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CN108884019A - 氘代氯胺酮衍生物 - Google Patents

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CN108884019A
CN108884019A CN201780020124.8A CN201780020124A CN108884019A CN 108884019 A CN108884019 A CN 108884019A CN 201780020124 A CN201780020124 A CN 201780020124A CN 108884019 A CN108884019 A CN 108884019A
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Cressey O Biotechnology Co Ltd
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Abstract

本公开提供式I和/或式II的化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物的组合物，以及这些化合物的使用方法，其中D是氘并且每个氘的氘富集度不少于约10％。

Description

氘代氯胺酮衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年4月11日提交的美国临时专利申请号62/320,914的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文中。
技术领域
本公开提供式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物的组合物，以及这些化合物的使用方法：
其中D是氘；并且每个氘的氘富集度不少于约10％。
背景技术
氯胺酮是S-氯胺酮和R-氯胺酮的外消旋混合物。由于其具有身体和心理依赖的可能性以及其具有滥用的可能性，因此被列为列表III受控物质。在高剂量下，如和中，其可以用作全身麻醉剂。亚麻醉剂量(例如0.2mg/kg、0.5mg/kg)的氯胺酮已经被实验性地用于鼻内或静脉内(IV)治疗抑郁，特别用于治疗抗性抑郁的治疗。然而，不同于目前用于抑郁的治疗选择(如单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药、5-羟色胺特异性再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)，IV和鼻内氯胺酮产生快速抗抑郁作用，在两小时内起作用并具有延长的作用。虽然氯胺酮是S-氯胺酮和R-氯胺酮的外消旋混合物，但是关于每种对映异构体的特定作用以及作用机制存在一些争议。
除治疗抑郁之外，正在探索将低剂量氯胺酮用于治疗瑞特综合征(Rettsyndrome)的人类研究。瑞特综合征(RTT)是一种罕见的脑灰质遗传性出生后神经障碍。
在口服施用时，氯胺酮通过N-去甲基化经历首过肝脏代谢，转化为活性代谢物N-去甲基氯胺酮，其通常被称为去甲氯胺酮。氯胺酮的消除半衰期估计为2-3小时，而去甲氯胺酮的消除半衰期为4小时。由于广泛的首过代谢产生不良的口服生物利用度，所以通常将氯胺酮胃肠外或鼻内施用。这两种施用途径对患者来说都是不方便的[Peltoniemi 2012,Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology,111,325-332]。
已经在一定程度上研究了氯胺酮的口服施用(参见Blonk,European Journal ofPain,2010,14,466-472和Fanta,European Journal of Clinical Pharmacology,2015,71,441-447)。氯胺酮以由市售可注射制剂制备的口服溶液(1或10％氯胺酮的水溶液)形式施用。还报道了氯胺酮的固体剂型(Yanagihara,Biopharmaceutics&Drug Disposition,2003,24,37-43)，其在人体内的药代动力学类似于口服施用的糖浆制剂。此外，Salama等人,WO 2014020155和Chong 2009,Clinical Drug Investigation,29(5),317-324已经公开了氯胺酮的口服和舌下制剂。
因此，仍然需要更方便、有效、可控的口服氯胺酮和氯胺酮样产品，其模拟氯胺酮IV治疗如下病状的结果，如疼痛、抑郁、创伤性脑损伤、中风、癫痫、酒精依赖、瑞特病或阿尔茨海默氏病。
发明内容
本公开提供式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中D是氘，并且每个氘的氘富集度不少于约10％。
本公开还提供式II化合物：
其中D是氘；并且每个氘的氘富集度不少于约10％。
本公开提供如下组合物，其包含式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐。还提供如下药物组合物，其包含式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本公开提供使用本文所述的化合物和组合物用于治疗、预防或改善如下病症的一种或多种症状的方法，所述病症包括(但不限于)酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、耳鸣、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁等。
还提供式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗病症。还提供式I和/或II的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备供治疗病症用的药剂。在化合物或用途的另一个实施方式中，病症包括(但不限于)氯胺酮反应性病症，例如酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、疼痛、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、耳鸣、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁等。
附图说明
图1显示了在指定溶液pH和时间点下，实施例1化合物在磷酸盐缓冲盐水中的稳定性。
图2显示以60mg/kg向大鼠口服施用后，本公开的S-氯胺酮和氘代d2-S-氯胺酮化合物的血浆浓度时间曲线。
图3显示以60mg/kg向大鼠口服施用S-氯胺酮和氘代d2-S-氯胺酮化合物后去甲氯胺酮的血浆浓度时间曲线。
图4显示以60mg/kg向大鼠口服施用S-氯胺酮和氘代d2-S-氯胺酮化合物后6-OH-去甲氯胺酮的血浆浓度时间曲线。
具体实施方式
为了便于理解本文所述的公开内容，下面定义了许多术语。通常，本文所用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序是本领域中公知且常用的那些。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本公开所属领域中通常理解相同的含义。如果对于本文使用的术语存在多个定义，则除非另外说明，否则以本章节中的定义为准。
除非另外特别定义，否则本公开中提及氯胺酮应理解为是指外消旋氯胺酮和/或其单独对映体S-(艾氯胺酮)或R-氯胺酮。
如本文所用，“去甲氯胺酮”或“N-去甲基氯胺酮”可互换使用并具有以下结构。去甲氯胺酮是氯胺酮的活性代谢物。
去甲氯胺酮。
本文所述的“羟基去甲氯胺酮”是指具有以下结构的6-羟基去甲氯胺酮以及其四种立体异构体。羟基去甲氯胺酮是氯胺酮的代谢物。
羟基去甲氯胺酮。
除非另外特别陈述，否则如本文所用的单数形式“一”、“一个”和“该”可以指多个物品。
术语“受试者”是指动物，包括(但不限于)灵长类动物(例如人类、猴子、黑猩猩、大猩猩等)、啮齿动物(例如大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、白鼬等)、兔类动物、猪类(例如猪、小型猪)、马、犬、猫等。术语“受试者”和“患者”在本文中提及例如哺乳动物受试者(如人类患者)时可互换使用。
术语“治疗”旨在包括改善、预防、减轻或消除病症；或减轻、预防或消除与该病症相关的一种或多种症状；和/或预防、减轻或根除疾病本身的病因，即，使临床症状不会在可能易患该疾病但尚未经历或显示该疾病的症状的哺乳动物中显著产生。这可以包括改善受试者执行日常生活活动、执行家务、管理财务和/或执行职业的能力或降低受试者所需的护理水平。治疗可以包括症状改善至少20％、30％、50％、80％、90％或100％。与特定疾病相关的症状取决于手头的特定病症。例如，在瑞特综合征中，症状可以是以下中的任一种：获得行动技能延迟、部分或完全丧失，如运动协调如坐、爬和/或走的能力延迟或减少；步态异常、共济失调、失用、肌肉无力、痉挛、僵硬；步态启动受损；肌肉张力异常；张力减退；外周血管舒缩障碍；脊柱侧弯；获得目的性手部技能延迟、部分或完全丧失；异常的手部动作，如绞拧、挤压、拍、洗涤、敲击、摩擦和/或反复将手放到口中；获得沟通技能延迟，如获得沟通技能部分或完全丧失，所述技能如目光接触、异常眼球运动(凝视、过度眨眼、斜视和/或一次闭一只眼)；获得语言技能延迟，所述技能如口语；呼吸不规则，如换气过度，其可以在清醒时发生，如磨牙症，或在睡眠时发生，如呼吸暂停。在一个实施方式中，症状是呼吸不规则；易激怒性增加、警觉性降低和/或注意广度减小；不恰当的大笑和/或尖叫；癫痫发作；心脏异常，如心动过缓或心动过速；对疼痛的反应减弱；生长迟缓；小头畸形；睡眠模式受损；或营养不良型冷蓝脚。
病状或疾病的“治疗”包括：(1)预防病状的至少一种症状，或(2)抑制疾病，即阻止或减少疾病或其症状的发展，或(3)缓解疾病，即，使疾病或其临床症状消退。如本文所用，治疗、预防和改善病状可以包括例如减少或根除与瑞特综合征相关的有害或不利病状。这种治疗的实例包括：减少呼吸异常，减少运动功能障碍以及改善呼吸和神经功能。术语“预防”是指延迟或阻止病症发作；延迟或阻止其伴随症状；阻止受试者获得病症；和/或降低受试者获得病症的风险的方法。
术语“治疗有效量”是指在施用时足以防止所治疗病症的发展、在某种程度上减轻或延迟或防止所述病症的至少一种或多种症状的恶化的化合物的量。术语“治疗有效量”还指足以引发研究人员、兽医、医生或临床医师正在寻求的细胞、组织、系统、动物或人类的生物学或医学反应的化合物的量。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与药物制剂的其它成分相容并且适用于与人类和动物的组织或器官接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的意义上，每种组分必须是“药学上可接受的”。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook ofPharmaceutical Excipients,第5版；Rowe等人编,The Pharmaceutical Press and theAmerican Pharmaceutical Association:2005；和Handbook of PharmaceuticalAdditives,第3版；Ash和Ash编,Gower Publishing Company:2007；PharmaceuticalPreformulation and Formulation,Gibson编,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004)。
术语“氘富集度”是指在氢位置中的给定位置处并入氘的百分比。例如，给定位置的1％氘富集度是指给定样品中1％的分子在指定位置含有氘。因为氘的天然存在分布为约0.0156％，所以使用非富集起始材料合成的化合物中任何位置的氘富集度为约0.0156％。氘富集度可以使用常规分析方法测定，如质谱法和核磁共振光谱法。
术语“是氘”，在用于描述分子或分子结构图中的给定位置时，如符号“D”，是指指定位置是氘或指定位置富含的氘高于天然存在的氘分布。在一些实施方式中，在指定位置，氘富集度不少于约1％，在其它实施方式中，不少于约5％，在其它实施方式中，不少于约10％，在其它实施方式中，不少于约20％，在其它实施方式中，不少于约50％，在其它实施方式中，不少于约70％，在其它实施方式中，不少于约80％，在其它实施方式中，不少于约90％，或在其它实施方式中，不少于约98％的氘。
术语“非同位素富集的”是指分子的各种同位素的百分比与天然存在的百分比基本上相同。例如，“非同位素富集的氯胺酮”是指如下氯胺酮，其中各种同位素(包括氘)的百分比与天然存在的百分比基本上相同。
术语“约”或“近似”应被视为公开由两个端点的绝对值限定的范围。术语“约”还指特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方式中，“约”可指1个或更多个标准偏差。例如，表述“约2至约4”也公开了“2至4”的范围。当用于修饰单个数字时，术语“约”可以指指示数字的加或减10％并且包括指示数字。例如，“约10％”可以指示9％至11％的范围，并且“约1”指0.9至1.1。
术语“异构体”是指具有相同分子式的不同化合物。术语“立体异构体”是指仅原子在空间中排列的方式不同的异构体。术语“对映异构体”是指彼此为不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。
术语“活性成分”和“活性物质”是指如下化合物，其单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体组合施用于受试者来治疗、预防或改善病症的一种或多种症状。
术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”是指如下化合物或其药物组合物，其施用于受试者来治疗、预防或改善病症的一种或多种症状。
本文使用的术语“病症”通常旨在与术语“疾病”、“综合征”和“病状”同义并且可互换使用(如在医学病状中)，因为它们都反映了身体或其一部分的异常状况，其损害正常功能并且通常通过辨别性病征和症状得以表现。
术语“释放控制赋形剂”是指与常规立即释放剂型相比，具有改变活性物质从剂型中释放的持续时间或位置的主要功能的赋形剂。
术语“非释放控制赋形剂”是指与常规立即释放剂型相比，具有不包括改变活性物质从剂型中释放的持续时间或位置的主要功能的赋形剂。
术语“NMDA”是指N-甲基d-天冬氨酸受体。NMDA是一种促进离子(特别是钙、钠和钾)跨过某些细胞膜转运的蛋白质。
术语“AMPA”是指α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体。AMPA是一种用于谷氨酸的非NMDA型离子型跨膜蛋白，其介导中枢神经系统中的快速突触递送。
术语“NMDA受体介导的病症”是指以异常NMDA受体(NMDAR)活性或正常NMDA受体活性为特征的病症，当该活性被改变时，会改善其它异常生物过程。NMDA受体介导的病症可以由异常的NMDA受体完全或部分介导。具体地，NMDA受体介导的病症是如下病症，其中NMDA受体活性的调节对潜在病症产生一些作用，例如NMDA受体调节剂在至少一些所治疗患者中引起一些改善。
术语“AMPA受体介导的病症”是指以异常AMPA受体(AMPAR)活性或正常AMPA受体活性为特征的病症，当该活性被改变时，会改善其它异常生物过程。AMPA受体介导的病症可以由异常的AMPA受体完全或部分介导。具体地，AMPA受体介导的病症是如下病症，其中AMPA受体活性的调节对潜在病症产生一些作用，例如AMPA受体调节剂在至少一些所治疗患者中引起一些改善。
术语“氯胺酮反应性病症”是指如下病症，其中该病症的症状可以通过施用有效量的氯胺酮减轻，或其中氯胺酮对受试者产生作用。
术语“NMDA受体调节剂”或“调节NMDA受体”是指本文所公开化合物改变NMDA受体功能的能力。调节剂可以活化NMDA受体的活性，可以根据暴露于NMDA受体下的化合物的浓度活化或抑制NMDA受体的活性，或可以抑制NMDA受体的活性。这种活化或抑制可取决于特定事件的发生，如信号转导途径的活化，和/或可能仅在特定细胞类型中表现。术语“NMDA受体调节剂”或“调节NMDA受体”还指通过增加或减少NMDA受体与天然结合搭配物之间复合物形成的可能性来改变NMDA受体的功能。NDMA受体调节剂可以增加NMDA受体与天然结合搭配物之间的这种复合物形成的可能性，可以根据暴露于NMDA受体的化合物浓度增加或减少NMDA受体与天然结合搭配物之间复合物形成的可能性，和或可以减少NMDA受体与天然结合搭配物之间的复合物形成的可能性。在一些实施方式中，可以使用如美国专利号5,707,798中所述的受体选择和扩增技术(Receptor Selection and Amplification Technology；R-SAT)来评定NMDA受体的调节，该专利通过全文引用并入本文中。
术语“AMPA受体调节剂”或“调节AMPA受体”是指本文所公开化合物改变AMPA受体功能的能力。调节剂可以活化AMPA受体的活性，可以根据暴露于AMPA受体下的化合物的浓度活化或抑制AMPA受体的活性，或可以抑制AMPA受体的活性。这种活化或抑制可取决于特定事件的发生，如信号转导途径的活化，和/或可能仅在特定细胞类型中表现。术语“AMPA受体调节剂”或“调节AMPA受体”还指通过增加或减少AMPA受体与天然结合搭配物之间的复合物形成的可能性来改变AMPA受体的功能。AMPA受体调节剂可以增加AMPA受体与天然结合搭配物之间的这种复合物形成的可能性，可以根据暴露于AMPA受体的化合物浓度增加或减少AMPA受体与天然结合搭配物之间复合物形成的可能性，和或可以减少AMPA受体与天然结合搭配物之间的复合物形成的可能性。本领域技术人员将能够利用已知的分析来评定AMPA受体的调节。
术语“卤化物”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”包括取代、任选取代和未取代的具有指定碳原子数的C1-C10直链饱和脂族烃基；取代、任选取代和未取代的具有指定碳原子数的C2-C10直链不饱和脂族烃基；取代、任选取代和未取代的具有指定碳原子数的C2-C10支链饱和脂族烃基；取代和未取代的具有指定碳原子数的C2-C10支链不饱和脂族烃基；取代、任选取代和未取代的具有指定碳原子数的C3-C8环状饱和脂族烃基；取代、任选取代和未取代的具有指定碳原子数的C5-C8环状不饱和脂族烃基。例如，“烷基”的定义应包括(但不限于)：甲基(Me)、三氘甲基(-CD3)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、甲基环丙基、乙基环己烯基、丁烯基环戊基、金刚烷基、降冰片基等。
术语“低碳烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，即C1-6烷基。
如本文所用的“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的盐，其是药学上可接受的并且具有母化合物的期望药理学活性。优选地，盐是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。在一些实施方式中，盐包括酸加成盐，其与如下无机酸形成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与如下有机酸形成，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。在其它实施方式中，当酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)配位时，形成盐。在一些实施方式中，盐含有一个或多个氘。在其它实施方式中，盐是DCl盐。在其它实施方式中，盐是HCl盐。
如本文所用的术语“前药”是指氯胺酮的前体，其在施用于受试者后，通过化学或生理过程(如溶剂分解或酶促切割)或在生理条件下(例如，在达到生理pH时，前药转化为式I和/或II的化合物)在体内产生氯胺酮。优选地，前药是无毒的，生物学上可耐受的，并且在生物学上适合于施用于受试者。选择和制备合适的前药衍生物的说明性程序如例如“Design of Prodrugs”,H.Bundgaard编,Elsevier,1985中所描述。在一些实施方式中，前药特别是酯、葡糖苷酸或氨基酸残基。
在一些实施方式中，本公开提供式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中D是氘并且每个氘的氘富集度不少于约10％。
在某些实施方式中，化合物是d2-R-氯胺酮或其药学上可接受的盐：
式Ia：d2-R-氯胺酮。
在其它实施方式中，化合物是d2-S-氯胺酮或其药学上可接受的盐：
式Ib：d2-S-氯胺酮。
在其它实施方式中，化合物是如下物质的混合物：d2-R-氯胺酮：或其药学上可接受的盐；和d2-S-氯胺酮：
或其药学上可接受的盐。
在其它实施方式中，本公开提供式II化合物：
其中D是氘；并且每个氘的氘富集度不少于约10％。
在某些实施方式中，化合物是d3-R-氯胺酮或其药学上可接受的盐：式IIa：d3-R-氯胺酮。
在其它实施方式中，化合物是d3-S-氯胺酮或其药学上可接受的盐：式IIb：d3-S-氯胺酮。
在其它实施方式中，化合物是如下物质的混合物：d3-R-氯胺酮：
或其药学上可接受的盐；和d3-S-氯胺酮：
或其药学上可接受的盐。
在其它实施方式中，化合物是d2-R-氯胺酮或其药学上可接受的盐和d3-R-氯胺酮或其药学上可接受的盐的混合物。
在其它实施方式中，化合物是d2-S-氯胺酮或其药学上可接受的盐和d3-S-氯胺酮或其药学上可接受的盐的混合物。
在其它实施方式中，化合物是d2-S-氯胺酮或其药学上可接受的盐和d3-R-氯胺酮或其药学上可接受的盐的混合物。
在其它实施方式中，化合物是d2-R-氯胺酮或其药学上可接受的盐和d3-S-氯胺酮或其药学上可接受的盐的混合物。
在其它实施方式中，化合物是d2-S-氯胺酮或其药学上可接受的盐、d2-R-氯胺酮或其药学上可接受的盐和d3-S-氯胺酮或其药学上可接受的盐的混合物。
在其它实施方式中，化合物是d2-S-氯胺酮或其药学上可接受的盐、d2-R-氯胺酮或其药学上可接受的盐和d3-R-氯胺酮或其药学上可接受的盐的混合物。
在其它实施方式中，化合物是d3-R-氯胺酮或其药学上可接受的盐、d3-S-氯胺酮或其药学上可接受的盐和d2-S-氯胺酮或其药学上可接受的盐的混合物。
在其它实施方式中，化合物是d3-R-氯胺酮或其药学上可接受的盐、d3-S-氯胺酮或其药学上可接受的盐和d2-R-氯胺酮或其药学上可接受的盐的混合物。
在其它实施方式中，化合物是d2-R-氯胺酮或其药学上可接受的盐、d2-S-氯胺酮或其药学上可接受的盐、d3-R-氯胺酮或其药学上可接受的盐和d3-S-氯胺酮或其药学上可接受的盐的混合物。
在其它实施方式中，每种式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb的化合物是游离碱。
在其它实施方式中，每种式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb的化合物是药学上可接受的盐。在一些优选实施方式中，所述化合物是式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb的HCl盐。在其它优选实施方式中，所述化合物是式I、Ia、Ib、II、IIa或IIb的DCl盐。
在优选实施方式中，式Ia或Ib的化合物是d2-R-氯胺酮、d2-S-氯胺酮的盐酸盐或其混合物：
在其它优选实施方式中，式IIa或IIb的化合物是d3-R-氯胺酮、d3-S-氯胺酮的氯化氢或其混合物：
在优选实施方式中，式Ia或Ib的化合物是d2-R-氯胺酮、d2-S-氯胺酮的氯化氘盐或其混合物：
在其它优选实施方式中，式IIa或IIb的化合物是d3-R-氯胺酮、d3-S-氯胺酮的氯化氘盐或其混合物：
如上所述，式I和/或II的化合物提供氘取代的氯胺酮。在一些实施方式中，式I和/或II的化合物的每个氘的氘富集度独立地为不少于约1％、不少于约5％、不少于约10％、不少于约20％、不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％或不少于约98％。在其它实施方式中，式I化合物中的两个氘的氘富集度不少于约1％或10％。在其它实施方式中，式II化合物中的两个或三个氘的氘富集度不少于约1％或10％。在一些实施方式中，本文所公开的组合物包含单一对映异构体形式的式I和/或II的化合物。在其它实施方式中，化合物和组合物是包含对映异构体混合物的外消旋物。例如，在一些方面中，组合物包含约90重量％或更多的(R)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约80重量％的(R)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约70重量％的(R)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约60重量％的(R)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约50重量％的(R)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约40重量％的(R)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约30重量％的(R)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约20重量％的(R)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约10重量％的(R)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约5重量％的(R)对映异构体。
在一些方面中，组合物包含约90重量％或更多的(S)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约80重量％的(S)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约70重量％的(S)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约60重量％的(S)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约50重量％的(S)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约40重量％的(S)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约30重量％的(S)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约20重量％的(S)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约10重量％的(S)对映异构体。在其它方面中，组合物包含约5重量％的(S)对映异构体。
在某些实施方式中，本文所公开的式I和/或II的化合物含有约60重量％或更多的化合物的(S)-对映异构体和约40重量％或更少的化合物的(R)-对映异构体。在某些实施方式中，本文所公开的式I和/或II的化合物含有约70重量％或更多的化合物的(S)-对映异构体和约30重量％或更少的化合物的(R)-对映异构体。在某些实施方式中，本文所公开的式I和/或II的化合物含有约80重量％或更多的化合物的(S)-对映异构体和约20重量％或更少的化合物的(R)-对映异构体。在某些实施方式中，本文所公开的式I和/或II的化合物含有约90重量％或更多的化合物的(S)-对映异构体和约10重量％或更少的化合物的(R)-对映异构体。在某些实施方式中，本文所公开的式I和/或II的化合物含有约95重量％或更多的化合物的(S)-对映异构体和约5重量％或更少的化合物的(R)-对映异构体。在某些实施方式中，本文所公开的式I和/或II的化合物含有约99重量％或更多的化合物的(S)-对映异构体和约1重量％或更少的化合物的(R)-对映异构体。
在某些实施方式中，本文所公开的式I和/或II的化合物含有约60重量％或更多的化合物的(R)-对映异构体和约40重量％或更少的化合物的(S)-对映异构体。在某些实施方式中，本文所公开的式I和/或II的化合物含有约70重量％或更多的化合物的(R)-对映异构体和约30重量％或更少的化合物的(S)-对映异构体。在某些实施方式中，本文所公开的式I和/或II的化合物含有约80重量％或更多的化合物的(R)-对映异构体和约20重量％或更少的化合物的(S)-对映异构体。在某些实施方式中，本文所公开的式I和/或II的化合物含有约90重量％或更多的化合物的(R)-对映异构体和约10重量％或更少的化合物的(S)-对映异构体。在某些实施方式中，本文所公开的式I和/或II的化合物含有约95重量％或更多的化合物的(R)-对映异构体和约5重量％或更少的化合物的(S)-对映异构体。在某些实施方式中，本文所公开的式I和/或II的化合物含有约99重量％或更多的化合物的(R)-对映异构体和约1重量％或更少的化合物的(S)-对映异构体。
本文所公开的式I和/或II的化合物还可以含有不太多的其它元素的同位素，包括(但不限于)碳的13C或14C、硫的33S、34S或36S、氮的15N和氧的17O或18O。
在某些实施方式中，在不受任何理论束缚的情况下，本文公开化合物，包括式I和/或II的化合物，可使患者暴露于最大约0.000005％D2O或约0.00001％DHO，假设本文公开化合物中的所有C-D键都被代谢并以D2O或DHO形式释放。这个量是循环中D2O或DHO的天然存在背景水平的一小部分。在某些实施方式中，由于本文公开的富含氘的化合物，显示在动物中引起毒性的D2O水平甚至远大于暴露的最大限度。因此，在某些实施方式中，本文公开的富含氘的化合物不应因为使用氘而引起任何其它毒性。
在一些实施方式中，本文公开的氘代化合物维持了相应的非同位素富集分子的有益方面，同时显著增加最大耐受剂量、降低毒性、延长半衰期(T1/2)、降低最小有效剂量(MED)的最大血浆浓度(Cmax)、改变AUC、降低有效剂量并因此降低非机制相关毒性，和/或降低药物与药物相互作用的可能性。
可以通过如下技术将同位素氢引入本文公开化合物中：使用氘代试剂的合成技术，其中并入率预先确定；和/或交换技术，其中并入率由平衡条件决定，并且可以根据反应条件高度可变。氚或氘通过已知同位素含量的氚化或氘代试剂直接且特别插入的合成技术可产生高的氚或氘丰度，但可能受所需化学性质的限制。另一方面，交换技术可以产生较低的氚或氘并入，通常同位素分布在分子上的许多位点上。
还提供了用于制备如下物质的方法：作为NMDA受体调节剂的本文公开化合物，或其它药学上可接受的衍生物，如前药衍生物，或个别异构体以及其异构体或对映异构体的混合物。本文公开化合物可通过以下来制备：本领域技术人员已知的方法和其常规改良，和/或类似于本文实施例部分所述的以下程序和其常规改良，和/或Hopfgartner等人,J.Mass.Spectrom.1996,31,69-76，美国专利号3,254,124以及其中所引用的参考文献中发现的程序和其常规改良。本文公开化合物还可以如任何以下方案和其常规改良中所示制备。例如，本文公开的某些化合物可以如下文实施例1中所示制备。
药物组合物
本文公开了药物组合物，所述药物组合物包含在药学上可接受的媒剂、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物中作为活性成分的本文公开化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。可以将包含本文公开化合物的药物组合物配制成各种剂型来用于口服、鼻内、肠胃外或局部施用。还可以将药物组合物配制成立即或改性释放剂型，包括延迟、延长、延时、持续、脉动、控制、加速和快速、靶向、程式化释放和胃滞留剂型，并且可以将其任选地进行包覆。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,同上；Modified-Release Drug Delivery Technology,Rathbone等人编,Drugs and thePharmaceutical Science,Marcel Dekker,Inc.:New York,NY,2002；第126卷)。
本文公开的药物组合物可以以单位剂型或多剂型提供。如本文所用，单位剂型是指适合施用于人类和动物受试者并且如本领域已知被单独包装的物理上离散的单位。每个单位剂量含有足以产生期望治疗作用的预定量的活性成分以及所需要的药物载体或赋形剂。单位剂型的实例包括安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊。在一些实施方式中，药物组合物包含片剂或胶囊。单位剂型可以其数小份施用或数份施用。多剂型是多个相同的单位剂型，其被包装在单个容器中来以隔离的单位剂型施用。多剂型的实例包括包含片剂或胶囊的小瓶、瓶子或包装，或品脱或加仑瓶。
本文公开化合物可以单独施用，或与一种或多种本文公开的其它化合物、一种或多种其它活性成分组合施用。
本文公开的药物组合物可以一定时间间隔以单次或多次剂量施用。
在患者的病状没有改善的情况下，经医生判断之后，化合物的施用可以是长期施用，即以延长的时间段施用，包括在患者的整个生命期内施用，以改善或以其它方式控制或限制患者的疾病或病状的症状。
在患者的状态确实改善的情况下，经医生判断之后，化合物的施用可以连续给予或暂时地停用一段时间(即“药物假期”)。
发生患者病状的改善后，可以施用维持剂量。接着，施用的剂量或频率、或两者，可以随着症状被改变到疾病、病症或病状的改善得以被保持的一定水平上。然而，在任何症状复发时，患者可能需要长期间歇性治疗。
A.口服施用
本文公开的药物组合物可以配制成用于口服施用的固体、半固体或液体剂型。如本文所用，口服施用还包括经颊、经舌和舌下施用。合适的口服剂型包括(但不限于)片剂、胶囊、丸剂、锭剂、菱形剂、软锭剂、扁囊剂、药丸、含药口香糖、颗粒、散装粉末、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、溶液、乳液、悬浮液、溶液、薄片剂、喷雾剂、酏剂和糖浆。除活性成分外，药物组合物还可含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括(但不限于)粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂和调味剂。
粘合剂或制粒剂赋予片剂以粘结性来确保片剂在压缩后保持完整。合适的粘合剂或制粒剂包括(但不限于)淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如STARCH1500)；明胶；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如阿拉伯树胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰苔藓提取物、Panwar胶、甘地树胶、依莎贝果皮粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉末状黄蓍胶和瓜尔豆胶；纤维素，如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,MarcusHook,PA)；以及其混合物。合适的填充剂包括(但不限于)滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉以及其混合物。粘合剂或填充剂可以以约50至约99重量％的量存在于本文公开的药物组合物中。
合适的稀释剂包括(但不限于)磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉以及糖粉。某些稀释剂(如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖和肌醇)在以足够的量存在时可赋予一些压制片剂以允许通过咀嚼在口中崩解的特性。这些压制片剂可用作可咀嚼片剂。
合适的崩解剂包括(但不限于)琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，如瓜耳豆胶和Veegum HV；柑橘果浆；交联纤维素，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；粘土；aligns；以及其混合物。本文公开的药物组合物中崩解剂的量根据制剂的类型而变化，并且容易被本领域普通技术人员辨别。本文公开的药物组合物可以含有约0.5至约15重量％或约1至约5重量％的崩解剂。
合适的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨糖醇；甘露醇；二醇，如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油，棉籽油，葵花籽油，芝麻油，橄榄油，玉米油和豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松；二氧化硅或硅胶，如200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)和CAB-O-(Cabot Co.of Boston,MA)；以及其混合物。本文公开的药物组合物可以含有约0.1至约5重量％的润滑剂。
合适的助流剂包括胶体二氧化硅、CAB-O-(Cabot Co.of Boston,MA)和不含石棉的滑石。着色剂包括任何经批准、经认证的水溶性FD&C染料、和悬浮在氧化铝水合物上的水不溶性FD&C染料、以及色淀，及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附到重金属的含水氧化物上产生染料的不溶形式而得到的组合。调味剂包括从植物(如水果)中提取的天然调味剂，以及产生令人愉快的味觉的化合物(如胡椒薄荷和水杨酸甲酯)的合成掺合物。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖浆、甘油和人造甜味剂(如糖精和阿斯巴甜)。合适的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(20)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80(80)和三乙醇胺油酸酯。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、Veegum、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸添加剂、苯甲酸钠和乙醇。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。用于乳液的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。
应理解，许多载体和赋形剂可以起到数个作用，即使在同一个制剂中。
本文公开的药物组合物可以配制成压制片剂、片剂研磨剂、可咀嚼菱形剂、快速溶解片剂、多重压制片剂或包衣形式，如肠衣片剂、糖衣片剂或膜衣片剂。
在一些实施方式中，将口服剂型包覆。在一些实施方式中，用肠衣包覆口服剂型。肠衣片剂是用如下物质包覆的压制片剂，所述物质抵抗胃酸作用，但在肠中溶解或崩解，从而保护活性成分免受胃的酸性环境影响。肠衣包括(但不限于)脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素。糖衣片剂是被糖衣包围的压制片剂，糖衣可有益于掩盖令人讨厌的味道或气味以及保护片剂免于氧化。膜衣片剂被水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片剂。膜衣包括(但不限于)羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维素。膜衣赋予与糖衣相同的一般特征。多个压缩片剂是通过超过一个压制循环制成的压制片剂，包括分层片剂和压制包衣或干包衣片剂。在一些实施方式中，公开了肠衣剂型的药物组合物，其包含本文公开化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及一种或多种用于肠衣剂型的释放控制性赋形剂或载体。药物组合物还可以包含非释放控制性赋形剂或载体。
片剂剂型可以由粉末、结晶或颗粒形式的活性成分以单独或与一种或多种本文所述的载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合的方式制备。调味剂和甜味剂特别适用于形成可咀嚼片剂和菱形剂。
可以将本文公开的药物组合物配制成软胶囊或硬胶囊，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙制成。硬明胶胶囊，也称为干填充胶囊，由两部分组成，一部分套在另一部分上，因此完全包封活性成分。软弹性胶囊是柔软的球状壳，如明胶壳，其通过添加甘油、山梨糖醇或类似的多元醇而被塑化。软明胶壳可含有防腐剂来防止微生物生长。合适的防腐剂为本文所述的防腐剂，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及山梨酸。本文公开的液体、半固体和固体剂型可被包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或三酸甘油酯中的溶液和悬浮液。含有这些溶液的胶囊可以如美国专利号4,328,245；4,409,239；和4,410,545中所述制备。还可以如本领域技术人员已知来包覆胶囊，以改变或维持活性成分的溶解。
本文公开的药物组合物可以配制成液体和半固体剂型，包括乳液、溶液、悬浮液、酏剂和糖浆。乳液是一种两相系统，其中一种液体以小球形式分散在另一种液体中，该两相系统可以是水包油或油包水。乳液可以包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可以包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。水性醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，如低级烷基醛的二低级烷基缩醛，例如乙醛二乙缩醛；和具有一个或多个羟基的水混溶性溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是透明、甜味和水醇性的溶液。糖浆是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，并且还可以含有防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇中的溶液，可以用足量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释来方便地测量以供施用。
101其它有用的液体和半固体剂型包括(但不限于)含有本文公开的活性成分和以下物质的那些剂型：二烷基化的单或聚亚烷基二醇，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的大致平均分子量。这些制剂还可包含一种或多种抗氧化剂，如丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢钠、硫代二丙酸和其酯以及二硫代氨基甲酸酯。
本文公开的用于口服施用的药物组合物还可以配制成脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式。胶束剂型可以如例如美国专利号6,350,458中所述制备。
本文公开的药物组合物可以配制成非泡腾或泡腾的颗粒和粉末来重构成液体剂型。用于非泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。在一些实施方式中，提供泡腾剂型的药物组合物，其包含本文公开化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及一种或多种用于泡腾剂型的释放控制性赋形剂或载体。药物组合物还可以包含非释放控制性赋形剂或载体。
可将着色剂和调味剂用于所有上述剂型中。
本文公开的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟、持续、脉动、控制、靶向和程式化释放形式。
本文公开的药物组合物可以与不损害期望治疗作用的其它活性成分或与补充期望作用的物质(如替加色罗-α(drotrecogin-α)和氢化可的松)共同配制。
在其它实施方式中，提供口服施用剂型的药物组合物。这些组合物包含本文公开化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，所述组合物被包封在中间反应层和抗胃液外层中，所述中间反应层包含用碱部分地中和并具有阳离子交换能力的抗胃液聚合层状物质。
在其它实施方式中，药物组合物包含约0.1至约1000mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg的一种或多种本文公开化合物。在一些实施方式中，将化合物配制成肠衣颗粒、延迟释放胶囊来用于口服施用。在一些实施方式中，药物组合物还包含纤维素、磷酸氢二钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乳糖、甘露糖醇和月桂基硫酸钠。在其它实施方式中，药物组合物还包含单硬脂酸甘油酯40-50、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、C型甲基丙烯酸共聚物、聚山梨醇酯80、糖球、滑石和柠檬酸三乙酯。
在一些实施方式中，药物组合物还包含巴西棕榈蜡、交联聚维酮、二乙酰化单酸甘油酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、硬脂酸镁、甘露醇、氢氧化钠、硬脂酰富马酸钠、滑石、二氧化钛和黄色氧化铁。在其它实施方式中，药物组合物还包含硬脂酸钙、交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、甘露糖醇、甲基丙烯酸共聚物、聚山梨酸酯80、聚维酮、丙二醇、碳酸钠、月桂基硫酸钠、二氧化钛和柠檬酸三乙酯。
B.肠胃外施用
本文公开的药物组合物可以通过注射、输注或植入进行肠胃外施用，用于局部或全身施用。如本文所用，肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下施用。
本文公开的药物组合物可以配制成适合于肠胃外施用的任何剂型，包括溶液、悬浮液、乳液、胶束、脂质体、微球、纳米系统和适于在注射前在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式。这些剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,同上)。
欲用于肠胃外施用的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括(但不限于)水性媒剂、水混溶性媒剂、非水性媒剂、针对微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解度增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、复合剂、多价螯合剂和螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的水性媒剂包括(但不限于)水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringers injection)、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸化的林格氏注射液。非水性媒剂包括(但不限于)植物来源的固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油以及椰子油和棕榈籽油的中链三酸甘油酯。水混溶性媒剂包括(但不限于)乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括(但不限于)苯酚、甲酚、水银、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及山梨酸。合适的等渗剂包括(但不限于)氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括(但不限于)磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括(但不限于)盐酸普鲁卡因。合适的悬浮和分散剂为本文所述的悬浮和分散剂，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本文所述的乳化剂，包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括(但不限于)EDTA。合适的pH调节剂包括(但不限于)氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的复合剂包括(但不限于)环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，磺基丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。
本文公开的药物组合物可以配制来用于单次或多次剂量施用。将单次剂量制剂包装在安瓿、小瓶或注射器中。多次剂量肠胃外制剂必须含有抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂。如本领域所已知和实践，所有肠胃外制剂必须是无菌的。
在一个实施方式中，将药物组合物配制成即用型无菌溶液。在另一个实施方式中，将药物组合物配制成无菌的干燥可溶性产品，包括冻干粉末和皮下片剂，来在使用前用媒剂重构。在另一个实施方式中，将药物组合物配制成即用型无菌悬浮液。在另一个实施方式中，将药物组合物配制成无菌的干燥不溶性产品，以在使用前用媒剂重构。在另一个实施方式中，将药物组合物配制成即用型无菌乳液。
本文公开的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟、持续、脉动、控制、靶向和程式化释放形式。
药物组合物可以配制成悬浮液、固体、半固体或触变液体来以植入储库的形式施用。在一个实施方式中，本文公开的药物组合物分散在固体内部基质中，所述固体内部基质被外部聚合膜包围，所述外部聚合膜不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过。
合适的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
合适的外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、乙烯基氯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.局部施用
本文公开的药物组合物可局部施用于皮肤、孔或粘膜。如本文所用，局部施用包括经皮(皮肤内)、经结膜、角膜内、眼内、经眼、经耳、经皮、经鼻、经阴道、经尿道、通过呼吸和经直肠施用。
本文公开的药物组合物可以配制成适合于局部施用来发挥局部或全身作用的任何剂型，包括乳液、溶液、悬浮液、乳膏、凝胶、水凝胶、软膏、散粉、敷料、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、膜、气溶胶、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴剂。本文公开的药物组合物的局部制剂还可以包含成脂质体、胶束、微球或纳米系统以及其混合物。
适用于本文公开的局部制剂的药学上可接受的载体和赋形剂包括(但不限于)水性媒剂、水混溶性媒剂、非水性媒剂、针对微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解度增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、复合剂、多价螯合剂或螯合剂、渗透增强剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。
药物组合物还可以通过电穿孔、离子电渗法、超声透入疗法、超声促渗疗法和微针或无针注射(如POWDERJECTTM(Chiron Corp.,Emeryville,CA)和BIOJECTTM(BiojectMedical Technologies Inc.,Tualatin,OR))局部施用。
本文公开的药物组合物可以配制成软膏、乳膏和凝胶。合适的软膏媒剂包括油性或烃类媒剂，包括如猪油、加苯甲酸猪油、橄榄油、棉籽油和其它油、白矿脂；可乳化或吸收媒剂，如亲水性矿脂、羟基硬脂酸硫酸盐和无水羊毛脂；水可去除媒剂，如亲水性软膏；水溶性软膏媒剂，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液媒剂，其为油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯、羊毛脂和硬脂酸(参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy,同上)。这些媒剂是润肤剂，但通常需要添加抗氧化剂和防腐剂。
合适的乳膏基剂可以是水包油或油包水。乳膏媒剂可以是水可洗的，并含有油相、乳化剂和水相。油相也称为“内部”相，其通常由矿脂和脂肪醇(如鲸蜡醇或硬脂醇)组成。水相的体积通常但不一定超过油相，并且通常含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
凝胶是半固体悬浮型系统。单相凝胶含有基本上均匀分布在整个液体载体中的有机大分子。合适的胶凝剂包括交联丙烯酸聚合物，如卡波姆、羧基聚亚烷基，亲水性聚合物，如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，如黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以添加分散剂，如酒精或甘油，或可以通过研磨、机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。
本文公开的药物组合物可以以栓剂、子宫托、探条、泥敷剂或敷剂、糊剂、粉末、敷料、乳膏、膏剂、避孕药、软膏、溶液、乳液、悬浮液、棉塞、凝胶、泡沫、喷雾剂或灌肠剂的形式经直肠、经尿道、经阴道或在阴道周围施用。这些剂型可以使用Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy，同上中所述的常规方法制造。
直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入体孔的固体，其在常温下是固体但在体温下熔化或软化来释放孔内的活性成分。用于直肠和阴道栓剂中的药学上可接受的载体包括基剂或媒剂，如硬化剂，当与本文公开的药物组合物一起配制时，其产生接近体温的熔点；和如本文所述的抗氧化剂，其包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的媒剂包括(但不限于)可可脂(可可油)、甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡以及脂肪酸的单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯的适当混合物、水凝胶(如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸)；甘油化明胶。可以使用各种媒剂的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压制方法或模制来制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2g至约3g。
本文公开的药物组合物可以以溶液、悬浮液、软膏、乳液、凝胶形成溶液、溶液用粉末、凝胶、眼用插入物和植入物的形式经眼施用。
本文公开的药物组合物可以鼻内施用或通过吸入到呼吸道来施用。药物组合物可以气溶胶或溶液的形式以单独或与合适推进剂(如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)组合的方式配制来用于使用加压容器、泵、喷雾器、雾化器(例如使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷洒器递送。药物组合物也可以单独或与惰性载体(乳糖或磷脂)组合的方式配制成用于吹入的干粉；和滴鼻剂。对于鼻内使用，粉末可包含生物粘着剂，包括脱乙酰壳聚糖或环糊精。
用于加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器的溶液或悬浮液可以配制成含有乙醇、水性乙醇、或用于分散、溶解本文公开的活性成分或延长其释放的其它合适试剂、推进剂作为溶剂；和/或表面活性剂，如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
本文公开的药物组合物可以微粉化至适合于通过吸入递送的尺寸，如约50微米或更小，或约10微米或更小。可以使用本领域技术人员已知的粉碎方法(如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工)制备这些尺寸的颗粒，来形成纳米颗粒、高压均化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩和药筒可以配制成含有本文公开药物组合物；合适的粉末基质，如乳糖或淀粉；和性能调节剂，如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可以是无水的或单水合物的形式。其它合适的赋形剂或载体包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。本文公开的用于吸入或/或鼻内施用的药物组合物还可以包含合适的调味剂(如薄荷醇和左薄荷醇)或甜味剂(如糖精或糖精钠)。
本文公开的用于局部施用的药物组合物可以配制成是立即释放或改性释放的，包括延迟、持续、脉动、控制、靶向和程式化释放。
D.改性释放
本文公开的药物组合物可以配制成改性释放剂型。如本文所用，术语“改性释放”是指如下剂型，其中活性成分的释放速率或释放位置不同于当通过相同途径施用时的立即剂型。改性释放剂型包括延迟、延长、延时、持续、脉动、受控、加速和快速、靶向、程式化释放和胃滞留剂型。在一些实施方式中，药物组合物包含本文公开化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及一种或多种如本文所述的释放控制性赋形剂或载体。合适的改性释放剂型媒剂包括(但不限于)亲水性或疏水性基质器件、水溶性分离层包衣、肠衣、渗透器件、多颗粒器件以及其组合。因此，在某些实施方式中，药物组合物包含一种或多种释放控制性赋形剂。药物组合物还可以包含非释放控制性赋形剂或载体。在一些实施方式中，药物组合物还包含一种或多种非释放控制性赋形剂。
本文公开的药物组合物可以配制成抗滥用剂型。改性释放的实例包括(但不限于)US20170035707、WO2015151259、US20150118302；US20150118303、US20160250203、US20160256392、US20160317457中所述的改性释放。
改性释放剂型中的药物组合物可使用本领域技术人员已知的如下各种改性释放器件和方法制备，包括(但不限于)基质控制释放器件、渗透控制释放器件、多颗粒控制释放器件、离子交换树脂、肠衣、多层包衣、微球、脂质体以及其组合。还可以通过改变活性成分的粒度和多晶型来改变活性成分的释放速率。
改性释放的实例包括(但不限于)如下美国专利号中所述的改性释放：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；和6,699,500。
1.基质控制释放器件
可以使用本领域技术人员已知的基质控制释放器件制备本文公开的改性释放剂型的药物组合物(参见Takada等人,"Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,"第2卷,Mathiowitz编,Wiley,1999)。
在一个实施方式中，本文公开的改性释放剂型的药物组合物使用易蚀基质器件配制，所述基质器件是水可溶胀的、易蚀的或可溶性的聚合物，包括合成聚合物，和天然存在的聚合物和衍生物，如多糖和蛋白质。
用于形成易蚀基质的材料包括(但不限于)几丁质、脱乙酰壳聚糖、右旋糖酐和支链淀粉；树胶琼脂、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、印度胶、瓜尔豆胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糖糊精；亲水性胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；海藻酸盐；丙二醇海藻酸酯；明胶；胶原；和纤维素制品，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)和乙基羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯醇；多乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(Rohm America,Inc.,Piscataway,NJ)；聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚丙交酯；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其它丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。
在其它实施方式中，药物组合物用非易蚀基质器件配制。将活性成分溶解或分散在惰性基质中，并且在施用后，主要通过惰性基质扩散来释放。适用作非易蚀基质器件的材料包括(但不限于)不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯基氯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，如乙基纤维素、乙酸纤维素、交联聚维酮和交联的部分水解聚乙酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和三酸甘油酯。
在基质控制释放系统中，可以控制期望的释放动力学，例如通过所用的聚合物类型、聚合物粘度和聚合物和/或活性成分的粒度、活性成分与活性成分的比例以及组合物中的其它赋形剂或载体。本文公开的改性释放剂型的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括直接压制、干法或湿法制粒，接着压制、熔融制粒，然后压制。
2.渗透控制释放器件
本文公开的改性释放剂型的药物组合物可以使用渗透控制释放器件制造，包括一室系统、两室系统、非对称膜技术(AMT)和挤出核心系统(ECS)。通常，这些器件具有至少两个组分：(a)含有活性成分的核心和(b)具有至少一个递送口的半透膜，其包封所述核心。半透膜控制水从使用的水性环境流入核心，以通过挤过递送口使药物释放。
除活性成分之外，渗透器件的核心任选地包括渗透剂，其产生驱动力来将水从使用环境转运到器件的核心中。一类渗透剂为水溶胀性亲水性聚合物，其也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”，包括(但不限于)亲水性乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖(如海藻酸钙)、聚环氧乙烷(PEO)、PEG、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、PVP、交联PVP、PVA、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体(如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯)的共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨基甲酸酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、HEC、HPC、HPMC、CMC和羧乙基、纤维素、海藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和羟基乙酸淀粉钠。
另一类渗透剂是渗透原，其能够吸收水来影响跨越周围包衣的屏障的渗透压梯度。合适的渗透原包括(但不限于)无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇、棉籽糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、丁二酸和酒石酸；尿素；以及其混合物。
可以使用不同溶解速率的渗透剂来影响最初从剂型中递送活性成分的速度。例如，可以使用非晶形糖(如Mannogeme EZ(SPI Pharma,Lewes,DE))在前几个小时内提供较快的递送来迅速产生期望治疗作用，并且逐渐且不断地释放剩余量来在延长的时间内维持期望的治疗或预防作用水平。在这种情况下，活性成分以代替代谢和分泌的活性成分的量的速率释放。
核心还可包括如本文所述的多种其它赋形剂和载体来提高剂型的性能或促进稳定性或加工。
适用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸、乙烯基、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，所述材料在生理学相关pH下是水可渗透和水不溶性的，或易于通过化学改变(如交联)而变得不溶于水。适用于形成包衣的合适聚合物的实例包括增塑、未增塑和强化的CA、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、CA丙酸酯、硝酸纤维素、CAB、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA丁二酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、CA二甲基氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、β-葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸盐、刺槐豆胶的三乙酸酯、羟基化的乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和酯和聚甲基丙烯酸和酯以及其共聚物、淀粉、右旋糖酐、糊精、脱乙酰壳聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯基卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上充满气体并且不会被水性介质润湿，但是可渗透水蒸气，如美国专利号5,798,119中所公开。这种疏水性但水蒸气可渗透的膜通常由如下疏水性聚合物组成，如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯基卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜上的递送口可以通过机械或激光钻孔在包覆后形成。递送口还可以通过腐蚀水溶性材料塞或通过使核心刻痕上膜的较薄部分破裂而当场形成。另外，可以在包覆过程中形成递送口，如美国专利号5,612,059和5,698,220中公开类型的不对称膜包衣的情况下。
释放的活性成分的总量和释放速率可以基本上通过半透膜的厚度和孔隙率、核心的组成以及递送口的数量、尺寸和位置来调节。
渗透控制释放剂型的药物组合物还可以包含如本文所述的其它常规赋形剂或载体来促进制剂的性能或加工。
渗透控制释放剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,同上；Santus和Baker,J.Controlled Release1995,35,1-21；Verma等人,Drug Development and IndustrialPharmacy2000,26,695-708；Verma等人,J.Controlled Release2002,79,7-27)。
在某些实施方式中，将本文公开的药物组合物配制为AMT控制释放剂型，其包含不对称渗透膜，该不对称渗透膜包覆包含活性成分和其它药学上可接受的赋形剂或载体的核心。参见美国专利号5,612,059和国际专利公开号WO 2002/17918。AMT控制释放剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压制、干法制粒、湿法制粒和浸涂法。
在某些实施方式中，将本文公开的药物组合物配制为ESC控制释放剂型，其包含渗透膜，该渗透膜包覆包含活性成分、羟基乙基纤维素和其它药学上可接受的赋形剂或载体的核心。
3.多颗粒控制释放器件
本文公开的改性释放剂型的药物组合物可以使用多颗粒控制释放器件制造，所述多颗粒控制释放器件包含多种颗粒、微粒或团粒，直径在10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm范围内。这些多颗粒可以通过本领域技术人员已知的方法(包括湿法和干法制粒、挤出/滚圆、辊压、熔融凝结和通过喷涂种核)来制备。参见例如MultiparticulateOral Drug Delivery；Marcel Dekker:1994；和Pharmaceutical PelletizationTechnology；Marcel Dekker:1989。
如本文所述的其它赋形剂或载体可与药物组合物掺合来帮助加工和形成多颗粒。所得颗粒本身可以构成多颗粒器件，或可以由如下各种成膜材料包覆，如肠溶聚合物、水溶胀性和水溶性聚合物。多颗粒可以进一步加工成胶囊或片剂。
4.靶向递送
本文公开的药物组合物还可以配制来靶向待治疗受试者身体的特定组织、受体或其它区域，包括基于脂质体、再封红细胞和抗体的递送系统。实例包括(但不限于)美国专利号6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874。
5.立即释放递送
本文讨论的化合物或组合物可以配制来通过立即释放递送给受试者。在一些实施方式中，如美国专利公开号2016-0317457中所述的那样配制化合物或组合物。
6.组合释放递送
另外公开了如下剂型的药物组合物，其具有快速释放组分和至少一种延迟释放组分，并且能够以至少两个连续脉冲的形式不连续地释放化合物，所述脉冲的时间间隔0.1小时至最多24小时。药物组合物包含本文公开化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以及一种或多种释放控制和非释放控制性赋形剂或载体，如适用于可破裂的半透膜和适用作可溶胀物质的那些赋形剂或载体。
使用方法
本文公开的式I、Ia、Ib、II、Ia和IIb化合物中的任一种适用于在受试者中诱导反应，其中当使用氯胺酮时实现类似的反应。因此，公开了用于治疗、预防或改善氯胺酮反应性病症的一种或多种症状的方法，所述方法包含向患有或怀疑患有这种病症的受试者施用治疗有效量的本文公开化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方式中，可以通过使用作为麻醉剂、镇痛剂、迷幻剂、治疗性硬化剂和神经保护剂的药剂来减轻、缓解或预防氯胺酮反应性病症。优选地，麻醉剂促进全身麻醉。
已经确定各种受体可以被氯胺酮调节。因此，调节由氯胺酮调节的一种或多种受体的活性的方法也属于本公开的范畴。本文还公开了调节对氯胺酮作用起反应的受体的活性的方法。在一些实施方式中，这些方法包括使受体与至少一种本文公开化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药接触。
氯胺酮反应性病症包括(但不限于)酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、疼痛、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、耳鸣、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁等。在一些实施方式中，病症是瑞特综合征。在一些实施方式中，病状是抑郁，更优选重度抑郁症、难治性抑郁、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁。
由氯胺酮调节的受体的实例是NMDA受体和AMPA受体。在一些实施方式中，公开了用于治疗、预防或改善NMDA受体介导的病症的一种或多种症状的方法，所述方法包含向患有或怀疑患有这种病症的受试者施用治疗有效量的本文公开化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在其它实施方式中，公开了用于治疗、预防或改善AMPA受体介导的病症的一种或多种症状的方法，所述方法包含向患有或怀疑患有这种病症的受试者施用治疗有效量的本文公开化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
NMDA受体介导的病症包括(但不限于)酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、疼痛、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、耳鸣、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁。在一些实施方式中，NDMA受体介导的病症是伤害性疼痛、神经性疼痛、幻肢痛、缺血性疼痛、中风、败血症、炎症、阿片样物质耐受性、阿尔茨海默氏病或灼伤。在一些实施方式中，病症是抑郁，并且优选重度抑郁症、难治性抑郁、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁。
还公开了通过向患有或怀疑患有这种病症的受试者施用治疗有效量的本文公开化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药治疗、预防或改善与NMDA受体相关的病症的一种或多种症状的方法。
还公开了治疗、预防或改善对调节NMDA受体起反应的病症的一种或多种症状的方法，所述方法包含向患有或怀疑患有这种病症的受试者施用治疗有效量的本文公开化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方式中，可以通过使用作为麻醉剂、镇痛剂、迷幻剂、治疗性硬化剂和神经保护剂的药剂来减轻、缓解或预防NMDA受体介导的病症。优选地，麻醉剂促进全身麻醉。
此外，本文公开调节NMDA受体的活性的方法，所述方法包含使受体与至少一种本文公开化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药接触。在一个实施方式中，NMDA受体由细胞表达。本文还公开了调节AMPA受体的活性的方法，所述方法包含使受体与至少一种本文公开化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药接触。在一个实施方式中，AMPA受体由细胞表达。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有如下病症的受试者(包括人类)或用于预防易患所述病症的受试者的这种病症的方法，所述病症包括(但不限于)酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、疼痛、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、耳鸣、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁，所述方法包含向受试者施用治疗有效量的本文公开化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以实现在治疗病症期间，与相应的非同位素富集化合物相比，化合物或其代谢物的血浆水平的个体间变化减少。
在某些实施方式中，与相应的非同位素富集化合物相比，本文公开化合物或其代谢物的血浆水平的个体间变化减少大于约5％、大于约10％、大于约15％、大于约20％、大于约25％、大于约30％、大于约35％、大于约40％、大于约45％或大于约50％。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有如下病症的受试者(包括人类)或用于预防易患所述病症的受试者的这种病症的方法，所述病症包括(但不限于)酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、疼痛、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、耳鸣、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁，所述方法包含向受试者施用治疗有效量的本文公开化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以实现与相应的非同位素富集化合物相比，每剂量单位的化合物的平均血浆水平增加或每剂量单位的化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平减少。
在某些实施方式中，与相应的非同位素富集化合物相比，本文公开化合物的平均血浆水平增加大于约5％、大于约10％、大于约15％、大于约20％、大于约25％、大于约30％、大于约35％、大于约40％、大于约45％或大于约50％。
在某些实施方式中，与相应的非同位素富集化合物相比，本文公开化合物的代谢物的平均血浆水平减少大于约5％、大于约10％、大于约15％、大于约20％、大于约25％、大于约30％、大于约35％、大于约40％、大于约45％或大于约50％。
使用Li等人(Rapid Communications in Mass Spectrometry2005,19,1943-1950)描述的方法测量本文公开化合物或其代谢物的血浆水平。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有如下氯胺酮或氯胺酮代谢物反应性病症的受试者(包括人类)或用于预防易患所述病症的受试者的这种病症的方法，所述病症包括(但不限于)酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、疼痛、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、耳鸣、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁，所述方法包含向受试者施用治疗有效量的本文公开化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以实现在治疗疾病期间，与相应的非同位素富集化合物相比，受试者中对至少一种细胞色素P450或单胺氧化酶同种型的抑制和/或由至少一种细胞色素P450或单胺氧化酶同种型进行的代谢减少。
哺乳动物受试者中细胞色素P450同种型的实例包括(但不限于)CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46或CYP51。哺乳动物受试者中单胺氧化酶同种型的实例包括(但不限于)MAOA和MAOB。
在某些实施方式中，与相应的非同位素富集化合物相比，本文公开化合物对细胞色素P450或单胺氧化酶同种型的抑制减少大于约5％、大于约10％、大于约15％、大于约20％、大于约25％、大于约30％、大于约35％、大于约40％、大于约45％或大于约50％。
通过Ko等人(British Journal of Clinical Pharmacology,2000,49,343-351)的方法测量对细胞色素P450同种型的抑制。通过Weyler等人(J.Biol.Chem.1985,260,13199-13207)的方法测量对MAOA同种型的抑制。通过Uebelhack等人(Pharmacopsychiatry,1998,31,187-192)的方法测量对MAOB同种型的抑制。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有如下病症的受试者(包括人类)或用于预防易患所述病症的受试者的这种病症的方法，所述病症包括(但不限于)酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、疼痛、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、耳鸣、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁，所述方法包含向受试者施用治疗有效量的本文公开化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以实现在治疗疾病期间，与相应的非同位素富集化合物相比，受试者中通过至少一种多态表达的细胞色素P450同种型进行的代谢减少。在其它实施方式中，与非同位素富集化合物相比，每剂量单位的所述化合物通过至少一种多态表达的细胞色素P450同种型进行的代谢增加或减少。在其它实施方式中，化合物的特征在于与非同位素富集化合物相比，所述受试者中其每剂量单位对至少一种细胞色素P450或单胺氧化酶同种型的抑制增加或减少。
哺乳动物受试者中多态表达的细胞色素P450同种型的实例包括(但不限于)CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。
在某些实施方式中，与相应的非同位素富集化合物相比，通过至少一种多态表达的细胞色素P450同种型进行的本文公开化合物的代谢减少大于约5％、大于约10％、大于约15％、大于约20％、大于约25％、大于约30％、大于约35％、大于约40％、大于约45％或大于约50％。
细胞色素P450同种型的代谢活性例如通过实施例4中描述的方法测量。单胺氧化酶同种型的代谢活性例如通过实施例5和6中描述的方法测量。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有如下病症的受试者(包括人类)或用于预防易患所述病症的受试者的这种病症的方法，所述病症包括(但不限于)酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、疼痛、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、耳鸣、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁，所述方法包含向受试者施用治疗有效量的本文公开化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以实现与相应的非同位素富集化合物相比，至少一个统计学上显著改善的病症控制和/或病症根除终点。改善的病症控制和/或病症根除终点的实例包括(但不限于)与相应的非同位素富集化合物相比，疼痛指数的统计学上显著改善、缺血性组织的氧灌注、缺血的阻止、足以促进精神疗法的致幻作用、足以医学治疗非顺应性创伤受害者的硬化作用、缺血事件期间的神经保护和/或肝脏毒性的减少。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有如下病症的受试者(包括人类)或用于预防易患所述病症的受试者的这种病症的方法，所述病症包括(但不限于)酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、疼痛、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁、耳鸣和与遗传性病症相关的抑郁等，所述方法包含向受试者施用治疗有效量的本文公开化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以实现与相应的非同位素富集化合物相比改善的临床作用。改善的临床作用的实例包括(但不限于)与相应的非同位素富集化合物相比，抑郁指数的统计学上显著改善、缺血性组织的氧灌注、缺血的阻止、足以促进精神疗法的致幻作用、足以医学治疗非顺应性创伤受害者的硬化作用、认知改善、缺血事件期间的神经保护和/或肝脏毒性的减少或任何相应的安全措施。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有如下病症的受试者(包括人类)或用于预防易患所述病症的受试者的这种病症的方法，所述病症包括(但不限于)酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、疼痛、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁、耳鸣和与遗传性病症相关的抑郁等，所述方法包含向受试者施用治疗有效量的本文公开化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以实现与相应的非同位素富集化合物相比，预防异常消化或肝脏参数的再出现或所述参数减小的延迟或所述参数的出现来作为主要的临床益处。
本文公开了用于治疗患有或怀疑患有如下病症的受试者(包括人类)或用于预防易患所述病症的受试者的这种病症的方法，所述病症包括(但不限于)酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、疼痛、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁、耳鸣和与遗传性病症相关的抑郁等，所述方法包含向受试者施用治疗有效量的本文公开化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；以使得可治疗(但不限于)酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、疼痛、重度抑郁症、伤害性疼痛、神经性疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁、耳鸣和与遗传性病症相关的抑郁等，同时与相应的非同位素富集化合物相比，减少或消除了异常消化、肝脏参数或诊断性肝胆功能终点的有害变化。在一些实施方式中，所述方法实现了病症的治疗，同时与相应的非同位素富集化合物相比，减少或消除了诊断性肝胆功能终点的有害变化。在一些实施方式中，所述方法实现了病症的治疗，同时与相应的非同位素富集化合物相比，减少或消除了异常的消化或肝脏参数。诊断性肝胆功能终点的实例包括(但不限于)丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶(SGPT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST或SGOT)、ALT/AST比率、血清醛缩酶、碱性磷酸酶(ALP)、氨水平、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(GGTP、γ-GTP或GGT)、亮氨酸氨肽酶(LAP)、肝活组织检查、肝脏超声检查、肝脏核扫描、5'-核苷酸酶和血液蛋白。将肝胆终点与如“Diagnostic and Laboratory Test Reference”,第4版,Mosby,1999中所述的正常水平比较。这些分析由认可的实验室根据标准方案进行。
在一些实施方式中，化合物具有以下特性中的至少一种：a)与非同位素富集化合物相比，所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间变化减少；b)与非同位素富集化合物相比，每剂量单位所述化合物的平均血浆水平增加；c)与非同位素富集化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平减少；d)与非同位素富集化合物相比，每剂量单位的所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平增加；或e)与非同位素富集化合物相比，每剂量单位在治疗期间在所述受试者中的临床作用改善。
在其它实施方式中，化合物具有以下特性中的至少两种：a)与非同位素富集化合物相比，所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间变化减少；b)与非同位素富集化合物相比，每剂量单位所述化合物的平均血浆水平增加；c)与非同位素富集化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平减少；d)与非同位素富集化合物相比，每剂量单位的所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平增加；和e)与非同位素富集化合物相比，每剂量单位在治疗期间在所述受试者中的临床作用改善。
还提供了旨在减少氯胺酮的代谢物产生(例如减少氯胺酮的无活性代谢物产生)的方法。在一些实施方式中，本公开提供了减少受试者中羟基去甲氯胺酮产生的方法。在其它实施方式中，受试者先前已经施用氯胺酮。在其它实施方式中，受试者先前未施用氯胺酮。这些方法包含向受试者施用本文公开的化合物或药物组合物。
还提供了增加氯胺酮的代谢物产生(例如增加氯胺酮的活性代谢物产生)的方法。在一些实施方式中，本公开提供了增加受试者中去甲氯胺酮产生的方法。在其它实施方式中，受试者先前已经施用氯胺酮。在其它实施方式中，受试者先前未施用氯胺酮。这些方法包含向受试者施用本文所述的化合物或药物组合物。
根据待治疗的疾病和受试者的身体状况，本文公开化合物可以通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、舌下或局部(例如经皮或局部)施用途径施用，并且可以单独配制或以合适的剂量单位与适合于每种施用途径的药学上可接受的载体、佐剂和媒剂一起配制。
剂量可以是一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量的形式，所述亚剂量以适当间隔每天或每周或每个月施用。剂量或亚剂量可以剂量单位的形式施用，每剂量单位含有约0.1至约1000毫克、约0.1至约500毫克或约0.5至约100毫克活性成分，并且如果患者的病状需要，剂量可以交替方式以连续输注形式施用。在其它实施方式中，化合物以约0.5毫克至约1000毫克的剂量施用。优选地，化合物以约1至约100毫克、约1至约50毫克、约5至约20毫克或约50至约100毫克的剂量施用。
在某些实施方式中，适当的剂量水平为每千克患者体重每天约0.01至约100mg(毫克/千克/天)、约0.01至约50毫克/千克/天、约0.01至约25毫克/千克/天或约0.05至约10毫克/千克/天，其可以单次剂量或多次剂量施用。合适的剂量水平可以是约0.01至约100毫克/千克/天、约0.05至约50毫克/千克/天或约0.1至约10毫克/千克/天。在这个范围内，剂量可以是约0.01至约0.1、约0.1至约1.0、约1.0至约10或约10至约50毫克/千克/天。
组合疗法
本文公开化合物还可以与适用于治疗、预防或改善本文公开的化合物适用的病症的一种或多种症状的其它药剂组合或组合使用，所述病症包括(但不限于)酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、疼痛、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、耳鸣、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁。或者，仅举例来说，本文所述化合物之一的治疗效果可以通过施用佐剂来提高(即佐剂本身可能仅具有最小治疗益处，但与另一种治疗剂组合时对患者的总体治疗益处提高)。本文公开的组合物和方法可以用作单一疗法或用作辅助疗法。这些其它药剂、佐剂或药物可以通过其常用途径和量与本文公开化合物同时或相继施用。当本文公开化合物与一种或多种其它药物同时使用时，可以使用除本文公开化合物之外还含有这些其它药物的药物组合物，但不是必需的。因此，本文公开的药物组合物包括除了本文公开化合物之外还含有一种或多种其它活性成分或治疗剂的药物组合物。
化合物、组合物和或方法：药物组合物还可以包含用于组合疗法的另一种治疗剂。在一些实施方式中，治疗剂是NMDA-受体调节剂、阿片样物质、麻醉剂、外周作用性肌肉松弛剂、苯并二氮杂卓、内皮素转化酶(ECE)抑制剂、血栓烷酶拮抗剂、钾通道开放剂、凝血酶抑制剂、生长因子抑制剂、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗血小板药、因子VIIa抑制剂、因子Xa抑制剂、肾素抑制剂、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特类、胆汁酸多价螯合剂、抗动脉粥样硬化剂、MTP抑制剂、钙通道阻滞剂、钾通道活化剂、α-PDE5剂、β-PDE5剂、抗心率失常药、利尿剂、抗糖尿病药、PPAR-γ促效剂、盐皮质激素酶拮抗剂、aP2抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、消炎药、抗增殖药、化疗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、细胞毒性剂、抗代谢物、法呢基蛋白转移酶抑制剂、激素剂、微管破坏剂、微管稳定剂、拓扑异构酶抑制剂、异戊二烯-蛋白转移酶抑制剂、环孢菌素、TNF-α抑制剂、环加氧酶-2(COX-2)抑制剂、金化合物或铂配位复合物。
在某些实施方式中，本文公开的化合物、组合物和/或方法可以与本领域已知的一种或多种NMDA受体调节剂组合，所述NMDA受体调节剂包括(但不限于)苯环利定(PCP)、金刚烷胺、伊波加因(ibogaine)、美金刚胺(memantine)、一氧化二氮和右美沙芬(dextromethorphan)。在一些实施方式中，可以通过施用NDMA受体调节剂来减轻、缓解或预防NMDA受体介导的病症。在其它实施方式中，可以通过施用NDMA受体调节剂来减轻、缓解或预防氯胺酮反应性病症。
在某些实施方式中，本文公开的化合物、组合物和或方法可以与本领域已知的一种或多种天然、半合成或完全合成的阿片样物质组合，所述阿片样物质包括(但不限于)吗啡(morphine)、可待因(codeine)、蒂巴因(thebain)、二乙酰吗啡(diacetylmorphine)、羟考酮(oxycodone)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、尼莫吗啡(nicomorphine)、芬太尼(fentanyl)、α-甲基芬太尼、阿芬太尼(alfentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、瑞芬太尼(remifentanyl)、卡芬太尼(carfentanyl)、羟甲芬太尼(ohmefentanyl)、哌替啶(pethidine)、酮苯哒嗪(ketobemidone)、丙氧芬(propoxyphene)、右丙氧芬(dextropropoxyphene)、美沙酮(methadone)、洛哌丁胺(loperamide)、喷他佐辛(pentazocine)、丁丙诺啡(buprenorphine)、埃托啡(etorphine)、布托啡诺(butorphanol)、纳布芬(nalbufine)、左啡诺(levorphanol)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)和曲马多(tramadol)。
在某些实施方式中，本文提供的化合物、组合物和或方法可以与本领域已知的一种或多种局部或全身麻醉剂组合，所述局部或全身麻醉剂包括(但不限于)乙醚、乙烯醚、氟烷、氯仿、甲氧基氟烷、恩氟烷、三氯乙烯、异氟烷、地氟烷、七氟烷、美索比妥(methohexital)、环己烯巴比妥(hexobarbital)、硫喷妥钠(thiopental)、那可比妥(narcobarbital)、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、苯哌利定(phenoperidine)、阿尼利定(anileridine)、瑞芬太尼、氟哌利多(droperidol)、非氘代氯胺酮、丙泮尼地(propanidid)、阿法沙龙(alfaxalone)、依托咪酯(etomidate)、异丙酚(propofol)、羟丁酸、一氧化二氮、非氘代艾氯胺酮(esketamine)、美布他明(metabutethamine)、普鲁卡因(procaine)、丁卡因(tetracaine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、苯佐卡因(benzocaine)、丁哌卡因(bupivacaine)、利多卡因(lidocaine)、卡波卡因(mepivacaine)、丙胺卡因(prilocaine)、丁苯胺卡因(butanilicaine)、辛可卡因(cinchocaine)、依替卡因(etidocaine)、阿替卡因(articaine)、罗比卡因(ropivacaine)、左布比卡因(levobupivacaine)、可卡因、乙基氯、达克罗宁(dyclonine)、苯酚和辣椒素(capsaicin)。
在某些实施方式中，本文公开的化合物、组合物和/或方法可以与本领域已知的一种或多种外周作用性肌肉松弛剂组合，所述肌肉松弛剂包括(但不限于)阿库铵(alcuronium)、二甲基筒箭毒碱(dimethyltubocurarine)、筒箭毒碱(tubocurarine)、丁二酰胆碱(suxamethonium)、阿曲库铵(atracurium)、顺式阿曲库铵(cisatracurium)、多库氯铵(doxacurium chloride)、法扎溴铵(fazadinium bromide)、加拉碘铵(gallamine)、己芴溴铵(hexafluronium)、米库氯铵(mivacurium chloride)、泮库溴铵(pancuronium)、哌库溴铵(pipecuronium bromide)、罗库溴铵(rocuronium bromide)、维库溴铵(vecuronium)和肉毒毒素(botulinum toxin)。
在某些实施方式中，本文公开的化合物、组合物和或方法可与本领域已知的一种或多种苯并二氮杂卓(“弱安定剂”)组合，所述苯并二氮杂卓包括(但不限于)阿普唑仑(alprazolam)、溴西泮(bromazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、地西泮(diazepam)、艾司唑仑(estazolam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、三唑仑(triazolam)、替马西泮(temazepam)和利眠宁(chlordiazepoxide)。本文公开化合物还可以与其它种类化合物组合施用，所述其它种类化合物包括(但不限于)内皮素转化酶(ECE)抑制剂，如磷酰胺素(phosphoramidon)；血栓烷受体拮抗剂，如伊非曲班(ifetroban)；钾通道开放剂；凝血酶抑制剂，如水蛭素；生长因子抑制剂，如PDGF活性调节剂；血小板活化因子(PAF)拮抗剂；抗血小板剂，如GPIIb/IIIa阻断剂(如阿巴昔单抗(abdximab)、依替巴肽(eptifibatide)和替罗非班(tirofiban))、P2Y(AC)拮抗剂(例如氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)和CS-747)和阿司匹林(aspirin)；抗凝剂，如华法林(warfarin)；低分子量肝素，如依诺肝素(enoxaparin)；因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂；肾素抑制剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)，如奥帕曲拉(omapatrilat)和吉莫曲拉(gemopatrilat)；HMG CoA还原酶抑制剂，如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104(也称为伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)或尼巴他汀(nisbastatin))和ZD-4522(也称为罗苏伐他汀(rosuvastatin)或阿伐他汀(atavastatin)或维沙他汀(visastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类；胆汁酸多价螯合剂，如消胆胺(questran)；烟酸；抗动脉粥样硬化剂，如ACAT抑制剂；MTP抑制剂；钙通道阻断剂，如苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)；钾通道活化剂；α-肾上腺素能药；β-肾上腺素能药，如卡维洛尔(carvedilol)和美托洛尔(metoprolol)；抗心律失常药；利尿剂，如氯磺酰肼、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟甲噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、聚噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋噻米(furosenilde)、目斯利明(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、氨苯喋啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)和螺内酯；溶血栓剂，如组织纤溶酶原活化剂(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和茴香酰化纤溶酶原链激酶活化剂复合物(APSAC)；抗糖尿病药，如双胍类(例如二甲双胍)、葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)、胰岛素、氯茴苯酸类(例如瑞格列奈(repaglinide))、磺酰脲类(例如格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)和格列吡嗪(glipizide))、噻唑烷二酮类(例如曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))和PPAR-γ促效剂；盐皮质激素受体拮抗剂，如螺内酯和依匹乐酮(eplerenone)；生长激素促分泌素；aP2抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂，如PDE III抑制剂(例如西洛他唑(cilostazol))和PDE V抑制剂(如西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil))；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；消炎药；抗增殖剂，如甲氨蝶呤(methotrexate)、FK506(他克莫司(tacrolimus)、普乐可复(Prograf))、霉酚酸酯；化疗剂；免疫抑制剂；抗癌剂和细胞毒性剂(例如烷化剂，如氮芥类、烷基磺酸盐、亚硝基脲、乙烯亚胺和三氮烯)；抗代谢物，如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和吡啶类似物；抗生素，如蒽环霉素、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素和普卡霉素(plicamycin)；酶，如L-天冬酰胺酶；法呢基蛋白转移酶抑制剂；激素药，如糖皮质激素(如可的松(cortisone))、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕酮和黄体化激素释放激素拮抗剂以及乙酸奥曲肽；微管破坏剂，如海鞘素(ecteinascidin)；微管稳定剂，如紫杉醇、多西紫杉醇和埃坡霉素A-F；植物衍生产品，如长春花生物碱、表鬼臼毒素和紫杉烷类；和拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂；和环孢菌素；类固醇，如泼尼松(prednisone)和地塞米松(dexamethasone)；细胞毒性药，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，如替尼达普(tenidap)；抗TNF抗体或可溶性TNF受体，如依那西普(etanercept)、雷帕霉素和来氟米特(leflunimide)；和环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，如塞来考昔(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib)；和混合药剂，如羟基脲、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、六甲基蜜胺(hexamethylmelamine)、金化合物、铂配位复合物(如顺铂、沙铂和卡铂)。
试剂盒/制品
为了用于本文所述的治疗应用，本文还描述了试剂盒和制品。这些试剂盒可包含载体、包装或容器，该容器被分隔来容纳一个或多个容器(如小瓶、管等)，每个容器包含用于本文所述方法的单独元件中的一个。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器可以由各种材料(如玻璃或塑料)形成。在一些实施方式中，试剂盒或制品包括具有期望量的至少一种本文公开的化合物(或化合物的药物组合物)的容器(例如瓶子)。
例如，容器可以包含一种或多种本文所述的化合物，任选地在组合物中或与本文公开的另一种药剂组合。容器任选地具有无菌进入口(例如容器可以是静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。这些试剂盒任选地包含化合物以及鉴定性描述或标签或关于其用于本文所述方法中的说明书。
试剂盒通常包含一个或多个其它容器，每个容器具有从商业和用户的观点来看，适用于本文所述化合物的各种材料(如试剂，任选地浓缩形式，和/或器件)中的一种或多种。这些材料的非限制性实例包括(但不限于)缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或管标签列出内容和/或使用说明书，以及具有使用说明书的包装插页。
这种试剂盒或制品还可以包括使用本文公开的所述化合物(或化合物的药物组合物)的说明书。在一些实施方式中，包括一组说明书。在其它实施方式中，将说明书附在容器上，或包括在固持容器的包装(如盒子或塑料或箔袋)中。
在另一个实施方式中，试剂盒或制品是防篡改试剂盒或制品。
标签可以在容器上或与容器结合。当形成标签的字母、数字或其它字符被附着、模制或蚀刻到容器本身中时，标签可以在所述容器上；当标签存在于贮器或载体内时，其中所述贮器或载体还固持容器，标签可以与所述容器相结合，例如作为包装插页。标签可用于指示内含物将用于特定的治疗应用。标签还可以指示内含物例如在本文所述方法中的使用说明。这些其它治疗剂可以例如以Physicians'Desk Reference(PDR)中指出或以其它方式由本领域普通技术人员确定的量使用。
本发明将通过参考下面的实验部分而更好地理解，但本领域技术人员将容易理解，详述的特定实验仅说明本发明，本发明在后面的权利要求书中更全面地描述。
实施例1：合成(2S)-2-(2-氯苯基)-6,6-二氘-2-[氘(甲基)氨基]环己酮,氯化氘(D2-(S)-氯胺酮DCl
A.途径1
向配备有搅拌棒、热电偶和氮气管的500mL单颈烧瓶中装入4.9695g(18.1mmol)(S)-(+)-氯胺酮HCl盐、100mL乙酸乙酯和100mL NaHCO3饱和水溶液。将混合物在室温下搅拌10分钟，接着转移到分液漏斗中。分配后，再用100mL乙酸乙酯反萃取底部水层。合并有机层并且经无水硫酸钠干燥。将其过滤，并且浓缩滤液至干，得到4.2023g(17.7mmol)呈白色固体状的(S)-氯胺酮，呈现97.8％产率、99.4％纯度。
向25mL密封管中加入0.25g(1.05mmol)不含艾氯胺酮的胺(2)、2.5mL CD3OD、9mLD2O和1mL NaOD的D2O溶液(40wt％)。盖上管后，将混合物加热至40℃，保持14-24小时。用3×10mL乙酸乙酯萃取所得混合物。浓缩合并的萃取物至干。使残余物再次进行相同的反应两次，使得通过1H NMR分析确定D-H交换超过98％。将残余物溶解于40mL无水乙醚中，在具有细玻璃料的布氏过滤器(Buchner filter)上过滤到250mL三颈烧瓶中。用10mL乙醚洗涤滤饼，将洗液与滤液合并。在搅拌下将DCl气体吹过溶液表面。将产物沉淀，并且在室温下搅拌浆液1小时，接着在布氏漏斗(Buchner funnel)上过滤。用2×10mL乙醚洗涤滤饼，并在室温下在真空下干燥过夜，得到0.2017g d2-(S)-氯胺酮DCl盐(式Ib DCl盐)，呈现69.6％产率、100A％化学纯度和>99％ee。LC-MS分析指示氘并入为96.0％D2、2.7％D1。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝1.57-1.64(m,1H),1.84-1.91(m,2H),2.02-2.04(m,1H),2.47-2.57(m,1H),2.58-2.60(m,3H),3.57-3.58(m,1H),7.46-7.48(m,2H),7.50-7.57(m,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),9.53(brm,1H),10.71(brm,1H)；HRMS-ESI(m/z):[M+H]+C13H14D2ClNO计算值:240.1046；实验值240.1126。
与非同位素富集的类似物相比，实施例1的化合物和其类似物的代谢特性的变化可以使用以下分析显示。如这些分析中的一种或多种所示，预计尚未制备和/或测试的上列其它化合物也具有变化的代谢特性。
B.途径2
向配备有搅拌棒和氮气的1000ml圆底烧瓶中装入23.82g(0.0915mol，1.0当量)(S)-氯胺酮HCl。向烧瓶中装入450mL(20V)乙酸乙酯和450mL(20V)饱和碳酸氢钠溶液。搅拌混合物15分钟。将混合物倒入分液漏斗中，并且分离各层。用450mL乙酸乙酯洗涤水层。合并有机层并且经Na2SO4干燥。过滤溶液并且浓缩至干。获得20.05g(S)-氯胺酮，呈现98％产率和100A％纯度。
向配备有搅拌棒和氮气的500mL圆底烧瓶中装入5.15g(0.0216mol，1.0当量)(S)-氯胺酮和25ml(5V)无水THF，并搅拌直至所有固体溶解。接着添加100mL(20V)氧化氘和20mL(4V)氘化钠。在65℃下加热反应物24小时。反应在24小时内完成，并通过从反应物中取出等分试样并进行NMR来检查。将反应物冷却至室温，将混合物倒入分液漏斗中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。浓缩有机层至干。获得4.64g d2-(S)-氯胺酮游离碱，产率为89.2％。
向配备有搅拌棒和氮气的250mL三颈圆底烧瓶中装入2.31g(9.64mmol，1.0当量)D2-(S)-氯胺酮游离碱，并且添加70mL(30V)乙醚。将反应物置于冰浴中，并冷却至0℃。添加DCl气体。在烧瓶中开始形成白色沉淀物。通过测试反应物的pH来监测反应的完成，酸性反应物认为反应完成。完全添加DCl气体后，去除冰浴，使反应物温热至室温，并且搅拌1小时。1小时后，将反应物通过烧结漏斗过滤，并用20mL(10V)乙醚洗涤固体。在真空下用氮气盖干燥白色固体。获得2.44gαd2-(S)-氯胺酮DCl盐(式Ib DCl盐)，产率为90％，纯度为100A％，并且D1为1.6％，D2为98.4％,D3为0.0％。
实施例2：体外肝微粒体稳定性分析
使用0.5mg/mL肝微粒体蛋白用NADPH生成系统(1mM NADPH、5mM葡萄糖-6-磷酸和1单位/毫升葡萄糖6-磷酸脱氢酶)在含有MgCl2(3mM)和EDTA(1mM，pH 7.4)的磷酸钾缓冲液(50mM，pH 7.4)中测量肝微粒体稳定性。添加测试物品，最终分析浓度为1μM，并在约37℃下温育。通过添加辅因子起始反应，并通过添加等体积的终止试剂(例如含有内标的乙腈，0.2mL)在4个指定时间点(0、15、30和60min)终止反应。接着将样品在10℃下在920×g离心力下离心10min来使蛋白质沉淀。通过LC/MS/MS分析上清液。因此已经发现，与非同位素富集药物相比，在这个分析中测试的根据本公开的本文公开化合物显示降解半衰期延长10％或更久。与非同位素富集的氯胺酮相比，实施例1的降解半衰期延长18％。
实施例3：α-d2-(R/S)-氯胺酮(实施例1外消旋体)在不同pH水平的磷酸盐缓冲盐水中的稳定性
评估了在37±1℃下，α-氘取代的(d2)(R/S)-氯胺酮(实施例1，外消旋体形式)在pH 2.0、7.4和8.4的磷酸盐缓冲盐水中的稳定性。在37±1℃下，使用Tecan液体处理系统(Tecan)或等效物，在0.2mL含有PBS的温育混合物(最终体积)中进行(d2)(R/S)-氯胺酮(例如1M)与PBS(pH 2.0、7.4和8.4)的温育，最终浓度如96孔板格式中所示。将测试物品添加到水中的温育混合物中。通过添加测试物品起始反应，并通过添加等体积的终止试剂(例如含有内标的乙腈，0.2mL)在4个指定时间点(例如0、30、60和120min)终止反应。一式三份进行温育，零时间样品(将其一式四份温育)除外。将样品离心(例如在10℃下在920×g下进行10min)，并通过LC-MS/MS分析上清液部分。将非氘代(d0)(R/S)-氯胺酮用作内标。基于分析物/内标的峰面积比监测未变化的测试物品的量和非氘代(d0)(R/S)-氯胺酮的形成。
数据如下表1和2所示。将表1的数据在图1中以图解方式呈现。
表1：d2-氯胺酮与磷酸盐缓冲盐水的温育
表2：d2-氯胺酮与磷酸盐缓冲盐水(分析物D0-氯胺酮)的温育
实施例4：使用人类细胞色素P450酶的体外代谢
细胞色素P450酶由相应的人类cDNA使用杆状病毒表达系统(BD Biosciences,SanJose,CA)表达。将0.25毫升在100毫摩尔浓度磷酸钾(pH 7.4)中含有0.8毫克/毫升蛋白质、1.3毫摩尔浓度NADP+、3.3毫摩尔浓度葡萄糖-6-磷酸、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、3.3毫摩尔浓度氯化镁和0.2毫摩尔浓度本文公开化合物、相应的非同位素富集化合物或标准品或对照的反应混合物在37℃下温育20min。温育后，通过添加适当的溶剂(例如乙腈、20％三氯乙酸、94％乙腈/6％冰醋酸、70％高氯酸、94％乙腈/6％冰醋酸)终止反应并离心(10,000g)3min。通过HPLC/MS/MS分析上清液。
细胞色素P450 标准品
CYP1A2 非那西汀
CYP2A6 香豆素
CYP2B6 [13C]-(S)-美芬妥英
CYP2C8 紫杉醇
CYP2C9 双氯芬酸
CYP2C19 [13C]-(S)-美芬妥英
CYP2D6 (+/-)-丁呋洛尔
CYP2E1 氯唑沙宗
CYP3A4 睾酮
CYP4A [13C]-月桂酸
实施例5：单胺氧化酶A抑制和氧化转换
所述程序如Weyler,Journal of Biological Chemistry1985,260,13199-13207中所述进行。单胺氧化酶A活性通过分光光度法通过监测在氧化犬尿胺形成4-羟基喹啉时314nm下的吸光度增加来测量。测量在30℃下在含有0.2％Triton X-100(单胺氧化酶分析缓冲液)加1mM犬尿胺和期望量的酶的50mM NaPi缓冲液中进行，总体积为1mL。
实施例6：单胺氧化酶B抑制和氧化转换
所述程序如Uebelhack,Pharmacopsychiatry1998,31,187-192中所述进行。
实施例7：[3H]TCP与大鼠NMDA受体结合的抑制
所述程序如Goldman等人,FEBS Letters1985,190(2),333-336中所述进行。
实施例8：用于缺氧诱导的神经变性和NMDA-拮抗剂神经保护的大鼠模型
所述程序如Reeker等人,Canadian Journal of Anaesthesia2000,37(6),572-578中所述进行。
实施例9：测定S-氯胺酮和αd2S-氯胺酮在微粒体中的体外代谢
A.温育条件
在37℃下，将S-氯胺酮和αd2S-氯胺酮(10μM)与肝微粒体(2mg/mL，在含有1mMEDTA的0.1M磷酸钾缓冲液(分析缓冲液)中)温育0至15分钟(大鼠)或0至30分钟(人类)。通过添加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，1mM)起始温育，并通过添加甲醇终止。将样品涡旋混合，储存在冰上，并将样品在1400×g下离心5分钟。从微粒体沉淀物取出上清液并在约-20℃下储存在新管中直至分析。通过在不存在NADPH的情况下在微粒体(2mg/mL)中分别温育S-氯胺酮(10μM)0至15或30分钟来进行代谢控制，以确定在温育条件下测试物品的稳定性。
B.代谢物的表征
通过LC-MS/MS使用LTQ Orbitrap XL用正离子模式的电喷雾电离来表征微粒体培养样品中产生的代谢物。样品中存在的代谢物的半定量基于推定的代谢物的LC MS峰面积。通过使用标准品(6-OH-去甲氯胺酮、去甲氯胺酮和去氢去甲氯胺酮)，参考科学文献中报道的代谢物(Turfus等人,2009；Bijlsma等人,2011)、高分辨率精确质谱法、产物离子谱的说明和代谢物之间色谱滞留时间的比较来完成S-氯胺酮和d2S-氯胺酮代谢物的结构阐明，
表3：在大鼠和人类肝微粒体中温育S-氯胺酮和d2S-氯胺酮后的峰面积％
ND＝未检测到或低于定量限(总色谱峰面积的0.1％)
1用于与d2S-氯胺酮一起温育的氘代类似物
C.结果
在大鼠肝微粒体温育中，S-氯胺酮和其d2类似物被广泛代谢，15分钟后分别剩余约5％和3％的母化合物。与大鼠肝微粒体温育相比，人类肝微粒体温育中的催化速率较低，其中在30分钟后分别剩余约31％和34％的母化合物。由大鼠肝微粒体从S-氯胺酮形成的主要代谢物是去甲氯胺酮和6-OH-去甲氯胺酮，分别为35.1％和40.7％。d2S-氯胺酮中6位的氘代使得6-OH-去甲氯胺酮类似物的形成显著减少，指示氘抽取是6-羟基化反应的限速步骤。替代的羟基化位点不受青睐，因此在d2S-氯胺酮的大鼠肝微粒体温育中，主要代谢物为75.9％去甲氯胺酮。
在人类肝微粒体温育中，去甲氯胺酮是由S-氯胺酮和d2S-氯胺酮形成的主要代谢物。显然，6-OH-羟基化是肝微粒体温育中的缓慢过程，并且仅观察到少量，但它是人体内的主要循环代谢物。因为在测试条件下仅从S-氯胺酮形成少量的6-OH-氯胺酮和6-OH-去甲氯胺酮，所以6位氘代的影响在人类肝微粒体中仅略明显。
实施例10：大鼠中的口服单次剂量PK研究
A.研究设计
每组6只雄性Sprague-Dawley大鼠以15或60mg/kg接受单次口服剂量的S-氯胺酮或d2S-氯胺酮。在盐水中制备制剂，并且动物接受5mL/kg的剂量体积。在给药后10min、30min和1、2、4、7、12、24和30小时，每个时间点从每组3只动物收集用于制备血浆的血液样品。使用参考标准品，用LC/MS/MS方法分析样品的S-氯胺酮、去甲氯胺酮、6-OH-去甲氯胺酮和去氢去甲氯胺酮。来自d2S-氯胺酮的相应代谢物也相对于由非氘代代谢物制备的相同标准曲线定量。
B.结果
在向雄性SD大鼠单次口服施用15或60mg/kg的S-氯胺酮或S-氯胺酮D2后，对母体化合物的血浆暴露基本上不变(参见图2-4)。6位的氘代大大增加了对氘代去甲氯胺酮类似物的暴露，同时减少了对6-OH-去甲氯胺酮和去氢去甲氯胺酮类似物的暴露。测试的两个剂量水平的数据类似。这些结果与大鼠体外肝微粒体温育的观察结果一致。
表4：向大鼠单次口服施用后S-氯胺酮和d2S-氯胺酮的PK参数
1施用d2S-氯胺酮后的氘代类似物
C.结论
显示，6位氘代减缓了S-氯胺酮的代谢，从而产生较高的去甲氯胺酮水平，同时减少了6-OH-去甲氯胺酮和去氢去甲氯胺酮的形成。在大鼠中，体外和体内数据对齐良好。在体外，人类肝微粒体中的转换比大鼠中慢，并且注意到下游代谢很少。临床数据显示，在人体体内，6-OH-去甲氯胺酮和去氢去甲氯胺酮都是主要的循环代谢物。因此，如在大鼠中所观察，d2S-氯胺酮将增加去甲氯胺酮暴露并减少6-OH-去甲氯胺酮暴露以及去氢去甲氯胺酮暴露。
本公开的方面
方面1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：
方面2.根据方面1所述的化合物，其中至少一个被氘取代的位置的氘富集度不少于约98％。
方面3.根据方面1所述的化合物，其中至少一个被氘取代的位置的氘富集度不少于约90％。
方面4.根据方面1所述的化合物，其中至少一个被氘取代的位置的氘富集度不少于约50％。
方面5.根据方面1所述的化合物，其中至少一个被氘取代的位置的氘富集度不少于约10％。
方面6.根据方面1-5中任一项所述的化合物，其中标有星号的碳具有(R)-构型。
方面7.根据方面1-5中任一项所述的化合物，其中标有星号的碳具有(S)-构型。
方面8.根据方面1-7中任一项所述的化合物，其中药学上可接受的盐是DCl盐。
方面9.如下化合物，其为：
方面10.一种用于治疗、预防或改善受试者的选自由以下组成的组的病症的一种或多种症状的方法：瑞特综合征、抑郁、重度抑郁症、难治性抑郁、自杀行为、治疗抗性抑郁、强迫症、纤维肌痛、创伤后应激综合征、孤独症谱系障碍和与遗传性病症相关的抑郁，所述方法包含施用治疗有效量的根据方面1-8中任一项所述的化合物。
方面11.一种用于治疗、预防或改善受试者的选自由以下组成的组的病症的一种或多种症状的方法：瑞特综合征、抑郁、重度抑郁症、难治性抑郁、自杀行为、治疗抗性抑郁、强迫症、纤维肌痛、创伤后应激综合征、孤独症谱系障碍和与遗传性病症相关的抑郁，所述方法包含施用治疗有效量的根据方面10所述的化合物。
方面12.根据方面10或方面11所述的方法，所述方法还包含施用另一种治疗剂。
方面13.根据方面10或方面11所述的方法，其中所述化合物具有以下特性中的至少一种：
a)与非同位素富集化合物相比，所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间变化减少；
b)与非同位素富集化合物相比，每剂量单位所述化合物的平均血浆水平增加；
c)与非同位素富集化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平减少；
d)与非同位素富集化合物相比，每剂量单位的所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平增加；和
e)与非同位素富集化合物相比，每剂量单位在治疗期间在所述受试者中的临床作用改善。
方面14.根据方面10或方面11所述的方法，其中所述化合物具有以下特性中的至少两种：
a)与非同位素富集化合物相比，所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间变化减少；
b)与非同位素富集化合物相比，每剂量单位所述化合物的平均血浆水平增加；
c)与非同位素富集化合物相比，每剂量单位所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平减少；
d)与非同位素富集化合物相比，每剂量单位的所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平增加；和
e)与非同位素富集化合物相比，每剂量单位在治疗期间在所述受试者中的临床作用改善。
方面15.根据方面10或方面11所述的方法，其中所述方法实现与相应的非同位素富集化合物相比，每剂量单位的所述化合物通过至少一种多态表达的细胞色素P450同种型进行的代谢增加或减少。
方面16.根据方面15所述的方法，其中所述细胞色素P450同种型选自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6组成的组。
方面17.根据方面10或方面11所述的方法，其中所述化合物的特征在于与非同位素富集化合物相比，每剂量单位对所述受试者中至少一种细胞色素P450或单胺氧化酶同种型的抑制减少。
方面18.根据方面17所述的方法，其中所述细胞色素P450或单胺氧化酶同种型选自由以下组成的组：CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA和MAOB。
方面19.根据方面10或方面11所述的方法，其中所述方法实现了疾病治疗，同时减少或消除了诊断性肝胆功能终点的有害变化。
方面20.根据方面19所述的方法，其中所述诊断性肝胆功能终点选自由以下组成的组：丙氨酸氨基转移酶(“ALT”)、血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸氨基转移酶(“AST”或“SGOT”)、ALT/AST比率、血清醛缩酶、碱性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”、“GGT”)、亮氨酸氨肽酶(“LAP”)、肝活组织检查、肝脏超声检查、肝脏核扫描、5'-核苷酸酶和血液蛋白。
公开了以上阐述的实施例以给出如何制造和使用要求保护的实施方式的完整公开和描述，并且不欲限制发明人认为是在此公开的内容的范畴。明显的修改将属于权利要求书的范围内。本说明书中引用的所有公开、专利和专利申请均通过引用并入本文中，如同每个这种公开、专利或专利申请被具体且个别地指示通过引用并入本文中。但是，对于在并入的公开或参考文献中找到的以及在本文件中明确提出或定义的任何类似或相同的术语，则在所有方面，以在本文件中明确提出的那些术语定义或含义为准。

Claims (27)

1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
D是氘；并且
每个氘具有不少于约10％的氘富集度。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中至少一个氘具有不少于约20％的氘富集度。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个氘具有不少于约50％的氘富集度。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个氘具有不少于约90％的氘富集度。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个氘具有不少于约98％的氘富集度。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，该化合物为：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，该化合物为：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，该化合物为以下物质的混合物：
或其药学上可接受的盐
和
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是DCl盐或HCl盐。
10.根据权利要求6所述的化合物，其为：
11.根据权利要求7所述的化合物，其为：
12.根据权利要求6所述的化合物，其为：
13.根据权利要求7所述的化合物，其为：
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其被配制用于口服、经皮、静脉内、鼻内或直肠施用。
16.根据权利要求14或15所述的药物组合物，其被配制用于口服施用。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的药物组合物，其为口服抗滥用制剂。
18.一种用于治疗、预防或改善受试者的病症的一种或多种症状的方法，其中所述病症为有需要的受试者的酒精依赖、阿尔茨海默氏病、焦虑、哮喘谱系障碍、孤独症、双相障碍、延髓功能抑制、灼伤、糖尿病性神经病、运动障碍、癫痫、纤维肌痛、缺血性疼痛、炎症、强迫症、疼痛、重度抑郁症、如伤害性疼痛或神经性疼痛的疼痛、阿片样物质耐受性、幻肢、创伤后应激综合征、假性延髓作用、瑞特综合征、难治性抑郁、精神分裂症、败血症、中风、自杀行为、耳鸣、创伤性脑损伤、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或根据权利要求14至17中任一项所述的药物组合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是抑郁。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述抑郁是重度抑郁症、难治性抑郁、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其还包含施用另一种治疗剂。
22.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或根据权利要求12至15中任一项所述的药物组合物，其用于治疗、预防或改善有需要的受试者的病症的一种或多种症状，所述病症为瑞特综合征、抑郁、自杀行为、强迫症、纤维肌痛、创伤后应激综合征或孤独症谱系障碍。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述病症是抑郁。
24.根据权利要求22或23所述的化合物，其中所述抑郁是重度抑郁症、难治性抑郁、治疗抗性抑郁或与遗传性病症相关的抑郁。
25.根据权利要求18至21所述的方法，其中所述方法产生以下作用中的至少一种：
与非同位素富集化合物相比，去甲氯胺酮或其代谢物的血浆水平的个体间变化减少；
与非同位素富集化合物相比，每剂量单位去甲氯胺酮的平均血浆水平增加；
与非同位素富集化合物相比，每剂量单位羟基去甲氯胺酮的平均血浆水平减少；或
与非同位素富集化合物相比，每剂量单位在治疗期间在所述受试者中的临床作用改善。
26.一种减少已施用氯胺酮的受试者的羟基去甲氯胺酮的产生的方法，所述方法包含向所述受试者施用根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或根据权利要求14至17中任一项所述的药物组合物。
27.一种增加已施用氯胺酮的受试者的去甲氯胺酮的产生的方法，所述方法包含向所述受试者施用根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或根据权利要求14至17中任一项所述的药物组合物。
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