CN101547696A - 具有α肾上腺素能阻断效应的取代喹唑啉化合物的制备和应用 - Google Patents

Abstract

本公开涉及α肾上腺素能受体调节剂和其药学可接受的盐和前药、其化学合成、和所述化合物用于治疗和/或管理高血压、心力衰竭、前列腺炎和良性前列腺增生以及其中调节α肾上腺素能受体有益的任何其他疾患的用途。

Description

具有α肾上腺素能阻断效应的取代喹唑啉化合物的制备和应用

相关申请

本申请要求2006年8月8日提交的美国临时专利申请第60/836,643号的权益，其全部内容在此通过引用并入。

领域

本公开涉及α肾上腺素能受体调节剂和其药学可接受的盐和前药、其化学合成、和所述化合物用于治疗和/或管理高血压、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的用途。

背景

多沙唑嗪(

)被认为是通过与肾上腺素能受体相互作用，最特别地通过α亚型的拮抗作用改善心血管末端的治疗剂，因此其常用名为α阻断剂。因此，多沙唑嗪属于一大类这种试剂，所述试剂包括特拉唑嗪

阿夫唑嗪(alfusosin，

)、坦洛新

和α选择性类的第一个批准成员哌唑嗪

不同试剂部分基于对肾上腺素能α亚型的选择性特征而具有药理学差异。这因此被认为解释了观察到的尿选择性的原因，所述尿选择性已赋予一些试剂在治疗良性前列腺增生(BPH)中的优先性。高血压的治疗已经日益转向复方用药，因为所述疾病具有异源起源。这反映在响应单一治疗中大的患者间差异性。共施用抗高血压治疗被认为具有几种好处，包括增强的效力、耐受性、顺应性和在某些情况下生物化学变量的可能有益变化，例如脂谱(lipid profiles)的改善。当α阻断剂和钙通道阻断剂或血管紧张肽转变酶抑制剂一起施用时，已经观察到协同效应。认为α阻断剂抵消观察到的β肾上腺素能阻断剂的副反应——包括对高密度脂蛋白和血清甘油三酯水平的缓和效应。

哌唑嗪               特拉唑嗪               多沙唑嗪

阿夫唑嗪               坦洛新

发明概述

本文描述的是氘化α肾上腺素能受体调节剂。在一个实施方案中，氘富集出现在所述调节剂上的特定位置。在一个实施方案中，所述氘富集不少于约1％。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约10％。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约20％。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约50％。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约70％。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约80％。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约90％。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约95％。在一个实施方案中，所述氘化调节剂具有低于相应氕化(protiated)调节剂的代谢速率。

本文进一步描述的是氘化取代喹唑啉化合物，对于以上提到的每个化合物，则包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或药学可接受盐、溶剂化物或前药。在一个实施方案中，所述氘富集出现在所述化合物的特定位置。在一个实施方案中，所述氘富集不少于约1％。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约10％。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约20％。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约50％。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约70％。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约80％。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约90％。在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约95％。在一个实施方案中，所述氘化化合物具有低于相应氕化化合物的代谢速率。

本文提供式1的化合物，或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物，或药学可接受盐、溶剂化物或前药，：

式1

其中：

R₁、R₄、R₅和R₆独立选自由氢和氘组成的组；

R₂和R₃独立选自由-CH₃、-CH₂D、-CHD₂和-CD₃组成的组；

R₇选自由以下组成的组：

其中R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈、R₃₉、R₄₀、R₄₁、R₄₂、R₄₃、R₄₄、R₄₅、R₄₆、R₄₇、R₄₈、R₄₉、R₅₀、R₅₁、R₅₂、R₅₃、R₅₄、R₅₅、R₅₆、R₅₇、R₅₈、R₅₉、R₆₀、R₆₁、R₆₂、R₆₃、R₆₄和R₆₅独立选自氢和氘组成的组；

条件是式1的化合物含有至少一个氘原子，并且在式1的化合物中氘富集为至少约1％；条件是式1的化合物不能选自由以下组成的组：

式1

本文还提供药物组合物，该药物组合物含有：本文描述的式1的化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药；和一种或多种药学可接受赋形剂或载体。

此外，提供调节α肾上腺素能受体的方法，所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的本文描述的化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药。

此外，本文提供治疗、预防或改善疾病或疾患(选自由高血压、心力衰竭、前列腺炎和良性前列腺增生和/或其中调节α肾上腺素能受体有益的任何其他疾患组成的组)的一种或多种症状的方法，所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的本文所述的化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药。

本文提供治疗患有其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物，以实现与非同位素富集的化合物相比减少的所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异。

本文还提供治疗患有其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物，以实现与非同位素富集的化合物相比其每剂量单位增加的所述化合物的平均血浆水平。

另一个方面是治疗患有其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式1的化合物，以实现与非同位素富集的化合物相比其每剂量单位减少的所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平。

一个方面是治疗患有其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式1的化合物，以实现与非同位素富集的化合物相比其每剂量单位降低的哺乳动物受治疗者中通过至少一种多态表达的细胞色素P₄₅₀同种型的代谢。

一个实施方案是治疗患有其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式1的化合物，以实现与非同位素富集的化合物相比其每剂量单位降低的哺乳动物受治疗者中通过至少一种多态表达的细胞色素P₄₅₀同种型的代谢，其中至少一种多态表达的细胞色素P₄₅₀同种型选自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6组成的组。

一个方面是治疗患有其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式1的化合物，以实现与非同位素富集的化合物相比其每剂量单位减少的哺乳动物受治疗者中的至少一种细胞色素P₄₅₀同种型的抑制。

另一个方面是治疗患有其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式1的化合物，以实现与非同位素富集的化合物相比其每剂量单位减少的哺乳动物受治疗者中的至少一种细胞色素P₄₅₀同种型的抑制，其中至少一种细胞色素P₄₅₀同种型选自由CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51组成的组。

进一步的方面是治疗患有其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式1的化合物，以引出与非同位素富集的化合物相比其每剂量单位在治疗所述哺乳动物期间改善的临床效应。

本文还提供治疗患有其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物。

本文还提供含有本文描述的化合物的制品(articles of manufacture)和试剂盒。仅作为例子，试剂盒或制品可以包括含有预期量的本文描述的化合物(或化合物的药物组合物)的容器(如瓶)。此类试剂盒或制品可以进一步包括使用本文描述的化合物(或化合物的药物组合物)的说明书。所述说明书可以贴于容器，或可以被包含于装有容器的包装(如盒子或塑料袋或箔袋)中。

另一个方面是本文描述的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗其中α肾上腺素能受体促进疾病或疾患的病理学和/或症状学的动物疾病或病患。

另一个方面是将本文描述的化合物制备成α肾上腺素能受体调节剂、或其诸如前药衍生物的其他药学可接受衍生物、或单个异构体和异构体或对映体的混合物的过程。

通过引用并入

本说明书提及的所有的出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同将每一个个体的出版物或专利申请特别和单独地指定为通过引用并入。

详细描述

为促进对本文所述的公开内容的理解，以下定义了许多术语。

如本文所用，除非另有具体陈述，单数形式“一”、“一个”或“该”可以指多个事物。通常，本文使用的命名法和本文描述的有机化学、药物化学和药理学中的实验程序是本领域中熟知的和通常使用的那些。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。如果本文的一个术语具有多种定义，除非另有陈述，以本章节的定义为准。

术语“受治疗者”指动物，包括但不限于灵长类(如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。当涉及例如哺乳动物受治疗者(如人受治疗者)时，术语“受治疗者”和“患者”在本文中可互换使用。

术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”意在包括改善或消除病症、疾病或疾患；或与所述病症、疾病或疾患相关的一种或多种症状；或缓解或根除病症、疾病或疾患自身的起因。

术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”指延迟或阻止病症、疾病或疾患的发作；和/或其伴随的症状，防止受治疗者患病或减少受治疗者获得病症、疾病或疾患的风险的方法。

术语“治疗有效量”指当施用时，足以预防或在一定程度上缓解所治疗的病症、疾病或疾患的一种或多种症状的发展的化合物的量。术语“治疗有效量”还指研究者、兽医、医生或临床医生寻求的、足以引起细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的化合物的量。

术语“药学可接受载体”、“药学可接受赋形剂”、“生理学可接受载体”或“生理学可接受赋形剂”指药学可接受的材料、组合物或媒介物(vehicle)，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每个组分必须是从与药物制剂的其他成分相容的意义上“药学可接受的”。其还必须适合用于与人和动物的组织或器官接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称。参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药剂学科学与实践)，第21版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia，PA，2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)，第5版，Rowe等人编，The Pharmaceutical Press和the American Pharmaceutical Association：2005；以及Handbook of Pharmaceutical Additives(药物添加剂手册)，第3版，Ash和Ash编，Gower Publishing Company：2007；PharmaceuticalPreformulation and Formulation(药物预制剂和制剂)，Gibson编，CRC PressLLC：Boca Raton，FL，2004)。

术语“药物组合物”指本文公开的化合物和诸如稀释剂或载体的其他化学组分的混合物。药物组合物促进所述化合物向生物体的施用。本领域存在施用化合物的多种技术，包括但不限于口服、注射、气溶胶、肠胃外和局部施用。药物组合物还可以通过使化合物与无机或有机酸反应获得，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸以及类似酸。

术语“载体”定义促进化合物掺入细胞或组织的化合物。例如二甲基亚砜(DMSO)是通常利用的载体，因为它促进生物体的细胞或组织对许多有机化合物的摄取。

术语“氘富集”指在分子的给定的位置上氘掺入氢的位置的百分比。例如，给定位置上约1％的氘富集指在给定样品中，约1％的分子在所指的位置上含有氘。因为天然存在的氘分布为约0.0156％，所以使用非富集起始材料合成的化合物的任何位置的氘富集为约0.0156％。可以使用本领域普通技术人员所知的常规分析方法包括质谱分析法和核磁共振波谱法确定氘富集。

术语“同位素富集”指在分子的给定的位置上元素的较稀有的同位素掺入所述元素的较普遍的同位素的位置的百分比。

术语“非同位素富集的”指其中各种同位素的百分比与天然存在的百分比基本相同的分子。

术语“基本纯”和“基本同质”指足够同质而显示没有易检测的杂质，如通过本领域普通技术人员使用的标准分析方法(包括但不限于薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)、核磁共振(NMR)和质谱分析法(MS))所确定的；或足够纯，以致进一步纯化不能可检测地改变所述物质的物理和化学性质或生物学和药理学性质，如酶促活性和生物活性。在某些实施方案中，“基本纯”或“基本同质”指其中至少约50％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或至少约99.5％的分子是单一化合物，包括其外消旋混合物或单一立体异构体的一群分子，如标准分析方法所确定的。

术语“约”或“大约”指本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差，其部分依赖于所述值是如何测量或确定的。在某些实施方案中，“约”可以指1或更多的标准偏差。

术语“活性成分”和“活性物质”指单独或与一种或多种药学可接受赋形剂一起施用于受治疗者以治疗、预防或改善疾患或疾病的一种或多种症状的化合物。

术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”指施用于受治疗者以治疗、预防或改善疾患或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。

术语“控释赋形剂”指其主要功能是与常规速释剂型相比，改变活性物质从剂型中释放的持续时间或位置的赋形剂。

术语“非控释赋形剂”指其主要功能不包括与常规速释剂型相比、改变活性物质从剂型中释放的持续时间或位置的赋形剂。

术语“调节”指化合物增加或减少α肾上腺素能受体功能或活性的能力。

术语“前药”指在体内转化成母体药物的试剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下它们可以比母体药物更容易施用。

术语“烃基”和“取代烃基”是可互换的，并且包括具有指定数量的碳原子的取代、任选地取代和未取代C₁-C₁₀直链饱和脂肪烃基团，取代、任选地取代和未取代C₂-C₁₀直链不饱和脂肪烃基团，取代、任选地取代和未取代C₂-C₁₀支链饱和脂肪烃基团，取代和未取代C₂-C₁₀支链不饱和脂肪烃基团，取代、任选地取代和未取代的C₃-C₈环饱和脂肪烃基团，取代、任选地取代和未取代C₅-C₈环不饱和脂肪烃基团。例如，“烃基”的定义应该包括但不限于：甲基(Me)、三氘甲基(-CD3)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、甲基环丙基、乙基环己基、丁烯基环戊基、金刚烷基、降冰片基(norbornyl)以及类似基团。烃基取代基独立选自由氢、氘、卤素、-OH、-SH、-NH₂、-CN、-NO₂、＝O、＝CH₂、三卤代甲基、氨基甲酰基、芳基C_0-10烃基、杂芳基C_0-10烃基、C_1-10烃基氧基、芳基C_0-10烃基氧基、C_1-10烃基硫基、芳基C_0-10烃基硫基、C_1-10烃基氨基、芳基C_0-10烃基氨基、N-芳基-N-C_0-10烃基氨基、C_1-10烃基羰基、芳基C_0-10烃基羰基、C_1-10烃基羧基(alkylcarboxy)、芳基C_0-10烃基羧基、C_1-10烃基羰基氨基、芳基C_0-10烃基羰基氨基、四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、羟基吡喃酮基、-C_0-10烃基COOR₇₀和-C_0-10烃基CONR₇₁R₇₂组成的组，其中R₇₀、R₇₁和R₇₂独立选自由氢、氘、烃基、芳基组成的组，或R₇₁和R₇₂与它们连接的氮一起形成含有3至8个碳原子和本文定义的至少一种取代基的饱和环或不饱和环系统。

术语“烃基氧基”(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、环己氧基)代表通过氧桥连接的含有指定数量的碳原子的如上文定义的取代或未取代烃基。

术语“芳基”和“取代芳基”是可互换的，并且包括在能够形成稳定共价键的任何环位置共价连接的取代的、任选地取代的和未取代的、单环的、多环的、双芳基的芳族基团，某些优选的连接点对本领域技术人员是显然的(如3-苯基、4-萘基以及类似物)。芳基取代基独立选自由氢、氘、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO₂、三卤代甲基、羟基吡喃酮基、C_1-10烃基、芳基C_0-10烃基、C_0-10烃基氧基C_0-10烃基、芳基C_0-10烃基氧基C_0-10烃基、C_0-10烃基硫基C_0-10烃基、芳基C_0-10烃基硫基C_0-10烃基、C_0-10烃基氨基C_0-10烃基、芳基C_0-10烃基氨基C_0-10烃基、N-芳基-N-C_0-10烃基氨基C_0-10烃基、C_1-10烃基羰基C_0-10烃基、芳基C_0-10烃基羰基C_0-10烃基、C_1-10烃基羧基C_0-10烃基、芳基C_0-10烃基羧基C_0-10烃基、C_1-10烃基羰基氨基C_0-10烃基、芳基C_0-10烃基羰基氨基C_0-10烃基、-C_0-10烃基COOR₇₀和-C_0-10烃基CONR₇₁R₇₂组成的组，其中R₇₀、R₇₁和R₇₂独立选自由氢、氘、烃基、芳基组成的组，或R₇₁和R₇₂与它们连接的氮一起形成含有3至8个碳原子和以上定义的至少一种取代基的饱和环或不饱和环系统。

“芳基”的定义包括但不限于苯基、五氘代苯基、联苯基、萘基、二氢化萘基、四氢化萘基、茚基、茚满基、薁基、蒽基、菲基、芴基、芘基以及类似物。

根据本公开描述的目的，所有对“烃基”和“芳基”基团或通常含有C-H键的任何基团的提及可以包括实现本文描述的的改进所需要的部分或全部氘化的形式。

氘的动力学同位素效应

在尝试将诸如治疗剂的外来物质从其循环系统中清除时，动物体表达多种酶(如细胞色素P₄₅₀酶或CYP、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶)以与这些外来物质反应并将这些外来物质转化成肾排泄的更大极性的中间体或代谢物。药物化合物的一些最常见的代谢反应包括碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧键(C-O)或碳-碳(C-C)π键。产生的代谢物可以是在生理学条件下稳定的或不稳定的，并且可以具有相对于母体化合物大体上不同的药物代谢动力学、药物动力学以及急性和长期毒性特征。对于大多数药物而言，此类氧化一般是迅速的并且最终导致施用多个或高的日剂量。

活化能和反应速率之间的关系可以通过阿伦尼乌斯(Arrhenius)方程k＝Ae^-E活化/RT计算，其中E_活化是活化能，T是温度，R是摩尔气体常数，k是反应的速率常数，并且A(频率因子)是特定于每个反应的常数，其依赖于分子将按照正确方向碰撞的概率。阿伦尼乌斯方程表明，具有足以克服能垒的能量的分子(即，具有至少等于活化能的能量的那些)的分数(fraction)以指数方式依赖于活化能与热能(RT)(分子在某一温度下具有的热能的平均量)的比值。

反应中的过渡态是沿着反应途径的短暂存在的状态(大约10^-14秒)，其间原始键已经伸展到它们的极限。根据定义，反应的活化能E_活化是达到该反应的过渡态所需的能量。包含多步的反应将必然具有许多过渡态，并且在这些情况下，反应的活化能等于反应物和最不稳定的过渡态之间的能量差异。一旦达到过渡态，所述分子可以复原，从而重新形成原始反应物，或新键形式，以产生产物。这种两分性(dichotomy)是可能的，因为正向和反向两种途径均导致能量的释放。催化剂通过降低导致过渡态的活化能促进反应过程。酶是减少达到特定过渡态所需的能量的生物催化剂的实例。

碳氢键天然地是共价化学键。当相似电负性的两个原子共享一些它们的价电子时形成此键，从而产生将所述原子维持(hold)到一起的力。这种力或键强度可以被量化并且以能量单位表达，并且因此，不同原子间的共价键可以根据为破坏所述键或分离所述两个原子而必须施用至所述键的能量的多少来分类。

键强度与键的基态振动能的绝对值成正比。此振动能也被称为零点振动能，其依赖于形成键的原子的质量。零点振动能的绝对值随着形成键的一个或两个原子的质量的增加而增加。因为氘(D)具有两倍氢(H)的质量，所以C-D键强于相应的C-H键。含有C-D键的化合物在H₂O中通常是不确定地(indefinitely)稳定的，并且已经被广泛用于同位素研究。如果C-H键在化学反应的限速步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)断裂，那么用氘取代氢将引起反应速率的下降，所述过程将延缓。这一现象被称为氘动力学同位素效应(DKIE)并且其范围从约1(无同位素效应)到非常大的数字，例如50或更多，其表示当氘取代氢的时候，所述反应可以被五十倍或更多倍的变缓。高DKIE值可能部分因为被称为隧道效应(tunneling)的现象，其是测不准原理(uncertainty principle)的结果。隧道效应被归因于氢原子的小尺寸，并且其发生是因为包含质子的过渡态有时可以在没有所需活化能时形成。氘更大并且在统计上具有更低的经受这一现象的概率。用氚取代氢产生甚至比氘更强的键并且产生数字上更大的同位素效应。

1932年由Urey发现，氘(D)是氢的稳定的和非放射性的同位素。它是以纯形式从其元素中分离出来的第一个同位素并且具有两倍氢的质量，并构成地球上约0.02％的氢的总质量(在这一使用中指所有氢同位素)。当两个氘原子与一个氧结合时，形成氧化氘(D₂O或“重水”)。D₂O的外观和味道像H₂O，但是具有不同的物理性质。其在101.41℃沸腾，并且在3.79℃冻结。其热容量、熔化热、汽化热和熵均高于H₂O。它比H₂O更加粘稠并且具有不同于H₂O的增溶性质。

当将纯D₂O给与啮齿动物时，其容易地吸收并且达到平衡水平，此平衡水平通常是动物消耗的浓度的约百分之八十。诱导毒性所需的氘的量非常高。当身体水分的0％至多达15％已经被D₂O取代时，动物是健康的但是不能和对照(未处理)组同样快地增加体重。当身体水分的约15％至约20％已经被D₂O取代时，所述动物变得易激动(excitable)。当身体水分的约20％至约25％已经被D₂O取代时，所述动物是非常的易激动，以致当被刺激时它们变得频繁地痉挛。出现皮肤损伤、爪和鼻口部溃疡以及尾坏死。所述动物还变得非常有侵略性；雄性动物变得几乎不可控制。当身体水分的约30％已经被D₂O取代时，所述动物拒绝饮食并且变得昏迷。它们的体重急剧下降，并且它们的代谢速率降至远低于正常，且在D₂O取代达约30至约35％时出现死亡。所述效应是可逆的，除非由于D₂O已经失去超过百分之三十的之前体重。研究还表明使用D₂O可以延缓癌细胞的生长并且增强某些抗肿瘤剂的细胞毒性。

氚(T)是氢的放射性同位素，用于研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药品。混合氚和磷提供连续的光源，一种通常用于手表、指南针、步枪瞄准器和出口标志的技术。氚由Rutherford、Ohphant和Harteck于1934年发现，并且当宇宙射线与H₂分子反应时在上层大气中自然地产生。氚是在原子核中具有2个中子并且具有接近3的原子量的氢原子。其以非常低的浓度自然存在于环境中，最常见地以T₂O(一种无色和无味的液体)发现。氚缓慢地衰变(半衰期＝12.3年)并且发射不能穿透人皮肤的外层的低能β粒子。体内照射是与这一同位素相关的主要危险，但是必须大量摄取它才会出现显著的健康风险。

氘化药品以改善药物代谢动力学(PK)、药物动力学(PD)和毒性特征之前已经在一些类别的药物中获得证实。例如，推测DKIE通过限制诸如三氟乙酰氯的活性种(reactive species)的产生而被用于减少氟烷的肝毒性。然而，这一方法可能不适用于所有的药物类别。例如，氘掺入可以导致代谢转换(metabolic switching)，其可能甚至产生具有更快的从活化的I相酶(Phase I enzyme，例如细胞色素P₄₅₀ 3A4)的脱离速率(off-rate)的氧化中间体。代谢转换的概念说明，当被I相酶螯合时，异源物(xenogens)可以暂时结合并在化学反应(如氧化)前以各种构象重新结合。这一假设得到许多I相酶中结合袋(binding pockets)的相对大尺寸和许多代谢反应的混杂性质的支持。代谢转换可以潜在地导致已知代谢物和全新的代谢物的不同比例。这一新的代谢特征可以或多或少地给予毒性。对于任何药物类别，此类缺陷至今尚不能通过推理充分地预测。

氘化的肾上腺素能受体调节剂

多沙唑嗪(

)是肾上腺素能受体调节剂。多沙唑嗪的碳氢键含有氢同位素的天然存在分布，即¹H或氕(约99.9844％)、²H或氘(约0.0156％)和³H或氚(介于每10¹⁸个氕原子中约0.5和67个氚原子之间的范围内)。增加的氘掺入的水平产生可检测的动力学同位素效应(KIE)，其能够相对于具有天然存在水平的氘的化合物影响此类α肾上腺素能调节剂的药物代谢动力学、药理学和/或毒理学参数。

本公开的方面描述通过所述调节剂和/或用于合成所述调节剂的化学前体的碳氢键的化学修饰和衍生，设计和合成这些α肾上腺素能调节剂的新类似物的方法。

多沙唑嗪可以在芳基部分的取代基处被代谢。还可以存在其他的代谢物，包括芳环上的C-H键的氧化。此外，多沙唑嗪通过氧化和共轭降解在体内转化成多种代谢物。I相代谢(phase I metabolism)的主要代谢物包括单和二脱甲基作用、氧化脱氨基作用和/或羟基化作用产生的化合物。其他的代谢物由II相代谢(phase II metabolism)产生，并且包括羟基化代谢物的葡糖苷酸化(glucuronidation)。复方用药的应用必然是复杂的，并且具有不良作用的可能性，因为多沙唑嗪部分是由多态表达的细胞色素P₄₅₀的同工酶代谢的。这一现象增加患者间应答复方用药的差异性。多沙唑嗪的活性主要由产生“无活性”代谢物的氧化脱甲基作用削弱。这些转化可以在进一步转化时产生潜在的活性代谢物。得到的前述代谢物的毒性和药理学不是确定已知的，但是C-H的氧化可以导致可能有毒的活性代谢物的形成。限制此类代谢物的产生可能会减少施用此类药物的危险性，并且甚至可以允许增加的剂量和伴随的增加的效力。可以使用多种氘化方式以a)减少或清除不需要的代谢物；b)增加母体药物的半衰期；c)减少达到预期效应所需的用药(dose)次数；d)减少达到预期效应所需的用药的量；e)如果形成任何活性代谢物，增加活性代谢物的形成；和/或f)减少在特定组织中有害代谢物的产生和/或生成用于复方用药的更有效的药物和/或更安全的药物，无论所述复方用药是否是有意的。氘化方法具有经由各种氧化机制降低代谢的强烈可能性。

本文提供式1的化合物，或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物，或药学可接受盐、溶剂化物或前药：

式1

其中：

R₁、R₄、R₅和R₆独立选自由氢和氘组成的组；

R₂和R₃独立选自由-CH₃、-CH₂D、-CHD₂和-CD₃组成的组；

R₇选自由以下组成的组：

和

其中R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈、R₃₉、R₄₀、R₄₁、R₄₂、R₄₃、R₄₄、R₄₅、R₄₆、R₄₇、R₄₈、R₄₉、R₅₀、R₅₁、R₅₂、R₅₃、R₅₄、R₅₅、R₅₆、R₅₇、R₅₈、R₅₉、R₆₀、R₆₁、R₆₂、R₆₃、R₆₄和R₆₅独立选自氢和氘组成的组；

条件是式1的化合物含有至少一个氘原子，并且在式1的化合物中氘富集为至少约1％；条件是式1的化合物不能选自由以下组成的组：

在一个实施方案中，所述氘富集出现于所述调节剂上的特定位置。

在另一个实施方案中，所述氘富集不少于约1％。

在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约10％。

在又进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约20％。

在一个实施方案中，所述氘富集不少于约50％。

在另一个实施方案中，所述氘富集不少于约70％。

在又一个实施方案中，所述氘富集不少于约80％。

在进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约90％。

在又进一步的实施方案中，所述氘富集不少于约95％。

在一个实施方案中，所述氘化化合物具有低于相应氕化喹唑啉化合物的代谢速率。

在一个实施方案中，所述化合物含有按重量计约90％或更多的该化合物的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的该化合物的(+)-对映体。

在另一个实施方案中，所述化合物含有按重量计约90％或更多的该化合物的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的该化合物的(-)-对映体。

在又一个实施方案中，提供了根据式1的具有以下结构之一的化合物：

或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物，或药学可接受盐、溶剂化物或前药。

在另一个实施方案中，提供根据式1的具有以下结构之一的化合物：

或其药学可接受盐、溶剂化物或前药。

在某些实施方案中，R₁是氢。在其他的实施方案中，R₄是氢。在一些实施方案中，R₅是氢。在其他的实施方案中，R₆是氢。在又一些其他的实施方案中，R₈是氢。在另一些其他的实施方案中，R₉是氢。在一些实施方案中，R₁₀是氢。在其他的实施方案中，R₁₁是氢。在又一些其他的实施方案中，R₁₂是氢。在另一些其他的实施方案中，R₁₃是氢。在又一些其他的实施方案中，R₁₄是氢。在又一些其他的实施方案中，R₁₅是氢。在另一些其他的实施方案中，R₁₆是氢。在其他的实施方案中，R₁₇是氢。在又一些其他的实施方案中，R₁₈是氢。在另一些其他的实施方案中，R₁₉是氢。在又一些其他的实施方案中，R₂₀是氢。在其他的实施方案中，R₂₁是氢。在又一些其他的实施方案中，R₂₂是氢。在另一些其他的实施方案中，R₂₃是氢。在又一些其他的实施方案中，R₂₄是氢。在又一些其他的实施方案中，R₂₅是氢。在另一些其他的实施方案中，R₂₆是氢。在其他的实施方案中，R₂₇是氢。在又一些其他的实施方案中，R₂₈是氢。在另一些其他的实施方案中，R₂₉是氢。在又一些其他的实施方案中，R₃₀是氢。在又一些其他的实施方案中，R₃₁是氢。在又一些其他的实施方案中，R₃₂是氢。在另一些其他的实施方案中，R₃₃是氢。在一些实施方案中，R₃₄是氢。在其他的实施方案中，R₃₅是氢。在又一些其他的实施方案中，R₃₆是氢。在另一些其他的实施方案中，R₃₇是氢。在又一些其他的实施方案中，R₃₈是氢。在又一些其他的实施方案中，R₃₉是氢。在另一些其他的实施方案中，R₄₀是氢。在其他的实施方案中，R₄₁是氢。在又一些其他的实施方案中，R₄₂是氢。在另一些其他的实施方案中，R₄₃是氢。在又一些其他的实施方案中，R₄₄是氢。在其他的实施方案中，R₄₅是氢。在又一些其他的实施方案中，R₄₆是氢。在另一些其他的实施方案中，R₄₇是氢。在又一些其他的实施方案中，R₄₈是氢。在又一些其他的实施方案中，R₄₉是氢。在另一些其他的实施方案中，R₅₀是氢。在其他的实施方案中，R₅₁是氢。在又一些其他的实施方案中，R₅₂是氢。在另一些其他的实施方案中，R₅₃是氢。在又一些其他的实施方案中，R₅₄是氢。在又一些其他的实施方案中，R₅₅是氢。在又一些其他的实施方案中，R₅₆是氢。在另一些其他的实施方案中，R₅₇是氢。在一些实施方案中，R₅₈是氢。在其他的实施方案中，R₅₉是氢。在又一些其他的实施方案中，R₆₀是氢。在另一些其他的实施方案中，R₆₁是氢。在又一些其他的实施方案中，R₆₂是氢。在又一些其他的实施方案中，R₆₃是氢。在另一些其他的实施方案中，R₆₄是氢。

在某些实施方案中，R₁是氘。在其他的实施方案中，R₄是氘。在一些实施方案中，R₅是氘。在其他的实施方案中，R₆是氘。在又一些其他的实施方案中，R₈是氘。在另一些其他的实施方案中，R₉是氘。在一些实施方案中，R₁₀是氘。在其他的实施方案中，R₁₁是氘。在又一些其他的实施方案中，R₁₂是氘。在另一些其他的实施方案中，R₁₃是氘。在又一些其他的实施方案中，R₁₄是氘。在又一些其他的实施方案中，R₁₅是氘。在另一些其他的实施方案中，R₁₆是氘。在其他的实施方案中，R₁₇是氘。在又一些其他的实施方案中，R₁₈是氘。在另一些其他的实施方案中，R₁₉是氘。在又一些其他的实施方案中，R₂₀是氘。在其他的实施方案中，R₂₁是氘。在又一些其他的实施方案中，R₂₂是氘。在另一些其他的实施方案中，R₂₃是氘。在又一些其他的实施方案中，R₂₄是氘。在又一些其他的实施方案中，R₂₅是氘。在另一些其他的实施方案中，R₂₆是氘。在其他的实施方案中，R₂₇是氘。在又一些其他的实施方案中，R₂₈是氘。在另一些其他的实施方案中，R₂₉是氘。在又一些其他的实施方案中，R₃₀是氘。在又一些其他的实施方案中，R₃₁是氘。在又一些其他的实施方案中，R₃₂是氘。在另一些其他的实施方案中，R₃₃是氘。在一些实施方案中，R₃₄是氘。在其他的实施方案中，R₃₅是氘。在又一些其他的实施方案中，R₃₆是氘。在另一些其他的实施方案中，R₃₇是氘。在又一些其他的实施方案中，R₃₈是氘。在又一些其他的实施方案中，R₃₉是氘。在另一些其他的实施方案中，R₄₀是氘。在其他的实施方案中，R₄₁是氘。在又一些其他的实施方案中，R₄₂是氘。在另一些其他的实施方案中，R₄₃是氘。在又一些其他的实施方案中，R₄₄是氘。在其他的实施方案中，R₄₅是氘。在又一些其他的实施方案中，R₄₆是氘。在另一些其他的实施方案中，R₄₇是氘。在又一些其他的实施方案中，R₄₈是氘。在又一些其他的实施方案中，R₄₉是氘。在另一些其他的实施方案中，R₅₀是氘。在其他的实施方案中，R₅₁是氘。在又一些其他的实施方案中，R₅₂是氘。在另一些其他的实施方案中，R₅₃是氘。在又一些其他的实施方案中，R₅₄是氘。在又一些其他的实施方案中，R₅₅是氘。在又一些其他的实施方案中，R₅₆是氘。在另一些其他的实施方案中，R₅₇是氘。在一些实施方案中，R₅₈是氘。在其他的实施方案中，R₅₉是氘。在又一些其他的实施方案中，R₆₀是氘。在另一些其他的实施方案中，R₆₁是氘。在又一些其他的实施方案中，R₆₂是氘。在又一些其他的实施方案中，R₆₃是氘。在另一些其他的实施方案中，R₆₄是氘。

在某些实施方案中，R₂是-CH₃。在其他的实施方案中，R₃是-CH₃。

在某些实施方案中，R₂是-CH₂D。在其他的实施方案中，R₃是-CH₂D。

在某些实施方案中，R₂是-CHD₂。在其他的实施方案中，R₃是-CHD₂。

在某些实施方案中，R₂是-CD₃。在其他的实施方案中，R₃是-CD₃。

在某些实施方案中，R₇是

在某些实施方案中，R₇是

在某些实施方案中，R₇是

在某些实施方案中，R₇是

在某些实施方案中，R₁不是氢。在其他的实施方案中，R₄不是氢。在一些实施方案中，R₅不是氢。在其他的实施方案中，R₆不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₈不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₉不是氢。在一些实施方案中，R₁₀不是氢。在其他的实施方案中，R₁₁不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₁₂不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₁₃不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₁₄不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₁₅不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₁₆不是氢。在其他的实施方案中，R₁₇不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₁₈不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₁₉不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₂₀不是氢。在其他的实施方案中，R₂₁不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₂₂不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₂₃不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₂₄不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₂₅不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₂₆不是氢。在其他的实施方案中，R₂₇不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₂₈不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₂₉不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₃₀不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₃₁不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₃₂不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₃₃不是氢。在一些实施方案中，R₃₄不是氢。在其他的实施方案中，R₃₅不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₃₆不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₃₇不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₃₈不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₃₉不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₄₀不是氢。在其他的实施方案中，R₄₁不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₄₂不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₄₃不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₄₄不是氢。在其他的实施方案中，R₄₅不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₄₆不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₄₇不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₄₈不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₄₉不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₅₀不是氢。在其他的实施方案中，R₅₁不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₅₂不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₅₃不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₅₄不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₅₅不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₅₆不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₅₇不是氢。在一些实施方案中，R₅₈不是氢。在其他的实施方案中，R₅₉不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₆₀不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₆₁不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₆₂不是氢。在又一些其他的实施方案中，R₆₃不是氢。在另一些其他的实施方案中，R₆₄不是氢。

在某些实施方案中，R₁不是氘。在其他的实施方案中，R₄不是氘。在一些实施方案中，R₅不是氘。在其他的实施方案中，R₆不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₈不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₉不是氘。在一些实施方案中，R₁₀不是氘。在其他的实施方案中，R₁₁不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₁₂不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₁₃不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₁₄不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₁₅不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₁₆不是氘。在其他的实施方案中，R₁₇不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₁₈不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₁₉不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₂₀不是氘。在其他的实施方案中，R₂₁不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₂₂不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₂₃不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₂₄不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₂₅不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₂₆不是氘。在其他的实施方案中，R₂₇不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₂₈不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₂₉不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₃₀不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₃₁不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₃₂不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₃₃不是氘。在一些实施方案中，R₃₄不是氘。在其他的实施方案中，R₃₅不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₃₆不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₃₇不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₃₈不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₃₉不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₄₀不是氘。在其他的实施方案中，R₄₁不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₄₂不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₄₃不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₄₄不是氘。在其他的实施方案中，R₄₅不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₄₆不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₄₇不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₄₈不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₄₉不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₅₀不是氘。在其他的实施方案中，R₅₁不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₅₂不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₅₃不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₅₄不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₅₅不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₅₆不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₅₇不是氘。在一些实施方案中，R₅₈不是氘。在其他的实施方案中，R₅₉不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₆₀不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₆₁不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₆₂不是氘。在又一些其他的实施方案中，R₆₃不是氘。在另一些其他的实施方案中，R₆₄不是氘。

在某些实施方案中，R₂不是-CH₃。在其他的实施方案中，R₃不是-CH₃。

在某些实施方案中，R₂不是-CH₂D。在其他的实施方案中，R₃不是-CH₂D。

在某些实施方案中，R₂不是-CHD₂。在其他的实施方案中，R₃不是-CHD₂。

在某些实施方案中，R₂不是-CD₃。在其他的实施方案中，R₃不是-CD₃。

在某些实施方案中，R₇不是

在某些实施方案中，R₇不是

在某些实施方案中，R₇不是

在某些实施方案中，R₇不是

在一些实施方案中，是含有式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药，和一种或多种药学可接受赋形剂或载体的药物组合物。

在另一个实施方案中，提供含有式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药，和一种或多种药学可接受赋形剂或载体的药物组合物，所述药物组合物用于肠、静脉内输注、肠胃外、局部或眼部施用。

在又一些其他的实施方案中，提供含有式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药；和一种或多种药学可接受赋形剂或载体的药物组合物，所述药物组合物用于治疗其中调节α肾上腺素能受体有益的疾患。

在又一个实施方案中，提供含有式1化合物、或根据式1的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、根据式1的单个非对映异构体或非对映异构体的混合物、或其药学可接受盐、溶剂化物或前药于药学可接受媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其组合中的药物组合物，所述药物组合物用于治疗其中调节a肾上腺素能受体有益的疾患。

在另一个实施方案中，提供调节α肾上腺素能受体的方法，所述方法用一种或多种式1化合物或组合物、或根据式1的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、根据式1的单个非对映异构体或非对映异构体的混合物、或其药学可接受盐、溶剂化物或前药。

在某些实施方案中，式1化合物含有按重量计约60％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约40％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物含有按重量计约70％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约30％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物含有按重量计约80％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约20％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物含有按重量计约90％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物含有按重量计约95％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约5％或更少的所述化合物的(+)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物含有按重量计约99％或更多的所述化合物的(-)-对映体和按重量计约1％或更少的所述化合物的(+)-对映体。

在某些实施方案中，式1化合物含有按重量计约60％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约40％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物含有按重量计约70％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约30％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物含有按重量计约80％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约20％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物含有按重量计约90％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物含有按重量计约95％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约5％或更少的所述化合物的(-)-对映体。在某些实施方案中，式1化合物含有按重量计约99％或更多的所述化合物的(+)-对映体和按重量计约1％或更少的所述化合物的(-)-对映体。

式1的氘化化合物还可以含有其它元素的较稀有同位素，包括但不限于碳的¹³C或¹⁴C；硫的³³S、³⁴S或³⁶S；氮的¹⁵N和氧的¹⁷O或¹⁸O。

在某些实施方案中，不受任何理论的约束，假设式1化合物中所有的C-D键被代谢并释放成D₂O或DHO，本文提供的化合物可以将患者暴露于最大约0.000005％ D₂O或约0.00001％ DHO。这一量是循环中D₂O或DHO天然存在的背景水平的一小部分。在某些实施方案中，由于氘富集的式1化合物，在动物中表现出引起毒性的D₂O水平甚至大大高于所述暴露的最大限值(maximum limit)。因此在某些实施方案中，由于氘的使用，本文提供的氘富集的化合物应该不引起任何附加的毒性。

在一个实施方案中，本文提供的氘化化合物保持相应非同位素富集的分子的有益方面，而明显增加最大耐受剂量、减少毒性、增加半衰期(T_1/2)、降低最小有效剂量(MED)的最大血浆浓度(C_最大)、降低有效剂量并且因此减少非机理相关的毒性和/或降低药物-药物相互作用的可能性。

同位素氢可通过以下技术被引入本文提供的式1的化合物：使用氘化试剂的合成技术，藉此(whereby)掺入率(incorporation rate)是预先确定的；和/或通过交换技术，其中掺入率由平衡条件确定，并且可以根据反应条件高度可变。合成技术(其中通过已知同位素含量的氚化或氘化试剂直接地并特异性地插入氚或氘)可以产生高的氚或氘的丰度，但是可能受所需的化学的限制。此外，根据使用的合成反应的苛刻度，可以改变被标记的分子。另一方面，交换技术可以产生较低的氚或氘掺入并且所述同位素通常分布在分子的许多位点上，但是也提供了优点，即它们不需要单独的合成步骤，并且不太可能破坏(disrupt)被标记的分子的结构。

本文提供的式1化合物可以通过本领域技术人员所知的方法或按照与本文实施例一节描述的那些相似的过程和其常规修饰来制备。例如，式1化合物可以按方案2所示进行制备。

方案2

根据方案2所示的合成过程，通过使用合适的氘化中间体可以将氘合成地掺入到不同的位置。例如，为了将氘引入多种取代位置，可以使用相应的氘取代的中间体。这些氘化中间体是可以商业获得的或可以通过本领域技术人员所知的方法或按照与本文实施例一节描述的那些相似的过程和其常规修饰来制备。

氘也可以经质子-氘平衡交换掺入到含有可交换质子(如羧基)的多种位置。

本文描述的某些分子结构可以以缩写出现。一个此类实例是分子结构

其表示苯环上存在四个氘原子并且等同于分子结构

形成和移除适当氮保护基的示例性条件可以参见Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基)，第3版，JohnWiley & Sons，New York，NY，1999。适当的氮保护基包括但不限于选自甲氧甲基(MOM)、苄氧甲基(BOM)、2-(三甲基硅烷)乙氧甲基(SEM)、甲氧乙氧甲基(MEM)或叔丁基的那些。此外，形成和移除适当羧酸保护基的示例性条件可以参见Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基)，第3版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999。

应理解，本文提供的化合物可以包含一个或多个手性中心、手性轴和/或手性面，参见“Stereochemistry of Carbon Compounds”(碳化合物立体化学)Eliel和Wilen，John Wiley & Sons，New York，1994，第1119-1190页。此类手性中心、手性轴和手性面可以是(R)或(S)构型或可以是其混合物。

表征包含具有至少一个手性中心的化合物的组合物的另一种方法是通过组合物对偏振光束的效应。当面偏振光束穿过手性化合物的溶液时，呈现的光的偏振面相对于起始面旋转。这种现象被称为旋光性(opticalactivity)，而旋转偏振光面的化合物被称为具有旋光性。化合物的一个对映体将按照一个方向旋转偏振光束，而另一个对映体将按照相反的方向旋转光束。按照顺时针方向旋转偏振光的对映体是(+)-对映体，而按照逆时针方向旋转偏振光的对映体是(-)-对映体。含有介于0和100％之间的式1化合物的(+)和/或(-)-对映体的组合物属于本文描述的组合物的范围。

如果式1化合物含有链烯基(alkenyl)或亚链烯基(alkenylene)基团，所述化合物可以以几何顺/反(或Z/E)异构体的一种或混合物存在。如果结构异构体经低能垒可相互转化，式1化合物可以以单一互变异构体或互变异构体的混合物存在。在含有诸如亚氨基、酮基或肟基的式1化合物中，这可以采取质子互变异构的形式，或在含有芳族部分的化合物中，这可以采取称为价互变异构的形式。所以单一化合物可以表现多于一种类型的异构。

本文提供的化合物可以是对映体纯的(enantiomerically pure)，例如单一对映体或单一非对映异构体，或是立体异构混合物，例如对映体的混合物、外消旋混合物或非对映异构体混合物。因此，本领域技术人员应理解，就在体内经受差向异构化的化合物而言，施用其(R)形式的化合物等同于施用其(S)形式的化合物。制备/分离单个对映体的常规技术包括从合适的光学纯的前体手性合成或外消旋体的拆分，其使用例如手性色谱、重结晶、拆分、非对映异构体盐的形成或衍生成非对映异构体加合物然后分离。

当式1化合物含有酸或碱的部分时，还可以将它提供为药学可接受盐(参见，Berge等人，J Pharm Sci.1977，66，1-19；和“Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，and Use”(药物盐、性质和使用手册)，Stah和Wermuth编，Wiley-VCH和VHCA，Zurich，2002)。

用于制备药学可接受盐的合适的酸包括但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸(cyclamic acid)、环己烷氨基磺酸、十二烷基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α氧代戊二酸、乙醇酸(glycolic acid)、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸(pamoic acid)、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。

用于制备药学可接受盐的合适的碱包括但不限于无机碱，例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，例如伯、仲、叔和季、脂族和芳族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、二苄二乙胺(benzathine)、胆碱、二甲基乙醇胺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇和氨丁三醇(tromethamine)。

还可以将式1化合物提供为前药，其是式1化合物的功能衍生物并且在体内容易地转化成母体药物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比母体化合物更容易施用。例如，它们可以是通过口服施用生物有效的，而母体化合物则不是。前药还可以具有超过母体化合物的提高的于药物组合物中的溶解度。前药可以通过多种机理包括酶促过程和代谢水解转化成母体药物。参见Harper，Progress in Drug Research 1962，4，221-294；Morozowich等人，于“Design of Biopharmaceutical Propertiesthrough Prodrugs and Analogs”(通过前药和类似物设计生物药品性质)，Roche编，APHA Acad.Pharm.Sci.1977；“Bioreversible Carriers in Drug inDrug Design，Theory and Application”(药物设计、理论和应用中药物的生物可逆载体)，Roche编，APHA Acad.Pharm.Sci.1987；“Design of Prodrugs”(前药设计)，Bundgaard，Elsevier，1985；Wang等人，Curr.Pharm.Design1999，5，265-287；Pauletti等人，Adv.Drug.Delivery Rev.1997，27，235-256；Mizen等人，Pharm.Biotech.1998，11，345-365；Gaignault等人，Pract.Med.Chem.1996，671-696；Asgharnejad，于“Transport Processes in PharmaceuticalSystems”(药物系统的转运过程)，Amidon等人编，Marcell Dekker，185-218，2000；Balant等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990，15，143-53；Balimane和Sinko，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，183-209；Browne，Clin.Neuropharmacol.1997，20，1-12；Bundgaard，Arch.Pharm.Chem.1979，86，1-39；Bundgaard，Controlled Drug Delivery 1987，17，179-96；Bundgaard，Adv.Drug Delivery Rev.1992，8，1-38；Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115-130；Fleisher等人，Methods Enzymol.1985，112，360-381；Farquhar等人，J.Pharm.Sci.1983，72，324-325；Freeman等人，J Chem.Soc.Chem.Commun.1991，875-877；Friis和Bundgaard，Eur.J.Pharm.Sci.1996，4，49-59；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs，1977，409-421；Nathwani和Wood，Drugs 1993，45，866-94；Sinhababu和Thakker，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，241-273；Stella等人，Drugs 1985，29，455-73；Tan等人，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，117-151；Taylor，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，131-148；Valentino和Borchardt，DrugDiscovery Today 1997，2，148-155；Wiebe和Knaus，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，63-80；Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac.1989，28，497-507。

药物组合物

本文提供含有于药学可接受媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物中的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药作为活性成分；和一种或多种药学可接受赋形剂或载体的药物组合物。

本文还提供含有于药学可接受媒介物、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物中的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药作为活性成分；和一种或多种药学可接受赋形剂或载体的药物组合物，所述药物组合物用于治疗涉及α肾上腺素能受体的调节的疾患。

本文提供调释剂型(modified release dosage forms)的药物组合物，所述药物组合物包含式1的化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药；和如本文所述的一种或多种控释赋形剂。合适的调释剂型的媒介物包括但不限于亲水或疏水基质设备、水溶性分层包衣(separating layer coatings)、肠溶衣、渗透设备、多微粒设备和其组合。所述药物组合物还可以包含非控释赋形剂。

本文进一步提供肠溶衣剂型的药物组合物，所述药物组合物包含式1的化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药；和用于肠溶衣剂型中的一种或多种控释赋形剂。所述药物组合物还可以包含非控释赋形剂。

本文进一步提供泡腾剂型(effervescent dosage form)的药物组合物，所述药物组合物包含式1的化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药；和用于肠溶衣剂型中的一种或多种控释赋形剂。所述药物组合物还可以包含非控释赋形剂。

额外提供以下剂型的药物组合物，所述剂型包含速释组分和至少一种缓释(delayed releasing)组分，并且能够以时间间隔0.1到24小时的至少两个连续脉冲的形式提供化合物的不连续释放。所述药物组合物包含式1的化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药；和一种或多种控释和非控释赋形剂，例如适合于可破坏的(disruptable)半透膜的那些赋形剂和适合作为可膨胀物质的那些赋形剂。

本文还提供用于口服施用于受治疗者的剂型的药物组合物，所述药物组合物包含式1的化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药；和一种或多种药学可接受赋形剂或载体，其被封于包含用碱部分中和的胃液耐受(gastric juice-resistant)的聚合层状材料(polymeric layered material)并且具有阳离子交换能力的中间反应层和胃液耐受外层中。

本文提供作为口服施用的缓释胶囊剂的药物组合物，其包含约0.1至约1000mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg的一种或多种肠溶衣粒形式的式1的化合物。所述药物组合物进一步包含纤维素、磷酸氢二钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乳糖、甘露醇和十二烷基硫酸钠。

本文提供作为口服施用的缓释胶囊剂的药物组合物，其含有约0.1至约1000mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg的一种或多种肠溶衣丸形式的式1的化合物。所述药物组合物进一步包含单硬脂酸甘油酯40-50、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、硬脂酸酸镁、甲基丙烯酸共聚物C型、聚山梨醇酯80、糖球(sugar sphere)、滑石和柠檬酸三乙酯。

本文提供作为口服施用的肠溶衣缓释片剂的药物组合物，其含有约0.1至约1000mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg的一种或多种式1的化合物。所述药物组合物进一步包含巴西棕榈蜡、交聚维酮、二乙酰化单甘油酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、硬脂酸酸镁、甘露醇、氢氧化钠、硬脂酰延胡索酸钠、滑石、二氧化钛和黄氧化铁(yellow ferric oxide)。

本文提供作为口服施用的肠溶衣缓释片剂的药物组合物，其含有约0.1至约1000mg、约1至约500mg、约2至约100mg、约1mg、约2mg、约3mg、约5mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约500mg的一种或多种式1的化合物。所述药物组合物进一步包含硬脂酸钙、交聚维酮、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、甘露醇、甲基丙烯酸共聚物、聚山梨醇酯80、聚维酮、丙二醇、碳酸钠、十二烷基硫酸钠、二氧化钛和柠檬酸三乙酯。

本文提供的药物组合物可以以单位剂型或多剂型提供。如本文所用，单位剂型指适于向人和动物受治疗者施用的并且如本领域已知的单独包装的物理上离散的单位。每个单位剂量含有足以产生预期治疗效应的预先确定的量的活性成分，与所需药学载体或赋形剂联合。单位剂型的实例包括安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊剂。单位剂型可以以其分数或倍数施用。多剂型是多个相同的单位剂型包装于单一容器中以按照分离的单位剂型施用。多剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊剂的瓶或品脱或加仑的瓶。

本文提供的式1的化合物可以单独施用，或与本文提供的一个或多个其他化合物、一个或多个其他活性成分组合施用。可以将包含本文提供的化合物的药物组合物配制成用于口服、肠胃外和局部施用的多种剂型。还可以将所述药物组合物配制成调释剂型，包括延缓(delayed)、延长(extended)、持久(prolonged)、持续(sustained)、脉动(pulsatile)、控制、加速和快速、靶向、程序化的释放和胃潴留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见Remington：The Science andPractice of Pharmacy(雷明顿：药剂学科学与实践)，见上；Modified-ReleaseDrug Deliver Technology(调释药物传递技术)，Rathbone等人编，Drugs andthe Pharmaceutical Science(药物与药物科学)，Marcel Dekker，Inc New York，NY，2002，第126卷)。

本文提供的药物组合物可以一次施用或相隔一定时间多次施用。应理解，治疗的精确剂量和持续时间可以根据被治疗患者的年龄、重量和疾患变化，并且可以使用已知的测试方案经验地确定或通过从体内或体外测试或诊断数据外推确定。应进一步了解，对于任何特定个体，具体的给药方案应该根据个体需要和施用制剂或监督制剂施用的人员的专业判断随时调整。

在患者疾患没有改善的情况下，根据医生的判断，所述化合物的施用可以是长期地施用，即延长的时期，包括患者生命的整个持续时间，以改善或另外地控制或限制患者疾病或疾患的症状。

在患者状态确实改善的情况下，根据医生谨慎的判断，所述化合物的施用可以连续地提供或暂时地中止特定时间长度(即“药物假日”)。

出现患者疾患的改善后，在必要时施用维持剂量。随后，作为症状的函数，施用的剂量或频率可以降至保持改善的疾病，病症或疾患的水平。然而任何症状复发时，患者可以要求长期的间歇治疗。

A.口服施用

本文提供的药物组合物可以固体、半固体或液体剂型提供，以用于口服施用。如本文所用，口服施用还包括口腔、舌和舌下施用。合适的口服剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂(troche)、糖锭剂(lozenge)、软锭剂(pastille)、扁囊剂(cachet)、小丸(pellet)、含药口香糖(medicated chewinggum)、粒剂(granule)、散装粉剂(bulk powder)、泡腾或非泡腾粉剂或粒剂、溶液、乳剂、悬浮液、溶液、干胶片(wafer)、喷洒剂(sprinkles)、酏剂和糖浆(syrup)。除了活性成分，所述药物组合物可以包含一种或多种药学可接受载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂(glidants)、着色剂、染料迁移(dye-migration)抑制剂、增添剂和调味剂。

粘合剂或成粒剂(granulator)向片剂提供粘合性以保证压制后片剂仍然完整。合适的粘合剂或成粒剂包括但不限于淀粉、例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如STARCH 1500)；明胶；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜(molasses)和乳糖；天然和合成树胶，例如阿拉伯树胶、藻酸、藻酸盐、爱尔兰藓(Irish moss)的提取物、Panwar树胶、印度树胶、依莎贝果皮的胶浆剂(mucilage of isabgol busks)、羧甲基纤维素、甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松阿拉伯半乳聚糖(larcharabogalactan)、粉状黄芪胶和瓜尔胶；纤维素，如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；和其混合物。合适的填充剂包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉和其混合物。所述粘合剂或填充剂在本文提供的药物组合物中可以以按重量计约50至约99％存在。

合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉状糖。某些稀释剂(例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇)在以充足的量存在时，可以赋予一些压制片剂允许通过咀嚼在口中崩解的性质。此类压制片剂可以用作咀嚼片剂。

合适的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；藻酸；树胶，例如瓜尔胶和硅酸镁铝HV；柑橘渣；交联纤维素，例如交联甲羧纤维素(croscarmellose)；交联聚合物，例如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，例如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾(polacrilin potassium)；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉；粘土；aligns；和其混合物。本文提供的药物组合物中的崩解剂的量依据制剂类型变化，并且容易被本领域普通技术人员辨别。本文提供的药物组合物可以含有按重量计约0.5至约15％或约1至约5％的崩解剂。

合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类(glycols)，例如甘油山嵛酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松(lycopodium)；二氧化硅(silica)和硅胶，例如

 200(W.R.Grace Co，Baltimore，MD)和

(CabotCo.of Boston，MA)；和其混合物。本文提供的药物组合物可以含有按重量计约0.1至约5％的润滑剂。

合适的助流剂包括胶态二氧化硅、

(Cabot Co.of Boston，MA)和不含石棉的滑石。着色剂包括任何批准的、合格的水溶性FD&C染料和悬浮于水化氧化铝的水不溶性FD&C染料，和色淀以及其混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附至重金属的水合氧化物，产生染料的不溶形式的组合。调味剂包括从诸如水果的植物中提取的天然香料和产生愉快味觉的化合物的合成混合物，例如薄荷和水杨酸甲酯。增添剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人工增添剂，例如糖精和阿斯巴甜(aspartame)。合适的乳化剂包括明胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、膨润土和表面活性剂，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(

20)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯80(

80)和油酸三乙醇胺。悬浮和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、硅酸镁铝、阿拉伯树胶、碳甲基纤维素钠(carbomethylcellulose)、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸(benzoic add)、苯甲酸钠和醇(alcohol)。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。乳剂中应用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。

应理解，许多载体和赋形剂可以具有几种功能，甚至在同一制剂中。

本文提供的药物组合物可以提供为压制片、模印片、咀嚼糖锭、速溶片、多层压制片或肠溶衣片、糖衣或薄膜包衣片。肠溶衣片是用耐受胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣、从而保护活性成分不受胃的酸性环境影响的压制片。肠溶衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和酞酸乙酸纤维素(cellulose acetate phthalates)。糖衣片是糖衣包围的压制片，其可以有益于裹住令人不快的味道或气味和保护片剂免于氧化。薄膜包衣片是用水溶性材料薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和酞酸乙酸纤维素。薄膜包衣提供与糖衣相同的一般特征。多层压制片是通过超过一个的压制循环制备的压制片，包括层状片剂和压制包衣(press-coated)或干包衣(dry-coated)片剂。

片剂剂型可以由粉状、结晶或颗粒形式的活性成分单独或与本文描述的一种或多种载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)一起制备。调味剂和增添剂在咀嚼片剂和锭剂的形成中特别有用。

本文描述的药物组合物可以提供为软胶囊或硬胶囊，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制备。硬明胶胶囊，也称为干式填充胶囊(dry-filled capsule，DFC)，由两个部分组成，一个套在另一个上，因此完全地包裹活性成分。软弹性胶囊(soft elastic capsule，SEC)是软的球状的壳，例如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或相似多元醇增塑。所述软明胶壳可以含有防腐剂以防止微生物生长。合适的防腐剂是本文描述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和丙酯和山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以封装于胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括碳酸丙二酯、植物油或甘油三酯的溶液和悬浮液。含有此类溶液的胶囊可以按照美国专利第4,328,245；4,409.239和4,410,545号的描述制备。如本领域技术人员所知，还可以包衣胶囊以修改或维持活性成分的溶解。

本文描述的药物组合物可以以液体和半固体剂型包括乳剂、溶液、悬浮液、酏剂和糖浆提供。乳剂是两相系统，其中一种液体以小球的形式完全分散于另一种液体，其可以是水包油或油包水。乳剂可以包括药学可接受非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可以包括药学可接受悬浮剂和防腐剂。醇的水溶液可以包括药学可接受缩醛，例如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(术语“低级”指含有1和6之间的碳原子的烷基”)，例如乙醛二乙缩醛(acetaldehyde diethyl acetal)和含有一个或多个羟基的水混溶性(water-miscible)溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的、增甜的和水醇的溶液。糖浆是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，并且还可以含有防腐剂。对于液体剂型，例如于聚乙二醇中的溶液，可以用充足量的药学可接受液体载体(例如水)稀释，以为了施用方便地测量。

其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本文提供的活性成分和二烃基化的单-或聚-亚烷基二醇(alkylene glycol)，包括1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚(其中350、550和750指所述聚乙二醇的近似平均分子量)的那些。这些制剂可以进一步包含一种或多种抗氧化剂、例如二丁基羟基甲苯(butylated hydroxytoluene，BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫二丙酸和它的酯和二硫代氨基甲酸酯。

本文提供的用于口服的药物组合物还可以以脂质体、胶束(micelles)、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以按照美国专利第6,350,458号的描述制备。

本文提供的药物组合物可以提供为待被重建成液体剂型的非泡腾或泡腾粒剂和粉剂。非泡腾粒剂或粉剂中使用的药学可接受载体和赋形剂可以包括稀释剂、增添剂和润湿剂。泡腾粒剂或粉剂中使用的药学可接受载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳来源。

着色剂和调味剂可以用于所有以上的剂型中。

本文提供的药物组合物可以配制成速释或调释剂型，包括延迟、持续、脉动、控制、靶向和程序化释放形式。

本文提供的药物组合物可以与不损害预期治疗作用的其他活性成分或与增补预期作用的物质(例如其他α肾上腺素能受体调节剂)共同配制。

B.肠胃外施用

本文提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入(implantation)肠胃外地施用以局部或全身施用。如本文所用，肠胃外施用包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅骨内、肌内、滑膜内和皮下施用。

本文提供的药物组合物可以以适于肠胃外施用的任何剂型配制，所述剂型包括溶液、悬浮液、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统和适于注射前制成于液体中的溶液或悬浮液的固体形式。所述剂型可以跟据药学领域技术人员已知的常规方法制备(参见Remington：The Science and Practiceof Pharmacy(雷明顿：药剂学科学与实践)，见上)。

意在肠胃外施用的药物组合物可以包括一种或多种药学可接受载体和赋形剂，包括但不限于水性媒介物、水混溶性媒介物、非水性媒介物、抗微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、润湿或乳化剂、络合剂(complexingagents)、掩蔽剂或螯合剂(sequestering or chelating agents)、冷冻保护剂、冻干保护剂(lyoprotectant)、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。

合适的水性媒介物包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲液(PBS)、氯化钠注射液、Ringers注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸盐Ringers注射液。非水性媒介物包括但不限于植物来源的不挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油和椰子油及棕榈籽油的中链甘油三酯。水混溶性媒介物包括但不限于乙醇、1，2-丁二醇、液态聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲乙酰胺和二甲基亚砜。

合适的抗菌剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟苯甲酸(p-hydroxybenzates)甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(Benzalkonium Chloride)、苄索氯铵(Benzethonium chloride)、对羟苯甲酸甲酯和丙酯和山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是本文描述的那些，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的悬浮或分散剂是本文描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羧丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本文描述的那些，包括聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯80和油酸三乙醇胺。合适的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、丁基硫醚-β-环糊精和丁基硫醚7-β-环糊精(

，CyDex，Lenexa，KS)。

本文提供的药物组合物可以配制用于单一或多剂量施用。单一剂量制剂包装于安瓿、小瓶或注射器中。多剂量肠胃外制剂必须含有细菌抑制或真菌抑制浓度的抗菌剂。如本领域所知和所实践的，所有肠胃外制剂必须是无菌的。

在一个实施方案中，所述药物组合物提供为即用的无菌溶液。在另一个实施方案中，所述药物组合物提供为在使用前用媒介物重建的无菌干燥可溶性产品，包括冻干粉和皮下注射片。在又一个实施方案中，所述药物组合物提供为即用的无菌悬浮液。在又一个实施方案中，所述药物组合物提供为在使用前用媒介物重建的无菌干燥不溶性产品。在又一个实施方案中，药物组合物被提供为即用的无菌乳剂。

本文提供的药物组合物可以配制成速释或调释剂型，包括延迟、持续、脉动、控制、靶向和程序化释放形式。

所述药物组合物可以配制成悬浮液、固体、半固体或触变性液体，用于作为植入式储存剂(depot)施用。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物被分散于固体内基质(solid inner matrix)，其由不溶于体液但是允许药物组合物的活性成分扩散通过的外层聚合物膜包围。

合适的内基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或非增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯(polyethyleneterephthalate)、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、碳酸硅氧烷酯共聚物、亲水聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚丙烯醇和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯。

合适的外层聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二酯离聚物(ionomer polyethyleneterephthalate)、丁基橡胶、氯醚橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧乙醇共聚物。

C.局部施用

本文提供的药物组合物可以局部施用于皮肤、孔(orifices)或粘膜。如本文所用，局部施用包括皮(内)、结膜(conjuctival)、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、阴道、尿道(uretheral)、呼吸和直肠施用。

本文提供的药物组合物可以以适于为了局部或全身效应的局部施用的任何剂型配制，包括乳剂、溶液、悬浮液、乳膏、凝胶、水凝胶、软膏(ointments)、撒粉(dusting powders)、敷料、酏剂、洗液、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、薄膜、气溶胶、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片(dermalpatches)。本文提供的药物组合物的局部制剂还可以包括脂质体、胶束、微球、纳米系统和其混合物。

适合在本文提供的局部制剂中使用的药学可接受载体和赋形剂包括但不限于水性媒介物、水混溶性媒介物、非水性媒介物、抗微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、润湿或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、渗透促进剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。

药物组合物还可以通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法(phonophoresis)、超声促渗(sonophoresis)和显微操作针或无针注射(例如POWDERJECT^TM(Chiron Corp，Emeryville，CA)和BIOJECT^TM(BiojectMedical Technologies Inc，Tualatin，OR))来局部施用。

本文提供的药物组合物可以以软膏、乳膏和凝胶的形式提供。合适的软膏媒介物包括油性或烃媒介物，包括例如猪油、杀螨特猪油(benzomatedlard)、橄榄油、棉籽油和其他的油、白凡士林；可乳化或吸收媒介物，例如亲水矿脂、硫酸羟基硬脂(hydroxystearin sulfate)和无水羊毛脂；水可去除的(water-removable)媒介物，例如亲水软膏；水溶性软膏媒介物，包括变化分子量的聚乙二醇；乳剂媒介物，油包水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂，包括十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(雷明顿：药剂学科学与实践)，见上)。这些媒介物是软化剂，但是一般需要添加抗氧化剂和防腐剂。

适合的乳膏基质(base)可为水包油或油包水。乳膏媒介物可以是可水洗的，且含有油相、乳化剂和水相。油相也被称为“内”相，其一般由凡士林和脂肪醇，如十六烷醇或十八烷醇组成。水相虽然不是必须地，但通常在体积上超过油相，且一般含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂可为非离子型表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性离子表面活性剂。

凝胶剂为半固体、悬浮型系统。单相凝胶剂含有基本均匀地分布在液体载体各处的有机大分子。适合的胶凝剂包括，交联的丙烯酸聚合物，如卡波姆、羧基聚烯烃、；亲水聚合物，如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；树胶，如黄芪胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶剂，可添加诸如乙醇或甘油的分散剂，或可通过研磨、机械混合和/或机械搅拌来分散胶凝剂。

本文提供的药物组合物可以栓剂、阴道栓剂、杆剂、泥敷剂或巴布剂、糊剂、粉剂、敷料剂、乳膏、硬膏剂、避孕药、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、棉塞、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂形式直肠地、尿道地、阴道地或阴道周地来施用。可使用如在Remington：The Science and Practiceof Pharmacy(同上)所描述的常规方法来生产这些剂型。

直肠栓剂、尿道栓剂和阴道栓剂为用于插入到身体孔的固体，其在常温下为固体，但在体温下熔化或软化以在孔内释放活性成分。在直肠栓剂和阴道栓剂中使用的药学上可接受的载体包括，当与本文提供的药物组合物配制时产生近似于体温的熔点的基质或媒介物，如硬化剂；及如本文所描述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸氢钠。适合的媒介物包括，但不限于，可可脂(cocoa butter)(可可油(theobroma oil))，甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙烯二醇)、鲸油、石蜡、白蜡和黄蜡、及脂肪酸的单、二和三甘油酯的适当混合物、水凝胶，如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸；甘油化明胶。可使用各种媒介物的组合。直肠栓剂和阴道栓剂可通过压制方法或模塑而制备。直肠栓剂和阴道栓剂的典型重量为约2g到约3g。

本文提供的药物组合物可以溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳剂、形成凝胶的溶液剂、用于溶液的粉剂、凝胶剂、眼插入物和植入物的形式来通过眼施用。

本文提供的药物组合物可经鼻内或通过吸入被施用到呼吸道。可提供单独或与适合的推进剂，如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷结合的、用于使用加压的容器、泵、喷雾器、雾化器如使用电流体力学制造细雾的雾化器、或喷洒器(nebulizer)来输送的气溶胶或溶液剂形式的药物组合物。药物组合物也可作为单独或与惰性载体如乳糖或磷脂结合的用于吹入的干粉；和鼻滴剂被提供。对于鼻内使用，该粉剂可包括生物粘合剂，包括壳聚糖或环糊精。

用于在加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中使用的溶液剂或混悬剂可被配制为含有乙醇、含水乙醇、或用于分散、增溶、缓释本文提供的活性成分的适合替代剂、作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，如失水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。

可将本文提供的药物组合物微粉化为适于通过吸入输送的尺寸，如约50微米或更少，或约10微米或更少。可使用本领域技术人员已知的粉碎方法，如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米微粒的超临界流体方法、高压匀浆化或喷雾干燥，来制备此类尺寸的颗粒。

用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊、发疱药(blisters)和药筒可被配制为含有本文提供的药物组合物的粉末混合物；适合的粉末基质，如乳糖或淀粉；及性能调节剂，如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可为无水的或为一水合物的形式。其它适合的赋形剂包括右旋糖苷、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻内给药的本文提供的药物组合物可进一步包括适合的调味剂如薄荷醇和左薄荷脑，或增甜剂如糖精或糖精钠。

用于局部给药的本文提供的药物组合物可被配制为速释或调释，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。

D.调释

本文提供的药物组合物可作为调释剂型被配制。本文使用的术语“调释”指当以相同途径施用时，其中活性成分的释放速率和位置与速释剂型的不同的剂型。调释剂型包括延迟释放剂型、缓释剂型、延长释放剂型、持续释放剂型、脉冲释放剂型、控制释放剂型、加速释放剂型和快速释放剂型、靶向释放剂型、程序释放剂型和胃滞留剂型。可使用本领域技术人员已知的多种调释设备和方法，来制备调释剂型的药物组合物，该设备和方法，包括但不限于，基质控制释放设备、渗透控制释放设备、多微粒控制释放设备、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释放速率也可通过改变活性成分的粒度和多晶现象来调节。

调释的例子包括，但不限于，在美国专利第3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；及6,699,500号中所描述的那些调释。

1.基质控释设备

可使用本领域技术人员已知的基质控制释放设备，来制成调释剂型的本文提供的药物组合物(参见，Takada等人，在“Encyclopedia of ControlledDrug Delivery”，第2卷，Mathiowitz编辑，Wiley，1999)。

在一个实施方式中，使用可侵蚀基质设备来配制调释剂型的本文提供的药物组合物，所述可侵蚀基质设备是可水膨胀的、可侵蚀的或可溶的聚合物，包括合成聚合物和天然存在的聚合物及衍生物，如多糖和蛋白质。

用于形成可侵蚀基质的物质包括，但不限于，甲壳质、壳聚糖、右旋糖苷和普鲁兰多糖；琼脂胶(gum agar)、阿拉伯胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄芪胶、角叉胶、印度胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉、如糊精和麦芽糊精；亲水胶体、如果胶；磷脂、如卵磷脂；藻酸盐；藻酸丙二醇酯；明胶；胶原；和纤维素、如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose acetatetrimellitate，HPMCAT)、和乙羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(

、Rohm America、Inc.、Piscataway、NJ)；聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)；聚交酯；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其它丙烯酸衍生物、如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯、和甲基丙烯酸(三甲氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。

在进一步实施方式中，以不可侵蚀基质设备来配制药物组合物。活性成分溶解或分散在惰性基质中，且一旦施用，主要通过在惰性基质中扩散而被释放。适于用作不可侵蚀基质设备的物质包括，但不限于，不溶的塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙烯基醋酸酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，氯乙烯与醋酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、聚对苯二甲酸乙二酯离聚体、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、碳酸硅氧烷酯共聚物；和亲水聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交联聚维酮和部分交联的水解的聚醋酸乙烯酯；和脂肪族化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酸酯。

在基质控释系统中，可以控制预期的释放动力学，例如经由使用的聚合物类型、聚合物粘性、聚合物和/或活性成分的粒度、活性成分与聚合物的比和组合物中的其他赋形剂。

调释剂型的本文提供的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备，所述方法包括直接压制、干法或湿法制粒然后压制、熔融法制粒然后压制。

2.渗透控释设备

调释剂型的本文提供的药物组合物可以使用渗透控释设备(包括单室系统、双室系统、不对称膜技术(AMT)和挤芯系统(extruding core system，ECS))来制作。通常，所述设备具有至少两个组成部分：(a)含有活性成分的芯，和(b)包围芯的具有至少一个传递口的半透膜。所述半透膜控制水从使用的水性环境向芯的流入，以通过挤压使药物通过传递口释放。

除了活性成分，渗透控释设备的芯任选地包括渗透剂，其产生使水从使用的环境中向设备的芯的运输驱动力。渗透剂的一类是水可膨胀的亲水聚合物，其还称为“渗透聚合物”和“水凝胶”，包括但不限于亲水乙烯和丙烯酸共聚物、诸如藻酸钙的多糖、聚氧乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与诸如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的疏水单体的共聚物、含有大型PEO嵌段(block)的亲水聚氨酯、交联羧甲纤维素纳、角叉胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和羧基乙酸淀粉钠。

渗透剂的另一类是酶原(osmogen)，其能够吸水以实现穿越外周包衣障碍的渗透压梯度。合适的酶原包括但不限于无机盐，例如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、蜜三糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，例如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、谷氨酸、对甲苯磺酸(tolunesulfonic acid)、琥珀酸和酒石酸；尿素；和其混合物。

不同溶解速率的渗透剂可以用于影响活性成分从剂型中开始传递的速度。例如，无定形糖如Mannogeme EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)可以用于在前两个小时期间提供较快的传递以迅速地产生预期的治疗效应，而逐渐地和连续地释放剩余量以在延长的时间周期中维持治疗或预防效应的预期水平。在此情况下，活性成分以取代代谢和排泄的活性成分的量的速率释放。

所述芯还可以包括本文描述的许多种其他赋形剂和载体以增强剂型的性能或提高稳定性或促进加工。

用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸树脂、乙烯树脂(vinyls)、醚、聚酰胺、聚酯和纤维素衍生物，其在生理学相关的pH下是水可渗透的和水不可溶的，或是易于通过化学变化(例如交联)被赋予水不溶性。用于形成包衣的合适的聚合物的实例包括增塑、未增塑和加强的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、丙酸CA、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素(CAB)、氨基甲酸乙酯CA、CAP、氨基甲酸甲酯CA、琥珀酸CA、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、二甲氨基乙酸CA、碳酸乙酯CA、氯乙酸CA、草酸乙酯CA、甲磺酸CA、磺酸丁酯CA、磺酸对甲苯酯CA、乙酸盐琼脂、三乙酸直链淀粉、乙酸β葡聚糖、三乙酸β葡聚糖、二甲乙酸乙醛、刺槐豆胶的三乙酸酯、羟化(hydroxlated)乙烯醋酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和酯以及聚甲基丙烯酸和酯以及其共聚物、淀粉、右旋糖苷、糊精、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤化乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜还可以是疏水微孔膜，其中所述孔基本上用气体填充并且不被水性介质润湿，但是可透过水蒸汽，参见美国专利第5,798,119号。所述疏水但可透过水蒸汽的膜通常由疏水聚合物组成，例如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤化乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜上的传递孔可以通过机械或激光钻孔在包衣后形成。传递孔还可以通过腐蚀水溶性材料的塞或通过破裂芯的凹口上的膜的较薄部分原位形成。此外，传递孔可以在包衣过程中形成，如公开于美国专利第5,612,059和5,698,220号的类型的不对称膜包衣的情形。

释放的活性成分的总量和释放速率可以经由半透膜的厚度和孔隙率、芯的组成和传递孔的数量、大小和位置来基本调节。

渗透控释剂型的药物组合物可以进一步包括附加的本文描述的常规赋形剂以促进制剂的性能或加工。

所述渗透控释剂型可以根据本领域技术人员所知的常规方法和技术制备(参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药剂学科学与实践)，见上)；Santus和Baker，J Controlled Release 1995，55，1-21；Verma等人，Drug Development and Industrial Pharmacy 2000，26，695-708；Verma等人，J.Controlled Release 2002，79，7-27)。

在某些实施方案中，本文提供的药物组合物配制为AMT控释剂型，其包括包芯的非对称渗透膜，所述芯包括活性成分和其它药学上可接受的赋形剂或载体。参见美国专利第5,612,059号和WO 2002/17918。AMT控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压制、干法制粒、湿法制粒和浸涂法。

在某些实施方案中，本文提供的药物组合物配制为ESC控释剂型，其包括包芯的渗透膜，所述芯包括活性成分、羟乙基纤维素和其它药学上可接受的赋形剂或载体。

3.多微粒控释设备

调释剂型的本文提供的药物组合物可以用多微粒控释设备制作，其包含大量粒子、颗粒或小丸，直径范围从约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm。此类多微粒可以通过本领域技术人员已知的方法(包括湿法和干法制粒、挤压/滚圆、碾压法、熔体凝结法)和通过喷涂种核来制备。参见，例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery(多微粒口服药物传递)；Marcel Dekker：1994；和Pharmaceutical PelletizationTechnology(药物制粒技术)；Marcel Dekker：1989。

可以将本文描述的其他赋形剂与所述药物组合物混合以帮助加工和形成多微粒。产生的粒子可以自身构建多微粒设备或可以由多种薄膜形成材料例如肠衣聚合物(enteric polymers)、水可膨胀和水溶性聚合物包衣。所述多微粒可以进一步加工成胶囊剂或片剂。

4.靶向传递

本文提供的药物组合物还可以配制为靶向被治疗的受治疗者身体的特定组织、受体或其他区域，包括基于脂质体、重新包封的红细胞(resealederythrocyte)和抗体的传递系统。实例包括但不限于美国专利第6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874号。

使用方法

提供了治疗、预防或改善高血压、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的一种或多种症状的方法，所述方法包括向具有或怀疑具有此疾病的受治疗者施用治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药。

心力衰竭的症状包括但不限于呼吸困难、端坐呼吸、疲劳、夜嗽、精神错乱和记忆损伤(memory impairment)。前列腺炎的症状包括但不限于寒战、发热、身体疼痛、下背和生殖区(genital area)的疼痛和泌尿灼烧或疼痛。前列腺增生的症状包括但不限于夜尿症、尿急、解尿迟疑(hesitancy)、间歇尿(intermittency)、不完全排尿(incomplete voiding)、虚弱的泌尿系统(weakurinary system)和排尿费力(straining)。

在一个实施方案中，是治疗、预防或改善α肾上腺素能受体介导的疾病的一种或多种症状的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药。

本文提供治疗具有或怀疑具有涉及高血压、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的疾病的受治疗者(包括人)的方法，或在易患所述疾病的受治疗者中预防此类疾病的方法；所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药；以在疾病治疗期间实现与相应非同位素富集的化合物相比减少的所述化合物或其代谢物血浆水平的个体间差异。

在某些实施方案中，与相应非同位素富集的化合物相比，式1化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异减少了大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％或大于约50％、

本文提供治疗具有或怀疑具有涉及高血压、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的疾病的受治疗者(包括人)的方法，或在易患所述疾病的受治疗者中预防此类疾病的方法；所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药；以实现与相应非同位素富集的化合物相比每剂量单位增加的所述化合物的平均血浆水平或减少的所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平。

在某些实施方案中，与相应非同位素富集的化合物相比，式1化合物的平均血浆水平增加了大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％或大于约50％。

在某些实施方案中，与相应非同位素富集的化合物相比，式1化合物的代谢物的平均血浆水平减少了大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％或大于约50％。

式1化合物或其代谢物的血浆水平使用由Li等人(RapidCommunications in Mass Spectrometry 2005，19，1943-1950)描述的方法测量。

本文提供治疗具有或怀疑具有涉及高血压、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的疾病的受治疗者(包括人)的方法，或在易患所述疾病的受治疗者中预防此类疾病的方法；所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药；以在疾病治疗期间实现与相应非同位素富集的化合物相比降低的受治疗者中至少一种细胞色素P₄₅₀同种型的抑制或由至少一种细胞色素P₄₅₀同种型的代谢。

哺乳动物受治疗者中细胞色素P₄₅₀同种型的实例包括但不限于CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。

在某些实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，式1化合物对细胞色素P₄₅₀同种型抑制的减少大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％或大于约50％。

细胞色素P₄₅₀同种型的抑制通过Ko等人(British Journal of ClinicalPharmacology，2000，49，343-351)的方法测量。

本文提供治疗具有或怀疑具有涉及高血压、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的疾病的受治疗者(包括人)的方法，或在易患所述疾病的受治疗者中预防此类疾病的方法；所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药；以在疾病治疗期间实现与相应非同位素富集的化合物相比减少的受治疗者中经由至少一种多态表达的细胞色素P₄₅₀同种型的代谢。

在哺乳动物受治疗者中，多态表达的细胞色素P₄₅₀同种型的实例包括但不限于CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。

在某些实施方案中，与相应的非同位素富集的化合物相比，式1化合物由至少一种多态表达的细胞色素P₄₅₀同种型的代谢的减少大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％或大于约50％。

细胞色素P₄₅₀同种型的代谢活性通过实施例1描述的方法测量。

本文提供治疗具有或怀疑具有涉及高血压、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的疾病的受治疗者(包括人)的方法，或在易患所述疾病的受治疗者中预防此类疾病的方法；所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药；以实现与相应的非同位素富集的化合物相比至少一种统计上显著地改善的疾病控制和/疾病根除终点。

改善的疾病控制和/疾病根除的终点的实例包括但不限于与相应的非同位素富集的化合物相比，变时性(chronotropic)、变力性(inotropic)、血管舒张和纤维性颤动减少的统计显著改善。

本文提供治疗具有或怀疑具有涉及高血压、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的疾病的受治疗者(包括人)的方法，或在易患所述疾病的受治疗者中预防此类疾病的方法；所述方法包括向受治疗者施用治疗有效量的式1化合物，包括其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药；以实现与相应的非同位素富集的化合物相比改善的临床效应。改善的疾病控制和/疾病根除的终点的实例包括但不限于与相应的非同位素富集的化合物相比，变时性、变力性、血管舒张和纤维性颤动减少的统计显著改善。

在一些实施方案中，其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患选自由高血压、心力衰竭、前列腺炎和良性前列腺增生组成的组。

在一些实施方案中，提供了治疗具有、怀疑具有或易患其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物受治疗者(特别是人)的方法，所述方法包括向需要其的哺乳动物受治疗者施用治疗有效量的α肾上腺素能受体调节剂，其包括向需要其的哺乳动物受治疗者施用治疗有效量的式1化合物、式1的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、式1的单个非对映异构体、非对映异构体的混合物或其药学可接受盐、溶剂化物或前药，条件是所述式1化合物含有至少一个氘原子；并且条件是所述式1化合物的氘富集为至少约1％。

在其他的实施方案中，提供了治疗具有、怀疑具有或易患其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物受治疗者(特别是人)的方法，所述方法包括向需要其的哺乳动物受治疗者施用治疗有效量的α肾上腺素能受体调节剂，其包括向需要其的哺乳动物受治疗者施用治疗有效量的式1化合物、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物，条件是所述式1化合物含有至少一个氘原子；并且条件是所述式1化合物的氘富集为至少约1％。

在其他的实施方案中，提供了治疗具有、怀疑具有或易患其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物受治疗者(特别是人)的方法，所述方法包括向需要其的哺乳动物受治疗者施用治疗有效量的α肾上腺素能受体调节剂，其包含至少一种式1化合物或根据式1的单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、根据式1的单个非对映异构体、非对映异构体的混合物或其药学可接受盐、溶剂化物或前药，其中所述化合物不能是

根据治疗的疾病和受治疗者的情况，本文提供的式1化合物可以通过施用的口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内(intracistemal)注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻内、阴道、直肠、舌下或局部(例如透皮或局部)施用途径来施用，并且可以单独配制或以合适剂量单位与适于每种施用途径的药学可接受载体、佐剂和媒介物一起配制。

所述剂量可以是每天以合适的间隔施用的一、二、三、四、五、六或更多的亚剂量的形式。所述剂量或亚剂量可以以剂量单位的形式施用，每剂量单位含有约0.1至约1000毫克、约0.1至约500毫克、约0.5至约100毫克的活性成分，并且如果患者的情况需要，作为替换，所述剂量可以按连续输注施用。

在某些实施方案中，合适的剂量水平是每天每kg患者体重约0.01至约100mg(每天mg/kg)、每天约0.01至约50mg/kg、每天约0.01至约25mg/kg或每天约0.05至约10mg/kg，其可以以单一剂量或多剂量施用。合适的剂量水平可以是每天约0.01至约100mg/kg、每天约0.05至约50mg/kg或每天约0.1至约10mg/kg。在这一范围内，所述剂量可以是每天约0.01至约0.1、约0.1至约1.0、约1.0至约10或约10至约50mg/kg。

组合治疗

本文提供的化合物还可以与用于治疗、预防或改善高血压、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的一种或多种症状的其他试剂组合或组合使用。或，仅作为例子，本文描述的化合物中的一个的治疗效力可以通过施用佐剂来增强(即佐剂自身可以只具有极小的治疗效益，但是与其它治疗剂组合时，对患者的总治疗效益被加强)。

此类其他试剂、佐剂或药物可以因此通过普遍使用的路线和以普遍使用的量和式1化合物同时地或顺序地施用。当本文提供的式1化合物和一种或多种其他药物同时地使用时，可以应用除了本文提供的化合物以外还含有此类其他药物的药物组合物，但不是必须的。因此，本文提供的药物组合物包括除本文提供的化合物以外还含有一种或多种其他活性成分或治疗剂的那些药物组合物。

在一些实施方案中，本文提供的化合物可以与一种或多种α肾上腺素能受体调节剂组合，所述调节剂包括但不限于：可乐定(cloindine)、胍乙啶、胍法辛、洛非西定、美加明、甲基多巴、莫索尼定、瑞西那明、利血平、波生坦和酮色林。

在某些实施方案中，本文提供的化合物可以与本领域已知的一种或多种钙通道阻断剂组合，所述钙通道阻断包括但不限于包括氨氯地平、地尔硫卓(diltiazem)、非洛地平、戈洛帕米、拉西地平、乐卡地平、薄荷脑、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米的组。

在某些实施方案中，本文提供的化合物可以与本领域已知的一种或多种β肾上腺素能拮抗剂(β阻断剂)组合，所述拮抗剂包括但不限于包括以下的组：醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、布托沙明、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、卡替洛尔、二氯异丙肾上腺素(dichloroisoprenaline)、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈比洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普拉洛尔、丙萘洛尔(pronethaolol)、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔。

在某些实施方案中，本文提供的化合物可以与本领域已知的一种或多种硝酸酯或亚硝酸酯组合，所述硝酸酯或亚硝酸酯包括但不限于包括以下的组：三硝酸甘油酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、季戊四醇四硝酸酯、亚硝酸戊酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异丁酯和亚硝酸环己酯。

本文提供的化合物还可以和其他类化合物的组合施用，所述其他类化合物包括但不限于内皮素转化酶(ECE)抑制剂，例如磷酰二肽；凝血烷受体拮抗剂，例如伊非曲班；钾通道开放剂(openers)；凝血酶抑制剂，例如水蛭素；生长因子抑制剂，例如PDGF活性调节剂；血小板活化因子(PAF)拮抗剂；抗血小板剂，例如GP II b/IIIa阻断剂(例如阿昔单抗(abdxirnab)、依替巴肽和替罗非班)、P2Y(AC)拮抗剂(例如氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)和阿司匹林；抗凝血剂，例如华法林(warfarin)；低分子量肝素，例如依诺肝素；VIIa因子抑制剂和Xa因子抑制剂；肾素抑制剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)，例如奥马曲拉和吉莫曲拉(gemopatrilat)；HMG CoA还原酶抑制剂，例如帕伐他丁、洛伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又称伊伐他汀、尼伐他汀或尼巴他汀(nisbastatin))和ZD-4522(又称罗苏伐他汀或阿伐他汀(atavastatin)或危沙他汀(visastatin))；鲨烯合成酶抑制剂；贝特类(fibrates)；胆酸螯合剂，例如消胆胺；尼克酸；抗动脉粥样硬化剂，例如ACAT抑制剂；MTP抑制剂；钙通道阻断剂，例如苯磺酸氨氯地平；钾通道活化剂；α肾上腺素能剂；β肾上腺素能剂，例如卡维地洛和美托洛尔；抗心律不齐剂；利尿剂，例如氯噻嗪、双氢氯噻嗪(hydrochiorothiazide)、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、聚噻嗪、苯并噻嗪(benzothlazide)、利尿酸、tricrynafen、氯噻酮、furosenilde、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和螺内酯；血栓溶解剂，例如组织血浆酶原活化剂(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和甲氧苯酰化血浆酶原链激酶活化剂复合体(APSAC)；抗糖尿病剂，例如双胍类(如二甲双胍)、葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)、胰岛素、美格列奈类(例如瑞格列奈)、磺脲类(格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、噻唑烷二酮类(例如曲格列酮、罗格列酮和匹格列酮)和PPARγ拮抗剂；盐皮质激素受体拮抗剂，例如螺内酯和依普利酮；生长激素促分泌素；aP2抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂，例如PDE III抑制剂(例如西洛他唑)和PDE V抑制剂(例如西地那非、他达拉非、伐地那非)；酪氨酸蛋白激酶抑制剂；抗炎剂；抗增殖剂，例如氨甲蝶呤、FK506(他克莫司，普乐可复)、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)；化疗剂；免疫抑制剂；抗癌剂和细胞毒性剂(例如烷化剂，如氮芥、烷基磺酸酯、亚硝基脲、乙撑亚胺和三氮烯)；抗代谢物，例如叶酸酯拮抗剂、嘌呤类似物和吡啶类似物；抗生素，例如蒽环类抗生素、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素和光辉霉素；酶，例如L-天冬酰胺酶；法尼基蛋白转移酶抑制剂；激素剂，例如糖皮质激素(例如可的松)、雌激素/抗雌激素、雄性激素/抗雄性激素、孕激素和促黄体生成激素-释放激素拮抗剂(anatagonist)和醋酸奥曲肽；微管破裂剂，例如海鞘素；微管稳定剂，例如紫杉醇、多烯紫杉醇和埃博霉素A-F；植物来源的产物，例如长春花生物碱、表鬼臼毒素和紫杉烷；和拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂；和环孢菌素；类固醇，例如强的松和地塞米松；细胞毒性药物，例如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，例如替尼达普；抗TNF抗体或可溶TNF受体，例如依那西普、雷伯霉素和来氟米特(leflunimide)；和环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，例如塞来考昔和罗非考昔；和杂类(miscellaneous)试剂，例如羟基脲、甲基苄肼、米托坦、六甲密胺、金化合物、铂配位复合体，例如顺铂、沙铂(satraplatin)和碳铂。

试剂盒/制品

为了在本文描述的治疗应用中使用，试剂盒和制品也在本文中被描述。此类试剂盒可包括载体、包装(package)或被划分以容纳一种或多种容器如小瓶、管及相似物的容器，容器中的每一个包括将在本文描述的方法中使用的单独成分中的一种。适合的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器和试管。容器可由各种材料如玻璃或塑料形成。

例如，容器可含有任选地在组合物中或与本文所公开的另一种药剂结合的本文所描述的一种或多种化合物。容器任选地具有无菌入口(例如，容器可为静脉内溶液包或具有可用皮下注射针头穿透的塞子的小瓶)。此类试剂盒任选地含有化合物和涉及其在本文描述的方法中的使用的鉴别描述或标签或说明书。

试剂盒通常将包括一种或多种另外的容器，每个具有从商业角度和用户角度，可令人满意地使用本文所描述的化合物的各种物质(如，任选地为浓缩形式的试剂，和/或设备)中的一种或多种。此类物质的非限制性例子包括，但不限于，缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、列举内含物的小瓶和/或管标签和/或使用说明书，及带有使用说明书的包装说明书。通常也将包括一套说明书。

标签可在容器上或与容器相连。当构成标签的字母、数字或其它字符被附着、模塑或蚀刻到容器自身上时，标签可在容器上；当标签存在于也储存容器的贮器或载体中，如作为包装说明书时，标签可与容器相连。标签可用于说明内含物将被用于特定治疗应用。标签也可说明内含物如在本文所描述的方法中的用法说明。这些其它治疗剂也可以，例如，以在Physicians’s Desk Reference(PDR)中指出的或如通过本领域一般技术人员以其它方式确定的量来使用。

实施例

对于所有以下的实施例，可以应用本领域技术人员已知的标准制备(work-up)和纯化的方法。阐述于方案1-4的合成方法意在通过具体实施例的使用示例可应用的化学，并且不代表本文要求保护的范围。

方案1

方案2

方案4

实施例1

使用人细胞色素P ₄₅₀ 酶的体外代谢

细胞色素P₄₅₀酶是使用杆状病毒表达系统(BD Biosciences)从相应的人cDNA表达的。在100毫摩尔磷酸钾(pH7.4)中的含有0.8毫克/毫升蛋白质、1.3毫摩尔NADP⁺、3.3毫摩尔葡萄糖-6-磷酸酯、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶、3.3毫摩尔氯化镁和0.2毫摩尔的式1化合物、相应的非同位素富集的化合物或标准品或对照的0.25毫升反应混合物在37℃下孵育20分钟。孵育后，通过加入合适溶剂(例如乙腈、20％三氯乙酸、94％乙腈/6％冰醋酸、70％高氯酸、94％乙腈/6％冰醋酸)终止反应并且离心(10,000g)3分钟。通过HPLC/MS/MS分析上清液。

 

细胞色素P450	标准品
		CYP1A2	非那西汀
CYP2A6	香豆素
		CYP2B6	[13C]-(S)-美芬妥因
CYP2C8	紫杉醇
		CYP2C9	双氯芬酸
CYP2C19	[13C]-(S)-美芬妥因
		CYP2D6	(+/-)-丁呋洛尔
CYP2E1	氯唑沙宗
		CYP3A4	睾酮
CYP4A	[13C]-月桂酸

药理学

实施例2

对α ₁ 肾上腺素能受体的α阻断剂活性

放射性配体结合测定按照之前在Greengrass等人，European Journal ofPharmacology 1979，55，323-326中的描述来执行，其通过引用在此整体并入。³H-哌唑嗪(33Ci/mmol)通过用氚气还原溴代哌唑嗪来制备。放射化学纯度可以通过于乙酸乙酯-甲醇-二乙胺(80:20:1)R_F0.7和醚-异丙胺(95:5)R_F0.2中的硅胶薄层色谱来测定。³H-哌唑嗪贮液储存于-20℃的乙醇中并且于使用前在0.1％抗坏血酸中稀释至合适的体积。雄性Sprague Dawley大鼠(～200g)通过斩首杀死，迅速摘除脑(除去小脑)，使用Polytron(装置号5，持续20秒)在20体积(w/v)的50毫摩尔冰冷的Tris盐酸缓冲液(pH7.7，25℃)中匀浆。匀浆物(homegenates)在MSE超高速65制备离心机中(4℃)以50,0000xg、10分钟离心两次，且在旋转(spin)之间用新鲜缓冲液重悬沉淀。最后的沉淀在80体积(w/v)的50毫摩尔冰冷Tris盐酸缓冲溶液(pH8.0，25℃)匀浆。在1mL最终体积中制备含有³H-哌唑嗪、不同浓度的药物或0.1％抗坏血酸(50μl)和一等份800微升新鲜重悬的组织(～500g蛋白质)的孵育管的三个重复。在0-1％抗坏血酸溶液中制备所有的放射性配体和加入的药物。抗坏血酸的浓度(<0.01％)不影响3H-哌唑嗪的结合。用于饱和测定的³H-哌唑嗪的最终浓度是(0.05-5nM)，而用于竞争研究的是0.2nM。管在25℃下孵育30分钟，孵育由在真空下通过GF/B玻璃纤维过滤器快速过滤来终止。过滤器用三份冰冷50毫摩尔Tris缓冲液(pH7.7，25℃)的5mL洗液冲洗。将过滤器置于含有10mL 

的小瓶中，冷却过夜并且在SearleMark3液体闪烁计数器以45％的效能计数。特异性结合定义为超过含有2.0微摩尔的酚妥拉明或10纳摩尔的哌唑嗪的空白的余量，并且对于低配体浓度通常是约90％的总结合。

实施例3

d ₆ -3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯

所述反应按照Ramaswamy等人，Environ Sci Technol.1985，19，507-512的先前描述来执行，其容通过引用在此整体并入。在2ml二氯甲烷中的3，4-二羟基苯甲酸(1mmol)、d₆-硫酸二甲酯或d₃-碘甲烷(1.5当量)和四正丁基氢氧化铵(1.5当量，1.5M水溶液)的混合物在室温下强力搅拌过夜。所述反应混合物用40mL乙酸乙酯萃取。然后萃取液用10mL一份的水洗涤3次并且用无水Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，并且残留物用硅胶色谱(25％乙酸乙酯于己烷中)纯化以获得预期的产物d₆-3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯。

实施例4

d ₆ -4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯

所述反应按照US 3,954,748中的先前描述来执行，其内容过引用在此整体并入。d₆-3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(将144g，074摩尔加入560mL 40％的硝酸)。加入完成后，混合物在环境温度下搅拌直到获得稠膏。然后允许所述混合物静置过夜，之后用少量水稀释所述混合物、过滤并且水洗直到中性。获得的固体减压干燥以获得预期产物d₆-4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯。

实施例5

d ₆ -4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸

所述反应按照Khurana等人，Monatshefte fur Chemie 2004，135，83-87中的先前描述来执行，其通过引用在此整体并入。KOH、d₆-4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯和甲醇的混合物在环境温度下搅拌直到消耗掉所有的起始材料。然后混合物用醚萃取，并且水层用6N HCl酸化。在下一步中，水层用乙酸乙酯萃取并用无水Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂以获得预期的产物d₆-4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸。

实施例6

d ₆ -4.5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸

所述反应按照Andrus等人，Journal of Organic Chemistry 2002，67(23)，8284-8286中的先前描述来执行，其通过引用在此整体并入。d₆-4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(5g，22mmol)和在25ml 2-丙醇中的10％阮内镍的混合物在H₂环境(80bar)下于45℃加热。5小时后，过滤反应混合物、真空干燥并在乙醇中重结晶以获得预期产物d₆-4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸。

实施例7

d ₆ -6，7-二甲氧基-2，4-喹唑啉二酮

所述反应按照Andrus等人的先前描述来执行。35℃下，向搅拌的d₆-4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸(2.48g，15mmol)于水(90mL)和冰醋酸(15mL)的混合物中的悬浮液缓慢加入氰酸钠(24g，36.9mmol)的水(10mL)溶液。加入完成后，反应混合物搅拌30分钟。然后以小份向悬浮液加入氢氧化钠(26.6g，067mol)以获得无色沉淀。冷却到室温后，悬浮液的pH用浓HCl调节到pH4。过滤沉淀，用水彻底洗涤并在100℃干燥以获得预期产物d₆-6，7-二甲氧基-2，4-喹唑啉二酮。

实施例8

d ₆ -2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉

所述反应按照Andrus等人的先前描述来执行。d₆-6，7-二甲氧基-2，4-喹唑啉二酮(3.34g，15.05mmol)、10mL(0.107mol)POCl₃和1mL(12.8mmol)N，N-二甲基苯胺的混合物回流4.5小时，冷却并允许其在环境温度下搅拌过夜。然后将所述混合物加入至70mL冰水，并且过滤产生的沉淀，用水洗涤并干燥以获得预期的产物d₆-2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉。

实施例9

d ₆ -2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉

所述反应按照Andrus等人的先前描述来执行。d₆-2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(15g，8mmol)的400mL THF溶液用无水NH₃饱和，并在环境温度下搅拌44小时。收集产生的沉淀并用甲醇重结晶以获得预期产物d₆-2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉。

实施例10

d ₈ -呋喃-2-基-哌嗪-1-基-甲酮

所述反应按照Bandgar等人，Synthetic Communications 2004，34(16)，2917-2924中的先前描述来执行，其通过引用在此整体并入。将在二氯甲烷(10mL)中的呋喃甲酸(1mmol)和三苯基膦(2mmol)的混合物冷却至0℃。加入NBS(2.5mmol)并且将所述反应混合物搅拌15分钟。然后加入d₈-哌嗪(C/D/N同位素，1mmol)和吡啶(2.5mmol)的混合物，并且产生的混合物在环境温度下搅拌直到反应完成。然后移除溶剂，残留物用正己烷萃取、用水(10mL)和碳酸氢钠水溶液(10％，10mL)洗涤。粗产物d₈-呋喃-2-基-哌嗪-1-基-甲酮通过柱色谱进一步纯化。

实施例11

d ₈ -(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯(dioxin)-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮

所述反应按照实施例10的描述来执行。

实施例12

d ₁₄ -[4-(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二 噁烯-2-基)-甲酮盐酸盐(d ₁₄ -多沙唑嗪盐酸盐)

所述反应按照Campbell等人，Journal of Medicinal Chemistry 1987，30，49-57的先前描述来执行，其通过引用在此整体并入。将在1-丁醇中的d₈-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮(1.1当量)和d₆-2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(1当量)的混合物加热至回流，并且过滤和重结晶产生的白色沉淀以获得预期的产物d₁₄-多沙唑嗪盐酸盐。

实施例13

d ₁₄ -[4-(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-呋喃-2-基-甲酮盐酸盐 (d ₁₄ -哌唑嗪盐酸盐)

所述反应按照Althuis等人，Journal of Medicinal Chemistry 1976，20(1)，146-9的先前描述来执行，其通过引用在此整体并入。加热在异戊醇中的d₈-呋喃-2-基-哌嗪-1-基-甲酮(1.1当量)和d₆-2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(1当量)的混合物，并且过滤和重结晶产生的白色沉淀以获得预期的产物d₁₄-哌唑嗪盐酸盐。

实施例14

d ₁₄ -[4-(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(四氢呋喃-2-基)-甲酮 (d ₁₄ -特拉唑嗪)

所述反应按照Egan等人，Synthetic Communications 2004，34(10)，1881-1884的先前描述来执行，其通过引用在此整体并入。d₁₄-哌唑嗪盐酸盐的乙醇:水(8:1)溶液使用5％Pd/C催化剂用H₂气在环境温度下快速搅拌过夜来还原。过滤反应并用乙醇洗涤催化剂。粗残留物通过硅胶色谱(乙酸乙酯-甲醇-三乙胺，70:20:5)纯化以获得d₁₄-特拉唑嗪。

实施例15

四氢-N-(3-氰丙基)-N-甲基呋喃甲酰胺

所述反应按照Manoury等人，Journal of Medicinal Chemistry 1986，29，19-25的先前描述来执行，其通过引用在此整体并入。在250mL的THF中的34.8g(0.3mol)的四氢-2-呋喃甲酸和30.3g Et₃N在0℃下逐滴地滴加于32.4g(0.3mol)的氯甲酸乙酯。加入期间，保持混合物的温度低于5℃。然后化合物在5℃下搅拌15分钟，并且缓慢加入25.2g(0.3mol)的3-(甲氨基)-丙腈的100mL THF的溶液。然后混合物在5℃下搅拌1小时、允许升温至环境温度并且保持搅拌过夜。然后过滤混合物并蒸发溶剂。蒸馏残留液体以获得预期的产物四氢-N-(3-氰丙基)-N-甲基呋喃甲酰胺。

实施例16

四氢-N-[3-(甲氨基)丙基]-2-呋喃甲酰胺

所述反应按照Manoury等人的先前描述来执行。26.5g(0.145mol)四氢-N-(3-氰丙基)-N-甲基呋喃甲酰胺的300mL 10％乙醇氨溶液在80℃、Rh/C、840psi氢压下氢化。H₂摄取完成后，冷却混合物，滤掉催化剂并浓缩滤液以提供预期产物四氢-N-[3-(甲氨基)丙基]-2-呋喃甲酰胺。

实施例17

d ₆ -N-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲氨基]-丙基]四氢-2-呋喃甲酰 胺盐酸盐(d ₆ -阿夫唑嗪盐酸盐)

所述反应按照Manoury等人的先前描述来执行。在250ml异戊醇中的18.4g(0.1mol)四氢-N-[3-(甲氨基)丙基]-2-呋喃甲酰胺和21.5g(0.09mol)d₆-2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的混合物加热至回流，在氩气下持续12小时。冷却混合物，滤掉沉淀并用异戊醇和乙醚洗涤。真空浓缩滤液。残留物在丙酮中滴定并过滤掉。重结晶粗固体以获得预期产物d₆-阿夫唑嗪盐酸盐。

实施例18

d ₆ -3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯

在0℃下将3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(9.36g，0.056mol)加入到氢化钠(6.6g，0.168mol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(200mL)悬浮液。混合物搅拌1小时，滴加d₃-甲磺酸甲酯(2.5当量)并在环境温度下维持搅拌过夜。反应用水淬灭并且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩以产生黄色油状物。粗残留物通过柱色谱纯化以获得预期产物d₆-3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(4.57g，40％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.71(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，3.9(s，3H)，MS(EI⁺)203。

实施例19

d ₆ -4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯

将d₆-3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(4.57g，0.023mol)加入15mL 65％的硝酸。混合物在环境温度下搅拌过夜、过滤，固体用水洗至中性并干燥以获得预期产物d₆-4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(4.5g，产率78％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 7.64(s，1H)，7.32(s，1H)，383(s，3H)，MS(EI⁺)248。

实施例20

d ₆ -4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸

氢氧化钾(3.07g，55mmol)、d₆-4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(4.5g，18mmol)和甲醇(50mL)的混合物在55℃下搅拌过夜。混合物用3N盐酸酸化、过滤、用水和乙醚洗涤并干燥以获得为黄色固体的标题产物(3.6g，86％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 13.57(s，1H)，7.56(s，1H)，7.28(s，1H)，ESI-MS m/z 232(M-H)。

实施例21

d ₆ -4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸盐酸盐

在80mL甲醇中的d₆-4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(3.6g，15.5mmol)和10％碳载Pd(Pd on carbon)混合物在氢环境下氢化5小时。过滤催化剂，加入盐酸的甲醇溶液，移除溶剂并且用甲醇重结晶粗残留物以获得预期的产物d₆-4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸(2.29g，61％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 7.18(s，1H)，6.45(s，IH)，ESI-MS m/z 204(M+H)。

实施例22

d ₆ -6，7-二甲氧基-2，4-喹唑啉二酮

将d₆-4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸盐酸盐(0.78g，3.3mmol)溶于水(23mL)中并用氢氧化钠将pH调至4。加入乙酸(0.36mL)和氰酸钠(0.47g，7.26mmol)的水溶液(2.5mL)并将反应维持于35℃持续3小时。以小份加入氢氧化钠并且将混合物加热至90℃持续1小时，冷却并用浓盐酸将pH调至4。过滤沉淀，水洗并干燥以获得为白色固体的预期产物(0.76g，100％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 11.08(br.s，1H)，10.91(br.s，1H)，7.258(s，1H)，6.68(s，1H)；ESI-MS m/z 229(M+H)。

实施例23

d ₆ -2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉

将d₆-6，7-二甲氧基-2，4-喹唑啉二酮(0.76g，3.33mmol)、4.2mL三氯氧化磷和0.22mL N，N-二甲基苯胺的混合物加热至回流，持续4小时，冷却并允许其在环境温度下搅拌过夜。将混合物倾入冰水，并且过滤产生的沉淀，水洗并干燥以获得预期产物d₆-2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.81g，92％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.37(s，1H)，7.29(s，1H)；ESI-MS m/z 266(M+H)。

实施例24

d ₆ -2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉

d₆-2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(810mg，3mmol)的25ml四氢呋喃溶液用无水氨饱和，并在环境温度下在密封的管中搅拌40小时。收集产生的沉淀、用乙醚洗涤并干燥以产生预期的产物d₆-2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(440mg，59％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 7.91(s，1H)，7.57(s，1H)，7.04(s，1H)；ESI-MS m/z 246(M+H)。

实施例25

d ₆ -[4-(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-呋喃-2-基-甲酮盐酸盐 (d ₆ -哌唑嗪盐酸盐)

将在异戊醇(25mL)中的呋喃-2-基-哌嗪-1-基-甲酮(198mg，1.1mmol)和d₆-2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(246mg，1mmol)的混合物在回流下加热过夜。过滤产生的白色沉淀并干燥以产生预期的产物d₆-哌唑嗪盐酸盐。¹HNMR(300MHz，D₂O-DMSO-d₆)δ 12.35(br.s，1H)，7.79(s，1H)，7.53(s，1H)，7.03(d，J＝3.6Hz，1H)，7.01(d，J＝3.6Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.90-3.81(m，8H)；ESI-MS m/z 390(M+H)。

实施例26

d ₆ -[4-(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(四氢呋喃-2-基)-甲酮 (d ₆ -特拉唑嗪盐酸盐)

将四氢呋喃甲酸(1.16g，10mmol)、哌嗪(0.86g，10mmol)和六甲基二硅氮烷(1.61g，10mmol)的混合物加热至110℃，持续15小时。冷却反应，浓缩，并用柱色谱纯化以产生四氢呋喃-2-基-哌嗪-1-基-甲酮(729mg)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ 4.61(dd，J＝7.2，5.4Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.87(m，1H)，3.66(m，2H)，3.48(m，2H)，2.83-2.92(m，4H)，2.41(br.s，1H)，2.23(m，1H)，1.84-2.21(m，3H)；ESI-MS m/z 185(M+H)。

将在异戊醇(25mL)中的四氢呋喃-2-基-哌嗪-1-基-甲酮(245mg，10mmol)和d₆-2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(184mg，10mmol)的混合物在回流下加热过夜。过滤产生的白色沉淀并干燥以产生预期的产物d₆-特拉唑嗪盐酸盐。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 12.22(br.s，1H)，8.86(br.s，1H)，8.67(br.s，1H)，7.71(s，1H)，742(br.s，1H)，4.715(dd，J＝7.2、5.4Hz，1H)，3.91-3.62(m，10H)，2.03(m，2H)，1.83(m，2H)；ESI-MS m/z 394(M+H)。

实施例27

d ₆ -[4-(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(2，3-二氢-苯并[1，4]二 噁烯-2-基)-甲酮盐酸盐

将1，4-苯并二噁烯-6-羧酸(901mg，5mmol)、哌嗪(431mg，5mmol)和六甲基二硅氮烷(1.61g，10mmol)的混合物加热至110℃，持续15小时。冷却反应，浓缩并通过柱色谱纯化以产生(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮(400mg，32％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 6.94-6.85(m，4H)，4.84(dd，J＝8.1、2.4Hz，1H)，4.52(dd，J＝12.0、2.4Hz，1H)，4.330(dd，J＝12.0，8.1Hz，1H)，3.75(m，2H)，3.56(m，2H)，2.99-2.91(m，4H)，ESI-MS m/z 249(M+H)。

将在异戊醇(25mL)中的(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮(290mg，12mmol)和d₆-2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(1mmol，245.5mg)的混合物加热至回流过夜，并且过滤产生的白色沉淀以获得预期的产物(210mg，43％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 12.23(br.s，1H)，8.89(br.s，1H)，8.68(br.s，1H)，7.73(s，1H)，7.46(s，1H)，6.92-6.82(m，4H)，5.32(d，J＝4.2Hz，1H)，4.42(d，1H)，4.208(dd，J＝11.7、6.3Hz，1H)，3.94-3.65(m，8H)；ESI-MS m/z 458(M+H)。

实施例28

d ₆ -3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-丙腈

将在6mL的异戊醇中的d₆-2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(209mg，0.85mmol)和N-(甲氨基)-3-丙腈(143mg，17mmol)的混合物在回流、氮气下搅拌5小时。冷却混合物，过滤并用乙醚洗涤固体几次以获得标题产物(120mg，43％)。¹H NMR(300MHz，CD₃OD-d₄)δ 7.49(s，1H)，7.12(s，1H)，3.98(t，J＝6.6Hz，2H)，3.252(s，3H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)；ESI-MS m/z294(M+H)。

实施例29

N ² -(3-氨基-丙基)-6，7-二甲氧基-N ² -甲基-喹唑啉-2，4-二胺

d₆-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-甲氨基]-丙腈(360mg，1.2mmol)的甲醇溶液在50℃、50psi氢气下使用5％的Al₂O₃载铑(rhodium on Al₂O₃)氢化24小时。冷却混合物，过滤催化剂并移除溶剂以获得黄色固体，其直接用于下一步。ESI-MS m/z 298(M+H)。

实施例30

d ₆ -N-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲氨基]-丙基]四氢-2-呋喃甲酰胺

将四氢呋喃-2-糠酸(235mg，2.2mmol)和N，N′-羰基二咪唑(357mg，2.2mmol)的4mL N，N-二甲基甲酰胺溶液在45℃氮气环境下搅拌30分钟。然后加入d₆-N²-(3-氨基丙基)-6，7-二甲氧基-N²-甲基-喹唑啉-2，4-二胺(405mg，1.36mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液，并将混合物加热至回流，持续2.5小时。减压蒸发溶剂，残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥并蒸发溶剂以获得黄色油状物，其通过制备HPLC纯化以产生标题产物(200mg，37％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.32(br.s，1H)，7.70(br.s，1H)，7.41(s，1H)，7.03(s，1H)，4.43(dd，J＝7.2、6.0Hz，1H)，4.02(m，2H)，3.66(m，2H)，3.48-3.23(m，4H)，3.13(s，3H)，2.34(m，1H)，2.20-1.88(m，3H)，1.744(s，1H)；ESI-MS m/z 395(M+H)。

以上所列的实施例的提供是为了给予本领域普通技术人员如何制备和使用所要求保护的实施方案的完整公开和说明，而非意在限制本文公开内容的范围。本说明书引用的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用并入，如同将每个此类出版物、专利或专利申请明确并单独地指定为在此通过引用并入。

Claims (22)

1.一种下式1的化合物，或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药：

式1

其中：

R₁、R₄、R₅和R₆独立选自由氢和氘组成的组；

R₂和R₃独立选自由-CH₃、-CH₂D、-CHD₂和-CD₃组成的组；

R₇选自由以下组成的组：

和

其中R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈、R₃₉、R₄₀、R₄₁、R₄₂、R₄₃、R₄₄、R₄₅、R₄₆、R₄₇、R₄₈、R₄₉、R₅₀、R₅₁、R₅₂、R₅₃、R₅₄、R₅₅、R₅₆、R₅₇、R₅₈、R₅₉、R₆₀、R₆₁、R₆₂、R₆₃、R₆₄和R₆₅独立选自氢和氘组成的组；

条件是式1的化合物含有至少一个氘原子，并且在式1的化合物中氘富集为至少约1％；

条件是式1的化合物不能选自由以下组成的组：

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物含有按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物。

3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物含有按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物。

4.如权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：

或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药。

5.一种治疗患有其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物，以实现与非同位素富集的化合物相比减少的所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异；

其中所述式1的化合物具有下述结构，或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药：

式1

其中：

R₁、R₄、R₅和R₄独立选自由氢和氘组成的组；

R₂和R₃独立选自由-CH₃、-CH₂D、-CHD₂和-CD₃组成的组；

R₇选自由以下组成的组：

和

其中R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈、R₃₉、R₄₀、R₄₁、R₄₂、R₄₃、R₄₄、R₄₅、R₄₆、R₄₇、R₄₈、R₄₉、R₅₀、R₅₁、R₅₂、R₅₃、R₅₄、R₅₅、R₅₆、R₅₇、R₅₈、R₅₉、R₆₀、R₆₁、R₆₂、R₆₃、R₆₄和R₆₅独立选自氢和氘组成的组；

条件是所述式1的化合物含有至少一个氘原子；并且

条件是在所述式1的化合物中氘富集为至少约1％；

条件是式1的化合物不能选自由以下组成的组：

6.一种治疗患有其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物，以实现与非同位素富集的化合物相比其每剂量单位增加的所述化合物的平均血浆水平；

其中所述式1的化合物具有下述结构，或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药：

式1

其中：

R₁、R₄、R₅和R₆独立选自由氢和氘组成的组；

R₂和R₃独立选自由-CH₃、-CH₂D、-CHD₂和-CD₃组成的组；

R₇选自由以下组成的组：

和

其中R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈、R₃₉、R₄₀、R₄₁、R₄₂、R₄₃、R₄₄、R₄₅、R₄₆、R₄₇、R₄₈、R₄₉、R₅₀、R₅₁、R₅₂、R₅₃、R₅₄、R₅₅、R₅₆、R₅₇、R₅₈、R₅₉、R₆₀、R₆₁、R₆₂、R₆₃、R₆₄和R₆₅独立选自氢和氘组成的组；

条件是所述式1的化合物含有至少一个氘原子；并且

条件是在所述式1的化合物中氘富集为至少约1％；

条件是式1的化合物不能选自由以下组成的组：

7.一利治疗患有其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式1的化合物，以实现与非同位素富集的化合物相比其每剂量单位减少的所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平；

其中所述式1的化合物具有下述结构，或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物，或其药学可接受盐、溶剂化物或前药：

式1

其中：

R₁、R₄、R₅和R₆独立选自由氢和氘组成的组；

R₂和R₃独立选自由-CH₃、-CH₂D、-CHD₂和-CD₃组成的组；

R₇选自由以下组成的组：

和

其中R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈、R₃₉、R₄₀、R₄₁、R₄₂、R₄₃、R₄₄、R₄₅、R₄₆、R₄₇、R₄₈、R₄₉、R₅₀、R₅₁、R₅₂、R₅₃、R₅₄、R₅₅、R₅₆、R₅₇、R₅₈、R₅₉、R₆₀、R₆₁、R₆₂、R₆₃、R₆₄和R₆₅独立选自氢和氘组成的组；

条件是所述式1的化合物含有至少一个氘原子；并且

条件是在所述式1的化合物中氘富集为至少约1％；

条件是式1的化合物不能选自由以下组成的组：

8.一种治疗患有其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式1的化合物，以实现与非同位素富集的化合物相比其每剂量单位降低的哺乳动物受治疗者中通过至少一种多态表达的细胞色素P₄₅₀同种型的代谢，其中所述式1的化合物具有下述结构，或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药：

式1

其中：

R₁、R₄、R₅和R₆独立选自由氢和氘组成的组；

R₂和R₃独立选自由-CH₃、-CH₂D、-CHD₂和-CD₃组成的组；

R₇选自由以下组成的组：

和

其中R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈、R₃₉、R₄₀、R₄₁、R₄₂、R₄₃、R₄₄、R₄₅、R₄₆、R₄₇、R₄₈、R₄₉、R₅₀、R₅₁、R₅₂、R₅₃、R₅₄、R₅₅、R₅₆、R₅₇、R₅₈、R₅₉、R₆₀、R₆₁、R₆₂、R₆₃、R₆₄和R₆₅独立选自氢和氘组成的组；

条件是所述式1的化合物含有至少一个氘原子；并且

条件是在所述式1的化合物中氘富集为至少约1％；

条件是式1的化合物不能选自由以下组成的组：

9.如权利要求8所述的方法，其中所述至少一种多态表达的细胞色素P₄₅₀同种型选自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6组成的组。

10.一种治疗患有其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式1的化合物，以实现与非同位素富集的化合物相比其每剂量单位减少的哺乳动物受治疗者中的至少一种细胞色素P₄₅₀同种型的抑制，其中所述式1的化合物具有下述结构，或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药：

式1

其中：

R₁、R₄、R₅和R₆独立选自由氢和氘组成的组；

R₂和R₃独立选自由-CH₃、-CH₂D、-CHD₂和-CD₃组成的组；

R₇选自由以下组成的组：

和

其中R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈、R₃₉、R₄₀、R₄₁、R₄₂、R₄₃、R₄₄、R₄₅、R₄₆、R₄₇、R₄₈、R₄₉、R₅₀、R₅₁、R₅₂、R₅₃、R₅₄、R₅₅、R₅₆、R₅₇、R₅₈、R₅₉、R₆₀、R₆₁、R₆₂、R₆₃、R₆₄和R₆₅独立选自氢和氘组成的组；

条件是所述式1的化合物含有至少一个氘原子；并且

条件是在所述式1的化合物中氘富集为至少约1％；

条件是式1的化合物不能选自由以下组成的组：

11.如权利要求10所述的方法，其中所述至少一种细胞色素P₄₅₀同种型选自由CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51组成的组。

12.一种治疗患有其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式1的化合物，以引出与非同位素富集的化合物相比其每剂量单位在治疗所述哺乳动物期间改善的临床效应；

其中所述式1的化合物具有下述结构，或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药：

式1

其中：

R₁、R₄、R₅和R₆独立选自由氢和氘组成的组；

R₂和R₃独立选自由-CH₃、-CH₂D、-CHD₂和-CD₃组成的组；

R₇选自由以下组成的组：

和

其中R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈、R₃₉、R₄₀、R₄₁、R₄₂、R₄₃、R₄₄、R₄₅、R₄₆、R₄₇、R₄₈、R₄₉、R₅₀、R₅₁、R₅₂、R₅₃、R₅₄、R₅₅、R₅₆、R₅₇、R₅₈、R₅₉、R₆₀、R₆₁、R₆₂、R₆₃、R₆₄和R₆₅独立选自氢和氘组成的组；

条件是所述式1的化合物含有至少一个氘原子；并且

条件是在所述式1的化合物中氘富集为至少约1％；

条件是式1的化合物不能选自由以下组成的组：

13.一种治疗患有其中调节α肾上腺素能受体有益的疾病或疾患的哺乳动物的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物；

其中所述式1的化合物具有下述结构，或其单一对映体、(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、单个非对映异构体或非对映异构体的混合物；或其药学可接受盐、溶剂化物或前药：

式1

其中：

R₁、R₄、R₅和R₆独立选自由氢和氘组成的组；

R₂和R₃独立选自由-CH₃、-CH₂D、-CHD₂和-CD₃组成的组；

R₇选自由以下组成的组：

和

其中R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈、R₃₉、R₄₀、R₄₁、R₄₂、R₄₃、R₄₄、R₄₅、R₄₆、R₄₇、R₄₈、R₄₉、R₅₀、R₅₁、R₅₂、R₅₃、R₅₄、R₅₅、R₅₆、R₅₇、R₅₈、R₅₉、R₆₀、R₆₁、R₆₂、R₆₃、R₆₄和R₆₅独立选自氢和氘组成的组；

条件是所述式1的化合物含有至少一个氘原子；并且

条件是在所述式1的化合物中氘富集为至少约1％；

条件是式1的化合物不能选自由以下组成的组：

14.一种药物组合物，其包含：治疗有效量的权利要求1所述的化合物，或权利要求1所述的化合物的单一对映体、权利要求1所述的化合物的(+)-对映体和(-)-对映体的混合物、权利要求1所述的化合物的按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物、权利要求1所述的化合物的按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物、权利要求1所述的化合物的单个非对映异构体或权利要求1所述的化合物的非对映异构体的混合物；或药学可接受盐、溶剂化物或前药，和药学可接受载体或赋形剂。

15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物适于口服、肠胃外或静脉内输注施用。

16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述口服施用包括施用片剂或胶囊剂。

17.如权利要求14所述的药物组合物，其中权利要求1所述的化合物以每日共计约0.1毫克至约100毫克的剂量施用。

18.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物含有按重量计约90％或更多的(-)-对映体和按重量计约10％或更少的(+)-对映体的混合物。

19.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物含有按重量计约90％或更多的(+)-对映体和按重量计约10％或更少的(-)-对映体的混合物。

20.如权利要求5、6、7、8、10、12或13所述的方法，其中所述疾病或疾患选自由高血压、心力衰竭、前列腺炎和良性前列腺增生组成的组。

21.如权利要求5、6、7、8、10、12或13所述的方法，其中所述化合物不能选自由以下组成的组：

22.如权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：

或其药物可接受盐、溶剂化物或前药。