KR20160111968A - 치환된 n-아릴 피리디논 - Google Patents

Abstract

화학식 I의 치환된 N-아릴 피리디논 섬유화 억제제 및/또는 콜라겐 침윤 조정제, 그의 제조 방법, 그의 제약 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 개시된다.
<화학식 I>

Description

치환된 N-아릴 피리디논 {SUBSTITUTED N-ARYL PYRIDINONES}

본 출원은 2014년 1월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 61/931,117의 우선권의 이익을 주장하며, 그의 개시내용은 본원에 그 전문이 기재된 경우 본원에 참조로 포함된다.

분야

본 발명은 치환된 N-아릴 피리디논, 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물, 그의 화학적 합성, 및 전신 경화증, 전신 경화증-관련 폐 섬유증, 사르코이드증, 사르코이드증-관련 폐 섬유증, 감염으로 인한 폐 섬유증, 석면-유발 폐 섬유증, 실리카-유발 폐 섬유증, 환경적 유발 폐 섬유증, 방사선-유발 폐 섬유증, 루푸스-유발 폐 섬유증, 약물-유발 폐 섬유증 및 과민성 폐장염의 치료 및/또는 관리를 위한 이러한 화합물의 의학적 용도에 관한 것이다.

피르페니돈(Pirfenidone) (데스카르(Deskar)®), CAS# 53179-13-8, 피레스파(Pirespa), AMR-69, 피르페니도나(Pirfenidona), 피르페니도눔(Pirfenidonum), 에스브리에트(Esbriet), 피르페넥스(Pirfenex), 5-메틸-1-페닐-1H-피리딘-2-온, 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈, 5-메틸-1-페닐피리딘-2(1H)-온은 경구로 투여된 항섬유화제이다. 피르페니돈은 설치류 질환 모델에서 효과적이다. 피르페니돈은 평활근종 세포 및 자궁근층 세포에서 DNA 합성을 억제한다 (Lee et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998, 83(1), 219-23). 피르페니돈은 현재 특발성 폐 섬유증 (IPF)에 대해 III상 등록 진행 중이다.

피르페니돈의 화학적 구조는 비교적 단순하지만, 대사는 단지 부분적으로 이해된다. 예를 들어, 메틸 기는 상응하는 히드록시메틸 대사물, "M1"을 발생시키는 산화에 감수성인 것으로 고려된다. M1은 추가로 카르복실산 대사물, "M2"로 산화되는 것으로 고려된다 (Wang et al., Biomedical Chromatography 2006, 20, 1375-1379). 제3 검출 대사물은 아마도 M1 또는 M2로부터 기원하는 II상 생성물인 것으로 여겨진다. 피르페니돈은 인간에서 매우 짧은 반감기를 갖고, 1일에 1회 초과로 투약될 것이다.

구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 본원에 개시된다.

<화학식 I>

상기 식에서

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁은 수소 또는 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

적어도 1개의 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁은 중수소이고;

R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁이 중수소인 경우, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, 및 R₆ 중 적어도 1개는 중수소이다.

추가로, 조직 내로의 콜라겐 침윤을 조정하고/거나 섬유증을 억제하는 방법이 본원에 개시된다.

치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 섬유화-매개 장애 및/또는 콜라겐-매개 장애의 1종 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 호전시키는 방법이 본원에 개시된다.

섬유화-매개 장애 및/또는 콜라겐-매개 장애가, 비제한적으로, 전신 경화증, 전신 경화증-관련 폐 섬유증, 사르코이드증, 사르코이드증-관련 폐 섬유증, 감염으로 인한 폐 섬유증, 석면-유발 폐 섬유증, 실리카-유발 폐 섬유증, 환경적 유발 폐 섬유증, 방사선-유발 폐 섬유증, 루푸스-유발 폐 섬유증, 약물-유발 폐 섬유증 및 과민성 폐장염, 및/또는 섬유증 및/또는 조직 내로의 콜라겐 침윤을 조정함으로써 호전되는 임의의 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법이 추가로 본원에 개시된다.

또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 함유하는 제조 물품 및 키트가 본원에 개시된다. 예로서 단지 키트 또는 제조 물품은 목적량의 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 화합물 (또는 화합물의 제약 조성물)을 갖는 용기 (예컨대 병)를 포함할 수 있다. 추가로, 이러한 키트 또는 제조 물품은 추가로 본원에 개시된 상기 화합물 (또는 화합물의 제약 조성물)을 사용하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 지침서는 용기에 부착될 수 있거나, 또는 용기를 보유하는 패키지 (예컨대 박스 또는 플라스틱 또는 호일 백)에 포함될 수 있다.

또 다른 측면은 동물에서 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도이며, 여기서 섬유증 및/또는 콜라겐 침윤은 장애의 병리상태 및/또는 증상학에 기여한다. 추가 실시양태에서, 상기 장애는, 비제한적으로, 전신 경화증, 전신 경화증-관련 폐 섬유증, 사르코이드증, 사르코이드증-관련 폐 섬유증, 감염으로 인한 폐 섬유증, 석면-유발 폐 섬유증, 실리카-유발 폐 섬유증, 환경적 유발 폐 섬유증, 방사선-유발 폐 섬유증, 루푸스-유발 폐 섬유증, 약물-유발 폐 섬유증, 및 과민성 폐장염, 및/또는 섬유증 및/또는 조직 내로의 콜라겐 침윤을 조정함으로써 호전되는 임의의 장애이다.

또 다른 측면에서 전신 경화증, 전신 경화증-관련 폐 섬유증, 사르코이드증, 사르코이드증-관련 폐 섬유증, 감염으로 인한 폐 섬유증, 석면-유발 폐 섬유증, 실리카-유발 폐 섬유증, 환경적 유발 폐 섬유증, 방사선-유발 폐 섬유증, 루푸스-유발 폐 섬유증, 약물-유발 폐 섬유증 및 과민성 폐장염의 치료를 위한 하기 구조 화학식을 갖는 화합물의 용도가 본원에 개시된다.

또 다른 측면에서 전신 경화증의 치료를 위한 하기 구조 화학식을 갖는 화합물의 용도가 본원에 개시된다.

또 다른 측면에서 전신 경화증-관련 폐 섬유증의 치료를 위한 하기 구조 화학식을 갖는 화합물의 용도가 본원에 개시된다.

또 다른 측면에서 사르코이드증의 치료를 위한 하기 구조 화학식을 갖는 화합물의 용도가 본원에 개시된다.

또 다른 측면에서 사르코이드증-관련 폐 섬유증의 치료를 위한 하기 구조 화학식을 갖는 화합물의 용도가 본원에 개시된다.

또 다른 측면에서 감염으로 인한 폐 섬유증의 치료를 위한 하기 구조 화학식을 갖는 화합물의 용도가 본원에 개시된다.

또 다른 측면에서 석면-유발 폐 섬유증의 치료를 위한 하기 구조 화학식을 갖는 화합물의 용도가 본원에 개시된다.

또 다른 측면에서 실리카-유발 폐 섬유증의 치료를 위한 하기 구조 화학식을 갖는 화합물의 용도가 본원에 개시된다.

또 다른 측면에서 환경적 유발 폐 섬유증의 치료를 위한 하기 구조 화학식을 갖는 화합물의 용도가 본원에 개시된다.

또 다른 측면에서 방사선-유발 폐 섬유증의 치료를 위한 하기 구조 화학식을 갖는 화합물의 용도가 본원에 개시된다.

또 다른 측면에서 루푸스-유발 폐 섬유증의 치료를 위한 하기 구조 화학식을 갖는 화합물의 용도가 본원에 개시된다.

또 다른 측면에서 약물-유발 폐 섬유증의 치료를 위한 하기 구조 화학식을 갖는 화합물의 용도가 본원에 개시된다.

또 다른 측면에서 과민성 폐장염의 치료를 위한 하기 구조 화학식을 갖는 화합물의 용도가 본원에 개시된다.

또 다른 측면은 섬유화 억제제 및/또는 콜라겐 침윤 조정제로서 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 다른 제약상 허용되는 유도체 예컨대 전구약물 유도체, 또는 개별 이성질체 및 이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물을 제조하는 방법이다.

또 다른 측면은 섬유증 조정제 및/또는 콜라겐 침윤 조정제로서 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법이다.

본원에 개시된 화합물을 갖는 제약 조성물을 제제화하는 방법이 또한 본원에 개시된다.

특정 실시양태에서 상기 제약 조성물은 1종 이상의 방출-제어 부형제를 포함한다.

다른 실시양태에서 상기 제약 조성물은 추가로 1종 이상의 비-방출 제어 부형제를 포함한다.

특정 실시양태에서 상기 제약 조성물은 경구, 비경구, 또는 정맥내 주입 투여에 적합하다.

또 다른 실시양태에서 상기 제약 조성물은 정제 또는 캡슐을 포함한다.

특정 실시양태에서 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 0.5 밀리그램 내지 1000 밀리그램의 용량으로 투여된다.

추가 실시양태에서 상기 제약 조성물은 추가로 또 다른 치료제를 포함한다.

또 다른 실시양태에서 상기 치료제는 패혈증 작용제, 항박테리아제, 항진균제, 항응고제, 혈전용해제, 스테로이드성 약물, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 오피오이드, 마취제, 칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 니트레이트 또는 니트라이트, ACE 억제제, 스타틴, 혈소판 응집 억제제, 아데노신, 디기톡신, 항부정맥제, 교감신경흥분성 약물, 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 억제제, 트롬복산 효소 길항제, 칼륨 채널 개방제, 트롬빈 억제제, 성장 인자 억제제, 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제, 항혈소판 작용제, 인자 VIIa 억제제, 인자 Xa 억제제, 레닌 억제제, 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 바소펩티다제 억제제, HMG CoA 리덕타제 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 피브레이트, 담즙산 격리제, 항아테롬성동맥경화제, MTP 억제제, 칼륨 채널 활성화제, 알파-PDE5 작용제, 베타-PDE5 작용제, 이뇨제, 항당뇨병제, PPAR-감마 효능제, 미네랄로코르티코이드 효소 길항제, aP2 억제제, 단백질 티로신 키나제 억제제, 항염증제, 항증식제, 화학요법제, 면역억제제, 항암제, 세포독성제, 항대사물, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 호르몬제, 미세관-파괴제, 미세관-안정화제, 토포이소머라제 억제제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 시클로스포린, TNF-알파 억제제, 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 금 화합물, 안탈라르민, Z-338 및 백금 배위 착물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서 상기 치료제는 스테로이드성 약물이다.

추가 실시양태에서 상기 스테로이드성 약물은 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 플루드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 (코르티솔), 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레니솔론, 덱사메타손, 및 트리암시놀론으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서 상기 치료제는 비-스테로이드성 항염증제이다.

추가 실시양태에서 상기 비-스테로이드성 항염증제는 아세클로페낙, 아세메타신, 아목시프린, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카프로펜, 셀레콕시브, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 에토라콕시브, 페이슬라민, 펜부텐, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 루미라콕시브, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실 살리실레이트, 술린닥, 술핀프라존, 수프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산, 및 톨메틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 섬유화-매개 장애 및/또는 콜라겐-매개 장애의 1종 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 호전을 위한 방법이다.

또 다른 실시양태에서 상기 섬유화-매개 장애 및/또는 상기 콜라겐-매개 장애는 전신 경화증, 전신 경화증-관련 폐 섬유증, 사르코이드증, 사르코이드증-관련 폐 섬유증, 감염으로 인한 폐 섬유증, 석면-유발 폐 섬유증, 실리카-유발 폐 섬유증, 환경적 유발 폐 섬유증, 방사선-유발 폐 섬유증, 루푸스-유발 폐 섬유증, 약물-유발 폐 섬유증 및 과민성 폐장염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시양태에서 상기 섬유화-매개 장애 및/또는 상기 콜라겐-매개 장애는 섬유증을 조정함으로써 감소, 완화, 또는 예방될 수 있다.

추가 실시양태에서 상기 섬유화-매개 장애 및/또는 상기 콜라겐-매개 장애는 콜라겐 침윤을 조정함으로써 감소, 완화, 또는 예방될 수 있다.

다른 실시양태에서 상기 화합물은 하기 특성 중 적어도 1종을 갖는다:

a) 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물 또는 그의 대사물의 혈장 수준에서의 감소된 개체간 가변성;

b) 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 그의 투여 단위당 상기 화합물의 증가된 평균 혈장 수준;

c) 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 그의 투여 단위당 상기 화합물 중 적어도 1종의 대사물의 감소된 평균 혈장 수준;

d) 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 그의 투여 단위당 상기 화합물 중 적어도 1종의 대사물의 증가된 평균 혈장 수준; 및

e) 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 그의 투여 단위당 상기 대상체에서의 치료 동안 개선된 임상 효과.

추가 실시양태에서 상기 화합물은 하기 특성 중 적어도 2종을 갖는다:

a) 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 화합물 또는 그의 대사물의 혈장 수준에서의 감소된 개체간 가변성;

b) 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 그의 투여 단위당 상기 화합물의 증가된 평균 혈장 수준;

c) 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 그의 투여 단위당 상기 화합물 중 적어도 1종의 대사물의 감소된 평균 혈장 수준;

d) 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 그의 투여 단위당 상기 화합물 중 적어도 1종의 대사물의 증가된 평균 혈장 수준; 및

e) 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 그의 투여 단위당 상기 대상체에서의 치료 동안 개선된 임상 효과.

특정 실시양태에서 상기 화합물은 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 그의 투여 단위당 상기 대상체에서의 적어도 1종의 다형성-발현된 시토크롬 P₄₅₀ 이소형에 의해 감소된 대사를 갖는다.

다른 실시양태에서 상기 시토크롬 P₄₅₀ 이소형은 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 및 CYP2D6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가 실시양태에서 상기 화합물은 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 그의 투여 단위당 상기 대상체에서의 적어도 1종의 시토크롬 P₄₅₀ 또는 모노아민 옥시다제 이소형의 감소된 억제를 특징으로 한다.

특정 실시양태에서 상기 시토크롬 P₄₅₀ 또는 모노아민 옥시다제 이소형은 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, CYP51, MAO_A, 및 MAO_B로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 실시양태에서 상기 방법은 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시, 진단 간담도 기능 종점에서 유해한 변화를 감소 또는 제거하면서 장애의 치료에 영향을 미친다.

추가 실시양태에서 상기 진단 간담도 기능 종점은 알라닌 아미노트랜스퍼라제 ("ALT"), 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제 ("SGPT"), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 ("AST", "SGOT"), ALT/AST 비, 혈청 알돌라제, 알칼리성 포스파타제 ("ALP"), 암모니아 수준, 빌리루빈, 감마-글루타밀 트랜스펩티다제 ("GGTP", "γ-GTP", "GGT"), 류신 아미노펩티다제 ("LAP"), 간 생검, 간 초음파검사, 간 핵 스캔, 5'-뉴클레오티다제, 및 혈액 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된다.

참조로 포함

모든 공개 및 본원에 인용된 참고문헌, 예컨대 배경기술 섹션에서의 것들은, 명백히 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 포함된 공개 또는 참고문헌 둘 다에서 발견되고 이 문서에서 명백히 제시되거나 정의된 임의의 유사한 또는 동일한 용어와 관련하여, 이 문서에 명백히 제시된 그러한 용어 정의 또는 의미는 모든 관점에서 제어되어야 한다.

본원에 제시된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 하기 정의된다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서의 실험실 절차는 관련 기술분야에 널리 공지된 것들이고 통상적으로 사용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 기술분야에서 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 용어에 대해 복수개의 정의가 있는 경우, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에서의 정의가 우세하다.

본원에 사용된 단수 형태는 구체적으로 언급되지 않는 한 복수 대상을 지칭할 수 있다.

용어 "대상체"는 동물, 예컨대, 비제한적으로, 영장류 (예를 들어, 인간 원숭이, 침팬지, 고릴라 등), 설치류 (예를 들어, 래트, 마우스, 저빌, 햄스터, 페릿 등), 토끼류, 돼지류 (예를 들어, 돼지, 미니 돼지), 말, 개, 고양이 등을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어, 포유동물 대상체, 예컨대 인간 환자에 대한 언급에서 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.

용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애를 완화 또는 제거하는 것; 또는 장애와 연관된 증상 중 1종 이상을 완화 또는 제거하는 것; 및/또는 장애 자체의 원인(들)을 완화 또는 근절시키는 것을 포함하는 것을 의미한다.

용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 장애의 발병을 지연 또는 배제하는 방법; 그의 해당 증상을 지연 또는 배제하는 방법; 장애를 얻는 것으로부터 대상체를 제외시키는 방법; 및/또는 장애를 얻는 대상체의 위험을 감소시키는 방법을 지칭한다.

용어 "치료 유효량"은, 투여 시, 치료될 장애의 증상 중 1종 이상의 발생을 예방하거나, 또는 어느 정도까지 완화하는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 용어 "치료 유효량"은 또한 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 추구되는 세포, 조직, 계, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다.

용어 "제약상 허용되는 담체", "제약상 허용되는 부형제", "생리학상 허용되는 담체", 또는 "생리학상 허용되는 부형제"는 제약상 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 각각의 성분은 제약 제제의 다른 성분과의 상용성 관점에서 "제약상 허용되어야 한다". 이는 또한 합리적인 이익/위험 비에 부합하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉시켜 사용하기에 적합해야 한다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; 및 Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004)]을 참조한다.

용어 "중수소 농축"은 수소 대신 분자 내 주어진 위치에서의 중수소의 혼입의 백분율을 지칭한다. 예를 들어, 주어진 위치에서의 1%의 중수소 농축은 주어진 샘플 내 분자 중 1%가 명시된 위치에서 중수소를 함유하는 것을 의미한다. 중수소의 자연 발생 분포가 약 0.0156%이기 때문에, 비-농축 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물 내 임의의 위치에서의 중수소 농축은 약 0.0156%이다. 중수소 농축은 통상의 분석 방법, 예컨대 질량 분광측정법 및 핵 자기 공명 분광분석법을 사용하여 결정될 수 있다.

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, 및 R₂₂와 같이 분자 내 주어진 위치를 기재하는데 사용되는 경우에 용어 "중수소이다", 또는 분자 구조의 도면에서 주어진 위치를 나타내는데 사용되는 경우에 기호 "D"는, 명시된 위치가 중수소의 자연 발생 분포를 초과하는 중수소로 농축되는 것을 의미한다. 한 실시양태에서 중수소 농축은 약 1% 이상, 또 다르게는 약 5% 이상, 또 다르게는 약 10% 이상, 또 다르게는 약 20% 이상, 또 다르게는 약 50% 이상, 또 다르게는 약 70% 이상, 또 다르게는 약 80% 이상, 또 다르게는 약 90% 이상, 또는 또 다르게는 약 98% 이상의 명시된 위치에서의 중수소이다.

용어 "동위원소 농축"은 원소의 보다 더 보편적인 동위원소 대신 분자 내 주어진 위치에서의 원소의 보다 덜 보편적인 동위원소의 혼입의 백분율을 지칭한다.

용어 "비-동위원소 농축"은 다양한 동위원소의 백분율이 자연 발생 백분율과 실질적으로 동일한 것인 분자를 지칭한다.

용어 "실질적으로 순수한" 및 "실질적으로 균질한"은 표준 분석 방법, 예컨대, 비제한적으로, 박층 크로마토그래피 (TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 핵 자기 공명 (NMR), 및 질량 분광측정법 (MS)에 의해 결정 시 용이하게 검출가능한 불순물이 없는 것으로 나타나도록 충분히 균질한 것; 또는 추가의 정제가 해당 물질의 물리적 및 화학적 특성, 또는 생물학적 및 약리학적 특성, 예컨대 효소 및 생물학적 활성을 검출가능하게 변경시키지 않도록 충분히 순수한 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, "실질적으로 순수한" 또는 "실질적으로 균질한"은 표준 분석 방법에 의해 결정 시, 분자 중 적어도 약 50%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 99.5%가 라세미 혼합물 또는 그의 단일 입체이성질체를 포함한 단일 화합물인 분자의 집합을 지칭한다.

용어 "약" 또는 "대략"은 부분적으로 값이 어떻게 측정 또는 결정되었는지에 따라 달라지는 특정 값에 대한 허용되는 오차를 의미한다. 특정 실시양태에서, "약"은 1 이상의 표준 편차를 의미할 수 있다.

용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 장애의 1종 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 호전시키기 위해, 대상체에게 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및/또는 담체와 조합되어 투여되는 화합물을 지칭한다.

용어 "약물", "치료제" 및 "화학요법제"는 장애의 1종 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 호전시키기 위해 대상체에게 투여되는 화합물, 또는 그의 제약 조성물을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "장애"는 일반적으로 동의어인 것으로 의도되고, 용어 "질환", "증후군" 및 "상태" (의학적 상태에서와 같이)가 정상 기능을 손상시키는 신체 또는 그의 일부의 것의 비정상적 상태를 반영한다는 점에서 모두 상호교환가능하게 사용되며, 특징적인 징후 및 증상에 의해 전형적으로 나타내어진다.

용어 "방출 제어 부형제"는 통상의 즉시 방출 투여 형태와 비교 시 투여 형태로부터 활성 물질의 방출 지속기간 또는 장소를 변형시키는 것을 주요 기능으로 하는 부형제를 지칭한다.

용어 "비방출 제어 부형제"는 통상의 즉시 방출 투여 형태와 비교 시 투여 형태로부터 활성 물질의 방출 지속기간 또는 장소를 변형시키는 것을 주요 기능으로 포함하지 않는 부형제를 지칭한다.

용어 "보호기" 또는 "제거가능한 보호기"는, 히드록실 또는 카르복실 기의 산소 원자, 또는 아미노 기의 질소 원자와 같은 관능기에 결합되는 경우, 반응이 상기 관능기에서 발생하는 것으로부터 예방하고, 통상의 화학적 또는 효소적 단계에 의해 제거되어 관능기를 재확립할 수 있는 기를 지칭한다 (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999).

용어 "섬유증"은 기관 또는 조직 내의 과도한 섬유성 결합 조직의 발생을 지칭한다.

용어 "콜라겐 침윤"은 세포 내 또는 세포 주위의 세포외 매트릭스 내로의 결합 조직 콜라겐의 진입을 지칭한다. 이는 자연적으로 및 정상 상황 하에 기관 및 조직에서 발생하나, 과도하게 발생하고 질환을 동반하거나 질환을 유발할 수 있다.

용어 "섬유증" 및 "콜라겐 침윤"은 반드시 동의어는 아니지만, 특정 문맥에서, 상호교환가능하게 사용될 수 있다.

용어 "콜라겐-매개 장애"는, 콜라겐 침윤 활성이 변형되는 경우, 투여 경로 및 목적 최종 결과에 따라 목적 반응을 발생시키는 비정상적이거나 또는 목적되지 않는 콜라겐성 침윤을 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 콜라겐-매개 장애는 콜라겐 침윤의 조정을 통해 완전 또는 부분 매개될 수 있다. 특히, 콜라겐-매개 장애는 콜라겐 침윤 활성의 조정이 기저 장애에 일부 효과를 발생시키는 것, 예를 들어, 콜라겐-침윤 조정제를 투여하는 것이 치료될 환자의 적어도 일부에서 일부 개선을 발생시키는 것이다.

용어 "섬유화-매개 장애"는, 섬유증 활성이 변형되는 경우, 투여 경로 및 목적 최종 결과에 따라 목적 반응을 발생시키는 비정상적이거나 또는 목적되지 않는 섬유증 활성을 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 섬유증-매개 장애는 섬유증의 조정을 통해 완전 또는 부분 매개될 수 있다. 특히, 섬유증-매개 장애는 섬유증 활성의 조정이 기저 장애에 일부 효과를 발생시키는 것, 예를 들어, 섬유증 조정제를 투여하는 것이 치료될 환자의 적어도 일부에서 일부 개선을 발생시키는 것이다.

용어 "섬유증 조정제" 또는 "섬유증을 조정하는 것"은 상호교환가능한 것을 의미하고, 섬유증의 발생 및/또는 양을 변경시키는 것에 대한 본원에 개시된 화합물의 능력을 지칭한다. 섬유증 조정제는 섬유증의 발생 또는 수준을 증가시킬 수 있고, 아드레날린성 수용체에 노출된 화합물의 농도에 따라 섬유증의 발생 및/또는 양을 증가 또는 감소시킬 수 있거나, 또는 섬유증의 발생 및/또는 양을 감소시킬 수 있다. 이러한 활성화 또는 억제는 구체적 사건의 발생, 예컨대 신호 전달 경로의 활성화에 따라 달라질 수 있고/거나 오직 특정한 세포 유형에서만 명백할 수 있다.

용어 "콜라겐-침윤 조정제" 또는 "콜라겐 침윤을 조정하는 것"은 상호교환가능한 것을 의미하고, 콜라겐 침윤의 발생 및/또는 양을 변경시키는 것에 대한 본원에 개시된 화합물의 능력을 지칭한다. 섬유증 조정제는 콜라겐 침윤의 발생 또는 수준을 증가시킬 수 있고, 아드레날린성 수용체에 노출된 화합물의 농도에 따라 콜라겐 침윤의 발생 및/또는 양을 증가 또는 감소시킬 수 있거나, 또는 콜라겐 침윤의 발생 및/또는 양을 감소시킬 수 있다. 이러한 활성화 또는 억제는 구체적 사건의 발생, 예컨대 신호 전달 경로의 활성화에 따라 달라질 수 있고/거나 오직 특정한 세포 유형에서만 명백할 수 있다.

중수소 동역학적 동위원소 효과

외래 물질, 예컨대 치료제를 그의 순환계로부터 제거하기 위한 시도에서, 동물 신체는 다양한 효소, 예컨대 시토크롬 P₄₅₀ 효소 또는 CYP, 에스테라제, 프로테아제, 리덕타제, 데히드로게나제, 및 모노아민 옥시다제를 발현하여 이들 외래 물질과 반응하고 이들을 신장 배출을 위한 보다 극성의 중간체 또는 대사물로 전환시킨다. 제약 화합물의 가장 통상의 대사 반응 중 일부는 탄소-산소 (C-O) 또는 탄소-탄소 (C-C) π-결합으로의 탄소-수소 (C-H) 결합의 산화를 수반한다. 생성된 대사물은 생리학적 조건 하에 안정 또는 불안정할 수 있고, 모 화합물에 비해 실질적으로 상이한 약동학적, 약역학적, 및 급성 및 장기 독성 프로파일을 가질 수 있다. 대부분의 약물의 경우, 이러한 산화는 일반적으로 신속하고, 궁극적으로 다중 또는 높은 1일 용량의 투여를 유발한다.

활성화 에너지 및 반응 속도 사이의 관계는 아레니우스 방정식, k = Ae^{- Eact /RT}에 의해 정량화될 수 있으며, 여기서 E_act는 활성화 에너지이고, T는 온도이고, R은 몰 기체 상수이고, k는 반응에 대한 속도 상수이고, A (빈도 인자)는 분자가 정확한 배향과 충돌할 확률에 따라 달라지는 각각의 반응에 대한 특정한 상수이다. 아레니우스 방정식은 에너지 장벽을 극복하도록 충분한 에너지를 갖는 분자의 분획, 즉, 활성화 에너지와 적어도 동등한 에너지를 갖는 것들이 분자가 특정 온도에서 보유하는 열 에너지의 평균 양인 열 에너지 (RT)에 대한 활성화 에너지의 비에 지수적으로 의존함을 나타낸다.

반응에서의 전이 상태는 원래 결합이 그의 한계로 스트레칭된 바 있는 것인 동안 반응 경로에 따라 단생 상태 (10^-14초 정도)이다. 정의에 의하면, 반응에 대한 활성화 에너지 E_act는 이러한 반응의 전이 상태에 도달하는데 요구되는 에너지이다. 다중 단계를 수반하는 반응은 반드시 다수의 전이 상태를 가질 것이고, 예를 들어, 반응에 대한 활성화 에너지는 반응물과 가장 불안정한 전이 상태 사이의 에너지 차이와 동등하다. 전이 상태에 도달한 후, 분자는 복귀하여, 따라서 원래 반응물을 재형성하거나, 또는 신규 결합을 형성하여 생성물을 발생시킬 수 있다. 이러한 이분법은 양쪽 경로, 앞방향 및 역방향 둘 다가 에너지의 방출을 발생시키기 때문에 가능하다. 촉매는 전이 상태로 이어지는 활성화 에너지를 낮춤으로써 반응 과정을 용이하게 한다. 효소는 특정 전이 상태를 달성하는데 필요한 에너지를 감소시키는 생물학적 촉매의 예이다.

탄소-수소 결합은 원래부터 공유 화학적 결합이다. 이러한 결합은 유사한 전기음성도의 2개의 원자가 그의 원자가 전자의 일부를 공유하는 경우 형성되어, 그에 의해 원자를 함께 보유하는 힘을 만든다. 이들 힘 또는 결합 강도는 정량화될 수 있고, 에너지의 단위로 표현되고, 이와 같이, 다양한 원자 사이의 공유 결합은 결합을 파괴하거나 2개의 원자를 분리하기 위해 얼마나 많은 에너지가 결합에 적용되어야 하는지에 따라 분류될 수 있다.

결합 강도는 결합의 기저-상태 진동 에너지의 절대 값에 직접 비례한다. 0-포인트 진동 에너지로서 또한 알려진 진동 에너지는, 결합을 형성하는 원자의 질량에 따라 달라진다. 0-포인트 진동 에너지의 절대 값은 결합을 만드는 원자 중 1개 또는 둘 다의 질량이 증가함에 따라 증가한다. 중수소 (D)가 수소 (H)보다 2배 더 육중하기 때문에, 이에 따라 C-D 결합이 상응하는 C-H 결합보다 더 강하다. C-D 결합을 갖는 화합물은 빈번하게 H₂O 중에서 무기한적으로 안정하고, 동위원소 연구에서 폭넓게 사용된 바 있다. C-H 결합이 화학적 반응 중 속도-결정 단계 (즉 가장 높은 전이 상태 에너지를 갖는 단계) 동안 파괴되는 경우, 수소를 중수소로 치환하는 것은 반응 속도에서의 감소를 유발할 것이고, 과정은 느려질 것이다. 이러한 현상은 중수소 동역학적 동위원소 효과 (DKIE)로서 공지되어 있고, 약 1 (어떠한 동위원소 효과도 없음) 내지 매우 큰 숫자, 예컨대 50 이상 (이는 수소를 중수소로 치환하는 경우 반응이 50배 이상 더 느려질 수 있음을 의미함)의 범위일 수 있다. 높은 DKIE 값은 부분적으로 불확실성 원리의 결과인 터널링으로서 공지된 현상으로 인한 것일 수 있다. 터널링은 작은 크기의 수소 원자에 기인하고, 양성자를 수반하는 전이 상태가 때때로 요구되는 활성화 에너지의 부재 하에 형성될 수 있기 때문에 발생한다. 중수소는 더 크고, 통계적으로 이러한 현상을 겪을 훨씬 더 낮은 확률을 갖는다. 수소의 삼중수소로의 치환은 중수소보다 더 강한 결합을 생성하고, 수치적으로 보다 큰 동위원소 효과를 제공한다.

유레이(Urey)에 의해 1932년에 발견된 중수소 (D)는 안정적이고, 수소의 비-방사성 동위원소이다. 이것은 그의 원소로부터 순수한 형태로 분리된 첫 번째 동위원소였고, 수소에 비해 2배 더 육중하고, 지구 상의 수소 (이 용법에서 모든 수소 동위원소를 의미함)의 총 질량 중 약 0.02%를 구성한다. 2개의 중수소가 1개의 산소와 결합하는 경우, 산화중수소 (D₂O 또는 "중수")가 형성된다. D₂O는 H₂O와 모양 및 맛이 유사하지만, 상이한 물리적 특성을 갖는다. 이것은 101.41℃에서 비등하고, 3.79℃에서 동결한다. 그의 열 용량, 용융열, 기화열, 및 엔트로피 모두는 H₂O보다 더 높다. 이것은 또한 보다 더 점성이고, H₂O만큼 강력한 용매는 아니다.

순수한 D₂O가 설치류에 제시되는 경우, 이는 용이하게 흡수되고, 통상적으로 소모된 것의 농도의 약 80 퍼센트인 평형 수준에 도달한다. 독성을 유도하도록 요구되는 중수소의 양은 극도로 높다. 체수분의 0% 내지 15%만큼이 D₂O에 의해 대체된 바 있는 경우, 동물은 건강하지만 대조군 (비처리됨)에서와 같이 빠르게 체중을 얻을 수 없다. 체수분의 약 15% 내지 약 20%가 D₂O로 대체된 바 있는 경우, 동물은 매우 흥분가능해진다. 체수분의 약 20% 내지 약 25%가 D₂O로 대체된 바 있는 경우, 동물은 매우 흥분가능하여 이들은 자극 시 빈번한 경련을 겪는다. 피부 병변, 발 및 주둥이 상의 궤양 및 꼬리의 괴사가 나타난다. 동물은 또한 매우 공격성이 되고; 수컷은 거의 관리불가능하게 된다. 체수분의 약 30%가 D₂O로 대체된 바 있는 경우, 동물은 섭식을 거부하고, 혼수상태가 된다. 그의 체중은 급속하게 떨어지고, 그의 대사율은 정상 미만으로 떨어지며, D₂O로의 약 30 내지 약 35% 대체에서 사망이 발생한다. 이전 체중의 30 퍼센트 초과가 D₂O로 인해 손실된 바 있지 않는 한, 효과는 가역적이다. 연구는 또한 D₂O의 사용이 암세포의 성장을 지연시키고, 특정 항신생물제의 세포독성을 증진시킬 수 있는 것으로 제시된 바 있다.

삼중수소 (T)는 연구, 융합 반응기, 중성자 발생기 및 방사성제약에 사용되는, 수소의 방사성 동위원소이다. 삼중수소를 인광체와 혼합하는 것은 손목시계, 컴퍼스, 라이플 사이트 및 유도 등에 통상적으로 사용되는 기술인 연속적 광원을 제공한다. 이것은 러더포드(Rutherford), 올리판트(Oliphant) 및 하르텍(Harteck)에 의해 1934년에 발견되었고, 우주선이 H₂ 분자와 반응 시 상부 대기에서 자연적으로 생성된다. 삼중수소는 핵 내에 2개의 중성자를 갖고 3에 가까운 원자량을 갖는 수소 원자이다. 이는 자연적으로는 환경에서 매우 낮은 농도로 발생하고, 가장 통상적으로 무색 및 무취 액체 T₂O로서 발견된다. 삼중수소는 느리게 붕괴되고 (반감기 = 12.3년), 인간 피부의 외부 층을 침투할 수 없는 낮은 에너지 베타 입자를 방출한다. 내부 노출은 이러한 동위원소와 연관된 주요 위험이지만, 유의한 건강 위험을 유발하기 위해서는 다량으로 섭취되어야 한다. 중수소와 비교 시, 위험 수준에 도달하기 전에 보다 적은 양의 삼중수소가 소모되어야 한다.

약동학 (PK), 약역학 (PD), 및 독성 프로파일을 개선시키기 위한 제약의 중수소화는, 일부 부류의 약물로 이전에 입증된 바 있다. 예를 들어, DKIE는 아마도 트리플루오로아세틸 클로라이드와 같은 반응성 종의 생성을 제한함으로써 할로탄의 간독성을 감소시키는데 사용되었다. 그러나, 이 방법은 모든 약물 부류에 적용가능하지 않을 수 있다. 예를 들어, 중수소 혼입은 심지어 활성화 I상 효소 (예를 들어, 시토크롬 P₄₅₀ 3A4)로부터 보다 빠른 오프-레이트로 산화 중간체를 발생시킬 수 있는 대사 스위칭을 유발할 수 있다. 대사 스위칭의 개념은 이종들이 화학적 반응 (예를 들어, 산화) 전에, I상 효소에 의해 격리되는 경우, 다양한 입체형태로 일시적으로 결합 및 재결합할 수 있음을 주장한다. 이러한 가설은 다수의 I상 효소의 결합 포켓의 비교적 거대한 크기 및 다수의 대사 반응의 난잡한 성질에 의해 지지된다. 대사 스위칭은 공지된 대사물, 뿐만 아니라 전적으로 신규 대사물의 상이한 비율을 잠재적으로 유발할 수 있다. 이러한 신규 대사 프로파일은 보다 많거나 보다 적은 독성을 부여할 수 있다. 이러한 함정은 명확하지 않고, 지금까지도 임의의 약물 부류에 대해 선험적으로 충분히 예측가능하지 않은 바 있다.

중수소화 피리디논 유도체

피르페니돈은 치환된 피리디논-기재 섬유증 조정제 및/또는 콜라겐 침윤 조정제이다. 피르페니돈의 탄소-수소 결합은 수소 동위원소, 즉 ¹H 또는 경수소 (약 99.9844%), ²H 또는 중수소 (약 0.0156%), 및 ³H 또는 삼중수소 (10¹⁸개 경수소 원자당 약 0.5 내지 67개 삼중수소 원자의 범위)의 자연 발생 분포를 함유한다. 중수소 혼입의 증가된 수준은 중수소의 자연 발생 수준을 갖는 화합물과 비교하여 이러한 섬유증 조정제 및/또는 콜라겐-침윤 조정제의 약동학적, 약리학적 및/또는 독물학적 프로파일에 영향을 미칠 수 있는 검출가능한 동역학적 동위원소 효과 (KIE)를 생성할 수 있다.

피르페니돈은 메틸 기를 산화시킴으로써 인간에서 대사될 수 있다. 분자 상의 다른 부위는 또한 변환을 통해 아직-미지의 약리학/독성학을 갖는 대사물을 생성할 수 있다. 이들 대사물의 생성을 제한하는 것은 이러한 약물의 투여의 위험을 감소시키는 잠재성을 갖고, 심지어 증가된 투여량 및 병용 증가된 효능을 가능하게 할 수 있다. 이들 변환 모두는 다형성-발현된 효소를 통해 발생하며, 따라서 환자간 가변성을 악화시킬 수 있다. 추가로, 다발성 경화증과 같은 장애는, 대상체에게 밤낮으로 연장된 기간 동안 약물첨가되는 경우 최상으로 치료된다. 상기 이유 모두로 인해, 보다 긴 반감기 의약이 보다 큰 효율 및 비용 절감과 함께 이들 문제를 감소시킬 것이라는 강한 가능성이 존재한다.

다양한 중수소화 패턴은 a) 원치 않는 대사물의 감소 또는 제거, b) 모 약물의 반감기의 증가, c) 목적하는 효과를 달성하는데 필요한 용량의 수의 감소, d) 목적하는 효과를 달성하는데 필요한 용량의 양의 감소, e) 임의의 활성 대사물이 형성되는 경우, 그의 형성의 증가, 및/또는 f) 구체적 조직에서의 유해 대사물의 생산의 감소, 및/또는 다약제가 의도적이든 아니든 다약제에 대해 보다 효과적인 약물 및/또는 보다 안전한 약물의 생성에 사용될 수 있다. 중수소화 접근법은 다양한 산화 및 라세미화 메카니즘을 통해 대사를 느리게 하는 강한 잠재성을 갖는다.

한 측면에서, 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 본원에 개시된다.

<화학식 I>

상기 식에서

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁은 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁ 중 적어도 1개는 중수소이고;

R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁이 중수소인 경우, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, 및 R₆ 중 적어도 1개는 중수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁ 중 적어도 1개는 독립적으로 약 1% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, R₁, R₂, 및 R₃ 중 적어도 1개는 중수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₁, R₂, 및 R₃은 중수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₄는 중수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₅ 및 R₆ 중 적어도 1개는 중수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₅ 및 R₆은 중수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₅ 및 R₆은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁ 중 적어도 1개는 중수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁ -중 적어도 1개는 중수소이다.

또 다른 실시양태, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁은 중수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₇, R₈, 및 R₉는 중수소이고, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₁₀, 및 R₁₁ 중 적어도 1개는 중수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₁, R₂, 및 R₃ 중 적어도 1개는 중수소이고; R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁은 수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₁, R₂, 및 R₃은 중수소이고; R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁은 수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₄는 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁은 수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₅ 및 R₆ 중 적어도 1개는 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁은 수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₅ 및 R₆은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁은 수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆ 중 적어도 1개는 중수소이고; R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁은 수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆은 중수소이고; R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁은 수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁ 중 적어도 1개는 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, 및 R₆은 수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁은 중수소이고; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, 및 R₆ 중 적어도 1개는 중수소이다.

다른 실시양태에서, R₁은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R₂는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R₃은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R₄는 수소이다. 일부 실시양태에서, R₅는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R₆은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R₇은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R₈은 수소이다. 일부 실시양태에서, R₉는 수소이다. 다른 실시양태에서, R₁₀은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R₁₁은 수소이다.

다른 실시양태에서, R₁은 중수소이다. 또 다른 실시양태에서, R₂는 중수소이다. 또 다른 실시양태에서, R₃은 중수소이다. 또 다른 실시양태에서, R₄는 중수소이다. 일부 실시양태에서, R₅는 중수소이다. 또 다른 실시양태에서, R₆은 중수소이다. 또 다른 실시양태에서, R₇은 중수소이다. 또 다른 실시양태에서, R₈은 중수소이다. 일부 실시양태에서, R₉는 중수소이다. 다른 실시양태에서, R₁₀은 중수소이다. 또 다른 실시양태에서, R₁₁은 중수소이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.

또 다른 실시양태에서, 독립적으로 D로서 나타내어진 위치 중 적어도 1개는 약 1% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는다.

한 측면에서, 구조 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물이 본원에 개시된다.

<화학식 II>

상기 식에서

R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, 및 R₂₂는 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, 및 R₂₂ 중 적어도 1개는 중수소이다.

또 다른 실시양태에서, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, 및 R₂₂ 중 적어도 1개는 독립적으로 약 1% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, R₁₃ 및 R₁₄는 중수소이다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물.

또 다른 실시양태에서, 독립적으로 D로서 나타내어진 위치 중 적어도 1개는 약 1% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는다.

추가 실시양태에서, 상기 화합물은 실질적으로 단일 거울상이성질체, 약 90 중량% 이상의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (+)-거울상이성질체의 혼합물, 약 90 중량% 이상의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 (-)-거울상이성질체의 혼합물, 실질적으로 개별 부분입체이성질체, 또는 약 90 중량% 이상의 개별 부분입체이성질체 및 약 10 중량% 이하의 임의의 다른 부분입체이성질체의 혼합물이다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 약 60 중량% 이상의 화합물의 (-)-거울상이성질체 및 약 40 중량% 이하의 화합물의 (+)-거울상이성질체를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 약 70 중량% 이상의 화합물의 (-)-거울상이성질체 및 약 30 중량% 이하의 화합물의 (+)-거울상이성질체를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 약 80 중량% 이상의 화합물의 (-)-거울상이성질체 및 약 20 중량% 이하의 화합물의 (+)-거울상이성질체를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 약 90 중량% 이상의 화합물의 (-)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 화합물의 (+)-거울상이성질체를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 약 95 중량% 이상의 화합물의 (-)-거울상이성질체 및 약 5 중량% 이하의 화합물의 (+)-거울상이성질체를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 약 99 중량% 이상의 화합물의 (-)-거울상이성질체 및 약 1 중량% 이하의 화합물의 (+)-거울상이성질체를 함유한다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 약 60 중량% 이상의 화합물의 (+)-거울상이성질체 및 약 40 중량% 이하의 화합물의 (-)-거울상이성질체를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 약 70 중량% 이상의 화합물의 (+)-거울상이성질체 및 약 30 중량% 이하의 화합물의 (-)-거울상이성질체를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 약 80 중량% 이상의 화합물의 (+)-거울상이성질체 및 약 20 중량% 이하의 화합물의 (-)-거울상이성질체를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 약 90 중량% 이상의 화합물의 (+)-거울상이성질체 및 약 10 중량% 이하의 화합물의 (-)-거울상이성질체를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 약 95 중량% 이상의 화합물의 (+)-거울상이성질체 및 약 5 중량% 이하의 화합물의 (-)-거울상이성질체를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 약 99 중량% 이상의 화합물의 (+)-거울상이성질체 및 약 1 중량% 이하의 화합물의 (-)-거울상이성질체를 함유한다.

본원에 개시된 바와 같은 중수소화 화합물은 또한 다른 원소에 대해 보다 덜 보편적인 동위원소, 예컨대, 비제한적으로, 탄소에 대해 ¹³C 또는 ¹⁴C, 또는 질소에 대해 ¹⁵N, 및 산소에 대해 ¹⁷O 또는 ¹⁸O를 함유할 수 있다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 중수소화 화합물은 상응하는 비-동위원소 농축 분자의 유익한 측면을 유지하면서 실질적으로 최대 허용 용량을 증가시키고, 독성을 감소시키고, 반감기 (T_{1/ 2})를 증가시키고, 최소 효과적인 용량 (MED)의 최대 혈장 농도 (C_max)를 낮추고, 효과적인 용량을 낮추고, 따라서 비-메카니즘-관련 독성을 감소시키고/거나 약물-약물 상호작용의 확률을 낮춘다.

동위원소 수소는 중수소화 시약을 사용하는 합성 기술에 의해 본원에 개시된 바와 같이 본원에 개시된 화합물의 화합물로 도입될 수 있고/거나 (여기서 혼입 속도는 미리 결정됨); 교환 기술에 의해 도입될 수 있고 (여기서 혼입 속도는 평형 조건에 의해 결정됨), 반응 조건에 따라 고도로 가변적일 수 있다. 삼중수소 또는 중수소가 공지된 동위원소 함량의 삼중수소 또는 중수소화 시약에 의해 직접적으로 및 구체적으로 삽입될 수 있는 것인 합성 기술은 높은 삼중수소 또는 중수소 존재비를 생성할 수 있으나, 요구되는 화학에 의해 제한될 수 있다. 이에 더하여, 표지된 분자는 사용되는 합성 반응의 정도에 따라 교환될 수 있다. 교환 기술은, 반면에, 보다 낮은 삼중수소 또는 중수소 혼입과 종종 분자 상의 다수의 부위에 걸쳐 분포된 동위원소를 산출할 수 있지만, 이들이 개별 합성 단계를 필요로 하지 않고 표지될 분자의 구조를 덜 파괴시키기 쉽다는 이점을 제공한다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법 및 그의 상용 변형, 및/또는 본원의 실시예 섹션에 기재된 것들과 유사한 하기 절차 및 그의 상용 변형, 및/또는 문헌 [Esaki et al. Tetrahedron 2006, 62, 10954-10961, Smith et al. Organic Syntheses 2002, 78, 51-56], US 3,974,281 및 WO2003/014087, 및 그에 인용된 참고문헌 및 그의 상용 변형에서 발견된 절차에 의해 제조될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 또한 하기 반응식 및 그의 상용 변형 중 임의의 것에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.

예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 특정 화합물은 반응식 1 및 2에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.

반응식 1

아미노피리돈 1은 탄산칼륨과 같은 염기로 처리되는 경우, 및 구리 함유 시약, 예컨대 구리 분말의 존재 하에, 승온에서 용매의 존재 또는 부재 하에 벤젠 2 (여기서 X는 브로민 또는 아이오딘임)와 반응하여 화학식 I의 N-아릴 피리디논 3을 제공한다.

중수소는 반응식 1에 제시된 바와 같은 합성 절차에 따라, 적절한 중수소화 중간체를 사용함으로써, 상이한 위치에 합성적으로 혼입될 수 있다. 예를 들어, 위치 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, 및 R₆에 중수소를 도입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 2-히드록시-5-피콜린이 사용될 수 있다. R₇, R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁로부터 선택된 1개 이상의 위치에 중수소를 도입하기 위해, 상응하는 중수소 치환을 갖는 적절한 할로벤젠이 사용될 수 있다. 이들 중수소화 중간체는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법 또는 본원의 실시예 섹션에 기재된 것들과 유사한 하기 절차 및 그의 상용 변형에 의해 제조된다.

중수소는 또한 양성자-중수소 평형 교환을 통해, 교환가능한 양성자를 갖는 다양한 위치에 혼입될 수 있다. 이러한 양성자는 관련 기술분야에 공지된 양성자-중수소 교환 방법을 통해 선택적으로 또는 비-선택적으로 중수소로 대체될 수 있다.

<반응식 2>

6-히드록시니코틴산 (4)은 티오닐 클로라이드 및 메탄올과 반응하여 메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (5)를 제공하며, 이는 아세트산구리 (II) 1수화물, 피리딘 및 분자체의 존재 하에 디클로로메탄 중에서 페닐보론산과 커플링되어 메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (6)를 제공한다. 화합물 6은 테트라히드로푸란 물 중 수화리튬 1수화물로 가수분해되어, 6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 7을 제공한다. 산 7은 테트라히드로푸란 중 N-메틸모르폴린의 존재 하에 이소부틸 클로로포르메이트와 반응하여 혼합 무수물을 제공하며, 이는 테트라히드로푸란 중 중수소화붕소나트륨으로 환원되어 d₂-5-(히드록시메틸)-1-페닐피리딘-2(1H)-온 (8)을 제공한다. 화합물 8은 디클로로메탄 중 삼브로민화인과 반응함으로써 d₂-5-브로모메틸-1-페닐-1H-피리딘-2-온 (9)으로 전환된다. 브로마이드 9는 중수소화알루미늄리튬으로 환원되어 화학식 I의 d₃-5-(메틸)-1-페닐피리딘-2(1H)-온 (10)을 제공한다.

본원에 개시된 화합물이 문헌 ["Stereochemistry of Carbon Compounds" Eliel and Wilen, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp. 1119-1190]에 기재된 바와 같이, 1개 이상의 키랄 중심, 키랄 축, 및/또는 키랄 면을 함유할 수 있음이 이해된다. 이러한 키랄 중심, 키랄 축, 및 키랄 면은 (R) 또는 (S) 배위일 수 있거나, 또는 그의 혼합물일 수 있다.

적어도 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물을 함유하는 조성물을 특징으로 하는 또 다른 방법은 편광의 빔에 대한 조성물의 효과에 의한 것이다. 평면 편광의 빔이 키랄 화합물의 용액을 통과할 때, 발생하는 광의 편광 면은 원래 면에 비해 회전된다. 이러한 현상은 광학 활성으로서 공지되어 있고, 편광 면을 회전시키는 화합물은 광학적으로 활성인 것으로 언급된다. 화합물의 1종의 거울상이성질체는 편광의 빔을 한 방향으로 회전시킬 것이고, 다른 거울상이성질체는 광의 빔을 반대 방향으로 회전시킬 것이다. 편광을 시계방향으로 회전시키는 거울상이성질체는 (+) 이성질체이고, 편광을 반시계방향으로 회전시키는 거울상이성질체는 (-) 이성질체이다. 0 및 100%의 본원에 개시된 화합물의 (+) 및/또는 (-) 거울상이성질체를 함유하는 조성물이 본원에 기재된 조성물의 범주 내에 포함된다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 화합물은 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체 중 1종 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우, 본원에 개시된 화합물은 단일 호변이성질체 또는 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이는 예를 들어, 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 본원에 개시된 화합물에서 양성자 호변이성질현상의 형태를 취할 수 있거나; 또는 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서 소위 원자가 호변이성질현상의 형태를 취할 수 있다. 이에 따라 단일 화합물이 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타낼 수 있다.

본원에 개시된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한, 예컨대 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체일 수 있거나, 또는 입체이성질체 혼합물, 예컨대 거울상이성질체의 혼합물, 라세미 혼합물, 또는 부분입체이성질체 혼합물일 수 있다. 이와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 생체 내 에피머화를 거치는 화합물의 경우, (R) 형태의 화합물의 투여가 (S) 형태의 화합물의 투여와 동등하다는 것을 인지할 것이다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상의 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 분해, 부분입체이성질체 염 형성, 또는 부분입체이성질체 부가물로의 유도체화에 이은 분리를 사용한 라세미체의 분해를 포함한다.

본원에 개시된 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우, 이는 또한 제약상 허용되는 염으로서 개시될 수 있다 (문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stah and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002] 참조).

제약상 허용되는 염의 제조에 사용하기 위한 적합한 산은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캄포르산, 캄포르술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 시클로헥산술팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 사카르산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산 및 발레르산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

제약상 허용되는 염의 제조에 사용하기에 적합한 염기는 무기 염기, 예컨대 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 수산화아연, 또는 수산화나트륨; 및 유기 염기, 예컨대 1급, 2급, 3급, 및 4급, 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 모르폴린, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2급 아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 및 트로메타민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 기능적 유도체이며 생체 내에서 모 화합물로 용이하게 전환가능한 전구약물로서 설계될 수 있다. 전구약물은 종종, 일부 상황에서, 모 화합물에 비해 투여하기가 더 용이할 수 있기 때문에 유용하다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있지만, 모 화합물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 화합물에 비해 제약 조성물에서 증진된 가용성을 가질 수 있다. 전구약물은 효소적 가공 및 대사성 가수분해를 포함한 다양한 메카니즘에 의해 모 약물로 전환될 수 있다. 문헌 [Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev.1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507]을 참조한다.

제약 조성물

활성 성분으로서 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제약상 허용되는 비히클, 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 그의 혼합물과 조합하여; 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 본원에 개시된다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 방출 제어 부형제 또는 담체를 포함하는 변형 방출 투여 형태의 제약 조성물이 본원에 개시된다. 적합한 변형 방출 투여량 비히클은 친수성 또는 소수성 매트릭스 장치, 수용성 분리 층 코팅, 장용 코팅, 삼투 장치, 다중미립자 장치, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물은 또한 비-방출 제어 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 장용 코팅된 투여 형태에 사용하기 위한 1종 이상의 방출 제어 부형제 또는 담체를 포함하는, 장용 코팅된 투여 형태의 제약 조성물이 본원에 추가로 개시된다. 제약 조성물은 또한 비-방출 제어 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 발포성 투여 형태에 사용하기 위한 1종 이상의 방출 제어 부형제 또는 담체를 포함하는 발포성 투여 형태의 제약 조성물이 본원에 추가로 개시된다. 제약 조성물은 또한 비-방출 제어 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.

순간 방출 성분 및 적어도 1종의 지연형 방출 성분을 가지며, 0.1에서 24시간까지의 시간에서 분리된 적어도 2개의 연속적인 펄스의 형태의 화합물의 불연속 방출을 발생시킬 수 있는 투여 형태의 제약 조성물이 추가적으로 개시된다. 제약 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 1종 이상의 방출 제어 및 비-방출 제어 부형제 또는 담체, 예컨대 파괴가능한 반투과성 막 및 팽윤성 물질에 적합한 그러한 부형제 또는 담체를 포함한다.

대상체에의 경구 투여를 위한 투여 형태의, 알칼리로 부분적으로 중화된 위액-내성 중합체 층 물질을 포함하고, 양이온 교환 능력 및 위액-내성 외부 층을 갖는 중간체 반응성 층에 봉입된, 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물; 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에 개시된다.

경구 투여를 위한 필름-코팅된 즉시-방출 정제의 형태의 약 0.1 내지 약 1000 mg, 약 1 내지 약 500 mg, 약 2 내지 약 100 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg의 본원에 개시된 바와 같은 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 개시된다. 제약 조성물은 추가로 히프로멜로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산마그네슘, 미세결정질 셀룰로스, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 프로필렌 글리콜, 이산화규소, 소르브산, 소르비탄 모노올레에이트, 스테아르산, 활석, 이산화티타늄 및 바닐린을 포함한다.

경구 투여를 위한 필름-코팅된 즉시-방출 정제 형태의 약 0.1 내지 약 1000 mg, 약 1 내지 약 500 mg, 약 2 내지 약 250 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg의 본원에 개시된 바와 같은 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 제약 조성물은 추가로 히프로멜로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 스테아르산마그네슘, 미세결정질 셀룰로스, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 소르브산, 소르비탄 모노올레에이트, 이산화티타늄 및 바닐린을 포함한다.

경구 투여를 위한 필름-코팅된 연장-방출 정제 형태의 약 0.1 내지 약 1000 mg, 약 1 내지 약 500 mg, 약 2 내지 약 250 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg의 본원에 개시된 바와 같은 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 제약 조성물은 추가로 셀룰로스 중합체, 락토스 1수화물, 스테아르산마그네슘, 프로필렌 글리콜, 소르브산, 소르비탄 모노올레에이트, 활석, 이산화티타늄 및 바닐린을 포함한다.

경구 현탁액을 위한 과립의 형태의 약 0.1 내지 약 1000 mg, 약 1 내지 약 500 mg, 약 2 내지 약 250 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg의 본원에 개시된 바와 같은 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 제약 조성물은 추가로 카르보머, 피마자 오일, 시트르산, 히프로멜로스 프탈레이트, 말토덱스트린, 소르브산칼륨, 포비돈, 이산화규소, 수크로스, 크산탄 검, 이산화티타늄 및 과일 펀치 향미제를 포함한다.

본원에 개시된 제약 조성물은 단위-투여 형태 또는 다중-투여 형태로 개시될 수 있다. 본원에 사용된 단위-투여 형태는, 인간 및 동물 대상체에게의 투여에 적합하며 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된, 물리적 이산 단위를 지칭한다. 각각의 단위-용량은 필요한 제약 담체 또는 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 제공하는데 충분한 미리 결정된 양의 활성 성분(들)을 함유한다. 단위-투여 형태의 예는 앰풀, 시린지, 및 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐을 포함한다. 단위-투여 형태는 분획으로 또는 여러개로 투여될 수 있다. 다중-투여 형태는 분리된 단위-투여 형태로 투여될 단일 용기 내에 포장된 다수의 동일한 단위-투여 형태이다. 다중-투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물은 단독으로, 또는 본원에 개시된 1종 이상의 다른 화합물, 1종 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 투여될 수 있다. 본원에 개시된 화합물을 포함하는 제약 조성물은 경구, 비경구, 및 국소 투여를 위한 다양한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 또한 변형 방출 투여 형태, 예컨대 지연형-, 연장형-, 장기형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 가속형- 및 신속형-, 표적형-, 프로그래밍형-방출, 및 위 체류 투여 형태로서 제제화될 수 있다. 이들 투여 형태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (문헌 [The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126] 참조).

본원에 개시된 제약 조성물은 한 번에, 또는 시간 간격을 두고 여러 번 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 지속기간은 치료될 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 수 있으며, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 또는 생체내 또는 시험관내 시험 또는 진단학적 데이터로부터의 외삽에 의해 실험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 임의의 특정한 개체의 경우, 구체적 투여 요법이 개체의 필요에 따라 및 제제를 투여하거나 투여를 감독하는 자의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 한다는 것이 추가로 이해된다.

환자의 상태가 개선되지 않는 경우, 의사의 판단에 따라, 화합물의 투여는 환자의 질환 또는 상태의 증상을 호전시키거나, 달리 제어하거나, 또는 제한하기 위해 만성적으로, 즉 환자의 생애의 기간 전반을 포함한 연장된 기간 동안 투여된다.

의사의 판단 시, 환자의 상태가 개선되지 않는 경우 화합물의 투여는 연속적으로 또는 일시적으로 특정 기간의 시간 동안 중지될 수 있다 (즉, "휴약기").

환자의 상태의 개선이 발생된 바 있을 시, 필요한 경우 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상의 함수로서 개선된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 환자는, 그러나, 증상의 임의의 재발 시에 장기간에 걸쳐 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.

A. 경구 투여

본원에 개시된 제약 조성물은 경구 투여를 위해 고체, 반고체, 또는 액체 투여 형태로 제제화될 수 있다. 본원에 사용된 경구 투여는 또한 협측, 설측, 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여 형태는 정제, 캡슐, 환제, 트로키, 로젠지, 파스틸, 카쉐, 펠릿, 약물첨가 츄잉 검, 과립, 벌크 분말, 발포성 또는 비-발포성 분말 또는 과립, 용액, 에멀젼, 현탁액, 용액, 웨이퍼, 살포제, 엘릭시르 및 시럽을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 활성 성분(들)에 더하여, 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 예컨대, 비제한적으로, 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료-이동 억제제, 감미제, 및 향미제를 함유할 수 있다.

결합제 또는 과립화제는 정제에 응집력을 부여하여, 정제가 압축 후에도 그대로 유지되는 것을 보장한다. 적합한 결합제 또는 과립화제는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비-젤라틴화 전분 (예를 들어, 스타치(STARCH) 1500); 젤라틴; 당, 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스; 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아이리쉬 모스의 추출물, 판워 검, 가티 검, 차전자피의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비검, 라치 아라보갈락탄, 분말화 트라가칸트, 및 구아 검; 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC); 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (FMC 코포레이션(FMC Corp.), 펜실베니아주 마르쿠스 후크); 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 충전제는 활석, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 결합제 또는 충전제는 본원에 개시된 제약 조성물 중에 약 50 내지 약 99 중량%로 존재할 수 있다.

적합한 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말화 당을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스 및 이노시톨은, 충분한 양으로 존재하는 경우, 씹음으로써 입에서 붕괴되도록 하는 특성을 다소 압축 정제에 부여할 수 있다. 이러한 압축 정제는 씹을 수 있는 정제로서 사용될 수 있다.

적합한 붕해제는 한천; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스; 목재 생성물; 천연 스폰지; 양이온-교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대 구아 검 및 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교 셀룰로스, 예컨대 크로스카르멜로스; 가교 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교 전분; 탄산칼슘; 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 소듐 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린 포타슘; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 및 예비-젤라틴화 전분; 점토; 알긴; 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 개시된 제약 조성물 중 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 식별가능하다. 본원에 개시된 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 함유할 수 있다.

적합한 윤활제는 스테아르산칼슘; 스테아르산마그네슘; 미네랄 오일; 경질 미네랄 오일; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 스테아르산; 소듐 라우릴 술페이트; 활석; 수소화 식물성 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 스테아르산아연; 에틸 올레에이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 석송; 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대 에어로실(AEROSIL)® 200 (더블유.알. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.), 메릴랜드주 볼티모어) 및 캡-오-실(CAB-O-SIL)® (매사추세츠주 보스턴의 캐보트 캄파니(Cabot Co.)); 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 개시된 제약 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 윤활제를 함유할 수 있다.

적합한 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 캡-오-실® (매사추세츠주 보스턴의 캐보트 캄파니), 및 석면-무함유 활석을 포함한다. 착색제는 임의의 승인되고 공인된 수용성 FD＆C 염료, 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD＆C 염료, 및 착색 레이크 및 그의 혼합물을 포함한다. 착색 레이크는 수용성 염료를 중금속의 수화 산화물에 흡착시켜 불용성 형태의 염료를 생성하는 조합물이다. 향미제는 식물, 예컨대 과일로부터 추출된 천연 향미제, 및 유쾌한 미각을 제공하는 화합물의 합성 블렌드, 예컨대 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트를 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예컨대 사카린 및 아스파르탐을 포함한다. 적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈(TWEEN)® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 (트윈® 80) 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함한다. 현탁화제 및 분산제는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검, 아카시아, 소듐 카르보메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 보존제는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산나트륨 및 알콜을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함한다. 에멀젼에서 이용되는 비-수성 액체의 예는 미네랄 오일 및 목화씨 오일을 포함한다. 유기 산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다.

다수의 담체 및 부형제가 심지어 동일한 제제 중에서도 여러 기능을 제공할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 개시된 제약 조성물은 압축 정제, 습제 정제, 씹을 수 있는 로젠지, 신속 용해 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅, 또는 필름-코팅 정제로서 제제화될 수 있다. 장용-코팅된 정제는 위산의 작용에는 견디지만 장에서는 용해 또는 붕해되어, 따라서 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축 정제이다. 장용-코팅은 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 쉘락, 암모니아화 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 당-코팅 정제는 거부할만한 맛 또는 냄새를 차폐시키키고 정제를 산화로부터 보호하는데 유익할 수 있는 당 코팅으로 둘러싸인 압축 정제이다. 필름-코팅 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 덮힌 압축 정제이다. 필름 코팅은 히드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 필름 코팅은 당 코팅에서와 동일한 일반적인 특성을 부여한다. 다중 압축 정제는 1회 초과의 압축 주기에 의해 제조된 압축 정제, 예컨대 층상 정제, 및 프레스-코팅 또는 건조-코팅 정제이다.

정제 투여 형태는 분말화, 결정질, 또는 과립 형태의 활성 성분으로부터, 단독으로, 또는 본원에 기재된 1종 이상의 담체 또는 부형제, 예컨대 결합제, 붕해제, 제어-방출 중합체, 윤활제, 희석제, 및/또는 착색제와 조합되어 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.

본원에 개시된 제약 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분, 또는 알긴산칼슘으로부터 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제제화될 수 있다. 건식-충전 캡슐 (DFC)로서 또한 공지된 경질 젤라틴 캡슐은 2개의 섹션으로 이루어지며, 한 부분이 나머지 부분 위로 미끄러지며, 따라서 활성 성분을 완전히 봉입한다. 연질 탄성 캡슐 (SEC)은 글리세린, 소르비톨, 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화되는 연질, 구상 쉘, 예컨대 젤라틴 쉘이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 본원에 기재된 것들, 예컨대 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산이다. 본원에 개시된 액체, 반고체, 및 고체 투여 형태는 캡슐로 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태는 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드 중의 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 번호 4,328,245; 4,409,239; 및 4,410,545에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 개질 또는 지속시키기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.

본원에 개시된 제약 조성물은 액체 및 반고체 투여 형태, 예컨대 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 및 시럽으로 제제화될 수 있다. 에멀젼은 한 액체가 또 다른 액체에 걸쳐 작은 방울의 형태로 분산되어 있는 2-상 시스템이며, 이는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀젼은 제약상 허용되는 비-수성 액체 또는 용매, 유화제, 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 제약상 허용되는 현탁화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알콜성 용액은 제약상 허용되는 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데히드 (용어 "저급"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미함)의 디(저급 알킬) 아세탈, 예를 들어, 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 1개 이상의 히드록실 기를 갖는 수혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명한, 감미된, 및 히드로알콜성 용액이다. 시럽은 당, 예를 들어, 수크로스의 농축 수용액이며, 이는 또한 보존제를 함유할 수 있다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은 투여를 위해 편리하게 측정되는 충분한 양의 제약상 허용되는 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석될 수 있다.

다른 유용한 액체 및 반고체 투여 형태는 본원에 개시된 활성 성분(들), 및 디알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 예컨대, 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 함유하는 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 350, 550, 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭한다. 이들 제제는 추가로 1종 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 비술파이트, 메타중아황산나트륨, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르 및 디티오카르바메이트를 포함할 수 있다.

경구 투여를 위해 본원에 개시된 제약 조성물은 또한 리포솜, 미셀, 마이크로구체, 또는 나노시스템의 형태로 제제화될 수 있다. 미셀 투여 형태는 미국 특허 6,350,458에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

본원에 개시된 제약 조성물은 액체 투여 형태로 재구성되는 비-발포성 또는 발포성, 과립 및 분말로서 제제화될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말에 사용되는 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미제, 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함할 수 있다.

착색제 및 향미제는 상기 투여 형태 모두에서 사용될 수 있다.

본원에 개시된 제약 조성물은 즉시 또는 변형 방출 투여 형태, 예컨대 지연형-, 지속형, 펄스형-, 제어형, 표적형-, 및 프로그래밍형-방출 형태로서 제제화될 수 있다.

본원에 개시된 제약 조성물은 목적하는 치료 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 성분, 또는 목적하는 작용을 보충하는 물질, 예컨대 드로트레코긴-α, 및 히드로코르티손과 공동-제제화될 수 있다.

B. 비경구 투여

본원에 개시된 제약 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입, 또는 이식에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내 및 피하 투여를 포함한다.

본원에 개시된 제약 조성물은 비경구 투여에 적합한 임의의 투여 형태, 예컨대 주사 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 용액, 현탁액, 에멀젼, 미셀, 리포솜, 마이크로구체, 나노시스템, 및 고체 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 투여 형태는 제약 과학 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra] 참조).

비경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 부형제, 예컨대, 비제한적으로, 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장에 대항하는 항미생물제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 증진제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 동결보호제, 동결건조보호제, 증점제, pH 조정제 및 불활성 기체를 포함할 수 있다.

적합한 수성 비히클은 물, 염수, 생리 염수 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS), 염화나트륨 주사, 링거 주사, 등장성 덱스트로스 주사, 멸균 물 주사, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-수성 비히클은 식물성 기원의 고정 오일, 피마자 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 페퍼민트 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 수소화 식물성 오일, 수소화 대두 오일, 및 코코넛 오일의 중쇄 트리글리세라이드, 및 야자씨 오일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수혼화성 비히클은 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드 및 디메틸 술폭시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

적합한 항미생물제 또는 보존제는 페놀, 크레졸, 수은제, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조에이트, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 등장화제는 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 항산화제는 본원에 기재된 바와 같은 것들, 예컨대 비술파이트 및 소듐 메타바이술파이트이다. 적합한 국소 마취제는 프로카인 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 현탁화제 및 분산제는 본원에 기재된 바와 같은 것들, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈이다. 적합한 유화제는 본원에 기재된 바와 같은 것들, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80, 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함한다. 적합한 격리제 또는 킬레이트화제는 EDTA를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 pH 조정제는 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 착화제는, 시클로덱스트린, 예컨대 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 및 술포부틸에테르 7-β-시클로덱스트린 (캅티솔(CAPTISOL)®, 시덱스(CyDex), 레넥사(Lenexa), KS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 개시된 제약 조성물은 단일 또는 다중 투여량 투여를 위해 제제화될 수 있다. 단일 투여 제제는 앰플, 바이알, 또는 시린지에 포장된다. 다중 투여 비경구 제제는 정박테리아 또는 정진균 농도에서의 항미생물제를 함유해야 한다. 모든 비경구 제제는 관련 기술분야에 공지되고 실시되는 바와 같이 멸균성이어야 한다.

한 실시양태에서, 제약 조성물은 즉시-사용 멸균 용액으로서 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성되는 멸균 건조 가용성 생성물, 예컨대 동결건조 분말 및 피하 정제로서 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 즉시-사용 멸균 현탁액으로서 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 사용하기 전에 비히클로 재구성되는 멸균 건조 불용성 생성물으로서 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 즉시-사용 멸균 에멀젼으로서 제제화된다.

본원에 개시된 제약 조성물은 즉시 또는 변형 방출 투여 형태, 예컨대 지연형-, 지속형, 펄스형-, 제어형, 표적형-, 및 프로그래밍형-방출 형태로서 제제화될 수 있다.

제약 조성물은 이식된 데포로서의 투여를 위해 현탁액, 고체, 반고체, 또는 요변성 액체로서 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은, 체액 중에서 불용성이지만 활성 성분이 제약 조성물에 확산되게 하는 외부 중합체 막에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스 중에서 분산된다.

적합한 내부 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교 폴리비닐 알콜, 및 가교 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트를 포함한다.

적합한 외부 중합체 막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원공중합체 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체를 포함한다.

C. 국소 투여

본원에 개시된 제약 조성물은 피부, 오리피스, 또는 점막에 국소적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 국소 투여는 피부(내), 결막, 각막내, 안내, 눈, 귀, 경피, 코, 질, 요도, 호흡기, 및 직장 투여를 포함한다.

본원에 개시된 제약 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 임의의 투여 형태, 예컨대 에멀젼, 용액, 현탁액, 크림, 겔, 히드로겔, 연고, 살포제, 드레싱, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 발포제, 필름, 에어로졸, 관주제, 스프레이, 좌제, 붕대, 피부 패치로 제제화될 수 있다. 본원에 개시된 제약 조성물의 국소 제제는 또한 리포솜, 미셀, 마이크로구체, 나노시스템, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.

본원에 개시된 국소 제제에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비-수성 비히클, 미생물의 성장에 대항하는 항미생물제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 증진제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국부 마취제, 현탁화제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 침투 증진제, 동결보호제, 동결건조보호제, 증점제, 및 비활성 기체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

제약 조성물은 또한 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 미세바늘 또는 바늘-무함유 주사, 예컨대 파우더젝트(POWDERJECT)™ (키론 코퍼레이션(Chiron Corp.), 캘리포니아주 에머리빌), 및 바이오젝트(BIOJECT)™ (바이오젝트 메디칼 테크놀로지스 인크.(Bioject Medical Technologies Inc.), 오리건주 투알라틴)에 의해 국소적으로 투여될 수 있다.

본원에 개시된 제약 조성물은 연고, 크림, 및 겔의 형태로 제제화될 수 있다. 적합한 연고 비히클은 예컨대 라드, 벤조인화 라드, 올리브 오일, 목화씨 오일, 및 다른 오일, 백색 석유를 포함한 유성 또는 탄화수소 비히클; 유화가능한 또는 흡수 비히클, 예컨대 친수성 석유, 히드록시스테아린 술페이트, 및 무수 라놀린; 물-제거가능한 비히클, 예컨대 친수성 연고; 수용성 연고 비히클, 예컨대 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜; 에멀젼 비히클, 유중수 (W/O) 에멀젼 또는 수중유 (O/W) 에멀젼, 예컨대 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린, 및 스테아르산의 형태로 제제화될 수 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra] 참조). 이들 비히클은 연화제이지만, 일반적으로 항산화제 및 보존제의 첨가를 필요로 한다.

적합한 크림 베이스는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 크림 비히클은 물-세척가능할 수 있고, 오일 상, 유화제, 및 수성 상을 함유할 수 있다. 오일 상은 또한 "내부" 상으로 불리며, 이는 일반적으로 석유 및 지방 알콜 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜로 이루어진다. 수성 상은 통상적으로, 반드시는 아니지만, 부피에 있어서 유상을 초과하며, 일반적으로 함습제를 함유한다. 크림 제제 중 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다.

겔은 반고체, 현탁액-유형 시스템이다. 단일-상 겔은 액체 담체에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 함유한다. 적합한 겔화제는 가교 아크릴산 중합체, 예컨대 카르보머, 카르복시폴리알킬렌, 카르보폴(Carbopol)®; 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알콜; 셀룰로스 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸셀룰로스; 검, 예컨대 트라가칸트 및 크산탄 검; 알긴산나트륨; 및 젤라틴을 포함한다. 균일한 겔을 제조하기 위해, 분산화제 예컨대 알콜 또는 글리세린이 첨가될 수 있거나, 또는 겔화제는 연화처리, 기계적 혼합, 및/또는 교반에 의해 분산될 수 있다.

본원에 개시된 제약 조성물은 좌제, 페사리, 부우지, 찜질제 또는 습포제, 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 플라스터, 피임제, 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액, 탐폰, 겔, 발포제, 스프레이, 또는 관장제의 형태로 직장, 요도, 질, 또는 질주위로 투여될 수 있다. 이들 투여 형태는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra]에 기재된 바와 같이 통상의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

직장, 요도, 및 질 좌제는 상온에서 고체이지만 체온에서는 용융 또는 연화되어 오리피스 내로 활성 성분(들)을 방출하는, 신체 오리피스로의 삽입을 위한 고체 바디이다. 직장 및 질 좌제에 이용되는 제약상 허용되는 담체는, 본원에 개시된 제약 조성물과 함께 제제화되는 경우 체온 근처의 융점을 발생시키는 베이스 또는 비히클, 예컨대 강화제; 및 본원에 기재된 바와 같은 항산화제, 예컨대 비술파이트 및 소듐 메타비술파이트를 포함한다. 적합한 비히클은 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍, 파라핀, 백색 및 황색 왁스, 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 적절한 혼합물, 히드로겔, 예컨대 폴리비닐 알콜, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴산; 글리세린화 젤라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다양한 비히클의 조합물이 사용될 수 있다. 직장 및 질 좌제는 압축 방법 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장 및 질 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 약 3 g이다.

본원에 개시된 제약 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 에멀젼, 겔-형성 용액, 용액용 분말, 겔, 안구 삽입물, 및 이식물의 형태로 눈에 투여될 수 있다.

본원에 개시된 제약 조성물은 비강내로 또는 흡입에 의해 호흡관으로 투여될 수 있다. 제약 조성물은 미세 연무를 생성하기 위해 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 예컨대 전기유체역학을 사용하는 아토마이저, 또는 네뷸라이저를 사용하여 단독으로 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 조합되어 전달을 위한 에어로졸 또는 용액의 형태로 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 또한 단독으로 또는 비활성 담체 예컨대 락토스 또는 인지질과 조합되어 취입용 건조 분말로서; 및 점비제로 제제화될 수 있다. 비강내 사용의 경우, 분말은 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함한 생체접착제를 포함할 수 있다.

가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 또는 네불라이저에 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 에탄올, 수성 에탄올, 또는 본원에 개시된 활성 성분의 분산, 가용화, 또는 연장 방출을 위한 적합한 대체제, 용매로서 추진제; 및/또는 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 함유하도록 제제화될 수 있다.

본원에 개시된 제약 조성물은 흡입에 의해 전달하기에 적합한 크기, 예컨대 약 50 마이크로미터 이하, 또는 약 10 마이크로미터 이하로 미세화될 수 있다. 이러한 크기의 입자는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유체층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 스프레이 건조를 사용하여 제조될 수 있다.

흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본원에 개시된 제약 조성물의 분말 믹스; 적합한 분말 염기, 예컨대 락토스 또는 전분; 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨, 또는 스테아레이트산 마그네슘을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수이거나 또는 1수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 담체는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다. 흡입/비강내 투여를 위한 본원에 개시된 제약 조성물은 추가로 적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 소듐을 포함할 수 있다.

국소 투여를 위해 본원에 개시된 제약 조성물은 즉시 방출 또는 변형 방출, 예컨대 지연형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 표적형, 및 프로그래밍형 방출로 제제화될 수 있다.

D. 변형 방출

본원에 개시된 제약 조성물은 변형 방출 투여 형태로서 제제화될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "변형 방출"은 동일한 경로에 의해 투여되는 경우 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 장소가 즉시 투여 형태와는 상이한 투여 형태를 지칭한다. 변형 방출 투여 형태는 지연형-, 연장형-, 장기형-, 지속형-, 펄스형-, 제어형-, 가속형- 및 신속형-, 표적형-, 프로그래밍형-방출 및 위 체류 투여 형태를 포함한다. 변형 방출 투여 형태의 제약 조성물은 다양한 변형 방출 장치 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대, 비제한적으로, 매트릭스 제어 방출 장치, 삼투성 제어 방출 장치, 다중미립자 제어 방출 장치, 이온-교환 수지, 장용 코팅, 다중층 코팅, 마이크로구체, 리포솜, 및 그의 조합을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형체성을 변화시킴으로써 변형될 수 있다.

변형 방출의 예는 미국 특허 번호: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 및 6,699,500에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

1. 매트릭스 제어 방출 장치

변형 방출 투여 형태의 본원에 개시된 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 매트릭스 제어 방출 장치를 사용하여 제작될 수 있다 (문헌 [Takada et al. in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999] 참조).

한 실시양태에서, 변형 방출 투여 형태의 본원에 개시된 제약 조성물은 수팽윤성, 침식성, 또는 가용성 중합체, 예컨대 합성 중합체, 및 자연 발생 중합체 및 유도체, 예컨대 폴리사카라이드 및 단백질인 침식성 매트릭스 장치를 사용하여 제제화된다.

침식성 매트릭스의 형성에 유용한 물질은 키틴, 키토산, 덱스트란, 및 풀루란; 검 한천, 아라비아 검, 검 카라야, 로커스트 빈 검, 트라가칸트 검, 카라기난, 검 가티, 구아 검, 크산탄 검, 및 스클레로글루칸; 전분, 예컨대 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대 펙틴; 포스파티드, 예컨대 레시틴; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 및 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스 (EC), 메틸에틸 셀룰로스 (MEC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 프로피오네이트 (CP), 셀룰로스 부티레이트 (CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), HPMCP, HPMCAS, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT), 및 에틸히드록시 에틸셀룰로스 (EHEC); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체 (유드라짓(EUDRAGIT)®, 롬 아메리카, 인크.( Rohm America, Inc.), 뉴저지주 피스카타웨이); 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락티드; L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 분해성 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산; 및 다른 아크릴산 유도체, 예컨대 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

추가 실시양태에서, 제약 조성물은 비-침식성 매트릭스 장치로 제제화된다. 활성 성분(들)은 불활성 매트릭스 중에 용해 또는 분산되고, 투여 시 주로 불활성 매트릭스를 통해 확산됨으로써 방출된다. 비-침식성 매트릭스 장치로서 사용하기에 적합한 물질은 불용성 플라스틱, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체; 친수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스포비돈 및 가교 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트; 및 지방 화합물, 예컨대 카르나우바 왁스, 미세결정질 왁스 및 트리글리세리드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

매트릭스 제어 방출 시스템에서, 목적되는 방출 동역학은, 예를 들어, 사용되는 중합체 유형, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 활성 성분(들) 대 중합체의 비, 및 조성물 중 다른 부형제 또는 담체를 통해 제어될 수 있다.

변형 방출 투여 형태의 본원에 개시된 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화에 이은 압축, 용융-과립화에 이은 압축에 의해 제조될 수 있다.

2. 삼투성 제어 방출 장치

변형 방출 투여 형태의 본원에 개시된 제약 조성물은 삼투성 제어 방출 장치, 예컨대 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭 막 기술 (AMT), 및 압출 코어 시스템 (ECS)을 사용하여 제작될 수 있다. 일반적으로, 이러한 장치는 적어도 2종의 성분: (a) 활성 성분(들)을 함유하는 코어, 및 (b) 상기 코어를 캡슐화시키는, 적어도 1개의 전달 포트를 갖는 반투과성 막을 갖는다. 반투과성 막은 압출에 의해 전달 포트(들)를 통해 약물이 방출되도록, 수성 사용 환경으로부터 코어로의 물의 유입을 제어한다.

활성 성분(들)에 더하여, 삼투성 장치의 코어는 임의로 사용 환경으로부터 장치의 코어로 물을 수송하기 위한 구동력을 생성하는 삼투제를 포함한다. 삼투제의 한 부류인 "삼투중합체" 및 "히드로겔"로서 또한 지칭되는 수팽윤성 친수성 중합체는 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 폴리사카라이드 예컨대 알긴산칼슘, 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴) 산, 폴리(메타크릴) 산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 가교 PVP, 폴리비닐 알콜 (PVA), PVA/PVP 공중합체, 소수성 단량체 예컨대 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트를 갖는 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 소듐 크로스카르멜로스, 카라기난, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC) 및 카르복시에틸, 셀룰로스 (CEC), 소듐 알기네이트, 폴리카르보필, 젤라틴, 크산탄 검, 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

다른 부류의 삼투제는 오스모겐이며, 이는 둘러싸인 코팅의 장벽을 가로질러 삼투압 구배에 영향을 미치는 물을 흡수할 수 있다. 적합한 오스모겐은 무기 염, 예컨대 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨 및 황산나트륨; 당, 예컨대 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 말토스, 만니톨, 라피노스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스 및 크실리톨; 유기 산, 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바스산, 소르브산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔술폰산, 숙신산, 및 타르타르산; 우레아; 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

상이한 용해 속도의 삼투제를 사용하여, 활성 성분(들)이 투여 형태로부터 초기에 신속히 전달되는 방법에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 무정형 당, 예컨대 만노겜(Mannogeme) EZ (에스피아이 파마(SPI Pharma), 델라웨어주 루이스)를 사용하여, 처음 2시간 동안 목적하는 치료 효과를 즉각 제공하기 위해 보다 빠른 전달을 제공하고, 연장된 시간에 걸쳐 목적하는 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위해 나머지 양을 점진적으로 및 연속적으로 방출시킬 수 있다. 이 경우, 활성 성분(들)은 대사 및 배설된 활성 성분의 양을 대체하기 위한 속도로 방출된다.

코어는 또한 투여 형태의 성능을 증진시키거나 안정성 또는 가공성을 촉진시키기 위해 본원에 기재된 바와 같이 매우 다양한 다른 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.

반투과성 막을 형성하는데 유용한 물질은 생리학적 관련 pH에서 수투과성 및 수불용성이거나 또는 가교와 같은 화학적 변화에 의해 수불용성이 되기 쉬운 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르, 및 셀룰로스 유도체를 포함한다. 코팅 형성에 유용한 적합한 중합체의 예는 가소화, 비가소화, 및 강화 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CA 에틸 카르바메이트, CAP, CA 메틸 카르바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카르보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 술포네이트, CA 부틸 술포네이트, CA p-톨루엔 술포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 로커스트 빈 검의 트리아세테이트, 히드록실화 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴) 산 및 에스테르 및 폴리-(메타크릴) 산 및 에스테르 및 그의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스, 및 합성 왁스를 포함한다.

반투과성 막은 또한 미국 특허 번호 5,798,119에 개시된 바와 같은 소수성 미세다공성 막일 수 있으며, 여기서 공극은 실질적으로 기체로 채워져 있으며, 수성 매질에 의해 습윤되지 않으나 수증기는 투과가능하다. 이러한 소수성이지만 수증기 투과성 막은 전형적으로 소수성 중합체 예컨대 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스로 구성된다.

반투과성 막 상의 전달 포트(들)는 기계적 또는 레이저 드릴링에 의해 코팅 후에 형성될 수 있다. 전달 포트(들)는 또한 수용성 물질의 플러그의 침식에 의해 또는 코어의 압입 상에서 막의 보다 얇은 부분을 파열시킴으로써 계내 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트는 미국 특허 번호 5,612,059 및 5,698,220에 개시된 유형의 비대칭 막 코팅의 경우에서와 같이 코팅 공정 동안에 형성될 수 있다.

방출된 활성 성분(들)의 총량 및 방출 속도는 반투과성 막의 두께 및 다공성, 코어의 조성, 및 전달 포트의 개수, 크기 및 위치를 통해 실질적으로 조정될 수 있다.

삼투성 제어-방출 투여 형태의 제약 조성물은 추가로 제제의 성능 또는 가공성을 촉진시키기 위해 본원에 기재된 바와 같은 추가의 통상의 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.

삼투성 제어-방출 투여 형태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27] 참조).

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 활성 성분(들) 및 다른 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭 삼투막을 포함하는 AMT 제어-방출 투여 형태로서 제제화된다. 미국 특허 번호 5,612,059 및 WO 2002/17918을 참조한다. AMT 제어-방출 투여 형태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술, 예컨대 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화, 및 침지-코팅 방법에 따라 제조될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 활성 성분(들), 히드록실에틸 셀룰로스, 및 다른 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투막을 포함하는 ESC 제어-방출 투여 형태로서 제제화된다.

3. 다중미립자 제어 방출 장치

변형 방출 투여 형태의 본원에 개시된 제약 조성물은 약 10 μm 내지 약 3 mm, 약 50 μm 내지 약 2.5 mm, 또는 약 100 μm 내지 약 1 mm 범위의 직경의 다중도 입자, 과립 또는 펠릿을 포함하는 다중미립자 제어 방출 장치에 의해 제작될 수 있다. 이러한 다중미립자는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 공정, 예컨대 습식- 및 건식-과립화, 압출/구형화, 롤러-압밀, 용융-응결, 및 스프레이-코팅 시드 코어에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; 및 Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989]을 참조한다.

본원에 기재된 바와 같은 다른 부형제 또는 담체는 제약 조성물과 블렌딩되어 다중미립자의 가공 및 형성을 보조할 수 있다. 생성된 입자는 그 자체가 다중미립자 장치를 구성할 수 있거나, 또는 다양한 필름-형성 물질, 예컨대 장용 중합체, 수팽윤성 및 수용성 중합체에 의해 코팅될 수 있다. 다중미립자는 추가로 캡슐 또는 정제로서 가공될 수 있다.

4. 표적화 전달

본원에 개시된 제약 조성물은 또한 특정한 조직, 수용체, 또는 치료될 대상체 신체의 다른 부위로 표적화되도록 제제화될 수 있으며, 예컨대 리포솜-, 재봉인된 적혈구-, 및 항체-기재 전달 시스템이다. 예는 미국 특허 번호 6,316,652; 6,274,552; 6,271,359; 6,253,872; 6,139,865; 6,131,570; 6,120,751; 6,071,495; 6,060,082; 6,048,736; 6,039,975; 6,004,534; 5,985,307; 5,972,366; 5,900,252; 5,840,674; 5,759,542; 및 5,709,874를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

사용 방법

치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 섬유화-매개 장애 및/또는 콜라겐-매개 장애를 갖거나 가질 것으로 의심되는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 1종 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 호전시키는 방법이 개시된다.

한 실시양태는 섬유화-매개 장애 및/또는 콜라겐-매개 장애의 1종 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 호전을 위한 방법이다. 섬유화-매개 장애 및/또는 콜라겐-매개 장애는 전신 경화증, 전신 경화증-관련 폐 섬유증, 사르코이드증, 사르코이드증-관련 폐 섬유증, 감염으로 인한 폐 섬유증, 석면-유발 폐 섬유증, 실리카-유발 폐 섬유증, 환경적 유발 폐 섬유증, 방사선-유발 폐 섬유증, 루푸스-유발 폐 섬유증, 약물-유발 폐 섬유증 및 과민성 폐장염, 및/또는 섬유증 및/또는 조직내로의 콜라겐 침윤을 조정함으로써 호전되는 임의의 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

섬유화-매개 장애 및/또는 콜라겐-매개 장애를 갖거나 그를 가질 것으로 의심되는 인간을 포함한 대상체를 치료하는 방법 또는 상기 장애에 걸리기 쉬운 대상체에서 이러한 장애를 예방하는 방법이며; 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 상기 대상체에게 투여하여; 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 장애의 치료 동안 화합물 또는 그의 대사물의 혈장 수준에서의 감소된 개체간 가변성을 발생시키는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 대사물의 혈장 수준에서의 개체간 가변성은 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 또는 약 50% 초과까지 감소된다.

섬유화-매개 장애 및/또는 콜라겐-매개 장애를 갖거나 그를 가질 것으로 의심되는 인간을 포함한 대상체를 치료하는 방법 또는 상기 장애에 걸리기 쉬운 대상체에서 이러한 장애를 예방하는 방법이며; 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 상기 대상체에게 투여하여; 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 투여 단위당 화합물의 증가된 평균 혈장 수준 또는 화합물의 적어도 1종의 대사물의 감소된 평균 혈장 수준을 발생시키는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 평균 혈장 수준은 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과 또는 약 50% 초과까지 증가된다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 대사물의 평균 혈장 수준은 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과 또는 약 50% 초과까지 감소된다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 그의 대사물의 혈장 수준은 리(Li) 등에 의해 기재된 방법을 사용하여 측정된다 (Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005, 19, 1943-1950).

섬유화-매개 장애 및/또는 콜라겐-매개 장애를 갖거나 그를 가질 것으로 의심되는 인간을 포함한 대상체를 치료하는 방법 또는 상기 장애에 걸리기 쉬운 대상체에서 이러한 장애를 예방하는 방법이며; 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 상기 대상체에게 투여하여; 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 장애의 치료 동안 상기 대상체에서의 적어도 1종의 시토크롬 P₄₅₀ 또는 모노아민 옥시다제 이소형에 의해 감소된 억제, 및/또는 그에 의해 감소된 대사를 발생시키는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

포유동물 대상체에서의 시토크롬 P₄₅₀ 이소형의 예는 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2G1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A5P1, CYP3A5P2, CYP3A7, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4X1, CYP4Z1, CYP5A1, CYP7A1, CYP7B1, CYP8A1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP19, CYP21, CYP24, CYP26A1, CYP26B1, CYP27A1, CYP27B1, CYP39, CYP46, 및 CYP51을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

포유동물 대상체에서의 모노아민 옥시다제 이소형의 예는 MAO_A 및 MAO_B를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물에 의한 시토크롬 P₄₅₀ 또는 모노아민 옥시다제 이소형의 억제에서의 감소는 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 또는 약 50% 초과이다.

시토크롬 P₄₅₀ 이소형의 억제는 코(Ko) 등 (British Journal of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 343-351)의 방법에 의해 측정된다. MAO_A 이소형의 억제는 웨일러(Weyler) 등 (J. Biol Chem. 1985, 260, 13199-13207)의 방법에 의해 측정된다. MAO_B 이소형의 억제는 우에벨핵(Uebelhack) 등 (Pharmacopsychiatry, 1998, 31, 187-192)의 방법에 의해 측정된다.

섬유화-매개 장애 및/또는 콜라겐-매개 장애를 갖거나 그를 가질 것으로 의심되는 인간을 포함한 대상체를 치료하는 방법 또는 상기 장애에 걸리기 쉬운 대상체에서 이러한 장애를 예방하는 방법이며; 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 상기 대상체에게 투여하여; 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 상기 장애의 치료 동안 상기 대상체에서의 적어도 1종의 다형성-발현된 시토크롬 P₄₅₀ 이소형을 통한 감소된 대사를 발생시키는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

포유동물 대상체에서의 다형성-발현된 시토크롬 P₄₅₀ 이소형의 예는 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 및 CYP2D6을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

특정 실시양태에서, 적어도 1종의 다형성-발현된 시토크롬 P₄₅₀ 이소형에 의한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 대사에서의 감소에서, 시토크롬 P₄₅₀ 이소형은 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과 또는 약 50% 초과이다.

시토크롬 P₄₅₀ 이소형의 대사 활성은 실시예 5에 기재된 방법에 의해 측정된다. 모노아민 옥시다제 이소형의 대사 활성은 실시예 6 및 7에 기재된 방법에 의해 측정된다.

섬유화-매개 장애 및/또는 콜라겐-매개 장애를 갖거나 그를 가질 것으로 의심되는 인간을 포함한 대상체를 치료하는 방법 또는 상기 장애에 걸리기 쉬운 대상체에서 이러한 장애를 예방하는 방법이며; 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 상기 대상체에게 투여하여; 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시, 적어도 1종의 통계적으로-유의하게 개선된 장애-제어 및/또는 장애-박멸 종점을 발생시키는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

개선된 장애-제어 및/또는 장애-박멸 종점의 예는, 1일당 동일한 투여 횟수 및 용량당 동일한 약물의 양을 포함한 동일한 투여 프로토콜 하에 주어진 경우 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시, 표준 실험실 프로토콜에 의해 측정 시, 동공 확장, 비강 울혈, 편두통 멸소, 기관지 혈관확장에서의 통계적-유의한 개선, 협심증 발작에 대한 통증 지수의 개선, 협심증 발작의 빈도 및/또는 지속기간에서의 감소, 저혈압 환자에서의 혈압의 정상화, 허혈성 심장 질환 및 간헐성 파행을 포함한 허혈성 사건의 예방, 및/또는 독성 예컨대 비제한적으로, 간독성 또는 다른 독성의 멸소, 또는 이상 간 효소 수준에서의 감소를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

섬유화-매개 장애 및/또는 콜라겐-매개 장애를 갖거나 그를 가질 것으로 의심되는 인간을 포함한 대상체를 치료하는 방법 또는 상기 장애에 걸리기 쉬운 대상체에서 이러한 장애를 예방하는 방법이며; 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 상기 대상체에게 투여하여; 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시 개선된 임상 효과를 발생시키는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 개선된 장애-제어 및/또는 장애-박멸 종점의 예는, 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시, 표준 실험실 프로토콜에 의해 측정 시 동공 확장, 비강 울혈, 편두통 멸소, 기관지 혈관확장에서의 통계적-유의한 개선, 협심증 발작에 대한 통증 지수의 개선, 협심증 발작의 빈도 및/또는 지속기간에서의 감소, 저혈압 환자에서의 혈압의 정상화, 허혈성 심장 질환 및 간헐성 파행을 포함한 허혈성 사건의 예방, 및/또는 독성 예컨대 비제한적으로, 간독성 또는 다른 독성의 멸소, 또는 이상 간 효소 수준에서의 감소를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

섬유화-매개 장애 및/또는 콜라겐-매개 장애를 갖거나 그를 가질 것으로 의심되는 인간을 포함한 대상체를 치료하는 방법 또는 상기 장애에 걸리기 쉬운 대상체에서 이러한 장애를 예방하는 방법이며; 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 상기 대상체에게 투여하여; 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시, 비정상 소화관 또는 간 파라미터의 발생의 예방, 또는 그의 감소 또는 출현의 지연을 주요 임상 이익으로서 발생시키는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

섬유화-매개 장애 및/또는 콜라겐-매개 장애를 갖거나 그를 가질 것으로 의심되는 인간을 포함한 대상체를 치료하는 방법 또는 상기 장애에 걸리기 쉬운 대상체에서 이러한 장애를 예방하는 방법이며; 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 상기 대상체에게 투여하여; 상응하는 비-동위원소 농축 화합물과 비교 시, 임의의 진단 간담도 기능 종점에서의 유해 효과를 감소 또는 제거하면서 후기 Na⁺ 채널 매개-장애가 치료되도록 하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.

진단 간담도 기능 종점의 예는, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 ("ALT"), 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제 ("SGPT"), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 ("AST" 또는 "SGOT"), ALT/AST 비, 혈청 알돌라제, 알칼리성 포스파타제 ("ALP"), 암모니아 수준, 빌리루빈, 감마-글루타밀 트랜스펩티다제 ("GGTP", "γ-GTP", 또는 "GGT"), 류신 아미노펩티다제 ("LAP"), 간 생검, 간 초음파검사, 간 핵 스캔, 5'-뉴클레오티다제 및 혈액 단백질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 간담도 종점은 문헌 ["Diagnostic and Laboratory Test Reference", 4^th edition, Mosby, 1999]에 주어진 바와 같이 언급된 정상 수준과 비교된다. 이들 검정은 표준 프로토콜에 따라 공인 실험실에 의해 실행된다.

치료될 장애 및 대상체의 상태에 따라, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복막내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식물), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 단독으로 또는 각 투여 경로에 적절한 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 제제화될 수 있다.

용량은 1일에 적절한 간격으로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 초과의 하위-용량의 형태일 수 있다. 용량 및 하위-용량은 투여 단위당 약 0.1 내지 약 1000 밀리그램, 약 0.1 내지 약 500 밀리그램, 또는 약 0.5 내지 약 100 밀리그램의 활성 성분(들)을 함유하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있으며, 대안적으로, 환자의 상태가 필요로 하는 경우 상기 투여량은 연속 주입으로서 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 적절한 투여량 수준은 1일당 환자 체중 kg당 약 0.01 내지 약 100 mg (mg/kg/일), 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/일, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg/일, 또는 약 0.05 내지 약 10 mg/kg/일이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 수준은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg/일, 약 0.05 내지 약 50 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/일일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 투여량은 약 0.01 내지 약 0.1, 약 0.1 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 10, 또는 약 10 내지 약 50 mg/kg/일일 수 있다.

조합 요법

본원에 개시된 화합물은 또한 섬유화-매개 장애 및/또는 콜라겐-매개 장애의 1종 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 호전에 유용한 다른 작용제와 조합되거나 조합되어 사용될 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 1종의 치료 효과는 아주반트의 투여에 의해 증진될 수 있다 (즉, 아주반트 그 자체는 단지 최소의 치료 이익만을 가질 수 있으나, 또 다른 치료제와 조합되어, 환자에 대한 전반적인 치료 이익이 증진됨).

이러한 다른 작용제, 아주반트, 또는 약물은 이들이 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본원에 개시된 바와 같은 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본원에 개시된 화합물에 더하여 그러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 사용될 수 있으나, 이것이 필수는 아니다. 따라서, 본원에 개시된 제약 조성물은 본원에 개시된 화합물에 더하여, 1종 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 함유하는 것들을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 패혈증 치료를 위한 1종 이상의 치료제, 예컨대, 비제한적으로, 드로트레코긴-α 또는 활성화 단백질 C의 바이오시밀러 등가물과 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 1종 이상의 스테로이드성 약물, 예컨대, 비제한적으로, 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 플루드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 (코르티솔), 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레니솔론, 덱사메타손, 및 트리암시놀론과 조합될 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 1종 이상의 항박테리아제, 예컨대, 비제한적으로, 아미카신, 아목시실린, 암피실린, 아르스페나민, 아지트로마이신, 아즈트레오남, 아즐로실린, 바시트라신, 카르베니실린, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세픽심, 세포페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 클로람페니콜, 실라스틴, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 클록사실린, 콜리스틴, 달포프리스틴, 데메클로시클린, 디클록사실린, 디리트로마이신, 독시시클린, 에리트로마이신, 엔로플록사신, 에르타페넴, 에탐부톨, 플루클록사실린, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 가티플록사신, 겔다나마이신, 겐타미신, 헤르비마이신, 이미페넴, 이소니아지드, 카나마이신, 레보플록사신, 리네졸리드, 로메플록사신, 로라카르베프, 마페니드, 목시플록사신, 메로페넴, 메트로니다졸, 메즐로실린, 미노시클린, 뮤피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸미신, 니트로푸란토인, 노르플록사신, 오플록사신, 옥시테트라시클린, 페니실린, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리믹신 B, 프론토실, 피라진아미드, 퀴누프리스틴, 리팜핀, 록시트로마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 술프아세트아미드, 술파메티졸, 술파메톡사졸, 테이코플라닌, 텔리트로마이신, 테트라시클린, 티카르실린, 토브라마이신, 트리메토프림, 트롤레안도마이신, 트로바플록사신 및 반코마이신과 조합될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 1종 이상의 항진균제, 예컨대, 비제한적으로, 아모롤핀, 암포테리신 B, 아니둘라펀진, 비포나졸, 부테나핀, 부토코나졸, 카스포펀진, 시클로피록스, 클로트리마졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 필리핀, 플루코나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미카펀진, 미코나졸, 나프티핀, 나타마이신, 니스타틴, 옥시코나졸, 라부코나졸, 포사코나졸, 리모시딘, 세르타코나졸, 술코나졸, 테르비나핀, 테르코나졸, 티오코나졸, 및 보리코나졸과 조합될 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 1종 이상의 항응고제, 예컨대, 비제한적으로, 아르가트로반, 비발리루딘, 레피루딘, 폰다파리눅스, 헤파린, 페닌디온, 와파린, 및 크시멜라가트란과 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 1종 이상의 혈전용해제, 비제한적으로, 아니스트레플라제, 레테플라제, t-PA (알테플라제 악티바제), 스트렙토키나제, 테넥테플라제, 및 우로키나제와 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 1종 이상의 비-스테로이드성 항염증제, 예컨대, 비제한적으로, 아세클로페낙, 아세메타신, 아목시프린, 아스피린, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 카프로펜, 셀레콕시브, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 에토라콕시브, 페이슬라민, 펜부텐, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 루미라콕시브, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메타미졸, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페닐부타존, 피록시캄, 살리실 살리실레이트, 술린닥, 술핀프라존, 수프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산, 및 톨메틴과 조합될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 1종 이상의 항혈소판제, 예컨대, 비제한적으로, 압식시맙, 실로스타졸, 클로피도그렐, 디피리다몰, 티클로피딘, 및 티로피빈과 조합될 수 있다.

본원에 개시된 화합물은 또한 다른 부류의 화합물, 예컨대, 비제한적으로, 항부정맥 작용제, 예컨대 프로프라놀롤; 교감신경흥분성 약물, 예컨대 노르에피네프린; 오피오이드, 예컨대 트라마돌; 마취제, 예컨대 케타민; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 딜티아젬; 베타-차단제, 예컨대 아테놀롤; 니트레이트 또는 니트라이트, 예컨대 글리세릴 트리니트레이트; 엔도텔린 전환 효소 (ECE) 억제제, 예컨대 포스포르아미돈; 트롬복산 수용체 길항제, 예컨대 이페트로반; 칼륨 채널 개방제; 트롬빈 억제제, 예컨대 히루딘; 성장 인자 억제제, 예컨대 PDGF 활성의 조정제; 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; 항혈소판 작용제, 예컨대 GPIIb/IIIa 차단제 (예를 들어, 압식시맙, 엡티피바티드, 및 티로피반), P2Y(AC) 길항제 (예를 들어, 클로피도그렐, 티클로피딘 및 CS-747), 및 아스피린; 항응고제, 예컨대 와파린; 저분자량 헤파린, 예컨대 에녹사파린; 인자 VIIa 억제제 및 인자 Xa 억제제; 레닌 억제제; 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제; 바소펩티다제 억제제 (이중 NEP-ACE 억제제), 예컨대 오마파트릴라트 및 게모파트릴라트; HMG CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, NK-104 (일명 이타바스타틴, 니스바스타틴 또는 니스바스타틴), 및 ZD-4522 (또한 로수바스타틴, 또는 아타바스타틴 또는 비사스타틴으로서 공지됨); 스쿠알렌 신테타제 억제제; 피브레이트; 담즙산 격리제, 예컨대 퀘스트란; 니아신; 항아테롬성동맥경화성 작용제, 예컨대 ACAT 억제제; MTP 억제제; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀 베실레이트; 칼륨 채널 활성화제; 알파-아드레날린성 작용제; 이뇨제, 예컨대 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드, 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 벤조티아지드, 에타크린산 산, 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암테렌, 아밀로리드, 그리고 스피로노락톤; 혈전용해제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA), 재조합 tPA, 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로우로키나제, 및 아니소일화 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성화제 복합체 (APSAC); 항당뇨병제, 예컨대 비구아니드 (예를 들어 메트포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스), 인슐린, 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드, 및 글리피지드), 티오졸리딘디온 (예를 들어 트로글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존), 및 PPAR-감마 효능제; 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 스피로노락톤 및 에플레레논; 성장 호르몬 분비촉진제; aP2 억제제; 포스포디에스테라제 억제제, 예컨대 PDE III 억제제 (예를 들어, 실로스타졸) 및 PDE V 억제제 (예를 들어, 실데나필, 타달라필, 바르데나필); 단백질 티로신 키나제 억제제; 항염증제; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프), 미코페놀레이트 모페틸; 화학요법제; 면역억제제; 항암제 및 세포독성제 (예를 들어, 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아, 에틸렌이민 및 트리아젠); 항대사물, 예컨대 폴레이트 길항제, 퓨린 유사체 및 피리딘 유사체; 항생제, 예컨대 안트라시클린, 블레오마이신, 미토마이신, 닥티노마이신 및 플리카마이신; 효소, 예컨대 L-아스파라기나제; 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 호르몬제, 예컨대 글루코코르티코이드 (예를 들어, 코르티손), 에스트로겐/항에스트로겐, 안드로겐/항안드로겐, 프로게스틴, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 길항제 및 옥트레오티드 아세테이트; 미세관-파괴제, 예컨대 엑테이나시딘; 미세관-안정화제, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀 및 에포틸론 A-F; 식물-유래 생성물, 예컨대 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신 및 탁산; 및 토포이소머라제 억제제; 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제; 및 시클로스포린; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 덱사메타손; 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-알파 억제제, 예컨대 테니답; 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 예컨대 에타네르셉트, 라파마이신 및 레플루니미드; 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브; 및 다른 작용제 예컨대, 히드록시우레아, 프로카르바진, 미토탄, 헥사메틸멜라민, 금 화합물, 백금 배위 착물, 예컨대 시스플라틴, 사트라플라틴 및 카르보플라틴과 조합되어 투여될 수 있다.

키트/제조 물품

본원에 기재된 치료 용도에서의 사용을 위해, 키트 및 제조 물품이 또한 본원에 기재되어 있다. 이러한 키트는 1종 이상의 용기 예컨대 바이알, 튜브 등을 수용하기 위해 구획화된 캐리어, 패키지, 또는 용기를 포함할 수 있으며, 각각의 용기(들)는 본원에 기재된 방법에 사용된 개별 성분 중 1종을 포함한다. 적합한 용기는, 예를 들어, 병, 바이알, 시린지 및 시험 튜브를 포함한다. 용기는 다양한 물질 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다.

예를 들어, 용기(들)는 본원에 기재된 1종 이상의 화합물을, 임의로 본원에 개시된 바와 같은 또 다른 작용제와의 조성물 또는 조합물을 포함할 수 있다. 용기(들)는 임의로 멸균 접근 포트를 갖는다 (예를 들어 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있음). 이러한 키트는 임의로 화합물을 본원에 기재된 방법에서의 그의 사용에 관한 식별 설명서 또는 라벨 또는 지침서와 함께 포함한다.

키트는 전형적으로 1종 이상의 추가의 용기를 포함할 것이며, 각각은 본원에 기재된 화합물의 사용에 대해 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다양한 물질 (예컨대, 임의로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치) 중 1종 이상을 갖는다. 이러한 물질의 비제한적 예는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 시린지; 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 내용물이 열거된 튜브 라벨 및/또는 사용 지침서, 및 사용 지침서를 갖는 패키지 삽입물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 지침서의 세트가 또한 전형적으로 포함될 것이다.

라벨은 용기 상에 있거나 또는 그와 함께 있을 수 있다. 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 다른 기호가 용기 자체에 부착, 몰딩 또는 에칭된 경우 라벨은 용기 상에 있을 수 있고; 이것이 또한 용기를 보유하는 리셉터클 또는 캐리어 내에, 예를 들어, 패키지 삽입물로서 존재하는 경우 라벨은 용기와 함께 있을 수 있다. 라벨은 내용물이 특정한 치료 용도를 위해 사용되어야 함을 나타내는데 사용될 수 있다. 라벨은 또한 본원에 기재된 방법에서와 같은 내용물의 용도에 대한 지침을 나타낼 수 있다. 이들 다른 치료제는, 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 나타내어진 양으로, 또는 다르게는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 양으로 사용될 수 있다.

본 발명은 추가로 하기 실시예에 의해 예시된다:

실시예 1

5-메틸-1-페닐피리딘-2(1H)-온

단계 1

5-메틸-1-페닐-1H-피리딘-2-온: 2-히드록시-5-메틸피리딘 (0.500 g, 4.58 mmol), 무수 탄산칼륨 (0.693 g, 6.41 mmol), 구리 분말 (0.006 g, 0.09 mmol) 및 아이오도벤젠 (1.68 g, 8.26 mmol)의 세밀하게 분쇄된 혼합물을 180-190℃에서 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 표준 추출 후처리를 수행하여 갈색 잔류물을 수득하였으며, 이것을 석유 에테르로 연화처리하고, 고온 물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.470 g, 56%)로서 수득하였다. m.p. 105-107℃;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.50 (s, 3H), 6.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.36-7.53 (m, 7H); IR (KBr) υ 3045, 1675, 1611, 1531, 1270 cm^-1; MS 186 (M + 1).

실시예 2

d₃-5-(메틸-)-1-페닐피리딘-2(1H)-온

단계 1

메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트: 티오닐 클로라이드 (6.3 mL, 86.33 mmol)를 0℃에서 메탄올 중 6-히드록시니코틴산 (10.0 g, 71.94 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류 가열하고, 용매를 제거하고, 표준 추출 후처리로 표제 화합물을 갈색 고체 (7.5 g, 68%)로서 수득하였다. m.p. 166-172℃;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.77 (s, 3H), 6.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H); IR (KBr) υ 3050, 2965, 1712, 1651, 1433, 1300, 1106 cm^-1; MS 154 (M + 1).

단계 2

메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트: 디클로로메탄 (100 mL) 중 메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (6.0 g, 39.22 mmol), 페닐보론산 (5.74 g, 47.06 mmol), 아세트산구리 (II) 1수화물 (11.76 g, 58.82 mmol), 피리딘 (6.32 mL, 78.43 mmol) 및 분자체 (4Å, 6.0 g)를 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 표준 추출 후처리로 조 잔류물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬) (클로로포름 중 1-2% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 (5.0 g, 56%)로서 수득하였다. m.p. 100-105℃;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.86 (s, 3H), 6.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36-7.55 (m, 5H), 7.91 (dd, J = 2.5, 9.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H); IR (KBr) υ 3058, 2924, 2854, 1721, 1675, 1540, 1446, 1313, 1271, 1103 cm^-1; MS 230 (M + 1).

단계 3

6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산: 수산화리튬 1수화물 (0.366 g, 8.73 mmol)을 메틸-6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (1.0 g, 4.37 mmol), 테트라히드로푸란 (9 mL) 및 물 (6 mL)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층의 pH를 2 N 염산을 사용하여 2로 조정하고, 침전물을 여과하여 표제 화합물을 갈색 고체 (0.740 g, 79%)로서 수득하였다. m.p. 256-263℃;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 5H), 7.87 (dd, J = 2.5, 9.8 Hz , 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H); IR (KBr) υ 3446, 1708, 1645, 1577, 1263, 1228 cm^-1; MS 214 (M - 1).

단계 4

d₂-5-(히드록시메틸)-1-페닐피리딘-2(1H)-온: 이소부틸 클로로포르메이트 (0.45 mL, 3.49 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 6-옥소-1-페닐-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.500 g, 2.32 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.38 mL, 3.49 mmol)의 용액에 -5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하고, 테트라히드로푸란으로 희석하고, 아르곤 하에 셀라이트의 패드 상에서 여과하였다. 혼합 무수물을 함유하는 여과물을 테트라히드로푸란 중 중수소화붕소나트륨 (0.117 g, 2.79 mmol)의 현탁액에 -10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였으며, 그 후에 D₂O (1 mL)를 첨가하였다. 표준 추출 후처리로 조 잔류물을 수득하였으며, 이것을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.290 g, 61%)로서 수득하였다. m.p. 115-120℃;

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.05 (br, 1H), 6.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.25-7.51 (m, 7H); IR (KBr) υ 3337, 1665, 1586, 1535, 1257 cm^-1; MS 204 (M + 1).

단계 5

d₃-5-(메틸)-1-페닐피리딘-2(1H)-온: 삼브로민화인 (0.07 mL, 0.738 mmol)을 디클로로메탄 중 d₂-5-(히드록시메틸)-1-페닐피리딘-2(1H)-온 (0.300 g, 1.47 mmol)의 용액에 -10℃에서 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 과량의 삼브로민화인을 아르곤의 스트림으로 씻어내고, 잔류물을 테트라히드로푸란 중에서 용해시켰다. 브로마이드의 용액을 테트라히드로푸란 중 중수소화알루미늄리튬 (0.092 g, 2.2 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. D₂O를 첨가하고, 표준 추출 후처리로 조 잔류물을 수득하였으며, 이것을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체 (0.070 g, 25%)로서 수득하였다. m.p. 103-107℃;

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36-7.53 (m, 7H); IR (KBr) υ 3045, 2925, 1673, 1607, 1488, 1272 cm^-1; MS 189 (M + 1).

실시예 3

d₁₁-5-메틸-1-페닐-1H-피리딘-2-온

단계 1

d₆-5-메틸-피리딘-2-일아민: 절차를 문헌 [Esaki et al. Tetrahedron 2006, 62, 10954-10961]에 기재된 방법을 사용하여 수행하였다.

단계 2

d₆-5-메틸-1H-피리딘-2-온: 절차를 문헌 [Smith et al. Organic Syntheses 2002, 78, 51-56]에 의해 기재된 방법을 사용하지만, 물 중 황산을 산화중수소 중 d₂-황산으로 치환하고, 5-메틸-피리딘-2-일아민을 d₆-5-메틸-피리딘-2-일아민으로 치환하여 수행하였다.

단계 3

d₁₁-5-메틸-1-페닐-1H-피리딘-2-온: 절차를 WO2003/014087에 기재된 방법을 사용하여 수행하였으며, 여기서 울만 커플링은 5-메틸-1H-피리딘-2-온을 d₆-5-메틸-1H-피리딘-2-온으로 치환하고, 또한 브로모벤젠을 d₅-브로모벤젠 (다중 공급원으로부터 상업적으로 입수가능함)으로 치환하여 실행하였다.

실시예 4

시험관내 간 마이크로솜 안정성 검정

간 마이크로솜 안정성 검정은 NADPH-생성 시스템 (2% 중탄산나트륨, 2.2 mM NADPH, 25.6 mM 글루코스 6-포스페이트, 및 mL당 6 유닛 글루코스 6-포스페이트 데히드로게나제 및 3.3 mM MgCl₂)에서 mL당 0.2 mg 간 마이크로솜 단백질을 사용하여 수행하였다. 시험 화합물을 20% 아세토니트릴-물 중에서 가용화시켰다. 이어서, 시험 화합물 용액을 검정 혼합물 (최종 검정 농도 1 μM)에 첨가하고, 혼합물을 약 37℃에서 인큐베이션하였다. 검정 중 아세토니트릴의 최종 농도는 <1%이어야 한다. 분취물 (50μL)을 시간 0, 15, 30, 45, 60, 90 및 120분에서 수집하고, 빙냉 아세토니트릴 (200 μL)로 희석하였다 (반응을 켄칭하기 위함). 분취물을 약 12,000 RPM에서 약 10분 동안 원심분리하여 단백질을 침전시켰다. 이어서, 상청액을 수집하고, 분해 반감기의 LC/MS/MS 분석을 위해 마이크로 원심분리 튜브로 옮겼다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물이, 검정에서 시험되는 경우, 비-동위원소 농축 약물과 비교 시 분해 반감기에서 적어도 5% 또는 그 초과의 증가를 입증할 것임이 예측될 수 있다. 예를 들어, 실시예 섹션에 기재된 바와 같은 중수소화 화합물 중 임의의 것의 분해 반감기는, 비-동위원소 농축 피르페니돈과 비교 시 각각 5-600% 사이의 분해 반감기에서의 개선을 나타내어야 한다.

실시예 5

인간 시토크롬 P₄₅₀ 효소를 사용한 시험관내 대사

시토크롬 P₄₅₀ 효소는 바큘로바이러스 발현 시스템 (BD 바이오사이언시스(BD Biosciences), 캘리포니아주 산호세)을 사용하여 상응하는 인간 cDNA로부터 발현하였다. 100 밀리몰 인산칼륨 (pH 7.4) 중 밀리리터당 0.8 밀리그램 단백질, 1.3 밀리몰 NADP⁺, 3.3 밀리몰 글루코스-6-포스페이트, 0.4 U/mL 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제, 3.3 밀리몰 염화마그네슘 및 0.2 밀리몰의 화학식 1의 화합물, 상응하는 비-동위원소 농축 화합물 또는 표준 또는 대조군을 함유하는 0.25 밀리리터 반응 혼합물을 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 인큐에비션 후, 반응을 적절한 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 20% 트리클로로아세트산, 94% 아세토니트릴/6% 빙초산, 70% 과염소산, 94% 아세토니트릴/6% 빙초산)의 첨가에 의해 정지시키고, 3분 동안 원심분리 (10,000 g)하였다. 상청액을 HPLC/MS/MS에 의해 분석하였다.

실시예 6

모노아민 옥시다제 A 억제 및 산화성 전환

절차를 문헌 [Weyler, Journal of Biological Chemistry 1985, 260, 13199-13207]에 의해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다. 모노아민 옥시다제 A 활성을 키누르아민의 산화와 4-히드록시퀴놀린의 형성에 대한 314 nm에서의 흡광도의 증가를 모니터링함으로써 측정하였다. 측정은, 30℃에서, 1 mL 총 부피 중 0.2% 트리톤(Triton) X-100 (모노아민 옥시다제 검정 완충제), 플러스 1 mM 키누르아민 및 목적량의 효소를 함유하는 50mM NaP_i 완충제, pH 7.2 중에서 수행하였다.

실시예 7

모노아민 옥시다제 B 억제 및 산화성 전환

절차를 문헌 [Uebelhack, Pharmacopsychiatry 1998, 31, 187-192]에 의해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다.

실시예 8

이영양 (mdx) 마우스 근육 섬유증 검정.

절차를 문헌 [Gosselin et al., Muscle & Nerve 2007, 35(2), 208-216]에 의해 기재된 방법을 사용하여 수행하였다.

상기 제시된 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 청구된 실시양태의 제조 및 사용 방법에 대해 개시 및 기재하기 위해 제공되는 것이며, 본원에 개시된 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 인용된 모든 공개, 특허, 및 특허 출원은 상기 공개, 특허, 또는 특허 출원 각각이 구체적으로 및 개별적으로 본원에 참조로 포함되는 것으로 나타내어졌던 것처럼 참조로 포함된다.

Claims (30)

1. 전신 경화증, 전신 경화증-관련 폐 섬유증, 사르코이드증, 사르코이드증-관련 폐 섬유증, 감염으로 인한 폐 섬유증, 석면-유발 폐 섬유증, 실리카-유발 폐 섬유증, 환경적 유발 폐 섬유증, 방사선-유발 폐 섬유증, 루푸스-유발 폐 섬유증, 약물-유발 폐 섬유증 및 과민성 폐장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법.
   <화학식 I>
   

   

   
   상기 식에서
   R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
   R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁ 중 적어도 1개는 중수소이다.
2. 제1항에 있어서, 상기 장애가 전신 경화증인 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 장애가 전신 경화증-관련 폐 섬유증인 방법.
4. 제1항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁ 중 적어도 1개가 독립적으로 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
5. 제1항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁ 중 적어도 1개가 독립적으로 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
6. 제1항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁ 중 적어도 1개가 독립적으로 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
7. 제1항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁ 중 적어도 1개가 독립적으로 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
8. 제1항에 있어서, 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법:
   

   

   
   또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
9. 제8항에 있어서, D로서 나타내어진 상기 위치 각각이 적어도 98%의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
10. 제8항에 있어서, D로서 나타내어진 상기 위치 각각이 적어도 90%의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
11. 제8항에 있어서, D로서 나타내어진 상기 위치 각각이 적어도 50%의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
12. 제8항에 있어서, D로서 나타내어진 상기 위치 각각이 적어도 10%의 중수소 농축을 갖는 것인 방법.
13. 제8항에 있어서, 화합물이
    

    

    인 방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 장애가 전신 경화증인 방법.
15. 제13항에 있어서, 상기 장애가 전신 경화증-관련 폐 섬유증인 방법.
16. 전신 경화증, 전신 경화증-관련 폐 섬유증, 사르코이드증, 사르코이드증-관련 폐 섬유증, 감염으로 인한 폐 섬유증, 석면-유발 폐 섬유증, 실리카-유발 폐 섬유증, 환경적 유발 폐 섬유증, 방사선-유발 폐 섬유증, 루푸스-유발 폐 섬유증, 약물-유발 폐 섬유증 및 과민성 폐장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료에 사용하기 위한, 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    

    

    
    상기 식에서
    R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁은 독립적으로 수소 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁ 중 적어도 1개는 중수소이다.
17. 제16항에 있어서, 상기 장애가 전신 경화증인 화합물.
18. 제16항에 있어서, 상기 장애가 전신 경화증-관련 폐 섬유증인 화합물.
19. 제16항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁ 중 적어도 1개가 독립적으로 약 98% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
20. 제16항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁ 중 적어도 1개가 독립적으로 약 90% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
21. 제16항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁ 중 적어도 1개가 독립적으로 약 50% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
22. 제16항에 있어서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, 및 R₁₁ 중 적어도 1개가 독립적으로 약 10% 이상의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
23. 제16항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    

    

    
    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
24. 제23항에 있어서, D로서 나타내어진 상기 위치 각각이 적어도 98%의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
25. 제23항에 있어서, D로서 나타내어진 상기 위치 각각이 적어도 90%의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
26. 제23항에 있어서, D로서 나타내어진 상기 위치 각각이 적어도 50%의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
27. 제23항에 있어서, D로서 나타내어진 상기 위치 각각이 적어도 10%의 중수소 농축을 갖는 것인 화합물.
28. 제23항에 있어서,
    

    

    인 화합물.
29. 제28항에 있어서, 상기 장애가 전신 경화증인 화합물.
30. 제28항에 있어서, 상기 장애가 전신 경화증-관련 폐 섬유증인 화합물.