g、约5.0g、约4.5g、约4.0g、约3.5g、约3.0g、约2.5g、约2.0g、约1.5g、约1.0g、约0.95g、约0.9g、约0.85g、约0.8g、约0.75g、约0.7g、约0.65g、约0.6g、约0.55g、约0.5g、约0.45g、约0.4g、约0.35g、约0.3g、约0.25g、约0.2g、约0.15g、约0.1g、约0.09g、约0.08g、约0.07g、约0.06g、约0.05g、约0.04g、约0.03g、约0.02g、约0.01g、约0.009g、约0.008g、约0.007g、约0.006g、约0.005g、约0.004g、约0.003g、约0.002g、约0.001g、约0.0009g、约0.0008g、约0.0007g、约0.0006g、约0.0005g、约0.0004g、约0.0003g、约0.0002g或约0.0001g。
在一些实施方式中，一种或多种本文所公开的化合物的量大于约0.0001g、约0.0002g、约0.0003g、约0.0004g、约0.0005g、约0.0006g、约0.0007g、约0.0008g、约0.0009g、约0.001g、约0.0015g、约0.002g、约0.0025g、约0.003g、约0.0035g、约0.004g、约0.0045g、约0.005g、约0.0055g、约0.006g、约0.0065g、约0.007g、约0.0075g、约0.008g、约0.0085g、约0.009g、约0.0095g、约0.01g、约0.015g、约0.02g、约0.025g、约0.03g、约0.035g、约0.04g、约0.045g、约0.05g、约0.055g、约0.06g、约0.065g、约0.07g、约0.075g、约0.08g、约0.085g、约0.09g、约0.095g、约0.1g、约0.15g、约0.2g、约0.25g、约0.3g、约0.35g、约0.4g、约0.45g、约0.5g、约0.55g、约0.6g、约0.65g、约0.7g、约0.75g、约0.8g、约0.85g、约0.9g、约0.95g、约1g、约1.5g、约2g、约2.5、约3g、约3.5、约4g、约4.5g、约5g、约5.5g、约6g、约6.5g、约7g、约7.5g、约8g、约8.5g、约9g、约9.5g或约10g。
在一些实施方式中，一种或多种本文所公开的化合物的量在以下范围内：约0.0001-约10g、约0.0005-约9g、约0.001-约8g、约0.005-约7g、约0.01-约6g、约0.05-约5g、约0.1-约4g、约0.5-约4g或约1-约3g。
1A.用于口服给药的制剂
在一些实施方式中，本文提供了用于口服给药的药物组合物，其含有如本文所公开的化合物和适用于口服给药的药物赋形剂。在一些实施方式中，本文提供了用于口服给药的药物组合物，其含有(i)有效量的公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于口服给药的药物赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物还含有：(iv)有效量的第三药剂。
在一些实施方式中，药物组合物可以是适用于口服消耗的液体药物组合物。适用于口服给予的药物组合物可以作为离散的剂型提供，如胶囊剂、扁囊剂或片剂，或各自含有预定量的作为粉末或颗粒的活性成分的液体或气雾喷雾剂；溶液或在水性或非水性液体中的混悬剂；水包油乳剂或油包水液体乳剂。这样的剂型可以通过药学的任何方法制备，但是所有方法均包括使活性成分与构成一种或多种成分的载体结合的步骤。一般地，通过使活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或两者均匀且密切地混合，然后在必要时使产物成形成所需外观来制备药物组合物。例如，片剂可以通过任选地与一种或多种助剂压制或模制来制备。压制的片剂可以通过在适合的机器中压制任选地与赋形剂混合的呈自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备，所述赋形剂包括但不限于，粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、和／或表面活性剂或分散剂。模制的片剂可以通过在适合的机器中模制经惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。
由于水可以促进一些化合物的降解，因此本公开还包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，在药物领域可以加入水(例如，约5％)作为模拟长期储存的手段以测定制剂随时间变化的特征，如保质期或稳定性。无水药物组合物和剂型可以使用无水或含有低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。例如，如果预期在生产、包装和／或储存过程中与水分和／或湿气有大量接触，则含有乳糖的药物组合物和剂型可以制成无水的。可以制备和储存无水药物组合物以使其无水性质得以保持。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水药物组合物，以使其可以包括在适合的配方试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于，密封箔、塑料等、单位剂量容器、罩板包装和条带包装。
可以根据常规的药物复合技术将活性成分与药物载体组合成紧密的混合物。载体可以根据给药所需的制剂的形式呈现多种形式。在制备用于口服剂型的药物组合物时，可以采用任何常用的药物介质作为载体，例如在口服液体制剂(如混悬剂、溶液剂及酏剂)或气雾剂的情况下水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂的情况下可以使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，在一些实施方式中不采用乳糖。例如，在固体口服制剂的情况下，适合的载体包括散剂、胶囊剂和片剂。在一些实施方式中，片剂可以通过标准的水性或非水性技术包衣。
适用于药物组合物和剂型中的粘合剂包括但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(如阿拉伯胶)、海藻酸钠、海藻酸钠、其它海藻酸盐、粉末状黄蓍胶、瓜尔豆胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。
用于本文公开的药物组合物和剂型中的适合的填充剂的实例包括但不限于，滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄聚糖(dextrate)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。
崩解剂可以用于本文提供的药物组合物中以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。崩解剂过多可以产生在瓶中崩解的片剂。过少可能不足以发生崩解从而改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，可以使用既不过少也不过多以有害地改变活性成分的释放的足量的崩解剂来形成本文公开的化合物的剂型。使用的崩解剂的量可以根据制剂的类型和给药模式变化，并且可以由本领域普通技术人员容易地辨别。约0.5至约15重量百分比的崩解剂或约1至约5重量百分比的崩解剂可以用于药物组合物中。可以用于形成药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羧基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶或其混合物。
可用于形成药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。另外的润滑剂包括例如，syloid硅胶、合成二氧化硅的凝聚的气溶胶或其混合物。润滑剂可以任选地以小于约药物组合物的1重量百分比的量加入。
当水性混悬剂和／或酏剂希望用于口服给药时，其中的活性成分可与以下组合：各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料，和例如乳化剂和／或助悬剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合。
片剂可以是未包衣的或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在更长的时期内的持续的作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂也可以呈硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
可用于形成药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于，亲水性表面活性剂，亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说，可以采用亲水性表面活性剂的化合物，可以采用亲脂性表面活性剂的混合物或可以采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
适合的亲水性表面活性剂一般地可以具有至少约10的HLB值，而适合的亲脂性表面活性剂一般地可以具有小于约10的HLB值。用于表征相对非离子型两亲化合物的亲水性和疏水性的经验参数为亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂具有较高的亲脂性或疏水性，并且在油中具有更高的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂具有较高的亲水性并且在水溶液中具有更高的溶解度。亲水性表面活性剂一般被视为具有大于约10的HLB值的那些化合物，并且HLB量度通常不适用于阴离子型、阳离子型或两性离子型化合物。类似地，亲脂性(即，疏水性)表面活性剂是具有等于或小于约10的HLB值的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅为一般用于实现工业、药物和化妆品乳液的配制的粗略指导。
亲水性表面活性剂可以是离子型的或非离子型的。适合的离子型表面活性剂包括但不限于，烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉毒碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐(acylactylate)；单和二甘油酯的单和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单和二甘油酯；单和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。
在上述群组中，离子型表面活性剂包括，以举例的方式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉毒碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐；单和二甘油酯的单和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单和二甘油酯；单和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。
离子型表面活性剂可以是以下物质的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酸丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酸丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯、2-乳酸硬脂酰酯、乳酸硬脂酰酯、琥珀酰化单甘油酯、单／二甘油酯的单／二乙酰化酒石酸酯、单／二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸盐、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基硫酸酯(teracecylsulfate)、多库酯、月桂酰肉毒碱、棕榈酰肉毒碱、肉豆蔻酰肉毒碱及其盐和混合物。
亲水性非离子型表面活性剂可以包括但不限于，烷基葡萄糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡萄糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨醇脂肪酸酯，如聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙基化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；和多元醇与甘油三酯、植物油和氢化植物油中的至少一个成员的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖。
其它亲水性非离子型表面活性剂包括但不限于，PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸／辛酸甘油酯、PEG-8癸酸／辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨醇油酸酯、PEG-80脱水山梨醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂酰醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG10-100壬基酚系列、PEG15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。
适合的亲脂性表面活性剂包括，仅以举例的方式：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；固醇和固醇衍生物；聚氧乙基化固醇和固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和固醇中的至少一个成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素／维生素衍生物；及其混合物。在此群组内，亲脂性表面活性剂的非限制性实例包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或为多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯中的至少一个成员的疏水性酯交换产物。
在一种实施方式中，药物组合物可以包括增溶剂以确保本文提供的化合物的良好增溶和／或溶解，以使化合物的沉淀最小化。这对于非口服使用的药物组合物可以是尤其重要的，例如，用于注射的药物组合物。还可以加入增溶剂以提高亲水性药物和／或其他组分(如表面活性剂)的溶解度，或将药物组合物维持为稳定或均质的溶液或分散体。
适合的增溶剂的实例包括但不限于以下：醇和多元醇，如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、异山梨醇二甲醚、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其他纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇醚，如四氢糠醇PEG醚(四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG；酰胺和其他含氮化合物如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；和本领域已知的其他增溶剂，如二甲基乙酰胺、异山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、辛酸甘油单酯、二乙二醇单乙醚和水。
还可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于，三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇单乙醚、丙二醇和异山梨醇二甲醚。在一些实施方式中，增溶剂包括山梨醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、四氢呋喃聚乙二醇醚和丙二醇。
可包括的增溶剂的量不受具体限制。给定的增溶剂的量可限于生物可接受的量，其可由本领域技术人员容易地确定。在一些情况下，包括远超过生物可接受的量的增溶剂是有利的，例如以使药物浓度达到最大，其中在向受试者提供药物组合物之前，使用常规技术(如蒸馏或蒸发)去除过量的增溶剂。因此，如果存在，增溶剂重量比基于药物和其他赋形剂的组合重量可以为按重量计约10％、25％、50％、100％或最高达约200％。如果需要，还可以使用非常小量的增溶剂，如约5％、2％、1％或甚至更低。通常地，增溶剂可以以按重量计约1％至约100％的量存在，更通常地以按重量计约5％至约25％的量存在。
药物组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。这样的添加剂和赋形剂包括但不限于，防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力剂、调味剂、着色剂、油、香味剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。
示例性的防腐剂可以包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。示例性的抗氧化剂包括但不限于，α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸基棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸单水合物、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、乙二胺四乙酸钠、酒石酸和乙二胺四乙酸三钠。示例性的抗微生物防腐剂包括但不限于，苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯基乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。示例性的抗真菌防腐剂包括但不限于，对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。示例性的醇防腐剂包括但不限于，乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯基乙醇。示例性的酸性防腐剂包括但不限于，维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。其他防腐剂包括但不限于，生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸次肟酯(deteroxime mesylate)、溴化十六烷基三甲铵、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、Glydant Plus、Phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、Germall115、Germaben II、Neolone、Kathon和Euxyl。在某些实施方式中，防腐剂抗氧化剂。在其他实施方式中，防腐剂为螯合剂。
示例性的油包括但不限于，扁桃油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏棕榈油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、洋甘菊油、油菜籽油、香菜油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可油、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、牛膝草油、肉豆蔻异丙酯油、荷荷巴油、夏威夷果油、杂薰衣草油、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油(macademia nut oil)、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、罗非鱼油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香木油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、牛油树油、硅酮油、大豆油、葵花油、茶树油、蓟油、椿花油(tsubaki oil)、香根草油、胡桃油和小麦胚芽油。示例性的油包括但不限于，硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、环甲聚硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧烷360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅酮油及其组合。
此外，酸或碱可以加入药物组合物中以促进加工，提高稳定性或出于其他原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水方解石、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS)等。作为药学上可接受的酸的盐的碱也是适合的，所述酸如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。还可以使用多元酸盐，如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱为盐时，阳离子可以是任何适宜的且药学上可接受的阳离子，如铵、碱金属、碱土金属等。实例可以包括但不限于，钠、钾、锂、镁、钙和铵。
适合的酸是药学上可接受的有机或无机酸。适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。适合的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
1B.用于肠胃外给予的制剂
在一些实施方式中，本文提供了用于肠胃外给予的药物组合物，其含有如本文所公开的化合物和适用于肠胃外给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，本文提供了用于肠胃外给予的药物组合物，其含有(i)有效量的公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于肠胃外给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物还含有(iv)有效量的第三药剂。
所公开的药物组合物可以加入以用于通过注射给予的形式包括水性或具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的油性混悬剂或乳剂，以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物溶媒。
盐水中的水溶液也通常用于注射。还可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。
盐水中的水溶液也通常用于注射。还可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用包衣(如卵磷脂)在分散剂的情况下维持所需粒度，和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以由多种抗菌剂和抗真菌剂来防止微生物的作用，所述抗菌剂和抗真菌剂例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。
可以通过将如本文所公开的化合物以需要的量加入具有各种如以上列举的其他成分的适当溶剂中，并视情况接着进行过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。一般地，通过将各种无菌活性成分加入含有基础分散介质和来自以上所列举成分的适当其他成分的无菌溶媒来制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，某些制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分加上来自其先前的无菌过滤溶液的任何其他成分的粉末。
可以例如经细菌保留滤器过滤或通过加入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来对可注射的制剂进行灭菌，所述灭菌剂可以在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。可注射的组合物可以含有约0.1至约5％w／w的如本文所公开的化合物。
1C.用于局部给予的制剂
在一些实施方式中，本文提供了用于局部(例如，经皮)给予的药物组合物，其含有本文所公开的化合物和适用于局部给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，本文提供了用于局部给予的药物组合物，其含有(i)有效量的所公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于局部给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物还含有：(iv)有效量的第三药剂。
本文提供的药物组合物可以配制成适用于局部给予的固体、半固体或液体形式的制剂，如凝胶剂、水溶性胶冻、乳膏、洗剂、混悬剂、泡沫剂、散剂、浆液、软膏剂、溶液剂、油、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐水溶液、基于二甲基亚砜(DMSO)的溶液。一般地，具有较高密度的载体能够使区域长期暴露于活性成分。相反地，溶液制剂可以向所选择的区域提供更快的暴露。
药物组合物还可以包括适合的固体或凝胶相载体或赋形剂，其为允许治疗分子穿透皮肤的角质层渗透性屏障的渗透增强或帮助治疗性分子穿透皮肤的角质层渗透性屏障递送。局部制剂领域的技术人员已知许多这些渗透增强分子。这样的载体和赋形剂的实例包括但不限于，保湿剂(例如，脲)、二醇(例如，丙二醇)、醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
用于所公开的方法中的另一种示例性的制剂采用经皮递送装置(“贴剂”)。这样的经皮贴剂可以用于在存在或不存在另一种药剂的情况下，以可控的量提供本文提供的化合物的连续或非连续输注。
用于递送药物药剂的经皮贴剂的构造和使用在本领域是熟知的。参见例如第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号美国专利。可以构造这样的贴剂以连续、脉冲或按需递送药物药剂。
用于皮内递送本文所述的药学上可接受的组合物的适合的装置包括短针装置，如美国专利4,886,499、5,190,521、5,328,483、5,527,288、4,270,537、5,015,235、5,141,496和5,417,662中所描述的。皮内组合物可以通过限制针刺入皮肤中的有效长度的装置来给予，如PCT公开WO99／34850中描述的及其功能等价物。通过液体射流注射器和／或通过刺穿角质层且产生到达真皮的射流的针，将液体疫苗递送到真皮的射流注射装置是适合的。射流注射装置描述于例如J，美国专利5,480,381、5,599,302、5,334,144、5,993,412、5,649,912、5,569,189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、5,466,220、5,339,163、5,312,335、5,503,627、5,064,413、5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941,880、4,940,460和PCT公开WO97／37705和WO97／13537中。使用压缩气体以加速粉末形式的疫苗穿过皮肤外层到达真皮的弹道式粉末／颗粒递送装置是适合的。可替代地或另外地，常规注射器可以用于皮内给予的经典曼托法(classical mantoux method)。
可局部给予的制剂可以例如包含约1％至约10％(w／w)的式(I)所示的化合物，但是式(I)所示的化合物的浓度可以高至式(I)所示的化合物在溶剂中的溶解限度。在一些实施方式中，可局部给予的制剂可以例如包含约1％至约9％(w／w)的式(I)所示的化合物，如约1％至约8％(w／w)，进一步地如约1％至约7％(w／w)，进一步地如约1％至约6％(w／w)，进一步地如约1％至约5％(w／w)，进一步地如约1％至约4％(w／w)，进一步地如约1％至约3％(w／w)和进一步地如约1％至约2％(w／w)的式(I)所示的化合物。用于局部给予的制剂可以进一步包含一种或多种本文所述的另外的药学上可接受的赋形剂。
1D.用于吸入给予的制剂
在一些实施方式中，本文提供了用于吸入给予的药物组合物，其含有本文所公开的化合物和适用于局部给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，本文提供了用于吸入给予的药物组合物，其含有：(i)有效量的公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于吸入给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物还含有(iv)有效量的第三药剂。
用于吸入或吹入的药物组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬剂，和散剂。液体或固体药物组合物可以含有适合的如本文所述的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，为了局部或全身作用，经口或经鼻呼吸途径给予药物组合物。在药学上可接受的溶剂中的药物组合物可以通过使用惰性气体雾化。可以从雾化装置中直接吸入雾化，或雾化装置可以连接于面罩帷罩或间歇式正压呼吸机。溶液、混悬剂或散剂药物组合物可以例如以适当方式，从递送制剂的装置中经口或经鼻给予。
1E.用于经眼给予的制剂
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗眼部障碍的药物组合物。药物组合物可以含有有效量的如本文公开的化合物和适用于经眼给予的药物赋形剂。适用于经眼给予的药物组合物可以呈离散的剂型，如各自含有预定量的活性成分的滴剂或喷雾剂、在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂。其他给予形式包括眼内注射、玻璃体内注射、局部或通过使用药物淋洗装置、微囊、植入物或微流体装置。在一些情况下，本文所公开的化合物与提高化合物的眼内渗透的载体或赋形剂一起给予，所述载体或赋形剂如具有被界面膜包围的油性核心的胶体颗粒的油水乳剂。预期可以使用所有到达眼部的局部途径，包括局部、结膜下、眼周、眼球后、结膜下(subtenon)、前房内、玻璃体内、眼内、视网膜下、近巩膜和脉络膜上给予。全身性或肠胃外给予是可行的，其包括但不限于，静脉内、皮下及经口递送。示例性的给予方法将为玻璃体内或结膜下注射溶液或混悬剂，或玻璃体内或结膜下放置生物可腐蚀的或非生物可腐蚀的装置，或通过局部经眼给予溶液或混悬剂，或后部近巩膜给予凝胶或乳膏制剂。
滴眼剂可以通过将活性成分溶解于无菌水溶液(如生理盐水、缓冲溶液等)，或通过在使用前合并待溶解的粉末组合物来制备。其他溶媒可以如本领域己知的进行选择，其包括但不限于：平衡盐溶液；盐水溶液；水溶性聚醚，如聚乙二醇；聚乙烯类，如聚乙烯醇和聚维酮；纤维素衍生物，如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；石油衍生物，如矿物油和白凡士林；动物脂肪，如羊毛脂；丙烯酸的聚合物，如羧基聚亚甲基凝胶；植物脂肪，如花生油；和多糖，如右旋糖酐；和葡糖氨基葡聚糖，如透明质酸钠。在一些实施方式中，可以加入通常用于滴眼剂中的添加剂。这样的添加剂包括等张剂(例如，氯化钠等)、缓冲剂(例如，硼酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等)、防腐剂(例如，苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇等)、增稠剂(例如，糖，如乳糖、甘露醇、麦芽糖等；例如透明质酸或其盐，如透明质酸钠、透明质酸钾等；例如粘多糖，如硫酸软骨素等；例如聚丙烯酸钠、羧乙基聚合物、交联聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域技术人员已知的其他试剂)。
在一些情况下，胶体颗粒包括至少一种阳离子试剂和至少一种非离子型表面活性剂，如泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脱水山梨醇酯或聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyl stearate)。在一些情况下，阳离子性试剂为烷基胺、叔烷基胺、季铵化合物、阳离子性脂质、氨基醇、双胍盐、阳离子化合物或其混合物。在一些情况下，阳离子试剂为双胍盐，如氯己定、聚氨基丙基双胍、苯乙双胍、烷基双胍或其混合物。在一些情况下，季铵化合物为苯扎烷铵(benzalkonium halide)、劳拉卤铵(1auralkonium halide)、溴棕三甲铵、卤化十六烷基三甲铵、卤化十四烷基三甲铵、卤化十二烷基三甲铵、西曲卤铵(cetrimonium halide)、苄索卤铵(benzethonium halide)、山嵛基苄基二甲基卤化铵(behenalkonium halide)、西他卤铵(cetalkonium halide)、鲸蜡基乙基二甲基卤化铵(cetethyldimoniumhalide)、西吡卤铵(cetylpyridinium halide)、苯度卤铵(benzododeciniumhalide)、卤化氯烯丙基六亚甲基四胺(chlorallyl methenamine halide)、十四烷基苄基二甲基卤铵(myristylalkonium halide)、司拉卤铵(stearalkoniumhalide)或其两种或更多种的混合物。在一些情况下，阳离子性试剂为苯扎氯铵、劳拉氯铵、苯度溴铵、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵、溴化十四烷基三甲铵、溴化十二烷基三甲铵或其两种或更多种的混合物。在一些情况下，油相为矿物油和轻质矿物油、中链甘油三酯(MCT)、椰子油；氢化油，包括氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油或氢化大豆油；聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物，包括聚氧乙烯-40氢化蓖麻油、聚氧乙烯-60氢化蓖麻油或聚氧乙烯-100氢化蓖麻油。
1F.用于控释给予的制剂
在一些实施方式中，本文提供了用于控释给予的药物组合物，其含有如本文公开的化合物和适用于控释给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，本文提供了用于控释给予的药物组合物，其含有：(i)有效量的所公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于控释给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物还含有：(iv)有效量的第三药剂。
活性剂如本文提供的化合物可以通过控释方式或通过本领域普通技术人员熟知的递送装置来给予。实例包括但不限于在第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461号、第6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号、第6,699,500号中描述的那些，将其各自以引用方式并入。这样的剂型可以使用例如羟丙甲纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合以用于提供一种或多种活性剂的缓释或控释，以提供在不同比例下希望的释放曲线。本领域普通技术人员已知的适合的控释制剂，包括本文描述的那些，可以容易地选择以便与本文提供的活性剂一起使用。因此，所提供的药物组合物包括适用于口服给予的单一单位剂型，例如但不限于适于控释的片剂、胶囊剂、软胶囊剂和囊片剂。
所有控释药品据哟一个共同目标：改善药物治疗以超越由其非控制对应物所达到的治疗。在一些实施方式中，在医学治疗中使用控释制剂的特征在于：采用最少的原料药，在最短的时间内治疗或控制疾病、障碍或病症。控释制剂的优点包括延长的药物活性、降低的给药频率和提高的受试者顺应性。此外，控释制剂可以用于影响作用的起始时间或其他特征，如药物的血液水平，并且因此可以影响副作用(例如，不良作用)的出现。
在一些实施方式中，设计控释制剂以最初释放一定量的迅速产生所需治疗作用的本文公开的化合物，并且逐渐和连续地释放其他量的化合物以在一段延长的时间内维持该水平的治疗或预防作用。为了在体内维持该恒定水平的化合物，化合物应以将替代被代谢并从体内排泄的药物量的速率从剂型中释放。活性剂的控释可以通过各种条件刺激，所述条件包括但不限于，pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
在某些实施方式中，药物组合物可以使用静脉输注、可植入式渗透泵、经皮贴剂、脂质体或其他给予模式给予。在一种实施方式中，可以使用泵(参见，Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery88：507(1980)；Saudek等人N.Engl.J. Med.321：574(1989))。在另一种实施方式中，可以使用聚合材料。在另一种实施方式中，控释系统可以放置在由技术从业者确定的受试者的合适位点，即，从而仅需要一部分全身剂量(参见，例如，Goodson，Medical Applications ofControlled Release，115-138(vol.2，1984))。其他控释系统在Langer，Science249：1527-1533(1990)的综述中进行讨论。一种或多种活性剂可以分散在固体内部基质中，所述固体内部基质例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化的聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚乙烯醇和部分水解的交联聚乙酸乙烯酯，其被不溶于体液的外部聚合物膜包围，所述外部聚合物膜为例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯／丙烯共聚物、乙烯／丙烯酸乙酯共聚物、乙烯／乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯离聚物、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯／乙烯醇共聚物、乙烯／乙酸乙烯酯／乙烯醇三元共聚物和乙烯／乙烯氧基乙醇共聚物。一种或多种活性剂随后在释放速率控制步骤中扩散穿过外部聚合物膜。这样的肠胃外组合物中的活性剂的百分比高度依赖于其具体性质以及受试者的需要。
2.剂量
本文所述的化合物可以以药学上可接受的组合物的形式递送，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物和／或一种或多种另外的治疗剂(如化学治疗剂)，与一种或多种药学上可接受的赋形剂配制在一起。在一些实例中，本文所述的化合物和另外的治疗剂在分开的药物组合物中给予，并且可以(例如，由于不同的物理和／或化学特性)通过不同的途径给予(例如，一种治疗剂经口给予，而另一种静脉内给予)。在其他实例中，本文所述的化合物和另外的治疗剂可以个别地，但是通过相同的途径给予(例如，均经口或静脉内)给予。在其他实例中，本文所述的化合物和另外的治疗剂可以在相同的药物组合物中给予。
选择的剂量水平将取决于多种因素，包括例如，采用的具体化合物的活性、给予途径、给予时间、采用的具体化合物的排泄或代谢速率、吸收速率和程度、治疗的持续时间、与采用的具体化合物组合使用的其他药物、化合物和／或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和先前病史，以及在一些领域中熟知的类似因素。
一般地，本文所述的化合物和／或化学治疗剂的适合的每日剂量将为在一些实施方式中可有效产生治疗作用的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量将一般地取决于以上所述的因素。一般地，当为了实现所显示的作用时，本文所述的化合物针对患者的剂量将为约每天0.0001mg至约100mg、或约0.001mg至约100mg每天、或每天约0.01mg至约100mg、或每天约0.1mg至约100mg、或每天约0.0001mg至约500mg、或每天约0.001mg至约500mg、或约0.01mg至1000mg、或每天约0.01mg至约500mg、或每天约0.1mg至约500mg、或每天约1mg至50mg、或约5mg至40mg。示例性的剂量为每天约10至30mg。在一些实施方式中，对于70kg的人，适合的剂量将为约0.05至约7g／天，如约0.05至约2.5g／天。可以改变本文所述的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以获得有效地实现所需的针对特定患者、组合物和给予模式的治疗反应，而对患者无毒性的活性成分的量。在一些实例中，在前述范围的下限以下的剂量水平是足够的，而在其他情况下可以采用更大的剂量而不导致任何有害的副作用，例如，通过将更大的剂量分为若干小剂量以在一整天中给予。
在一些实施方式中，化合物可以每天、隔天、每周三次、每周两次、每周一次或两周一次给予。给药计划可以包括“药物假期”，即，可以如下给予药物：给药两周，停药一周；或给药三周，停药一周；或给药四周，停药一周等；或连续给药而无药物假期。化合物可以经口、静脉内、腹膜内、局部、经皮、肌内、皮下、鼻内、舌下或通过任何其他途径给予。
在一些实施方式中，本文提供的化合物以多剂量给予。给药可为每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。给药可为约每月一次、约每两周一次、约每周一次或约隔天一次。在另一种实施方式中，本文所公开的化合物和另一药剂约每天一次至约每天6次一起给予。在另一种实施方式中，本文提供的化合物和药剂的给予持续小于约7天。在另一种实施方式，给药持续多于约6、约10、约14、约28天、约两个月、约六个月或约一年。在一些情况下，实现连续给药并维持必要的时长。
本文所公开的药物组合物的给予可以持续必要的时长。在一些实施方式中，如本文所公开的药剂给予多于约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约14或约28天。在一些实施方式中，如本文所公开的药剂给予小于约28、约14、约7、约6、约5、约4、约3、约2或约1天。在一些实施方式中，持续地长期给予如本文所公开的药剂，例如，用于治疗慢性影响。
由于本文所述的化合物可以与其他治疗(如另外的化学治疗剂、放射或手术)组合给予，因此每种药剂或疗法的剂量可以低于单药剂疗法的相应剂量。单药剂疗法的剂量可以为例如，每天每公斤体重约0.0001至约200mg、或约0.001至约100mg或、约0.01至约100mg或、约0.1至约100mg或约1至约50mg。
当本文提供的化合物在包含一种或多种药剂的药物组合物中给予，且该药剂比本文提供的化合物具有更短的半衰期，则该药剂和本文提供的化合物的单位剂型可以相应地调整。
3.试剂盒
在一些实施方式中，本文提供了试剂盒。试剂盒可以包括在适合的包装中的本文所述的化合物或药物组合物，和可以包括使用说明、临床研究论述、副作用清单等的书面材料。这样的试剂盒还可以包括信息，如科学文献参考材料、包装说明书材料、临床试验结果和／或这些信息的概述等，其指示或确立药物组合物的活性和／或优点，和／或描述给药、给予、副作用、药物相互作用或对健康护理提供者有用的其他信息。这样的信息可以基于各种研究的结果，例如，涉及体内模型的使用实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。
在一些实施方式中，向试剂盒提供记忆辅助，例如呈紧挨片剂或胶囊剂的数字的形式，借以使数字对应于应摄取所指定的片剂或胶囊剂的疗程的天数。这样的记忆辅助的另一个实例是印刷在卡片上的日历，例如，如下“第一周，星期一、星期二…等…第二周，星期一、星期二”等。记忆辅助的其他变形将是显而易见的。“每日剂量”可以是在给定日期服用的单一片剂或胶囊剂或数个片剂或胶囊剂。
试剂盒可以进一步含有另一种药剂。在一些实施方式中，本文所公开的化合物和药剂作为单独的药物组合物在试剂盒中的单独的容器中提供。在一些实施方式中，本文公开的化合物和药剂作为单一的药物组合物在试剂盒内的容器内提供。适合的包装和另外的用于使用的物品(例如，用于液体制剂的量杯、使暴露于空气最小化的箔片包装等)在本领域是已知的，并且可以包括在试剂盒中。在其他实施方式中，试剂盒可以进一步包括用于给予活性剂的装置。这样的装置的实例包括但不限于，注射器、点滴袋、贴剂和吸入器。可以向健康提供者(包括医师、护士、药剂师、配方人员等)提供、销售和／或推广本文描述的试剂盒。在一些实施方式中，试剂盒还可以直接向消费者直接销售。
这样的试剂盒的一个实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装行业中是熟知的，并且广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装。泡罩包装一般地由覆盖有优选的透明塑料材料的箔片的相对坚硬的材料的薄片组成。在包装过程中，在塑料箔片中形成凹陷。凹陷具有待包装的片剂或胶囊剂的尺寸和形状。接下来，将片剂或胶囊剂置于凹陷中，并将相对坚硬的材料薄片在与凹陷形成的方向相反的箔片面处密封在塑料箔片上。因此，将片剂或胶囊剂密封在塑料箔片和薄片之间的凹陷中。薄片的强度使得可以通过手动地在凹陷上施加压力，借以在凹陷处的薄片中形成开口，来从罩板包装中移出片剂或胶囊剂。然后可以通过所述开口移出片剂或胶囊剂。
试剂盒可以进一步包括药学上可接受的溶媒，其可用于给予一种或多种活性剂。例如，如果活性剂以必须复溶以肠胃外给予的固体形式提供，则试剂盒可以包括适合溶媒的密封容器，该活性剂可以溶解于所述溶媒中以形成适用于肠胃外给予的无微粒的无菌溶液。药学上可接受的溶媒的实例包括但不限于：注射用水USP；水性溶媒，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；水可混溶性溶媒，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性溶媒，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
本发明进一步包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型，由于水可以促进一些化合物的降解。例如，在药物领域可以加入水(例如，约5％)作为模拟长期储存的手段以测定制剂随时间变化的特征，如保质期或稳定性。无水药物组合物和剂型可以使用无水或含有低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。例如，如果预期在生产、包装和／或储存过程中与水分和／或湿气有大量接触，则含有乳糖的药物组合物和剂型可以制成无水的。可以制备和储存无水药物组合物以使其无水性质得以保持。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水药物组合物，以使其可以包括在适合的配方试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于，密封箔、塑料等、单位剂量容器、罩板包装和条带包装。
治疗方法
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是调节多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞存活及代谢)的保守脂质激酶家族的成员。若干种类的PI3K存在于哺乳动物细胞中，包括IA类亚群(例如，PI3K-α、β、δ)，其一般地由受体酪氨酸激酶(RTK)活化；IB类(例如，PI3K-γ)，其由G-蛋白偶联受体(GPCR)活化。PI3K通过包括若干直接和／或间接转导由PI3K触发的信号的组分的“PI3K-介导的信号转导通路”发挥其生物活性，包括在质膜处生成第二信使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酯(PIP3)、活化异源三聚体G蛋白信号转导和生成另外的第二信使(如cAMP、DAG和IP3)，所有这些导致蛋白激酶活化的广泛的级联(综述于Vanhaesebroeck，B.等人.(2001)Annu Rev Biochem.70：535-602)。例如，PI3K-δ是通过PI3K调节亚单元(p85)SH2结构域之间的相互作用或通过与RAS的直接相互作用，由细胞受体活化的。由PI3K产生的PIP3通过与含有普列克同源(plextrin homology，PH)结构域的酶(例如，PDK-1和AKT[PKB])相互作用而活化下游效应路径(Fung-Leung WP.(2011)Cell Signal.23(4)：603-8)。与PI3K-δ不同，PI3K-γ与p85家族的调节亚单元不相关，而是与p101家族中的调节亚单元相关。PI3K-γ与GPCR相关，并且可以非常快速的诱导PIP3。PI3K-γ还可以被RAS活化。
在一些实施方式中，本文提供了通过使激酶与有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物接触，而调节(例如，选择性调节)PI3K激酶活性的方法。调节可以是抑制(例如，还原)或活化(例如，提高)激酶活性。在一些实施方式中，本文提供了通过使激酶与有效量的在溶液中的本文提供的化合物接触，而抑制激酶活性的方法。在一些实施方式中，本文提供了通过使表达相关激酶的细胞、组织器官与本文提供的化合物接触，而抑制激酶活性的方法。在一些实施方式中，本文提供了通过给予受试者有效量的本文提供的化合物，而抑制受试者的激酶活性的方法。在一些实施方式中，当与本文提供的化合物接触时的激酶活性与没有该接触的激酶活性相比抑制(例如，降低)大于约25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方式中，本文提供了通过使受试者与足以抑制或降低所述受试者的PI3激酶活性的一定量的本文提供的化合物接触，而抑制该受试者(包括哺乳动物，如人类)的PI3激酶活性的方法。
在一些实施方式中，激酶为脂质激酶或蛋白激酶。在一些实施方式中，激酶选自PI3激酶，包括不同亚型，如PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ、PI3激酶δ；DNA-PK；mTor；Abl、VEGFR、肝配蛋白受体B4(Ephrin receptorB4，EphB4)；TEK受体酪氨酸激酶(TIE2)；FMS-相关酪氨酸激酶3(FLT-3)；血小板源性生长因子受体(PDGFR)；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Hck；Src；表皮生长因子受体(EGFR)；KIT；胰岛素受体(IR)；和IGFR。
如本文所使用，“PI3K-介导的障碍”是指涉及异常PI3K介导的信号转导路径的疾病或病症。在一种实施方式中，本文提供了治疗受试者的PI3K介导的障碍的方法，所述方法包括给予治疗有效量的本文提供的化合物或药物组合物。在一些实施方式中，本文提供了治疗受试者的PI3K-δ或PI3K-γ介导的障碍的方法，所述方法包括给予治疗有效量的本文提供的化合物或药物组合物。在一些实施方式中，本文提供了抑制PI3K-δ和PI3K-γ中至少一种的方法，所述方法包括使表达PI3K的细胞在体外或体内与有效量的本文提供的化合物或组合物接触。PI3K与多种病症相关，包括免疫疾病、癌症和血栓症(综述于Vanhaesebroeck，B.等人.(2010)Current Topics inMicrobiology and Immunology，DOI10.1007／82201065中)。例如，I类PI3K，特别是PI3K-γ和PI3K-δ亚型，在白细胞中高度表达并且与适应性免疫和固有免疫相关；因此，认为这些PI3K是炎性障碍和恶性血液病中的重要介体(综述于Harris，SJ等人(2009)Curr Opin Investig Drugs10(11)：1151-62)；Rommel C.等人(2007)NatRevImmunol7(3)：191-201；Durand CA等人(2009)J Immunol.183(9)：5673-84；Dil N，Marshall AJ.(2009)Mol Immunol.46(10)：1970-8；Al-Alwan MM等人(2007)Jlmmunol.178(4)：2328-35；ZhangTT等人(2008)JAllergyClin Immunol.2008；122(4)：811-819.e2；Srinivasan L等人(2009)Cell139(3)：573-86中)。
许多出版物支持PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β在免疫细胞和恶性肿瘤细胞的分化、维持和活化中的作用，如以下更详细地描述。
PI3K-δ在B细胞发育和功能中的重要性由抑制剂研究和遗传模型来支持。PI3K-δ是B细胞受体(BCR)信号转导的中药介体，且在AKT、钙流动、PLCγ、MAP激酶、P70S6k和FOXO3a活化的上游。PI3K-δ在IL4R、S1P和CXCR5信号转导中也是中药的，并且已显示调节对toll样受体4和9的应答。PI3K-δ的抑制剂已显示PI3K-δ在B细胞发育(边缘区和B1细胞)、B细胞活化、趋化性、迁移和归巢到淋巴组织中的重要性，以及对导致产生IgE的免疫球蛋白种类转换的控制的重要性。Clayton E等人(2002)JExp Med.196(6)：753-63；Bilancio A等人(2006)Blood107(2)：642-50；Okkenhaug K.等人(2002)Science297(5583)：1031-4；Al-Alwan MM等人(2007)JImmunol.178(4)：2328-35；Zhang TT等人(2008)JAllergyClinImmunol.2008；122(4)：811-819.e2；Srinivasan L等人(2009)Cell139(3)：573-86)。
在T细胞中，PI3K-δ已证实在T细胞受体和细胞因子信号转导中具有作用，并且在AKT、PLCγ和GSK3b的上游。在PI3K-δ缺失或激酶失活敲入小鼠或在抑制剂研究中，已观察到包括增殖、活化和分化的T细胞缺陷，导致T辅助细胞2(TH2)应答降低、记忆T细胞特异性缺陷(DTH降低)、抗原依赖性细胞运输中的缺陷和趋化／迁移到趋化因子(例如，S1P、CCR7、CD62L)中的缺陷。(Garccon F.等人(2008)Blood111(3)：1464-71；OkkenhaugK等人(2006).JImmunol.177(8)：5122-8；Soond DR等人(2010)Blood115(11)：2203-13；ReifK，(2004).J Immunol.2004；173(4)：2236-40；Ji H.等人(2007)Blood110(8)：2940-7；Webb LM等人(2005)JImmunol.175(5)：2783-7；Liu D等人(2010)JImmunol.184(6)：3098-105；Haylock-JacobsS等人(2011)JAutoimmun.2011；36(3-4)：278-87；Jarmin SJ等人(2008)J ClinInvest.118(3)：1154-64)。
在嗜中性粒细胞中，PI3K-δ与PI3K-γ和PI3K-β一起促成对免疫复合物、FCγRII信号转导的应答，包括迁移和嗜中性粒细胞呼吸爆发。人嗜中性粒细胞以PI3K-γ依赖性方式对甲酰肽受体(FMLP)或补体组分C5a(C5a)进行应答而经历PIP3的快速诱导，接着是较长的PIP3产生期，所述较长的PIP3产生期是PI3K-δ依赖性的且为呼吸爆发所必须。对免疫复合物的应答是由PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β促成的，并且是自身免疫疾病模型的组织损伤的重要介体(Randis TM等人(2008)Eur JImmunol.38(5)：1215-24；Pinho V，(2007)JImmunol.179(11)：7891-8；Sadhu C.等人(2003)JImmunol.170(5)：2647-54；Condliffe AM等人(2005)Blood106(4)：1432-40)。已报导在某些自身免疫疾病中可能涉及PI3Kβ的优先活化。(Kulkami等人，Immunology(2011)4(168)ra23：1-11)。还报导了PI3Kβ-缺乏的小鼠在自身抗体诱导的皮肤起泡的FcγR依赖性模型中受到高度保护，并且在炎性关节炎的FcγR依赖性模型中受到部分保护，而PI3Kβ和PI3Kδ的组合缺乏导致炎性关节炎几乎完全受到保护(同上)。
在从患有慢性阻塞性肺病(COPD)的患者收集的巨噬细胞中，可以通过使用PI3K-δ的抑制剂处理细胞而恢复糖皮质激素反应性。巨噬细胞还依赖于PI3K-δ和PI3K-γ以通过阿瑟斯反应应答免疫复合物(FCgR和C5a信号转导)(Randis TM等人(2008)EurJImmunol.38(5)：1215-24；Marwick JA等人(2009)Am JRespirCrit Care Med.179(7)：542-8；Konrad S等人(2008)JBiolChem.283(48)：33296-303)。
在肥大细胞中，干细胞因子(SCF)和IL3依赖性增殖、分化和功能是PI3K-δ依赖性的，如趋化现象。导致肥大细胞的细胞因子释放和脱粒的FCgR1的过敏原／IgE交联通过用PI3K-δ抑制剂处理而受到严重抑制，表明PI3K-δ在过敏性疾病中的作用(Ali K等人(2004)Nature431(7011)：1007-11；Lee KS等人(2006)FASEBJ.20(3)：455-65；Kim MS等人(2008)TrendsImmunol.29(10)：493-501)。
自然杀伤(NK)细胞依赖于PI3K-δ和PI3K-γ朝向趋化因子有效迁移，所述趋化因子包括CXCL10、CCL3、S1P和CXCL12，或对腹膜中的LPS作出应答(Guo H等人(2008)JExp Med.205(10)：2419-35；Tassi I等人(2007)Immunity27(2)：214-27；Saudemont A，(2009)Proc NatlAcad Sci U SA.106(14)：5795-800；Kim N等人(2007)Blood110(9)：3202-8)。
PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β在免疫细胞的分化、维持和活化中的作用支持了这些酶在炎性障碍中的作用，所述炎性障碍从自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化)到过敏性炎性障碍(如哮喘)和炎性呼吸疾病(如COPD)。广泛的证据可在实验动物模型中获得，或可以使用本领域公认的动物模型来评价。在一种实施方式中，本文描述了使用本文所述的化合物治疗炎性障碍的方法，所述炎性障碍从自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化)到过敏性炎性障碍(如哮喘)和COPD。
例如，PI3K-δ和／或-γ的抑制剂已显示在类风湿性关节炎的若干自身免疫动物模型中具有抗炎活性(Williams，O.等人(2010)Chem Biol，17(2)：123-34；WO2009／088986；WO2009／088880；WO2011／008302)。PI3K-δ在RA滑膜组织中表达(尤其是在含有成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)的滑膜衬壁中)，且已显示选择性PI3K-δ抑制剂对抑制滑膜细胞生长和存活是有效的(Bartok等人(2010)ArthritisRheum62增刊10：362)。若干PI3K-δ和-γ抑制剂已显示在RA的本领域公认模型(如胶原蛋白诱导的关节炎和佐剂诱导的关节炎)中改善关节炎症状(例如，关节肿胀、血清诱导的胶原蛋白水平降低、关节病理降低和／或发炎降低)(WO2009／088986；WO2009／088880；WO2011／008302)。
还己显示PI3K-δ在T细胞依赖性应答模型中的作用，所述模型包括DTH模型。在多发性硬化的鼠实验自身免疫脑脊髓炎(EAE)模型中，PI3K-γ／δ-双突变型小鼠具有抗性。PI3K-δ抑制剂还已显示在体外和体内阻断TH-17细胞的EAE疾病诱导和发展(Haylock-Jacobs，S.等人(2011)J.Autoimmunity36(3-4)：278-87)。
系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的疾病，其在不同阶段需要需要记忆T细胞、B细胞多克隆扩增和分化成浆细胞，和对内源性损伤相关的分子模式分子(DAMPS)的固有免疫应答，和通过补体系统以及FC受体对免疫复合物的炎性应答。PI3K-δ和PI3K-γ共同在这些路径和细胞类型中的作用表明使用抑制剂阻断在这些疾病中将是有效的。PI3K在狼疮中的作用还通过狼疮的两种遗传模型进行预测。磷脂酶和张力蛋白同源物(PTEN)的缺失导致狼疮样表型，就像包括PI3K-δ的1A类PI3K的转基因活化那样。PI3K-γ在转基因活化的1A类狼疮模型中的缺失是保护性的，且在狼疮的鼠MLR／lpr模型中使用PI3K-γ选择性抑制剂处理可改善症状(Barber，DF等人(2006)J Immunol.176(1)：589-93)。
在过敏性疾病中，在被动皮肤过敏反应分析中通过遗传模型和通过抑制剂处理已显示PI3K-δ是肥大细胞活化所必需的(Ali K等人(2008)JImmunol.180(4)：2538-44；Ali K，(2004)Nature431(7011)：1007-11)。在对免疫复合物的应答的肺部测量(阿瑟斯反应)中，PI3K-δ敲除具抗性，显示巨噬细胞活化和C5a产生中的缺陷。敲除研究和使用针对PI3K-δ和PI3K-γ两者的抑制剂的研究支持对这两种酶在卵清蛋白诱导的过敏性气道炎症和高反应性模型中的作用(Lee KS等人(2006)FASEBJ.20(3)：455-65)。在Ova诱导的哮喘模型中使用PI3K-δ特异J性和双重PI3K-δ和PI3K-γ抑制剂观察到嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞以及TH2细胞因子(IL4、IL5和IL13)的浸润降低(Lee KS等人(2006)JAllergyClin Immunol118(2)：403-9)。
PI3K-δ和PI3K-γ抑制可以用于治疗COPD。在烟熏小鼠的COPD模型中，PI3K-δ敲除不会产生烟诱导的糖皮质激素抗性，而野生型和PI3K-γ敲除小鼠会产生抗性。双重PI3K-δ和PI3K-γ抑制剂的吸入制剂阻断LPS或烟COPD模型中的炎症，如通过嗜中性粒细胞增多和糖皮质激素抗性测量(Doukas J等人(2009)JPharmacolExp Ther.328(3)：758-65)。
I类PI3K，特别是PI3K-δ和PI3K-γ亚型，还与癌症相关(综述于例如Vogt，PK等人(2010)Curr Top Microbiol Immunol.347：79-104；Fresno Vara，JA等人(2004)CancerTreat Rev.30(2)：193-204；Zhao，L和Vogt，PK.(2008)Oncogene27(41)：5486-96)。己显示PI3K(例如PI3K-δ和／或-γ)的抑制剂具有抗癌活性(例如，Courtney，KD等人(2010)J Clin Oncol.28(6)：1075-1083；Markman，B等人(2010)Ann Oncol.21(4)：683-91；Kong，D和Yamori，T(2009)CurrMed Chem.16(22)：2839-54；Jimeno，A等人(2009)JClin Onco1.27：156s(增刊；摘要3542)；Flinn，IW等人(2009)J ClinOncol.27：156s(增刊；摘要3543)；Shapiro，G等人(2009)J Clin Oncol.27：146s(增刊；摘要3500)；Wagner，AJ等人(2009)J ClinOncol.27：146s(增刊；摘要3501)；Vogt，PK等人(2006)Virology344(1)：131-8；Ward，S等人(2003)ChemBiol.10(3)：207-13；WO2011／041399；US2010／0029693；US2010／0305096；US2010／0305084)。在一种实施方式中，本文描述了治疗癌症的方法。
可以用PI3K(尤其是PI3K-δ和／或-γ)的抑制剂治疗的癌症的类型包括例如，白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病(例如，Salmena，L等人(2008)Cell133：403-414；Chapuis，N等人(2010)ClinCancerRes.16(22)：5424-35；Khwaj a，A(2010)Curr Top Microbiol Immunol.347：169-88)；淋巴瘤，例如非霍奇金氏淋巴瘤(例如，Salmena，L等人(2008)Cell133：403-414)；肺癌，例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌(例如，Herrera，VA等人(2011)AnticancerRes.31(3)：849-54)；黑色素瘤(例如，Haluska，F等人(2007)SeminOncol.34(6)：546-54)；前列腺癌(例如，Sar.ker，D等人(2009)Clin CancerRes.15(15)：4799-805)；胶质母细胞瘤(例如，Chen，JS等人(2008)Mol Cancer Ther.7：841-850)；子宫内膜癌(例如，Bansal，N等人(2009)CancerControl.16(1)：8-13)；胰腺癌(例如，Furukawa，T(2008)J Gastroenterol.43(12)：905-11)；肾细胞癌(例如，Porta，C和Figlin，RA(2009)J Urol.182(6)：2569-77)；结肠直肠癌(例如，Saif，MW和Chu，E(2010)Cancer J.16(3)：196-201)；乳腺癌(例如，Torbett，NE等人(2008)BiochemJ.415：97-100)；甲状腺癌(例如，Brzezianska，E和Pastuszak-Lewandoska，D(2011)FrontBiosci.16：422-39)；和卵巢癌(例如，Mazzoletti，M和Broggini，M(2010)Curr Med Chem.17(36)：4433-47)。
许多出版物支持PI3K-δ和PI3K-γ在治疗血液学癌症中的作用。PI3K-δ和PI3K-γ在血红素区室和一些实体瘤中高度表达，所述实体瘤包括前列腺肿瘤、乳腺肿瘤和胶质母细胞瘤(Chen J.S.等人(2008)MolCancer Ther.7(4)：841-50；Ikeda H.等人(2010)Blood116(9)：1460-8)。
在包括急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的血液学癌症中，PI3K-δ的过表达和构成性活化支持PI3K-δ将具有治疗性的模型。Billottet C等人(2006)Oncogene25(50)：6648-59；Billottet C等人(2009)CancerRes.69(3)：1027-36；MeadoWs，SA，52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010Dec4-7；Orlando，FL；Ikeda H等人(2010)Blood116(9)：1460-8；Herman SE等人(2010)Blood116(12)：2078-88；Herman SE等人(2011).Blood117(16)：4323-7。在一种实施方式中，本文描述了治疗血液学癌症的方法，所述血液学癌症包括但不限于急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
PI3K-δ抑制剂(CAL-101)已在患有血液学恶性肿瘤的患者中进行的1期试验中评价，且对具有较差预后特征的患者的CLL显示活性。在CLL中，PI3K-δ的抑制不仅直接影响肿瘤细胞，而且还影响肿瘤细胞与其微环境相互作用的能力。该微环境包括与来自基质细胞、T细胞、呵护样细胞(nurselike cell)以及其他肿瘤细胞的因子接触。CAL-101抑制源自基质和T细胞的因子的表达，所述因子包括CCL3、CCL4和CXCL13，以及抑制CLL肿瘤细胞应答这些因子的能力。对CLL患者的CAL-101治疗诱导淋巴结快速减少及淋巴细胞重新分布在循环中，并通过BCR影响紧张存活信号，导致细胞生存力降低和细胞凋亡增高。单一药剂CAL-101治疗在套细胞淋巴瘤和难治性非霍奇金氏淋巴瘤中也是有活性的(Furman，RR等人52nd AnnualASH Meeting and Exposition；2010Dec4-7；Orlando，FL；Hoellenriegel，J等人52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010Dec4-7；Orlando，FL；Webb，HK等人52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010Dec4-7；Orlando，FL；MeadoWs等人52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010Dec4-7；Orlando，FL；Kahl，B等人52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010Dec4-7；Orlando，FL；Lannutti BJ等人(2011)Blood117(2)：591-4)。
PI3K-δ抑制剂已显示在体外针对PI3K-δ阳性胶质瘤的活性(KashishianA等人在The American Association of Cancer Research102nd AnnualMeeting；2011Apr2-6；Orlando，FL展示的海报)。PI3K-δ是在PTEN肿瘤抑制因子突变的肿瘤中最常活化的PI3K亚型(Ward S等人(2003)ChemBiol.10(3)：207-13)。在该肿瘤的亚组中，使用PI3K-δ抑制剂单独或与细胞毒性剂组合治疗可以是有效的。
PI3K-δ抑制剂影响实体瘤的另一种机制涉及肿瘤细胞与其微环境的相互作用。PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β在浸润肿瘤的免疫细胞中表达，包括肿瘤浸润淋巴细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞。PI3K-δ抑制剂可以改变这些肿瘤相关的免疫细胞的功能以及他们如何应答来自基质、肿瘤和彼此的信号，并且以此方式影响肿瘤细胞及转移(Hoellenriegel，J等人，52nd AnnualASH Meeting and Exposition；2010Dec4-7；Orlando，FL)。
PI3K-δ也在内皮细胞中表达。己显示用PI3K-δ选择性抑制剂治疗的小鼠的肿瘤更容易被放射治疗杀死。在该相同的研究中，毛细管网络形成被PI3K抑制剂损坏，并且认为该缺陷有助于使用放射更强的杀死。PI3K-δ抑制剂可以影响肿瘤与其微环境(包括基质细胞、免疫细胞和内皮细胞)相互作用的方式，并且单独或与另一种疗法联合时具有治疗性((MeadoWs，SA等人在52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010Dec4-7；Orlando，FL提交的论文；Geng L等人(2004)Cancer Res.64(14)：4893-9)。
在其他实施方式中，PI3K(如P13K-δ和／或-γ)的抑制可以用于治疗神经精神障碍，例如自身免疫脑障碍。若干神经精神障碍的发病机制中涉及感染性和免疫因素，所述神经精神障碍包括但不限于，西登哈姆氏舞蹈病(SC)(Garvey，M.A.等人(2005)J. Child Neurol.20：424-429)、妥瑞氏症(TS)、强迫症(OCD)(Asbahr，F.R.等人(1998)Am.J.Psychiatry155：1122-1124)、注意力缺乏／多动障碍(AD／HD)(Hirschtritt，M.E.等人(2008)Child Neuropsychol.1：1-16；Peterson，B.S.等人(2000)Arch.Gen.Psychiatry57：364-372)、神经性厌食症(Sokol，M.S.(2000)J. Child Adolesc.Psychopharmacol.10：133-145；Sokol，M.S.等人(2002)Am.J. Psychiatry159：1430-1432)、抑郁症(Leslie，D.L.等人(2008)J.Am.Acad.ChildAdolesc.Psychiatry47：1166-1172)和自闭症谱系障碍(ASD)(Hollander，E.等人(1999)Am.J. Psychiatry156：317-320；Margutti，P.等人(2006)Curr.Neurovasc.Res.3：149-157)。已将儿童强迫症和抽动障碍的子组分类为与链球菌相关的儿科自身免疫神经精神障碍(PANDAS)。PANDAS障碍提供了在链球菌感染之后神经精神症状发作和恶化的障碍的实例(Kurlan，R.，Kaplan，E.L.(2004)Pediatrics113：883-886；Garvey，M.A.等人(1998)J. Clin.Neurol.13：413-423)。许多PANDAS障碍共享由抗体针对链球菌相关表位(如GlcNAc)的应答产生的共同作用机制，这产生神经学作用(Kirvan.C.A.等人(2006)J. Neuroimmunol.179：173-179)。识别中枢神经系统(CNS)表位的自身抗体也发现于多数PANDAS受试者的血清中(Yaddanapudi，K.等人(2010)Mol.Psychiatry15：712-726)。因此，若干神经精神障碍与免疫和自身免疫组分相关，使其适用于包括PI3K-δ和／或-γ抑制的疗法。
在某些实施方式中，描述了单独或在组合疗法中使用PI3K-δ和／或-γ抑制剂治疗神经精神障碍(例如，自身免疫脑障碍)(例如，减低或改善其一种或多种症状)的方法。例如，一种或多种本文描述的PI3K-δ和／或-γ抑制剂可以单独使用或与任意适合的治疗剂和／或模式(例如，膳食补充剂)组合使用，以治疗神经精神障碍。可以用本文所述的PI3K-δ和／或-γ抑制剂治疗的示例性的神经精神障碍包括但不限于，PANDAS障碍、西登哈姆氏舞蹈病、妥瑞氏症、强迫症、注意力缺乏／多动障碍、神经性厌食症、抑郁症和自闭症谱系障碍。广泛性发育障碍(PDD)是一类示例性的自闭症谱系障碍，其包括自闭症、亚斯伯格症、儿童期崩解症(CDD)、雷特氏症和未另外说明的PDD(PDD-NOS)。用于评价PI3K-δ和／或-γ抑制剂的活性的动物模型在本领域是已知的。例如，PANDAS障碍的小鼠模型描述于例如，Yaddanapudi，K.等人(2010)同上；和Hoffman，K.I.等人(2004)J.Neurosci.24：1780-1791中。
在一些实施方式中，本文提供了使用本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗疾病病症的方法，所述疾病病症包括但不限于，与一种或多种类型的PI3激酶的功能障碍相关的疾病。由p110δ激酶活性介导的病症和障碍的详细描述阐述于Sadu等人的WO01／81346中，出于所有目的将其全部内容以引用方式并入本文。
在一些实施方式中，本发明涉及治疗受试者的过度增生性障碍的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物。在一些实施方式中，所述方法涉及以下癌症的治疗：如急性髓性白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤、口腔与口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头癌、颈癌、肾癌(renal cancer)、肾癌(kidney cancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS、PNS、AIDS相关癌症(例如，淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒诱发的癌症。在一些实施方式中，所述方法涉及非癌性过度增生性障碍的治疗，所述非癌性过度增生性障碍如两性皮肤增生(例如，银屑病)、再狭窄或前列腺病症(例如，良性前列腺肥大(BPH))。
可以根据本文提供的方法，使用本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物治疗的患者包括例如但不限于，诊断出患有以下疾病的患者：银屑病；再狭窄；动脉粥样硬化；BPH；乳腺癌，如乳腺管组织中的乳腺管癌、髓性癌、胶质性癌、管状癌和炎性乳腺癌；卵巢癌，包括上皮卵巢肿瘤，如卵巢中的腺癌和和从卵巢迁移至腹腔中的腺癌；子宫癌；宫颈癌，如宫颈上皮中的腺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌；前列腺癌，如选自以下的前列腺癌：腺癌或迁移到骨骼的腺癌；胰腺癌，如胰腺管组织中的上皮样癌和胰腺管中的腺癌；膀胱癌，如膀胱中的移行细胞癌、尿道上皮癌(移行细胞癌)、作为膀胱衬壁的尿道上皮细胞中的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌；白血病，如急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良、骨髓增生障碍、NK细胞白血病(例如，母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)和骨髓增生异常综合征(MDS)；骨癌；肺癌，如非小细胞肺癌(NSCLC)，其分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌和小细胞肺癌；皮肤癌如基底细胞癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病(其为有时发展成鳞状细胞癌的皮肤病症)；眼部视网膜母细胞瘤；皮肤癌或眼内(眼部)黑色素瘤；原发性肝癌(起始于肝脏中的癌症)；肾癌；甲状腺癌癌，如乳头状、滤泡性、髓性、和间变性甲状腺癌；淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞性淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤(例如，母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤)和小无裂细胞淋巴瘤；卡波西肉瘤；病毒诱发的癌症，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和干细胞癌；I型人类嗜淋巴性病毒(HTLV-1)和成人T细胞白血病／淋巴瘤；和人类乳头状瘤病毒(HPV)和宫颈癌；中枢神经系统(CNS)癌症，如原发性脑瘤，其包括胶质瘤(星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和神经管母细胞瘤；外周神经系统(PNS)癌症，如听神经瘤和恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)，包括纤维神经瘤和神经鞘瘤、恶性纤维性细胞瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性混合型苗勒管肿瘤；口腔与口咽癌，如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌，如淋巴瘤、胃基质瘤和类癌瘤；睾丸癌，如生殖细胞瘤(GCT)，其包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤，和性腺基质瘤，其包括莱迪希细胞瘤和塞尔托立细胞瘤；胸腺癌，如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤类癌或类癌瘤；直肠癌；和结肠癌。
在一种实施方式中，本文提供了治疗受试者的炎性障碍(包括自身免疫病)的方法。所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物。自身免疫病的实例包括但不限于，急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森病、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性皮肤病、腹腔病、克罗恩病、糖尿病(1型)、肺出血性肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本病、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、欧氏甲状腺炎(Ord’s甲状腺炎)、天疱疮、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、类风湿性关节炎、赖特综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎(也称为“巨细胞动脉炎”)、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、全身脱毛(例如，炎性脱发)、查加斯病、慢性疲劳综合征、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、类肉瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风和外阴痛。其他障碍包括骨吸收障碍和血栓症。
炎症呈现许多形式，并且包括但不限于，急性、粘连性、萎缩性、卡他性、慢性、硬变性、弥漫性、播散性、渗出性、纤维素性、纤维性、局灶性、肉芽肿性、增生性、肥大性、间质性、转移性、坏死性、闭塞性、实质性、适应性、生产性、增殖性、伪膜性、脓性、硬化性、浆液纤维蛋白性、浆液性、单纯性、特异性、亚急性、化脓性、毒性、创伤性和／或溃疡性炎症。
示例性的炎性病症包括但不限于，与痤疮相关的炎症、贫血(例如，再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血)、哮喘、动脉炎(例如，多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉周围炎、高安氏动脉炎)、关节炎(例如，结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、痛风发作、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎和瑞特氏关节炎)、强直性脊柱炎、淀粉样变性、肌肉萎缩性侧索硬化症、自身免疫病、过敏或过敏反应、动脉粥样硬化、支气管炎、粘液囊炎、慢性前列腺炎、结膜炎、查加斯病、慢性阻塞性肺病、皮肌炎、憩室炎、糖尿病(例如，I型糖尿病、2型糖尿病)、皮肤病症(例如，银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒症(痒))、子宫内膜异位、格林-巴利综合征、感染、缺血性心脏病、川崎病、肾小球性肾炎、齿龈炎、超敏反应、头痛(例如，偏头痛，紧张性头痛)、肠梗阻(例如，术后肠梗阻和败血症期间肠梗阻)、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎(膀胱疼痛综合征)、胃肠障碍(例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠障碍(例如，嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎)胃炎、腹泻、胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转向性结肠炎、贝塞特氏综合症、未定型结肠炎)和炎性肠道综合症(IBS))、狼疮、多发性硬化、硬斑病、重症肌无力、心肌缺血、肾病综合征、寻常天疱疮、恶性贫血、消化性溃疡、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、与脑障碍相关的神经炎症(例如，帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病)、前列腺炎、与颅放射损伤相关的慢性炎症、盆腔炎性疾病、风湿性多肌痛、再灌注损伤、局限性肠炎、风湿热、系统性红斑狼疮、硬皮病、硬皮瘤(scierodoma)、类肉瘤病、脊柱关节病、干燥综合征、甲状腺炎、移植排斥、肌腱炎、创伤或损伤(例如，冻伤、化学刺激物、毒素、瘢痕、烧伤、物理伤害)、血管炎、白癜风和韦格纳氏肉芽肿病。在某些实施方式中，炎性障碍选自关节炎(例如，类风湿性关节炎)、炎性肠病、炎性肠道综合症、哮喘、银屑病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎和前列腺炎。在某些实施方式中，炎性病症为急性炎性病症(例如，由感染引起的炎症)。在某些实施方式中，炎性病症为慢性炎性病症(例如，由哮喘、关节炎和炎性肠病引起的病症)。化合物还可以用于治疗与创伤和非炎性肌痛相关的炎症。
免疫障碍，如自身免疫障碍包括但不限于，关节炎(包括类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、退行性关节病(如骨关节炎)、系统性红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、白塞氏病、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、肌肉萎缩性侧索硬化症、淀粉样变性、急性肩痛、银屑病和幼年型关节炎)、哮喘、动脉粥样硬化、骨质疏松症、支气管炎、肌腱炎、粘液囊炎、皮肤病症(例如，银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒症(痒))、遗尿、嗜酸性粒细胞病、胃肠障碍(例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠障碍(例如，嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转向性结肠炎、贝塞特氏综合症、未定型结肠炎)和炎性肠道综合症(IBS))、复发性多软骨炎(例如，萎缩性多软骨炎和系统性多软骨软化症(systemicpolychondromalacia))和由促胃肠动力药改善的障碍(例如，肠梗阻、术后肠梗阻和败血症期间的肠梗阻；胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)；嗜酸性粒细胞性食管炎、胃轻瘫(如糖尿病性胃轻瘫)；食物耐受不良和食物过敏和其他功能性肠道障碍，如非溃疡性消化不良(NUD)和非心源性胸痛(NCCP，包括肋软骨炎))。在某些实施方式中，提供了一种治疗炎性疾病或自身免疫病的方法，其包括给予受试者(例如，哺乳动物)治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其相对于所有其他I类PI3激酶选择性地抑制PI3K-δ和／或PI3K-γ。
对PI3K-δ和／或PI3K-γ的这样的选择性抑制可以有利地治疗本文所述的任何疾病或病症。例如，对PI3K-δ的选择性抑制可以抑制与炎性疾病相关的炎性应答、自身免疫病或与不希望的免疫应答相关的疾病，其包括但不限于，哮喘、肺气肿、过敏、皮炎、类风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮、过敏性反应或移植物抗宿主疾病。对PI3K-δ的选择性抑制可以进一步提供炎性或不希望的免疫应答降低，而不会伴随降低细菌、病毒和／或真菌感染的能力的降低。对PI3K-δ和PI3K-γ的选择性抑制可以有利地抑制受试者的炎性应答，抑制程度高于选择性抑制单独的PI3K-δ或PI3K-γ的抑制剂所提供的抑制。在一个方面中，一种或多种主题方法有效地使体内的抗原特异性抗体产生降低约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或更多。在另一个方面中，一种或多种主题方法有效使体内的抗原特异性IgG3和／或IgGM的产生降低约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或更多。
在一个方面中，一种或多种主题方法有效改善与类风湿性关节炎相关的症状，包括但不限于关节肿胀减轻、血清抗胶原蛋白水平降低和／或关节病理如骨吸收、软骨损伤、关节翳和／或炎症减少。在另一个方面中，主题方法有效地使踝关节炎症降低至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％或约75％至90％。在另一个方面中，主题方法有效地使膝关节炎症降低至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％或约75％至90％或更多。在另一个方面中，主题方法有效地使血清抗II型胶原蛋白水平降低至少约10％、12％、15％、20％、24％、25％、30％、35％、50％、60％、75％、80％、86％、87％或约90％或更高。在另一个方面中，主题方法有效地使踝关节组织病理学分数降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或更高。在另一个方面中，主题方法有效地使膝关节组织病理学分数降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或更多。
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗障碍或病症的方法，其中PI3K的δ亚型比其他PI3K亚型(如PI3K-α和／或-β)牵涉程度更高。对PI3K-δ和／或PI3K-γ的选择性已知可以提供优于使用抑制PI3K-a和／或-β的选择性较低的化合物的优点，例如改善的副作用谱(side effects profile)或降低细菌、病毒和／或真菌感染的能力的降低程度减小。
在其他实施方式中，本文提供了使用本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗呼吸疾病的方法，所述呼吸疾病包括但不限于，影响肺叶、胸腔、支气管、气管、上呼吸道或用于呼吸的神经和肌肉的疾病。例如，提供了治疗阻塞性肺病的方法。慢性阻塞性肺病(COPD)是一组特征在于气流阻塞或受限的呼吸道疾病的概括性术语。在该概括性术语中包括的病症包括但不限于，慢性支气管炎、肺气肿和支气管扩张。
在另一种实施方式中，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物用于治疗哮喘。此外，本文描述的化合物或药物组合物可以用于治疗内毒素血症和败血症。在一种实施方式中，本文描述的化合物或药物组合物用于治疗类风湿性关节炎(RA)。在另一种实施方式中，本文描述的化合物或药物组合物用于治理接触性或异位性皮炎。接触性皮炎包括刺激性皮炎、光毒性皮炎、过敏性皮炎、光变应性皮炎、接触性荨麻疹、系统性接触型皮炎等。当在皮肤上使用过多物质时或当皮肤对某种物质敏感时，可以发生刺激性皮炎。异位性皮炎，有时称为湿疹，为一种皮炎，即异位性皮肤病。
在一些实施方式中，本公开提供了治疗受试者的与血管发生或血管生成相关的疾病的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物。在一些实施方式中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管生成；慢性炎性疾病，如类风湿性关节炎和慢性炎性脱髓鞘多发性神经病、动脉粥样硬化、炎性肠病；皮肤疾病，如银屑病、湿疹和硬皮病；糖尿病；糖尿病视网膜病变；早产儿视网膜病变；年龄相关性黄斑病变；血管瘤；胶质瘤；黑色素瘤；卡波西肉瘤；和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
另外，本文描述的化合物可以用于治疗动脉硬化，包括动脉粥样硬化。动脉硬化是描述中动脉或大动脉的任何硬化的通用术语。动脉粥样硬化是特定地由于动脉粥样化斑块引起的动脉硬化。
在一些实施方式中，本文提供了治疗受试者的心血管疾病的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)。心血管病症的实例包括但不限于，动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞和颈动脉阻塞性疾病。
在一些实施方式中，本公开涉及治疗受试者的糖尿病的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物。
此外，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物可以用于治疗痤疮。在某些实施方式中，炎性病症和／或免疫障碍为皮肤病症。在一些实施方式中，皮肤病症为瘙痒症(痒)、银屑病、湿疹、烧伤或皮炎。在某些实施方式中，皮肤病症为银屑病。在某些实施方式中，皮肤病症为瘙痒症。
在某些实施方式中，炎性障碍和／或免疫障碍为胃肠障碍。在一些实施方式中，胃肠障碍选自胃肠障碍(例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠障碍(例如，嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转向性结肠炎、贝塞特氏综合症、未定型结肠炎)和炎性肠道综合症(IBS))。在某些实施方式中，胃肠障碍为炎性肠病(IBD)。
此外，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物可以用于治疗肾小球性肾炎。肾小球性肾炎是特征在于肾小球发炎的原发性或继发性自身免疫肾病。其可以是无症状的或与血尿和／或蛋白尿一起存在。有许多识别的类型，分为极性、亚急性或慢性肾小球性肾炎。病因为感染(细菌、病毒或寄生虫病原体)、自身免疫或副肿瘤的。
在一些实施方式中，本文提供了如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于治疗多器官衰竭。本文还提供了如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于治疗受试者的肝病(包括糖尿病)、胆囊病(包括胆结石)、胰腺炎或肾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病诱发的肾病)或疼痛。
在一些实施方式中，本文提供了如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于预防受试者的胚细胞植入(blastocyte implantation)。
在一些实施方式中，本文提供了如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于治疗涉及血小板聚集或血小板粘附的障碍，包括但不限于特发性血小板减少性紫癜、伯纳德-苏里尔综合征、Glanzmann血小板无力症、斯科特氏综合症(Scott′s syndrome)、血管性血友病、赫曼斯基-普德拉克综合征和灰色血小板综合征。
在一些实施方式中，提供如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，以治疗以下疾病：骨骼肌萎缩、骨骼或肌肉肥大。在一些实施方式中，本文提供了如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于治疗以下障碍，包括但不限于，如本文讨论的癌症、移植相关障碍(例如，排斥反应率低下、移植物抗宿主病等)、肌肉硬化症(MS)、过敏障碍(例如，关节炎、变态反应性脑脊髓炎)和其他免疫抑制相关障碍、代谢障碍(例如，糖尿病)、血管损伤后内膜增厚降低和错误折叠蛋白障碍(例如，阿尔茨海默病、高歇氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、囊胞性纤维症、黄斑变性、色素性视网膜炎和朊病毒障碍)(由于mTOR抑制可以减轻错误折叠蛋白聚集体的作用)。障碍还包括错构瘤综合症，如结节状硬化和Cowden氏病(也称为Cowden氏综合症和多发性错构瘤综合症)。
此外，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物可以用于治疗粘液囊炎、狼疮、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森病、抗磷脂抗体综合征(APS)、淀粉样变性(包括系统性和局限性淀粉样变性；和原发性和继发性淀粉样变性)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、克罗恩病、糖尿病(1型)、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、肺出血性肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本病、炎性肠病、红斑狼疮(包括皮肤红斑狼疮和系统性红斑狼疮)、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、欧氏甲状腺炎、骨关节炎、葡萄膜视网膜炎、天疱疮、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、赖特综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、全身脱毛、查加斯病、慢性疲劳综合征、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、类肉瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风、外阴痛、阑尾炎、动脉炎、关节炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、齿龈炎、肝炎、汗腺炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎(例如，眼部葡萄膜炎)、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在另一个方面中，本文提供了破坏白细胞功能或破坏破骨细胞功能的方法。所述方法包括将白细胞或破骨细胞与功能破坏量的本文提供的化合物接触。
在另一个方面中，提供了通过将一种或多种主题化合物或药物组合物给予受试者的眼部而用于治疗眼病的方法。
在某些实施方式中，本文提供了使用如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和／或管理疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为：克罗恩病、皮肤狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。
在其他实施方式中，本文提供了使用如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和／或管理疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为：强直性脊柱炎、慢性阻塞性肺病、重症肌无力、眼部葡萄膜炎、银屑病和银屑病性关节炎。
在其他实施方式中，本文提供了使用如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和／或管理疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为：成人发病型斯蒂尔氏病；炎性脱发；淀粉样变性；抗磷脂综合征；自身免疫性肝炎；自身免疫性皮肤病、白塞氏病；慢性炎性脱髓鞘多发性神经病；嗜酸性粒细胞性肠胃炎；炎性肌病、天疱疮、风湿性多肌痛；复发性多软骨炎；干燥综合症；颞关节炎；溃疡性结肠炎；血管炎；白癜风和韦格纳肉芽肿病。
在其他实施方式中，本文提供了使用如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和／或管理疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为：痛风发作、肉状瘤病和系统性硬化症。
在某些实施方式中，本文提供了使用如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和／或管理疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为：哮喘；关节炎(例如，类风湿性关节炎和银屑病性关节炎)；银屑病；硬皮病；肌炎(例如，皮肌炎)；狼疮(例如，皮肤红斑狼疮(“CLE”)或系统性红斑狼疮(“SLE”))；或干燥综合症。
可以使用本领域已知的各种动物模型来测试本文提供的化合物在治疗、预防和／或管理疾病或障碍中的功效。例如，可以使用例如Lee等人(2006)J过敏Clin Immunol118(2)：403-9描述的卵细胞诱导的哮喘模型来评估治疗、预防和／或管理哮喘的功效；可以使用例如Williams等人(2010)Chem Biol，17(2)：123-34、WO2009／088986、WO2009／088880和WO2011／008302描述的自身免疫动物模型来评估治疗、预防和／或管理关节炎(例如，类风湿性或银屑病性关节炎)的功效；可以使用在表皮、脉管系统或免疫细胞中具有靶向突变的转基因或基因敲除小鼠模型、由自发性突变产生的小鼠模型和异种移植人类皮肤或免疫细胞的免疫缺陷小鼠模型来评估治疗、预防和／或管理银屑病的功效，所有这些描述于例如Boehncke等人(2007)Clinics inDermatology，25：596-605中；可使用肾纤维化的单侧输尿管阻塞模型(参见Chevalier等人，Kidney International(2009)75：1145-1152)、博来霉素诱导的肺纤维化模型(参见Moore和Hogaboam，Am.J. Physiol.Lung.Cell.Mol.Physiol.(2008)294：L152-L160)、多种肝／胆纤维化模型(参见Chuang等人，Clin Liver Dis(2008)12：333-347和Omenetti，A.等人(2007)LaboratoryInvestigation87：499-514(胆管结扎模型))或许多骨髓纤维化小鼠模型(参见Varicchio，L.等人(2009)Expert Rev.Hematol.2(3)：315-334)来评估治疗、预防和／或管理纤维化或纤维变性病症的功效；可以使用例如Yamamoto等人(1999)JInvestDermatol112：456-462描述的通过重复局部注射博来霉素(“BLM”)诱导的小鼠模型来评估治疗、预防和／或管理硬皮病的功效；可以使用例如Phyanagi等人(2009)Arthritis&Rheumatism，60(10)：3118-3127描述的使用兔肌凝蛋白进行免疫而诱导的肌炎小鼠模型来评估治疗、预防和／或管理皮肌炎的功效；可以使用例如Ghoreishi等人(2009)Lupus，19：1029-1035，Ohl等人(2011)Journal of Biomedicine and Biotechnology，ArticleID432595(14页)，Xia等人(2011)Rheumatology，50：2187-2196，Pau等人(2012)PLoS ONE，7(5)：e36761(15页)，Mustafa等人(2011)Toxicology，290：156-168，Ichikawa等人(2012)Arthritis andRheumatism，62(2)：493-503，Ouyang等人(2012)JMolMed，DOI10.1007／s00109-012-0866-3(10页)，Rankin等人(2012)Journal ofImmunology，188：1656-1667描述的各种动物模型来评估治疗、预防和／或管理狼疮(例如，CLE或SLE)的功效；以及可以使用例如Chiorini等人(2009)Journal ofAutoimmunity，33：190-196描述的各种小鼠模型来评估治疗、预防和／或管理干燥综合症的功效。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和／或管理哮喘的方法。如本文所使用，“哮喘”包括无论何种原因的气道狭窄。哮喘的常见触发原因包括但不限于，暴露于环境刺激物(例如，过敏原)、冷空气、暖空气、香水、潮湿空气、运动或用力以及情绪压力。本文还提供了治疗、预防和／或管理一种或多种与哮喘相关的症状的方法。所述症状的实例包括但不限于，严重咳嗽、气道狭窄和粘液产生。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和／或管理关节炎的方法。如本文所使用，“关节炎”包括所有类型和临床表现的关节炎。实例包括但不限于，结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎和瑞特氏关节炎。在一种实施方式中，疾病或障碍为类风湿性关节炎。在另一种实施方式中，疾病或障碍为银屑病性关节炎。本文还提供了治疗、预防和／或管理一种或多种与关节炎相关的症状的方法。所述症状的实例包括但不限于，关节疼痛，其发展成关节变形；或身体器官如血管、心脏、肺、皮肤和肌肉损伤。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和／或管理银屑病的方法。如本文所使用，“银屑病”包括所有类型和临床表现的银屑病。实例包括但不限于，斑块型银屑病(例如，慢性斑块型银屑病、中度斑块型银屑病和重度斑块型银屑病)、点滴型银屑病、反转型银屑病、脓疱型银屑病、寻常天疱疮、红皮性银屑病、与炎性肠病(IBD)相关的银屑病和与类风湿性关节炎(RA)相关的银屑病。本文还提供了治疗、预防和／或管理一种或多种与银屑病相关的症状的方法。所述症状的实例包括但不限于：覆盖银屑的皮肤的红色斑块；小起屑点；可能出血的干燥裂纹皮肤；发痒；灼烧感；酸痛；增厚、凹陷或隆起的指甲；和关节肿胀及僵硬。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和／或管理纤维化和纤维变性病症的方法。如本文所使用的“纤维化”或“纤维变性病症”包括所有类型和临床表现的纤维化和纤维变性病症。实例包括但不限于，组织纤维化形成或沉积；降低纤维变性病变的尺寸、细胞结构(例如，成纤维细胞或免疫细胞数量)、组成或细胞含量；降低纤维变性病变的胶原蛋白或羟基脯氨酸的含量；降低纤维发生蛋白的表达或活性；降低与炎性应答相关的纤维化；降低与纤维化相关的体重减轻；或提高存活率。
在某些实施方式中，纤维变性病症为原发性纤维化。在一种实施方式中，纤维变性病症为特发性的。在其他实施方式中，纤维变性病症与以下相关(例如，继发于其)：疾病(例如，感染性疾病、炎性疾病、自身免疫病恶性或癌性疾病和／或结缔组织病)；毒素；侵入(例如，环境危害(例如，石棉、煤尘、多环芳族烃)、吸烟、伤口)；医学治疗(例如，手术切开、化疗或放射)或其组合。
在一些实施方式中，纤维变性病症与选自硬皮病或狼疮(例如，系统性红斑狼疮)的自身免疫病相关。在一些实施方式中，纤维变性病症是系统性的。在一些实施方式中，纤维变性病症是系统性硬化症(例如，局限性系统性硬化症、弥漫性系统性硬化症或无硬皮病的系统性硬化症)、肾源性系统性纤维化、囊胞性纤维症、慢性移植物抗宿主病或动脉粥样硬化。
在某些实施方式中，纤维变性病症为肺部纤维变性病症、肝脏纤维变性病症、心脏或脉管系统纤维变性病症、肾脏纤维变性病症、皮肤纤维变性病症、胃肠道纤维变性病症、骨髓或造血组织纤维变性病症、神经系统纤维变性病症、眼部纤维变性病症或其组合。
在其他实施方式中，纤维变性病症影响选自以下一种或多种的组织：肌肉、肌腱、软骨、皮肤(例如，皮肤表皮或内皮)、心脏组织、血管组织(例如，动脉、静脉)、胰腺组织、肺组织、肝组织、肾组织、子宫组织、卵巢组织、神经组织、睾丸组织、腹膜组织、结肠、小肠、胆道、肠、骨髓、造血组织或眼部(例如，视网膜)组织。
在一些实施方式中，纤维变性病症为眼部纤维变性病症。在一些实施方式中，纤维变性病症为青光眼、黄斑变性(例如，年龄相关性黄斑病变)、黄斑水肿(例如，糖尿病性黄斑水肿)、视网膜病变(例如，糖尿病视网膜病变)或干眼病。
在某些实施方式中，纤维变性病症为肺部纤维变性病症。在某些实施方式中，肺部纤维变性病症选自以下一种或多种：肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、普通型间质性肺炎(UIP)、间质性肺病、隐源性纤维化肺泡炎(CFA)、支气管扩张和硬皮病肺病。在一种实施方式中，肺部纤维化继发于疾病、毒素、侵入、医学治疗或其组合。例如，肺部纤维化可以与以下一种或多种相关(例如，继发于其)：疾病过程，如石棉沉着病和矽肺；职业危害；环境污染物；吸烟；自身免疫结缔组织障碍(例如，类风湿性关节炎、硬皮病和系统性红斑狼疮(SLE))；结缔组织障碍，如类肉瘤病；感染性疾病，例如感染，特别是慢性感染；医学治疗，包括但不限于放射疗法和药物疗法，例如化学疗法(例如，使用博来霉素、氨甲蝶呤、胺碘酮、白消安和／或呋喃妥英治疗)。在一种实施方式中，使用本发明的方法治疗的肺部纤维变性病症与癌症治疗相关(例如，继发于其)，例如，治疗癌症(例如，使用博来霉素治疗的鳞状细胞癌、睾丸癌、霍奇金病)。在一种实施方式中，肺部纤维变性病症与自身免疫结缔组织障碍(例如，硬皮病或狼疮，例如SLE)相关。
在某些实施方式中，纤维变性病症为肝脏纤维变性病症。在某些实施方式中，肝脏纤维变性病症选自以下一种或多种：脂肪肝、脂肪变性(例如，非酒精性脂肪肝炎(NASH)、胆汁郁滞性肝病(例如，原发性胆汁性肝硬化(PBC))、肝硬化、酒精诱发的肝纤维化、胆管损伤、胆纤维化或胆管病变。在其他实施方式中，肝脏纤维化包括但不限于，与酒精中毒、病毒感染相关的肝纤维化，例如肝炎(例如，丙型、乙型或丁型肝炎)、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、进行性大块纤维化；暴露于毒素或刺激物(例如，酒精、药物和环境毒素)。
在某些实施方式中，纤维变性病症为心脏纤维变性病症。在某些实施方式中，心脏纤维变性病症为心肌纤维化(例如，与放射性心肌炎、手术程序并发症(例如，心肌术后纤维化)、感染性疾病(例如，查加斯病、细菌性、旋毛虫并或真菌性心肌炎)相关的心肌纤维化)；肉芽肿代谢蓄积障碍(例如，心肌病、血色沉着病)；发育障碍(例如，心内膜纤维弹性组织增生)；动脉硬化性或暴露于毒素或刺激物(例如，药物诱发的心肌病、药物诱发的心脏中度、酒精性心肌病、钴中毒或暴露)。在某些实施方式中，心肌纤维化与心脏组织的炎性障碍(例如，心肌类肉瘤病)相关。在一些实施方式中，纤维变性病症为与心肌梗塞相关的纤维变性病症。在一些实施方式中，纤维变性病症为与充血性心力衰竭相关的纤维变性病症。
在某些实施方式中，纤维变性病症为肾脏纤维变性病症。在某些实施方式中，肾脏纤维变性病症选自以下一种或多种：肾纤维化(例如，慢性肾纤维化)、与损伤／纤维化相关的肾病(例如，与糖尿病(例如，糖尿病性肾病)相关的慢性肾病)、狼疮、肾硬皮病、肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、与人类慢性肾病(CKD)相关的IgA肾病肾纤维化、慢性进行性肾病(CPN)、肾小管间质纤维化、输尿管阻塞、慢性尿毒症、慢性间质性肾炎、放射性肾病、肾小球硬化症、进行性肾小球性肾病(PGN)、内皮／血栓性微血管病损伤、HIV相关的肾病、或与暴露于毒素、刺激物或化学治疗剂相关的纤维化。在一种实施方式中，肾脏纤维变性病症为肾硬皮病。在一些实施方式中，肾脏纤维变性病症为移植性肾病、糖尿病性肾病、狼疮肾炎或局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。
在某些实施方式中，纤维变性病症为皮肤纤维变性病症。在某些实施方式中，皮肤纤维变性病症选自以下一种或多种：皮肤纤维化(例如，肥厚性瘢痕、瘢痕瘤)、硬皮病、肾源性系统性纤维化(例如，重度肾衰竭患者在暴露于钆(通常用作MRI的造影剂)后引起)和瘢痕瘤。
在某些实施方式中，纤维变性病症为胃肠道纤维变性病症。在某些实施方式中，纤维变性病症选自以下一种或多种：与硬皮病相关的纤维化；放射诱发的肠纤维化；与前肠炎性障碍(如巴雷斯特食道症和慢性胃炎)相关的纤维化，和／或与后肠炎性障碍(如炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎和克罗恩病)相关的纤维化。在一些实施方式中，胃肠道纤维变性病症是与硬皮病相关的纤维化。
在某些实施方式中，纤维变性病症为骨髓或造血组织的纤维变性病症。在某些实施方式中，骨髓纤维变性病症是骨髓的慢性骨髓增生性肿瘤的固有特征，如原发性骨髓纤维化(本文也称为不明原因的髓样化生或慢性特发性骨髓纤维化)。在其他实施方式中，骨髓纤维化与恶性病症或由克隆增生性疾病导致的病症相关(例如，继发于其)。在其他实施方式中，骨髓纤维化与血液障碍(例如，选自以下一种或多种的血液障碍：真性红细胞增多、原发性血小板增多症、脊髓发育不良、毛细胞白血病、淋巴瘤(例如，霍奇金或非霍奇金淋巴瘤)、多发性骨髓瘤或慢性骨髓性白血病(CML))相关。在其它实施方式中，骨髓纤维化与非血液障碍(例如，选自以下的非血液障碍：实体瘤转移至骨髓、自身免疫障碍(例如，系统性红斑狼疮、硬皮病、混合型结缔组织障碍或多肌炎)、感染(例如，结核病)或与维生素D缺乏相关的继发性甲状旁腺机能亢进)相关(例如，继发于其)。在一些实施方式中，纤维变性病症是特发性的或药物诱发的骨髓纤维化。在一些实施方式中，骨髓或造血组织的纤维变性病症与系统性红斑狼疮或硬皮病相关。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和／或管理硬皮病的方法。硬皮病是一类涉及皮肤和／或其他结缔组织硬化和绷紧的疾病。硬皮病可以是局限性的(例如，仅影响皮肤)或系统性的(例如，影响其他系统，例如血管和／或内部器官)。硬皮病的常见症状包括雷诺现象、胃食管返流病和皮肤变化(例如，手指和手肿胀或皮肤斑块增厚)。在一些实施方式中，硬皮病是局限性的，例如硬斑病或带状硬皮病。在一些实施方式中，病症为系统性硬化症，例如局限性系统性硬化症、弥漫性系统性硬化症或无硬皮病的系统性硬化症。
局限性硬皮病(局限性皮肤纤维化)包括硬斑病和带状硬皮病。硬斑病的特征通常在于中间呈白色，具有紫色边缘的椭圆形皮肤增厚斑块。带状硬皮病在儿童更为常见。带状硬皮病的症状可以主要出现在身体的一侧。在带状硬皮病中，硬化皮肤的带或条纹可以在一条或两条臂或腿或前额上发展。剑伤性硬皮病(en coup de sabre)(剑伤性额带状硬皮病或硬斑病)是一类局限性硬皮病，其特征通常在于头皮或面部的带状病变。
系统性硬皮病(系统性硬化症)包括例如，局限性系统性硬化症(也称为局限性皮肤系统性硬化症或CREST综合征)、弥漫性系统性硬化症(也称为弥漫性皮肤系统性硬化症)和无硬皮病的系统性硬化症。CREST代表可伴有局限性硬皮病的以下并发症：钙质沉着(例如，手指足趾钙质沉着)、雷诺现象、食道功能障碍、指硬皮病和毛细管扩张。通常，局限性硬皮病涉及主要影响手、臂和面部的皮肤临床表现。局限性和弥漫性亚型根据皮肤的涉及程度来区分，在局限性疾病中近端肢体和躯干免受伤害。参见例如，Denton，C.P.等人(2006、)，Nature Clinical Practice Rheumatology，2(3)：134-143。局限性亚型还通常涉及雷诺现象的较长的既往病史，而在弥漫性亚型中，雷诺现象的发作可以与其他临床表现是同时的或可以稍后出现。局限性和弥漫性亚型两者可以涉及内部器官。局限性系统性硬化症的典型内脏临床表现包括独立性肺高压、重度肠损害(severe bowelinvolvement)和肺纤维化。弥漫性系统性硬化症的典型内脏临床表现包括肾危象、肺纤维化和心脏病。弥漫性系统性硬化症通常进展快速并影响大面积的皮肤和一个或多个内部器官(例如，肾、食道、心脏或肺)。无硬皮病的系统性硬化症是其中患者在无皮肤硬化的情况下对内部器官产生血管和纤维变性损伤的罕见障碍。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和／或管理炎性肌病的方法。如本文使用的“炎性肌病”包括所有类型和临床表现的炎性肌病。实例包括但不限于，肌无力(例如，近端肌无力)、皮疹、行走或站立后疲劳、绊倒或跌倒、吞咽困难、发声困难、呼吸困难、肌肉痛、肌肉脆弱、体重减轻、低热、肺部发炎、光敏感、皮肤下或肌肉中钙沉着(钙质沉着)以及如本文所公开的或本领域已知的炎性肌病的生物伴随事件。炎性肌病(例如，皮肌炎)的生物伴随事件包括例如，细胞因子(例如，I型干扰素(例如，IFN-α和／或IFN-β)、白介素(例如，IL-6、IL-10、IL-15、IL-17和IL-18)和TNF-α)、TGF-β、B细胞活化因子(BAFF)的水平改变(例如，升高)，IFN诱导基因(例如，I型IFN诱导基因)过表达。炎性肌病的其他生物伴随事件包括例如，升高的红细胞沉降率(ESR)和／或升高的肌酐激酶水平。炎性肌病的其他生物伴随事件可以包括自身抗体，例如抗合成酶自身抗体(例如，抗Jo1抗体)、抗信号识别粒子抗体(抗SRP)、抗-Mi-2抗体、抗-p155抗体、抗-PM／Sci抗体和抗-RNP抗体。
炎性肌病可以是急性炎性肌病或慢性炎性肌病。在一些实施方式中，炎性肌病为慢性炎性肌病(例如，皮肌炎、多肌炎或内含体肌炎)。在一些实施方式中，炎性肌病由过敏反应、另一种疾病(例如，癌症或结缔组织并)、暴露于毒性物质、药品或致病因子(例如，病毒)引起。在一些实施方式中，炎性肌病与狼疮、类风湿性关节炎或系统性硬化症相关。在一些实施方式中，炎性肌病是特发性的。在一些实施方式中，炎性肌病选自多肌炎、皮肌炎、内含体肌炎和免疫介导的坏死性肌病。在一些实施方式中，炎性肌病为皮肌炎。
在另一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和／或管理皮肤病症(例如，皮炎)的方法。在一些实施方式中，本文提供的方法可以降低与皮肤病症(例如，痒和／或发炎)相关的症状。在一些这样的实施方式中，局部给予本文提供的化合物(例如，作为局部乳膏剂、滴眼剂、滴鼻剂或喷鼻剂)。在一些这样的实施方式中，化合物为PI3Kδ抑制剂(例如，显示对PI3Kδ的抑制高于其他PI3K亚型的PI3K抑制剂)。在一些实施方式中，PI3Kδ抑制剂防止肥大细胞脱粒。
如本文使用的“皮肤病症”包括皮肤的任何炎性病症(例如，湿疹或皮炎，例如接触性皮炎、异位性皮炎、疱疹样皮炎、脂溢性皮炎、钱币状炎、瘀滞性皮炎、口周皮炎)，以及伴随症状(例如，皮疹、痒(瘙痒)、肿胀(水肿)、枯草热、仝身型过敏性反应)。这样的皮肤病症通常由过敏原引起。如本文使用的“皮肤病症”还包括例如，皮疹(例如，过敏性皮疹，例如由于暴露于过敏原如毒葛、毒栎或毒漆树引起的皮疹或由其他疾病或病症引起的皮疹)、昆虫咬伤、轻微烧伤、晒伤、轻微割伤和擦伤。在一些实施方式中，与炎性肌病或皮肤病症相关的症状或与皮肤病症相关的症状为皮疹或由皮疹引起的痒(瘙痒)。
皮肤病症(例如，皮疹)可以是自发的，或其可以通过例如暴露于过敏原(例如，毒葛、毒栎或毒漆树)、药物、食物、昆虫咬伤、吸入剂、情绪压力、暴露于热、暴露于冷或运动而诱发。在一些实施方式中，皮肤病症为皮疹(例如，瘙痒性皮疹，例如荨麻疹)。在一些实施方式中，皮肤病症为昆虫咬伤。在一些实施方式中，皮肤病症与另一种疾病(例如，炎性肌病，例如皮肌炎)相关。
在一些实施方式中，受试者(例如，需要治疗炎性肌病和／或皮肤病症的个体)显示IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1或其组合的水平升高或活性升高。在某些实施方式中，受试者显示IFN-α水平升高。在一些实施方式中，治疗(例如，降低或抑制)炎性肌病或皮肤病症包括抑制受试者或来自受试者的样品中的IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1中的一种或多种(例如，降低其水平或降低其生物活性)。在一些实施方式中，方法降低受试者或来自受试者的样品中的IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1水平。在一些实施方式中，方法降低受试者或来自受试者的样品中的IFN-α水平。在一些实施方式中，IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1的水平是在仝血或PBMC样品中评估的水平。在一些实施方式中，IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1的水平是在皮肤活检或肌肉活检获得的样品中评估的水平。在一些实施方式中，样品通过皮肤活检获得。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和／或管理肌炎的方法。如本文所使用的“肌炎”包括所有类型和临床表现的肌炎。实例包括但不限于，骨化性肌炎、纤维肌炎、特发性炎性肌病、皮肌炎、青少年型皮肌炎、多肌炎、内含体肌炎和脓性肌炎。在一种实施方式中，疾病或障碍为皮肌炎。本文还提供了治疗、预防和／或管理一种或多种与肌炎相关的症状的方法。该症状的实例包括但不限于：肌无力；提臂困难；吞因或呼吸困难；肌肉痛；肌肉脆弱；疲劳；发热；肺部问题；胃肠道溃疡；肠穿孔；皮肤下钙质沉着；酸痛；关节炎；体重减轻；和皮疹。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和／或管理狼疮的方法。如本文所使用的“狼疮”是指所有类型和临床表现的狼疮。实例包括但不限于，系统性红斑狼疮；狼疮肾炎；皮肤临床表现(例如，皮肤红斑狼疮中所见的临床表现，例如皮肤病变或皮疹)；CNS狼疮；心血管、肺、肝血液、胃肠道和肌肉骨骼临床表现；新生儿红斑狼疮；儿童系统性红斑狼疮；药物诱发的红斑狼疮；抗磷脂综合征；和导致狼疮临床表现的补体缺乏综合征。在一种实施方式中，狼疮为系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮(CLE)、药物诱发的狼疮或新生儿狼疮。在另一种实施方式中，狼疮为CLE，例如，急性皮肤红斑狼疮(ACLE)、亚急性皮肤红斑狼疮(SCLE)、间歇性皮肤红斑狼疮(也称为肿胀性红斑狼疮(LET))或慢性皮肤狼疮。在一些实施方式中，间歇性CLE为慢性盘状红斑狼疮(CDLE)或深在性红斑狼疮(LEP)(也称为红斑狼疮脂膜炎)。CLE的类型、症状和发病机制描述于例如Wenzel等人(2010)，Lupus，19，1020-1028。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和／或管理干燥综合症的方法。如本文使用的“干燥综合症”是指所有类型和临床表现的干燥综合症。实例包括但不限于，原发性和继发性干燥综合症。本文还提供了治疗、预防和／或管理与干燥综合症相关的一种或多种症状的方法。症状的实例包括但不限于：眼干、口干、关节疼痛、肿胀、僵硬、唾液腺肿胀、皮疹、皮肤干燥、阴道干燥、持续性干咳和长期疲劳。
在一些实施方式中，与本文提供的疾病或障碍相关的症状与对照水平相比降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。对照水平包括任何合适的本领域己知的对照。例如，对照水平可以是处理的样品或受试者中的预处理水平，或其可以是对照群体中的水平(例如，未患有疾病或障碍的受试者中的水平或来自未患有疾病或障碍的受试者的样品中的水平)。在一些实施方式中，降低是统计学显著的，例如，如使用合适参数或非参数统计比较来评估。
组合疗法
在一些实施方式中，本文提供了用于以下组合疗法的方法，其中已知调节其他路径或相同路径的其他组分或甚至目标酶的重叠组与本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)组合使用。在一个方面中，这样的疗法包括但不限于，主题化合物与化学治疗剂、治疗抗体和放射线治疗的组合，以提供协同或加和治疗作用。
在一个方面中，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物当与抑制IgE产生或活性的药剂组合给予时，可以呈现协同或加和功效。这样的组合可以降低与使用一种或多种PI3K-δ抑制剂相关的高水平的IgE的不希望的作用，如果这样的作用发生的话。这在治疗自身免疫和炎性障碍(AIID)如类风湿性关节炎中是特别有用的。此外，与mTOR的抑制剂组合给予本文提供的PI3K-δ或PI3K-δ／γ抑制剂也可通过增强PI3K路径的抑制显示协同作用。
在单独但是相关的方面中，本文提供了与PI3K-δ相关的疾病的组合治疗，其包括给予PI3K-δ抑制剂和抑制IgE产生或活性的药剂。其他示例性的PI3K-δ抑制剂可适用于该组合，并且其描述于例如第6,800,620号美国专利中。该组合治疗特别适用于治疗自身免疫和炎性疾病(AIID)，包括但不限于类风湿性关节炎。
抑制IgE产生的药剂在本领域是己知的并且其包括但不限于以下一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalog)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORC1和mTORC2的任何其他化合物。抑制IgE活性的药剂包括例如，抗IgE抗体，如奥马珠单抗和TNX-901。
对于治疗自身免疫病，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物可以与常用的处方药组合使用，所述处方药包括但不限于：对于治疗呼吸疾病，主题化合物或药物组合物可以与常用的处方药组合使用，所述处方药包括但不限于：
本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物可以与其他药剂联合配制或给予，所述其他药剂可以起到减轻炎性病症(如脑脊髓炎、哮喘)和本文描述的其他疾病的症状的作用。这些药剂包括非甾体抗炎药(NSAID)，例如乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、引哚美辛、萘丁美酮、托美丁等。糖皮质激素用于降低炎症并抑制免疫系统的活性。该类型的示例性的药物为强的松。氯喹(Aralen)或羟氯喹(Plaquenil)也可用于患有狼疮的一些个体中。其可规定用于狼疮的皮肤和关节症状。咪唑硫嘌呤(Imuran)和环磷酰胺(Cytoxan)抑制炎症并倾向于抑制免疫系统。其他药剂，例如，氨甲蝶呤和环孢菌素用于控制狼疮的症状。采用抗凝剂防止血液快速凝结。其范围从防止血小板粘着的非常低剂量的阿司匹林到肝素／香豆素。用于治疗狼疮的其他化合物包括贝利木单抗()。
在另一个方面中，本文提供了用于抑制受试者的异常细胞生长的药物组合物，其包括一定量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，与一定量的抗癌剂(例如，化学治疗剂)组合。许多化学治疗剂目前在本领域中是已知的，并且可与本文提供的化合物组合使用。
在一些实施方式中，化学治疗剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、代谢拮抗剤、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。非限制性实例为化学治疗剂、细胞毒剂和非肽小分子，如(甲磺酸伊马替尼)、(硼替佐米)、Casodex(比卡鲁胺)、和阿霉素以及大量化学治疗剂。化学治疗剂的非限制性实例包括烷化剂，如噻替哌和环磷酰胺(CYTOXANTM)；烷基磺酸酯，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，如苯并多巴、卡波醌、米特多巴(meturedopa)和尤利多巴(uredopa)；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；BTK抑制剂，如依鲁替尼(PCI-32765)和AVL-292；HDAC抑制剂，如伏立诺他、罗米地辛、帕比司他、丙戊酸、贝林司他、莫替司他、贝辛司他(abrexinostat)、恩替诺特、SB939、瑞米诺司他、吉维司他、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215和科维因(kevetrin)；JAK／STAT抑制剂，如来他替尼、托法替尼、鲁索利替尼、帕西替尼、CYT387、巴西替尼(baricitinib)、福他替尼、GLPG0636、TG101348、INCB16562和AZD1480；氮芥，如苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、氧化二氯甲基二乙胺盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲洛磷胺、乌拉莫司汀；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，如阿克拉霉素、放线菌素、蒽霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡里奇霉素、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌霉素、CasodexTM、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧基-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；代谢拮抗剤，如氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸、氨甲蝶呤、普拉曲沙、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖孢苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；贝思塔布(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地弗法明(defofamine)；地美可辛；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝氨丙吖啶；喷司他丁；苯来美特；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK.RTM.；雷佐生；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’，2”-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托新(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷，例如，紫杉醇(TAXOLTM，Bristol-Myers SquibbOncology,Princeton，N.J.)和多西紫杉醇(TAXOTERETM，Rhone-PoulencRorer,Antony,France)和(紫杉醇-蛋白结合颗粒)；视黄酸；埃斯培拉霉素；卡培他滨；基任意上述的药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)。还包括的适合的化疗细胞调节剂为起到调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(NolvadexTM)、雷洛昔芬、抑制芳香酶的4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；和抗雄激素，如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维苯；米托蒽醌；替尼泊苷；道诺霉素；氨基喋呤；希罗达；伊班膦酸盐；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。需要时，本文提供的化合物或药物组合物可以与常用的处方抗癌药组合使用，所述抗癌药如 ABVD、AVICINE、阿巴伏单抗、吖啶甲酰胺、阿德木单抗、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、阿法拉汀(Alpharadin)、阿伏西地(Alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲、氨萘非特、蒽二酮、抗CD22免疫毒素、抗肿瘤剂、抗肿瘤发生药草、阿帕齐醌(Apaziquone)、阿替莫德、咪唑硫嘌呤、贝洛替康、苯达莫司汀、BIBW2992、比立考达、Brostallicin、苔藓抑素、丁硫氨酸亚砜胺、CBV(化学疗法)、花萼海绵诱癌素、克里唑替尼、细胞周期非特异性抗肿瘤剂、二氯乙酸、圆皮海绵内酯、依沙芦星、依诺他滨、埃博霉素、艾日布林、依维莫司、依喜替康、依昔舒林、弥罗松酚、呋咯地辛、磷雌酚、ICE化疗方案、IT-101、伊美克、咪喹莫特、吲哚并咔唑、伊洛福芬、拉尼喹达、莱龙泰素、雷利度胺、硫蒽酮、勒托替康、马磷酰胺、米托唑胺、萘福昔定、奈达铂、奥拉帕尼、奥他赛、PAC-1、木瓜素、匹克生琼、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素、瑞喹莫德、鲁比替康、SN-38、沙林斯泊酸胺A(Salinosporamide A)、沙帕他滨、斯坦福V、苦马豆素、他拉泊芬、他立喹达、喃氟啶-尿嘧啶、替莫唑胺、替司他赛、四硝基三铂、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨、乌拉莫司汀、伐地美生、长春氟宁、ZD6126和唑喹达。
在一些实施方式中，化学治疗剂选自刺猬抑制剂(hedgehog inhibitor)，包括但不限于IPI-926(参见美国专利7,812，164)。其它合适的刺猬抑制剂包括例如美国专利7,230,004、第2008／0293754号美国专利申请公开、第2008／0287420号美国专利申请公开、第2008／0293755号美国专利申请公开中提供的那些，将其全部公开内容以引用方式并入本文。其他适合的刺猬抑制剂的实例包括在第US2002／0006931号、第US2007／0021493号和第US2007／0060546号美国专利申请公开以及第WO2001／19800号、第WO2001／26644号、第WO2001／27135号、第WO2001／49279号、第WO2001／74344号、第WO2003／011219号、第WO2003／088970号、第WO2004／020599号、第WO2005／013800号、第WO2005／033288号、第WO2005／032343号、第WO2005／042700号、第WO2006／028958号、第WO2006／050351号、第WO2006／078283号、第WO2007／054623号、第WO2007／059157号、第WO2007／120827号、第WO2007／131201号、第WO2008／070357号、第WO2008／110611号、第WO2008／112913号和第WO2008／131354号国际申请公开中描述的那些。另外的刺猬抑制剂的实例包括但不限于，例如Von Hoff D.等人，N.Engl.J. Med.2009；361(12)：1164-72；Robarge K.D.等人，BioorgMed Chem Lett.2009；19(19)：5576-81；Yauch，R.L.等人(2009)Science326：572-574；Sciencexpress：1-3(10.1126／science.1179386)；Rudin，C.等人(2009)New Eng，and J ofMedicine361-366(10.1056／nejma0902903)中描述的GDC-0449(也称为RG3616或维莫德吉)；例如Siu L.等人，J. Clin.Oncol.2010；28：15s(增刊；摘要2501)；和国家健康临床试验研究所(National Institute of Health Clinical Trial)识别号NCT006701891中描述的BMS-833923(也称为XL139)；例如Pan S.等人，ACS Med.Chem.Lett.，2010；1(3)：130-134中描述的LDE-225；例如国家健康临床试验研究所识别号NCT01106508中描述的LEQ-506；例如国家健康临床试验研究所识别号NCT00953758中描述的PF-04449913；美国第2010／0286114号专利申请公开提供的刺猬路径拮抗剂；例如美国第2010／0093625号专利申请公开描述的SMOi2-17；例如Rominger C.M.等人，J.Pharmaco，.Exp.Ther2009；329(3)：995-1005中描述的SANT-1和SANT-2；Lucas B.S.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2010；20(12)：3618-22中描述的1-哌嗪基-4-芳基酞嗪或其类似物。
其他化学治疗剂包括但不限于，抗雌激素(例如，他莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮)、LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林和亮丙瑞林)、抗雄激素(例如，氟他米特和比卡鲁胺)、光动力疗法(例如，维替泊芬(BPD-MA)、酞菁、光敏剂Pc4和去甲氧基-竹红菌素A(2BA-2-DMHA))、氮芥(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、曲洛磷胺、苯丁酸氮芥、雌氮芥和美法仑)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU))、烷基磺酸盐(例如，白消安和苏消安)、三氮烯(例如，达卡巴嗪、替莫唑胺)、含铂化合物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉烷类(例如，紫杉醇或紫杉醇等价物，如纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇(Abraxane)、二十二碳六烯酸结合的紫杉醇(DHA-紫杉醇、Taxoprexin)、聚谷胺酸结合的紫杉醇(PG-紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇、CT-2103、XYOTAX)、肿瘤活化前药(TAP)ANG1005(结合于三个紫杉醇分子的Angiopep-2)、紫杉醇-EC-1(结合于erbB2-识别肽EC-1的紫杉醇)和葡萄糖结合的紫杉醇，例如2-吡喃葡萄糖基琥珀酸-2′-紫杉醇甲酯；多西紫杉醇、紫杉醇)、表鬼臼酯(例如，依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、9-氨基喜树碱、卡托伊立替康、伊立替康、克雷斯托、丝裂霉素C)、代谢拮抗剤、DHFR抑制剂(例如，氨甲蝶呤、二氯氨甲蝶呤、三甲曲沙、依达曲沙)、IMP脱氢酶抑制剂(例如，霉酚酸、噻唑羧胺核苷、利巴韦林和EICAR)、核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，羟脲和去铁胺)、尿嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞、喃氟啶-尿嘧啶、卡培他滨)、胞嘧啶类似物(例如，阿糖孢苷(ara C)、胞嘧啶阿糖胞苷和氟达拉滨)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素D3类似物(例如，EB1089、CB1093和KH1060)、异戊二烯化抑制剂(例如，洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(例如，1-甲基-4-苯基吡啶)、细胞周期抑制剂(例如，十字孢碱)、放线菌素(例如，放线菌素D、更生霉素)、博来霉素(例如，博来霉素A2、博来霉素B2、培洛霉素)、蒽环霉素(例如柔红霉素、多柔比星、聚乙二醇化的脂质体多柔比星、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、米托蒽醌)、MDR抑制剂(例如维拉帕米)、Ca2+ATP酶抑制剂(例如毒胡萝卜素)、伊马替尼、沙利度胺、雷利度胺、酪氨酸激酶抑制剂(例如，阿昔替尼(AG013736)、博舒替尼(SKI-606)、西地尼布(RECENTINTM、AZD2171)、达沙替尼(BMS-354825)、厄洛替尼()、吉非替尼()、伊马替尼(CGP57148B、STI-571)、拉帕替尼()、来他替尼(CEP-701)、来那替尼(HKI-272)、尼罗替尼()、司马沙尼(司马西尼、SU5416)、舒尼替尼(SU11248)、托西尼布()、凡德他尼(ZD6474)、伐他拉尼(PTK787、PTK／ZK)、曲妥珠单抗()、贝伐单抗()、利妥昔单抗()、西妥昔单抗()、帕尼单抗()、兰尼单抗()、尼罗替尼()、索拉非尼()、依维莫司()、阿仑单抗()、吉妥单抗奥佐米星()、西罗莫司()、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、多韦替尼乳酸盐(TKI258、CHIR-258)、BIBW2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF1120()、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃佐尼(tivozanib，AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、和／或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Velcade))、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、瑞达莫司(ridaforolimus)、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(SanofiAventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))、奥利莫森、吉西他滨、洋红霉素、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、甲基苄肼、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱、普卡霉素、天冬酰胺酶、氨基喋呤、甲喋呤、泊非霉素、美法仑、异长春碱、环氧长春碱、苯丁酸氮芥、曲贝替定、丙卡巴肼、圆皮海绵内酯、洋红霉素、氨基喋呤和六甲蜜胺。
示例性的生物治疗剂包括但不限于，干扰素、细胞因子(例如，肿瘤坏死因子、干扰素α、干扰素γ)、疫苗、造血生长因子、单克隆血清疗法、免疫刺激剂和／或免疫调节剂(例如，IL-1、2、4、6或12)、免疫细胞生长因子(例如，GM-CSF)和抗体(例如赫塞汀(曲妥珠单抗)、T-DM1、AVAS TIN(贝伐单抗)、ERBITUX(西妥昔单抗)、维克替比(帕尼单抗)、美罗华(利妥昔单抗)、百克沙(托西莫单抗))。
在一些实施方式中，化学治疗剂选自HSP90抑制剂。HSP90抑制剂可以是格尔德霉素衍生物，例如苯醌或氢醌安沙霉素HSP90抑制剂(例如，IPI-493和／或IPI-504)。HSP90抑制剂的非限制性实例包括IPI-493、IPI-504、17-AAG(也称为坦螺旋霉素或CNF-1010)、BIIB-021(CNF-2024)、BIIB-028、AUY-922(也称为VER-49009)、SNX-5422、STA-9090、AT-13387、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG、CNF-1010、麦克菌素(例如，麦克菌素I、麦克菌素II)、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71或PF-04928473(SNX-2112)。
在一些实施方式中，化学治疗剂选自PI3K抑制剂(例如，包括本文提供的那些PI3K抑制剂和本文未提供的那些PI3K抑制剂)。在一些实施方式中，PI3K抑制剂为PI3K的δ和γ亚型的抑制剂。在一些实施方式中，PI3K抑制剂为PI3K的α亚型的抑制剂。在其他实施方式中，PI3K抑制剂为PI3K的α、β、δ、γ亚型中的一种或多种的抑制剂。可以组合使用的示例性的PI3K抑制剂描述于例如，WO09／088990、WO09／088086、WO2011／008302、WO2010／036380、WO2010／006086、WO09／114870、WO05／113556；US2009／0312310和US2011／0046165中。可以与药物组合物组合使用的另外的PI3K抑制剂包括但不限于：AMG-319、GSK2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL499、XL756、XL147、PF-46915032、BKM120、CAL-101(GS-1101)、CAL263、SF1126、PX-886和双重PI3K抑制剂(例如，Novartis BEZ235)。在一种实施方式中，PI3K抑制剂为异喹啉酮。
在一些实施方式中，本文提供了使用如本文所提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文所提供的药物组合物与放射治疗组合来抑制异常细胞生长或治疗受试者的过度增生性障碍的方法。用于施加放射治疗的技术在本领域是已知的，并且这些技术可以在本文所述的组合疗法中使用。在该组合疗法中的如本文所提供的化合物的给予可以如本文所述来确定。
放射治疗可以通过若干方法之一或方法的组合来施加，所述方法包括但不限于，外照射治疗、内放射治疗、植入疗法、立体定位放射手术、仝身放射治疗、放射疗法和永久性或暂时性间质近接疗法。如本文所使用的术语“近接疗法”是指由在肿瘤或其他增生性组织疾病部位处或在其附近插入体内的空间上受限的放射性物质传递的放射疗法。该术语旨在不受限制地包括暴露于放射性同位素(例如，At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素)。用作本文提供的细胞调节剂的适合的放射源包括固体和液体。通过非限制性实例的方式，放射源可以是放射性核素，如I-125、I-131、Yb-169、固体源Ir-192、固体源I-125或发射光子、β离子、γ放射线或其他治疗性射线的其他放射性核素。放射性物质还可以是由任意放射性核素(或多种核素)的溶液(例如I-125或I-131的溶液)制成的流体，或可以使用含有固体放射性核素(如Au-198、Y-90)的小粒子的适合流体的浆液制备放射性流体。此外，放射性核素(或多种核素)可以包含在凝胶或放射性微球中。
不受任何理论的限制，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物可以使异常细胞对对放射治疗更敏感，以杀死和／或抑制这样的细胞生长。因此，本文提供了用于使异常细胞对放射治疗敏感的方法，其包括给予受试者一定量的如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，所述量有效地使异常细胞对放射治疗敏感。用于该方法的化合物的量可以根据用于确定本文所述的这样的化合物的有效量的方式来确定。
如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物可以与一定量的一种或多种物质组合使用，所述物质选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增生剂、糖酵解抑制剂或自噬抑制剂。
抗血管生成剂，如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环氧酶11)抑制剂，可以与如本文提供的化合物和本文所述的药物组合物联合使用。抗血管生成剂包括例如，雷帕霉素、西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐单抗。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(塞来昔布)、伐地昔布和罗非昔布。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO96／33172(1996年10月24日公开)、WO96／27583(1996年3月7日公开)、第97304971.1号欧洲专利申请(1997年7月8日提交)、第99308617.2号欧洲专利申请(1999年10月29日提交)、WO98／07697(1998年2月26公开)、WO98／03516(1998年1月29日公开)、WO98／34918(1998年8月13日公开)、WO98／34915(1998年8月13日公开)、WO98／33768(1998年8月6日公开)、WO98／30566(1998年7月16公开)、欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公开931，788(1999年7月28日公开)、WO90／05719(1990年5月31日公开)、WO99／52910(199年10月21日公开)、WO99／52889(1999年10月21日公开)、WO99／29667(199年6月17日公开)、第PCT／IB98／01113号PCT国际申请(1998年7月21号提交)、第99302232.1号欧洲专利申请(1999年3月25日提交)、第9912961.1号英国专利申请案(1999年6月3日提交)、第60／148,464号美国临时申请(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月授权)、美国专利5,861，510(1999年1月19号授权)和欧洲专利公开780,386(1997年6月25公开)，将其全部内容以引用方式并入本文。在一些实施方式中，MMP-2和MMP-9抑制剂是对抑制MMP-1具有极低活性或无活性的那些。其他实施方式包括相对于其他基质金属蛋白酶(即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性抑制MMP-2和／或AMP-9的那些。MMP抑制剂的一些非限制实例为AG-3340、RO32-3555和RS13-0830。
自噬抑制剂包括但不限于，氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟氯喹(PlaquenilTM)、巴伐洛霉素Al、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷(AICAR)、冈田酸、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶的自噬抑制性藻毒素、cAMP类似物和升高cAMP水平的药物，如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核苷和长春碱。此外，还可以使用抑制蛋白表达的反义或siRNA，包括但不限于ATG5(其牵涉在自噬中)。
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗受试者的心血管疾病的方法和／或药物组合物，其包含一定量的如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)和一定量的用于治疗心血管疾病的一种或多种治疗剂。
用于心血管疾病应用中的示例性的药剂为抗血栓剂，例如前列环素和水杨酸盐；血栓溶解剂，例如链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活物(TPA)和茴香酰纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)；抗血小板剂，例如乙酰水杨酸(ASA)和氯吡格雷；血管扩张剂，例如硝酸盐、钙通道阻断药物；抗增生剂，例如秋水仙碱；和烷化剂；插入剂；生长调节因子，如白介素；转化生长因子β和血小板源性生长因子同源物；针对生长因子的单克隆抗体；甾体和非甾体抗炎剂；和可以调节血管紧张性、功能、动脉硬化和对介入后的血管或器官损伤的愈合反应的其他药剂。还可以将抗生素包括在组合或包衣中。此外，包衣可以用于实现血管壁内的局灶性治疗剂递送。通过将活性剂加入可膨胀的聚合物中，活性剂可以在聚合物膨胀时释放。
如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物可以与液体或固体组织屏障(也称为润滑剂)联合配制或给予。组织屏障的实例包括但不限于，多糖、蛋白多糖(polyglycan)、生物膜(seprafilm)、纤维素(interceed)和透明质酸。
可以与本文所提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)联合给予的药物包括适用于通过吸入递送的任何适合的药物，例如镇痛药，例如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；心绞痛制剂，例如地尔硫卓；抗过敏药，例如色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米；抗感染药，例如头孢菌素、盘尼西林、链霉素、磺胺类药物、四环素或戊烷脒；抗组胺药，例如美沙吡林；抗炎药，例如，倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德、替泼尼旦、曲安奈德或氟替卡松；止咳药，例如诺司卡品；支气管扩张药，例如麻黄素、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、新异丙肾上腺素、妥布特罗、奥西那林或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，例如阿米洛利；抗胆碱能药物，例如异丙托铵、阿托品或氧托溴铵；激素，例如可的松、氢化可的松或泼尼松龙；黄嘌呤，例如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；和治疗性蛋白和肽，例如胰岛素或胰高血糖素。本领域技术人员应明确，适合时，药物可以以盐的形式(例如，作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐)或酯的形式(例如，低级烷基酯)使用，以优化药物的活性和／或稳定性。
用于组合的其他示例性的治疗剂包括但不限于，如上所述的药剂、放射疗法、激素拮抗剂、激素及其释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、雌激素和孕激素、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素的合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降血糖剂和内分泌胰腺的药理、影响钙化和骨转换的药剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺素、维生素D、降钙素、维生素(如水溶性维生素、复合维生素B、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E)、生长因子、细胞因子、趋化因子、毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；作用于神经肌肉接头和／或自主神经节的药剂；儿茶酚胺、拟交感神经药和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；和5-羟色胺(5-HT、血清素)受体激动剂和拮抗剂。
治疗剂还可以包括用于疼痛和炎症的药剂，如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、由膜磷脂的选择性水解的产物的生物转化生成的脂质物质、类花生酸、前列腺素、血栓素、白三烯、阿司匹林、非甾体抗炎剂、镇痛退热剂、抑制前列腺素和血栓素合成的药剂、诱导性环氧酶的选择性抑制剂、诱导性环氧酶-2的选择性抑制剂、内分泌物、旁分泌激素、生长抑素、胃泌素、介导体液和细胞免疫应答中涉及的相互作用的细胞因子、源自脂质的内分泌物、类花生酸、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻断剂、阿片受体激动剂、钙通道阻断剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。
本文考虑的另外的治疗剂包括利尿剂、加压素、影响水的肾保护的药剂、凝乳酶、血管紧张素、用于治疗心肌缺血的药剂、抗高血压剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的药剂和用于治疗血脂异常的药剂。
本文考虑的其他治疗剂包括用于控制胃酸度的药物、用于治疗消化性溃疡的药剂、用于治疗胃食管返流病的药剂、促动力药剂、止吐药、用于肠易激综合征的药剂、用于腹泻的药剂、用于便秘的药剂、用于炎性肠病的药剂、用于胆疾病的药剂、用于胰腺疾病的药剂。治疗剂包括但不限于，用于治疗原虫感染的那些，用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥体虫病和／或利什曼病的药物，和／或用于蠕虫病的化学治疗中的药物。其他治疗剂包括但不限于抗微生物剂、磺胺类药物、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑喹诺酮；和用于尿路感染的药剂；青霉素；头孢菌素和其他β-内酰胺抗生素；含有氨基糖苷的药剂；蛋白合成抑制剂；用于结核病、鸟型结核分支杆菌复合体疾病和麻风病的化学治疗的药物；抗真菌剂；抗病毒剂，包括非逆转录病毒剂和抗逆转录病毒剂。
可以与主题化合物组合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗)；抗CD20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)和其它抗体，如阿仑单抗、贝伐单抗和吉妥单抗。
此外，本文的方法考虑用于免疫调节的治疗剂，如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。此外，作用于血液和造血器官的治疗剂包括造血剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝剂、溶血栓剂和抗血小板药物。
对于治疗肾癌，可以将本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或本文提供的药物组合物与索拉非尼和／或阿伐斯汀组合。对于治疗子宫内膜障碍，可以将本文提供的化合物与多柔比星、泰素帝(紫杉醇)和／或顺铂(卡铂)组合。对于治疗卵巢癌，可以将本文提供的化合物与顺铂(卡铂)、泰素帝、多柔比星、拓扑替康、和／或他莫昔芬组合。对于治疗乳腺癌、可以将本文提供的化合物与泰素帝(紫杉醇)、吉西他滨(卡培他滨)、他莫昔芬、来曲唑、特罗凯、拉帕替尼、PD0325901、阿伐斯汀、赫塞汀、OSI-906和／或OSI-930组合。对于治疗肺癌，可以将本文提供的化合物与泰素帝(紫杉醇)、吉西他滨、顺铂、培美曲塞、特罗凯、PD0325901和／或阿伐斯汀组合。
在一些实施方式中，待治疗、预防和／或管理的障碍为血液学癌症，例如淋巴瘤(例如，T细胞淋巴瘤；NHL)、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)和白血病(例如，CLL)，并且本文提供的化合物与以下组合使用：HDAC抑制剂，如伏立诺他和罗米地辛；mTOR抑制剂，如依维莫司；抗叶酸剂，如普拉曲沙；氮芥，如苯达莫司汀；吉西他滨，任选地与以下进一步组合：奥沙利铂；利妥昔单抗-环磷酰胺组合；PI3K抑制剂，如GS-1101、XL499、GDC-0941和AMG-319；或BTK抑制剂，如依鲁替尼和AVL-292。
在治疗、预防和／或管理炎症(例如，关节炎、哮喘)的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：PI3K抑制剂，如GS-1101、XL499、GDC-0941和AMG-319；BTK抑制剂，如依鲁替尼和AVL-292；JAK抑制剂，如托法替尼、福他替尼和GLPG0636。
在治疗、预防和／或管理哮喘的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：β2-激动剂，例如但不限于沙丁胺醇( )、沙美特罗()、福莫特罗()、奥西那林()、吡布特罗()和硫酸特布他林；糖皮质激素，例如但不限于布地奈德(例如，)、氟尼缩松(例如，AeroBid Oral气雾剂或Nasalide Nasal)、氟替卡松(例如， )和and曲安西龙(例如，)；肥大细胞稳定剂，如色甘酸钠(例如，)和奈多罗米(例如，)；黄嘌呤衍生物，例如的不限于茶碱(例如， )；白三烯受体拮抗剂，例如但不限于扎鲁司特()、孟鲁司特()和齐留通()；和肾上腺素能激动剂，例如但不限于肾上腺素()。
在治疗、预防和／或管理关节炎的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：TNF拮抗剂(例如，TNF抗体或片段、可溶性TNF受体或片段、其融合蛋白小分子TNF拮抗剂)；抗风湿剂(例如，氨甲蝶呤、金诺芬、硫金代葡萄糖、咪唑硫嘌呤、依那西普、硫代苹果酸金钠、硫酸羟氯喹、来氟米特、柳氮磺胺吡啶)；肌肉松弛剂；麻醉药；非甾体抗炎药物(NSAID)；镇痛剂；麻醉剂；镇静剂；局部麻醉剂；神经肌肉阻断剂；抗微生物剂(例如，氨基糖苷、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、碳青霉烯、头孢菌素、氟喹诺酮、大环内酯、青霉素、磺胺、四环素、另一种抗微生物剂)；抗银屑病药；糖皮质激素；促蛋白合成类固醇；细胞因子或细胞因子拮抗剂。
在治疗、预防和／或管理银屑病的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：布地奈德、表皮生长因子、糖皮质激素、环孢菌素、柳氮磺胺吡啶、氨基水杨酸盐、6-巯基嘌呤、咪唑硫嘌呤、甲硝唑、脂氧合酶抑制剂、美沙拉明、奥沙拉嗪、巴柳氮、抗氧化剂、血栓素抑制剂、IL-1受体拮抗剂、抗IL-1β单克隆抗体、抗IL-6单克隆抗体、生长因子、弹性蛋白酶抑制剂、吡啶基-咪唑化合物，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂，CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体的抗体，氨甲蝶呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特、NSAIDs、布洛芬、糖皮质激素、泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓剂、补体抑制剂、肾上腺素能剂、IRAK、NIK、IKK、p38、MAP激酶抑制剂、IL-1β转化酶抑制剂、TNFα转化酶抑制剂、T细胞信号转导抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体、可溶性p55TNF受体、可溶性p75TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、抗炎性细胞因子、IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ。
在治疗、预防和／或管理骨髓纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：Jak2抑制剂(包括但不限于，INCB018424、XL019、TG101348或TG101209)；免疫调节剂，例如(包括但不限于沙利度胺、雷利度胺或panolinomide)、羟脲、雄激素、红血球生成刺激剂、强的松、达那唑、HDAC抑制剂或其他药剂或治疗形式(例如，干细胞移植或放射)。
在治疗、预防和／或管理心脏纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：依普利酮、呋塞米、碧萝芷、螺内酯、TcNC100692、托拉塞米(例如，托拉塞米的延长释放形式)或其组合。
在治疗、预防和／或管理肾脏纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：环孢菌素、环孢菌素A、达利珠单抗、依维莫司、钆磷维塞三钠()、甲磺酸伊马替尼()、甲磺酸伊马替尼、氨甲蝶呤、吗替麦考酚酯、强的松、西罗莫司、螺内酯、STX-100、他莫昔芬、TheraCLECTM或其组合。
在治疗、预防和／或管理皮肤纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：波生坦(Tracleer)、p144、己酮可可碱；吡非尼酮；普伐他汀、STI571、维生素E或其组合。
在治疗、预防和／或管理胃肠道系统纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：ALTU-135、布塞脂酶α(INN)、DCI1020、EUR-1008(ZENPEPTM)、布洛芬、Lym-X-Sorb粉末、胰酶MT、胰脂肪酶(例如，延迟释放胰脂肪酶)、十五烷酸(PA)、瑞格列奈、TheraCLECTM、甘油三十七烷酸酯(THA)、ULTRASE MT20、熊去氧胆酸或其组合。
在治疗、预防和／或管理肺纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：18-FDG、AB0024、ACT-064992(马西替坦)、气雾剂干扰素-γ、雾化人类血浆源性α-1抗胰蛋白酶、α-1-蛋白酶抑制剂、安贝生坦、阿米卡星、阿米洛利、阿米替林、抗假单胞菌IgY漱口剂、ARIKACETM、(替非珠单抗)、AZAPRED、咪唑硫嘌呤、阿奇霉素、阿奇霉素、AZLI、氨曲南赖氨酸、BIBF1120、Bio-25益生素、波生坦、卡尔法坦气雾剂、卡托普利、CC-930、头孢他啶、头孢他啶、胆钙化醇(维生素D3)、环丙沙星(BAYQ3939)、CNTO888、粘菌素CF、联合血浆置换(PEX)、利妥昔单抗和糖皮质激素、环磷酰胺、氨苯砜、达沙替尼、地纽福索四钠(INS37217)、链道酶α()、EPI-hNE4、红霉素、依那西普、FG-3019、氟替卡松、FTI、GC1008、GS-9411、高渗盐水、布洛芬、伊洛前列素吸入剂、甲磺酸伊马替尼()、吸入型碳酸氢钠、吸入型丙酮酸钠、干扰素γ-1b、干扰素α锭剂、等渗盐水、IW001、KB001、氯沙坦、芦西纳坦、甘露醇、美罗培南、美罗培南输注液、美格鲁特、米诺环素、Moli1901、MP-376(用于吸入的左氧氟沙星溶液)、铜绿假单胞菌胞外粘液多糖免疫球蛋白IV、吗替麦考酚酯、n-乙酰半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、NaCl6％、吸入用一氧化氮、妥布霉素、奥曲肽、oligoG CF-5／20、奥马珠单抗、吡格列酮、哌拉西林-他唑巴坦、吡非尼酮、泊马度胺(CC-4047)、强的松、普伐他汀、PRM-151、QAX576、rhDNAse、SB656933、SB-656933-AAA、西地那非、他莫昔芬、锝[Tc-99m]硫胶体和铟[In-111]DTPA、四硫钼酸盐、沙利度胺、替卡西林-克拉维酸、噻托溴铵、噻托溴铵吸入剂、妥布霉素()、曲罗尼尔、尿苷、缬更昔洛韦()、伐地那非、维生素D3、木糖醇、齐留通或其组合。
在治疗、预防和／或管理肝脏纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：阿德福韦酯、坎地沙坦、秋水仙碱、联合ATG、吗替麦考酚酯和他克莫司、联合环孢菌素微乳和他克莫司、弹性测定法、依维莫司、FG-3019、扶正化瘀、GI262570、甘草甜素(甘草酸单铵盐、甘氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐)、干扰素γ-1b、厄贝沙坦、氯沙坦、奥替普拉、聚乙二醇干扰素α-2a、联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林、聚乙二醇干扰素α-2b(SCH54031)、联合聚乙二醇干扰素α-2b和利巴韦林、吡喹酮、哌唑嗪、雷特格韦、利巴韦林(SCH18908)、利托那韦加强型蛋白酶抑制剂、己酮可可碱、他克莫司、牛磺酸熊脱氧胆酸、生育酚、熊去氧胆酸、华法林或其组合。
在治疗、预防和／或管理囊胞性纤维症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：552-02、5-甲基四氢叶酸盐和维生素B12、Ad5-CB-CFTR、腺相关病毒-CFTR载体、沙丁胺醇、阿仑膦酸钠、α生育酚加抗坏血酸、盐酸阿米洛利、aquADEKTM、阿他卢伦(PTC124)、AZD1236、AZD9668、阿奇霉素、贝伐单抗、biaxin(克拉霉素)、BIIL283BS(阿美鲁特)、布洛芬、碳酸钙、头孢他啶、胆钙化醇、胆碱补充剂、CPX、囊胞性纤维症跨膜转导调节剂、富含DHA的补充剂、地高辛、二十二碳六烯酸(DHA)、强力霉素、ECGC、重组人类IGF-1、还原型educed谷胱甘肽钠盐、麦角钙化甾醇(维生素D2)、氟米龙、钆布醇(BAY86-4875)、庆大霉素、胃饥饿素、甘精胰岛素、谷氨酰胺、生长激素、GS-9411、H5.001CBCFTR、人类重组生长激素、羟氯喹、高压氧、高渗盐水、IH636葡萄籽原花色素提取物、胰岛素、干扰素γ-1b、IoGen(分子碘)、氯沙坦钾、等渗盐水、依曲康唑、IV硝酸镓()输注液、乙酸酮咯酸酯、兰索拉唑、L-精氨酸、利奈唑胺、鲁比前列酮、美罗培南、美格鲁特、MP-376(吸入用左氧氟沙星溶液)、生理盐水IV、生长激素AQ、ω-3甘油三酯、pGM169／GL67A、pGT-1基因脂质复合物、吡格列酮、PTC124、QAU145、沙美特罗、SB656933、SB656933、辛伐他汀、西他列汀、4-苯基丁酸钠、标准化姜黄根提取物、tgAAVCF、TNF阻断剂、TOBI、妥布霉素、三烯生育酚、非结合异黄酮100、维生素：重酒石酸胆碱(2-羟基乙基)三甲铵盐1∶1、VX-770、VX-809、醋酸锌或其组合。
在一些实施方式中，本文提供的化合物与抑制IgE产生或活性的药剂组合给予。在一些实施方式中，PI3K抑制剂(例如，PI3Kδ抑制剂)与mTOR的抑制剂组合给予。抑制IgE产生的药剂在本领域是已知的，并且其包括但不限于以下一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalogs)、TORCl抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORCl和mTORC2的任何其他化合物。抑制IgE活性的药剂包括例如抗IgE抗体，如奥马珠单抗和TNX-901。
在治疗、预防和／或管理硬皮病的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：免疫抑制剂(例如，氨甲蝶呤、咪唑硫嘌呤()、环孢菌素、吗替麦考酚酯()和环磷酰胺())；T细胞导向疗法(例如，卤夫酮、巴利昔单抗、阿仑单抗、阿巴西普、雷帕霉素)；B细胞导向疗法(例如，利妥昔单抗)；自体造血干细胞移植；趋化因子配体受体拮抗剂(例如，靶向CXCL12／CSCR4轴的药剂(例如，AMD3100))；DNA甲基化抑制剂(例如，5-氮杂胞苷)；组蛋白去乙酰酶抑制剂(例如，曲古抑菌素A)；他汀类(例如，阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀)；内皮素受体拮抗剂(例如，)；磷酸二酯酶V型抑制剂(例如，)；前列环素类似物(例如，曲泊替尼)；细胞因子合成和／或信号转导抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼、罗格列酮、雷帕霉素、抗转化生长因子β1(抗TGFβ1)抗体、吗替麦考酚酯、抗IL-6抗体(例如，托珠单抗))；糖皮质激素；非甾体抗炎药；光疗法；和血压药物(例如，ACE抑制剂)。
在治疗、预防和／或管理炎性肌病的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：局部乳膏或软膏(例如，局部糖皮质激素、他克莫司、吡美莫司)；环孢菌素(例如，局部环孢菌素)；抗干扰素疗法，例如AGS-009、罗利珠单抗(rhuMAb IFNα)、维生素D3、西法木单抗(MEDI-545)、AMG811、IFNαKinoid或CEP33457。在一些实施方式中，其他疗法为IFN-α疗法，例如AGS-009、罗利珠单抗、维生素D3、西法木单抗(MEDI-545)或IFNαKinoid；糖皮质激素，如强的松(例如，口服强的松)；免疫抑制疗法，如氨甲蝶呤()、咪唑硫嘌呤()、静脉内免疫球蛋白、他克莫司()、吡美莫司、环磷酰胺()和环孢菌素( )；抗疟疾剂，如羟氯喹()和氯喹()；全身照射；利妥昔单抗()；TNF抑制剂(例如，依那西普()、英夫利昔())；AGS-009；罗利珠单抗(rhuMAb IFNalpha)；维生素D3；西法木单抗(MEDI-545)；AMG811；IFNαKinoid；CEP33457；抑制IgE产生的药剂，如TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalog)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORC1和mTORC2的任何其他化合物；抑制IgE活性的药剂，如抗IgE抗体(例如，奥马珠单抗和TNX-90)；和另外的疗法，如物理疗法、运动、休息、言语治疗、避免日晒、热疗法和手术。
在治疗、预防和／或管理肌炎(例如，皮肌炎)的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：糖皮质激素；糖皮质激素助减剂(sparing agent)，例如但不限于咪唑硫嘌呤和氨甲蝶呤；静脉内免疫球蛋白；免疫抑制剂，例如但不限于他克莫司、环磷酰胺和环孢菌素；利妥昔单抗；TNFα抑制剂，例如但不限于依那西普和英夫利昔；生长激素；生长激素促分泌素，例如但不限于MK-0677、L-162752、L-163022、NN703伊帕瑞林、海沙瑞林、GPA-748(KP102、GHRP-2)和LY444711(Eli Lilly)；其生长激素释放刺激剂，例如但不限于Geref、GHRH(1-44)、生长释素(GRF1-44)、ThGRF生长激素、L-DOPA、胰高血糖素和vasopressin；和胰岛素样生长因子。
在治疗、预防和／或管理干燥综合症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：匹鲁卡品；西维美林；非甾体抗炎药；关节炎药物；抗真菌剂；环孢菌素；羟氯喹；强的松；咪唑硫嘌呤；和环磷酰胺。
可与主题化合物组合的另外的治疗剂可以见于Goodman和Gilman的“ThePharmacologicalBasis of Therapeutics”，第10版，Hardman、Limbird和Gilman编或the Physician's Desk Reference，将两者的全部内容以引用方式并入本文。
本文描述的化合物可以根据所治疗的病症与本文提供的药剂或其他适合的药剂组合使用。因此，在一些实施方式中，本文提供的化合物将与如上所述的其他药剂共同给予。当在组合治疗中使用时，本文所述的化合物可以与第二药剂同时或单独给予。该组合给予可以包括以相同剂型同时给予两种药剂、以单独剂型同时给予和单独给予。即，本文所述的化合物和任意上述药剂可以在相同剂型中配制在一起并同时给予。可替代地，本文提供的化合物和任意上述药剂可以同时给予，其中两种药剂存在于单独的制剂中。在另一个供选择的方案中，本文提供的化合物可以紧接着任何上述药剂给予，反之亦然。在单独给予方案中，本文提供的化合物和任意上述药剂可以间隔数分钟、数小时或数日给予。
本文提供的化合物的给予可以由能够将化合物递送至作用位点的任何方法来实现。有效量的本文提供的化合物可以以单剂量或多剂量由具有类似效用的药剂的任何接受的给予模式给予，所述给予模式包括经直肠、经颊、鼻内和经皮途径、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠道外、肌肉内、皮下、经口、局部、作为吸入剂或通过浸渍的或涂覆的装置(如支架)或动脉插入式圆柱形聚合物。
当本文提供的化合物在包含一种或多种药剂的药物组合物中给予，并且该药剂的半衰期比本文提供的化合物更短时，可相应地调节药剂和本文提供的化合物的单位剂型。
以下提供的实例和制备进一步说明并例示了本文公开的化合物和制备该类化合物的方法。应理解，本公开的范围不以任何方式被以下的实例和制备的范围所限制。在以下实例中，除非另有注释，具有单一手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另有注释，那些具有两个或多个手性中心的分子作为非对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体／非对映异构体可以由本领域技术人员已知的方法获得。
实施例
化学实施例
本文所述的化学实体可以根据本文中一个或多个说明性流程和／或本领域熟知的技术来合成。
除非有相反规定，否则本文所述的反应在大气压下，一般在-10℃至200℃的温度范围内进行。此外，除非另有规定，反应时间和条件旨在是近似的，例如，在约大气压下，于约-10℃至约110℃的温度范围内，经例如约1小时至约24小时的周期进行；在一些实施方式中过夜进行的反应，平均周期可为约16小时。
术语“溶剂”，“有机溶剂”或“惰性溶剂”各自是指在所描述的与其相结合的反应的条件下为惰性的溶剂，包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶及其类似物。除非有相反规定，否则本文所述反应中所用的溶剂为惰性有机溶剂。除非有相反规定，否则对于每克的限制性试剂，1cc(或mL)溶剂构成体积当量。
必要时，本文所述的化学实体和中间体的分离和纯化可以通过任何合适的分离或纯化程序来实现，例如，过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法、或这些程序的组合。合适的分离和离析程序的特定说明通过参考下文的实施例而给出。然而，也可使用其它等效的分离或离析方法。
需要时，非限制性实施例化合物的(R)-和(S)-异构体，如果存在，可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成非对映异构性盐或复合物，其可通过例如结晶而分离；通过形成非对映异构性衍生物，其可通过例如结晶、气液色谱或液相色谱而分离；使一个对映异构体选择性地与对映异构体特异性试剂反应，例如，酶促氧化或还原，继而分离经修饰的和未经修饰的对映异构体；或在手性环境中，例如，在诸如结合有手性配体的二氧化硅的手性支撑体上，或在手性溶剂的存在下，进行气液或液相色谱。可替代地，特定的对映异构体可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成，或通过不对称转化将一个对映异构体转化为另一个来合成。
本文所述的化合物可任选地和药学上可接受的酸接触，形成相应的酸加成盐。本文所述的化合物也可以任选地与药学上可接受的碱接触，形成相应的碱加成盐。
在一些实施方式中，所公开的化合物一般可以通过一般所熟知的合成方法的适当组合来合成。基于本公开内容，对合成这些化学实体有用的技术对于相关领域的技术人员既显而易见且易于获得。许多任选地取代的起始化合物和其他反应物可商业购得，例如购自Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)，或由本领域专业人员使用常用合成方法来制备。
以下讨论被提供来说明可获得的用于制备所公开化合物的多种方法中的某些方法，且并不旨在限制可用于制备本文所提供化合物的反应或反应顺序的范围。
一般合成方法
通过参考以下的实施例更容易理解本文一般描述的化合物，该实施例仅为了说明某些方面和实施方式的目的而被包括在内。
(i)合成Cl-Wd和TsO-Wd杂环的一般方法：
制备4-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶的一般条件：
将3-氨基皮考啉酸(A-1)(30g，217mmol，1.0当量)悬浮于甲酰胺(75mL，1.88mol，8.66当量)中。将产生的混合物在140℃下搅拌1h，在170℃下搅拌1h然后在180℃下再搅拌的1h。将混合物冷却至RT并过滤。将滤饼用水洗涤，在真空中干燥得到产物吡啶[3，2-d]嘧啶-4-酚(A-2)。
在RT下向搅拌中的吡啶[3，2-d]嘧啶-4-酚(A-2)(16g，109mmol，1.0当量)和DMF(0.4mL)于DCM(200mL)中的溶液中，滴加草酰氯(23.2mL，272mmol，2.5当量)(在5min内)并将产生的混合物在回流下搅拌过夜。将混合物冷却至冷却至RT并在真空中浓缩。将残留物用水稀释(200mL)，在10℃下用饱和NaHCO3水溶液中和，调节pH至8-9，然后用乙酸乙酯萃取(4×100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化(16-50％乙酸乙酯-石油醚)得到产物4-氯吡啶并[3，2-d]嘧啶(A-3)。
合成2，4-二氯吡啶并[3，2-d]嘧啶的一般方法：
将3-氨基皮考啉酸(A-1)(1.0g，7.24mmol，1.0当量)，氰酸钾(2.94g，36.2mmol，5.0当量)和氯化铵(3.87g，72.4mmol，10.0当量)悬浮于水(40mL)中。将悬浮液加热至160℃并手动混合2h以使水蒸气从反映容器排出。然后将反应温度升至200℃并搅拌40分钟。冷却至90℃后，加入热水，然后将混合物冷却至RT。将混合物用浓HCl酸化，调节pH至3-4。沉淀经过滤收集，用水漂洗(2×10mL)，在真空中干燥得到产物吡啶并[3，2-d]嘧啶-2,4-二酚(B-1)。
将吡啶并[3，2-d]嘧啶-2,4-二酚(B-1)(360mg，2.21mmol，1.0当量)和PCl5(1.84g，8.83mmol，8.0当量)于POCl3(20mL)中的混合物在回流下搅拌8h。加入额外量的PCl5(1.84g，8.83mmol，8.0当量)和POCl3(20mL)，将产生的混合物在回流下搅拌16h。冷却至RT后，在真空中浓缩混合物，将残留物倒入冰-水中。将混合物用饱和Na2CO3中和，调节pH至8-9，然后用DCM萃取(3×20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经柱色谱纯化(10-12％乙酸乙酯／石油醚)得到产物2,4-二氯吡啶并[3，2-d]嘧啶(B-2)。
合成4-氯-1，5-萘啶-3-甲腈的一般方法：
吡啶-3-胺(C-1)(10.0g，106.3mmol，1.0当量)和(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(C-2)(21.5g，127mmol，1.2当量)于甲苯(40mL)中的混合物在回流下氩气中搅拌5h然后冷却至RT。沉淀经过滤收集，用石油醚和乙酸乙酯(v／V=2∶1，3×10mL)的混合物漂洗，然后在真空中干燥得到产物2-氰基-3-(吡啶-3-基氨基)丙烯酸乙酯(C-3)。
将2-氰基-3-(吡啶-3-基氨基)丙烯酸乙酯(C-3)(2.0g，9.26mmol，1.0当量)与Dowtherm A(48mL)中的混合物在260℃下搅拌5h。将混合物冷却至RT，倒入MeOH和DCM(v／v=1∶2，20mL)的混合物中。过滤沉淀，用DCM漂洗，在真空中干燥得到产物4-羟基-1，5-萘啶-3-甲腈(C-4)。
将4-羟基-1，5-萘啶-3-甲腈(C-4)(2.0g，11.7mmol，1.0当量)于磷酰氯(40mL，424mol，36.2当量)中的混合物在回流下搅拌3h。将混合物冷却至RT，在真空中浓缩。将残留物倒入冰-水(50mL)中，用饱和NaHCO3水溶液中和，调节pH至8，同时保持温度低于5℃。DCM萃取混合物(3×50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，将残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化(1.25％MeOH-DCM)得到产物4-氯-1，5-萘啶-3-甲腈(C-5)。
合成4-氯-1，5-萘啶的一般方法：
在0℃下向吡啶-3-胺(C-1)(10.0g，106.3mmol，1.0当量)于DCM(100mL)中的混合物中分批(在15分钟内)加入间氯过氧苯甲酸(22.0g，128mmol，1.2当量)。将产生的混合物升温至RT，然后在RT下搅拌2h。用水(100mL)淬灭反应。分离有机相，并用DCM萃取水层(2×100mL)。用浓HCl中和产生的水相，调节pH至2-3。向该混合物中加入1，4-二氧六环(100mL)，在真空中浓缩产生的混合物得到产物3-氨基吡啶-1-氧化物盐酸盐(D-1)。
将2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(D-2)(10.0g，70mmol，1.0当量)于原甲酸三甲酯(100mL，365mmol，5.0当量)中的混合物在回流下搅拌3h。将产生的混合物冷却至RT，并在真空中浓缩。用乙醚将残留物磨碎，然后过滤。用冷乙醚洗涤滤饼，在真空中干燥得到产物5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(D-3)。
向5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(D-3)(7.6g，41.0mmol，1.0当量)和3-氨基吡啶-1-氧化物盐酸盐(D-1)(6.0g，41.0mmol，1.0当量)于异丙醇(20mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙基胺(7.2mL，53mmol，1.3当量)，将产生的混合物在90℃下搅拌20分钟。将混合物冷却至RT，然后倒入冰-水(50mL)中。过滤收集沉淀，用异丙醇(2×10mL)和乙醚(2×10mL)漂洗，然后在真空中干燥得到产物2,2-二甲基-5-((吡啶-1-氧化物-3-基氨基)亚甲基)-1，3-二氧六环-4，6-二酮(D-4)。
将2,2-二甲基-5-((吡啶-1-氧化物-3-基氨基)亚甲基)-1，3-二氧六环-4，6-二酮(D-4)(5.1g，19.3mmol，1.0当量)于Dowtherm A(48mL)中的混合物在260℃下搅拌5-10分钟。将混合物冷却至RT，然后用石油醚稀释。过滤沉淀，用石油醚漂洗，在真空中干燥得到产物1，5-萘啶-5-氧化物-4-酚(D-5)。
在RT下向1，5-萘啶-5-氧化物-4-酚(D-5)(330mg，2.0mmol，1.0当量)于醋酸(12mL)和吡啶(2.5mL)中的溶液中分批(在10分钟内)加入铁粉(456mg，8.15mmol，4.0当量)，并将产生的混合物搅拌2h。过滤混合物，用醋酸漂洗固体。在真空中浓缩滤液。用丙酮将残留物磨碎，然后过滤。用丙酮漂洗滤饼，在真空中干燥得到产物1，5-萘啶-4-酚醋酸盐(D-6)。
向1，5-萘啶-4-酚醋酸盐(D-6)(800mg，3.0mmol，1.0当量)于磷酰氯(5mL，53mol，17.6当量)中的混合物在110℃下搅拌30分钟，冷却至RT，然后在真空中浓缩。将残留物倒入冰-水(50mL)中，用饱和NaHCO3水溶液中和，调节pH至8-9，同时将温度保持在5℃以下。将混合物在RT下搅拌30分钟，然后用DCM萃取(3×40mL)。将合并的有机层以盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱(1-2％MeOH-DCM)纯化得到产物4-氯-1，5-萘啶(D-7)。
合成7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-胺的一般方法：
在-10℃下将2-氰乙酸乙酯(100mL，94mmol)于氯仿(100mL)和乙醇(6.5mL)中的溶液以HC鼓泡4h。将反应混合物缓慢升温至RT，然后在RT下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，除去溶剂。将残留物悬浮于乙醚(100mL)中，搅拌30分钟。过滤收集产生的固体，用乙醚漂洗，得到3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(Z-1)为白色固体。
将碳酸氢钠(3.9g，46.2mmol)分小批量加到3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(Z-1)(8.6g，44.0mmol)于碎冰(100g)和乙酸乙酯(50mL)中的混合物中，直到pH值达到8-9。分离有机层，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。用无水MgSO4干燥合并的有机层并过滤。在真空中浓缩滤液得到无色油状物，将其加到1H-吡唑-5-胺(3.65g，44.0mmol)的乙醇(100mL)溶液中。将产生的混合物脱气，回充氩气(三个周期)，在回流下搅拌过夜。然后在混合物还是温的时候过滤。用冷乙醇(25mL)和乙醚(2×25mL)漂洗固体，然后在真空中干燥得到5-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7(4H)-酮(Z-2)。
将5-氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7(4H)-酮(Z-2)(1.5g，10mmol)于磷酰氯(45mL)中的溶液在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT，在真空中浓缩。然后将残留物溶于冰-水(25mL)，用NaOH水溶液(20％)中和产生的混合物，调节pH至9-10。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物，然后用盐水(500mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液得到粗产物，在DCM／MTBE(3mL／15mL)的混合物中浆化。然后过滤收集产生的固体得到7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-胺(Z-3)。
合成2-氨基-4-氯嘧啶-5-羧酸酯的一般方法：
在0-5℃下氩气中向搅拌中的2,4-二氯嘧啶-5-羧酸乙酯(1.6g，7.24mmol)的1，4-二氧六环(15mL)溶液中缓慢加入氢氧化铵(28-30％，2.56mL，21.72mmol)，将产生的混合物从0℃至RT搅拌2h。根据TLC(30％EA／Hex，2-氨基-4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(Hinge-1)的Rf=0.3；4-氨基-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯的Rf=0.5)和LC-MS分析，反应完成。将混合物分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤。用硅胶混合滤液，然后在真空中浓缩。将残留物装载到装在玻璃柱的硅胶顶部，用0-100％乙酸乙酯／己烷洗脱得到2-氨基-4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(Hinge-1)。
另一个区域异构体，4-氨基-2-氯嘧啶-5-c羧酸乙酯也被分离。
合成5-氯咪唑并[1，2-c]嘧啶的一般方法：
将2,4-二氯嘧啶(A-1)(20g，134mmol)，3，3-二乙氧基丙-1-胺(19.6g，147mmol)和Et3N(20.5mL，147mmol)于乙醇(250mL)中的混合物在RT下搅拌24h。在真空中浓缩混合物，残留物经快速柱色谱纯化得到2-氯-N-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶-4-胺(A-2)。
将2-氯-N-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶-4-胺(A-2)(20g，81.3mmol)和H2SO4(浓，12mL，220mmol)的混合物在65-70℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至RT，倒入冰-水(50mL)中，然后用冷NaOH水溶液(10％)碱化，调节pH至1-3，同时保持内温在0-20℃之间。过滤收集沉淀，在真空中干燥得到咪唑并[1，2-f]嘧啶-5-酚(A-3)。
将咪唑并[1，2-f]嘧啶-5-酚(A-3)(4g，29.6mmol)于磷酰氯(50mL，530mmol)中的混合物在回流下搅拌过夜。将混合物冷却至RT，在真空中浓缩除去磷酰氯。将残留物倒入冰水(30mL)中，然后用饱和NaHCO3水溶液中和，调节pH至6同时保持温度低于5℃。将混合物在RT下搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱(1-5％乙酸乙酯-石油醚)纯化得到5-氯咪唑并[1，2-f]嘧啶(A-4)。
合成4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶的一般方法
将3-氨基异烟酸(B-1)(7g，50mmol)和DMF(0.2mL)于氯化亚砜(100mL)中的混合物在回流下搅拌2h。然后在真空中浓缩混合物。将残留物溶于THF(30mL)，产生的溶液(溶液A)直接用于下一步。
向搅拌中的氢氧化铵(100mL)混合物中，滴加上文的溶液A(30mL)，同时用冰-水浴维持反应温度在25℃至30℃之间。将产生的混合物在RT下搅拌2h，然后加入水(100mL)。分离有机层，用水洗涤(100mL×2)，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到酰胺(B-2)。
将化合物B-2(2g，14mmol)于三乙氧基甲烷(50mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。将混合物冷却至RT并过滤。用水洗涤滤饼，在真空中干燥得到化合物(B-3)。
在RT下向搅拌中的(B-3)(1g，6.7mmol)和DMF(0.1mL)于CH3CN(20mL)中的溶液中，加入POCl3(10mL)，将产生的混合物在回流下搅拌过夜。将混合物冷却至RT并在真空中浓缩。用水(30mL)稀释残留物，在10℃下用饱和NaHCO3水溶液中和调节pH至8-9，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液。残留物在硅胶上经快速柱色谱(16-50％乙酸乙酯-石油醚)纯化得到化合物(B-4)。
合成5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶的一般方法：
向搅拌中的1H-吡唑-5-胺(4g，48mmol，1当量)于1，4-二氧六环(20mL)中的混合物中，滴加炔丙酸乙酯(5.08g，52mmol，1.06当量)并将产生的混合物在回流下搅拌4h。将混合物冷却至RT并过滤。用水洗涤滤饼，在真空中干燥得到化合物(C-2)。
将(C-2)(1.35g，10mmol)和DMF(0.1mL)于POCl3(10mL)中的溶液在回流下搅拌过夜。将混合物冷却至RT并在真空中浓缩。用水(30mL)稀释残留物，在10℃下用饱和NaHCO3水溶液中和，调节pH至8-9，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。残留物在硅胶上经快速柱色谱(16-50％乙酸乙酯-石油醚)纯化得到化合物(C-3)。
(ii)合成胺核心的一般方法：
制备(S)-3-(1-氨基乙基)-异喹啉-1(2H)-酮的一般条件：
在RT下向搅拌中的给定的邻甲基苯甲酸(E-1)(1.5mol，1当量)和DMF(2mL)于DCM(1275mL)的混合物中，在5分钟内加入草酰氯(1.65mol，1.1当量)并将产生的混合物在RT下搅拌2h。然后在真空中浓缩混合物。将残留物溶于DCM(150mL)中，产生的溶液(溶液A)直接用于下一步。
向搅拌中的苯胺(1.58mol，1.05当量)和三乙胺(3.15mol，2.1当量)于DCM(1350mL)的混合物中，滴加上文的溶液A(150mL)同时用冰-水浴维持反应温度在25℃至40℃间。将产生的混合物在RT下搅拌2h，然后加入水(1000mL)。分离有机层，用水洗涤(2×1000mL)，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液。将产物悬浮于正庚烷(1000mL)中并在RT下搅拌30分钟。过滤收集沉淀。用庚烷(500mL)漂洗，进而在真空中干燥得到酰胺(E-2)。
在-30℃下氩气气氛中向搅拌中的酰胺(E-2)(173mmol，1当量)于无水THF(250mL)中的混合物中，在30min内滴加正丁基锂的己烷溶液(432mol，2.5当量)，同时保持内温在-30℃和-10℃之间。然后将产生的混合物在-30℃下搅拌30分钟。
在-30℃下氩气气氛中向搅拌中的(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(260mmol，1.5当量)于无水THF(250mL)中的混合物，在30分钟内滴加异丙基氯化镁，于THF中(286mmol，1.65当量)，同时保持内温在-30℃和-10℃之间。将产生的混合物在-30℃下搅拌30分钟。然后将该溶液缓慢加到上文的反应溶液中，同时保持内温在-30℃和-10℃之间。将产生的混合物在-15℃下搅拌1h。用水(50mL)淬灭反应混合物，然后在-10℃-0℃下用浓HCl酸化，调节pH至1-3。将混合物升温至RT并在真空中浓缩。将残留物溶于MeOH(480mL)，然后在RT下快速加入浓HCl(240mL)。将产生的混合物在回流下搅拌1h。在真空中浓缩反应混合物，使体积减少至约450mL。用庚烷和乙酸乙酯的2∶1混合物萃取残留物(2×500mL)。用浓氢氧化铵碱化水层，调节pH至9-10，同时保持内温在-10℃和0℃之间。然后用DCM萃取混合物(3x300mL)，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，在RT下将残留物溶于MeOH(1200mL)。在RT下向该溶液中一批次加入D-(-)-酒石酸(21g，140mmol，0.8当量)。在RT下搅拌30min后，白色固体沉淀出来，将混合物在RT下浆化10h。过滤收集固体，用MeOH(3×50mL)漂洗。将收集的固体悬浮于水(500mL)中，然后在RT下用浓氢氧化铵溶液中和，调节pH至9-10。用DCM萃取混合物(3×200mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到(S)-3-(1-氨基乙基)-异喹啉-1(2H)-酮(E-3)。
制备(S)-3-(1-氨基乙基)-异喹啉-1(2H)-酮的一般条件：
在一种实施方式中，氨基化合物(E-3’)可以按照方法E’制备，其中中间体(E-1’)可以按照本领域已知的程序或如方法E所述的程序制备。在一种实施方式中，中间体(E-2’)可以通过将中间体(E-1’)与碱(例如，nBuLi)接触，接着与(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯接触，由中间体(E-1’)制备。在一种实施方式中，氨基化合物(E-3’)可以通过在酸的存在下使中间体(E-2’)环化，由中间体(E-2’)制备。在一种实施方式中，酸是H2SO4。在另一种实施方式中，酸是HCl。在一种实施方式中，酸的量相对于中间体(E-2’)的量为约1至20当量。在一种实施方式中，酸为约5当量的H2SO4。在一种实施方式中，环化在约室温至65℃间发生。
在一种实施方式中，环化得到(S)-对应异构体与(R)-对映异构体的比例为约1∶1至20∶1的氨基化合物(E-3’)。在一种实施方式中，环化得到(S)-对应异构体与(R)-对映异构体的比例为约1∶1至10∶1的氨基化合物(E-3’)。在一种实施方式中，环化得到(S)一对应异构体与(R)-对映异构体的比例为约1∶1至4∶1的氨基化合物(E-3’)。应懂得的是，当用(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代-2-基)氨基甲酸苄酯代替(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯时，本文提供的方法也适用于制备氨基化合物(E-3’)的(R)-对映异构体。
制备(S)-6-(1-氨基乙基)-3-氯-5-苯基噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮的一般条件：
在-20℃下向搅拌中的3-氨基巴豆酸乙酯(F-1)(64.6g，0.5mol，1.0当量)和吡啶(44.5mL，0.55mol，1.1当量)于THF(600mL)中的溶液中，在1h内滴加2-氯乙酰氯(59.3g，0.53mol，1.05当量)。将产生的混合物从-20℃至RT再搅拌2h。然后将其倒入H2O(1200mL)中。用乙酸乙酯萃取混合物(3×1200mL)。用H2O(2×500mL)和盐水(500mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，将体积减少至约200mL。在RT下将残留物在石油醚(400mL)中浆化30min。过滤收集固体，用石油醚(200mL)洗涤，在真空中干燥得到产物(E)-3-氨基-2-(2-氯乙酰基)丁-2-烯酸乙酯(F-2)。
在RT下向(E)-3-氨基-2-(2-氯乙酰基)丁-2-烯酸乙酯(F-2)(58.6g，0.29mol，1.0当量)于EtOH(500mL)中的悬浮液中，在30min内滴加30％NaSH溶液(190g，1.018mol，3.6当量)，并将产生的混合物在RT下搅拌3h。将混合物倒入H2O(1.5L)中并搅拌30min。过滤收集沉淀，用H2O(3×100mL)漂洗。将收集的固体重新溶解于乙酸乙酯(500mL)中，用无水Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物4-羟基-2-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(F-3)。
在-20℃下氩气中向搅拌中的4-羟基-2-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(F-3)(20.0g,0.11mol，1.0当量)的DMF(150mL)溶液，滴加磷酰氯(49.4g，0.32mol，3.0当量)，同时保持反应温度低于10℃。将产生的混合物在RT下搅拌30分钟，然后在80℃下1h。将反应混合物冷却至RT，倒入冰-水(800mL)中。用NaOAc中和产生的混合物，调节pH至7-8。过滤收集沉淀，用H2O(150mL)漂洗，在真空中干燥。产物在硅胶上经快速柱色谱(5％乙酸乙酯-石油醚)纯化得到产物4-氯-5-甲酰基-2-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(F-4)。
向4-氯-5-甲酰基-2-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(F-4)(9.72g，41.77mmol，1.0当量)于DMF(150mL)中的混合物中，分批加入过硫酸氢钾复合盐(oxone)(77.1g，125.3mmol，3.0当量)并将产生的混合物在RT下搅拌过夜。将混合物倒入H2O(800mL)中并搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用H2O(100mL)漂洗，然后在H2O(80mL)中浆化30分钟。过滤收集固体，用H2O(3×60mL)和石油醚(3×60mL)漂洗，在真空中干燥得到产物3-氯-4-(乙氧基羰基)-5-甲基噻吩-2-羧酸(F-5)。
在RT下向搅拌中的3-氯-4-(乙氧基羰基)-5-甲基噻吩-2-羧酸(F-5)(7.79g，31.3mmol，1.0当量)的AcOH(150mL)溶液中，加入HgO(7.46g，34.4mmol，1.1当量)并将产生的混合物在回流下搅拌1h。将反应混合物冷却至50℃-60℃，然后加入HCl水溶液(750mL，2.4M，1.8mol)。将产生的混合物在回流下再搅拌1h。将混合物冷却至RT，用甲基叔丁基醚萃取(3×200mL)。依次用饱和NaHCO3溶液(3×200mL)，H2O(200mL)和盐水(200mL)洗涤合并的有机层。用无水Na2SO4干燥有机层并过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱(2％乙酸乙酯-石油醚)纯化得到产物4-氯-2-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(F-6)。
在RT下向4-氯-2-甲基噻吩-3-羧酸乙酯(F-6)(4.98g，24.3mmol，1.0当量)于EtOH(50mL)中的混合物中，加入NaOH水溶液(20％，14.6g，73.0mmol，3.0当量)并将产生的混合物在回流下搅拌1h。将混合物冷却至RT，在真空中浓缩。将残留物倒入冰水(30mL)中，用浓HCl中和，调节pH至1-2，同时保持温度低于5℃。过滤收集沉淀，用H2O(80mL)漂洗，在真空中干燥得到产物4-氯-2-甲基噻吩-3-羧酸(F-7)。
向搅拌中的4-氯-2-甲基噻吩-3-羧酸(F-7)(6.8mmol，1.0当量)和DMF(三滴)于DCM(25mL)中的混合物中，在0-5℃下5min内加入草酰氯(20.4mmol，3.0当量)。将产生的混合物从0℃至RT搅拌过夜。在真空中浓缩混合物。将残留物溶于DCM(20mL)中，产生的溶液(溶液C)直接用于下一步。
在0-5℃下向搅拌中的给定的(R3-取代)苯胺(7.47mmol，1.1当量)和吡啶(20.4mmol，3.0当量)于DCM(10mL)中的混合物中，加入溶液C并将产生的混合物在RT下搅拌2h。用DCM(150mL)稀释混合物，依次用HCl溶液(1M，3×50mL)，H2O(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机层并过滤。在真空中浓缩滤液得到酰胺(F-8)。
在-60℃下氩气中向酰胺(F-8)(2.0mmol，1.0当量)于THF(3.5mL)中的混合物中，缓慢加入正丁基锂溶液(2.5M，于己烷中，2.8mL，7.0mmol，3.5当量)，同时保持温度低于-50℃。将产生的混合物在-50℃以下搅拌30分钟，形成溶液D。
向-60℃下氩气中搅拌中的(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.6mmol，1.3当量)于无水THF(3.0mL)中的混合物中，在30分钟内滴加异丙基氯化镁，于THF中(2.0M，1.33mL，2.66mmol，1.33当量)，同时保持内温低于-50℃。将产生的混合物在-50℃以下再搅拌30分钟，然后将其缓慢加到溶液D中，同时将内温保持在-50℃。将产生的混合物在-50℃和-40℃间搅拌1h，然后在RT下再搅拌1h。用水(5.0mL)淬灭反应混合物，在0℃下用HCl水溶液(5N)酸化，调节pH至5-6。在真空中浓缩混合物。将残留物溶于MeOH(3.0mL)中，加入浓HCl(1.5mL)。将产生的混合物在回流下搅拌1h，然后在真空中浓缩除去MeOH。将残留物悬浮于H2O(5.0mL)，用庚烷和乙酸乙酯的1∶1混合物萃取(3×20mL)。用饱和NH4OH水溶液碱化水层，调节pH至8-9，用DCM萃取(3×20mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱(10％MeOH-DCM)纯化得到产物(F-9)。
制备6-(1-氨基乙基)-3-甲基-异噻唑并[4，5-c]吡啶-4(5H)-酮的一般条件：
在0℃下向3-氨基巴豆酸甲酯(G-1)(10.0g，86.9mmol)的无水THF(200mL)溶液中，滴加(在10min内)磷酰氯(12.0mL，95.6mmol)的无水DMF(28mL)溶液。将产生的混合物在0℃下搅拌1h，然后在30℃下搅拌4h。将混合物于冰箱中静置过夜。然后将冷乙醚(800mL)加到反应混合物中，直至形成半澄清／油状残留物。将黄色乙醚层轻轻倒出。然后将油状残留物溶于DCM(500mL)中，用NaHS水溶液(2.0M)洗涤。用H2O(4×500mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物3-氨基-2-硫代甲酰基丁-2-烯酸甲酯(G-2)。
向3-氨基-2-硫代甲酰基丁-2-烯酸甲酯(G-2)(5.34g，33.5mmol)的EtOH(250mL)溶液中，加入间氯过氧苯甲酸(70-75％，12.4g，50.3mmol)的EtOH(150mL)溶液并将产生的混合物在回流下搅拌3h。将混合物冷却至RT，用饱和NaOH水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物3-甲基异噻唑-4-羧酸酯(G-3)。
向3-甲基异噻唑-4-羧酸酯(G-3)(4.73g，30.1mmol)于THF-MeOH-H2O(2∶1∶1，50mL)中的溶液中，加入NaOH(3.61g，90.3mmol)并将产生的混合物在40℃下搅拌16h。将混合物冷却至RT，然后用浓HCl酸化，调节pH至2-3。过滤收集沉淀，用水漂洗，在真空中干燥得到产物3-甲基异噻唑-4-羧酸(G-4)。
在-78C下氩气中向3-甲基异噻唑-4-羧酸(G-4)(3.9g，27.3mmol)的无水THF(150mL)溶液中滴加正丁基锂溶液(27.3mL，68.3mmol)并将产生的混合物在-78℃下搅拌1h。向该混合物中，缓慢加入碘(13.9g，54.6mmol)的THF(50mL)溶液并将产生的混合物在RT下搅拌1h。用浓HCl酸化混合物，调节pH至3-4。然后用乙酸乙酯萃取。用Na2SO3水溶液洗涤有机层。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物5-碘-3-甲基异噻唑-4-羧酸(G-5)。
向5-碘-3-甲基异噻唑-4-羧酸(G-5)(4.45g，16.5mmol)和DMF(3滴)于无水DCM(60mL)中的溶液中，滴加草酰氯溶液(2.0M的DCM溶液，16.5mL，33.1mmol)并将产生的混合物在下RT搅拌2h。在真空中浓缩反应混合物得到酰氯中间体为油状物。将中间体溶于无水THF(100mL)中。向该混合物中，滴加给定的胺R2NH2(24.8mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(4.09mL，24.8mmol)。将产生的混合物在RT下搅拌1h。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到酰胺(G-6)。
在氩气其中向酰胺(G-6)(18.6mmol)和三丁基(乙烯基)锡(8，19mL，27.9mmol)于DMF(30mL)中的溶液中，加入Pd(PPh3)4(1.07g，0.93mmol)。将产生的混合物在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至RT，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(2×300mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱(0-25％乙酸乙酯-己烷)纯化得到产物(G-7)。
在RT下向(G-7)的无水DMF(70mL)溶液中，分批加入钠氢(60％，在矿物油中1.52g，37.9mmol)并将产生的混合物在RT下搅拌45min。向该混合物中，滴加氯乙酸乙酯(4.73mL，44.2mmol)并将产生的混合物搅拌2h。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物(G-8)。所得的产物不经纯化用于下一步。
在RT下向(G-8)(12.62mmol)于1，4-二氧六环-H2O(3∶1，100mL)中的溶液中，加入四氧化锇(4％wt，于H2O中，1.0mL，0.13mmol)并将产生的混合物搅拌30分钟。向该混合物中，加入高碘酸钠(5.40g，25.24mmol))并将产生的混合物在RT下搅拌3h。混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取滤液(2×100mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物醛(G-9)。所得的产物不经纯化用于下一步。
向(G-9)(12.68mmol)于EtOH和乙酸乙酯的混合物(3∶1，200mL)中的溶液中，加入碳酸铯(4.55g，13.95mmol)并将产生的混合物在50C下搅拌2h。将混合物冷却至RT并在真空中浓缩。将残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱(0-40％乙酸乙酯-己烷)纯化得到产物(G-10)。
向(G-10)(2.48mmol)的无水MeOH(15mL)溶液中，分批加入NaBH4(936mg，24.75mmol)并将产生的混合物在RT下搅拌16h。将混合物分配于水和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物醇(G-11)。
向(G-11)(5.21mmol)的无水DCM(100mL)溶液中，依次加入4A分子筛(粉末，2.84G)，NMO(N-甲基吗啉-N-氧化物)(1.22g，10.43mmol)和TPAP(四丙基高钌酸铵)(92mg，0.26mmol)。将产生的混合物在RT下搅拌1h，然后经硅藻土／硅胶垫过滤。在真空中浓缩滤液得到醛(G-12)。
在下氩气中向(G-12)(1.05g，3.90mmol)的无水THF(100mL)溶液中，滴加甲基氯化镁溶液(3.0M，于THF中，3.25mL，9.75mmol)并将产生的混合物从-78℃到RT搅拌2h。用水(50mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物(G-13)。
在0℃下氩气中向(G-13)(0.48mmo1)的无水THF(8mL)溶液中，加入三苯基膦(230mg，0.88mmol)并将产生的混合物搅拌5min。向该混合物中，加入叠氮磷酸二苯酯(0.24mL，1.12mmol)，接着在20min的时间内缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.17mL，0.88mmol)。将产生的混合物从0℃到RT搅拌2h。然后将混合物分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物经ISCO(硅胶芯，0-50％乙酸乙酯-己烷)纯化得到产物叠氮化物(G-14)。
将叠氮化物(G-14)(0.2489mmol)和钯(10％重量，于碳上，23mg，按重量计为起始原料的20％)于无水MeOH(5mL)中的混合物脱气并注满氢气(三个周期)。将反应混合物在RT下氢气气氛中搅拌1h。混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯漂洗。然后在真空中浓缩滤液，得到胺(G-15)。
制备7-(1-氨基乙基-6-苯基-1，6-萘啶-5(6H)-酮的一般条件：
向2-氰乙酸乙酯(H-1)(45.2g，400mmol)和给定的酮R1C(O)Me(800mmol)于冰醋酸(50mL)中的混合物中，加入哌啶(2mL，20mmol)并将产生的混合物在回流下搅拌24h。将反应混合物冷却至RT，然后在真空中浓缩。用水稀释(200mL)残留物，用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱(0-2％乙酸乙酯-石油醚)纯化得到产物(H-2)。
向(H-2)(285mol)的绝对EtOH(300mL)溶液中，滴加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(37.3g，313mmol)并将产生的混合物在回流下搅拌6h。将混合物冷却至RT，在真空中浓缩得到产物(H-3)。该物料不经进一步纯化用于下一步。
将二烯酸酯(H-3)(148mmol)溶于AcOH(120mL)中，将混合物在40℃下搅拌。滴加45％HBr-AcOH溶液(120mL)，然后将混合物在55℃下搅拌2h。将混合物冷却至RT，倒入冰-水中，用固体Na2CO3中和，然后用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱(5-20％乙酸乙酯-石油醚)纯化得到产物(H-4)。
向4-取代的2-溴烟酸乙酯(H-4)(52mmol)的1，4-二氧六环(15mL)溶液中，加入NaOH(8.0g，200mmol)的H2O(15mL)溶液并将产生的混合物在回流下搅拌12h。将混合物冷却至RT，用H2O稀释，用乙酸乙酯洗涤(3×30mL)。用浓盐酸酸化水层，调节pH至1，然后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。用(25mL)盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，得到产物烟酸(H-5)。
化合物(H-5)然后以类似于方法G中的(G-15)的方式转化为(H-16)。
(iii)连接Wd取代基的一般条件：
将化合物(E-3)(1.0mmol，1.0当量)，Wd-Cl或Wd-OTs(1.50mmol，1.5当量)和三乙胺(3.0mmol，3.0当量)于n-BuOH(5mL)中的混合物在回流下搅拌1-5h。将反应混合物冷却至RT，然后在真空中浓缩。残留物在硅胶上经快速柱色谱(以MeOH和DCM的混合溶剂)纯化得到产物(I-1)。该反应可以在本领域已知的其它适合于SNAr取代反应的条件下发生。在一种实施方式中，反应溶剂为NMP。
(iv)取代Wd的一般条件：
于密封管中将喹啉酮(J-1)(0.11mmol，1.0当量)悬浮于氢氧化铵(10-35％溶液，20mL)并将产生的混合物在140℃下搅拌过夜。将混合物冷却至RT，然后用DCM萃取(3×15mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经柱色谱(1-2％MeOH／DCM)纯化得到化合物(J-2)为产物。
向搅拌中的硝基苯甲酸(K-1)(1.0mol，1.0当量)和DMF(2.0mL)于甲苯(800mL)中的混合物中，滴加(在15分钟内)氯化亚砜(292mL，1.0mol，4.0当量)并将产生的混合物在回流下搅拌1.5h。将混合物冷却至RT，然后在真空中浓缩。将残留物溶于DCM(100mL)形成溶液A，将其直接用于下一步。
向搅拌中的给定的胺R2-NH2(102.4g，1.1mol，1.1当量)和三乙胺(280mL，2.0mol，2.0当量)于DCM(700mL)中的混合物中，滴加溶液A，同时保持反应温度低于10℃。将产生的混合物升温至RT，然后在下搅拌RT过夜。用冰-水(1.0L)稀释反应混合物并搅拌15分钟。过滤收集沉淀，用异丙醚(3×100mL)和石油醚(3×100mL)漂洗，然后在真空中干燥得到产物酰胺(K-2)。
在RT下向硝基-苯甲酰胺(K-2)(20.0mmol，1.0当量)和DMF(cat.)于甲苯(60mL)中的混合物中，滴加(在5分钟内)氯化亚砜(12mL，164mmol，8.2当量)并将产生的混合物在回流下搅拌2h。将混合物冷却至RT，然后在真空中浓缩。将残留物溶于DCM(10mL)形成溶液B，将其直接用于下一步。
向搅拌中的N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(16.0mmol，0.8当量)和N,N-二异丙基乙基胺(4.0g，31.0mol，1.5当量)于DCM(20mL)中的溶液中，滴加溶液B，同时保持反应温度于0-10℃间。将产生的混合物在该温度下搅拌1h。然后在RT下搅拌过夜。用冰-水(100mL)淬灭反应混合物，分离有机层，用DCM(2x80mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，将残留物在异丙醚(100mL)浆化15分钟。过滤收集固体，在真空中干燥得到产物(K-3)。
在15℃下向锌粉(7.2g，110mmol，10.0当量)于冰醋酸(40mL)中的悬浮液中加入(K-3)(11.0mmmol，1.0当量)的冰醋酸(40mL)溶液，并将产生的混合物在RT下搅拌4h。将混合物倒入冰-水(200mL)中，用饱和NaHCO3水溶液中和，调节pH至8。用DCM萃取产生的混合物(3×150mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速色谱纯化(7％乙酸乙酯-石油醚)得到产物(K-4)。
将化合物(K-4)(0.5mmol，1.0当量)溶于盐酸甲醇溶液(2N，20mL)中并将产生的混合物在RT下搅拌2h。在真空中浓缩混合物。用水(30mL)稀释残留物，然后用饱和NaHCO3水溶液中和，调节pH至8，同时保持温度低于5℃。用DCM(3×30mL)萃取产生的混合物，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，将残留物在石油醚(10mL)浆化。过滤收集固体并在真空中干燥得到产物(K-5)。
使用例如方法I将胺偶联到Wd基团上，可以使用喹唑啉酮(K-5)合成本文所述的化合物。
在N2下于向在干燥的圆底烧瓶中的2-氯-6-甲基苯甲酸(L-1)(8.00g，46.9mmol)中加入50mL的干燥THF。将产生的混合物冷却至-25℃。然后，加入正己基锂(88mL，202mmol)(2.3M，于己烷中)，将反应在-20℃下搅拌约20分钟。
在N2下于向在第二个干燥的圆底烧瓶中的化合物(L-2)(14.16g，61.0mmol)中加入70mL的干燥THF。将混合物冷却至约-10℃。向冷的混合物中缓慢加入异丙基氯化镁(63.3ml，2M，127mmol)。然后将产生的混合物在-10℃下搅拌约20分钟。然后，将该混合物缓慢用导管滴加到含有(L-1)反应的烧瓶中，同时将温度维持在-20℃。滴加完成后，将反应缓慢升温至RT并在在RT下搅拌约1.6小时。然后将反应混合物冷却至-10℃并用导管快速加到另一个在-10℃下N2中的含有15mL乙酸乙酯和10mL异丁酸的烧瓶中。搅拌约5分钟后，快速加入10mL水。撤走冷浴，将反应混合物在RT下搅拌10分钟。将混合物转移到分页漏斗中，加入水(200mL)。用EtOAc(3×400mL)萃取水层。然后用HCl(2M)酸化水层至pH3，用EtOAc(3×500mL)萃取，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。产生的物料经硅胶柱色谱用0-10％MeOH的DCM溶液纯化得到苯甲酸(L-3)。
在70℃下圆底烧瓶中将苯甲酸(L-3)(5.00g，14.63mmol)于醋酐(10mL)中的混合物搅拌约2.5小时。然后，真空中除去剩下的醋酐。残留物经硅胶柱色谱用EtOAc／己烷纯化得到内酯(L-4)。
向R2-NH2(197mg，1.54mmol)于2mL DCM中的混合物中加入AlMe3(0.772ml，1.54mmol)。将混合物搅拌约15分钟。然后加入内酯(L-4)(100mg，0.309mmol)于2mL DCM中的溶液并将反应在RT下搅拌约3小时。然后加入10mL Rochelle盐淬灭反应混合物，搅拌约2小时。用DCM稀释混合物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩得到酰胺(L-5)，将其直接加到下一步反应中。
向酰胺(L-5)于5mL异丙醇中的溶液中加入3mL浓HCl。将反应在65℃下加热约3小时。冷却至RT后，在真空中浓缩混合物。将固体悬浮于15mL DCM中，接着加入10mL饱和NaHCO3。然后将该混合物在RT下搅拌约30分钟，然后加入50mL DCM。分离各层，用Na2SO4干燥有机层，在真空中浓缩得到异喹啉酮(L-6)。
制备(S)-3-(1-氨基乙基)-异喹啉-1(2H)-酮的一般条件：
在某些实施方式中，异喹啉酮(L-6)可以遵照方法L’里中例示的程序制备。在一种实施方式中，中间体(L-2’)通过将中间体(L-2)与TFA接触接着与CF3COOEt接触而制备。在一种实施方式中，苯甲酸(L-3’)通过将邻甲基-苯甲酸(L-1)与碱(例如，nHexLi)接着与(L-2’)接触，接着经硅胶塞或结晶纯化而制备。在一种实施方式中，内酯(L-4’)通过在适于合环的条件下将苯甲酸(L-3’)与Ac2O接触而制备。在一种实施方式中，酰胺(L-5’)通过在AlMe3的存在下将内酯(L-4’)与相应的胺或苯胺接触而制备。在一种实施方式中，异喹啉酮(L-6)通过在适于合环和脱保护的条件下将酰胺(L-5’)与酸接触而制备。在一种实施方式中，酸为HCl。
在一种实施方式中，合环得到(S)一对映异构体与(R)-对映异构体的比例为约1∶1至20∶1的氨基化合物(L-6)。在一种实施方式中，合环得到得到(S)-对映异构体与(R)-对映异构体的比例为约1∶1至10∶1的氨基化合物(L-6)。在一种实施方式中，合环得到得到(S)-对映异构体与(R)-对映异构体的比例为约1∶1至4∶1的氨基化合物(L-6)。应懂得，当使用中间体(L-2)的(R)-对映异构体替代(L-2)的(S)-对映异构体时，本文提供的方法也适用于制备氨基化合物(L-6)的(R)-对映异构体。
本文提供的化合物可以含有一个或多个手性中心。制备／分离单个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯的前体合成，从手性起始原料不对称合成，或拆分对映异构体混合物，例如，通过手性色谱法，重结晶，拆分，形成非对映的盐，衍生化为非对映的加成物接着分离。在一种实施方式中，本文提供的化合物的对映体纯度可以通过将本文提供的化合物与合适的溶剂或其混合物接触，接着过滤而改善。在一种实施方式中，溶剂为水与二氯甲烷的混合物。在另一种实施方式中，该溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物。
在一种实施方式中，N-甲基吡啶酮硼酯(M-3)可以遵循方法M例示的程序制备。在一种实施方式中，吡啶硼酸(M-2)可以通过在适于形成硼酯的条件下将吡啶硼酸(M-1)与频哪醇接触而制备。在一种实施方式中，N-甲基吡啶酮硼酯(M-3)可以通过在适于O-甲基-向-N-甲基迁移的条件下将吡啶硼酯(M-2)与MeI接触而制备。
实施例1
根据方法E制备胺I-1，然后用方法I偶联至(A-3)上得到化合物I-2。ESI-MSm/z：428.0[M+H]+。
实施例2
根据方法E制备胺I-3，然后用方法I偶联至(A-3)上得到化合物I-4。ESI-MSm/z：412.2[M+H]+。
实施例3
根据方法E制备胺胺I-5，然后用方法I偶联至(A-3)上得到化合物I-6。ESI-MSm/z：412.0[M+H]+。
实施例4
根据以下程序由2-氯-6-甲基苯甲酸I-7制备中间体酰胺I-12：
在0℃下向2-氯-6-甲基苯甲酸I-7(50g，294mmol，1.0当量)的浓H2SO4(500mL)溶液中，缓慢加入发烟HNO3(20.4g，324mmol，1.1当量)。将产生的混合物在0℃下搅拌5分钟。然后在RT下搅拌2h。将反应混合物倒入冰-水(800mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×500mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物为两个区域异构体的混合物，6-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸I-8和6-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸I-8’。混合物直接用于下一步。
在RT下向搅拌中的上面所得的区域异构体混合物6-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸8和6-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸I-8’(61.8g，287mmol，1.0当量)和DMF(催化量)于DCM(500mL)中的溶液中，缓慢加入(在5分钟内)草酰氯(49mL，574mmol，2.0当量)。将产生的混合物在RT下搅拌2h，然后在真空中浓缩。将残留物溶于DCM(150mL)形成溶液A。
在RT下向苯胺(32g，344mmol，1.2当量)和三乙胺(87.5g，861mmol，3.0当量)于DCM(400mL)中的混合物中滴加溶液A。将产生的混合物搅拌15分钟，然后用水(500mL)淬灭。分离有机层，用DCM萃取水层(3×500mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物为两个区域异构体的混合物，6-氯-2-甲基-3-硝基-N-苯基苯甲酰胺I-9和2-氯-6-甲基-3-硝基-N-苯基苯甲酰胺I-9’。混合物直接用于下一步。
向搅拌中的6-氯-2-甲基-3-硝基-N-苯基苯甲酰胺9和2-氯-6-甲基-3-硝基-N-苯基苯甲酰胺I-9’(33.6.8g，116mmol，1.0当量)于EtOH(400mL)中的混合物中，加入SnCl22H2O(105g，464mmol，4.0当量)并将产生的混合物在回流下搅拌3h。冷却反应混合物，在真空中浓缩。将残留物倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯萃取混合物(5×500mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液。残留物在硅胶上经快速柱色谱(2-20％乙酸乙酯-石油醚)纯化得到区域异构体，3-氨基-6-氯-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺I-10。剩下的3-氨基-6-氯-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺I-10和5-氨基-6-氯-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺I-10’的混合物单独收集。化合物I-10’经进一步柱色谱纯化获得。
在0℃下向搅拌中的3-氨基-6-氯-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺I-10(10.3g，39.6mmol，1.0当量)于氟硼酸(42％，72mL)中的混合物中，在30分钟内滴加硝酸钠(5.5g，79.2mmol，2.0当量)的H2O(10mL)溶液，同时保持反应温度在0℃和5℃之间。将产生的混合物在RT下搅拌16h。过滤收集沉淀，用冷水(2×5mL)漂洗，在真空中干燥得到产物I-11。产物直接用于下一步。
将中间体I-11(12.8g，35.7mmol)加热至120℃并将温度维持在120℃和130℃之间1h。将混合物冷却至50℃，倒入冰-水(50mL)中。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产生的混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱(2-20％乙酸乙酯-己烷)纯化得到产物6-氯-3-氟-2-甲基-N-苯基苯甲酰胺I-12。
根据方法E从酰胺I-12制备胺I-13，然后用方法I偶联至A-3上得到化合物I-14。ESI-MSm/z：446.0[M+H]+。
实施例5
按照与实施例4中的化合物I-13类似的方式从酰胺I-10’制备胺I-15。然后用方法I将胺I-15偶联到(A-3)上得到化合物I-16。ESI-MSm/z：446.0[M+H]+。
实施例6
根据方法E制备胺I-17，然后用方法I偶联到(A-3)上得到化合物I-18。ESI-MSm/z：412.2[M+H]+。
实施例7
根据方法E制备胺I-19，然后用方法I偶联到(A-3)上得到化合物I-20。ESI-MSm/z：446.0[M+H]+。
实施例8
根据以下的一般程序，将化合物I-2转化为化合物I-21：
将化合物I-2(0.2mmol，1.0当量)，硼酸(0.41mmol，2.0当量)，Pd(OAc)2(0.04mmol，0.2当量)，2-(二环己基膦)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(0.12mmol，0.6当量)和Na2CO3(0.6mmol，3.0当量)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中。将产生的混合物脱气并回充氩气三次，然后在160℃下氩气气氛中搅拌1.5h。在真空中浓缩混合物，残留物在硅胶上经快速柱色谱(1：30，MeOH-DCM)纯化得到产物I-21为固体；ESI-MSm/z：474.2[M+H]+。
实施例9
根据方法E制备胺I-22，然后用方法I偶联到(A-3)上得到化合物I-23。ESI-MSm/z：392.2[M+H]+。
实施例10
用与合成实施例8中的化合物I-21类似的偶联程序，由化合物I-23制备化合物I-24。ESI-MS m／z：438.2[M+H]+。
实施例11
用与合成实施例8中的化合物I-21类似的偶联程序，由化合物I-20制备化合物I-25。ESI-MS m／z：492.2[M+H]+。
实施例12
根据方法G制备胺I-26，然后用方法I偶联到(A-3)上得到化合物I-27。ESI-MSm/z：415.2[M+H]+。
实施例13
根据方法F制备胺I-28，然后用方法I偶联到(A-3)上得到化合物I-29。ESI-MSm/z：434.0[M+H]+。
实施例14
用与合成实施例8中的化合物I-21类似的偶联程序，由化合物I-29制备化合物I-30。ESI-MSm/z：480.2[M+H]+。
实施例15
按照与方法E中的E-2类似的方式，由I-7制备化合物I-31，然后根据以下程序转化为I-32：
在-60℃下氩气中向2-氯-6-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺I-31(1.33g，5.0mmol，1.0当量)和HMPA(0.87mL，5.0mmol，1.0当量)于THF(12.5mL)中的混合物，滴加正丁基锂溶液(2.5M，于己烷中，5.0mL，12.5mmol，2.5当量)，同时保持温度低于-60℃。将产生的混合物在-70℃和-60℃间搅拌30min。向该混合物中，快速加入(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.39g，6.0mmol，1.2当量)。将产生的混合物升温至RT(在1h内)，然后在RT下再搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，用水(5.0mL)淬灭，然后用HCl水溶液(5M)酸化，调节pH至5-6。在真空中浓缩混合物。将残留物悬浮于MeOH(20mL)和H2O(5.0mL)的混合物中，加入浓HCl(10.0mL)，将产生的混合物在回流下搅拌2h。将混合物冷却至-5℃，用饱和NH40H水溶液碱化，调节pH至8-9。滤除沉淀，用DCM(3×20mL)萃取滤液。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱(1-10％MeOH-DCM)纯化得到产物(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)异喹啉-1(2H)-酮I-32。
用方法I将化合物I-32偶联到(A-3)上得到化合物I-33。ESI-MSm/z：449.2[M+H]+。
实施例16
由化合物I-1经两步化合物制备I-35。用实施例8中描述的程序将化合物I-1偶联到1-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸频哪醇酯上，得到化合物I-34。然后用方法I将化合物I-34偶联到(B-2)上，得到化合物I-35。ESI-MSm/z：508.2[M+H]+。
实施例17
用方法J由化合物I-35制备化合物I-36。ESI-MS m／z：489.2[M+H]+。
实施例18
用与实施例16中的化合物I-35类似的方式制备化合物I-37，除了用胺I-19代替胺I-1。ESI-MS m／z：526.0[M+H]+。
实施例19
用方法J由化合物I-37制备化合物I-38。ESI-MS m／z：507.2[M+H]+。
实施例20
用与实施例16中化合物I-35类似的方式制备化合物I-39，除了用胺I-22代替胺I-1。ESI-MS m/z：472.2[M+H]+。
实施例21
用方法J由化合物I-39制备化合物I-40。ESI-MSm/z：453.2[M+H]+。
实施例22
根据以下偶联程序，由化合物I-2制备化合物I-41：
在含有搅拌棒的2mL微波-反应管中将化合物I-2(230umol)，硼酸(690umol，3当量)，碳酸钠(1.15mmol，5当量)，RuPhos(70μmol，0.30当量)和醋酸钯(35umol，0.15当量)结合，用隔膜将其密封。用真空泵清除空气三次，回充干燥氩气，然后加入1，4-二氧六环(1.6mL)和水(0.4mL)。使反应在125℃下经受微波加热3h。用DCM(约30mL)稀释反应混合物，用硅胶(约1g)处理，残留物经快速色谱(在15g硅胶上，根据需要用MeOH／DCM或EtOAc／己烷梯度洗脱，全部洗脱剂约750mL)得到产物I-41为浅黄色至灰白色粉末。ESI-MS m/z：485.8[M+H]+。
以下的化合物也是用与实施例22类似的偶联条件从化合物I-2制备的：
实施例30
根据方法I将化合物I-1偶联到(D-7)上，得到化合物I-49。ESI-MSm/z：427.2[M+H]+。
实施例31
使用方法I将化合物I-19偶联到(D-7)上，得到化合物I-50。ESI-MSm/z：445.2[M+H]+。
实施例32
使用与合成实施例8中的化合物I-21类似的偶联程序，从化合物I-49制备化合物I-51。ESI-MSm/z：473.2[M+H]+。
实施例33
使用方法I将化合物1偶联到(B-2)上，得到化合物52。ESI-MSm/z：462.07[M+H]+。
实施例34
使用方法I将化合物I-1偶联到(C-5)上，得到化合物I-53。ESI-MSm/z：452.0[M+H]+。
实施例35
使用方法I将化合物I-19偶联到(C-5)上，得到化合物I-54。ESI-MSm/z：470.0[M+H]+。
实施例36
使用与合成实施例8中的化合物I-21类似的程序从化合物I-53制备化合物I-55。ESI-MS m/z：498.2[M+H]+。
实施例37
使用方法J将化合物I-52转化为化合物I-56。然后使用实施例22的类似程序将化合物I-57偶联到2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸，得到化合物I-57。ESI-MSm/z：517.25[M+H]+。
实施例38
以实施例37中的化合物I-57的类似方式制备化合物I-58，除了使用5-甲氧基吡啶-3-基硼酸代替2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸。ESI-MS m/z：516.25[M+H]+。
实施例39
以实施例37中的化合物I-57的类似方式制备化合物I-59，除了使用5-甲基嘧啶-5-基硼酸代替2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸。ESI-MSm/z：501.24[M+H]+。
实施例40
由化合物I-60经2步制备化合物I-62。使用与实施例22类似的偶联条件制苯乙烯I-60，除了用苯乙烯基硼酸代替2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶。
将化合物I-60(0.98mmol，1当量)溶于THF(10mL)，叔丁醇(5mL)和水(1.5mL)，并用N-甲基-吗啉N-氧化物(700mg，6当量)和4％四氧化锇水溶液(125μL，0.02当量)处理。将反应在环境温度下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将残留物分配于水(50mL)中，用饱和亚硫酸钠溶液(20mL)淬灭过量的氧化剂，产物用40mL的DCM萃取三次。用盐水洗涤合并的有机相，浓缩成黄色固体。
将该黄色固体溶于THF(25mL)和水(5mL)中，然后用高碘酸钠(1g，4.7当量)处理，并在环境温度下搅拌1天。用DCM稀释反应混合物，用硅胶(2g))处理，在真空中浓缩。在硅胶上经快速色谱纯化产物，用40％至80％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到醛I-61。
用异戊二烯(2mL，20当量)，2.7M磷酸一钠水溶液(2mL，5当量)，和1M亚氯酸钠水溶液(3mL，3当量)处理于THF(13mL)和叔丁醇(3mL)中的醛I-61(0.96mmol，1当量)。将反应在环境温度下搅拌2天，然后再用1M亚氯酸盐溶液(3mL，3当量)处理，并反应过夜。将反应混合物加到水(90mL)和DCM(60mL)中，通过缓慢加入6M HCl(约30滴)酸化至pH3。分开各层，水相用40mL DCM萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩。在硅胶上经快速色谱纯化产物，用含有1％醋酸的1-5％MeOH的DCM溶液，得到酸I-62为灰白色固体。ESI-MSm/z：436.17[M+H]+。
实施例41
用与实施例22类似的偶联程序，由化合物I-2制备化合物I-63，除了使用2-(叔丁氧基羰基氨基)嘧啶-5-基硼酸代替2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶。ESI-MS m/z：487.23[M+H]+。
实施例42
根据方法H制备胺I-64，然后用方法I偶联到(A-3)上得到化合物I-65。ESI-MSm/z：409.2[M+H]+。
实施例43
用与方法H中的(H-16)类似的方式由(H-1)制备胺I-66，除了在步骤6(形成酰胺)中使用(4-甲氧基苯基)甲胺代替苯胺。然后根据方法I将胺I-66偶联到(A-3)上，得到化合物I-67。根据以下程序将化合物I-67转化为I-68：
在密封管中将6-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-7-(1-(吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮I-67(60mg，0.13mmol)溶于三氟乙酸(4mL)中，将产生的混合物在140C下搅拌48h。将混合物冷却至RT，用水淬灭，然后用饱和NaHCO3水溶液中和。用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物4-甲基-7-(1-(吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮I-68。ESI-MS m/z：333.2[M+H]+。
实施例44
使用以下的R2-NH2试剂，用与方法L类似的方式制备以下的异喹啉酮化合物(L-6)。
表2.化合物(L-6)
实施例45
根据方法E制备胺I-69。然后使用方法I将其偶联到(A-3)上，得到化合物I-70。ESI-MS m／z：426.2[M+H]+。
实施例46
在RT下向搅拌中的化合物I-52(0.1mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中，加入甲醇钠(0.2mmol，2当量)，将产生的混合物在回流下搅拌1-2h。将混合物冷却至RT，然后用DCM萃取(15mL x3)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经柱色谱(1-2％MeOH／DCM)纯化得到化合物I-71。ESI-MSm/z：458.1[M+H]+。
实施例47
用与实施例8中的化合物I-21类似的方式，由化合物I-71制备化合物I-72。ESI-MSm/z：532.2[M+H]+。
实施例48
由化合物I-19经两步制备化合物I-73。使用实施例8中描述的程序，将化合物I-19偶联到2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶上，得到化合物I-73a。然后使用方法I将化合物I-73a偶联到(A-3)上，得到化合物I-73。ESI-MSm/z：520.1[M+H]+。
实施例49
在以类似于实施例8中的化合物I-21似的方式进行的Suzuki反应中，使用嘧啶-5-基硼酸，由化合物I-56制备化合物I-74。ESI-MSm/z：487.2[M+H]+。
实施例50
在以类似于实施例8中的化合物I-21的方式进行的Suzuki反应中，使用(5-甲基吡啶-3-基)硼酸，由化合物I-56制备化合物I-75。ESI-MS m/z：500.3[M+H]+。
实施例51
在以类似于实施例8中的化合物1-21的方式进行的Suzuki反应中，使用2一甲基吡啶-4-基硼酸，由化合物I-2制备化合物1-76。ESI-MSm/z：485.1[M+H]+。
实施例52
在RT下向搅拌中的化合物1-52(0.1 lnmol，1.0当量)于THF(10 mL)中的溶液中，加入苄氧基钠(0.2 mm01，2当量)，将产生的混合物在回流下搅拌1—2 h。将混合物冷却至RT，然后用DCM萃取(15 mL×3)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经柱色谱(1—2％MeOH／DCM)纯化得到化合物1-77a。ESI-MSm/z：518.2[M+H]+。
实施例53
由化合物I-73a经两步制备化合物I-78。用方法I将化合物I-73a偶联到(B-2)上得到化合物I-78a。用方法J由化合物I-78a制备化合物I-78。ESI-MSm/z：535.2[M+H]+。
实施例54
由化合物I-1经三步制备化合物I-79。用实施例8中描述的程序将化合物I-1与4-(三丁基锡基)哒嗪偶联，得到化合物I-79a。然后用方法I将化合物I-79a偶联到(B-2)上，得到化合物I-79b。用方法J将化合物I-79b转化为化合物I-79。ESI-MS m/z：487.2[M+H]+。
实施例55
以类似于实施例54中的I-79的方式，由化合物I-19经三步制备化合物I-80。ESI-MSm/z：505.2[M+H]+。
实施例56
在以类似于实施例8中的化合物I-21的方式进行的Suzuki反应中，使用2-甲基吡啶-4-基硼酸，由化合物I-56制备化合物I-81。ESI-MS m／z：500.3[M+H]+。
实施例57
在以类似于实施例8中的化合物I-21的方式进行的Suzuki反应中，使用喹啉-3-基硼酸，由化合物I-56制备化合物I-82。ESI-MS m／z：536.3[M+H]+。
实施例58
在以类似于实施例8中的化合物I-21的方式进行的Suzuki反应中，使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，由化合物I-56制备化合物I-83。ESI-MSm/z：525.3[M+H]+。
实施例59
以类似于实施例48中的化合物I-73a的方式，由化合物I-19经两步制备化合物I-84。以类似于实施例53中的化合物I-78的方式，将化合物I-84a转化为化合物I-84b。ESI-MSm/z：519.2[M+H]+。
实施例60
由化合物I-69经两步制备化合物I-85。用方法I将化合物I-69偶联到(B-2)，得到化合物I-85a。用方法J由化合物I-85a制备化合物I-85。ESI-MSm/z：441.2[M+H]+。
实施例61
根据方法K由2-氯-6-硝基苯甲酸制备化合物I-86a。然后用方法I将化合物I-86a偶联到(B-2)上，得到化合物I-86b。用方法J将化合物I-86b转化为化合物I-90。用实施例8中描述的程序，将化合物I-90偶联到2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶上，得到化合物I-86。ESI-MSm/z：518.2[M+H]+。
实施例62
以类似于化合物I-86的方式，通过与1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑进行Suzuki偶联，由I-90制备化合物I-87。ESI-MSm/z：490.2[M+H]+。
实施例63
以类似于化合物I-86的方式，通过与2-甲基吡啶-4-基硼酸进行Suzuki偶联，由I-90制备化合物I-88。ESI-MSm/z：501.2[M+H]+。
实施例64
用实施例8中描述的程序，将化合物I-90偶联到4-(三丁基锡基)哒嗪上，得到化合物I-89。ESI-MS m/z：488.2[M+H]+。
实施例65
在密封管中，向(S)-2-(1-((2-氨基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-氯-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg，0.067mmol)和2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(22mg，0.1mmol)于1，4-二氧六环-H2O(4：1，2mL)中的溶液中，顺序加入2-二环己基膦-2′,6′-二异氧基联苯(15.6mg，0.034mmol)，醋酸钯(II)(3.8mg，0.017mmol)，和Na2CO3(21mg，0.20mmol)。将混合物脱气，用氩气回充(三个周期)，然后在120℃下搅拌1h。将混合物冷却至RT，然后分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物经ISCO柱色谱(硅胶芯，0-10％MeOH／DCM)纯化得到化合物I-91，(S)-2-(1-((2-氨基吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(17mg，产率50％)。ESI-MS m/z：502.2[M+H]+。
实施例66
用方法J由化合物I-52制备化合物I-92。ESI-MSm/z：443.1[M+H]+。
实施例67
由化合物I-52经两步制备化合物I-93。用方法J，使用4-甲氧基苄胺将化合物I-52转化为化合物I-93a。用实施例8中描述的程序，将化合物I-93a与2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶偶联，得到化合物I-93。ESI-MSm/z：637.4[M+H]+。
实施例68
将化合物I-56(151mg，0.342mmol)，2-甲基-5-(三丁基锡基)噻唑(159mg，0.410mmol)，PdCl2(amphos)2(24.19mg，0.034mmol)，PdCl2(amphos)2(24.19mg，0.034mmol)装在干燥的瓶中。将瓶排空并用Ar填充。然后加入脱气的DMF(1ml)，将混合物在100℃下搅拌过夜。将反应冷却，用EtOAc萃取物料，用水洗涤，然后用盐水洗涤。干燥有机层，过滤，浓缩至干。在硅胶柱(12g)上纯化，用DCM／甲醇(0至5％的甲醇)洗脱，得到化合物I-94。ESI-MSm/z：506.2[M+H]+。
实施例69
在密封管中，将化合物I-52(500mg，1.09mmol，1当量)，N,N-二异丙基乙基胺(0.56mL，3.28mmol，3当量)，1.5mL甲胺(40％于水中，17.2mmol，15.8当量)于5mL NMP中的混合物在120℃下加热45h。加入1.5mL甲胺(40％于水中，17.2mmol，15.8当量)和1mL NMP，在密封管中在120℃下再加热18h。将混合物冷却，用10mL的饱和食盐水和2.5M碳酸钠的1∶1混合物和25mL DCM稀释。用DCM萃取水层(3×5mL)，用水(10mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，在真空中蒸除溶剂。残留物在硅胶(4g，ISCO)上用色谱法分离，用丙酮-DCM为洗脱剂。浓缩产物部分，结晶除去杂质，减压浓缩滤液得到106mg化合物I-95为浅黄色固体。ESI-MSm/z：452.2[M+H]+。
实施例70
在密封管中将化合物I-52(522mg，1.13mmol，1当量)，N,N-二异丙基乙基胺(0.58mL，3.39mmol，3当量)，0.985mL甲胺(40％，于水中，11.2mmols，10当量)于5mL NMP中的混合物在100℃下加热0.5h。将澄清溶液混合物冷却至室温，用10mL水稀释，加到碎冰中，抽滤沉淀出的白色固体，用水洗涤(3×10mL)，在高真空下干燥得到516mg化合物I-96为白色固体。ESI-MSm/z：457.2[M+H]+。
实施例71
将化合物I-96(100mg，0.219mmol，1当量)，2-甲氧基嘧啶-5-硼酸(67.4mg，0.438mmol，2当量)，碳酸钠(116mg，1.094mmol，5当量)，和Pd-AMPHOS催化剂(31.0mg，0.044mmol，0.2当量)于2.9mL脱气的4∶1二氧六环-水中的混合物以氩气喷射2分钟。将混合物密封并在100℃下加热1h，冷却，用各为10mL的DCM和水稀释。收集有机层，用DCM萃取(3×10mL)水层，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的DCM层，用硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。残留物在硅胶上(12g，ISCO)纯化，使用于1∶1DCM-EtOAc中的0-10％甲醇为洗脱剂得到97mg化合物I-97为浅黄色固体。ESI-MS m/z：531.3[M+H]+。
实施例72
将化合物I-96(100mg，0.219mmol，1当量)，2-甲基嘧啶-5-频哪醇酯(96mg，0.438mmol，2当量)，碳酸钠(116mg，1.094mmol，5当量)，和Pd-AMPHOS催化剂(31.0mg，0.044mmol，0.2当量)于2.9mL脱气的4∶1二氧六环-水中的混合物以氩气喷射2min。将混合物密封并在100℃下加热1h，冷却，用各为10mL的DCM和水稀释。收集有机层，用DCM萃取(3×10mL)水层，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的DCM层，用硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。残留物在硅胶上(12g，ISCO)纯化，使用于1∶1DCM-EtOAc中的0-10％甲醇为洗脱剂得到110mg化合物I-98为浅黄色固体。ESI-MSm/z：515.3[M+H]+。
实施例73
使用实施例8中所述的方法，通过偶联化合物I-100和2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶合成化合物I-99。ESI-MSm/z：517.3[M+H]+。
实施例74
使用方法I由化合物I-1偶联到(G-1)制备化合物I-100(参见Barlin，GPrdon B.；Tan，Weng Lai，AustralianJournal of Chemistry(1984)，37(12)，2469-77)。ESI-MSm/z：443.2[M+H]+。
实施例75
在密封管中将化合物I-56(100mg，0.226mmol，1当量)、N,N-二异丙基乙基胺(0.16mL，0.9mmol，4当量)、1.5mL甲胺(40％，于水中，过量)于1mL NMP中的混合物在120℃下加热18h。再加入1.5mL于水中的甲胺和1mL NMP，将管密封，将混合物在120℃下加热52h。将内容物冷却，加到15mL水中，抽滤沉淀，用水洗涤(3×10mL)，在高真空中干燥得到71mg化合物I-101为白色固体。ESI-MSm/z：438.3[M+H]+。
实施例76
在密封管中将化合物I-56(100mg，0.226mmol，1当量)、N,N-二异丙基乙基胺(0.16mL，0.9mol，4.0当量)、1.13mL二甲胺(2.0M，于THF中，10当量)于1mL NMP中的混合物在120℃中加热18h。再加入2mL于THF中的二甲胺和2mL NMP，将管密封，将混合物在120℃下加热52h。将内容物冷却，用EtOAc(20mL)稀释，加到30mL水中，收集有机层，用EtOAc萃取水层(3×10mL)，用水(20mL)，盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，在真空中蒸发溶剂。残留物在硅胶上(4g，ISCO)用DCM-丙酮进行色谱分离，得到38.8mg化合物I-102为白色固体。ESI-MSm/z：452.3[M+H]+。
实施例77
使用方法I将胺I-103a(通过一般方法E制备)偶联到(B-2)得到化合物I-103a。使用方法J由化合物I-103a制备化合物I-103。ESI-MSm/z：461.2[M+H]+。
实施例78
使用方法I将胺I-104(根据方法L制备)偶联到(A-3)得到化合物I-105。通过以类似于实施例8中化合物I-21的方式进行Suzuki反应，将化合物I-105偶联到1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮，得到化合物I-106。ESI-MSm/z：467.2[M+H]+。
实施例79
通过以类似于实施例8中化合物I-21的方式进行Suzuki反应，将化合物I-2偶联到1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮，得到化合物I-107。ESI-MSm/z：501.2[M+H]+。
实施例80
使用方法E制备胺II-1，然后使用方法G与(A-2)偶联得到化合物II-2。ESI-MSm/z：416.0[M+H]+。
实施例81
使用方法E制备胺II-3，然后使用方法G与(A-2)偶联得到化合物II-4。ESI-MSm/z：434.0[M+H]+。
实施例82
根据以下程序由化合物II-2制备化合物II-5：
将(S)-8-氯-2-苯基-3-(1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)乙基)异喹啉-1(2H)-酮II-2(66mg，0.158mmol，1.0当量)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(66mg，0.316mmol，2.0当量)、PdCl2(dpPt)(13mg，0.016mmol，0.1当量)和Na2CO3(84mg，0.79mmol，5.0当量)的混合物悬浮于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)和水(2mL)的混合物中。将产生的混合物脱气并回充氩气三次，在80℃下氩气中搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，残留物在硅胶上经快速柱色谱(1-5％MeOH-DCM)纯化得到产物(S)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-3-(1-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)乙基)异喹啉-1(2H)-酮II-5(43mg，产率60％)。ESI-MSm/z：462.2[M+H]+。
实施例83
使用方法E制备胺II-6，然后使用方法G与(A-2)偶联得到化合物II-7。ESI-MSm/z：380.2[M+H]+。
实施例84
以类似于实施例82中化合物II-5的方式由化合物II-7制备化合物II-8。ESI-MSm/z：426.2[M+H]+。
实施例85
以类似于实施例82中化合物II-5的方式由化合物II-4制备化合物II-9。ESI-MSm/z：480.2[M+H]+。
实施例86
根据方法B根据中间体咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基4-甲基苯磺酸酯(B-6)。然后使用方法G将胺II-1偶联到(B-6)得到化合物II-10。ESI-MSm/z：416.2[M+H]+。
实施例87
使用方法E制备胺II-6，然后使用方法G与(B-6)偶联得到化合物II-11。ESI-MSm/z：380.2[M+H]+。
实施例88
使用方法E制备胺II-6。使用方法G将胺II-12与(B-3)偶联得到化合物II-13。ESI-MSm/z：460.2[M+H]+。
根据以下程序由II-6制备胺II-12：
在密封管中向(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-环丙基异喹啉-1(2H)-酮II-6(878mg，3.35mmol，1.0当量)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(815mg，3.92mmol，1.2当量)于无水DMA(10mL)中的混合物，加入PdCl2(dppf)(219mg，0.27mol，0.08eq)和Na2CO3水溶液(1M，10.0mL，10.0mmol，3.0当量)，将产生的混合物在120℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至RT，用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物经ISCO(硅胶芯，0-8％MeOH-DCM)纯化得到产物(S)-3-(1-氨基乙基)-2-环丙基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异喹啉-1(2H)-酮II-12为粉红／品红色固体。ESI-MSm/z：309.2[M+H]+。
实施例89
使用方法E制备胺II-3，然后使用方法G与(B-6)偶联得到化合物II-14。ESI-MSm/z：434.0[M+H]+。
实施例90
以类似于实施例88中化合物II-13的方式由化合物II-15制备化合物II-16。ESI-MSm/z：514.0[M+H]+。
实施例91
以类似于实施例82中化合物II-5的方式由化合物II-14制备化合物II-17。ESI-MS m/z：480.2[M+H]+。
实施例92
以类似于实施例82中化合物II-5的方式由化合物II-10制备化合物II-18。ESI-MSm/z：462.2[M+H]+。
实施例93
使用方法F制备胺II-19，然后使用方法G与(A-2)偶联得到化合物II-20。ESI-MSm/z：422.0[M+H]+。
实施例94
以类似于实施例82中化合物II-5的方式由化合物II-20制备化合物II-21。ESI-MSm/z：468.2[M+H]+。
实施例95
使用方法G将胺II-19与(B-6)偶联得到化合物II-22。ESI-MSm/z：422.0[M+H]+。
实施例96
以类似于实施例82中化合物II-5的方式由化合物II-22制备化合物II-23。ESI-MSm/z：468.2[M+H]+。
实施例97
使用方法G将胺II-1与(D-6)偶联得到化合物II-24。ESI-MSm/z：417.0[M+H]+。
实施例98
根据以下程序经4步制备化合物II-28：
以类似方法E中(E-2)的方式由II-25制备化合物II-26，除了使用2-(吡咯烷-1-基)乙胺代替苯胺并使用吡啶作为碱代替三乙胺。根据以下程序将化合物II-26转化为II-27：
在-60℃下氩气中向2-氯-6-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺II-26(1.33g，5.0mmol，1.0当量)和HMPA(0.87mL，5.0mmol，1.0当量)于THF(12.5mL)中的混合物中，滴加正丁基锂溶液(2.5M，于己烷中，5.0mL，12.5mmol，2.5当量)，同时保持温度低于-60℃。将产生的混合物在-70℃和-60℃之间搅拌30分钟。向该混合物中，快速加入(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.39g，6.0mmol，1.2当量)。将产生的混合物缓慢升温至RT(在1h内)，然后在RT下再搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，用水淬灭(5.0mL)，然后用HCl水溶液(5M)酸化调节pH至5-6。在真空中浓缩混合物。将残留物悬浮于MeOH(20mL)和H2O(5.0mL)的混合物中，加入浓HCl(10.0mL)并将产生的混合物在回流下搅拌2h。将混合物冷却至-5C并用饱和NH4OH水溶液碱化调节pH至8-9。滤除沉淀，用DCM萃取滤液(20mL×3)。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化(1-10％MeOH-DCM)得到产物(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)异喹啉-1(2H)-酮II-27)为黄色固体。
然后使用方法G将化合物II-27与(A-2)偶联得到化合物II-28。ESI-MSm/z：437.2[M+H]+。
实施例99
使用方法G将胺II-27与(B-6)偶联得到化合物II-29。ESI-MSm/z：437.2[M+H]+。
实施例100
使用方法G将胺II-3与(D-6)偶联得到化合物II-30。ESI-MS m/z：435.0[M+H]+。
实施例101
使用方法G将胺II-3与(C-4)偶联得到化合物II-31。ESI-MSm/z：448.2[M+H]+。
实施例102
使用方法G将胺II-1与(C-4)偶联得到化合物II-32。ESI-MSm/z：430.2[M+H]+。
实施例103
以类似于实施例82中化合物II-5的方式由化合物II-32制备化合物II-33。ESI-MSm/z：476.2[M+H]+。
实施例104
根据以下程序制备化合物II-44：
根据方法E制备化合物II-34。向搅拌着的II-34(10.0mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的混合物中，加入饱和NaHCO3水溶液(2.8mE)。将混合物冷却至0℃，一批次加入9-芴甲基氯甲酸酯(10.5mmol，1.05当量)。将产生的混合物升温至RT并在RT下搅拌1h。分离有机层，用水洗涤(50mL×2)，用无水MgSO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物II-35。
然后将化合物II-35(10.0mmol，1.0当量)溶于TFA(25mL)中，将产生的混合物在回流下搅拌1h。将混合物冷却至RT，在真空中浓缩除去TFA。将产生的棕色油残留物分配于DCM(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间。用水洗涤有机层(20mL×2)，用无水MgSO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物II-36。
将化合物II-36(45.0mmol)和DMF(0.3mL)于SOCl2(100mL)中的混合物在回流下搅拌2h。将混合物冷却至RT，在真空中浓缩。残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化得到产物II-37。
在RT下向搅拌着的II-37(5.4mmol，1当量)、Pd(OAc)2(363mg，1.62mmol，0.3当量)和PPh3(846mg，3.24mol，0.6当量)于THF(50mL)中的混合物中，加入三丁基(乙烯基)锡(1.97g，5.94mmol，1.1当量)并将产生的混合物在回流下搅拌过夜。将混合物冷却至RT，经硅胶(10g)过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化(1-5％MeOH-DCM)得到产物II-38。
在RT下向搅拌着的II-38(7.6mmol，1当量)于1，4-二氧六环(40mL)和H2O(40mL)的混合物中的混合物中，加入四氧化锇(5mg)并将产生的混合物在RT下搅拌30分钟。向该混合物中，加入高碘酸钠(3.3g，15.2mmol，2当量)并将产生的混合物在RT下搅拌过夜。经硅胶(10g)过滤反应混合物。用DCM萃取滤液(3×60mL)，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化(1-5％MeOH-DCM)得到醛II-39。
在RT下向化合物II-39(3.53mmol，1当量)于DMF(40mL)中的溶液中，缓慢加入过硫酸氢钾复合盐(6.5g，10.59mmol，3当量)并将产生的混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(50mL)中，用浓氢氧化铵中和调节pH值至7-8。将混合物在RT下搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化(1-5％MeOH-DCM)得到羧酸II-40。
向化合物II-40(0.327mol，1当量)和DMF(0.1mL)于DCM(10mL)中的溶液中加入草酰氯(83.1mg，0.654mmol，2当量)，并产生的混合物在RT下搅拌1h。在真空中浓缩混合物得到酰氯II-41为黄色油。所得的产物不经纯化直接用于下一步。
在RT下向吗啉(34mg，0.392mmol，1.3当量)和三乙胺(100mg，0.981mol，3当量)于DCM(20mL)中的溶液中加入酰氯II-41。将产生的混合物在RT下搅拌1。将反应混合物倒入水(50mL)中，用DCM萃取(3×50mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化(1-5％MeOH-DCM)得到酰胺II-42。
在RT下向搅拌着的II-42(1.76mmol，1当量)于EtOH(50mL)中的混合物中，加入吗啉(3.05g，35.2mmol，20当量)并将产生的混合物在回流下搅拌4h。将混合物冷却至RT，然后在真空中浓缩。残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化(1-10％MeOH-DCM)得到胺II-43。
然后使用方法G将胺II-43与(D-6)偶联得到化合物II-44。ESI-MSm/z：438.2[M+H]+。
实施例105
以类似于实施例82中化合物II-5的方式由化合物II-11制备化合物II-45。ESI-MSm/z：426.2[M+H]+。
实施例106
以类似于实施例88中化合物II-12的方式由化合物II-1制备化合物II-46，除了使用2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸代替1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。然后根据方法G将化合物II-46偶联到化合物A-2上得到化合物II-47。ESI-MSm/z：490.2[M+H]+。
实施例107
根据方法G将化合物II-46与B-6偶联得到化合物II-48。ESI-MSm/z：490.2[M+H]+。
实施例108
根据方法G通过将化合物Z-3偶联到化合物II-1上制备化合物II-49。ESI-MSm/z：431.2[M+H]+。
实施例109
以类似于实施例82中化合物II-5的方式由化合物II-49制备化合物II-50，除了使用2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸代替1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。ESI-MSm/z：505.2[M+H]+。
实施例110
根据方法Q制备胺III-1。然后使用方法S将化合物III-1转化为化合物III-2。然后根据下文的一般程序除去THP保护基。
向化合物III-2于乙醇(4体积)／水(2体积)中的混合物中，加入浓HCl溶液(2体积)并将产生的混合物在RT下搅拌1h。用冷水稀释产生的混合物，用饱和NaHCO3水溶液碱化调节pH至8-9，然后用DCM萃取(3×20体积)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na28O4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液。残留物在硅胶上快速柱色谱纯化，用MeOH和DCM的混合物洗脱得到化合物III-3。ESI-MS m/z：451.0[M+H]+。
实施例111
根据方法Q通过将胺III-1和(B-3)偶联制备化合物III-4。ESI-MSm/z：462.0[M+H]+。
实施例112
根据方法S通过将胺III-1和(I-4)偶联制备化合物III-5。ESI-MSm/z：468.0[M+H]+。
实施例113
根据方法S通过将胺III-1和(J-2)制备化合物III-6。ESI-MSm/z：450.2[M+H]+。
实施例114
根据方法S通过将胺III-1和(K-3)偶联制备化合物III-7。然后根据以下程序制备化合物8：
向(S)-3-(1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)乙基)-2-苯基-8-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮III-7(50mg，0.104mmol，1.0当量)于MeOH(20mL)中的悬浮液中，加入钯碳(10％，17mg)和三乙胺(0.1mL，0.72mmol，6.9当量)。将产生的混合物脱气并以氢气回充(三个周期)，然后在RT下氢气中搅拌过夜。过滤混合物，在真空中浓缩滤液。残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化(5-10％乙酸乙酯-石油醚)得到产物(S)-3-(1-(咪唑并[1，2-b]吡嗪-8-基氨基)乙基)-2-苯基-8-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮III-8。ESI-MSm/z：450.2[M+H]+。
实施例115
根据方法Q制备胺III-9。然后使用方法S将化合物III-9和(I-4)偶联制备化合物III-10。ESI-MSm/z：486.0[M+H]+。
实施例116
根据方法S通过将胺III-9和(J-2)偶联制备化合物III-11。ESI-MSm/z：468.2[M+H]+。
实施例117
根据方法S通过将胺III-9和(B-3)偶联制备化合物III-12。ESI-MSm/z：480.2[M+H]+。
实施例118
以类似于实施例75中化合物III-3的方式制备化合物III-13，除了使用胺III-9代替胺III-1。ESI-MSm/z：469.0[M+H]+。
实施例119
根据方法S通过将胺III-9和(K-3)偶联制备化合物III-14。ESI-MSm/z：502.0[M+H]+。
实施例120
以类似于实施例79中化合物III-8的方式由化合物III-14制备化合物III-15。ESI-MS m/z：468.2[M+H]+。
实施例121
根据方法S通过将胺III-1和(A-2)偶联制备化合物III-16。然后根据类似于实施例75中化合物III-3的程序将该化合物III-16转化为化合物III-17。ESI-MS m/z：466.0[M+H]+。
实施例122
根据方法S通过将胺III-1和(F-1)偶联制备化合物III-18。ESI-MS m/z：468.2[M+H]+。
实施例123
根据方法S通过将胺III-1和(E-5)偶联制备化合物III-19。ESI-MSm/z：475.0[M+H]+。
实施例124
根据方法S通过将胺III-1和(G-3)偶联制备化合物III-20。ESI-MSm/z：493.2[M+H]+。
实施例125
根据方法S通过将胺III-1和(L-6)偶联制备化合物III-21。ESI-MSm/z：451.2[M+H]+。
实施例126
根据方法S通过将胺III-1和(M-3)偶联制备化合物III-22。ESI-MSm/z：496.2[M+H]+。
实施例127
根据以下程序由III-22制备化合物III-23：
在密封管中将化合物III-22(0.11mmol，1.0当量)悬浮于氢氧化铵(10-35％溶液，20mL)中并将产生的混合物在140℃下搅拌过夜。将混合物冷却至RT，然后用DCM萃取(3×15mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经柱色谱纯化(1-2％MeOH-DCM)得到化合物III-23。ESI-MSm/z：477.2[M+H]+。
实施例128
根据方法S通过将胺III-1和市售的5，7-二氯噻唑并[5，4-d]嘧啶偶联制备化合物III-24。ESI-MS m/z：502.0[M+H]+。
实施例129
以类似于实施例92中化合物III-23的方式由化合物III-24制备化合物III-25。ESI-MS m/z：473.2[M+H]+。
实施例130
根据方法S通过将胺III-1和(I-4)偶联制备化合物III-26。ESI-MS m／z：482.0[M+H]+。
实施例131
根据方法S通过将胺III-1和(C-6)偶联制备化合物III-27。ESI-MS m／z：451.2[M+H]+。
实施例132
根据方法S通过将胺III-1和(D-4)偶联制备化合物III-28。ESI-MSm/z：451.2[M+H]+。
实施例133
根据方法S通过将胺III-1和(N-5)偶联制备化合物III-29。ESI-MS m/z：464.0[M+H]+。
实施例134
以类似于实施例88中化合物III-I7的方式制备化合物III-30，除了使用胺III-9代替胺III-1作为起始物料。ESI-MSm/z：484.2[M+H]+。
实施例135
根据方法S通过将胺III-1和(O-8)偶联制备化合物III-31，除了使用N,N-二异丙基乙基胺代替三乙胺。ESI-MSm/z：461.2[M+H]+。
实施例136
根据方法S通过将胺III-1和(H-2)偶联制备化合物III-32。ESI-MSm/z：494.0[M+H]+。
实施例137
根据以下程序由胺III-1制备化合物III-36：
向(S)-3-(1-氨基乙基)-2-苯基-8-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮III-1(1.0g，3.0mmol，1.0当量)和2,4-二氯-3-硝基吡啶(578mg，3.0mmol，1.0当量)于EtOH(10mL)中的混合物中，加入三乙胺(608mg，6.0mmol，2.0当量)并将产生的混合物在回流下搅拌过夜。将混合物冷却至RT，然后在真空中浓缩。产生的残留物在硅胶上经快速柱色谱(1％MeOH-DCM)纯化得到产物(S)-3-(1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基氨基)乙基)-2-苯基-8-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮III-33。
向(S)-3-(1-(2-氯-3-硝基吡啶-4-基氨基)乙基)-2-苯基-8-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮III-33(500mg，1.0mmol，leq)于MeOH(10mL)中的溶液中，加入硫氢化钠(69g，1.29mmol，1.2当量)并将产生的混合物在回流下搅拌2h。将混合物冷却至RT，然后在真空中浓缩。残留物在硅胶上经快速柱色谱(2-3％MeOH-DCM)纯化得到产物(S)-3-(1-(2-巯基-3-硝基吡啶-4-基氨基)乙基)-2-苯基-8-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮III-34。
将(S)-3-(1-(2-巯基-3-硝基吡啶-4-基氨基)乙基)-2-苯基-8-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮III-34(120mg，0.247mmmol，1.0当量)和氯化亚锡二水合物(297mg，1.32mmol，5.3当量)于EtOH(5mL)中的混合物在回流下搅拌2h。将产生的混合物冷却至RT，在真空中浓缩。将残留物悬浮于水(5mL)中，用饱和NaHCO3溶液中和调节pH至7-8，然后用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物(S)-3-(1-(3-氨基-2-巯基吡啶-4-基氨基)乙基)-2-苯基-8-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮III-35。
将(S)-3-(1-(3-氨基-2-巯基吡啶-4-基氨基)乙基)-2-苯基-8-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮III-35(80mg，0.175mmol，1.0当量)于原甲酸三乙酯(180mL)中的混合物在回流下搅拌2h。将反应混合物冷却至RT，然后在真空中浓缩。残留物在硅胶上经快速柱色谱(1-2％MeOH-DCM)纯化得到产物(S)-2-苯基-3-(1-(噻唑并[5，4-b]吡啶-7-基氨基)乙基)-8-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮III-36。ESI-MS m/z：467.0[M+H]+。
实施例138
根据方法S通过将胺III-1和(P-4)偶联制备化合物III-37。ESI-MSm/z：486.2[M+H]+。
实施例139
根据方法R制备胺III-38。然后根据方法S通过将胺III-38和(I-4)偶联制备化合物III-39。ESI-MSm/z：474.0[M+H]+。
实施例140
以类似于实施例75中化合物III-3的方式由胺III-38制备化合物III-40。ESI-MS m／z：457.0[M+H]+。
实施例141
根据方法S由胺III-38和(B-3)制备化合物III-41。ESI-MS m／z：468.0[M+H]+。
实施例142
根据方法S通过将胺III-1和市售的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈偶联制备化合物III-42。ESI-MS m／z：451.2[M+H]+。
实施例143
根据方法Q制备胺III-9。根据方法S由胺III-9和M-3制备化合物III-43a。根据以下程序将化合物III-43a转化为III-43：
在RT下向搅拌着的喹啉酮III-43a(0.1mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中，加入甲醇钠(0.2mmol，2当量)并将产生的混合物在回流下搅拌1-2h。将混合物冷却至RT，然后用DCM萃取(15mL×3)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经柱色谱(1-2％MeOH／DCM)纯化得到化合物III-43。ESI-MSm/z：510.2[M+H]+。
实施例144
根据方法S由胺III-1和2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(Hinge-1)制备化合物III-44。ESI-MS m/z：451.2[M+H]+。
实施例145
根据方法S由胺III-9和2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(Hinge-1)制备化合物III-45。ESI-MSm/z：469.2[M+H]+。
实施例146
根据方法S由胺III-9和4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(H-2)制备化合物III-46。ESI-MSm/z：512.0[M+H]+。
实施例147
以类似于实施例143中化合物III-43的方式将化合物III-43a转化为化合物III-47a，除了使用苄氧基钠代替甲醇钠。根据以下程序由III-47a制备化合物III-47：
在RT下向III-47a(280mg，0.478mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中，加入Pd／C(150mg，10％)并将产生的混合物在氢气中搅拌过夜。过滤混合物，在真空中浓缩滤液得到化合物III-47。ESI-MSm/z：496.1[M+H]+。
实施例148
根据以下程序由2,6-二氯-9H-嘌呤经五步制备化合物III-48：将2,6-二氯-9H-嘌呤(10mmol，1.0当量)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中。在0℃下分批加入钠氢(11mmol，1.1当量)并搅拌10分钟，然后加入对甲氧基苄氯(11mmol，1.1当量)并将反应在室温下搅拌过夜。然后以过量的乙酸乙酯和水将反应转移到分液漏斗。然后用乙酸乙酯萃取水层(3×200mL)，用Na2SO4干燥，浓缩。混合物经硅胶色谱纯化，以10％乙酸乙酯／乙醚洗脱，得到III-48a。
然后使用方法S将III-48a偶联到化合物III-9上得到化合物III-48b。然后以类似于实施例143中化合物III-43的方式将化合物III-48b化合物III-48c，除了使用苄氧基钠代替甲醇钠。然后使用类似于实施例147中III-47的条件将化合物III-48c脱保护得到III-48d。然后根据以下程序将化合物III-48d进一步脱保护得到III-48：将化合物III-48d溶于过量TFA中并在回流下搅拌5h，然后在真空中浓缩。将残留物重新悬浮与饱和NaHCO3中并转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(2x200mL)。合并有机层，浓缩，用快速硅胶色谱纯化(7.5∶1的二氯甲烷／甲醇)得到III-48。ESI-MSm/z：485.2[M+H]+。
实施例149
根据方法S由胺III-9和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈制备化合物III-49。ESI-MS m／z：469.0[M+H]+。
实施例150
使用方法I将4-氯-7-氟喹唑啉和胺I-1偶联得到化合物IV-1。ESI-MSm／z：445.2[M+H]+。
实施例151
使用方法E制备胺IV-2a。然后使用方法I将其与2,4-二氯-1，3，5-三嗪偶联得到化合物IV-2b。根据以下程序将化合物IV-2b转化为化合物IV-2：在密封管中将化合物IV-2b(71mg，0.16mmol)悬浮于氢氧化铵(30mL)中并将产生的混合物在140。℃下搅拌过夜。将混合物冷却至RT，然后用DCM萃取(15mL×3)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经柱色谱(1-2％MeOH／DCM)纯化得到化合物IV-2(20mg，产率29％)。ESI-MSm/z：411.0[M+H]+。
实施例152
使用方法I将4-氯-6,7-二氟喹唑啉与胺I-1偶联得到化合物IV-3。ESI-MS m/z：463.2[M+H]+。
实施例153
使用方法E制备胺I-1。然后使用方法I将其与化合物(A-4)偶联得到化合物IV-4。ESI-MS m/z：416.1[M+H]+。
实施例154
使用方法I将化合物B-4与胺I-1偶联得到化合物IV-5。ESI-MSm/z：428.2[M+H]+。
实施例155
使用方法I将化合物C-3与胺I-1偶联得到化合物IV-6。ESI-MSm/z：416.2[M+H]+。
实施例156
使用方法I通过偶联到2-氯-7H-嘌呤由胺I-1制备化合物IV-7。ESI-MSm/z：417.2[M+H]+。
实施例157
根据以下程序由胺I-1和市售的2-氨基烟醛制备化合物IV-8：向搅拌着的化合物I-1(150mg，0.5mmol)和2-氨基烟醛(37mg，0.6mmol)于MeOH(5mL)中的混合物中，依次加入醋酸(0.2mL)和NaBH3CN(79mg，1.25mmol)。将产生的混合物在RT下搅拌16h，LC-MS显示60％转化。加入额外量的2-氨基烟醛(18mg，0.3mmol)和NaBH3CN(40mg，0.62mmol)并将产生的混合物搅拌16h。用NaHCO3水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物经ISCO(12g硅胶芯，0-10％MeOH／DCM)纯化得到化合物IV-8(65mg，产率32％)。ESI-MSm/z：405.0[M+H]+。
实施例158
向搅拌着的6-氯哒嗪-3-胺(12.9g，0.1mol)和三乙胺(11.2g，0.11mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中，加入Pd／C(10％，1.3g)。将产生的混合物脱气并回充氢气(三个周期)，然后在RT下氢气气氛中搅拌18h。过滤产生的混合物，在真空中浓缩滤液得到哒嗪-3-胺，其不经进一步纯化用于下一步。
将哒嗪-3-胺(9.51g，0.1mol)和2-2-氯-3氧代丙酸乙酯(22.5g，0.15mol)于EtOH(20mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。将混合物冷却至RT，在真空中浓缩除去EtOH。将残留物分配于水100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间。分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层(2×50mL)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液。将残留物在异丙醚(50mL)中通过搅拌30分钟浆化，过滤收集，在真空中干燥得到咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(7.8g，产率40.8％)。
向咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.91g，10mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中，在15分钟内分批加入氢化锂铝(1.34g，35mmol)。在RT下搅拌16h后，用冰-水(20mL)淬灭混合物，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥然后过滤。在真空中浓缩滤液得到咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基甲醇(0.85g，产率57％)。
将咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基甲醇(45mg，0.3mmol)和Dess-Martin氧化剂(130mg，0.3mmol)于无水DCM(5mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。用水(5mL)淬灭反应混合物。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲醛(40mg，产率90.7％)。
向搅拌着的化合物I-1(60mg，0.2mmol)和咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲醛(30mg，0.2mmol)于DCM(5mL)中的混合物中，分别加入醋酸(24mg，0.4mmol)和三乙酰氧基硼氢(85mg，0.42mmol)。在RT下搅拌2h后，用水(10mL)淬灭混合物。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到(S)-8-氯-3-(1-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基甲基氨基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(IV-9)(75mg，产率87.2％)。ESI-MSm/z：430.2[M+H]+。
实施例159
使用方法I将化合物IV-10a与2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺偶联得到化合物IV-10。ESI-MSm/z：481.2[M+H]+。
实施例160
在氩气中向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.99g，26.0mrol，1.0当量)于干燥DCM(150mL)中的混悬液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(6.02g，33.8rmmol，1.3当量)并将产生的混合物在RT下搅拌3h。用MeOH(30mL)稀释反应混合物，然后在真空中浓缩产生浅棕色固体。用H2O(150mL)将残留物磨碎。过滤收集固体，然后在MeOH中重结晶得到5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(4.0g，产率66％)。
在-78℃下氩气中向5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.33g，10.0mmol，1.0当量)于无水THF(100mL)中的溶液中，(在10min内)滴加正丁基锂溶液(2.5M，于THF中，8.8mL，22.0mmol，2.2当量)。将产生的混合物在-78℃下搅拌1h，然后(在10分钟内)滴加DMF(2.0g，11.0mmol，1.1当量)。将混合物在-78℃下在搅拌30min，然后在RT下搅拌过夜。用H2O(50mL)淬灭反应混合物，然后在真空中浓缩。用饱和NH4Cl水溶液磨碎残留物。过滤收集固体，用乙酸乙酯漂洗，在真空中干燥得到4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲醛(1.17g，产率65％)。
向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲醛(1.17g，6.47mmol，1.0当量)和盐酸羟胺(0.54g，7.77mmol，1.2当量)于EtOH(25mL)中的悬浮液中，滴加于H2O(4mL)中的NaOH水溶液(0.31g，7.77mmol，1.2当量)。将产生的混合物在RT下搅拌30分钟，然后用充足够的EtOH稀释以再搅拌30分钟。过滤收集固体，用H2O漂洗，在真空中干燥得到4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲醛肟((0.89g，产率70％)为异构体混合物。ESI-MS m/z：194.8[M-H]一。
向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲醛肟(865mg，4.40mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的悬浮液中，加入氯化亚砜(3.1mL，43.7mmol，10.0当量)并将产生的混合物在RT下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物。将残留物悬浮于水(60mL)中，加入饱和NaHCO3水溶液调节pH至4。过滤收集固体，用水漂洗，接着用乙酸乙酯漂洗，得到第一批产物。用乙酸乙酯萃取滤液(50mL×3)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，将残留物与上面获得的固体合并。然后在乙酸乙酯／己烷(1∶1)中重结晶粗产物，在真空中干燥得到4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈(763mg，产率97％)。ESI-MSm/z：178.8[M+H]+，176.8[M-H]-。
使用方法I将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈与胺I-1偶联得到化合物IV-11。ESI-MSm/z：4420.2[M-H]-。
实施例161
在-60℃下氩气气氛中向搅拌着的三氯乙腈(28.8g，200mmol，1当量)于无水THF(70mL)中的溶液中，在5min内滴加2,2-二甲氧基乙胺(21.8mL，200mmol，1.0当量)。将产生的混合物升温至RT并在RT下搅拌4h。在真空中浓缩混合物，在-30℃下氩气中将残留物分批加入搅拌着的三氟乙酸(100mL)溶液中。然后将产生的混合物从-30℃至RT搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物得到2-(三氯甲基)-1H-咪唑。粗产物不经进一步纯化用于下一步。
将以上所得的残留物溶于EtOH(300mL)中。向该溶液中，滴加浓H28O4(98％，30mL，522mmol，2.76当量)，同时保持反应温度低于25℃。将产生的混合物在回流下搅拌7h，然后在RT下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物除去EtOH。将产生的悬浮液以冰-水(200mL)稀释，用浓氢氧化铵中和调节pH至5-6，同时保持温度低于5℃。过滤收集固体，用水(10mL×3)漂洗，在真空中干燥得到第一批粗产物(10g)。用乙酸乙酯萃取滤液(200mL×2)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液。将产生的残留物和第一批粗产物合并，然后在异丙醚中重结晶得到1H-咪唑-2-羧酸乙酯(18g，产率64.3％)。
在0℃下搅拌着的羟胺胺-o-磺酸(26.64g，235.8mmol，3.0当量)于H2O(17mL)中的溶液中，加入1H-咪唑-2-羧酸乙酯(11.0g，78.6mmol，1.0当量)并将产生的混合物在90℃下搅拌30min。将混合物冷却至RT，分批加入K2CO3(3.6g，26.2mmol，1.0当量)。将产生的混合物在RT下搅拌过夜，过滤，用H2O(10mL×3)漂洗。用乙酸乙酯萃取滤液(50mL×5)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中蒸发滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化(1％MeOH于DCM中)得到1-氨基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(800mg，产率6.5％)。ESI-MSm/z：156.1[M+H]+。
将1-氨基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(800mg，5.16mmol，1.0当量)和醋酸甲脒(2.68g，25.78mmol，5.0当量)于EtOH(100mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。将产生的混合物冷却至RT。过滤收集固体，用EtOH(3×2mL)和石油醚(2mL×3)漂洗，然后在真空中干燥得到咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-酚(400mg，产率50.2％)。
将咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-酚(400mg，2.94mmol，1.0当量)溶于POCl3(10mL，109.2mmol，37.1当量)中并将产生的混合物在回流下搅拌2h。在真空中浓缩混合物除去POCl3。将残留物倒入冰水(30mL)中并用饱和NaHCO3水溶液中和调节pH至6-7，同时保持温度低于5℃。用乙酸乙酯萃取混合物(30mL×4)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化(16％乙酸乙酯于石油醚中)得到4-氯咪唑并[1，2-f][1，2,4]三嗪(300mg，产率66.0％)。
使用方法I将4-氯4-氯咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪与胺I-1偶联得到化合物IV-12。ESI-MSm/z：417.2[M+H]+。
实施例162
使用方法I将4-氯咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪与胺I-19偶联得到化合物IV-13。ESI-MSm/z：435.0[M+H]+。
实施例163
使用方法I将4-氯咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪与胺I-19偶联得到化合物IV-14。ESI-MSm/z：435.0[M+H]+。
实施例164
分离化合物IV-19作为偶联反应的副产物得到化合物IV-20。ESI-MSm/z：499.12[M+H]+。
实施例165
将胺I-1(300mg，1.0当量)溶于二氧六环(5mL)中。将2,4-二氯蝶啶(1.5当量)和二异丙基乙基胺溶于5mL二氧六环中并缓慢加到胺I-1中。将反应加热至60℃下72h，在该点之后通过分析没有起始物料。用过量的二氯甲烷将反应转移到分液漏斗中。用饱和碳酸氢钠(2x)，盐水(1x)和水(1x)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得到粗物料，使用快速硅胶色谱(梯度50-100％乙酸乙酯／己烷)将其纯化得到化合物IV-20。ESI-MSm/z：463.13[M+H]+。
实施例166
向具有PTFE塞子和PTFE-夹套-硅树脂o-环密封垫的35mL厚壁管中装入异喹啉酮IV-23(0.23mmol)和1，4-二氧六环(10mL)。用氢氧化铵溶液(10mL)处理悬浮液，紧紧地密封管并放置于110℃浴中过夜。冷却后，LC／MS显示产物和<10％剩余起始物料的混合物。用2体积盐水稀释反应混合物，然后形成固体，将其经真空过滤收集得到IV-21。ESI-MSm/z：453.17[M+H]+。
实施例167
向具有PTFE塞子和PTFE-夹套-硅树脂o形环密封垫的35mL厚壁管中装入异喹啉酮IV-20(243mg，0.52mmol)和1，4-二氧六环(10mL)。用氢氧化铵溶液(10mL)处理悬浮液，紧紧地密封管并放置于140℃浴中过夜。冷却后，LC／MS显示完全转化，用1-2mLs MeOH将反应混合物转移到更大的烧瓶中，然后用2体积盐水稀释。搅拌约1h后，过滤收集产生的沉淀，用水洗涤。在真空中干燥产物滤饼得到化合物IV-22为棕褐色粉末。ESI-MSm/z：444.20[M+H]+。
实施例168
根据方法I将化合物I-1与4,6-二氯烟腈反应得到化合物IV-23。ESI-MSm/z：435.11[M+H]+。
实施例169
向具有PTFE塞子和PTFE-夹套-硅树脂o-环密封垫的35mL厚壁管中装入异喹啉酮IV-21(0.14mmol)和1，4-二氧六环(4mL)。用氢氧化铵溶液(30％，5mL)处理悬浮液，紧紧地密封管并放置于150℃浴中3天。然后将混合物以5mL氢氧化铵(30％，5mL)再装填并在170℃下再加热24小时。用过量的二氯甲烷将反应混合物转移到分液漏斗中。用盐水(1x)和水(1x)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩得到物料，其为85％化合物IV-24和15％起始物料，直接用于生化分析。ESI-MSm/z：434.18[M+H]+。
实施例170
使用方法I通过偶联到4-氨基-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯上由化合物I-1制备化合物IV-25a。然后根据以下程序将化合物IV-25a转化为化合物IV-25。将化合物IV-25a(300mg，0.65mmol)和2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(149mg，0.98mmol)于1，4-二氧六环∶水(3∶1，12mL)中的混合物脱气并回充氩气(三个周期)。向该混合物中，依次加入2-二环己基膦-2’，6’-二异丙氧基联苯(121mg，0.26mmol)醋酸钯(II)(29mg，0.13mmol)和Na2CO3(207mg，1.95mmol)。将产生的混合物脱气并回充氩气(三个周期)，然后在120℃下搅拌3h。将混合物冷却至RT，然后分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物经ISCO柱色谱(硅胶芯，0-10％MeOH／DCM)纯化得到化合物IV-25(160mg，产率46％)。ESI-MSm/z：537.2[M+H]+。
实施例171
根据方法I将化合物I-1与2，4-二氯-5-硝基嘧啶反应得到化合物IV-26a。然后根据以下程序经3步将化合物IV-26a转化为化合物IV-26：将化合物IV-26a(450mg，1.0当量)溶于30mL甲醇并用N2清洗。加入钯碳(1.0当量)并将反应以H2冲洗。用气球将反应保持在H2气氛中并在室温下搅拌12h，然后经硅藻土过滤，用过量甲醇洗涤。浓缩溶液得到胺IV-26b，直接用于下一步。将IV-26b(68mg，1.0当量)溶于四氢呋喃(5mL)中。加入三光气(1.2当量)，接着加入三乙胺(3.0当量)并将反应加热至50℃下16h。用过量的乙酸乙酯将反应冷却并转移至分液漏斗。用盐水洗涤(1x)有机层，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩得到粗物料，使用CombiFlash硅胶色谱(60％乙酸乙酯／己烷)将其纯化得到化合物IV-26c。然后将化合物IV-26c(0.08mmol)加到密封管中并溶于1mL二氧六环。加入氢氧化铵(30％，4mL)，将反应密封并加热至160℃下24h，然后再装入3mL氢氧化铵并再加热24小时。冷却反应，浓缩，经HPLC纯化法纯化得到化合物IV-26。ESI-MSm/z：433.1[M+H]+。
实施例172
逐滴地用胺I-1(440mg，1.47mmol，1当量)和三乙胺(250uL，1.6mmol，1.1当量)于THF(6mL)中的溶液处理二氯噻二唑(250mg，1.62mmol，1.1当量)于THF(4mL)中的溶液。通过LC／MS监测反应，使之进行5d，在该点大部分物料显示为已经转为。用DCM稀释反应混合物，加入2-3g硅胶，在真空中浓缩。将该物料经快速色谱(梯度为30-100％乙酸乙酯／己烷)纯化得到化合物IV-27为白色固体(540mg，产率88％)。ESI-MSm/z：417.11[M+H]+。
表3.选择的化合物的体外IC50数据
表4.对应于上文表3所述的IC50值的化合物的结构
生物活性评估
使用购自Millipore Corporation的PI3-激酶分析试剂盒(目录号33-016)筛选本文提供的化合物。该分析使用GRP1普列克底物蛋白同源(PH)结构域与PIP3的特异性和高亲和力结合，该PIP3为1A类或1B类PI3激酶作用于其生理底物PIP2的产物。在分析的检测阶段，经GST-标记的PH结构域和经生物素标记的短链PIP3之间产生复合物。经生物素标记的PIP3和经GST-标记的PH结构域募集荧光团(分别为链霉亲和素-别藻蓝蛋白和经铕标记的抗GST)以形成荧光共振能量转移(FRET)架构，从而产生稳定的时间分辨FRET信号。以竞争方式由未经生物素标记的PIP3(PI3激酶分析中形成的产物)破坏FRET复合物。
使用购自Millipore Corporation的PI3激酶分析试剂盒(目录号33-016)分析PI3激酶α、β、γ和δ活性。自Millipore Corporation获得经纯化的重组PI3Kα(目录号14-602-K)、PI3Kβ(目录号14-603-K)、PI3Kγ(目录号14-558-K)和PI3Kδ(目录号14-604-K)。使用经纯化的重组PI3K酶在10μM ATP的存在下催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2，在10μM下)的磷酰化，得到磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)。以384-孔格式进行分析，并使用Perkin Elmer EnVision Xcite多标记读取器检测。将发射比例转化为抑制百分比，输入GraphPad Prism软件中。使用20μM至0.1nM范围内的浓度(12点曲线)计算酶活性抑制达到50％(IC50)所需的浓度。使用GraphPadPrism5中可用的非线性回归模型测定IC50值。
实施例173：化学稳定性
根据本领域已知的标准程序测定一个或多个主题化合物的化学稳定性。下文详述用于确定主题化合物的化学稳定性的示例性程序。用于化学稳定性分析的默认缓冲液为pH7.4的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)；可使用其它适合的缓冲液。将主题化合物从100μM储备液加到PBS等分试样中(一式两份)以得到400μL的最终分析体积，其含有5μM测试化合物和1％DMSO(对于半衰期测定，制备700μL的总样品体积)。在37℃下于振荡下孵育反应24小时；对于半衰期测定，孵育样品0，2，4，6，和24小时。通过将100μL孵育混合物立即加到100μL乙腈中并涡旋5分钟停止反应。然后将样品储存于-20℃下直到用HPLC-MS／MS分析。必要时，将例如苯丁酸氮芥(5μM)的对照化合物或参考化合物与感兴趣的主题化合物同时测试，因为该化合物在24小时的过程中大量水解。通过(RP)HPLC-MS／MS，使用选择反应监控(SRM)分析样品。HPLC条件由具有自动进样器的二元LC泵、混合模式、C12、2×20mm柱和梯度程序组成。通过HPLC-MS／MS记录分析物所对应的峰面积。24小时后剩余的母体化合物相对于时间零点所剩之量的比例，以百分比表示，报道为化学稳定性。在半衰期测定的情况下，假定为一级动力学，从剩余化合物(％)相对于时间的对数曲线的初始线性范围的斜率估算半衰期。
实施例174：p110α／p85α、p110β／p85α、p110δ／p85α和p110γ的表达和抑制分析
I类PI3-K可购买(p110α／p85α、p110β／p85α、p110δ／p85α来自Upstate，p110γ来自Sigma)或如先前描述进行表达(Knight等人，2004)。使用脂激酶活性的标准TLC分析(描述于下文)或高通量膜捕获分析测量IC50值。通过制备含有激酶、抑制剂(2％DMSO终浓度)、缓冲液(25mM HEPES，pH7.4，10mM MgCl2)和新超声处理的磷脂酰肌醇(100μg／ml)的反应混合物进行激酶反应。通过加入含有10μCiγ-32P-ATP的ATP达到10或100μM终浓度启动反应，在室温下进行5分钟。对于TLC分析，然后通过加入105μl1N HCl，接着加入160μlCHCl3∶MeOH(1∶1)终止反应。将两相混合物涡旋，短暂离心，使用预涂覆CHCl3的凝胶装填移液器吸液头将有机相转移到新管中。将该萃取液点到TLC板上，在65∶35正丙醇∶1M醋酸溶液中显色3-4小时。然后干燥TLC板，暴露于磷屏成像仪屏幕(Storm，Amersham)并定量。对于每个化合物，在代表从最高测试浓度(代表性地，200μM)稀释两倍的10-12个抑制剂浓度下测量激酶活性。对于表现出显著活性的化合物，重复IC50测定二至四次，报道值为这些独立测量值的平均值。
可利用其它用于分析PI3-K活性的商业试剂盒或系统。市售的试剂盒或系统可以用于筛选PI3-Ks抑制剂和／或激动剂，包括但不限于，PI3-激酶α、β、γ和δ。示例性系统是来自Upstate的PI3-激酶(人)HTRFTM分析。可根据制造商建议的程序进行分析。简言之，该分析是时间分辨FRET分析，其间接测量由PI3-K活性形成的PIP3产物。在微量滴定板(例如，384孔微量滴定板)上进行激酶反应。总反应体积为每孔约20μl。在第一步，各孔接收2μl于20％二甲基亚砜中的测试化合物，得到2％DMSO终浓度。接着，每孔加入约14.5μl激酶／PIP2混合物(用1X反应缓冲液稀释)，终浓度为0.25-0.3μg／ml激酶和10μM PIP2。将板密封，在室温下孵育15分钟。为开始反应，每孔加入3.5μlATP(用1X反应缓冲液稀释)，终浓度为10μM ATP。将板密封，在室温下孵育1小、时。通过每孔加入5μl终止液终止反应，然后每孔加入5μl检测混合物(Detection Mix)。将板密封，在室温下孵育1小、时，然后在合适的板读取器上读取。分析数据，用GraphPadPrism5生产IC50。
实施例175：B细胞活化和增殖分析
根据本领域已知的标准程序测定一个或多个主题化合物抑制B细胞活化和增殖的能力。例如，建立测量活细胞的代谢活性的体外细胞增殖分析。在96孔微量滴定板上使用阿尔玛蓝还原进行分析。经Ficoll-PaqueTM PLUS梯度，接着使用MACS B细胞分离试剂盒(Miletenyi)进行磁性细胞分离来纯化Balb／c脾B细胞。将细胞于90μl B细胞培养基(RPMI+10％FBS+Penn／Strep+50μM bME+5mM HEPES)中以50,000细胞／孔平皿培养。用B细胞培养基稀释本文提供的化合物，以10μl体积添加。在37C和5％CO2下将板孵育30min(0.2％DMSO终浓度)。然后加入50μl B细胞刺激混合物，其含有在B细胞培养基中的10μg／ml LPS或5μg／ml F(ab')2驴抗小鼠IgM加上2ng／ml重组小鼠IL4。在37℃和5％CO2下将板孵育72小时。将体积为15μL的阿尔玛蓝试剂加到各孔中，在37℃和5％CO2下将板孵育5小时。在560Ex／590Em下读取阿尔玛蓝荧光，用GraphPad Prism5计算IC50或EC50值。
实施例176：肿瘤细胞系增殖分析
可根据本领域已知的标准程序测定一个或多个主题化合物抑制肿瘤细胞系增殖的能力。例如，可以进行体外细胞增殖分析以测量活细胞的代谢活性。在96孔微量滴定板上使用阿尔玛蓝还原法进行分析。自ATCC获得人肿瘤细胞系(例如，MCF7，U-87MG，MDA-MB-468，PC-3)，在T75烧瓶中生长至汇合，用0.25％胰蛋白酶进行胰蛋白酶化，用肿瘤细胞培养基(DMEM+10％FBS)洗涤，于90μl肿瘤细胞培养基中以5000细胞／孔平皿培养。用肿瘤细胞培养基稀释本文提供的化合物，以10μl体积添加。在37℃和5％CO2下将板孵育72小时。将体积为10μL的阿尔玛蓝试剂加到各孔中，在37℃和5％CO2下将板孵育3小时。在560Ex／590Em下读取阿尔玛蓝荧光，用GraphPad Prism5计算IC50值。
实施例177：体内抗肿瘤活性
可在一组人类和鼠类肿瘤模型中评价本文所述的化合物。
紫杉醇难治性肿瘤模型
1.源自临床的卵巢癌模型
由卵巢癌患者的肿瘤活检建立该肿瘤模型。肿瘤活检样本取自患者。按照每2天x5时间表，将本文所述的化合物给予携带分期肿瘤的裸鼠。
2.A2780Tax人卵巢癌异种移植物(突变微管蛋白)
A2780Tax是紫杉醇抗性的人卵巢癌模型。其来源于敏感性亲本A2780细胞株，通过将细胞与紫杉醇和维拉帕米，一种MDR逆转剂，共同孵育而得到。其抗性机理被证明非MDR相关并且归因于编码β微管蛋白的基因的突变。可按照每2天x5时间表，将本文所述的化合物给予携带分期肿瘤的小鼠。
3.HCT116/VM46人结肠癌异种移植物(多重抗药性)
HCT116／VM46是由敏感性HCT116亲本细胞系发展来的MDR-抗性结肠癌。在体内于裸鼠中生长的HCT116／VM46始终展示对紫杉醇高抗性。可按照每2天x5时间表，将本文所述的化合物给予携带分期肿瘤的小鼠。
4.M5076鼠类肉瘤模型
M5076是在体内固有地具有紫杉醇难治性的鼠类纤维肉瘤。可按照每2天x5时间表，将本文所述的化合物给予携带分期肿瘤的小鼠。
本文提供的一个或多个化合物可以与其它治疗剂在体内组合用于多药耐药性人结肠癌异种移植物HCT/VM46或包括本文描述的模型在内的任何其它本领域已知的模型中。
实施例178：微粒体稳定性分析
根据本领域已知的标准程序测定一个或多个主题化合物的稳定性。例如，通过体外分析确定一个或多个主题化合物的稳定性。例如，建立微粒体稳定性分析，当与来自肝脏的小鼠、大鼠或人微粒体反应时，其测量一个或多个主题化合物的稳定性。在1.5mL Eppendorf管中进行微粒体与化合物的反应。各管含有0.1μL10.0mg／ml NADPH；75μL20.0mg／ml小鼠、大鼠或人肝微粒体；0.4μL0.2M磷酸盐缓冲液和425μL ddH2O。阴性对照(无NADPH)管含有75μL20.0mg／ml小鼠、大鼠或人肝微粒体；0.4μL0.2M磷酸盐缓冲液和525μL ddH2O。通过加入1.0μL10.0mM测试化合物启动反应。将反应管在37℃下孵育。在反应的0、5、10、15、30和60分钟，将l00μL样品收集到含有300μL冷甲醇的新Eppendorf管中。将样品在15,000rpm下离心以除去蛋白。将离心样品的上清液转移到新管中。通过液相／质谱(LC-MS)测量上清液中与微粒体反应后稳定化合物的浓度。
实施例179：血浆稳定性分析
根据本领域已知的标准程序测定血浆中一个或多个主题化合物的稳定性。参见例如，Rapid Commun.MassSpectrom.，10：1019-1026。以下程序为使用人血浆的HPLC-MS／MS分析；也可以使用其它物种，包括猴、狗、大鼠和小鼠。将冷冻、肝素化的人血浆在冷水浴中解冻，在使用前在4℃下以2000rpm旋转10分钟。将主题化合物从400μM储备液中加到预温血浆的等分试样中，以得到400μL最终分析体积(或对于半衰期测定为800μL)，其含有5μM测试化合物和0.5％DMSO。在37℃下将反应在振荡下孵育0分钟和60分钟，或对于半衰期测定，在37C下孵育0、15、30、45和60分钟。通过将50μL孵育混合物转移至200μL冰冷的乙腈中终止反应，并振动混合物5分钟。在4℃下将样品以6000x g离心15分钟，将120μL上清液移入清洁管中。然后将样品蒸干，通过HPLC-MS／MS进行分析。
在一种实施方式中，一个或多个对照或参考化合物(5μM)与测试化合物同时测试，所述测试化合物为：具有低血浆稳定性的一种化合物丙氧卡因，和具有中等血浆稳定性的另一种化合物丙胺太林。
将样品在乙腈／甲醇／水(1／1／2，v／v／v)中复原，通过(RP)HPLC-MS／MS使用选择反应监控(SRM)分析。HPLC条件由具有自动进样器的二元LC泵、混合模式、C12、2x20mm柱和梯度程序组成。通过HPLC-MS／MS记录与分析物对应的峰面积。60分钟后剩余的母体化合物相对于时间零点处剩余量的比例(以百分比表示)报道为血浆稳定性。在半衰期测定的情况下，假定为一级动力学，从剩余化合物(％)相对于时间的对数曲线的初始线性范围的斜率估算半衰期。
实施例180：血液中的激酶信号传导
使用静态磷物质流分析模型方法(Methos Enzymol.(2007)434：131-54)在血液细胞中测量PI3K／Akt／mTor信号传导。该方法本质上为单细胞分析，因而可以检测到细胞异质性而非群体平均值。这允许同时区分由其他标记物确定的不同群体中的信号传导状态。静态磷物质流分析模型方法也具有高度定量性。为测试本文提供的一个或多个化合物的作用，用抗CD3刺激未分化的脾细胞或外周血单核细胞以启动T-细胞受体信号传导。然后将细胞固定，针对表面标记物和细胞内磷蛋白进行染色。本文提供的抑制剂抑制抗CD3介导的Akt-S473和S6磷酸化，而雷帕霉素在测试条件下抑制S6磷酸化并增强Akt磷酸化。
类似地，将全血等分试样与溶媒(例如，0.1％DMSO)或在各种浓度下的激酶抑制剂孵育15分钟，接着加入刺激物以使用抗K轻链抗体(Fab’2片段)交联T细胞受体(TCR)(具有二级抗体的抗CD3)或B细胞受体(BCR)。约5和15分钟后，将样品固定(例如，用冷的4％多聚甲醛)并用于静态磷物质流分析模型。使用表面染色，用针对本领域已知的细胞表面标记物的抗体区分T和B细胞。然后通过将经固定的细胞与对这些蛋白的磷酸化形式具有特异性的经标记的抗体一起孵育，测量例如Akt和S6的激酶底物的磷酸化水平。然后通过流式细胞仪分析细胞群体。
实施例181：群落形成分析
在多种药物组合的存在下，将经p190BCR-Abl逆转录病毒新转化的鼠类骨髓细胞(本文称作p190转导细胞)在M3630甲基纤维素培养基中与在约30％血清中的重组人IL-7一起平皿培养约7天，通过在显微镜下目视检查对形成的群落数进行计数。
或者，从经初始诊断或复发的费城染色体阳性(Ph+)和阴性(Ph-)的患者中获得人外周血单核细胞。分离活细胞，富集CD19+CD34+B细胞祖细胞。液体培养过夜后，将细胞于甲基纤维素培养基(methocult)(GF+H4435，Stem Cell Technologies)中平皿培养，该培养基补充有细胞因子(IL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3配体和红细胞生成素)和各种浓度的已知化学治疗剂与本发明公开的任意化合物的组合。12-14天后经显微镜对群落进行计数。该方法可以用于测试加和或协同活性的证据。
实施例182：激酶抑制剂对白血病细胞的体内作用
从γ源以间隔约4hr的两次剂量，每次约5Gy致死性照射雌性受体小鼠。在施以第二次放射剂量后约1hr，用约1×106个白血病细胞(例如，Ph+人类或鼠类细胞，或p190转导骨髓细胞)对小鼠静脉注射。这些细胞与放射保护剂量为约5×106个来自3-5周龄供体小鼠的正常骨髓细胞一起给予。向受体给予溶于水中的抗生素并每天监测。对约14天后变得病态的小鼠施以安乐死，收集淋巴器官以供分析。激酶抑制剂处理在白血病细胞注射后约10天开始，并每天持续直至小鼠变得病态或最长达移植后约35天。经口灌胃给予抑制剂。
在约第10天(预处理)和安乐死(处理后)后收集外周血液细胞，与经标记的抗hCD4抗体接触并通过流式细胞仪计数。该方法可以用于证明本文提供的一个或多个化合物与已知的化学治疗剂组合的协同作用，与在测试条件下单独用已知化学治疗剂(例如，Gleevec)处理相比，可以减少白血病血液细胞计数。
实施例183：处理狼疮疾病模型小鼠
缺乏对抗B细胞中的PI3K信号传导的抑制性受体FcγRIIb的小鼠患有高外显性的狼疮。FcγRIIb敲除的小鼠(R2KO，Jackson Labs)被视为人类疾病的有效模型，因为一些狼疮患者表现出FcγRIIb表达或功能降低(S.Bolland和J.V Ravtech2000.Immunity12：277-285)。
R2KO小鼠在约4-6月龄产生具有抗核抗体的狼疮样疾病、肾小球肾炎和蛋白尿。对于这些实验，使用雷帕霉素类似物RAD001(可得自LCLaboratories)作为基准化合物，口服给药。该化合物已经被证明在B6.Slelz.Sle3z模型中能改善狼疮症状(T.Wu等人，J. ClinInvest.117：2186-2196)。
NZB／W F1小鼠自发产生系统性自身免疫性疾病，即为狼疮模型。对于预防模型在20周龄，对于治疗模型在23周龄开始处理小鼠。大致贯穿整个测试阶段获得血液和尿液样品，并测试抗核抗体(于血清稀释液中)或蛋白浓度(于尿液中)。也通过ELISA测试血清的抗ssDNA和抗dsDNA抗体。在研究结束时用经H&E染色的肾切片评估肾小球肾炎，或者存活率可作为终点。例如，蛋白酶体抑制剂硼替佐米在预防模型和治疗模型中都能有效阻断NZB／W模型的疾病，其中自身抗体产量和肾损伤减少，存活率改善(Nature Medicine14，748-755(2008))。
在约2月龄时处理诸如R2KO、BXSB或MLR/lpr的狼疮模型小鼠大约两个月。向小鼠给予如下剂量：媒介、约10mg／kg的RAD001或约1mg／kg至约500mg／kg的本文提供的化合物。大致贯穿整个测试阶段获得血液和尿液样品，并测试抗核抗体(于血清稀释液中)或蛋白浓度(于尿液中)。也通过ELISA测试血清的抗ssDNA和抗dsDNA抗体。在第60天将动物处以安乐死，收集组织以测量脾脏重量和肾病。用经H＆E染色的肾切片评估肾小球肾炎。在停止处理后研究其它动物约两个月，使用同样的终点。
此建立的技术模型可用于证明本文提供的激酶抑制剂可以抑制或延迟狼疮模型小鼠的狼疮症状发作。
实施例184：鼠类骨髓移植分析
由γ源致死性照射雌性受体小鼠。给予照射剂量后约1hr，用来自早期传代转导培养物的约1x106个白血病细胞注射小鼠(例如，如Cancer GenetCytogenet.2005Aug；161(1)：51-6中所述)。这些细胞与放射保护剂量为约5x106的来自3-5周龄供体小鼠的正常骨髓细胞一起给予。向受体给予溶于水中的抗生素并每天监测。对约14天后变得病态的小鼠施以安乐死，收集淋巴器官用于流式细胞术和／或磁性富集。处理在约第10天开始，并每天持续直至小鼠变得病态，或最长达移植后约35天。经口灌胃给予抑制剂。口服给予药物(p.o.)。在预实验中，确定了不能治愈但能使白血病发作延迟约一周或更少的化学治疗剂的剂量；对照经溶媒处理或经先前显示出延迟但不能治愈该模型白血病生成(例如，约70mg／kg伊马替尼，每天两次)的化学治疗剂处理。对于第一阶段，使用表达eGFP的p190细胞，尸检分析限于用流式细胞术计算骨髓、脾和淋巴结(LN)的白血病细胞的百分比。在第二阶段，使用表达人无尾形式的人CD4的p190细胞，尸检分析包括磁性分选来自脾的hCD4+细胞的，接着免疫印迹分析关键信号传导终点：p Akt-T308和S473；pS6和p4EBP-1。作为免疫印迹检测的对照，在存在或不存在本公开抑制剂的激酶抑制剂的情况下孵育分选的细胞，然后溶解。可选地，使用“静态磷物质流分析模型”在不经先前分选的情况下检测hCD4门控的细胞中的p Akt-S473和pS6-S235／236。如果，例如，药物处理的小鼠在35天时间点未产生临床白血病，这些信号传导研究尤为有用。生成Kaplan-Meier存活图，并根据本领域已知的方法完成统计分析。对来自p190细胞的结果进行分开分析和累计分析。
在第10天即将开始处理前起，每周自所有小鼠获得外周血样品(100-200μl)。血浆用于测量药物浓度，如本文描述分析细胞的白血病标记物(eGFP或hCD4)和信号传导生物标记物。
此项本领域已知的通用分析可以用于证明本文提供的化合物的有效治疗剂量可以用于抑制白血病细胞的增殖。
实施例185：基质胶栓塞血管生成分析
皮下或眼内注射含有测试化合物的基质胶，其凝固形成栓塞。在动物体内7-21天后回收该栓塞，并进行组织学检查以测定血管进入其中的程度。通过定量组织切片中的血管测量血管生成。或者，使用异硫氰酸荧光素(FITC)标记的葡聚糖150进行血浆体积的荧光测量。预期结果能指出一个或多个抑制血管生成的本文提供的化合物，且由此预期其可以用于治疗与异常血管生成和／或血管渗透性相关的眼部障碍。
实施例186：角膜血管生成分析
在角膜中制造囊袋，且含有血管生成诱导配方(例如，VEGF、FGF、肿瘤细胞)的栓塞在被引入该囊袋中时引发新血管从外围缘血管结构向内生长。使用诸如ELVAX(乙烯基乙烯基共聚物)或吸水性丙烯酸聚合物等缓慢释放材料将血管生成诱导物引入角膜囊袋中。可替代地，使用海绵材料。
推定的抑制剂对角膜中(例如，由FGF、VEGF或肿瘤细胞)局部诱导(例如海绵植入物)的血管生成反应的作用。将测试化合物经口、全身、或直接给予至眼部。通过快速注射全身给药，或更有效地，通过使用持续释放的方法仝身给药，例如植入载有测试抑制剂的渗透泵。通过本文所述的任何方法眼部给药，包括但不限于滴眼剂，局部给予乳膏、乳液或凝胶，玻璃体内注射。
通过在整个实验过程中用立体显微镜对小鼠进行直接观测来监测血管应答。通过给予经荧光染料标记的高分子葡聚糖实现角膜血管结构的明确可视化。通过测量血管穿透的面积，血管随时间朝向血管生成刺激物的前进，或在荧光的情况下，直方图分析或高于特定(背景)阈值的像素计数进行定量。
结果可以表明一个或多个本文提供的化合物抑制血管生成，因此可以用于治疗与异常血管生成和／或血管渗透性相关的眼部障碍。
实施例187：微量滴定板血管生成分析
通过将胶原蛋白栓塞置于各孔底部制备分析板，每个胶原蛋白具有5-10个细胞球形体，各球形体含有400-500个细胞。用每孔1100μl储存培养基覆盖每个胶原蛋白栓塞，储存以供将来适用(在37℃，5％CO2下1-3天)。用密封件将板密封。将测试化合物溶于200μl分析培养基中，至少一个孔包含VEGF阳性对照且至少一个孔不含VEGF或测试化合物作为阴性对照。从培养箱移出分析板，小心吸移走储存培养基。将含有测试化合物的分析培养基吸移到胶原蛋白栓塞上。将栓塞置于潮湿的培养箱(37℃，5％CO2)中24-48小时。通过对新芽数量进行计数、测量平均新芽长度或测定累计新芽长度来定量血管生成。可通过移除分析培养基，每孔加入1ml含10％多聚甲醛的Hanks BSS，并在4℃下储存来保存分析物以供稍后的分析。预期结果确定在包括眼部来源的细胞在内的所测试的各种细胞类型中抑制血管生成的化合物。
实施例188：PI3K-δ抑制剂和抑制IgE产生或活性的药剂的组合使用
当与抑制IgE产生或活性的药剂的组合给药时，本文提供的化合物可呈现出协同或加和功效。抑制IgE产生的药剂包括，例如以下一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(也就是，rapalogs)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORC1和mTORC2的任何其它化合物。抑制IgE活性的药剂包括，例如，诸如奥马佐单抗和TNX-901的抗IgE抗体。
一个或多个能抑制PI3K-δ的主题化合物可有效治疗自身免疫和炎性障碍(AIID)，例如类风湿性关节炎。若任何化合物导致不希望的水平的IgE产生，可以选择将其与抑制IgE产生或IgE活性的药剂组合给药。另外，本文提供的PI3K-δ或PI3K-δ／γ抑制剂与mTOR抑制剂的组合给药也可以通过增强PI3K通路的抑制而展现出协同作用。各种体内和体外模型也可以用来确定此类组合治疗对AIID的作用，包括但不限于(a)体外B细胞抗体产生分析、(b)体内TNP分析和(c)啮齿类动物胶原蛋白诱导的关节炎模型。
(a)B细胞分析
将小鼠处以安乐死，移出脾并经尼龙网分散以产生单细胞悬浮液。洗涤脾细胞(在通过渗压震扰移除红细胞后)，与抗CD43和抗Mac-1抗体结合的微珠(Miltenyi Biotec)一起孵育。使用磁性细胞分选仪将珠结合的细胞与未结合的细胞分开。磁化柱保留不需要的细胞，以溢流法收集静止B细胞。用脂多糖或抗CD40抗体和白介素4刺激经纯化的B细胞。用溶媒单独处理，或在存在或不存在mTOR抑制剂的情况下用如本文提供的PI3K-δ抑制剂处理经刺激的B细胞，所述mTOR抑制剂为，例如雷帕霉素、rapalogs或mTORC1／C2抑制剂。预期结果显示在仅有mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)存在的情况下，对IgG和IgE反应具有极少甚至没有实质性影响。然而，在PI3K-δ和mTOR抑制剂存在的情况下，预期与经溶媒单独处理的B细胞相比，B细胞展示出降低的IgG反应，且与经PI3K-δ抑制剂单独处理的B细胞的反应相比，B细胞展示出降低的IgE反应。
(b)TNP分析
用TNP-Ficoll或TNP-KHL使小鼠免疫并用以下处理：溶媒、PI3K-δ抑制剂、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素)或PI3K-δ抑制剂与mTOR抑制剂(例如雷帕霉素)组合。通过ELISA使用经TNP-BSA涂布的板和同型特异性标记的抗原来测量抗原特异性血清IgE。预期经mTOR抑制剂单独处理的小鼠对抗原特异性IgG3反应展示出极少或没有实质性影响，且与溶媒对照相比IgE反应没有统计学显著提升。也预期经PI3K-δ抑制剂和mTOR抑制剂处理的小鼠与经溶媒单独处理的小鼠相比展示出抗原特异性IgG3反应下降。另外，经PI3K-δ抑制剂和mTOR抑制剂处理的小鼠与经PI3K-δ抑制剂单独处理的小鼠相比展示出IgE反应下降。
(c)大鼠胶原蛋白诱导的关节炎模型
将雌性LeWis大鼠麻醉，在第0天给予如先前所述制备和给予的胶原蛋白注射液。在第6天，将动物麻醉并给予第二次胶原蛋白注射液。在第9天进行正常(病前)右和左踝关节的卡尺测量。在第10-11天，通常出现关节炎，将大鼠随机分入治疗组。在明显确定踝关节肿胀后进行随机分组，且存在双侧疾病的良好迹象。
在选择动物登记入研究中之后，开始处理。向动物给予：溶媒、PI3K-δ抑制剂或PI3K-δ抑制剂与雷帕霉素组合。在第1-6天给予剂量。在确立关节炎后在第1-7天将大鼠称重，且每天进行踝部的卡尺测量。在第7天获取最终体重并将动物处以安乐死。
使用如本文提供的化合物和雷帕霉素的组合处理可提供比PI3K-δ抑制剂单纯处理更好的效果。
在大鼠胶原蛋白诱导的关节炎模型中，使用大体上类似于上文所述的程序测试本文提供的某些化合物(例如，化合物I-21、I-86、I-87、I-91和III-13)，所有的测试化合物展示出小于50mg／kg的EC50值。
实施例189：延迟型超敏反应模型
在第0天和第1天用0.05％2,4-二硝基氟苯(DNFB)于4∶1丙酮／橄榄油混合物中的溶液使60BALB／c雄性小鼠敏化而诱发DTH。温和束缚小鼠，同时将20μL溶液施用于各小鼠的后足垫。使用小鼠的后足垫，因为其代表可以在无麻醉下容易地分离和固定的解剖部位。在第5天，经口灌胃对小鼠给予单次剂量的溶媒，10、3、1或0.3mg／kg本文提供的化合物，或5mg／kg剂量的地塞米松。30分钟后将小鼠麻醉，将0.25％DNFB于4∶1丙酮／橄榄油混合物中的溶液施用与左侧内耳和外耳表面。此施用导致诱发左耳肿胀，且在该条件下，所有动物对该处理都做出耳朵肿胀的反应。将4∶1丙酮／橄榄油的溶媒对照溶液施用于右耳内内侧和外耳。24小时后，将小鼠麻醉，施用数字千分尺进行左耳和右耳的测量。将两只耳朵的差异记录为由DNFB攻击诱发的肿胀的量。将药物处理组与溶媒对照比较以产生耳朵肿胀减少的百分比。地塞米松通常用作阳性对照，因为其具有广谱抗炎活性。
实施例190：肽聚糖-多糖大鼠关节炎模型
(a)系统性关节炎模型
所有注射在麻醉下进行。使用小动物麻醉机通过吸入异氟醚麻醉60只雌性Lewis大鼠(150-170)。将动物置于吸气室中直至通过传送含4-5％异氟醚的O2而麻醉为止，然后在该状态下使用鼻椎固定于程序台上。异氟醚的维持水平为1-2％。用经纯化的PG-PS10S Group A，D58菌株(浓度为按体重计25μg／g)悬浮于无菌0.85％生理盐水的单次注射液对动物进行腹膜内(i.p.)注射。每只动物接受使用具有23号针的1毫升注射器于腹部左下象限给予的500微升总体积。针的位置对于避免将PG-PS10S注射到胃中或盲肠中非常重要。动物处于连续观察下直到从麻醉中完全恢复且绕着笼子移动。踝部测量值急剧增加的急性反应，通常高于基线测量值20％，可在注射后3-5天内达到峰值。测试化合物处理可以为PO、SC、IV或IP。在24小时时间跨度内仅向大鼠给药两次。可在第0天或第0天至第30天中的任意一天开始处理。在第0、1、2、3、4、5、6、7天将动物称重，在第12-30天再次开始称重或直至研究终止。在第0天注射前用数字卡尺测量左侧和右侧的爪／踝直径，并在第1、2、3、4、5、6和7天再次测量。在第12天，再次开始测量并维持至第30天。此时，可如上文所述用异氟醚麻醉动物，可通过尾静脉抽取获得末端血液样品用于评估化合物血液水平、临床化学或血液循环参数。然后用过量的二氧化碳对动物处以安乐死。可进行胸廓切开术作为确认死亡的手段。
(b)单关节关节炎模型
在麻醉下进行所有注射。使用小动物麻醉机通过吸入异氟醚麻醉60只雌性Lewis大鼠(150-170)。将动物置于吸气室中直至通过传送含4-5％异氟醚的O2而麻醉为止，然后在该状态下使用鼻椎固定于程序台上。异氟醚的维持水平为1-2％。用经纯化的PG-PS100P Group A，D58菌株(浓度为500ug／mL)悬浮于无菌0.85％生理盐水的单次注射液对动物进行关节内(i.a.)注射。每只大鼠接受使用具有27号针的1毫升注射器给至胫距关节间隙的10微升总体积。动物处于连续观察下直到从麻醉中完全恢复且绕着笼子移动。2-3天产生后踝部测量值急剧增加的急性反应的动物，通常高于初始i.a.注射的基线测量值20％，也被纳入研究中。在第14天，使用先前所述的程序再次麻醉所有反应者。动物接受静脉(I.V)注射PG-PS(浓度为250uL／mL)。各大鼠接受使用具有27号针的1毫升注射器缓慢给入侧尾静脉的500微升总体积。在IV注射前测量基线踝部测量值，并在整个发炎过程中或至第10天持续测量。测试化合物处理将为PO、SC、IV或IP。在24小时时间跨度内向大鼠仅给药两次。可在第0天或第0天至第24天中的任意一天开始处理。在第0、1、2、3、4、5天将动物称重，在第14-24天再次开始称重或直至研究终止。在第0天注射前用数字卡尺测量左侧和右侧的爪／踝直径，并在第1、2、3、4、5天再次测量，在第14-24天再次测量或直至研究终止。此时，可如上文所述用异氟醚麻醉动物，可通过尾静脉抽取获得末端血液样品用于评估化合物血液水平、临床化学或血液循环参数。然后用过量的二氧化碳对动物处以安乐死。可进行胸廓切开术作为确认死亡的手段。
实施例191：小鼠哮喘模型
可使用常规的动物模型评估本文提供的化合物治疗、预防和／或控制哮喘的功效，该模型包括如Nials等人，Dis Model Mech.1(4-5)：213-220(2008)中所述的各种小鼠模型。
(a)急性过敏原攻击模型
可以使用本领域已知的几种模型和此类模型中的任一种。虽然各种过敏原可用于诱发类哮喘病症，但贯穿方法的原理是一致的。简言之，通过在诸如氢氧化铝的佐剂的存在下多次全身给予过敏原(例如，卵白蛋白、家居尘螨提取物和蟑螂提取物)诱发类哮喘病症。或者，可使用无佐剂系统，但通常需要较多次的暴露以达到合适的敏化。一旦诱发，动物展现出临床哮喘的许多关键特征，例如：IgE水平升高；气管发炎；杯状细胞增生；上皮肥大；对特定刺激的AHR；及早期和晚期支气管收缩。因此，可以通过测定这些临床特征中的一个或多个是否逆转或减轻来评估化合物的潜在功效。
(b)慢性过敏原攻击模型
慢性过敏原攻击模型旨在重现相较于急性攻击模型更多的临床哮喘特征，例如器官重塑和持续性AHR。尽管可以使用类似于急性过敏原攻击模型的过敏原，在慢性过敏原攻击模型中，使动物气管反复暴露于低水平的过敏原长达12周的周期。一旦诱发，动物展现出临床哮喘的关键特征，例如：过敏原依赖性敏化；Th2依赖性过敏性发炎，其特征为嗜酸性粒细胞流入气管粘膜；AHR；气管重塑，由杯状细胞增生、上皮肥大、上皮下或细支气管周纤维化所证明。因此，可以通过测定这些临床特征中的一个或多个是否逆转或减轻来评估化合物的潜在功效。
实施例192：银屑病模型
可使用常规的动物模型评估本文提供的化合物治疗、预防和／或管理银屑病的功效，该模型包括如Boehncke，Clinics in Dermatology，25：596-605(2007)中所述的各种小鼠模型。
举例而言，可制成Hong等人，J. Immunol.，162：7480-7491(1999)中所述的基于CD4+CD45RBhiT细胞接受性转移的小鼠模型。简言之，雌性BALB／cBY(给体)和C.B.-17／Prkdc scid／scid(受体)小鼠圈养于特定无病原的环境中，并在6周龄和8周龄之间使用。使用鼠CD4富集试剂盒从BALB／cBy睥细胞中富集CD4+T细胞。然后用PE结合的抗CD4、FITC结合的抗CD45RB和APC结合的抗CD25抗体标记细胞。用细胞分选仪分选细胞。收集CD4+CD45RBhiCD25细胞。将细胞在悬浮于生理盐水中，将4x108个细胞／小鼠腹膜内注射到C.B.-17／Prkdc scid／scid小鼠中。必要时，可向小鼠给予LPS、细胞因子或抗体。每周两次检测小鼠皮肤病灶的外部症状。结束后，可收集耳朵、背部皮肤、淋巴结和脾以供进一步离体研究。
实施例193：硬皮病模型
可使用动物模型测试化合物治疗硬皮病的功效。示例性动物模型为例如Yamamoto等，JInvest Dermatol112：456-462(1999)中所述的通过反复局部注射博莱霉素(“BLM”)而诱发的硬皮病小鼠模型，将其全部内容以引用方式并入本文。该小鼠模型提供在组织学上和生物化学上及其类似于全身硬化症的皮肤硬化症。在模型中观察到的硬化性变化包括但不限于：胶原蛋白束和细胞滤液增稠和均质化；肥大细胞数目组件增多；肥大细胞脱粒；组胺释放增加；皮肤中羟基脯氨酸增加；血清中存在抗核抗体；转化生长因子β-2mRNA强表达。因此，可通过监测一个或多个这些改变的减轻来评估测试化合物在治疗硬皮病中的功效。
简言之，以下示例性程序可以用于产生小鼠硬皮病模型：购得体重约20g的6周龄特定无病原，雌性BALB／小鼠和C3H小鼠，并随意用食物和水供养。将BLM以不同浓度溶于PBS，并过滤灭菌。每日用针将各浓度的BLM或PBS的等分试样皮下注射至小鼠的剃过毛的背部，持续4周。可替代地，每隔一天对小鼠进行注射。
可使用本领域通常实施的任何方法评估所诱发的组织病理学和生物化学变化。例如，可使用标准抗生物素蛋白-生物素过氧化物酶技术，以抗L3T4单克隆抗体、抗Lyt2单克隆抗体、抗小鼠泛组织固定巨噬细胞抗体、抗范细胞因子单克隆抗体、抗转化生长因子-β多克隆抗体和抗核心蛋白聚糖抗体评估组织病理学变化。可通过使用几种抗细胞因子抗体评估细胞浸润液的细胞因子表达。可通过用盐酸水解皮肤片、用氢氧化钠中和、用对二甲氨基苯甲醛在下以比色方式评估水解产物来评估羟基脯氨酸水平。可通过处理从活检组织提取的胶原蛋白样品并用聚丙烯酰胺堆叠凝胶电泳分析来评估胃蛋白酶抗性的胶原蛋白。可由甲苯胺蓝鉴定肥大细胞，并可在光学显微镜的高放大倍率下对含有异染粒的细胞进行计数。可通过酶联免疫分析评估各种细胞因子的血清水平，并可通过逆转录酶聚合酶链反应评估细胞因子的mRNA水平。可使用3T3纤维母细胞作为筛选用的底物来检测血清中的自体抗体。
实施例194：肌炎模型
可使用本领域已知的动物模型测试化合物处理肌炎(例如，皮肌炎)的功效。其中一个实施例为Hargis等人，AJP120(2)：323-325(1985)中所述的家族性犬类皮肌炎模型。另一实施例为Phyanagi等人，Arthritis&Rheumatism，60(10)：3118-3127(2009)中所述的兔肌凝蛋白诱发的小鼠模型。
简言之，使用5周龄雄性SJL／J小鼠。将来自兔骨骼肌的经纯化的肌凝蛋白(6.6mg／ml)与等量弗氏完全佐剂和3.3mg／ml乳酪分支杆菌一起乳化。用经乳化的兔肌凝蛋白对小鼠反复进行免疫接种。一旦诱发肌炎，炎性细胞浸润和坏死性肌肉纤维在模型中应该是明显的。在动物的肌肉中，CD4+T细胞主要位于肌束膜中，CD8+T细胞主要位于肌内膜中且围绕非坏死性肌肉纤维。肌肉中TNFα、IFNγ和穿孔蛋白上调且细胞内粘附分子1增加。
为评估化合物的功效，经适当途径给予指定剂量的化合物之后，杀死小鼠并收获肌肉组织。将肌肉组织立即于己在液氮中预冷却的冷冻异戊烷中冷冻，然后制备冷冻切片。用苏木精和曙红将切片染色以对浸润细胞进行计数。每只小鼠制备三个切片，并获得显微照片。对于免疫组化测试，将肌肉的冷冻切片干燥，并在-20℃下冷丙酮中固定。将载片在PBS中再水化，然后通过在1％过氧化氢中孵育阻断内源性过氧化物的活性。将切片与大鼠抗小鼠CD4单克隆抗体、大鼠抗小鼠CD8单克隆抗体、大鼠抗小鼠F4／80单克隆抗体或含正常大鼠IgG的抗体稀释液一起孵育过夜。用PBS洗涤样品，并与经5％正常小鼠血清预处理的生物素结合兔抗大鼠IgG一起孵育。用PBS洗涤后，将样品与抗生蛋白链菌素-辣根过氧化酶一起孵育。用PBS洗涤后，使用二氨基联苯胺进行可视化。
实施例195：干燥综合症模型
可使用本领域已知的动物模型测试化合物处理干燥综合症的功效，例如，Chiorini等人，Journal ofAutoimmunity33：190-196(2009)中所述的模型。实例包括：在与NZW小鼠杂交的NZB小鼠的第一子代中自发性发展的小鼠模型(参见例如，Jonsson等人，Clin Immunol Immunopathol42：93-101(1987))；通过由腹膜内注射不完全弗氏佐剂诱发的小鼠模型(同上；Deshmukh等人，J Oral Pathol Med38：42-27(2009))；由特定基因型发展表型的NOD小鼠模型(参见例如，Cha等人，Arthritis Rheum46：1390-1398(2002)；Kong等人，ClinExp Rheumatol16：675-681(1998)；Podolin等人，J Exp Med178：793-803(1993)；和Rasooly等人，ClliImmunolImmunopathol81：287-292(1996))；在自发突变中发展的小鼠模型；在Id3基因敲除小鼠中发展的小鼠模型(参见例如，Li等人，Immunity21：551-560(2004))；在PI3K基因敲除小鼠中发展的小鼠(参见例如，Oak等人，ProcNatlAcad Sci USA103：16882-16887(2006))在过表达BAFF的转基因小鼠中发展的小鼠模型(参见例如，Groom等人，J ClinInvest109：59-68(2002))；通过将Ro抗原注射到BALB／c小鼠中诱发的小鼠模型(参见例如，Oh-Hora等人，Nat.Immunol9：432-443(2008))；通过注射碳酸酐酶II诱发的小鼠模型(参见例如，Nishimori等人，JImmunol154：4865-4873(1995))；在过表达IL-14的转基因小鼠中发展的小鼠模型(参见例如，Shen等人，JImmunol177：5676-5686(2006))；和在表达IL-12的转基因小鼠中发展的小鼠模型(参见例如，McGrath-Morrow等人，Am JPhysiolLung CellMolPhysiol291：L837-846(2006))。
实施例196：免疫复合物介导的疾病模型
Arthus反应是对免疫复合物的第3型免疫反应，因此，可为支持免疫复合物介导的疾病的治疗假设的机制模型，该疾病为例如类风湿性关节炎，狼疮及其他自身免疫疾病。例如，PI3Kγ和δ缺乏小鼠可以用作Arthus反应的实验模型，并提供化合物对治疗免疫复合物介导的疾病的治疗潜力的评估。可使用如Konrad等人，Journal of BiologicalChemistry(2008283(48)：33296-33303中所述的以下示例性程序诱发Arthus反应。
将PI3Kγ和PI3Kδ缺乏的小鼠供养于干燥障碍条件。用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉小鼠，对气管进行插管。施用适量经G蛋白纯化的抗OVA IgG Ab，并经静脉给予适量OVA抗原。对于PI3K阻断实验，气管内给予渥曼青霉素同时施用抗OVA igG。在炎症开始后2-4小时杀死小鼠，并可使用本领域已知的方法进行所需要的跟踪评估。
实施例197：亚型选择性细胞分析
(a)PI3Kδ选择性分析
使用来源于淋巴瘤患者的RAJI细胞(即B淋巴细胞)评估化合物选择性抑制PI3Kδ的能力。简言之，用抗人IgM刺激血清饥饿RAJI细胞，从而造成经B细胞受体的信号传导，如例如He等人，Leukemia Research(2009)33：798-802中所述。对B细胞的活化、分化和存活和某些源自B细胞的癌症，B细胞受体信号传导是重要的。磷酸-AKT的减少表明可抑制某些疾病中B细胞增殖和功能的化合物。通过(使用例如磷酸-AKT抗体)监测经刺激的RAJI细胞中的磷酸-AKT的减少，可以评估化合物选择性抑制PI3Kδ的潜在功效。
使用如上文所述的程序在RAJI细胞模型中测试本文提供的某些化合物(例如，化合物I-21、I-86、I-87、I-91、I-106和III-13)。发现对磷酸-AKT的IC50值如下：化合物I-21、I-86、I-87、I-91、I-106和III-13在小于100nM的范围内。
(b)PI3Kγ选择性分析
使用RAW264.7巨噬细胞评估化合物选择性抑制PI3Kγ的能力。简言之，用已知的GPCR激动剂C5a刺激抑制血清饥饿的PAW264.7细胞(参见例如，Camps等人，Nature Medicine(2005)11(9)：936-943)。可在C5a刺激之前、同时或之后，用测试化合物处理细胞。RAW264.7细胞通过C5a受体活化对补体成分片段C5a做出反应，C5a受体活化巨噬细胞并诱导细胞迁移。测试化合物抑制C5a介导的AKT磷酸化的能力表明对PI3Kγ的选择性抑制。因此，通过(使用例如磷酸-AKT抗体)监测经刺激的RAW264.7细胞中的磷酸-AKT的减少，可以评估化合物选择性抑制PI3Kγ的潜在功效。
使用如上文所述的程序在RAW264.7细胞模型中测试本文提供的某些化合物(例如，化合物I-21、I-86、I-87、I-91、I-106和III-13)。发现对磷酸-AKT的IC50值如下：化合物I-86、I-87、和I-91在小于100nM的范围内；化合物I-21、I-106和III-13在100nM至1μM的范围内。
(c)PI3Kα选择性分析
可使用SKOV-3细胞(即人卵巢癌细胞系)来评估化合物选择性抑制PI3Kα的能力。简言之，可以用测试化合物处理突变型PI3Kα为构成性活化的SKOV-3细胞。因此，测试化合物抑制SKOV-3细胞中的AKT磷酸化的能力表明对PI3Kα的选择性抑制。因此，通过(使用例如磷酸-AKT抗体)监测SKOV-3细胞中磷酸-AKT的减少，可以评估化合物选择性抑制PI3Kα的潜在功效。
使用如上文所述的程序在SKOV-3细胞模型中测试本文提供的某些化合物(例如，化合物I-21、I-86、I-87、I-91和III-13)。发现对磷酸-AKT的IC50值如下：化合物I-87在100nM至1μM的范围内；化合物I-21，I-86，I-91和III-13在1μM至10μM的范围内。
(d)PI3Kβ选择性分析
使用786-O细胞(即人肾癌细胞系)评估化合物选择性抑制PI3Kβ的能力。简言之，可以用测试化合物处理PI3Kβ为构成性活化的786-O细胞。因此，测试化合物抑制786-O细胞中的AKT磷酸化的能力表明对PI3Kβ的选择性抑制。因此，通过(使用例如磷酸-AKT抗体)监测786-O细胞中磷酸-AKT的减少，可以评估化合物选择性抑制PI3Kβ的潜在功效。
使用如上文所述的程序在786-O细胞模型中测试本文提供的某些化合物(例如，化合物I-21、I-86、I-87、I-91和III-13)。发现对磷酸-AKT的IC50值如下：化合物I-21、I-86、I-87、I-91和III-13在1μM至10μM的范围内。

Claims (142)

1.式（I）所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基；
Wb 5为CR8、CHR8或N；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
B为氢、烷基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个出现的R2取代；
每个R2独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
X不存在或为–(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、或-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-或-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z；
每个z独立地为1、2、3或4的整数；
其中当Wb 5为N时，X或Y中不多于一个不存在；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；其中上述取代基中的每一个可以被0、1、2或3个R17取代；
每个R5独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基或杂烷基；和
Wd为
其中X1为N或CR14；
其中R10、R11、R12、R13、R14和R17独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，式（I）所示的化合物具有式（II）所示的结构：
5.如权利要求4所述的化合物，其中，式（II）所示的化合物具有式（IIa）或式（IIb）所示的结构：
6.如权利要求5所述的化合物，其中，式（II）所示的化合物具有式（IIIa）或式（IIIb）所示的结构：
7.如权利要求6所述的化合物，其中，式（II）所示的化合物具有式（IIIb-1）所示的结构：
8.如权利要求1所述的化合物，其中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的杂芳基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的5元杂芳基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中，Cy为被0-1个出现的R3和0个出现的R5取代的异噻唑基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中，式（I）所示的化合物具有式（IVa）或式（IVb）所示的结构：
12.如权利要求11所述的化合物，其中，式（IVa）或式（IVb）所示的化合物具有式（Va）或式（Vb）所示的结构：
13.如权利要求12所述的化合物，其中，式（I）所示的化合物具有式（Va-1）所示的结构：
14.如权利要求9所述的化合物，其中，Cy为被0-1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯硫基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中，式（I）所示的化合物具有式（VIa）或式（VIb）所示的结构：
16.如权利要求15所述的化合物，其中，式（VIa）或式（VIb）所示的化合物具有式（VIIa）或（VIIb）所示的结构：
17.如权利要求15所述的化合物，其中，式（VIa）或式（VIb）所示的化合物具有式（VIIIa）或式（VIIIb）所示的结构：
18.如权利要求17所述的化合物，其中，式（VIIa）或式（VIIb）所示的化合物具有式（IXa）或式（IXb）所示的结构：
19.如权利要求18所述的化合物，其中，式（I）所示的化合物具有式（IXa-1）所示的结构：
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中，每个R5独立地选自CH3、OCH3、CF3和卤素。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中，R3选自烷基、环烷基、卤素、芳基和杂芳基。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中，R3选自甲基、氯和吡唑基。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中，B为被0-3个出现的R2取代的芳基。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中，B为被0-3个出现的R2取代的苯基。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中，B为未取代的苯基。
26.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中，B为被1个出现的R2取代的苯基。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中，R2为卤素或烷基。
28.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中，B为环烷基。
29.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中，B为杂环基。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中，Y不存在或为-O-、-NH(R9)-、或-S(=O)2-。
31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中，X-Y为-CH2-N(CH3)。
32.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中，X-Y为(S)-CH(CH3)-NH-。
33.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中，X-Y为(R)-CH(CH3)-NH-。
34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中，X1为N。
35.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中，R10、R11、R12和R13独立地选自氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基和羟基。
36.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中，R10、R11、R12和R13独立地选自氢、氨基和氯。
37.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中，R10选自氨基和氯。
38.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中，R8为氢。
39.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为：
或其药学上可接受的形式。
40.式（XI）所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中：
Wb 5为N、CHR8或CR8；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基；
R1为–(L)-R1’；
L为键、-S-、-N(R15)-、-C(R15)2-、-C(=O)-或–O-；
R1’为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、被取代的氮、或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
每个R15独立地为氢、烷基、环烷基或杂烷基；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；其中上述取代基中的每一个可以被0、1、2或3个R17取代；
每个R5独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
X不存在或为–(CH(R16))z–；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R16)-、-C(=O)-(CHR16)z-、-C(=O)-、-N(R16)-C(=O)-、或-N(R16)-C(=O)NH-、-N(R16)C(R16)2-或-C(=O)-N(R16)-(CHR16)z-；
每个z为1、2、3或4的整数；
每个R16独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、芳基、卤素或杂芳基；和
Wd为
其中X1为N或CR14；
其中R10、R11、R12、R13、R14和R17独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R″，其中R′和R'′与氮一起形成环部分。
41.如权利要求40所述的化合物，其中，Cy为6元环。
42.如权利要求40或41所述的化合物，其中，Cy为6元芳环。
43.如权利要求40-42中任一项所述的化合物，其中，Wb 5为CH。
44.如权利要求40-43中任一项所述的化合物，其中，X-Y为-CH2-N(CH3)。
45.式（XII）所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基；
Wb 5为CR8、CHR8或N；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
B为氢、烷基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个R2取代；
R2为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
X不存在或为–(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-或-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z；
每个z独立地为1、2、3或4的整数；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、芳基、杂芳基、羟基或硝基；其中上述取代基中的每一个可以被0、1、2或3个R17取代；
每个R5独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基或杂烷基；和
Wd为
其中X5和X2之一为N，并且X5和X2之一为C；
X3和X4各自独立地为CR13或N；
X2和X3不都为N；和
每个R10、R11、R12、R13和R17独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基、或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
46.如权利要求45所述的化合物，其中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基。
47.如权利要求46所述的化合物，其中，Cy为被1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯基。
48.如权利要求47所述的化合物，其中，式（XII）所示的化合物具有式（XIII）所示的结构：
49.如权利要求48所述的化合物，其中，式（XIII）所示的化合物具有式（XIIIa）或（XIIIb）所示的结构：
50.如权利要求49所述的化合物，其中，式（XIIIa）或（XIIIb）所示的化合物具有式（XIVa）或（XIVb）所示的结构：
51.如权利要求50所述的化合物，其中，式（XIII）所示的化合物具有式（XIVb-1）所示的结构：
52.如权利要求45所述的化合物，其中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的杂芳基。
53.如权利要求52所述的化合物，其中，Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的5元杂芳基。
54.如权利要求53所述的化合物，其中，Cy为被0-1个出现的R3和0个出现的R5取代的异噻唑基。
55.如权利要求53所述的化合物，其中，式（XII）所示的化合物具有式（XVa）或（XVb）所示的结构：
56.如权利要求55所述的化合物，其中，式（XVa）或（XVb）所示的化合物具有式（XVIa）或（XVIb）所示的结构：
57.如权利要求56所述的化合物，其中，式（XII）所示的化合物具有式（XVIa-1）所示的结构：
58.如权利要求53所述的化合物，其中，Cy为被0-1个出现的R3和0个出现的R5取代的苯硫基。
59.如权利要求58所述的化合物，其中，式（XII）所示的化合物具有式（XVIIa）或（XVIIb）所示的结构：
60.如权利要求59所述的化合物，其中，式（XVIIa）或（XVIIb）所示的化合物具有式（XVIIIa）或（XVIIIb）所示的结构：
61.如权利要求59所述的化合物，其中，式（XVIIa）或（XVIIb）所示的化合物具有式（XIXa）或（XIXb）所示的结构：
62.如权利要求61所述的化合物，其中，式（XVIIa）或（XVIIb）所示的化合物具有式（XXa）或（XXb）所示的结构：
63.如权利要求62所述的化合物，其中，式（XII）所示的化合物具有式（XXa-1）所示的结构：
64.如权利要求45-63中任一项所述的化合物，其中，每个R5独立地选自CH3、OCH3、CF3和卤素。
65.如权利要求45-64中任一项所述的化合物，其中，R3选自氢、烷基、环烷基、卤素、芳基和杂芳基。
66.如权利要求45-65中任一项所述的化合物，其中，R3选自甲基、氯和吡唑基。
67.如权利要求45-66中任一项所述的化合物，其中，B为被0-3个出现的R2取代的芳基。
68.如权利要求45-67中任一项所述的化合物，其中，B为被0-3个出现的R2取代的苯基。
69.如权利要求45-68中任一项所述的化合物，其中，B为未取代的苯基。
70.如权利要求45-68中任一项所述的化合物，其中，B为被1个出现的R2取代的苯基。
71.如权利要求45-70中任一项所述的化合物，其中，R2为卤素或烷基。
72.如权利要求45-66中任一项所述的化合物，其中，B为环烷基。
73.如权利要求45-66中任一项所述的化合物，其中，B为杂环基。
74.如权利要求45-73中任一项所述的化合物，其中，Wd为
75.如权利要求45-73中任一项所述的化合物，其中，Wd为
76.如权利要求45-73中任一项所述的化合物，其中，Wd为
77.如权利要求45-76中任一项所述的化合物，其中，Y不存在或为-O-、-NH(R9)-或-S(=O)2-。
78.如权利要求45-77中任一项所述的化合物，其中，X-Y为-CH2-N(CH3)。
79.如权利要求45-77中任一项所述的化合物，其中，X-Y为(S)-CH(CH3)-NH-。
80.如权利要求45-77中任一项所述的化合物，其中，X-Y为(R)-CH(CH3)-NH-。
81.如权利要求45-80中任一项所述的化合物，其中，R8为氢。
82.如权利要求45所述的化合物，其中所述化合物为
或其药学上可接受的形式。
83.式（XXIII）所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Wb 5为N或CR8；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基；
R1为–(L)-R1’；
L为键、-S-、-N(R16)-、-C(R15)2-、-C(=O)-或–O-；
R1’为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂环基烷基,芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、被取代的氮、或NR′R″，其中R′和R'′与氮一起形成环部分；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；其中上述取代基中的每一个可以被0、1、2或3个R17取代；
每个R5独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
X不存在或为–(CH(R14))z；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR14)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、或-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R14)2-或-C(=O)-(CHR14)z-；
每个z为1、2、3或4的整数；
每个R9和R16独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、芳基或杂芳基；
每个R14和R15独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基或卤素；和
Wd为
其中R10、R11、R12和R17独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环烷基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
84.如权利要求83所述的化合物，其中，式（XXIII）所示的化合物具有式（XXIV）所示的结构：
85.如权利要求83或权利要求84所述的化合物，其中，R3为卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环基。
86.如权利要求83-85中任一项所述的化合物，其中，R3为烷基或卤素。
87.如权利要求83-86中任一项所述的化合物，其中，L为-C(=O)-或–O-。
88.如权利要求83-87中任一项所述的化合物，其中，R1′为被取代的烷基、被取代的氮、或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
89.如权利要求88所述的化合物，其中，所述环部分为吗啉基。
90.如权利要求83-89中任一项所述的化合物，其中，X为-CH2-或-CH(CH3)-。
91.如权利要求83-90中任一项所述的化合物，其中，-CH(CH3)-部分的CH碳具有(S)立体化学构型。
92.如权利要求83-90中任一项所述的化合物，其中，-CH(CH3)-部分的CH碳具有(R)立体化学构型。
93.如权利要求83-92中任一项所述的化合物，其中，Y不存在或为-O-、-NH(R9)-或-S(=O)2-。
94.如权利要求83-93中任一项所述的化合物，其中，R9为甲基或氢。
95.如权利要求83-94中任一项所述的化合物，其中，X-Y为-CH2-N(CH3)。
96.如权利要求83-94中任一项所述的化合物，其中，X-Y为(S)-CH(CH3)-NH-。
97.如权利要求83-94中任一项所述的化合物，其中，X-Y为(R)-CH(CH3)-NH-。
98.如权利要求83-97中任一项所述的化合物，其中，R10、R11和R12独立地选自氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基和羟基。
99.如权利要求83-98中任一项所述的化合物，其中，R10、R11和R12独立地选自氢、氨基和氯。
100.如权利要求83-99中任一项所述的化合物，其中，R10为氨基或氯。
101.式（XXII）所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Wb 5为N、CHR8或CR8；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
Cy为被0-1个出现的R3和0-3个出现的R5取代的芳基或杂芳基；
R1为–(L)-R1’；
L为键、-S-、-N(R15)-、-C(R15)2-、-C(=O)-或-O-；
R1’为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、被取代的氮、或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
每个R15独立地为氢、烷基、环烷基或杂烷基；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；其中上述取代基中的每一个可以被0、1、2或3个R17取代；
每个R5独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
X不存在或为–(CH(R9))z；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、或-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-或-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z-；
每个z为1、2、3或4的整数；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、芳基、卤素或杂芳基；和
Wd为
其中X5和X2之一为N，并且X5和X2之一为C；
其是X3和X4各自独立地选自CR13和N；和
每个R10、R11、R12、R13和R17独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
102.如权利要求101所述的化合物，其中，Cy为6元环。
103.如权利要求101或权利要求102所述的化合物，其中，Cy为6元芳环。
104.如权利要求101-103中任一项所述的化合物，其中，Wb 5为CH。
105.如权利要求101-104中任一项所述的化合物，其中，Wd为
106.如权利要求101-104中任一项所述的化合物，其中，Wd为
107.如权利要求101-104中任一项所述的化合物，其中，Wd为
108.式（XXV）所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Wb 1和Wb 2各自独立地为CR3、S、O、N或NR13，其中Wb 1和Wb 2中的至少一个为CR3、N或NR13；
p为0、1、2或3；
Wb 5为CR8、CHR8或N；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
B为氢、烷基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个出现的R2取代；
X不存在或为–(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、或-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-或-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z；
每个z独立地为1、2、3或4的整数；
其中当Wb 5为N时，X或Y中不多于一个不存在；
每个R2独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
每个R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
Wd为杂环基、芳基、环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Rb、R11或R12取代；
其中每个Rb独立地为氢、卤素、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、氨基、杂烷基或杂环基；和
每个R11和R12独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、羧酸基、碳酸酯基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
109.如权利要求0所述的化合物，其中，Wb 1和Wb 2为CR3。
110.如权利要求0所述的化合物，其中，Wb 1为S以及Wb 2为CR3。
111.如权利要求0所述的化合物，其中，Wb 1为S以及Wb 2为N。
112.如权利要求0所述的化合物，其中，式（XXV）所示的化合物具有式（XXVI）所示的结构：
113.如权利要求112所述的化合物，其中，式（XXVI）所示的化合物具有式（XXVIa）或（XXVIb）所示的结构：
114.如权利要求113所述的化合物，其中，式（XXVI）所示的化合物具有式（XXVIIa）或（XXVIIb）所示的结构：
115.如权利要求0所述的化合物，其中，式（XXV）所示的化合物具有式（XXVIII）所示的结构：
116.如权利要求115所述的化合物，其中，式（XXVIII）所示的化合物具有式（XXIX）所示的结构：
117.如权利要求0所述的化合物，其中，式（XXV）所示的化合物具有式（XXX）所示的结构：
118.如权利要求117所述的化合物，其中，式（XXX）所示的化合物具有式（XXXI）所示的结构：
119.如权利要求118所述的化合物，其中，式（XXX）所示的化合物具有式（XXXII）所示的结构：
120.如权利要求119所述的化合物，其中，式（XXXII）所示的化合物具有式（XXXIII）所示的结构：
121.如权利要求0-120中任一项所述的化合物，其中，每个R3独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、氟烷基、烷氧基、卤素、氰基、杂芳基或芳基。
122.如权利要求0-121中任一项所述的化合物，其中，R3为氢、烷基、氟烷基、烷氧基或芳基。
123.如权利要求0-122中任一项所述的化合物，其中，p为0或1。
124.如权利要求0-123中任一项所述的化合物，其中，B为被0-4个出现的R2取代的芳基。
125.如权利要求0-124中任一项所述的化合物，其中，B为被0-4个出现的R2取代的苯基。
126.如权利要求0-125中任一项所述的化合物，其中，X为-(CH(R9))z-。
127.如权利要求0-126中任一项所述的化合物，其中，z为1。
128.如权利要求0-127中任一项所述的化合物，其中，Y不存在或为–N(R9)-。
129.如权利要求0-128中任一项所述的化合物，其中，Wd为杂芳基。
130.如权利要求0-129中任一项所述的化合物，其中，Wd选自：
131.如权利要求0-130中任一项所述的化合物，其中，R12为氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、氨基或酰胺基。
132.如权利要求0-131中任一项所述的化合物，其中，R12为氢。
133.如权利要求0-132中任一项所述的化合物，其中，R11为氢或氨基。
134.如权利要求0-133中任一项所述的化合物，其中，Rb为氢或氨基。
135.如权利要求0所述的化合物，其中，所述化合物为：
或其药学上可接受的形式。
136.式(XXXIV)或(XXXV)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中：
Wb 1和Wb 2各自独立地为CR3、S、O、N或NR13，其中Wb 1和Wb 2中的至少一个为CR3、N或NW13；
P为0、1、2或3；
Wb 5为CR8、CHR8或N：
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
R1为一(L)-R1’；
L为键、-S-、-N(R15)-、-C(=O)-或-O-；
R1'为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、被取代的氮、或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
每个R15独立地为氢、烷基、环烷基或杂烷基；
X不存在或为–(CH(R16))z；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R16)-、-C(=O)-(CHR16)z-、-C(=O)-、-N(R16)-C(=O)-、或-N(R16)-C(=O)NH-、-N(R16)C(R16)2-或-C(=O)-N(R16)-(CHR16)z-；
每个z为1、2、3或4的整数；
每个R3独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基,杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；
每个R13独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
每个R16独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、芳基、卤素或杂芳基；
Wd为杂环基、芳基、环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多个Rb、R11或R12取代；
其中每个Rb独立地为氢、卤素、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、烷基、烯基、炔基、环烷基、氨基、杂烷基或杂环基；和
每个R11和R12独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、羧酸基、碳酸酯基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分。
137.如权利要求136所述的化合物，其中，Wb 1为CR3，以及Wb 2为CR3。
138.如权利要求136或权利要求137所述的化合物，其中，Wb 5为CH。
139.如权利要求136-138中任一项所述的化合物，其中L为键、-N(R15)-或-C(=O)-。
140.一种药物组合物，包含如权利要求1-139中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
141.治疗受试者中的PI3K介导的病症的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的如权利要求1-139中任一项所述的化合物或如权利要求140的药物组合物。
142.如权利要求141所述的方法，其中，所述病症为癌症、炎性疾病或自身免疫性疾病。
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