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KR101767849B1 - 섬유증 저해제로서의 치환된 ｎ-아릴 피리디논 - Google Patents

섬유증 저해제로서의 치환된 ｎ-아릴 피리디논 Download PDF

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KR101767849B1
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acid
compound
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fibrosis
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토마스 지 간트
세페어 사샤
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오스펙스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명에서는 하기 화학식 I 의 치환된 N-아릴 피리디논 섬유증 저해제 및/또는 콜라겐 침윤 조정제, 그의 제조 방법, 그의 약학적 조성물, 및 그의 이용 방법이 개시된다.
[화학식 I]

Description

섬유증 저해제로서의 치환된 Ｎ-아릴 피리디논 {SUBSTITUTED N-ARYL PYRIDINONES AS FIBROTIC INHIBITORS}
본 출원은 2007 년 6 월 20 일 출원된 미국 가출원 제 60/945,136 호를 우선권으로 주장하고, 그의 내용은 본 명세서에 순전히 참조로서 편입된다.
본 발명은 치환된 N-아릴 피리디논, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물, 그의 화학적 합성, 및 특발성 폐 섬유증, 자궁근종, 다발성 경화증, 신장 섬유증, 당뇨병성 신장 질환, 부분적 간절제술 후 또는 간 허헐후 내독소-유도된 간 손상, 기관 이식후 동종이식편 손상, 낭성섬유증, 심방세동, 호중구감소증, 피부 경화증, 피부근염, 간경변, 미만성 폐실질 질환, 종격동 섬유증(mediastinal fibrosis), 결핵, 겸상적혈구 빈혈증에 의한 비장 섬유증, 류마티스 관절염 및/또는 섬유증 및/또는 조직내로의 콜라겐 침윤을 조정함으로써 개선되는 임의의 질환의 치료 및/또는 관리를 위한 이들 화합물의 의학적 용도에 관한 것이다.
피르페니돈(Pirfenidone)(Deskar
Figure 112016000328183-pat00001
), 5-메틸-1-페닐-1H-피리딘-2온은 경구로 투여되는 항-섬유증 제제이다. 피르페니돈은 설치류 질환 모델에 효과적이다. 피르페니돈은 평활근종 세포 및 자궁근육층 세포에서 DNA 합성을 저해한다(Lee at al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998, 83(1), 219-23). 피르페니돈은 현재 특발성 폐 섬유증(IPF)에 대해 III상(Phase) 등록중이다.
Figure 112016000328183-pat00002
피르페니돈의 화학 구조는 상대적으로 단순하지만, 대사과정은 부분적으로만 이해되고 있다. 예를 들면, 메틸기는 산화반응에 민감한 것으로 간주되고, 이러한 산화는 상응하는 하이드록시메틸 대사물질인 "M1" 을 초래할 것이다. M1은 카르복실산 대사물질인 "M2" 로 추가로 산화되는 것으로 보인다(Wang et al., Biomedical Chromatography 2006, 20, 1375- 1379). 세번째 감지된 대사물질은 M1 또는 M2로부터 기인되는 II 상 산물인 것으로 보인다. 피르페니돈은 사람에서는 매우 짧은 반감기를 가지고, 일일 1회 초과 투여될 것이다.
본 발명의 요약
본 발명에서는 하기 화학식 I 을 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물이 개시된다:
Figure 112016000328183-pat00003
[식 중:　
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로, 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11 중에서 적어도 하나는 중수소이고;
R7, R8, R9, R10, 및 R11 이 중수소인 경우, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6중 적어도 하나는 중수소임].
게다가, 본 발명에서는 조직내로의 콜라겐의 침윤을 조정하고 및/또는 섬유증을 저해하는 방법이 개시된다.
본 발명에서는 개체에서 섬유증-매개 질환 및/또는 콜라겐-매개 질환의 한 가지 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명에서는 섬유증-매개 질환 및/또는 콜라겐-매개 질환이 특발성 폐 섬유증, 자궁근종, 다발성 경화증, 신장 섬유증, 당뇨병성 신장 질환, 부분적 간절제술 후 또는 간 허헐후 내독소-유도된 간 손상, 기관 이식후 동종이식편 손상, 낭성섬유증, 심방세동, 호중구감소증, 피부 경화증, 피부근염, 간경변, 미만성 폐실질 질환, 종격동 섬유증, 결핵, 겸상적혈구 빈혈증에 의한 비장 섬유증, 류마티스 관절염 및/또는 섬유증 및/또는 조직내로의 콜라겐 침윤을 조정함으로써 개선되는 임의의 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되지만 이들에 국한되지 않는 질환에서 선택되는 방법이 개시된다.
또한, 본 발명에서는 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물을 함유하는 제조물품 및 키트가 개시된다. 단지 실례로서, 키트 또는 제조물품은 본 발명에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 화합물(또는 화합물의 약학적 조성물)이 원하는 양으로 존재하는 용기(가령, 병)를 포함할 수 있다. 게다가, 이런 키트 또는 제조물품은 본 발명에 개시된 상기 화합물(또는 화합물의 약학적 조성물)을 이용하기 위한 사용설명서를 추가로 포함할 수 있다. 이들 사용설명서는 용기에 첨부되거나, 또는 이러한 용기를 담고 있는 포장(가령, 상자, 또는 플라스틱 또는 포일 가방)에 포함될 수 있다.
다른 측면에서, 동물에서 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물의 용도가 개시되는데, 여기서 섬유증 및/또는 콜라겐 침윤이 상기 질환의 병리 및/또는 증상의 원인이 된다. 추가의 구현예에서, 상기 질환은 특발성 폐 섬유증, 자궁근종, 다발성 경화증, 신장 섬유증, 당뇨병성 신장 질환, 부분적 간절제술 후 또는 간 허헐후 내독소-유도된 간 손상, 기관 이식후 동종이식편 손상, 낭성섬유증, 심방세동, 호중구감소증, 피부 경화증, 피부근염, 간경변, 미만성 폐실질 질환, 종격동 섬유증, 결핵, 겸상적혈구 빈혈증에 의한 비장 섬유증, 류마티스 관절염 및/또는 섬유증 및/또는 조직내로의 콜라겐 침윤을 조정함으로써 개선되는 임의의 질환이지만 이들에 국한되지 않는다.
다른 측면에서, 섬유증 저해제 및/또는 콜라겐 침윤 조정제로서 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 다른 약학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 그의 전구약물 유도체, 또는 개별적인 이성질체 및 이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물을 제조하는 방법이 개시된다.
다른 측면에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물을 섬유증 조정제 및/또는 콜라겐 침윤 조정제로서 제조하는 방법이 개시된다.
또한, 본 발명에 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제제화하는 방법이 개시된다.
특정 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 방출-통제 부형제를 추가로 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 비-방출 통제 부형제를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 경구, 비경구, 또는 정맥내 주입 투여에 적합하다.
또다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 정제 또는 캡슐을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 0.5 ㎎ 내지 1,000 ㎎의 용량으로 투여된다.
또다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 다른 치료제를 추가로 포함한다.
또다른 구현예에서, 상기 치료제는 폐혈증제(sepsis agent), 항균제(anti-bacterials), 항진균제(anti-fungals), 항응혈제(anti-coagulants), 혈전용해제(thrombolytics), 스테로이드 약물, 비-스테로이드성 항염증제(NSAID), 오피오이드(opioid), 마취제, 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker), 베타-차단제(beta-blocker), 질산염(nitrate) 또는 아질산염(nitrite), ACE 저해제(inhibitor), 스타틴(statin), 혈소판 응집(platelet aggregation) 저해제, 아데노신(adenosine), 디지톡신(digitoxin), 부정맥 치료제(anti-arrhythmic agent), 교감신경흥분제(sympathomimetic drug), 엔도텔린 변환 효소(endothelin converting enzyme, ECE) 저해제, 트롬복산 효소(thromboxane enzyme) 길항제, 칼륨 채널 개방약(potassium channel opener), 트롬빈(thrombin) 저해제, 성장 인자(growth factor) 저해제, 혈소판 활성화 인자(platelet activating factor, PAF) 길항제, 항-혈소판 제제(anti-platelet agent), 인자 VIIa 저해제, 인자 Xa 저해제, 레닌(renin) 저해제, 중성 엔도펩티다아제(neutral endopeptidase, NEP) 저해제, 바소펩시다아제(vasopepsidase) 저해제, HMG CoA 환원효소(reductase) 저해제, 스쿠알렌 합성효소(squalene synthetase) 저해제, 피브레이트(fibrate), 담즙산 흡착제(bile acid sequestrant), 동맥경화 치료제(anti-atherosclerotic agent), MTP 저해제, 칼륨 채널 활성인자(potassium channel activator), 알파-PDE5 제제, 베타-PDE5 제제, 이뇨제(diuretics), 당뇨병 치료제(anti-diabetic agent), PPAR-감마 항진제, 염류코르티코이드 효소(mineralocorticoid enzyme) 길항제, aP2 저해제, 단백질 티로신 키나아제(protein tyrosine kinase) 저해제, 항염증제(antiinflammatories), 항증식제(antiproliferatives), 화학치료제(chemotherapeutic agent), 면역저해제(immunosuppressant), 항암제(anticancer agent), 세포독성제(cytotoxic agent), 대사길항물질(antimetabolite), 파르네실-단백질 전이효소(farnesyl-protein transferase) 저해제, 호르몬 제제(hormonal agent), 미소관-교란제(microtubule-disruptor agent), 미소관-안정화제(microtubule-stablizing agent), 위상이성질화효소(topoisomerase) 저해제, 프레닐-단백질 전이효소(prenyl-protein transferase) 저해제, 사이클로스포린(cyclosporin), TNF-알파 저해제, 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)-2(COX-2) 저해제, 금 화합물(gold compound), 안타라민(antalarmin), Z-338, 및 백금 배위 착체(platinum coordination complex)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 상기 치료제는 스테로이드계 약물이다.　
추가의 구현예에서, 상기 스테로이드계 약물은 알도스테론(aldosterone), 베클로메타손(beclometasone), 베타메타손(betamethasone), 데옥시코르티코스테론 아세테이트(deoxycorticosterone acetate), 플루드로코르티손 아세테이트(fludrocortisones acetate), 하이드로코르티손(코르티졸)(hydrocortisone), 프레드니졸론(prednisolone), 프레디니손(prednisone), 메틸프레니졸론(methylprenisolone), 덱사메타존(dexamethasone) 및 트리암실론(triamcinolone)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 상기 치료제는 비-스테로이드계 항염증제이다.
추가의 구현예에서, 비-스테로이드계 항염증제는 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemetacin), 암옥시프린(amoxiprim), 아스피린(aspirin), 아자프로파존(azapropazone), 베노리레이트(benorilate), 브롬페낙(bromfenac), 카르프로펜(carprofen), 셀레콕시브(celecoxib), 콜린 마그네슘 살리실레이트(choline magnesium salicylate), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니잘(diflunisal), 에토도락(etodolac), 에토라코시브(etoracoxib), 파이슬아민(faislamine), 펜부텐(fenbuten), 페노프로펜(fenoprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indometacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토로락(ketorolac), 로르녹시캄(lornoxicam), 록소프로펜(loxoprofen), 루미라코시브(lumiracoxib), 메클로페나민산(meclofenamic acid), 메페나민산(mefenamic acid), 멜옥시캄(meloxicam), 메타미졸(metamizole), 메틸살리실레이트(methyl salicylate), 마그네슘 살리실레이트(magnesium salicylate), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 니메슐리드(nimesulide), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 파레코시브(parecoxib), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 살리실 살리실레이트(salicyl salicylate), 술인닥(sulindac), 술핀프라존(sulfinprazone), 수프루펜(suprofen), 테녹시캄(tenoxicam), 티아프로펜산(tiaprofenic acid) 및 톨메틴(tolmetin)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 개체에서 섬유증-매개된 질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환의 한 가지 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선을 위한 방법은 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 구현예에서, 섬유증-매개된 질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환은 특발성 폐 섬유증, 자궁근종, 다발성 경화증, 신장 섬유증, 당뇨병성 신장 질환, 부분적 간절제술 후 또는 간 허헐후 내독소-유도된 간 손상, 기관 이식후 동종이식편 손상, 낭성섬유증, 심방세동, 호중구감소증, 피부 경화증, 피부근염, 간경변, 미만성 폐실질 질환, 종격동 섬유증, 결핵, 겸상적혈구 빈혈증에 의한 비장 섬유증, 및 류마티스 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 상기 섬유증 매개된 질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환은 섬유증을 조정함으로써 감소, 개선, 또는 예방될 수 있다.
추가 구현예에서, 상기 섬유증-매개된 질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환은 콜라겐 침윤을 조정함으로써 감소, 개선 또는 예방될 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 한 가지를 갖는다:
a) 비-동위원소 농축된 화합물(non-isotopically enriched compound)과 비교하여, 상기 화합물 또는 그의 대사산물의 혈장 수준에서 감소된 개체간 편차;
b) 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 투약 단위(dosage unit)당 상기 화합물의 증가된 평균 혈장 수준;
c) 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 투약 단위당 상기 화합물의 적어도 하나의 대사산물의 감소된 평균 혈장 수준;
d) 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 투약 단위당 상기 화합물의 적어도 하나의 대사산물의 증가된 평균 혈장 수준; 및
e) 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 상기 개체에서 치료 동안 투약 단위당 향상된 임상 효과.
또다른 구현예에서, 상기 화합물은 아래의 특징 중에서 적어도 두 가지를 갖는다:
a) 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 상기 화합물 또는 그의 대사산물의 혈장 수준에서 감소된 개체간 편차;
b) 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 투약 단위당 상기 화합물의 증가된 평균 혈장 수준;
c) 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 투약 단위당 상기 화합물의 적어도 하나의 대사산물의 감소된 평균 혈장 수준;
d) 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 투약 단위당 상기 화합물의 적어도 하나의 대사산물의 증가된 평균 혈장 수준; 및
e) 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 상기 개체에서 치료 동안 투약 단위당 향상된 임상 효과.
특정 구현예에서, 상기 화합물은 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 상기 개체에서 그의 투약 단위당 적어도 하나의 다형성으로 발현된 시토크롬 P450 동종형(isoform)에 의한 감소된 물질대사를 갖는다.
다른 구현예에서, 상기 시토크롬 P450 동종형은 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 및 CYP2D6 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 상기 화합물은 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 상기 개체에서 그의 투약 단위당 적어도 하나의 시토크롬 P450 또는 모노아민 산화효소 동종형의 감소된 저해를 특징으로 한다.
특정 구현예에서, 상기 시토크롬 P450 또는 모노아민 산화효소 동종형은 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, MAOA, 및 MAOB 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 상기 방법은 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 진단적 간담즙 기능 종점(diagnostic hepatobiliary function endpoint)에서 유해한 변화를 감소 또는 소멸시키면서 질환의 치료에 영향을 준다.
또다른 구현예에서, 진단적 간담즙 기능 종점은 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase, "ALT"), 혈청 글루타민-피루브산 트랜스아미나아제(serum glutamic-pyruvic transaminase, "SGPT"), 아스파라진산 아미노전이효소(aspartate aminotransferase, "AST" 또는 "SGOT"), ALT/AST 비율, 혈청 알돌라아제(serum aldolase), 알칼리성 인산분해효소(alkaline phosphatase, "ALP"), 암모니아 수준, 빌리루빈(bilirubin), 감마-글루타밀 트랜스펩티다아제(gamma-glutamyl transpeptidase, "GGTP", "γ-GTP" 또는 "GGT"), 루이신 아미노펩티다아제(leucine aminopeptidase, "LAP"), 간 생검, 간 초음파검사(liver ultrasonography), 간 핵의학 스캔(liver nuclear scan), 5’-뉴클레오티다아제(nucleotidase), 및 혈액 단백질(blood protein)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
참고로서 편입
배경 부분에서 언급된 것들을 비롯한 본 명세서에 언급된 모든 간행물과 참고문헌은 본 명세서에 순전히 참조로서 편입된다. 하지만, 이들 편입된 간행물 또는 참고문헌과 본 명세서에서 명백하게 열거되거나 정의된 참고문헌에 존재하는 임의의 유사하거나 동일한 용어와 관련하여, 본 명세서에서 명시된 용어 정의 또는 의미가 모든 점에서 우선한다.　
발명의 상세한 설명
본 발명에 열거된 개시에 관한 이해를 용이하게 하기 위하여, 다수의 용어가 아래에 정의된다. 일반적으로, 본 명세서에 이용된 명명법과 본 명세서에 기술된 유기 화학, 의화학과 약리학에서 실험실 절차는 당분야에 널리 공지되어 있고 당분야에서 통상적으로 이용된다. 달리 정의되지 않으면, 본 명세서에 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 일반적으로, 본 발명이 속하는 분야에서 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 이용된 용어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 명시되지 않는 경우에 본 섹션에서 정의가 우선한다.
본 명세서에서, 단수 형태는 달리 명시되지 않는 경우에, 복수 대상을 지칭한다.
용어 "개체" 는 영장류(가령, 인간, 원숭이, 침팬지, 고릴라 등), 설치류(가령, 래트, 마우스, 모래쥐(gerbil), 햄스터, 흰족제비(ferret) 등), 토끼목 포유동물(lagomorph), 돼지(가령, 새끼돼지(pig), 미니돼지(miniature pig)), 말, 개, 고양이 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 동물을 지칭한다. 본 명세서에서, 용어 "개체" 와 "환자" 는 예로서, 포유동물 개체, 예를 들면, 인간 환자에 관련하여 동의어로서 이용된다.
용어 "치료한다", "치료하는" 및 "치료" 는 질환의 경감 또는 소멸; 또는 질환과 연관된 한 가지 이상의 증상의 경감 또는 소멸; 및/또는 질환 자체의 원인의 경감 또는 근치를 포괄하도록 의도된다.
용어 "예방한다", "예방하는" 및 "예방" 은 질환의 발병을 지연 또는 차단하는; 질환에 수반되는 증상을 지연 또는 차단하는; 개체가 질환에 걸리는 것을 방해하는; 및/또는 개체가 질환에 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량" 은 투여될 때, 질환의 발병을 예방하거나, 또는 치료되는 질환의 한 가지 이상의 증상을 다소 경감시키는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량" 은 또한, 연구원, 수의사, 의사, 또는 임상의에 의해 탐구되는 세포, 조직, 체계, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체", "약학적으로 허용되는 부형제", "생리학적으로 허용되는 담체", 또는 "생리학적으로 허용되는 부형제" 는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 운반제, 예를 들면, 액상 또는 고형 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 각 성분은 약학적 제제의 다른 성분과의 융화성 관점에서 "약학적으로 허용" 되어야 한다. 이는 또한, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제점이나 합병증 없이 인간과 동물의 조직 또는 장기와의 접촉 이용에 적합하고, 합리적으로 이익/위험 비율(benefit/risk ratio)로 균형되어야 한다(참조: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004).
용어 "중수소 농축(deuterium enrichment)" 은 분자 내에서 소정의 위치에서 수소 대신에 중수소의 통합 비율을 지칭한다. 가령, 소정의 위치에서 1%의 중수소 농축은 소정의 시료 내에서 1%의 분자가 특정된 위치에서 중수소를 내포한다는 것을 의미한다. 중수소의 자연 발생 분포가 대략 0.0156%이기 때문에, 비-농축된 출발 물질을 이용하여 합성된 화합물 내에서 임의의 위치에서 중수소 농축은 대략 0.0156%이다. 중수소 농축은 전통적인 분석 방법, 예를 들면, 질량 분석법 및 핵자기 공명 분광법을 이용하여 결정될 수 있다.
분자 내에서 소정의 위치, 예를 들면, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11을 기술할 때 이용되는 용어 "중수소이다" 또는 분자 구조의 그림에서 소정의 위치를 나타내는데 이용되는 기호 "D" 는 특정된 위치가 중수소의 자연 발생 분포를 초과하여 중수소로 농축된다는 것을 의미한다. 한 구현예에서, 중수소 농축은 특정된 위치에서 대략 1% 이상, 다른 구현예에서, 대략 5% 이상, 다른 구현예에서, 대략 10% 이상, 다른 구현예에서, 대략 20% 이상, 다른 구현예에서, 대략 50% 이상, 다른 구현예에서, 대략 70% 이상, 다른 구현예에서 대략 80% 이상, 다른 구현예에서 대략 90% 이상, 또는 다른 구현예에서 대략 98% 이상의 중수소이다.
용어 "동위원소 농축(isotopic enrichment)" 은 분자 내에서 소정의 위치에서, 원소의 더욱 우세한 동위원소 대신에 원소의 덜 우세한 동위원소의 통합 비율을 지칭한다.
용어 "비-동위원소 농축된" 은 다양한 동위원소의 비율이 자연 발생 백분율과 실질적으로 동일한 분자를 지칭한다.
"실질적으로 순수한" 및 "실질적으로 균질한" 은 박막 크로마토그래피(TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 핵 자기 공명(NMR), 및 질량 분석법(MS)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 표준 분석 방법에 의한 측정에서 용이하게 검출되는 불순물이 존재하지 않는 것으로 나타날 만큼 충분히 균질하거나, 또는 추가의 정제가 물질의 물리적 특성 및 화학적 특성, 또는 생물학적 특성 및 약리학적 특성, 예를 들면, 효소 활성 및 생물학적 활성을 검출가능하게 변화시키지 않을 만큼 충분히 순수하다는 것을 의미한다. 특정 구현예에서, "실질적으로 순수한" 또는 "실질적으로 균질한" 은 표준 분석 방법에 의한 측정에서 분자의 적어도 대략 50%, 적어도 대략 70%, 적어도 대략 80%, 적어도 대략 90%, 적어도 대략 95%, 적어도 대략 98%, 적어도 대략 99%, 또는 적어도 대략 99.5%가 라세미 혼합물 또는 그의 단일 입체이성질체를 비롯한 단일 화합물인 분자 집합을 지칭한다.
용어 "약" 또는 "대략" 은 특정 수치에 대한 허용 오차(acceptable error)를 의미하는데, 이는 부분적으로, 상기 수치가 어떤 방법에 의해 측정되거나 결정되는 지에 좌우된다. 특정 구현예에서, "대략" 은 1 또는 그 이상의 표준 편차를 의미할 수 있다.
용어 "활성 성분" 및 "활성 물질" 은 질환의 한 가지 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위하여, 단독으로 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체와의 조합으로 개체에 투여되는 화합물을 지칭한다.
용어 "약물", "치료제" 및 "화학치료제" 는 질환의 한 가지 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위하여 개체에 투여되는 화합물, 또는 그의 약학적 조성물을 지칭한다.
본 명세서에서, 용어 "질환" 은 용어 "질병", "증후군" 및 "상태" (의학적 상태(medical condition))와 전반적으로 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되고 서로 호환되는데, 그 이유는 이들 용어 모두 정상적인 기능을 손상시키고 특징적인 징후와 증상에 의해 전형적으로 드러나는, 신체 또는 신체 일부의 비정상적인 상태(abnormal condition)를 반영하기 때문이다.
용어 "방출 통제 부형제" 는 일차적인 기능이 전통적인 즉시 방출 약형(dosage form)과 비교하여, 약형으로부터 활성 물질의 지속 기간 또는 방출 위치를 변화시키는 부형제를 지칭한다.
용어 "비-방출 통제 부형제" 는 일차적인 기능이 전통적인 즉시 방출 약형과 비교하여, 약형으로부터 활성 물질의 지속 기간 또는 방출 위치를 변화시키는 것을 포함하지 않는 부형제를 지칭한다.
용어 "보호기" 또는 "제거할 수 있는 보호기" 는 히드록실 또는 카르복실기의 산소 원자, 또는 아미노기의 질소 원자와 같은 작용기에 결합하는 경우에 이러한 작용기에서 반응의 발생을 예방하고, 통상적인 화학 또는 효소 단계에 의해 제거되면 작용기를 재확립할 수 있는 기를 나타낸다(Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999).
"섬유증" 은 기관 또는 조직내에 과도한 섬유성 결합조직이 발생되는 것을 말한다.
"콜라겐 침윤" 은 세포내로 또는 세포 주변의 세포외 매트릭스내로 결합 조직 콜라겐이 유입되는 것을 말한다. 이는 정상 환경하에 기관 및 조직에서 자연적으로 발생되는 것이지만 과도하게 발생될 수도 있고, 질병을 수반하거나 질병의 원인이 될 수 있다.
"섬유증" 및 "콜라겐 침윤" 은 반드시 동의어는 아니지만, 특정 문맥에서는 호환 사용될 수 있다.
"콜라겐 매개 질환" 은 비정상적인 또는 바람직하지 못한 콜라겐 침윤을 특징으로 하는 질환이며, 콜라겐 침윤 활성이 변형되면, 투여 경로와 원하는 최종 결과에 따라서 원하는 반응으로 연결된다. 콜라겐-매개된 질환은 콜라겐 침윤을 조정함으로써 부분적으로 또는 완전하게 조절될 수 있다. 특히, 콜라겐-매개된 질환은 콜라겐 침윤 활성 조정이 근원적 질환(underlying disorder)에 대한 다소간 효과를 결과하는 질환, 예를 들면, 콜라겐-침윤 조정제의 투여가 치료 환자 중에서 적어도 일부에서 다소간 향상을 결과하는 질환이다.
"섬유증-매개된 질환" 은 비정상적인 또는 바람직하지 못한 섬유증 활성을 특징으로 하는 질환이며, 섬유증 활성이 변형되면, 투여 경로와 원하는 최종 결과에 따라서 원하는 반응으로 연결된다. 섬유증-매개된 질환은 섬유증을 조정함으로써 부분적으로 또는 완전하게 조절될 수 있다. 특히, 섬유증-매개된 질환은 섬유증 활성 조절이 근원적 질환에 대한 다소간 효과를 결과하는 질환, 예를 들면, 섬유증 조정제의 투여가 치료 환자 중에서 적어도 일부에서 다소간 향상을 결과하는 질환이다.
"섬유증 조정제" 또는 "섬유증 조정" 은 호환되며, 이는 섬유증의 발생 및/또는 그 양을 변경시킬 수 있는 본원 개시 화합물의 능력을 말한다. 섬유증 조정제는 섬유증 발생 또는 그 수준을 증가시킬 수 있고, 아드레날린 수용체에 노출된 화합물의 농도에 따라 섬유증의 발생 및/또는 그 양을 증가 또는 감소시킬 수도 있고, 또는 섬유증의 발생 및/또는 그 양을 감소시킬 수도 있다. 이와 같은 활성화 또는 저해는 신호 전달 경로의 활성화와 같은 특정 사건의 발생에 따라 변화될 수 있고, 및/또는 특정 세포 타입에서만 표명될 수도 있다.
용어 "콜라겐 침윤 조정제" 또는 "콜라겐 침윤 조정" 은 호환되며, 이는 콜라겐 침윤의 발생 및/또는 그 양을 변경시킬 수 있는 본원 개시 화합물의 능력을 말한다. 콜라겐-침윤 조정제는 콜라겐 침윤 발생 또는 그 수준을 증가시킬 수 있고, 아드레날린 수용체에 노출된 화합물의 농도에 따라 콜라겐 침윤의 발생 및/또는 그 양을 증가 또는 감소시킬 수도 있고, 또는 콜라겐 침윤의 발생 및/또는 그 양을 감소시킬 수도 있다. 이와 같은 활성화 또는 저해는 신호 전달 경로의 활성화와 같은 특정 사건의 발생에 따라 변화될 수 있고, 및/또는 특정 세포 타입에서만 표명될 수도 있다.
중수소 속도론적 동위원소 효과(deuterium kinetic isotope effect)
순환계로부터 외래 물질, 예를 들면, 치료제를 제거하려는 시도에서, 동물 신체는 이들 외래물질과 반응하고 이들을 신장 배출(renal excretion)을 위한 더욱 극성의 중간물질 또는 대사산물로 변환시키는 다양한 효소, 예를 들면, 시토크롬 P450 효소 또는 CYP, 에스테르분해효소, 프로테아제, 환원효소, 탈수소효소, 및 모노아민 산화효소를 발현한다. 약학적 화합물의 가장 일반적인 물질대사 반응 중에서 일부는 탄소-수소(C-H) 결합의 탄소-산소(C-O) 또는 탄소-탄소(C-C) π-결합으로의 산화를 수반한다. 생성된 대사산물은 생리 조건하에서 안정하거나 불안정할 수 있고, 부모 화합물과 비교하여 실질적으로 상이한 약동학 프로필, 약역학 프로필, 및 단기와 장기 독성 프로필을 가질 수 있다. 대부분의 약물의 경우에, 이들 산화는 일반적으로 급속하고, 궁극적으로 복수 또는 높은 일일 용량(daily dose)의 투여로 이어진다.
활성화 에너지와 반응 속도 사그의 관계는 아레니우스 방정식(Arrhenius equation), k = Ae- Eact /RT에 의해 정량될 수 있는데, 여기서 Eact는 활성화 에너지이고, T는 온도이고, R은 몰 기체 상수이고, k는 반응에 대한 속도 상수이고, A(빈도 인자)는 분자가 정확한 배향으로 충돌할 가능성에 의존하는 각 반응에 특이적인 상수이다. 상기 아레니우스 방정식에서는 에너지 장벽을 극복할 만큼 충분한 에너지를 갖는 분자의 일부, 다시 말하면, 활성화 에너지에 적어도 동등한 에너지를 갖는 것들이 특정 온도에서 분자가 갖는 열적 에너지의 평균량인 활성화 에너지 대 열적 에너지의 비율(RT)에 지수적으로 의존한다는 것을 명확하게 제시한다.
반응에서 전이 상태는 최초 결합이 그들의 한계까지 신장되는 동안 반응 경로에 따라 짧게 존재하는 상태이다(10-14 초의 자리수). 정의에 의하면, 반응에 대한 활성화 에너지 Eact는 상기 반응의 전이 상태에 도달하는데 필요한 에너지이다. 복수 단계를 수반하는 반응은 다수의 전이 상태를 필수적으로 가지게 되는데, 이들 사례에서, 반응에 대한 활성화 에너지는 반응물과 가장 불안정한 전이 상태 사그의 에너지 차이와 동등하다. 일단 전이 상태에 도달하면, 분자가 본래 상태로 되돌아 갈 수 있고, 따라서 최초 반응물을 형성하거나, 또는 새로운 결합이 형성되고 생성물을 산출한다. 이러한 양분이 가능한 이유는 전진 및 역행 경로 둘 모두 에너지를 방출하기 때문이다. 촉매는 전이 상태에 이르는 활성화 에너지를 낮추어 반응 방법을 촉진한다. 효소는 특정 전이 상태를 달성하는데 필요한 에너지를 감소시키는 생물 촉매의 실례이다.
탄소-수소 결합은 본래 공유 화학 결합이다. 이런 결합은 2개의 유사한 전기 음성도의 원자들이 그들의 원자가 전자 중에서 일부를 공유할 때 형성되며, 그로 인하여 이들 원자를 함께 묶는 힘을 생성한다. 이러한 힘 또는 결합 강도는 정량될 수 있고, 에너지의 단위로 표시되고, 따라서, 다양한 원자 사이에 공유 결합은 결합을 파괴하거나 두 원자를 분리하기 위하여 이러한 결합에 얼마나 많은 에너지가 적용되어야 하는 지에 따라 분류될 수 있다.
결합 강도는 결합의 바닥 상태 진동 에너지의 절대값에 비례한다. 제로-포인트 진동 에너지(zero-point vibrational energy)로도 알려져 있는 이러한 진동 에너지는 결합을 형성하는 원자의 질량에 의존한다. 제로-포인트 진동 에너지의 절대값은 결합을 형성하는 한쪽 또는 양쪽 원자의 질량이 증가함에 따라 증가한다. 중수소(D)가 수소(H)보다 2배 이상 무겁기 때문에, C-D 결합은 상응하는 C-H 결합보다 더욱 강하다. C-D 결합을 갖는 화합물은 H2O에서 빈번하게 무기한으로 안정하고, 동위원소 연구에 널리 이용되고 있다. 화학 반응에서 반응 속도 결정 단계(즉, 최대 전이 상태 에너지를 갖는 단계) 동안 C-H 결합이 파괴되는 경우에, 수소를 중수소로 치환하면 반응 속도는 감소하고 방법은 느려질 것이다. 이러한 현상은 중수소 동역학적 동위원소 효과(Deuterium Kinetic Isotope Effect, DKIE)로 알려져 있고 대략 1(동위원소 효과 없음) 내지 매우 큰 수치, 예를 들면, 50 또는 그 이상(이는 수소를 중수소로 치환할 때 반응이 50배 또는 그 이상 느려질 수 있음을 의미한다)의 범위일 수 있다. 높은 DKIE 값은 불확실성 원리(uncertainty principle)의 결과인 터널링(tunneling)으로 알려진 현상에 부분적으로 기인할 수 있다. 터널링은 수소 원자의 작은 크기에 기인하고, 양성자에 관련된 전이 상태가 필요한 활성화 에너지 없이 때때로 형성될 수 있기 때문에 발생한다. 중수소는 더욱 크고 통계학적으로, 이러한 현상이 일어날 가능성이 훨씬 낮다. 수소를 삼중수소로 치환하면 중수소에서보다 훨씬 강한 결합이 나타나고, 수치상으로 더욱 큰 동위원소 효과가 산출된다.
1932년 Urey에 의해 발견된 중수소(D)는 수소의 안정한 비-방사성 동위 원소이다. 이는 순수한 형태로 원소로부터 분리된 첫 번째 동위원소이고, 수소의 2배 질량을 갖고, 지구상에서 수소(이러한 어법에서 모든 수소 동위원소를 의미)의 전체 질량의 대략 0.02%를 구성한다. 2개의 중수소가 1개의 산소와 결합할 때, 중수소 산화물(D20 또는 "중수(heavy water)")이 형성된다. D20는 H2O처럼 보이고 맛도 같지만 상이한 물리적 성질을 갖는다. 이는 101.41℃에서 끓고 3.79℃에서 언다. 그의 열용량, 용융열, 기화열, 및 엔트로피는 모두 H2O보다 높다. 이는 또한, 더욱 점성이고 H2O처럼 강력한 용매가 아니다.
순수한 D20를 설치류에 제공하는 경우, 이는 쉽게 흡수되고 일반적으로, 소비되는 것의 대략 80 퍼센트 농도에서 평형 수준에 도달한다. 독성을 유발하는데 필요한 중수소의 양은 극히 높다. 0% 내지 15%의 체수분(body water)이 D20로 대체되는 경우에, 동물은 건강하지만, 대조(처리되지 않은) 군만큼 빠르게 체중이 증가하지 않는다. 대략 15% 내지 대략 20%의 체수분이 D20로 대체되는 경우에, 동물은 흥분하게 된다. 대략 20% 내지 대략 25%의 체수분이 D20로 대체되는 경우에, 동물은 자극되면 쉽게 흥분하여 경련이 빈번하게 발생한다. 피부 병변, 발과 주둥이 상에서 궤양, 및 꼬리의 괴사가 나타난다. 동물은 또한, 매우 공격적으로 변한다; 수컷은 통제가 거의 불가능해진다. 대략 30%의 체수분이 D20로 대체되는 경우에, 동물은 먹는 것을 거부하고 혼수상태가 된다. 그의 체중은 빠르게 감소하고 물질대사 속도는 정상보다 훨씬 아래로 떨어지며, D20로 대략 30% 내지 대략 35% 대체에서 폐사가 발생한다. D20로 인하여 이전 체중의 30 퍼센트 초과가 손실되지 않으면 이들 효과는 가역적이다. 또한, 연구에 의하면 D20의 이용은 암세포의 성장을 지연시키고 특정한 항신생물제의 세포 독성을 강화시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
삼중수소(T)는 핵융합로, 중성자 생성기와 방사성 약제 연구에 이용되는, 수소의 방사성 동위원소이다. 인광체(phosphor)와 삼중수소의 혼합은 손목시계, 나침반, 라이플 조준기와 비상구 표시에 일반적으로 이용되는 기술인 연속적 광원(continuous light source)을 제공한다. 이는 1934년에 Rutherford, Oliphant와 Harteck에 의해 발견되었고, 우주선(cosmic ray)이 H2 분자와 반응할 때, 상층 대기권에서 자연적으로 생성된다. 삼중수소는 핵 내에 2개의 중성자를 보유하고 3에 가까운 원자량을 갖는 수소 원자이다. 이는 주위 환경에서 매우 낮은 농도로 자연적으로 발생하고, 통상적으로 무색과 무취 액체인 T20로서 발견된다. 삼중수소는 천천히 붕괴하고(반감기 = 12.3년), 인간의 피부의 외부층을 투과할 수 없는 저에너지 베타 입자를 방출한다. 내부 노출이 상기 동위원소와 연관된 주요한 위험이긴 하지만, 심각한 건강 위험을 유발하려면 많은 양으로 섭취되어야 한다. 중수소와 비교해, 해로운 수준에 도달하기 전에, 더 적은 양의 삼중수소가 소비되어야 한다.
약동학(PK) 프로필, 약역학(PD) 프로필, 및 독성 프로파일을 개선하기 위한 약제의 중수소화는 이전에, 일부 계열의 약물에서 증명되었다. 가령, DKIE는 아마도, 트리플루오로아세틸 염화물과 같은 반응성 화학종의 생성을 제한함으로써 할로에탄의 간독성을 감소시키는데 이용되었다. 하지만, 이러한 방법이 모든 약물 계열에 적용될 수는 없다. 가령, 중수소 통합은 물질대사 스위칭으로 연결되는데, 이는 활성화 I단계 효소(가령, 시토크롬 P450 3A4)로부터 더욱 빠른 오프-속도(off-rate)를 갖는 산화 중간물질을 산출할 수도 있다. 물질대사 스위칭의 개념은 이종(xenogen)이 I단계 효소에 의해 격리될 때, 화학 반응(가령, 산화 반응)에 앞서 다양한 형태로 일시적으로 결합하고 재-결합할 수 있다고 주장한다. 이러한 가설은 많은 I단계 효소에서 상대적으로 거대한 크기의 결합 포켓(binding pocket) 및 많은 물질대사 반응의 무차별한 성질에 의해 뒷받침된다. 물질대사 스위칭은 공지된 대사산물뿐만 아니라 전혀 새로운 대사산물의 상이한 비율을 잠재적으로 유도할 수 있다. 이러한 새로운 물질대사 프로필(metabolic profile)은 더욱 강한 또는 더욱 약한 독성을 부여할 수 있다. 이러한 위험은 명확하지 않고, 지금까지 어떤 약물 계열에 대해서도 선험적으로 충분히 예측될 수 없었다.
중수소화된 피리디논 유도체
피르페니돈은 치환된 피리디논-계 섬유증 조정제 및/또는 콜라겐 침윤 조정제이다. 피르페니돈의 탄소-수소 결합은 수소 동위원소, 다시 말하면, 1H 또는 경수소(protium)(대략 99.9844%), 2H 또는 중수소(대략 0.0156%), 및 3H 또는 삼중수소(1018개 경수소 원자당 대략 0.5개 내지 67개 삼중수소 원자의 범위에서)의 자연 발생 분포를 함유한다. 증가된 수준의 중수소 통합은 자연 발생 수준의 중수소를 갖는 화합물과 비교하여, 섬유증 조정제 및/또는 콜라겐-침윤 조정제의 약동학적, 약리학적 및/또는 독성학적 프로필에 영향을 줄 수 있는 검출가능한 속도론적 동위원소 효과(KIE)를 산출할 수 있다.
피르페니돈은 메틸기를 산화시켜 사람에서 대사되는 것 같다. 분자의 다른 부위들도 변형을 겪어, 아직 확인되지 않은 약리학/독물학을 갖는 대사물질로 될 수 있다. 이들 대사산물의 생산 제한은 이런 약물의 투여 위험을 감소시키는 잠재력을 갖고, 심지어 증가된 용량과 이와 동시에 증가된 효능을 가능하게 할 수도 있다. 이와 같은 모든 변형은 다형성적으로 발현되는 효소를 통하여 발생할 수 있고, 따라서 환자간 변동성을 악화시킨다. 또한, 다발성 경화증과 같은 질환은 연장된 기간에 걸쳐 24시간 꼬박 약물을 투여하였을 때 최상으로 치료된다. 상기와 같은 이유로, 반감기가 더 긴 약물은 더 큰 효과와 비용 절감을 하면서 이와 같은 문제들을 감소시킬 수 있을 것 같은 강력한 가능성이 있다.
다양한 중수소화 패턴은 a) 원치 않는 대사산물을 감소 또는 소멸시키고, b) 부모 약물의 반감기를 증가시키고, c) 원하는 효과를 달성하기 위하여 필요한 투약 횟수를 감소시키고, d) 원하는 효과를 달성하기 위하여 필요한 투여량을 감소시키고, e) 만일 형성된다면, 활성 대사산물의 형성을 증가시키고, 및/또는 f) 특정 조직 내에서 유해 대사산물의 생산을 감소시키고 및/또는 다중약물요법(polypharmacy)(이러한 다중약물요법이 계획된 것인 지의 여부에 상관없이)을 위한 더욱 효과적인 약물 및/또는 더욱 안전한 약물을 산출하기 위하여 이용될 수 있다. 이러한 중수소화 접근법은 다양한 산화 및 라세미화 기전을 통하여 물질대사를 지연시키는 강한 잠재력을 갖는다.
한 측면에서, 본 발명에서는 하기 화학식 I 을 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물이 개시된다:
[화학식 I]
Figure 112016000328183-pat00004
[식 중:　　　　　　　
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 수소와 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11 중에서 적어도 하나는 중수소이고; 및
R7, R8, R9, R10, 및 R11 이 중수소인 경우, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 중 적어도 하나는 중수소임].
다른 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11 중에서 적어도 하나는 독립적으로, 대략 1% 이상, 대략 5% 이상, 대략 10% 이상, 대략 20% 이상, 대략 50% 이상, 대략 70% 이상, 대략 80% 이상, 대략 90% 이상, 또는 대략 98% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
또다른 구현예에서, R1, R2, 및 R3 중에서 적어도 하나는 중수소이다.
또다른 구현예에서, R1, R2, 및 R3은 중수소이다.
또다른 구현예에서, R4 는 중수소이다.
또다른 구현예에서, R5, 및 R6중에서 적어도 하나는 중수소이다.
또다른 구현예에서, R5 및 R6 는 중수소이다.
또다른 구현예에서, R5 와 R6 는 중수소이고; 및 R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, 및 R11 중에서 적어도 하나는 중수소이다.
또다른 구현예에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11 중에서 적어도 하나는 중수소이다.
또다른 구현예에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11 는 중수소이다.
또다른 구현예에서, R7, R8, 및 R9 는 중수소이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10, 및 R11 중에서 적어도 하나는 중수소이다.
또다른 구현예에서, R1, R2, 및 R3 중에서 적어도 하나는 중수소이고, 및 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11 는 수소이다.
또다른 구현예에서, R1, R2, 및 R3 는 중수소이고; 및 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11 는 수소이다.
또다른 구현예에서, R4 는 중수소이고; 및 R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11 는 수소이다.
또다른 구현예에서, R5 와 R6 중에서 적어도 하나는 중수소이고; 및 R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, 및 R11 는 수소이다.
또다른 구현예에서, R5 와 R6 는 중수소이고; 및 R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, 및 R11 는 수소이다.
또다른 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6 중에서 적어도 하나는 중수소이고; R7, R8, R9, R10, 및 R11은 수소이다.
또다른 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 중수소이고; R7, R8, R9, R10, 및 R11은 수소이다.
또다른 구현예에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11 중에서 적어도 하나는 중수소이고; R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 수소이다.
또다른 구현예에서, R7, R8, R9, R10, 및 R11 이 중수소이고; R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6중 적어도 하나는 중수소이다.
다른 구현예에서, R1은 수소이다. 또다른 구현예에서, R2는 수소이다. 또다른 구현예에서, R3은 수소이다. 또다른 구현예에서, R4는 수소이다. 일부 구현예에서, R5는 수소이다. 또다른 구현예에서, R6은 수소이다. 또다른 구현예에서, R7은 수소이다. 또다른 구현예에서, R8은 수소이다. 일부 구현예에서, R9는 수소이다. 다른 구현예에서, R10은 수소이다. 또다른 구현예에서, R11은 수소이다.
다른 구현예에서, R1은 중수소이다. 또다른 구현예에서, R2는 중수소이다. 또다른 구현예에서, R3은 중수소이다. 또다른 구현예에서, R4는 중수소이다. 일부 구현예에서, R5는 중수소이다. 또다른 구현예에서, R6은 중수소이다. 또다른 구현예에서, R7은 중수소이다. 또다른 구현예에서, R8은 중수소이다. 일부 구현예에서, R9는 중수소이다. 다른 구현예에서, R10은 중수소이다. 또다른 구현예에서, R11은 중수소이다.
또다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 아래에서 선택되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물이다:
Figure 112016000328183-pat00005
.
다른 구현예에서, D로 표시되는 위치 중에서 적어도 하나는 독립적으로, 대략 1% 이상, 대략 5% 이상, 대략 10% 이상, 대략 20% 이상, 대략 50% 이상, 대략 70% 이상, 대략 80% 이상, 대략 90% 이상, 또는 대략 98% 이상의 중수소 농축을 갖는다.
다른 구현예에서, 상기 화합물은 실질적으로 단일 거울상이성질체, 대략 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체와 대략 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 대략 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체와 대략 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 실질적으로 개별적인 부분입체이성질체, 또는 대략 90 중량% 이상의 개별적인 부분입체이성질체와 대략 10 중량% 이하의 다른 부분입체이성질체의 혼합물이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 대략 60 중량% 이상의 상기 화합물의 (-)-거울상이성질체와 대략 40 중량% 이하의 상기 화합물의 (+)-거울상이성질체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 대략 70 중량% 이상의 상기 화합물의 (-)-거울상이성질체와 대략 30 중량% 이하의 상기 화합물의 (+)-거울상이성질체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 대략 80 중량% 이상의 상기 화합물의 (-)-거울상이성질체와 대략 20 중량% 이하의 상기 화합물의 (+)-거울상이성질체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 대략 90 중량% 이상의 상기 화합물의 (-)-거울상이성질체와 대략 10 중량% 이하의 상기 화합물의 (+)-거울상이성질체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 대략 95 중량% 이상의 상기 화합물의 (-)-거울상이성질체와 대략 5 중량% 이하의 상기 화합물의 (+)-거울상이성질체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 대략 99 중량% 이상의 상기 화합물의 (-)-거울상이성질체와 대략 1 중량% 이하의 상기 화합물의 (+)-거울상이성질체를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 대략 60 중량% 이상의 상기 화합물의 (+)-거울상이성질체와 대략 40 중량% 이하의 상기 화합물의 (-)-거울상이성질체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 대략 70 중량% 이상의 상기 화합물의 (+)-거울상이성질체와 대략 30 중량% 이하의 상기 화합물의 (-)-거울상이성질체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 대략 80 중량% 이상의 상기 화합물의 (+)-거울상이성질체와 대략 20 중량% 이하의 상기 화합물의 (-)-거울상이성질체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 대략 90 중량% 이상의 상기 화합물의 (+)-거울상이성질체와 대략 10 중량% 이하의 상기 화합물의 (-)-거울상이성질체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 대략 95 중량% 이상의 상기 화합물의 (+)-거울상이성질체와 대략 5 중량% 이하의 상기 화합물의 (-)-거울상이성질체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 대략 99 중량% 이상의 상기 화합물의 (+)-거울상이성질체와 대략 1 중량% 이하의 상기 화합물의 (-)-거울상이성질체를 포함한다.
본 발명에 개시된 바와 같은 중수소화된 화합물은 또한, 탄소의 경우에 13C 또는 14C, 질소의 경우에 15N, 및 산소의 경우에 17O 또는 18O가 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 다른 원소에 대한 덜 우세한 동위원소를 포함할 수도 있다.
한 구현예에서, 본 발명에 개시된 중수소화된 화합물은 최대 내약량(maximum tolerated dose)을 실질적으로 증가시키고, 독성을 감소시키고, 반감기(T1/2)를 증가시키고, 최소 유효량(MED)의 최고 혈장 농도(Cmax)를 낮추고, 유효량을 낮추어 비-기전-관련된 독성을 감소시키고 및/또는 약물-약물 상호작용의 가능성을 낮추면서도 상응하는 비-동위원소 농축된 분자의 유익한 면을 유지한다.
동위원소성 수소(isotopic hydrogen)는 통합 속도(incorporation rate)가 미리 결정되는, 중수소화된 시약을 이용하는 합성 기술에 의해 및/또는 통합 속도가 평형 조건에 의해 결정되고 반응 조건에 따라서 매우 변동적일 수 있는 교환 기술에 의해, 본 발명에 개시된 화합물 내로 도입될 수 있다. 알려진 동위원소 함량의 삼중수소화되거나 중수소화된 시약에 의해 삼중수소 또는 중수소가 직접적으로, 및 특이적으로 도입되는 합성 기술은 높은 삼중수소 또는 중수소 존재도(abundance)를 산출할 수 있긴 하지만, 요구되는 화학적 성질에 의해 제한될 수 있다. 이에 더하여, 표지된 분자는 이용된 합성 반응의 격렬함에 따라서 변할 수 있다. 다른 한편, 교환 기술은, 종종 분자 상의 많은 부위에 걸쳐 동위원소가 분포되는 낮은 삼중수소 또는 중수소 통합을 산출할 수 있긴 하지만, 별도의 합성 단계를 필요로 하지 않고 표지되는 분자의 구조를 파괴할 가능성이 더욱 낮다는 이점을 제공한다.
본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 당업자에게 공지된 방법 또는 그의 일상적인 변형 및/또는 본 명세서의 실시예 섹션에서 기술된 절차와 유사한 절차와 그의 일상적인 변형 및/또는 [Esaki et al., Tetrahedron 2006, 62, 10954-10961, Smith et al., Organic Synheses 2002, 78, 51-56], US 3,974,281 및 WO2006/014087, 및 이들 문헌에서 언급된 참고문헌에 존재하는 절차와 그의 일상적인 변형에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 또한, 아래의 반응식과 그의 일상적인 변형 중에서 임의의 한 가지에 도시된 바와 같이 제조될 수도 있다.
가령, 본 발명에 개시된 바와 같은 특정한 화합물은 반응식 1 및 2에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112016000328183-pat00006
아미노피리돈 1은 구리 분말과 같은 구리 함유 시약 존재하에 탄산칼륨과 같은 염기로 처리할 때, 용매 존부하에 상승된 온도에서 벤젠 2(이때 X는 브롬 또는 요오드이다)와 반응하면 화학식 1의 N-아릴 피리디논 3을 만든다.
중수소는 적절한 중수소화된 중간물질을 이용함으로써, 반응식 1에 도시된 바와 같은 합성 절차에 따라 상이한 위치에 합성적으로 통합된다. 가령, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6에서 선택되는 위치에 중수소를 도입하기 위하여, 상응하는 중수소 치환을 갖는 2-하이드록시-5-피콜린이 이용될 수 있다. R7, R8, R9, R10, 및 R11 에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에 중수소를 도입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 적절한 할로벤젠이 이용될 수 있다. 이들 중수소화된 중간물질은 상업적으로 가용하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법 또는 본 명세서의 실시예 섹션에서 기술된 절차와 유사한 절차와 그의 일상적인 변형에 의해 제조된다.
중수소는 또한, 양성자-중수소 평형 교환(equilibrium exchange)을 통하여, 교환가능한 양성자를 갖는 다양한 위치에 통합될 수도 있다. 이들 양성자는 당분야에 공지된 양성자-중수소 교환 방법을 통하여, 선택적으로 또는 비-선택적으로 중수소로 대체될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112016000328183-pat00007
6-하이드록시니코틴산(4)은 티오닐 클로라이드와 메탄올과 반응하여, 메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(5)가 제공되고, 이는 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트, 피리딘, 및 디클로로메탄내 분자체(molecular sieve) 존재하에 페닐보론산과 반응하여, 메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(6)가 제공된다. 화합물 6은 테트라하이드로퓨란 물에 리튬 하이드록시드 모노하이드레이트로 가수분해되어, 6-옥소-1-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(7)가 제공된다. 산 7은 테트라하이드로퓨란 내 N-메틸모르폴린 존재하에 이소부틸 클로로포르메이트와 반응하여, 혼합형 무수물이 제공되고, 이는 테트라하이드로퓨란내 중수소 붕소 나트륨(sodium borodeuteride)으로 환원되어 d2-5-(하이드록시메틸)-1-페닐피리딘-2(1H)-온(8)이 제공된다. 화합물 8은 디클로로메탄내 포스포러스 트리브로마이드와 반응시킴으로써 d2-5-브로모메틸-1-페닐-1H-피리딘-2(1H)-온(9)으로 전환된다. 브롬화물 9는 중수소 리튬 알루미늄으로 환원되어 화학식 I의 d2-5-(메틸)-1-페닐피리딘-2(1H)-온(10)이 제공된다.
본 발명에 개시된 화합물은 ["Stereochemistry of Carbon Compounds" Eliel and Wilen, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp. 1119-1190] 에서 기술된 바와 같이, 하나 이상의 키랄 중심, 키랄 축 및/또는 키랄 면을 가질 수 있다. 이들 키랄 중심, 키랄 축 및 키랄 면은 (R) 또는 (S) 배열이거나, 또는 그의 혼합물일 수 있다.
적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물을 함유하는 조성물을 특성화하는 다른 방법은 편광의 광선에 대한 상기 조성물의 효과에 기초한다. 평면 편광의 광선이 키랄 화합물의 용액을 통과할 때, 발생하는 광의 편광 평면은 최초 평면에 비하여 회전된다. 이러한 현상은 광학 활성으로 알려져 있고, 편광의 평면을 회전하는 화합물은 광학 활성을 갖는다고 한다. 화합물의 한 거울상이성질체는 한 방향으로 편광의 광선을 회전시킬 것이고, 다른 거울상이성질체는 반대 방향으로 편광의 광선을 회전시킬 것이다. 편광을 시계 방향으로 회전시키는 거울상이성질체는 (+) 거울상이성질체이고, 편광을 반시계 방향으로 회전시키는 거울상이성질체는 (-) 거울상이성질체이다. 본 발명에 개시된 조성물의 범위에는 본 발명에 개시된 화합물의 (+) 및/또는 (-) 거울상이성질체를 0 내지 100% 포함하는 조성물이 포함된다.
본 발명에 개시된 바와 같은 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 갖는 경우에, 상기 화합물은 기하학적 cis/trans(또는 Z/E) 이성질체 중에서 한 가지 또는 혼합물로서 존재한다. 구조 이성질체가 저에너지 장벽을 통하여 상호전환될 수 있는 경우에, 본 발명에 개시된 화합물은 단일 토토머 또는 토토머의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이는 예로서, 이미노, 케토, 또는 옥심기를 갖는 본 발명에 개시된 화합물에서 양성자 토토머화; 또는 방향족 모이어티(aromatic moiety)를 갖는 화합물에서 소위 원자가 토토머화의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물은 한 가지 이상의 유형의 이성질성을 나타낼 수도 있다.
본 발명에 개시된 화합물은 거울상이성질성에서 순수한, 예를 들면, 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체이거나, 또는 입체이성질성 혼합물, 예를 들면, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미 혼합물, 또는 부분입체이성질성 혼합물일 수 있다. 따라서, 당업자가 인지하는 바와 같이, (R) 형태에서 화합물의 투여는 생체내에서 에피머화(epimerization)가 진행되는 화합물의 경우에, (S) 형태에서 화합물의 투여에 동등하다. 독립적인 거울상이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술에는 예로서, 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 분해, 부분입체이성질성 염 형성, 또는 부분입체이성질성 부가물로 유도체화와 그 이후에, 분리를 이용한, 적절한 광학적으로 순수한 전구체로부터 키랄 합성 또는 라세미체의 분해가 포함된다.
본 발명에 개시된 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 갖는 경우에, 이는 또한, 약학적으로 허용가능한 염으로서 개시될 수 있다(참조: Berge et al., J. Pharm. Sci . 1977, 66, 1-19; "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stah and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002).
약학적으로 허용가능한 염의 제조에 이용하기 적합한 산에는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 구연산, 시클라민산, 시클로헥산설팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타릭산, 젠티식산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, (+)-L-유산, (±)-DL-유산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모익산, 과염소산), 인산, L-피로글루타민산, 당산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바신산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산, 및 발레르산이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
약학적으로 허용가능한 염의 제조에 이용하기 적합한 염기에는 무기 염기, 예를 들면, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화아연, 또는 수산화나트륨; 및 유기 염기, 예를 들면, L-아르기닌, 베네타민(benethamine), 벤자틴(benzathine), 콜린, 데아놀(deanol), 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 히드라민, 1H-이미다졸, L-리신, 모르폴린, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘(quinuclidine), 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이차 아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판다올, 및 트로메타민(tromethamine)을 비롯한 일차, 이차, 삼차와 사차 지방족 및 방향족 아민이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 또한, 전구약물로서 설계될 수도 있는데, 이러한 전구약물은 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물의 기능적 유도체이고 생체내에서 부모 화합물로 용이하게 전환가능하다. 전구약물은 종종 유용한데, 그 이유는 일부 상황에서, 이들이 부모 화합물보다 투여하기 용이하기 때문이다. 이들은 예로서, 경구 투여에 의해 생체이용가능한 반면, 부모 화합물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한, 부모 화합물에 비하여 약학적 조성물에서 강화된 용해도를 가질 수도 있다. 전구약물은 효소 방법 및 물질대사 가수분해를 비롯한 다양한 기전에 의해 부모 약물로 전환될 수도 있다(참조: Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr . Pharm . Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv . Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm . Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract . Med. Chem . 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur . J. Drug Metab . Pharmacokinet . 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin . Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm . Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv . Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol . 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm . Sci . 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem . Soc ., Chem. Commun . 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur . J. Pharm . Sci . 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm . Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv . Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.
약학적 조성물
본 발명에서는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와의 병용으로, 약학적으로 허용되는 운반제, 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 그의 혼합물과 조합된, 활성 성분으로서 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물이 개시된다.
본 발명에서는 변형된 방출 약형으로 약학적 조성물이 개시되는데, 이들은 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 방출 통제 부형제 또는 담체를 포함한다. 적절한 변형된 방출 약형 운반제에는 친수성 또는 소수성 매트릭스 장치(matrix device), 물-용해성 분리 층 코팅, 장용 코팅, 삼투압 장치, 복수미립자 장치(multiparticulate device), 및 그의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 이들 약학적 조성물은 또한, 비-방출 통제 부형제 또는 담체를 포함할 수도 있다.
더 나아가, 본 발명에서는 장용 코팅된 약형으로 약학적 조성물이 개시되는데, 이들은 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 장용 코팅된 약형에서 이용을 위한 하나 이상의 방출 통제 부형제 또는 담체를 포함한다. 이들 약학적 조성물은 또한, 비-방출 통제 부형제 또는 담체를 포함할 수도 있다.
이에 더하여, 본 발명에서는 비등(effervescent) 약형으로 약학적 조성물이 개시되는데, 이들은 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 비등 약형에서 이용을 위한 하나 이상의 방출 통제 부형제 또는 담체를 포함한다. 이들 약학적 조성물은 또한, 비-방출 통제 부형제 또는 담체를 포함할 수도 있다.
부가적으로, 즉시 방출 성분(instant releasing component)과 적어도 하나의 지연 방출 성분(delayed releasing component)을 보유하고, 0.1 시간 내지 24 시간 분리된 적어도 2개의 연속 펄스(consecutive pulse)의 형태로 화합물의 불연속 방출(discontinuous release)을 제공할 수 있는 약형으로 약학적 조성물이 개시된다. 이들 약학적 조성물은 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 하나 이상의 방출 통제와 비-방출 통제 부형제 또는 담체, 예를 들면, 삼켜질 수 있는 물질로서, 붕괴가능 반-투과성 막(disruptable semi-permeable membrane)에 적합한 부형제 또는 담체를 포함한다.
본 발명에서는 또한, 개체에 경구 투여용 약형으로 약학적 조성물이 개시되는데, 이들은 알칼리로 부분적으로 중화되고 양이온 교환 능력 및 위액-저항성 외부 층을 갖는 위액-저항성 중합체성 층상 물질을 포함하는 중간물질 반응 층에 의해 둘러싸인, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
본 발명에서는 경구 투여를 위하여 필름-피복된 즉시-방출 정제형태에 대략 0.1 내지 대략 1000 ㎎, 대략 1 내지 대략 500 ㎎, 대략 2 내지 대략 100 ㎎, 대략 1 ㎎, 대략 10 ㎎, 대략 25 ㎎, 대략 50 ㎎, 대략 75 ㎎, 대략 100 ㎎, 대략 150 ㎎, 대략 200 ㎎, 대략 250 ㎎, 대략 300 ㎎, 대략 350 ㎎, 대략 400 ㎎, 대략 450 ㎎, 대략 500 ㎎의 본 발명에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 개시된다. 이들 약학적 조성물은 하이프로멜로즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 미소결정 셀룰로오즈, 포비돈, 선젤라틴화된 전분, 프로필렌 글리콜, 이산화규소, 소르빈산, 소르비탄 모노올레이트, 스테아린산, 활석, 이산화티탄 및 바닐린을 추가로 포함한다.
본 발명에서는 경구 투여를 위하여 필름-피복된 즉시-방출 정제형태에 대략 0.1 내지 대략 1000 ㎎, 대략 1 내지 대략 500 ㎎, 대략 2 내지 대략 250 ㎎, 대략 1 ㎎, 대략 10 ㎎, 대략 25 ㎎, 대략 50 ㎎, 대략 75 ㎎, 대략 100 ㎎, 대략 150 ㎎, 대략 200 ㎎, 대략 250 ㎎, 대략 300 ㎎, 대략 350 ㎎, 대략 400 ㎎, 대략 450 ㎎, 대략 500 ㎎의 본 발명에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 개시된다. 이를 약학적 조성물은 하이프로멜로즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로즈 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 미소결정 셀룰로오즈, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 소르빈산, 소르비탄 모노올레이트, 이산화티탄 및 바닐린을 추가 포함한다.
본 발명에서는 경구 투여를 위하여 필름-피복된 연장된-방출 정제형태에 대략 0.1 내지 대략 1000 ㎎, 대략 1 내지 대략 500 ㎎, 대략 2 내지 대략 250 ㎎, 대략 1 ㎎, 대략 10 ㎎, 대략 25 ㎎, 대략 50 ㎎, 대략 75 ㎎, 대략 100 ㎎, 대략 150 ㎎, 대략 200 ㎎, 대략 250 ㎎, 대략 300 ㎎, 대략 350 ㎎, 대략 400 ㎎, 대략 450 ㎎, 대략 500 ㎎의 본 발명에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 개시된다. 이를 약학적 조성물은 셀룰로오즈 중합체, 락토즈 모노하이드레이트, 마그네슘 스테아레이트, 프로필렌 글리콜, 소르브산, 소르비탄 모노올레이트, 활석, 이산화티탄 및 바닐린을 추가 포함한다.
본 발명에서는 경구 현탁액용 과립 형에 대략 0.1 내지 대략 1000 ㎎, 대략 1 내지 대략 500 ㎎, 대략 2 내지 대략 250 ㎎, 대략 1 ㎎, 대략 10 ㎎, 대략 25 ㎎, 대략 50 ㎎, 대략 75 ㎎, 대략 100 ㎎, 대략 150 ㎎, 대략 200 ㎎, 대략 250 ㎎, 대략 300 ㎎, 대략 350 ㎎, 대략 400 ㎎, 대략 450 ㎎, 대략 500 ㎎의 본 발명에 개시된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 개시된다. 이를 약학적 조성물은 카르보머, 카스터유, 구연산, 하이프로멜로즈 프탈레이트, 말토덱스트린, 칼륨 소르베이트, 포비돈, 이산화규소, 슈크로즈, 산탄검, 이산화티탄 및 과일 펀치 향을 추가 포함한다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 단위-약형(unit-dosage form) 또는 복합-약형(multiple-dosage form)으로 개시된다. 본 명세서에서, 단위-약형은 인간 및 동물 개체에 투여하기 적합하고 당분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각 단위-용량은 요구되는 약학적 담체 또는 부형제와 공동으로, 원하는 치료 효과를 산출하는데 충분한 미리 결정된 양의 활성 성분을 내포한다. 단위-약형의 실례에는 앰플, 주사기, 및 개별적으로 포장된 정제와 캡슐이 포함된다. 단위-약형은 분취물(fraction) 또는 그의 복합으로 투여될 수도 있다. 복합-약형은 분리된 단위-약형으로 투여되는, 단일 용기 내에 포장된 복수의 동일한 단위-약형이다. 복합-약형의 실례에는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트(pint) 또는 갤런(gallon)의 병이 포함된다.
본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 단독으로, 또는 본 발명에 개시된 하나 이상의 다른 화합물, 하나 이상의 다른 활성 성분과의 조합으로 투여될 수 있다. 본 발명에 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 경구, 비경구와 국소 투여를 위한 다양한 약형으로 제제화될 수 있다. 약학적 조성물은 또한, 지연-, 확장-, 연장-, 지속-, 맥동(pulsatile)-, 통제-, 가속화-와 신속-, 표적-, 프로그램-방출, 및 위 정체(gastric retention) 약형을 비롯한 변형된 방출 약형으로서 제제화될 수 있다. 이들 약형은 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다(참조: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126).
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 한 번에, 또는 시간 간격에서 여러 번 투여될 수 있다. 정확한 용량 및 치료 기간은 치료되는 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라지고, 공지된 검사 프로토콜을 이용하여 경험적으로, 또는 생체내 또는 시험관내 검사 또는 진단 데이터로부터 추정(extrapolation)에 의해 결정될 수 있다. 또한, 임의의 특정 개체에서, 특정한 투약 섭생은 개별적인 필요와 이들 제제를 투여하거나 이들 제제의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간의 흐름에서 조정되어야 한다.　
환자의 상태가 개선되지 않는 경우에, 의사의 판단에 따라, 화합물은 상기 환자의 질병 또는 상태를 개선하거나, 또는 이러한 질병 또는 상태의 증상을 통제하거나 제한하기 위하여 장기적으로, 다시 말하면, 환자의 전체 생애 동안을 비롯한 확장된 기간 동안 투여될 수 있다.
환자 상태가 개선되는 경우에, 의사의 판단에 따라서, 화합물의 투여는 연속적으로 제공되거나, 또는 일정 기간(즉, "약물의 휴일(drug holiday)") 동안 일시적으로 중단될 수 있다.
환자 상태의 개선이 나타나면, 필요한 경우에 유지 용량(maintenance dose)이 투여된다. 차후에, 투여량 또는 투여빈도, 또는 둘 모두 증상의 함수로서, 개선된 질환, 질병 또는 상태가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 하지만, 환자는 증상이 재발하는 경우에 장기적인 기초에서 간헐적 치료(intermittent treatment)를 필요로 할 수 있다.
A. 경구 투여
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 경구 투여를 위한 고형, 반고형, 또는 액상 약형으로 제제화될 수 있다. 본 명세서에서, 경구 투여에는 볼(buccal), 혀(lingual), 및 혀 밑(sublingual) 투여 역시 포함된다. 적절한 경구 약형에는 정제, 캡슐, 알약, 트로키(troch), 마름모꼴정제(lozenge), 방향제(pastille), 교갑(cachet), 펠릿(pellet), 의약용 츄잉껌(medicated chewing gum), 과립, 벌크 분말(bulk powder), 비등 또는 비-비등 분말 또는 과립, 용액, 에멀젼, 현탁액, 용액, 웨이퍼(wafer), 스프링클(sprinkle), 엘릭시르(elixir), 및 시럽이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 활성 성분 이외에, 약학적 조성물은 접합제(binder), 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제(glidant), 착색제, 염료-이동 저해제, 감미료, 및 향미제가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 내포할 수 있다.
접합제 또는 제립제(granulator)는 압축(compression) 이후에 정제가 본래 상태로 남아있도록 담보하기 위하여 정제에 점착력(cohesiveness)을 부여한다. 적절한 접합제 또는 제립제에는 전분, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 및 호화 전분(pre-gelatinized starch)(가령, STARCH 1500); 젤라틴(gelatin); 당, 예를 들면, 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로스, 당밀(molasses), 및 락토오스; 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 알긴산, 알긴산염, 아이슬란드 이끼(Irish moss)의 추출물, 판와르 검(Panwar gum), 가티 검(ghatti gum), 이사브골 허스크(isabgol husk)의 점액(mucilage), 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검(Veegum), 낙엽송 아라비노갈락탄(larch arabogalactan), 분말 트래거캔스(powdered tragacanth), 및 구아 검(guar gum); 셀룰로오스, 예를 들면, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세트산염, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC); 미세결정성 셀룰로오스, 예를 들면, AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); 그의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적절한 충전제에는 활석(talc), 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트(dextrate), 카올린, 만니톨, 규산(silicic acid), 소르비톨, 전분, 호화 전분, 및 그의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 이러한 접합제 또는 충전제는 본 발명에 개시된 약학적 조성물 내에서 대략 50 중량% 내지 대략 99 중량% 범위로 존재한다.
적절한 희석제에는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스, 이노시톨, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건성 전분, 및 분당(powdered sugar)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일정한 희석제, 예를 들면, 만니톨, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스, 및 이노시톨은 충분한 양으로 존재할 때, 일부 압축된 정제에, 입내에서 저작(chewing)에 의한 분해를 가능하게 하는 특성을 부여할 수 있다. 이들 압축된 정제는 저작가능 정제로서 이용될 수 있다.
적절한 붕해제에는 한천); 벤토나이트(bentonite); 셀룰로오스, 예를 들면, 메틸셀룰로오스와 카르복시메틸셀룰로오스; 목재 제품; 천연 스펀지(natural sponge); 양이온-교환 수지; 알긴산; 검, 예를 들면, 구아 검 및 비검 HV; 감굴류 펄프(citrus pulp); 교차-연결된 셀룰로오스, 예를 들면, 크로스카르멜로스; 교차-연결된 중합체, 예를 들면, 크로스포비돈; 교차-연결된 전분; 탄산칼슘; 미세결정성 셀룰로오스, 예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린 칼륨(polacrilin potassium); 전분, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 및 호화 전분; 점토(clay); 얼라인(align); 및 그의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명에 개시된 약학적 조성물에서 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지고, 당업자가 용이하게 인식할 수 있다. 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 대략 0.5 중량% 내지 대략 15 중량%, 또는 대략 1 중량% 내지 대략 5 중량% 의 붕해제를 내포할 수 있다.
적절한 윤활제에는 칼슘 스테아르산염; 마그네슘 스테아르산염; 무기 오일; 경 무기 오일(light mineral oil); 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예를 들면, 글리세롤 베헤네이트와 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아르산; 나트륨 라우릴 황산염; 활석; 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 콩 오일을 비롯한 수소화된 식물성 오일; 아연 스테아르산염; 에틸 올레산염; 에틸 라우르산염; 한천; 전분; 리코포디움(lycopodium); 실리카 또는 실리카 겔, 예를 들면, AEROSIL
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200(W.R. Grace Co., Baltimore, MD) 및 CAB-O-SIL
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Cabot Co., Boston, MA); 및 그의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 대략 0.1 중량% 내지 대략 5 중량% 의 윤활제를 내포할 수 있다.
적절한 활택제에는 콜로이드성 이산화규소, CAB-O-SIL
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(Cabot Co. of Boston, MA), 및 아스베스토스-없는 활석(asbestos-free talc)이 포함된다. 착색제에는 임의의 승인되고 공인된 물 용해성 FD&C 염료, 및 알루미나 수화물에서 현탁된 물 불용성 FD&C 염료, 및 칼라 레이크(color lake)와 그의 혼합물이 포함된다. 칼라 레이크는 중금속의 가수 산화물에 물-불용성 염료의 흡수에 의한 조합이고, 상기 염료의 불용성 형태를 생성한다. 향미제에는 식물체, 예를 들면, 과일로부터 추출된 천연 풍미, 및 유쾌한 미각(taste sensation)을 산출하는 화합물의 합성 혼합물, 예를 들면, 페퍼민트와 메틸 살리실레이트가 포함된다. 감미료에는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 시럽, 글리세린, 및 인공 감미료, 예를 들면, 사카린 및 아스파테임(aspartame)이 포함된다. 적절한 유화제에는 젤라틴, 아카시아, 트래거캔스, 벤토나이트, 및 계면활성제(surfactant), 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염(TWEEN
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20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염 80(TWEEN
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80), 및 트리에탄올아민 올레산염이 포함된다. 현탁제와 분산제에는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 펙틴(pectin), 트래거캔스, 비검, 아카시아, 나트륨 카르보메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 보존제에는 글리세린, 메틸- 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조산염 및 알코올이 포함된다. 습윤제에는 프로필렌 글리콜 모노스테아르산염, 소르비탄 모노올레산염, 디에틸렌 글리콜 모노라우르산염, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 포함된다. 용매에는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올, 및 시럽이 포함된다. 에멀젼에 이용되는 비-수성 액체의 실례에는 무기 오일 및 목화씨 오일이 포함된다. 유기산에는 구연산 및 타르타르산이 포함된다. 이산화탄소의 공급원에는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이 포함된다.
많은 담체와 부형제는 심지어 동일한 제제 내에서 여러 기능을 수행할 수도 있다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 압축된 정제, 정제 가루약(triturate), 저작가능 마름모꼴정제, 급속 용해성 정제, 복합 압축된 정제, 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅된 정제 또는 필름-코팅된 정제로서 제제화될 수 있다. 장용-코팅된 정제는 위산의 작용에 저항하지만 장내에서 용해되거나 분해되고, 따라서 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축된 정제이다. 장용-코팅에는 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 셸락(shellac), 암모니화된 셸락, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 당-코팅된 정제는 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축된 정제인데, 이는 불쾌한 맛 또는 향기를 감추거나, 또는 정제를 산화로부터 보호하는데 유익하다. 필름-코팅된 정제는 물-용해성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 보호된 압축된 정제이다. 필름 코팅에는 히드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 전반적인 특징을 부여한다. 복합 압축된 정제는 층상 정제, 및 압력-코팅된 정제 또는 건조-코팅된 정제를 비롯한 1회 이상의 압축 주기에 의해 만들어진 압축된 정제이다.
이들 정제 약형은 단독으로, 또는 접합제, 붕해제, 통제된 방출 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 비롯한, 본 명세서에 기술된 하나 이상의 담체 또는 부형제와의 조합으로, 분말, 결정 또는 과립 형태로 활성 성분으로부터 제조될 수 있다. 향미제와 감미료는 저작가능 정제와 마름모꼴정제의 형성에서 특히 유용하다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 연성 또는 경성 캡슐로서 제제화될 수도 있는데, 이들은 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 전분, 또는 칼슘 알긴산염으로부터 만들어질 수 있다. 건성-충전된 캡슐(DFC)로 알려져 있는 경성 젤라틴 캡슐은 2가지 단면으로 구성되는데, 한 단면이 다른 단면 위로 미끄러져 들어가고, 따라서 활성 성분을 완전하게 둘러싼다. 연성 탄성 캡슐(SEC)은 연성 구형 껍질, 예를 들면, 젤라틴 껍질인데, 이는 글리세린, 소르비톨, 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화된다. 연성 젤라틴 껍질은 미생물의 성장을 예방하기 위하여 보존제를 내포할 수 있다. 적절한 보존제는 메틸- 및 프로필 파라벤, 및 소르브산을 비롯하여, 본 명세서에 기술된 바와 같은 것들이다. 본 발명에 개시된 액상, 반고형 및 고형 약형은 캡슐 내에 피포될 수 있다. 적절한 액상 및 반고형 약형에는 프로필렌 탄산염, 식물성 오일, 또는 트리글리세리드에서 용액 및 현탁액이 포함된다. 이들 용액을 내포하는 캡슐은 U.S. Pat. No. 4,328,245; 4,409,239; 4,410,545에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 이들 캡슐은 또한, 활성 성분의 용해를 변경하거나 지속하기 위하여 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수도 있다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 및 시럽을 비롯한 액상 및 반고형 약형으로 제제화될 수도 있다. 에멀젼은 2-상 시스템(two-phase system)인데, 여기서 한 액체는 다른 수중유 또는 유중수 액체를 통하여 작은 소구체(globule)의 형태로 분산된다. 에멀젼은 약학적으로 허용되는 비-수성 액체 또는 용매, 유화제, 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용되는 현탁제와 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알코올 용액은 약학적으로 허용되는 아세탈, 예를 들면, 저급 알킬 알데하이드의 디(저급 알킬) 아세탈(용어 "저급" 은 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다), 가령, 아세트알데하이드 디에틸 아세탈; 및 하나 이상의 히드록실기를 갖는 물-혼화성 용매, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명하고 단맛이 나는 수성알코올 용액이다. 시럽은 당, 예를 들면, 수크로오스의 농축된 수성 용액이고, 또한 보존제를 내포한다. 액상 약형의 경우에, 예로서, 폴리에틸렌 글리콜에서 용액은 투여를 위하여 편의하게 측정되는 충분한 양의 약학적으로 허용되는 액상 담체, 예를 들면, 물로 희석될 수 있다.
다른 유용한 액상 및 반고형 약형에는 본 발명에 개시된 활성 성분, 및　 1,2-디메톡시메탄, 디글라임(diglyme), 트리글라임(triglyme), 테트라글라임(tetraglyme), 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 비롯한 디알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜을 내포하는 것들이 포함되지만 이들에 국한되지 않는데, 여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량의 근사값을 지칭한다. 이들 제제는 하나 이상의 항산화제, 예를 들면, 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 히드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시코우마린, 에탄올아민), 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 중아황산염, 나트륨 메타중아황산염, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 또한, 리포좀, 교질 입자(micelle), 미소구(microsphere), 또는 나노시스템 형태로 제제화될 수도 있다. 교질 입자 약형은 U.S. Pat. No. 6,350,458에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 액상 약형으로 재구성되는 비-비등 또는 비등, 과립 및 분말로서 제제화될 수도 있다. 비-비등 과립 또는 분말에 이용되는 약학적으로 허용되는 담체와 부형제에는 희석제, 감미료, 및 습윤제가 포함된다. 비등 과립 또는 분말에 이용되는 약학적으로 허용되는 담체와 부형제에는 유기산 및 이산화탄소의 공급원이 포함될 수 있다.
착색제와 향미제는 상기한 약형 모두에서 이용될 수 있다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 지연-, 지속-, 맥동-, 통제-, 표적-, 및 프로그램-방출 형태를 비롯한 즉시 또는 변형된 방출 약형으로서 제제화될 수 있다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 원하는 치료 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 성분, 또는 원하는 작용을 보완하는 물질, 예를 들면, 드로트레코진( drotrecogin)-α, 및 하이드로코르티손(hydrocortisone)으로 공동-제제화될 수도 있다.
B. 비경구 투여
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위하여 주사, 주입, 또는 이식에 의해 비경구 투여될 수 있다. 본 명세서에서, 비경구 투여에는 정맥내(intravenous), 동맥내(intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척수강내(intrathecal), 뇌실내(intraventricular), 요도내(intraurethral), 흉골내(intrasternal), 두개내(intracranial), 근육내(intramuscular), 활액막내(intrasynovial), 및 피하(subcutaneous) 투여가 포함된다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 교질 입자, 리포좀, 미소구, 나노시스템, 및 주사에 앞서 액체에서 용액 또는 현탁액에 적합한 고형 형태를 비롯한 비경구 투여에 적합한 임의의 약형으로 제제화될 수 있다. 이들 약형은 약학 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다(참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).
비경구 투여에 의도되는 약학적 조성물은 수성 운반제, 물-혼화성 운반제, 비-수성 운반제, 미생물의 성장을 저해하기 위한 항균제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 강화제, 등장성제), 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제와 분산제, 습윤제 또는 유화제, 복합화제, 흡착제(sequestering agent) 또는 킬레이트화제, 동결보호제(cryoprotectant), 동결건조보호제(lyoprotectant), 농후제, pH 조절제, 및 불활성 가스가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 부형제를 포함할 수 있다.
적절한 수성 운반제에는 물, 염수, 생리 식염수 또는 인산염 완충된 염수(PBS), 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 무균수 주사액, 덱스트로스와 락트산 링거 주사액이 포함된다. 비-수성 운반제에는 식물성 기원의 고정유(fixed oil), 피마자 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 페퍼민트 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 콩 오일, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 콩 오일, 및 코코넛 오일의 중간-사슬 트리글리세리드(medium-chain triglyceride), 및 팜핵유(palm seed oil)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 물-혼화성 운반제에는 에탄올, 1,3-부탄디올, 액상 폴리에틸렌 글리콜(가령, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 및 디메틸설폭시드가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
적절한 항균제 또는 보존제에는 페놀, 크레솔, 수은제, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조에이트, 치메로살(thimerosal), 벤잘코늄 염화물, 벤제토늄 염화물, 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적절한 등장성제에는 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적절한 완충제에는 인산염 및 구연산염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적절한 항산화제는 중아황산염 및 나트륨 메타중아황산염을 비롯하여, 본 명세서에 기술된 바와 같은 것들이다. 적절한 국소 마취제에는 프로카인 염산염이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 적절한 현탁제와 분산제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈을 비롯하여, 본 명세서에 기술된 바와 같은 것들이다. 적절한 유화제에는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우르산염, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염 80, 및 트리에탄올아민 올레산염을 비롯하여, 본 명세서에 기술된 것들이 포함된다. 적절한 흡착제 또는 킬레이트화제에는 EDTA가 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 적절한 pH 조절제에는 수산화나트륨, 염산, 구연산 및 유산이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적절한 복합화제에는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르 7-β-사이클로덱스트린(CAPTISOL
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CyDex, Lenexa, KS)을 비롯한 사이클로덱스트린이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 단일 또는 복수 투약용으로 제제화될 수 있다. 단일 투약 제제는 앰플, 바이알, 또는 주사기에 포장된다. 복수 투약 비경구 제제는 정균(bacteriostatic) 또는 정진균(fungistatic) 농도에서 항균제를 내포해야 한다. 모든 비경구 제제는 당분야에서 공지되고 실시되는 바와 같이, 무균이어야 한다.
한 구현예에서, 약학적 조성물은 이용하기 간편한 무균 용액으로서 제제화된다. 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 사용 직전에 운반제와 함께 재구성되는, 동결건조된 분말 및 피하 정제(hypodermic tablet)를 비롯한 무균 건성 용해성 산물로서 제제화된다. 또다른 구현예에서, 약학적 조성물은 이용하기 간편한 무균 현탁액으로 제제화된다. 또다른 구현예에서, 약학적 조성물은 사용 직전에 운반제와 함께 재구성되는 무균 건성 불용성 산물로서 제제화된다. 또다른 구현예에서, 약학적 조성물은 이용하기 간편한 무균 에멀젼으로서 제제화된다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 지연-, 지속-, 맥동-, 통제-, 표적-, 및 프로그램-방출 형태를 비롯한 즉시 또는 변형된 방출 약형으로서 제제화될 수 있다.
약학적 조성물은 이식된 저장소(implanted depot)로서 투여를 위한 현탁액, 고체, 반-고체, 또는 요변성(thixotropic) 액체로서 제제화될 수 있다. 한 구현예에서, 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 체액에서 불용성이지만 약학적 조성물 내에 활성 성분이 확산될 수 있도록 하는 외부 중합체성 막에 의해 둘러싸인 고형 내부 매트릭스에 분산된다.
적절한 내부 매트릭스에는 폴리메틸메타크릴산염, 폴리부틸메타크릴산염, 가소화 또는 경질(unplasticized) 폴리비닐염화물, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈산염, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세트산염 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 탄산염 공중합체, 친수성 중합체, 예를 들면, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔(hydrogel), 콜라겐, 교차-연결된 폴리비닐알코올, 및 교차-연결된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세트산염이 포함된다.
적절한 외부 중합성 막에는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴산염 공중합체, 에틸렌/비닐아세트산염 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무(neoprene rubber), 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐염화물, 비닐 아세트산염과의 비닐염화물 공중합체, 비닐리덴 염화물, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머(ionomer) 폴리에틸렌 테레프탈산염, 부틸 고무 에피클로르히드린 고무, 에틸렌/비닐알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세트산염/비닐알코올 삼량체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체가 포함된다.
C. 국소 투여
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 피부, 구멍(orifice), 또는 점막에 국소 투여될 수 있다. 본 명세서에서, 국소 투여에는 피부(피내), 결막(conjuctival), 각막내(intracorneal), 안구내(intraocular), 눈(ophthalmic), 귀(auricular), 경피(transdermal), 코(nasal), 질(vaginal), 요도(uretheral), 호흡기(respiratory), 및 직장(rectal) 투여가 포함된다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 크림, 겔, 하이드로겔, 연고, 가루 분말(dusting powder), 드레싱(dressing), 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크(tincture), 페이스트(paste), 거품, 필름, 에어로졸, 관주(irrigation), 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 패치를 비롯하여, 국소 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 임의의 약형으로 제제화될 수 있다. 본 발명에 개시된 약학적 조성물의 국소 제제는 또한, 리포좀, 교질 입자, 미소구, 나노시스템, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 개시된 국소 제제에 이용하기 적합한 약학적으로 허용되는 담체와 부형제에는 수성 운반제, 물-혼화성 운반제, 비-수성 운반제, 미생물의 성장을 저해하기 위한 항균제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 강화제, 등장성제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제와 분산제, 습윤제 또는 유화제, 복합화제, 흡착제 또는 킬레이트화제, 침투 강화제, 동결보호제, 동결건조보호제, 농후제, 및 불활성 가스가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
약학적 조성물은 또한, 전기천공(electroporation), 이온삼투요법(iontophoresis), 음성영동법(phonophoresis), 초음파영동법(sonophoresis), 및 미세바늘(microneedle) 또는 바늘-없는 주사, 예를 들면, POWDERJECT™(Chiron Corp., Emeryville, CA) 및 BIOJECT™(Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR)에 의해 국소 투여될 수도 있다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 연고, 크림 및 겔의 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 연고 운반제에는 예로서, 라드(lard), 생화 라드(benzoinated lard), 올리브 오일, 목화씨 오일 및 다른 오일, 백색 바셀린(white petrolatum)을 비롯한 유성(oleaginous) 또는 탄화수소 운반제; 유화성 또는 흡수 운반제, 예를 들면, 친수성 바셀린, 히드록시스테아린 황산염, 및 무수성 라놀린; 물-제거가능 운반제, 예를 들면, 친수성 연고; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 비롯한 물-용해성 연고 운반제; 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아르산염, 라놀린, 및 스테아르산을 비롯한 에멀젼 운반제(유중수(W/O) 에멀젼 또는 수중유(O/W) 에멀젼)가 포함된다(참조: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra). 이들 운반제는 피부 연화성(emollient)이지만, 일반적으로 항산화제와 보존제의 첨가를 필요로 한다.
적절한 크림 기부(base)는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 크림 운반제는 물-세척가능하고, 오일 상(oil phase), 유화제, 및 수성 상(aqueous phase)을 내포한다. 오일 상은 "내부 상(internal phase)" 으로도 불리는데, 이는 일반적으로, 바셀린(petrolatum) 및 지방 알코올, 예를 들면, 세틸 또는 스테아릴 알코올로 구성된다. 일반적으로, 수성 상은 반드시 그러한 것은 아니지만 부피에서 오일 상을 초과하고, 습윤제(humectant)를 내포한다. 크림 제제 내에서 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 또는 양쪽성 계면활성제이다.
겔은 반고형, 현탁액-타입 시스템이다. 단일-상 겔은 액상 담체 전체에 실질적으로 균질하게 분포된 유기 거대분자를 내포한다. 적절한 겔화제(gelling agent)에는 가교-연결된 아크릴산 중합체, 예를 들면, 카르보머(carbomer), 카르복시폴리알킬렌, Carbopol
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; 친수성 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 산화물, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 폴리비닐알코올; 셀룰로오스계(cellulosic) 중합체, 예를 들면, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈산염, 및 메틸셀룰로오스; 검, 예를 들면, 트래거캔스와 산탄 검(xanthan gum); 나트륨 알긴산염(sodium alginate); 젤라틴이 포함된다. 균질한 겔을 제조하기 위하여, 분산제, 예를 들면, 알코올 또는 글리세린이 첨가되거나, 또는 겔화제가 분쇄(trituration), 기계적 혼합 및/또는 교반에 의해 분산될 수 있다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 좌약, 페서리(pessary), 소식자(bougie), 습포(poultice) 또는 찜질약(cataplasm), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 고약(plaster), 피임약(contraceptive), 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액, 탐폰(tampon), 겔, 거품, 스프레이, 또는 관장제(enemas)의 형태로, 직장, 요도, 질, 또는 질주위(perivaginal)에 투여될 수 있다. 이들 약형은 [상기 Remington : The Science and Practice of Pharmacy] 에서 기술된 바와 같은 통상적인 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
직장, 요도와 질 좌약은 체강(body orifice) 내로 주입을 위한 고형체(solid body)인데, 이들은 통상적인 온도에서 고형이지만 체온에서 용해되거나 부드러워지고 활성 성분을 체강 내로 방출한다. 직장 및 질 좌약에 이용되는 약학적으로 허용되는 담체에는 염기 또는 운반제, 예를 들면, 본 발명에 개시된 약학적 조성물과 함께 제제화될 때, 체온에 가깝게 융점을 발생시키는 경화제(stiffening agent); 및 중아황산염 및 나트륨 메타중아황산염을 비롯한 본 명세서에 기술된 바와 같은 항산화제가 포함된다. 적절한 운반제에는 코코아 버터(테오브로마 오일(theobroma oil)), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스(carbowax)(폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍(spermaceti), 파라핀, 백색 및 황색 왁스, 및 지방산의 모노-, 디-와 트리글리세리드의 적절한 혼합물, 하이드로겔, 예를 들면, 폴리비닐 알코올, 히드록시에틸 메타크릴산염, 폴리아크릴산; 글리세린 젤라틴이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 다양한 운반제의 조합이 이용될 수도 있다. 직장 및 질 좌약은 압축 방법 또는 주형(molding)에 의해 제조될 수 있다. 직장 및 질 좌약의 전형적인 중량은 대략 2 내지 대략 3 g이다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 에멀젼, 겔-형성 용액(gel-forming solution), 용액용 분말, 겔, 눈 삽입물(ocular insert), 및 이식물의 형태로 눈에 투여될 수 있다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 비강내 투여되거나, 또는 흡입에 의해 호흡기 경로(respiratory tract)로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 단독으로, 또는 적절한 추진제(propellant), 예를 들면, 1,1,1,2-테트라플루오르에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판과의 조합으로, 가압된 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(atomizer), 예를 들면, 미세 연무(fine mist)를 발생시키는 전기유체공학(electrohydrodynamics)을 이용한 분무기, 또는 흡입기(nebulizer)를 이용한 전달을 위한 에어로졸 또는 용액의 형태로 제제화될 수 있다. 또한, 약학적 조성물은 단독으로, 또는 불활성 담체, 예를 들면, 락토오스 또는 인지질과의 조합으로, 흡입(insufflation)을 위한 건조 분말(dry powder)로서; 및 코 점적약으로서 제제화될 수 있다. 비강내 이용을 위하여, 분말은 키토산 또는 사이클로덱스트린을 비롯한 생물접착제를 포함할 수 있다.
가압된 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 또는 흡입기에 이용되는 용액 또는 현탁액은 에탄올, 수성 에탄올, 또는 본 발명에 개시된 활성 성분을 분산시키거나, 용해시키거나, 또는 상기 활성 성분의 방출을 확장하기 위한 적절한 대안제(alternative agent), 용매로서 추진제; 및/또는 계면활성제, 예를 들면, 소르비탄 트리올레산염, 올레산, 또는 올리고유산을 내포하도록 제제화될 수 있다.
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 흡입 전달에 적합한 크기, 예를 들면, 대략 50 ㎛ 이하, 또는 대략 10 ㎛ 이하로 미분화될 수 있다. 이런 크기의 입자는 당업자에게 공지된 분쇄 방법(comminuting method), 예를 들면, 나선형 제트 제분(spiral jet milling), 유동층 제트 제분(fluid bed jet milling), 나노입자를 형성하기 위한 임계 유체 처리(supercritical fluid processing), 고압 균질화, 또는 스프레이 건조를 이용하여 제조된다.
흡입기(inhaler) 또는 취입기(insufflator)에 이용을 위한 캡슐, 블리스터(blister)와 카트리지(cartridge)는 본 발명에 개시된 약학적 조성물의 분말 혼합; 적절한 분말 기부, 예를 들면, 락토오스 또는 전분; 및 성능 변경제(performance modifier), 예를 들면, l-루이신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아르산염을 내포하도록 제제화될 수 있다. 락토오스는 무수성이거나, 또는 일수화물 형태로 존재할 수 있다. 다른 적절한 부형제 또는 담체에는 덱스트란, 글루코오스, 말토오스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토오스, 수크로오스, 및 트레할로스가 포함된다. 흡입/비강내 투여를 위한 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 적절한 향미제, 예를 들면, 멘톨(menthol) 및 레보멘톨(levomenthol), 또는 감미료, 예를 들면, 사카린 또는 사카린 나트륨을 더욱 포함할 수 있다.
국소 투여를 위한 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 지연-, 지속-, 맥동-, 통제-, 표적-, 및 프로그램-방출 형태를 비롯한 즉시 방출 또는 변형된 방출 약형으로서 제제화될 수 있다.
D. 변형된 방출
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 변형된 방출 약형으로서 제제화될 수 있다. 본 명세서에서, 용어 "변형된 방출" 은 활성 성분의 방출 속도 또는 위치가 동일한 경로로 투여될 때 즉시 약형의 방출 속도 또는 위치와 상이한 약형을 지칭한다. 변형된 방출 약형에는 지연-, 확장-, 연장-, 지속-, 맥동-, 통제-, 가속화-와 신속-, 표적-, 프로그램-방출, 및 위 정체(gastric retention) 약형이 포함된다. 변형된 방출 약형으로 약학적 조성물은 매트릭스 통제된 방출 장치, 삼투성 통제된 방출 장치, 복수미립자 통제된 방출 장치, 이온-교환 수지, 장용 코팅, 다중층 코팅, 미소구, 리포좀, 및 그의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 당업자에게 공지된 다양한 변형된 방출 장치와 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
활성 성분의 방출 속도는 또한, 이들 활성 성분의 입자 크기와 다형성(polymorphorism)을 변화시킴으로써 변경될 수 있다. 변형된 방출의 실례에는 U.S. Pat. No.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 및 6,699,500에 기술된 것들이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
1. 매트릭스 통제된 방출 장치
변형된 방출 약형으로 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 당업자에게 공지된 매트릭스 통제된 방출 장치를 이용하여 제조될 수 있다(참조: Takada et al in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999).
한 구현예에서, 변형된 방출 약형으로 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 침식가능 매트릭스 장치(erodible matrix device)를 이용하여 제제화되는데, 상기 장치는 합성 중합체, 및 자연 발생 중합체와 유도체, 예를 들면, 폴리사카라이드와 단백질을 비롯한 물-팽창가능, 침식가능, 또는 용해성 중합체이다.
침식가능 매트릭스를 형성하는데 유용한 물질에는 키틴, 키토산, 덱스트란, 및 풀룰란(pullulan); 아가 검, 아라비아 검, 카라야 검, 로커스트 콩 검, 트래거캔스 검, 카라기닌, 가티 검, 구아 검, 산탄 검, 및 스크렐로글루칸(scleroglucan); 전분, 예를 들면, 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예를 들면, 펙틴; 인지질(phosphatide), 예를 들면, 레시틴; 알긴산염; 프로필렌 글리콜 알긴산염; 젤라틴; 콜라겐; 및 셀룰로오스계, 예를 들면, 에틸 셀룰로오스(EC), 메틸에틸 셀룰로오스(MEC), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 셀룰로오스 아세트산염(CA), 셀룰로오스 프로피온산염(CP), 셀룰로오스 부티르산염(CB), 셀룰로오스 아세트산염 부티르산염(CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(HPMCAT), 및 에틸히드록시 에틸셀룰로오스(EHEC); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 아세트산염; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(EUDRAGIT
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Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); 폴리2-히드록시에틸-메타크릴산염); 폴리락티드; L-글루타민산 및 에틸-L-글루타민산염의 공중합체; 분해성 유산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산; 및 다른 아크릴산 유도체, 예를 들면, 부틸메타크릴산염, 메틸메타크릴산염, 에틸메타크릴산염, 에틸아크릴산염, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴산염, 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴산염 염화물의 동종중합체와 공중합체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
다른 구현예에서, 약학적 조성물은 비-침식가능 매트릭스 장치(non-erodible matrix device)로 제제화된다. 활성 성분은 비활성 매트릭스에 용해되거나 분산되고, 투여된 이후, 비활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 일차적으로 방출된다. 비-침식가능 매트릭스 장치로서 이용하는데 적합한 물질에는 불용성 플라스틱, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴산염, 폴리부틸메타크릴산염, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐염화물, 메틸 아크릴산염-메틸 메타크릴산염 공중합체, 에틸렌-비닐아세트산염 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴산염 공중합체, 비닐아세트산염과의 비닐염화물 공중합체, 비닐리덴 염화물, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈산염, 부틸 고무 에피클로르히드린 고무, 에틸렌/비닐알코올 공중합체, 에틸렌/비닐아세트산염/비닐알코올 삼량체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 염화물, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈산염, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 탄산염 공중합체; 친수성 중합체, 예를 들면, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세트산염, 크로스포비돈, 및 교차-연결된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세트산염; 및 지방 화합물, 예를 들면, 카르나우바 왁스(carnauba wax), 미세결정성 왁스, 및 트리글리세리드가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
매트릭스 통제된 방출 시스템에서, 원하는 방출 동역학(release kinetics)은 예로서, 이용되는 중합체 유형, 중합성 점성, 중합체 및/또는 활성 성분의 입자 크기, 활성 성분 대 중합체의 비율, 및 조성물 내에서 다른 부형제 또는 담체를 통하여 통제될 수 있다.
변형된 방출 약형으로 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 직접적인 압축, 건성 또는 습성 제립(granulation)과 그 이후에 압축, 융해-제립(melt-granulation)과 그 이후에 압축을 비롯한, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
2. 삼투성 통제된 방출 장치
변형된 방출 약형으로 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭 막 기술(asymmetric membrane technology, AMT), 및 사출 성형 코어 시스템(extruding core system, ECS)을 비롯한 삼투성 통제된 방출 장치를 이용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 이들 장치는 적어도 2가지 성분을 포함한다: (a) 활성 성분을 내포하는 코어와 (b) 코어를 둘러싸는 적어도 하나의 전달 포트(delivery port)를 갖는 반투과성 막. 반투과성 막은 전달 포트를 통한 사출 성형(extrusion)으로 약물 방출을 유도하기 위하여 이용되는 수성 환경으로부터 코어로 물의 유입(influx)을 통제한다.
활성 성분 이외에, 이러한 삼투성 장치의 코어는 선택적으로, 이용 환경으로부터 장치의 코어 내로 물의 수송을 위한 구동력을 발생시키는 삼투 물질을 포함한다. 삼투 물질의 한 가지 분류는 "삼투성중합체(osmopolymer)" 와 "하이드로겔" 로 지칭되는 물-팽창가능 친수성 중합체인데, 여기에는 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 폴리사카라이드, 예를 들면, 칼슘 알긴산염, 폴리에틸렌 산화물(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴산염), 폴리(아크릴) 산, 폴리(메타크릴) 산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가교 연결된 PVP, 폴리비닐 알코올(PVA), PVA/PVP 공중합체, 소수성 단량체, 예를 들면, 메틸 메타크릴산염 및 비닐 아세트산염과의 PVA/PVP 공중합체, 대형 PEO 블록을 갖는 친수성 폴리우레탄, 나트륨 크로스카르멜로스, 카라기닌, 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC)와 카르복시에틸, 셀룰로오스(CEC), 나트륨 알긴산염, 폴리카보필, 젤라틴, 산탄 검, 및 나트륨 전분 글리콜산염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
다른 분류의 삼투 물질은 오스모겐(osmogen)인데, 이들은 물을 흡입하여, 주변 코팅의 장벽을 가로질러 삼투압 구배에 영향을 줄 수 있다. 적절한 오스모겐에는 무기 염, 예를 들면, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 및 황산나트륨; 당, 예를 들면, 덱스트로스, 프럭토오스, 글루코오스, 이노시톨, 락토오스, 말토오스, 만니톨, 라피노오스, 소르비톨, 수크로오스, 트레할로스, 및 자일리톨; 유기산, 예를 들면, 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 구연산, 말레산, 세바신산, 소르빈산, 아디프산, 에데트산, 글루타민산, p-톨루엔설폰산, 숙신산, 및 타르타르산; 요소; 및 그의 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
활성 성분이 약형으로부터 초기에 신속하게 전달되는 정도에 영향을 주기 위하여 상이한 용해 속도의 삼투 물질이 이용될 수 있다. 가령, 원하는 치료 효과를 즉시 산출하기 위하여 처음 몇 시간 동안 더욱 빠른 전달을 제공하고, 확장된 기간 동안 원하는 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위하여 나머지 양의 점진적이고 지속적인 방출을 제공하는 무정형 당(amorphous sugar), 예를 들면, Mannogeme EZ(SPI Pharma, Lewes, DE)가 이용될 수 있다. 이러한 경우에, 활성 성분은 물질대사되고 배출되는 활성 성분의 양을 대체하는 속도로 방출된다.
코어는 또한, 약형의 성능을 강화시키거나, 또는 안정성 또는 처리를 촉진하기 위하여 본 명세서에 기술된 바와 같은 다양한 다른 부형제와 담체를 포함할 수도 있다.
반투과성 막을 형성하는데 유용한 물질에는 생리학적으로 유관한 pH에서 물-투과성이고 물-불용성이거나, 또는 화학적 변형, 예를 들면, 가교 연결에 의해 쉽게 물-불용성이 되는 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르, 및 셀룰로오스계 유도체가 포함된다. 코팅을 형성하는데 적합한 중합체의 실례에는 가소화, 경질, 및 강화 셀룰로오스 아세트산염(CA), 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, CA 프로이온산염, 셀룰로오스 질산염, 셀룰로오스 아세트산염 부티르산염(CAB), CA 에틸 카르밤산염, CAP, CA 메틸 카르밤산염, CA 숙신산염, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), CA 디메틸아미노아세트산염, CA 에틸 탄산염, CA 클로로아세트산염, CA 에틸 옥살산염, CA 메틸 설폰산염, CA 부틸 설폰산염, CA p-톨루엔 설폰산염, 아가 아세트산염, 아밀로오스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세트산염, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데하이드 디메틸 아세트산염, 로커스트 콩 검의 트리아세테이트, 히드록시화 에틸렌-비닐아세트산염, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴) 산과 에스테르 및 폴리-(메타크릴) 산과 에스테르 및 그의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할로겐 화합물, 폴리비닐 에스테르와 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스가 포함된다.
반투과성 막은 또한, U.S. Pat. No. 5,798,119에서 기술된 바와 같은 소수성 미공성 막(hydrophobic microporous membrane)일 수 있는데, 여기서 세공(pore)은 실질적으로 가수로 채워지고, 수성 매질에 의해 젖진 않지만 수증기를 통과시킨다. 이와 같은 소수성이지만 수증기 투과성 막은 전형적으로, 소수성 중합체, 예를 들면, 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할로겐 화합물, 폴리비닐리덴 플루오르화물, 폴리비닐 에스테르와 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스로 구성된다.
반투과성 막 상에서 전달 포트는 기계적 또는 레이저 천공(drilling)에 의해 코팅 이후에 형성될 수 있다. 전달 포트는 또한, 물-용해성 물질의 플러그의 침식(erosion)에 의해, 또는 코어 내에 톱니모양(indentation) 위에서 막의 더욱 얇은 부분의 파열로 인하여 in situ 형성될 수도 있다. 이에 더하여, 전달 포트는 U.S. Pat. No. 5,612,059와 5,698,220에 개시된 유형의 비대칭 막 코팅의 경우에서처럼, 코팅 과정 동안 형성될 수도 있다.
방출되는 활성 성분의 총량 및 방출 속도는 반투과성 막의 두께와 다공성, 코어의 조성, 및 전달 포트의 개수, 크기와 위치를 통하여 실질적으로 조절될 수 있다.
삼투성 통제된 방출 약형으로 약학적 조성물은 제제의 성능 또는 처리를 촉진하기 위하여 본 명세서에 기술된 바와 같은 추가의 통상적인 부형제 또는 담체를 더욱 포함할 수 있다.
이들 삼투성 통제된 방출 약형은 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다(참조: Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27).
특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 AMT 통제된 방출 약형으로서 제제화되는데, 이는 활성 성분과 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭 삼투성 막을 포함한다(참조: U.S. Pat. No. 5,612,059와 WO 2002/17918). AMT 통제된 방출 약형은 직접적인 압축, 건성 제립, 습성 제립, 및 침지 코팅 방법을 비롯한, 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 ESC 통제된 방출 약형으로 제제화되는데, 이는 활성 성분, 히드록실에틸 셀룰로오스, 및 다른 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투성 막을 포함한다.
3. 복수미립자 통제된 방출 장치
변형된 방출 약형으로 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 복수미립자 통제된 방출 장치로서 제조될 수 있는데, 이는 대략 10 ㎛ 내지 대략 3 ㎜, 대략 50 ㎛ 내지 대략 2.5 ㎜, 또는 대략 100 ㎛ 내지 대략 1 ㎜ 범위의 직경을 갖는 복수의 입자, 과립, 또는 펠릿을 포함한다. 이들 복수미립자는 습성- 및 건성-제립, 사출성형(extrusion)/구형화(spheronization), 롤러-다짐(roller-compaction), 융해-응고(melt-congealing), 및 시드 코어(seed core)의 스프레이 코팅(spray-coating)을 비롯한 당업자에게 공지된 방법에 의해 만들어질 수 있다(참조: Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989).
본 명세서에 기술된 바와 같은 다른 부형제 또는 담체가 복수미립자를 처리하고 형성하는데 도움이 되도록 약학적 조성물과 혼합될 수 있다. 결과의 입자는 자체적으로, 복수미립자 장치를 구성하거나, 또는 다양한 필름-형성 물질, 예를 들면, 장용 중합체, 물-팽창가능 중합체, 및 물-용해성 중합체에 의해 코팅될 수 있다. 이들 복수미립자는 캡슐 또는 정제로서 더욱 가공될 수 있다.
4. 표적화된 전달
본 발명에 개시된 약학적 조성물은 또한, 리포좀-, 다시 봉해진 적혈구-, 및 항체-기초된 전달 시스템을 비롯하여, 치료되는 개체의 특정 조직, 수용체, 또는 다른 신체 부위에 표적되도록 제제화될 수도 있다. 실례에는 U.S. Pat. No. 6,316,652; 6,274,552; 6,271,359; 6,253,872; 6,139,865; 6,131,570; 6,120,751; 6,071,495; 6,060,082; 6,048,736; 6,039,975; 6,004,534; 5,985,307; 5,972,366; 5,900,252; 5,840,674; 5,759,542; 및 5,709,874에 기술된 것들이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
이용 방법
섬유증-매개된-질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환의 한 가지 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 이런 질환을 앓는, 또는 앓는 것으로 의심되는 개체에 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
한 구현예에서, 섬유증-매개된 질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환의 하나 또는 그 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선을 위한 방법이 제시된다. 섬유증-매개된 질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환에는 특발성 폐 섬유증, 자궁근종, 다발성 경화증, 신장 섬유증, 당뇨병성 신장 질환, 부분적 간절제술 후 또는 간 허헐후 내독소-유도된 간 손상, 기관 이식후 동종이식편 손상, 낭성섬유증, 심방세동, 호중구감소증, 피부 경화증, 피부근염, 간경변, 미만성 폐실질 질환, 종격동 섬유증, 결핵, 겸상적혈구 빈혈증에 의한 비장 섬유증, 류마티스 관절염 및/또는 섬유증 및/또는 조직내로 콜라겐 침윤을 조절함으로써 개선되는 임의의 질환이 포함되나 이에 국한되지 않는다.
본 발명에서는 섬유증-매개된 질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환을 앓는, 또는 앓는 것으로 의심되는 인간을 비롯한 개체를 치료하거나, 또는 이런 질환의 소인이 있는 개체에서 상기 질환을 예방하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 상기 질환의 치료 동안 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물의 치료적 유효량을 개체에 투여하여 상기 화합물 또는 그의 대사산물의 혈장 수준에서 감소된 개체간 편차(inter-individual variation)를 달성하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 대사산물의 혈장 수준에서 개체간 편차는 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 대략 5% 초과, 대략 10% 초과, 대략 20% 초과, 대략 30% 초과, 대략 40% 초과, 또는 대략 50% 초과 감소된다.
본 발명에서는 섬유증-매개된 질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환을 앓는, 또는 앓는 것으로 의심되는 인간을 비롯한 개체를 치료하거나, 또는 이런 질환의 소인이 있는 개체에서 상기 질환을 예방하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물의 치료적 유효량을 개체에 투여하여 투약 단위당 상기 화합물의 증가된 평균 혈장 수준 또는 상기 화합물의 적어도 하나의 대사산물의 감소된 평균 혈장 수준을 달성하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물의 평균 혈장 수준은 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 대략 5% 초과, 대략 10% 초과, 대략 20% 초과, 대략 30% 초과, 대략 40% 초과, 또는 대략 50% 초과 증가한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물의 대사산물의 평균 혈장 수준은 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 대략 5% 초과, 대략 10% 초과, 대략 20% 초과, 대략 30% 초과, 대략 40% 초과, 또는 대략 50% 초과 감소한다.
본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 대사산물의 혈장 수준은 [Li et al., Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950] 에서 기술된 방법을 이용하여 측정된다.
본 발명에서는 섬유증-매개된 질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환을 앓는, 또는 앓는 것으로 의심되는 인간을 비롯한 개체를 치료하거나, 또는 이런 질환의 소인이 있는 개체에서 상기 질환을 예방하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 상기 질환의 치료 동안 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물의 치료적 유효량을 개체에 투여하여 상기 개체에서 적어도 하나의 시토크롬 P450 또는 모노아민 산화효소 동종형의 감소된 저해 및/또는 이들에 의한 물질대사의 감소된 저해를 달성하는 단계를 포함한다.
포유동물 개체에서 시토크롬 P450 동종형의 실례에는 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, 및 CYP51이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
포유동물 개체에서 모노아민 산화효소 동종형의 실례에는 MAOA와 MAOB가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물에 의한 시토크롬 P450 또는 모노아민 산화효소 동종형의 저해에서 감소는 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 대략 5% 초과, 대략 10% 초과, 대략 20% 초과, 대략 30% 초과, 대략 40% 초과, 또는 대략 50% 초과이다.
시토크롬 P450 동종형의 저해는 [Ko et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343-351] 의 방법에 의해 측정된다. MAOA 동종형의 저해는 [Weyler et al., J. Biol Chem . 1985, 260, 13199-13207] 의 방법에 의해 측정된다. MAOB 동종형의 저해는 [Uebelhack et al., Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192] 의 방법에 의해 측정된다.
본 발명에서는 섬유증-매개된 질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환을 앓는, 또는 앓는 것으로 의심되는 인간을 비롯한 개체를 치료하거나, 또는 이런 질환의 소인이 있는 개체에서 상기 질환을 예방하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 상기 질환의 치료 동안 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물의 치료적 유효량을 개체에 투여하여 상기 개체에서 적어도 하나의 다형성으로 발현된 시토크롬 P450 동종형을 통하여 감소된 물질대사를 달성하는 단계를 포함한다.
포유동물 개체에서 다형성으로 발현된 시토크롬 P450 동종형의 실례에는 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 및 CYP2D6이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 다형성으로 발현된 시토크롬 P450 동종형에 의한 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물의 물질대사에서 감소는 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 대략 5% 초과, 대략 10% 초과, 대략 20% 초과, 대략 30% 초과, 대략 40% 초과, 또는 대략 50% 초과이다.
시토크롬 P450 동종형의 물질대사 활성은 실시예 5에 기술된 방법에 의해 측정된다. 모노아민 산화효소 동종형의 물질대사 활성은 실시예 6 및 7에서 기술된 방법에 의해 측정된다.
본 발명에서는 섬유증-매개된 질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환을 앓는, 또는 앓는 것으로 의심되는 인간을 비롯한 개체를 치료하거나, 또는 이런 질환의 소인이 있는 개체에서 상기 질환을 예방하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물의 치료적 유효량을 개체에 투여하여 적어도 하나의 통계학적으로 유의하게 향상된 질환-통제 및/또는 질환-근치 종점을 달성하는 단계를 포함한다.
향상된 질환-통제 및/또는 질환-근치 종점의 실례에는 약량당 동량의 약물과 일일당 동일 횟수의 투여를 포함하는 동일한 투여 프로토콜하에 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 동공 팽창, 코막힘, 편두통 감소, 기관기 확장, 협심증 발작에 대한 통증 지수 개선, 협심증 빈도 및/또는 지속 기간의 감소, 저혈압 환자에서 혈압의 정상화, 허혈성 심장 질환을 포함하는 허혈 현상 예방, 간헐성 파행증, 및/또는 간독성 또는 다른 독성을 포함하나 이에 국한되지 않는 독성의 감소 또는 표준 실험실 프로토콜에 의해 측정하였을 때 정도에서 벗어난 간효소 지수의 감소에서 통계학적으로 유의한 향상이 포함되나 국한되지 않는다.
본 발명에서는 섬유증-매개된 질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환을 앓는, 또는 앓는 것으로 의심되는 인간을 비롯한 개체를 치료하거나, 또는 이런 질환의 소인이 있는 개체에서 상기 질환을 예방하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물의 치료적 유효량을 개체에 투여하여 향상된 임상 효과를 달성하는 단계를 포함한다. 향상된 질환-통제 및/또는 질환-근치 종점의 실례에는 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 동공 팽창, 코막힘, 편두통 감소, 기관기 확장, 협심증 발작에 대한 통증 지수 개선, 협심증 빈도 및/또는 지속 기간의 감소, 저혈압 환자에서 혈압의 정상화, 허혈성 심장 질환을 포함하는 허혈 경우 예방, 간헐성 파행증, 및/또는 간독성 또는 다른 독성을 포함하나 이에 국한되지 않는 독성의 감소 또는 표준 실험실 프로토콜에 의해 측정하였을 때 정도에서 벗어난 간효소 지수의 감소에서 통계학적으로 유의한 향상이 포함되나 이에 국한되지 않는다.
본 발명에서는 섬유증-매개된 질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환을 앓는, 또는 앓는 것으로 의심되는 인간을 비롯한 개체를 치료하거나, 또는 이런 질환의 소인이 있는 개체에서 상기 질환을 예방하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물의 치료적 유효량을 개체에 투여하여 일차적인 임상적 혜택(clinical benefit)으로서, 비정상적 영양 또는 간 파라미터의 재발의 예방, 또는 그의 감퇴 또는 출현의 지연을 달성하는 단계를 포함한다.　
본 발명에서는 섬유증-매개된 질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환을 앓는, 또는 앓는 것으로 의심되는 인간을 비롯한 개체를 치료하거나, 또는 이런 질환의 소인이 있는 개체에서 상기 질환을 예방하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물과 비교하여, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물의 치료적 유효량을 개체에 투여하여 진단적 간담즙 기능 종점에서 유해한 변화를 감소시키거나 배제하면서 섬유증-매개된 질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환의 치료를 달성하는 단계를 포함한다.
진단적 간담즙 기능 종점의 실례에는 알라닌 아미노전이효소("ALT"), 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나아제("SGPT"), 아스파라진산 아미노전이효소("AST" 또는 "SGOT"), ALT/AST 비율, 혈청 알돌라아제(serum aldolase), 알칼리성 인산분해효소("ALP"), 암모니아 수준, 빌리루빈(bilirubin), 감마-글루타밀 트랜스펩티다아제("GGTP", "γ-GTP" 또는 "GGT"), 루이신 아미노펩티다아제("LAP"), 간 생검, 간 초음파검사, 간 핵의학 스캔, 5'-뉴클레오티다아제(nucleotidase), 및 혈액 단백질이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 간담도계 종점(hepatobiliary endpoint)은 ["Diagnostic and Laboratory Test Reference", 4th edition, Mosby, 1999] 에서 제공된 바와 같은 규정된 정상 수준과 비교된다. 이들 검사는 표준 프로토콜에 따라서, 공인된 실험실에서 수행된다.
치료되는 질환 및 개체의 상태에 따라서, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은 경구, 비경구(가령, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내(intracisternal) 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식물), 흡입, 코, 질, 직장, 혀 밑, 또는 국소(가령, 경피 또는 국소) 투여 경로로 투여될 수 있고, 적절한 투약 단위에서 단독으로, 또는 각 투여 경로에 적합한 약학적으로 허용되는 담체, 어쥬번트와 운반제와 함께 제제화될 수 있다.
1회 복용량(dose)은 하루 동안 적절한 간격에서 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 그 이상의 하위 분량(sub-dose)으로 투여되는 형태일 수 있다. 1회 복용량 또는 하위 분량은 투약 단위당 대략 0.1 내지 대략 1000 ㎎, 대략 0.1 내지 대략 500 ㎎, 또는 0.5 대략 내지 대략 100 ㎎의 활성 성분을 내포하는 투약 단위의 형태로 투여될 수 있고, 환자의 상태가 필요로 하면, 1회 복용량은 대안으로서, 연속 주입(continuous infusion)으로 투여될 수 있다.　
특정 구현예에서, 적절한 용량 수준은 일일 환자 체중 ㎏당 대략 0.01 내지 대략 100 ㎎(일일 당 ㎎/㎏), 일일 당 대략 0.01 내지 대략 50 ㎎/㎏, 일일 당 대략 0.01 내지 대략 25 ㎎/㎏, 또는 일일 당 대략 0.05 내지 대략 10 ㎎/㎏ 인데, 이는 1회 또는 반복 투여로 투여될 수 있다. 적절한 용량 수준은 일일 당 대략 0.01 내지 대략 100 ㎎/㎏, 일일 당 대략 0.05 내지 대략 50 ㎎/㎏, 또는 일일 당 대략 0.1 내지 대략 10 ㎎/㎏ 일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 용량은 일일 당 대략 0.01 내지 대략 0.1 ㎎/㎏, 대략 0.1 내지 대략 1.0 ㎎/㎏, 대략 1.0 내지 대략 10 ㎎/㎏, 또는 대략 10 내지 대략 50 ㎎/㎏ 일 수 있다.
복합 요법(combination therapy)
본 발명에 개시된 화합물은 섬유증-매개된 질환 및/또는 콜라겐-매개된 질환의 한 가지 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 개선에 유용한 다른 작용제와 합병되거나, 또는 병용될 수 있다. 또는, 단지 실례로써, 본 명세서에 기술된 화합물 중에서 하나의 치료 효능이 어쥬번트의 투여에 의해 강화될 수도 있다(즉, 어쥬번트는 자체로써, 극미한 치료 효과를 나타내지만, 다른 치료제와의 조합에서, 환자에 대한 전반적인 치료 효과가 강화된다).
이와 같은 다른 작용제, 어쥬번트, 또는 약물은 이들에 통상적으로 이용되는 경로와 양으로, 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 이용될 때, 본 발명에 개시된 화합물 이외에 이와 같은 다른 약물을 내포하는 약학적 조성물이 이용될 수 있긴 하지만 반드시 필요한 것은 아니다. 따라서 본 발명에 개시된 약학적 조성물에는 본 발명에 개시된 화합물 이외에, 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 내포하는 조성물이 포함된다.
일부 구현예에서, 본 발명에서 개시된 화합물들은 폐혈증 치료를 위한 하나 또는 그 이상의 치료제와 복합될 수 있는데, 이러한 치료제에는 드로트레코긴-α 또는 활성화된 단백질 C의 유사 바이오 등가물을 포함하나 이에 국한되지는 않는다.
특정 구현예에서, 여기에서 제공되는 화합물들은 하나 또는 그 이상의 스테로이드계 약물과 복합될 수 있는데, 이러한 스테로이드계 약물에는 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 플루드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손(코르티졸), 프레드니졸론, 프레디니손, 메틸프레니졸론, 덱사메타존 및 트리암실론이 포함되나 이에 국한되지는 않는다.
다른 구현예에서, 여기에서 제공되는 화합물들은 하나 또는 그 이상의 항균제와 복합될 수 있는데, 이러한 항균제에는 아미카신, 암옥시실린, 암피실린, 아르스페나민, 아지트로마이신, 아즈트레오남, 아즈로시린, 바시트라신, 카르베니실린, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세프디니르, 세프디토린, 세페핌, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프포도심, 세프프로질, 세프타지다임, 세프티부텐, 세프티즈옥심, 세프트리아손, 새퓨로옥심, 클로람페니콜, 시라스틴, 시프로플록사신, 클리트로마이신, 클린다마이신, 클록사실린, 콜리스틴, 달포프리스탄, 데메클로사이클린, 디클록사실린, 디리트로마이신, 독시사이클린, 에리트로마이신, 에나플록사신, 에르테페넴, 에탐부톨, 플루클록사실린, 포스포마이신, 퓨라졸리돈, 가티플록사신, 젤다나마이신, 젠타마이신, 헤르비미신, 이미페넴, 이조니아지드, 카나마이신, 레보플록사신, 리네졸리드, 로메플록사신, 로라카르베프, 마페니드, 목시플록사신, 메로페넴, 메트로니다졸, 메즐로실린, 미노사이클린, 무피로진, 나피실린, 네오마이신, 네틸미신, 니트로푸란토인, 노르플록사신, 오플록사신, 옥시테트라사이클린, 페니실린, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리믹신 B, 프론토실, 피라지나미드, 퀴누프리스틴, 리팜핀, 록시트로마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 술파세타미드, 술파메티졸, 술파메톡사졸, 테이코플라닌, 텔리트로마이신, 테트라사이클린, 티카르실린, 토브라마이신, 트리메토프림, 트로레란도마이신, 트로바플록사신 및 반코마이신이 포함되나 이에 국한되지는 않는다.
일부 구현예에서, 여기에서 제공되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 항진균제와 복합될 수 있는데, 이러한 진균제에는 아모롤핀, 암포테리신 B, 아니둘라퓨긴, 비포나졸, 부테나핀, 부토코나졸, 카스포퓨긴, 시클로피록스, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 필리핀, 플루코나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미카퓨긴, 미코나졸, 나피티핀, 나타마이신, 니스타틴, 옥시코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 리모시딘, 세라타코나졸, 술코나졸, 테르비나핀, 테르코나졸, 티오코나졸 및 보리코나졸이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.
다른 구현예에서, 여기에서 제공되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 항응혈제와 복합될 수 있는데, 이러한 항응혈제에는 아세노코우마롤, 아르가트로반, 비발리루딘, 레피루딘, 폰다파리눅스, 헤파린, 페닌디온, 와르파린 및 시말라가르탄이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.
특정 구현예에서, 여기에서 제공되는 화합물들은 하나 또는 그 이상의 혈전용해제와 복합될 수 있는데, 이러한 혈전용해제에는 아니스트렙플라스, 레테플라스, t-PA(알테플라스 악티바세), 스트렙토키나제, 테네세테플라스, 및 유로키나제가 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.
특정 구현예에서, 여기에서 제공되는 화합물들은 하나 또는 그 이상의 비-스테로이드성 항염증제와 복합될 수 있는데, 이러한 비-스테로이드성 항염증제에는 아세클로페낙, 아세메타신, 암옥시프린, 아스피린, 아자프로파존, 베노리레이트, 브롬페낙, 카르프로펜, 셀레콕시브, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디클로페낙, 디플루니잘, 에토도락, 에토라코시브, 파이슬아민, 펜부텐, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토로락, 노르녹시캄, 록소프로펜, 루미라코시브, 메클로페나민산, 메페나민산, 멜옥시캄, 메타미졸, 메틸살리실레이트, 살리실레이트 마그네슘, 나부메톤, 나프록센, 니메슐리드, 옥시펜부타존, 파레코시브, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실 살리실레이트, 술인닥, 술피프라존, 수프루펜, 테녹시캄, 티아프로펜산 및 톨메틴을 포함하나 이에 국한시키지는 않는다.
일부 구현예에서, 여기에서 제공되는 화합물들은 하나 또는 그 이상의 항혈소판제와 복합될 수 있는데, 이러한 항혈소판제에는 아비씨시마브, 시로스타졸, 클로파도그렐, 디피리다몰, 티클로피딘 및 티로피빈이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.
본 발명에 개시된 화합물은 또한, 프로프라놀롤과 같은 부정맥 치료제; 노르에피네프린과 같은 교감신경흥분제; 트라마돌과 같은 오피오이드; 케타민과 같은 마취제; 딜티아젬과 같은 칼슘 채널 차단제; 아테노롤과 같은 베타-차단제; 글리세릴 트리니트레이트와 같은 질산염 또는 아질산염; 엔도텔린 변환 효소(ECE) 저해제, 예를 들면, 포스포라미돈(phosphoramidon); 트롬복산 수용체 길항제, 예를 들면, 이페트로반(ifetroban); 칼륨 채널 개방약; 트롬빈 저해제, 예를 들면, 히루딘(hirudin); 성장 인자 저해제, 예를 들면, PDGF 활성의 조절인자; 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제; 항-혈소판 제제, 예를 들면, GPIIb/IIIa 차단제(가령, 압드시맙(abdximab), 엡티피바티드(eptifibatide)와 티로피반(tirofiban)), P2Y(AC) 길항제(가령, 클로피도그렐(clopidogrel), 티클로피딘(ticlopidine)과 CS-747), 및 아스피린; 항응혈약, 예를 들면, 와파린(warfarin); 저분자량 헤파린, 예를 들면, 에녹사파린(enoxaparin); 인자 VIIa 저해제 및 인자 Xa 저해제; 레닌 저해제; 중성 엔도펩티다아제(NEP) 저해제; 바소펩시다아제 저해제(이중 NEP-ACE 저해제), 예를 들면, 오마파트릴라트(omapatrilat)와 게모파트릴라트(gemopatrilat); HMG CoA 환원효소 저해제, 예를 들면, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104(a.k.a. 이타바스타틴(itavastatin), 니스바스타틴(nisvastatin), 또는 니스바스타틴(nisbastatin)), 및 ZD-4522(로수바스타틴(rosuvastatin), 또는 아타바스타틴(atavastatin) 또는 비사스타틴(visastatin)); 스쿠알렌 합성효소 저해제; 피브레이트; 담즙산 흡착제, 예를 들면, 퀘스트란(sequestrant); 니아신(niacin); 동맥경화 치료제, 예를 들면, ACAT 저해제; MTP 저해제; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 암로디핀 베실레이트; 칼륨 채널 활성인자; 알파-아드레날린제; 이뇨제, 예를 들면, 클로로티아지드(chlorothiazide), 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 플루메티아지드(flumethiazide), 히드로플루메티아지드(hydroflumethiazide), 벤드로플루메티아지드(bendroflumethiazide), 메틸클로로티아지드(methylchlorothiazide), 트리클로로메티아지드(trichloromethiazide), 폴리티아지드(polythiazide), 벤조티아지드(benzothiazide), 에타크린산(ethacrynic acid), 티크리나펜(ticrynafen), 클로르탈리돈(chlorthalidone), 푸로세미드(furosemide), 무솔리민(musolimine), 부메타니드(bumetanide), 트리암테렌(triamterene), 아밀로리드(amiloride), 및 스피로놀락톤(spironolactone); 혈전용해제(thrombolytic agent), 예를 들면, 조직 플라즈미노젠 활성인자(tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나아제, 우로키나아제(urokinase), 프로우로키나아제(prourokinase), 및 아니솔화된 플라스미노겐 스트렙토키나아제 활성인자 복합제(anisoylated plasminogen streptokinase activator complex, APSAC); 당뇨병 치료제, 예를 들면, 비구아니드(biguanide)(가령, 메트포르민(metformin)), 글루코시다아제 저해제(가령, 아카르보스(acarbose)), 인슐린, 메글리티니드(meglitinide)(가령, 레파글리니드(repaglinide)), 설포닐우레아(sulfonylurea)(가령, 글리메피리드(glimepiride), 글리부리드(glyburide), 및 글리피지드(glipizide)), 티오졸리딘디온(thiozolidinedione)(가령, 트로글리타존(troglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone) 및 피오글리타존(pioglitazone)), 및 PPAR-감마 항진제; 무기질 코르티코이드(mineralocorticoid) 수용체 길항제, 예를 들면, 스피로놀락톤(spironolactone) 및 에플레레논(eplerenone); 성장 호르몬 분비촉진제; aP2 저해제; 포스포디에스테라아제 저해제, 예를 들면, PDE III 저해제(가령, 실로스타졸(cilostazol)) 및 PDE V 저해제(가령, 실데나필(sildenafil), 타달라필(tadalafil) 및 바르데나필(vardenafil)); 단백질 티로신 키나아제 저해제; 항염증제; 항증식제, 예를 들면, 메토트렉세이트, FK506(타크롤리무스(tacrolimus), 프로그라프(Prograf)), 미코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil); 화학치료제; 면역저해제; 항암제와 세포독성제(가령, 알킬화제, 예를 들면, 질소 겨자(nitrogen mustard), 알킬 설포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민, 및 트리아젠(triazene)); 대사길항물질, 예를 들면, 엽산염(folate) 길항제, 퓨린 유사체, 및 피리미딘 유사체; 항생제, 예를 들면, 안트라시클린(anthracycline), 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신(dactinomycin), 및 플리카마이신(plicamycin); 효소, 예를 들면, L-아스파라기나아제; 파르네실-단백질 전이효소 저해제; 호르몬 제제, 예를 들면, 글루코코르티코이드(가령, 코르티손(cortisone)), 에스트로겐/안티에스트로겐, 안드로겐/안티안드로겐, 프로게스틴, 및 황체화 호르몬-방출 호르몬 길항제, 및 옥트레오티드 아세트산염(octreotide acetate); 미소관-교란제, 예를 들면, 엑티나시딘(ecteinascidin); 미소관-안정화제, 예를 들면, 파시탁셀(pacitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 및 에포틸론(epothilone) A-F; 식물-유래된 산물, 예를 들면, 빈카 알카로이드(vinca alkaloid), 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin), 및 탁산(taxane); 위상이성질화효소 저해제; 프레닐-단백질 전이효소 저해제; 사이클로스포린; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니손(prednisone) 및 덱사메타손(dexamethasone); 세포독성 약물, 예를 들면, 아자티프린(azathiprine) 및 시클로포스파미드(cyclophosphamide); TNF-알파 저해제, 예를 들면, 테디댑(tenidap); 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예를 들면, 에타네셉트(etanercept), 라파마이신(rapamycin), 및 레플루노미드(leflunomide); 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제, 예를 들면, 셀레콕시브(celecoxib)와 로페콕시브(rofecoxib); 및 기타 작용제(miscellaneous agent), 예를 들면, 히드록시우레아(hydroxyurea), 프로카르바진(procarbazine), 미토탄(mitotane), 헥사메틸멜라민(hexamethylmelamine), 금 화합물, 백금 배위 착체, 예를 들면, 시스플라틴(cisplatin), 사트라플라틴(satraplatin), 및 카보플라틴(carboplatin)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다른 분류의 화합물과 조합으로 투여될 수 있다.
키트/제조 물품
본 명세서에 기술된 치료 적용에서 이용을 위하여, 키트와 제조 물품 역시 본 발명에서 개시된다. 키트는 하나 이상의 용기, 예를 들면, 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획되는 담체, 포장, 또는 용기를 포함할 수 있는데, 각 용기는 본 발명에서 개시된 방법에서 이용되는 개별 요소 중에서 하나를 포함한다. 적절한 용기에는 예로서, 병, 바이알, 주사기, 및 검사 튜브가 포함된다. 이들 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 형성될 수 있다.
가령, 이들 용기는 선택적으로, 조성물 내에서, 또는 본 발명에 개시된 바와 같은 다른 작용제와의 조합으로, 본 발명에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 이들 용기는 선택적으로, 무균 접근 포트(access port)를 갖는다(가령, 용기는 피하 주사 바늘(hypodermic injection needle)에 의해 관통되는 마개가 달린 정맥내 용액 자루(intravenous solution bag) 또는 바이알일 수 있다). 키트는 선택적으로, 본 발명에 개시된 방법에서 이용과 관련된 확인 설명서 또는 라벨 또는 사용설명서와 함께 화합물을 포함한다.
키트는 전형적으로, 하나 이상의 추가 용기를 포함하는데, 이들 각각은 본 발명에 개시된 화합물의 이용을 위한 상업적인 이용자 관점으로부터 바람직한 다양한 물질(가령, 시약, 선택적으로 농축된 형태에서 시약 및/또는 장치) 중에서 하나 이상을 포함한다. 이런 물질의 무제한적 실례에는 완충제, 희석제, 충전제, 바늘, 주사기; 담체, 포장, 용기, 내용물 및/또는 사용 설명서를 기재하는 바이알 및/또는 튜브 라벨, 및 사용설명서가 들어있는 포장 삽입물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 전형적으로, 일단의 사용설명서가 포함될 것이다.
라벨은 용기 상에 존재하거나 용기에 결부될 수 있다. 라벨은 라벨을 형성하는 글자, 숫자 또는 다른 문자가 용기 자체에 부착되거나, 성형되거나 또는 식각될 때, 용기 상에 존재할 수 있다; 라벨은 용기를 유지하는 그릇 또는 담체 내에 예로서, 포장 삽입물로서 존재할 때, 용기에 결부될 수 있다. 라벨은 내용물이 특정한 치료 적용에 이용된다는 것을 지시하는데 이용될 수 있다. 라벨은 또한, 본 발명에 개시된 방법에서처럼 내용물의 이용법을 지시할 수도 있다. 이와 같은 다른 치료제는 예로서, 의사 약전(Physicians’Desk Reference, PDR)에서 지시된 바와 같은 양으로, 또는 당업자에 의해 달리 결정된 양으로 이용될 수 있다.
실시예
본 발명은 아래의 실시예에 의해 더욱 상세하게 기술된다:　
실시예 1
5-메틸-1-페닐피리딘-2(1H)-온
　
Figure 112016000328183-pat00016
단계 1
Figure 112016000328183-pat00017
5- 메틸 -1-페닐-1H-피리딘-2-온: 2-하이드록시-5-메틸피리딘(0.500g, 4.58mmol), 무수 탄산칼륨염(0.693g, 6.41mmol), 구리 분말(0.006g, 0.06mmol) 및 요오드벤젠(1.68g, 8.26mmol)의 미세하게 분쇄된 혼합물을 7시간 동안 180-190℃에서 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 표준 추출 작업을 실시하여 갈색 잔유물을 얻고, 이는 페트롤리움 에테르로 분말로 분쇄하고, 뜨거운 물로부터 재결정화시켜, 상기 표제의 백색 고체 화합물(0.470g, 56%)를 얻는다. m.p. 105-107 ℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ2.50(s, 3H), 6.43(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.36-7.53(m, 7H); IR(KBr) υ 3045, 1675, 1611, 1531, 1270 ㎝-1; MS 186(M+1)
실시예 2
d3-5-(메틸)-1-페닐피리딘-2(1H)-온
Figure 112016000328183-pat00018
단계 1
Figure 112016000328183-pat00019
메틸 -6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3- 카르복실레이트 : 티오닐 클로라이드(6.3mL, 86.33mmol)를 0℃에서 6-하이드록시니코틴산(10.0g, 71.94mmol) 메탄올 용액에 적가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류 온도로 가열하였고, 용매는 제거하였고, 표준 추출작업을 실시하여 갈색 고체의 상기 표제 화합물(7.5g, 68%)을 수득하였다. m.p. 166-172 ℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ3.77(s, 3H), 6.37(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.79(dd, J=2.7, 9.5 Hz, 1H), 8.04(d, J=2.4 Hz, 1H); IR(KBr) υ 3050, 2965, 1712, 1651, 1433, 1300, 1106 ㎝-1; MS 154(M+1)
단계 2
Figure 112016000328183-pat00020
메틸 -6-옥소-1-페닐-1,6- 디하이드로피리딘 -3- 카르복실레이트 : 디클로로메탄(100mL)내 분자체(4Å, 6.0g), 메틸-6-옥소- 1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(6.0g, 39.22mmol), 페닐보론산(5.74g, 47.06mmol), 아세테이트 모노하이드레이트 구리(II)(11.76g, 58.82mmol), 및 피리딘(6.32mL, 78.43mmol) 을 실온에서 12시간 동안 교반시켰고, 여과시켰다. 표준 추출 작업을 실시하여 정제안된 잔유물을 제공하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100-200메쉬)(1-2% 메탄올/클로로포름)으로 정제시키면 갈색 고체의 상기 표제 화합물(5.0g, 56%)를 얻는다. m.p. 100-105 ℃; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ3.86(s, 3H), 6.63(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.36-7.55(m, 5H), 7.91(dd, J=2.5, 9.9 Hz, 1H); 8.23(d, J=2.5 Hz, 1H); IR(KBr) υ 3058, 2924, 2854, 1721, 1675, 1540, 1446, 1313, 1271, 1103 ㎝-1; MS 230(M+1)
단계 3
Figure 112016000328183-pat00021
6-옥소-1-페닐-1,6- 디하이드로피리딘 -3- 카르복실산: 하이드록시드 모로하이드레이트 리튬(0.366g, 8.73mmol)을 0℃에서 메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(1.0g, 4.37mmol), 테트라하이드로퓨란(9mL), 및 물(6mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수용성 층의 pH 는 2N 염산을 이용하여 2로 조정하였고, 침전물을 여과시켜, 갈색 고체로 된 상기 표제 화합물을 얻었다(0.740g, 79%). m.p. 256-263 ℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ6.53(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.40-7.49(m, 5H), 7.87(dd, J=2.5, 9.8 Hz, 1H), 8.23(d, J=2.5 Hz, 1H); IR(KBr) υ 3446, 1708, 1645, 1577, 1263, 1228 ㎝-1; MS 214(M-1)
단계 4
Figure 112016000328183-pat00022
d 2 -5-( 하이드록시메틸 )-1- 페닐피리딘 -2(1 H )-온: 이소부틸 클로로포르메이트(0.45mL, 3.49mmol)을 -5℃에서 6-옥소-1-페닐-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실산(0.500g, 2.32mmol) 및 N-메틸몰포린(0.38mL, 3.49mmol) 테트라하이드로퓨란(10mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반시키고, 테트라하이드로퓨란으로 희석시키고, 아르곤하에 셀라이트 패드상에서 여과시켰다. 혼합된 무수물을 포함하는 여과물을 -10℃에서 보론중수소나트륨(0.117g, 2.79mmol) 테트라하이드로퓨란 현탁액에 점적하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반시키고, 그 다음 D2O(1mL)을 첨가하였다. 표준 추출 작업을 실시하여 정제안된 잔유물을 얻고, 이를 제조(Preparative) HPLC 로 정제하면 백색 고체로 된 상기 표제 화합물(0.290g, 61%)을 얻었다. m.p. 115-120 ℃; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ2.05 (br, 1H), 6.66(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.25-7.51(m, 7H); IR(KBr) υ 3337, 1665, 1586, 1535, 1257 ㎝-1; MS 204(M+1)
단계 5
Figure 112016000328183-pat00023
d 3 -5-( 메틸 )-1- 페닐피리딘 -2(1 H )-온: 포스포러스 트리브로마이드(0.07mL, 0.738mmol)을 -10℃에서 d2-5-(하이드록시메틸)-1-페닐피리딘-2(1H)-온(0.300g, 1.47mmol) 디클로로메탄 용액에 점적하여 첨가하였고, 30분간 혼합물을 교반시켰다. 디클로로메탄 및 과량의 포스포러스 트리브로마이드는 아르곤 기류에 의해 씻겨버렸고, 잔유물을 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 브롬화물 용액을 -78℃에서 리튬 알루미늄 중수소화물(0.092g, 2.2mmol) 테트라하이드로퓨란 현탁액에 점적하여 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. D2O를 첨가하였고, 표준 추출 작업을 실시하여, 정제안된 잔유물을 얻었으며, 이를 예비 HPLC로 정제시켜 옅은 갈색 고체로 된 상기 표제 화합물(0.070g, 25%)을 얻었다. m.p. 103-107 ℃; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ6.42(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.36-7.53(m, 7H); IR(KBr) υ 3045, 2925, 1673, 1607, 1488, 1272 ㎝-1; MS 189(M+1)
실시예 3
d 11 -5-메틸-1-페닐-1H-피리딘-2-온
Figure 112016000328183-pat00024
단계 1
Figure 112016000328183-pat00025
d 6 -5- 메틸 -피리딘-2- 일아민: 이 과정은 [Esaki et al., Tetrahedron 2006, 62, 10954-10961] 에서 설명된 과정을 이용하여 실행하였다.
단계 2
Figure 112016000328183-pat00026
d 5 -5- 메틸 -1H-피리딘-2-온: 이 과정은 [Smith et al., Organic Syntheses 2002, 78, 51-56] 에 설명된 방법을 이용하여 실시하나, 단, 물에서 황산을 d 2 -황산 산화중수소로 대체하고, 및 5-메틸-피리딘-2-일아민을 d 6 -5-메틸-피리딘-2-일아민으로 대체한다.
단계 3
Figure 112016000328183-pat00027
d 11 -5- 메틸 -1-페닐-1H-피리딘-2-온: 이 과정은 WO2003/014087에서 설명된 방법을 이용하여 실행하는데, 여기서 Ullmann 커플링은 5-메틸-1H-피리딘-2-온을 d 6-5-메틸-1H-피리딘-2-일온으로 대체하고, 브로모벤젠을 d 5-브로모벤젠(다양한 소스에서 시판되는 것을 이용가능)으로 대체함으로써 수행된다.
실시예 4
시험관내 간 마이크로솜 안정성 검사
간 마이크로솜 안정성 검사(liver microsomal stability assay)는 NADPH-발생 시스템(2% 중탄산나트륨, 2.2 mM NADPH, 25.6 mM 글루코오스 6-인산염, 및 6 단위/㎖ 글루코오스 6-인산염 탈수소효소와 3.3 mM MgCl2)에서 0.2 ㎎/㎖ 간 마이크로솜 단백질(microsome protein)로 수행하였다. 시험 화합물은 20% 아세토니트릴-물에 용해시켰다. 시험 화합물 용액은 이후, 분석 혼합물(최종 분석 농도 1 μM)에 첨가하고, 혼합물은 대략 37℃에서 배양하였다. 상기 검사에서 아세토니트릴의 최종 농도는 <1% 이어야 한다. 분할량(50 ㎕)을 0분, 15분, 30분, 45분, 60분, 90분 및 120분 시점에 수집하고, 차가운 아세토니트릴(200 ㎕)로 희석하였다(반응을 진정시키기 위하여). 이들 분할량은 대략 12,000 RPM에서 대략 10분 동안 원심분리하여 단백질을 침전시켰다. 이후, 상층액을 수집하고 분해 반감기(degradation half-life)의 LC/MS/MS 분석을 위하여 마이크로 원심분리 튜브(micro centrifuge tube)에 이전하였다. 이러한 분석법으로 검사하였을 때 여기에서 개시된 화합물은 비-동위원소 농축된 약물과 비교하여, 분해 반감기에서 적어도 5% 이상의 증가를 보일 것으로 기대된다. 가령, 실시예에서 설명된 임의의 중수소 화합물들의 분해 반감기는 비-동위원소 농축된 피르페니돈(pirfenidone)과 비교하여, 각각 5-600% 사그의 개선을 보일 것이다.
실시예 5
인간 시토크롬 P 450 효소를 이용한 시험관내 물질대사
시토크롬 P450 효소는 바쿨로바이러스 발현 시스템 (BD Biosciences, San Jose, CA)을 이용하여 상응하는 인간 cDNA로부터 발현된다. 100 mM(millimolar) 인산칼륨 (pH 7.4)에서 0.8 ㎎/㎖ 단백질, 1.3 mM NADP+, 3.3 mM 글루코오스-6-인산염, 0.4 U/㎖ 글루코오스-6-인산염 탈수소효소, 3.3 mM 염화마그네슘과 0.2 mM 의 화학식 1 화합물, 상응하는 비-동위원소 농축된 화합물 또는 기준 또는 대조를 내포하는 0.25 ㎖ 반응 혼합물은 37℃에서 20분 동안 배양한다. 배양후, 반응은 적절한 용매(가령, 아세토니트릴, 20% 트리클로로아세트산, 94% 아세토니트릴/6% 빙초산, 70% 과염소산, 94% 아세토니트릴/6% 빙초산)의 첨가로 중지시키고, 3분 동안 원심분리(10,000 g)한다. 상층액은 HPLC/MS/MS로 분석한다.
시토크롬 P 450 기준
CYP1A2 페나세틴
CYP2A6 코우마린
CYP2B6 [13C]-(S)-메페니토인
CYP2C8 파클리탁셀
CYP2C9 디클로페낙
CYP2C19 [13C]-(S)-메페니토인
CYP2D6 (+/-)-부푸랄롤
CYP2E1 클로로족사존
CYP3A4 테스토스테론
CYP4A [13C]-라우르산
실시예 6
모노아민 산화효소 A 저해와 산화 전환(oxidative turnover)
상기 절차는 [Weyler, Journal of Biological Chemistry 1985, 260, 13199-13207] 에서 기술된 방법을 이용하여 수행된다. 모노아민 산화효소 A 활성은 4-히드록시퀴놀린의 형성과 함께 키누라민(kynuramine)의 산화시에 314 nm에서 흡광도의 증가를 모니터링함으로써 분광광도법으로 측정된다. 이러한 측정은 30℃에서, 1 ㎖ 전체 부피에서 0.2% Triton X-100 (모노아민 산화효소 검사 완충액), 1 mM 키누라민, 및 원하는 양의 효소를 내포하는 50 mM NaPi 완충액, pH 7.2에서 수행된다.
실시예 7
모노아민 산화효소 B 저해와 산화 전화
상기 절차는 [Uebelhack, Pharmacopsychiatry 1998, 31, 187-192] 에서 기술된 방법을 이용하여 수행된다.
실시예 8
영양실조(mdx) 마우스 근육 섬유증 검사
이 과정은 [Gosselin et al., Muscle & Nerve 2007, 35(2), 208-216] 에서 설명하고 있는 방법을 이용하여 실행된다.
앞서 열거된 실시예는 청구된 구현예를 창작하고 이용하는 방법에 관한 완전한 명세와 설명을 당업자에게 제공하기 위하여 제공되고, 본 발명에 개시된 것의 범위를 한정하지 않는다. 여기에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각 특이적으로, 및 개별적으로 본 명세서에 참조로서 편입된다.

Claims (12)

  1. 삭제
  2. 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 포함하는; 특발성 폐 섬유증, 자궁근종, 다발성 경화증, 신장 섬유증, 당뇨병성 신장 질환, 부분적 간절제술 후 또는 간 허헐후 내독소-유도된 간 손상, 기관 이식후 동종이식편 손상, 낭성섬유증, 심방세동, 호중구감소증, 피부 경화증, 피부근염, 간경변, 미만성 폐실질 질환, 종격동 섬유증(mediastinal fibrosis), 결핵, 겸상적혈구 빈혈증에 의한 비장 섬유증 및 류마티스 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환의 예방 또는 개선용 약학적 조성물:
    Figure 112016078741244-pat00029
    및
    Figure 112016078741244-pat00030

    여기에서, D로 표시되는 각 위치는 적어도 1%의 중수소 농축을 가짐.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 특발성 폐 섬유증 또는 자궁근종의 예방 또는 개선용인 약학적 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 하나 이상의 방출-통제 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 제 2 항에 있어서,
    다른 치료제를 추가로 포함하는 약학적 조성물로서,
    상기 치료제가 알도스테론(aldosterone), 베클로메타손(beclometasone), 베타메타손(betamethasone), 데옥시코르티코스테론 아세테이트(deoxycorticosterone acetate), 플루드로코르티손 아세테이트(fludrocortisones acetate), 하이드로코르티손(코르티졸)(hydrocortisone), 프레드니졸론(prednisolone), 프레디니손(prednisone), 메틸프레니졸론(methylprenisolone), 덱사메타존(dexamethasone) 및 트리암실론(triamcinolone) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 스테로이드계 약물인 약학적 조성물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    다른 치료제를 추가로 포함하는 약학적 조성물로서,
    상기 치료제가 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemetacin), 암옥시프린(amoxiprim), 아스피린(aspirin), 아자프로파존(azapropazone), 베노리레이트(benorilate), 브롬페낙(bromfenac), 카르프로펜(carprofen), 셀레콕시브(celecoxib), 콜린 마그네슘 살리실레이트(choline magnesium salicylate), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니잘(diflunisal), 에토도락(etodolac), 에토라코시브(etoracoxib), 파이슬아민(faislamine), 펜부텐(fenbuten), 페노프로펜(fenoprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indometacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토로락(ketorolac), 로르녹시캄(lornoxicam), 록소프로펜(loxoprofen), 루미라코시브(lumiracoxib), 메클로페나민산(meclofenamic acid), 메페나민산(mefenamic acid), 멜옥시캄(meloxicam), 메타미졸(metamizole), 메틸살리실레이트(methyl salicylate), 마그네슘 살리실레이트(magnesium salicylate), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 니메슐리드(nimesulide), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 파레코시브(parecoxib), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 살리실 살리실레이트(salicyl salicylate), 술인닥(sulindac), 술핀프라존(sulfinprazone), 수프루펜(suprofen), 테녹시캄(tenoxicam), 티아프로펜산(tiaprofenic acid) 및 톨메틴(tolmetin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-스테로이드계 항염증제(NSAID)인 약학적 조성물.
  8. 제 2 항에 있어서,
    D로 표시되는 각 위치는 적어도 98%의 중수소 농축을 갖는 약학적 조성물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    D로 표시되는 각 위치는 적어도 90%의 중수소 농축을 갖는 약학적 조성물.
  10. 제 2 항에 있어서,
    D로 표시되는 각 위치는 적어도 50%의 중수소 농축을 갖는 약학적 조성물.
  11. 제 2 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 흡입 투여용인 약학적 조성물.
  12. 제 2 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 경구 투여용인 약학적 조성물.
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