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CN119013266A - 新颖gspt1化合物以及新颖化合物的使用方法 - Google Patents

新颖gspt1化合物以及新颖化合物的使用方法 Download PDF

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CN119013266A
CN119013266A CN202380033869.3A CN202380033869A CN119013266A CN 119013266 A CN119013266 A CN 119013266A CN 202380033869 A CN202380033869 A CN 202380033869A CN 119013266 A CN119013266 A CN 119013266A
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CN
China
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polymorph
alkyl
tautomer
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CN202380033869.3A
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J·汉森
M·L·全
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

本发明提供具有式I的化合物

Description

新颖GSPT1化合物以及新颖化合物的使用方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)，要求2022年4月14日提交的美国临时申请第63/331,193号的权益；该申请的公开内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本文提供治疗、预防或管理癌症的化合物。本文还提供包含所述化合物的药物组合物及所述化合物及组合物的使用方法。在某些实施方案中，所述方法涵盖使用本文提供的所述化合物治疗、预防或管理癌症，包括实体肿瘤及血源性肿瘤。
背景技术
癌症的病理学
癌症主要通过自给定正常组织衍生的异常细胞的数目增加、这些异常细胞侵入相邻组织，或恶性细胞的淋巴性或血源性传播至局部淋巴结及远程部位(癌转移)来表征。临床数据及分子生物学研究指出，癌症为始于可在某些条件下发展为赘瘤形成的微小赘瘤前变化的多步过程。赘生性病变可克隆地演变且尤其在赘生性细胞逃脱宿主的免疫监视的条件下显现出侵入、生长、癌转移及异质的能力增加。Roitt,I.,Brostoff,J及Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
存在医学文献中详细描述的种类庞大的癌症。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌及肠癌。由于总人口老龄化、新的癌症出现及易感人群(例如，感染AIDS或过度曝露于日光的人)壮大，癌症的发病率持续攀升。因此，存在对可用于治疗癌症患者的新方法及组合物的极大需求。
许多类型的癌症与已知为血管生成过程的新血管形成相关。已阐明涉及肿瘤诱导的血管生成的若干机制。这些机制中最直接的机制为通过具有血管生成特性的细胞因子的肿瘤细胞的分泌。这些细胞因子的实例包括酸性及碱性纤维母细胞生长因子(a,b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)及TNF-α。替代地，肿瘤细胞可经由产生蛋白酶且随后分解储存有一些细胞因子(例如，b-FGF)的胞外基质来释放血管生成肽。经由补充炎症细胞(特定而言，巨噬细胞)且随后释放血管生成细胞因子(例如，TNF-α、b-FGF)也可间接地诱导血管生成。
淋巴瘤是指起源于淋巴系统的癌症。淋巴瘤以淋巴细胞(B淋巴细胞及T淋巴细胞(即，B细胞及T细胞))的恶性赘瘤为特征。淋巴瘤一般在包括但不限于胃或肠的器官中的淋巴结或淋巴组织集合中起始。在一些情况下，淋巴瘤可涉及骨髓及血液。淋巴瘤可自身体的一个部位扩散至其他部分。
各种形式淋巴瘤的治疗描述于例如美国专利第7,468,363号中，其全部以引用的方式并入本文中。此类淋巴瘤包括但不限于霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮肤B细胞淋巴瘤、活化B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡中心性淋巴瘤、转型淋巴瘤、中间分化型淋巴细胞性淋巴瘤、中间型淋巴细胞性淋巴瘤(ILL)、弥漫性分化不良型淋巴细胞性淋巴瘤(PDL)、中心细胞淋巴瘤、弥漫性小核裂细胞淋巴瘤(DSCCL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤及套区淋巴瘤以及低级滤泡性淋巴瘤。
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)为美国男性与女性中第五位最常见的癌症，在2007年估计有63,190例新病例及18,660例死亡。Jemal A等人,CA Cancer J Clin 2007；57(1):43-66。NHL发生机率随着年龄增长而增加，且在过去十年中老年人中NHL的发生率已不断增加，从而使得关注美国群体的老龄化趋势。同上。Clarke C A等人,Cancer 2002；94(7):2015-2023。
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)占非霍奇金氏淋巴瘤的大约三分之一。虽然一些DLBCL患者经传统化学疗法治愈，但其余患者死于该疾病。抗癌药物可能通过在成熟T及B细胞中直接诱导细胞凋亡而引起淋巴细胞的快速且持久的耗乏。参见K.Stahnke等人,Blood2001,98:3066-3073。已显示绝对淋巴细胞计数(ALC)为滤泡非霍奇金氏淋巴瘤的预后因子且当前结果已表明在诊断时ALC为弥漫性大B细胞淋巴瘤中的重要预后因子。参见D.Kim等人,Journal of Clinical Oncology,2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I.第25卷,第18S期(20年6月增刊),2007:8082。
白血病是指造血组织的恶性赘瘤。白血病的各种形式描述于例如美国专利第7,393,862号及2002年5月17日提交的美国临时专利申请第60/380,842号中，其全部内容以引用的方式并入本文中。尽管据报导病毒在动物中引起若干形式的白血病，但人类中白血病的病因在很大程度上为未知的。The Merck Manual,944-952(1999年第17版)。转化为恶性病通常为在单一细胞中经由两个或更多个步骤以及后续增殖及克隆扩增发生。在一些白血病中，已经通过恒定的白血病细胞形态及特殊临床特征鉴别出特定染色体易位(例如，慢性骨髓细胞性白血病中9及22易位，及急性前髓细胞性白血病中15及17易位)。急性白血病主要为未分化细胞群体且慢性白血病为较成熟的细胞形式。
急性白血病分成淋巴母细胞型(ALL)及非淋巴母细胞型(ANLL)。The MerckManual,946-949(1999年第17版)。可根据法美英(French-American-British；FAB)分类法或根据其类型及分化程度，通过其形态学及细胞化学外观对其进行进一步细分。使用特异性B细胞及T细胞以及骨髓-抗原单克隆抗体最有助于分类。ALL主要为儿童疾病，其为通过实验室研究结果及骨髓检验确立的。ANLL(也称为急性骨髓性白血病或急性骨髓母细胞性白血病(AML))在所有年龄发生且为成年人中较常见的急性白血病；其为通常与作为病原体的照射相关的形式。
慢性白血病描述为淋巴细胞性(CLL)或骨髓细胞性(CML)。The Merck Manual,949-952(1999年第17版)。CLL以血液、骨髓及淋巴器官中出现成熟淋巴细胞为特征。CLL的标志为持久绝对的淋巴细胞增多(>5,000个/μL)及骨髓中淋巴细胞的增加。大部分CLL患者还出现具有B细胞特征的淋巴细胞的克隆扩增。CLL为中年或老年疾病。在CML中，典型特征为血液、骨髓、肝、脾及其他器官中所有分化阶段的粒细胞占主导。在诊断的有症状的患者中，总白血细胞(WBC)计数通常为约200,000个/μL，但可达至1,000,000个/μL。CML由于存在费城染色体(Philadelphia chromosome)而相对易于诊断。
除了急性及慢性分类之外，赘瘤还基于产生此类病症的细胞分类成前驱型或外周型。参见例如美国专利公开第2008/0051379号，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。前驱型赘瘤包括ALL及淋巴母细胞淋巴瘤且在淋巴细胞分化成T细胞或B细胞之前，在淋巴细胞中出现。周边型赘瘤为在分化成T细胞或B细胞的淋巴细胞中出现的那些赘瘤。此类周边赘瘤包括但不限于B细胞CLL、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织的结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、浆细胞瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤及伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)。在超过95％的CLL病例中，克隆扩增属于B细胞谱系。参见Cancer:Principles&Practice of Oncology(第3版)(1989)(第1843-1847页)。在不到5％的CLL病例中，肿瘤细胞具有T细胞表型。然而，不管这些分类如何，正常血细胞生成的病理性损害为所有白血病的标志。
多发性骨髓瘤(MM)为骨髓中浆细胞的癌症。通常，浆细胞产生抗体且在免疫功能中起重要作用。然而，这些细胞的不受控生长会引起骨痛及骨折、贫血、感染及其他并发症。多发性骨髓瘤为第二大常见血液学恶性病，尽管多发性骨髓瘤的确切病因仍未知。多发性骨髓瘤使血液、尿液及器官中具有较高的蛋白水平，包括但不限于M-蛋白及其他免疫球蛋白(抗体)、白蛋白及β-2-微球蛋白。M-蛋白(单克隆蛋白的简称)也称为副蛋白，其为由骨髓瘤浆细胞产生的尤其异常的蛋白且可见于几乎所有多发性骨髓瘤患者的血液或尿液中。
骨骼症状(包括骨痛)为多发性骨髓瘤临床上显著程度最高的症状之一。恶性浆细胞释放破骨细胞刺激因子(包括IL-1、IL-6及TNF)，其使钙自骨流失从而导致溶骨病变；高钙血症为另一症状。破骨细胞刺激因子(也称细胞因子)可防止骨髓瘤细胞的细胞凋亡或死亡。百分之五十的患者在诊断时具有放射学可检测的骨髓瘤相关骨骼病变。多发性骨髓瘤的其他常见临床症状包括多发性神经病、贫血、粘性过大、感染及肾机能不全。
实体肿瘤为通常不含有囊肿或液体区域的异常组织块体。实体肿瘤可为良性的(不为癌症)或恶性的(癌症)。不同类型的实体肿瘤以形成其的细胞类型而命名。实体肿瘤类型的实例包括但不限于恶性黑色素瘤、肾上腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)及原发灶不明癌。通常向患有各种类型或阶段的实体肿瘤的患者施用的药物包括但不限于西乐葆(Celebrex)、依托泊苷(etoposide)、环磷酰胺、多烯紫杉醇(docetaxel)、卡培他滨(capecitabine)、IFN、他莫昔芬(tamoxifen)、IL-2、GM-CSF或其组合。
尽管在初始治疗之后达成完全缓解的患者具有良好的治愈机会，但小于10％的并未响应或未复发的患者达成持续超过3年的治愈或响应。参见Cerny T等人,Ann Oncol2002；13增刊4:211-216。
已知利妥昔单抗(Rituximab)耗乏正常宿主B细胞。参见M.Aklilu等人,Annals ofOncology 15:1109-1114,2004。并未充分限定利妥昔单抗(rituximab)耗乏B细胞的长期免疫作用及B在淋巴瘤患者中复原细胞池的特征，但此疗法广泛使用。参见JenniferH.Anolik等人,Clinical Immunology,第122卷,第2期,2007年2月,第139-145页。
用于患有复发性或难治性疾病的患者的方法很大程度上依赖于实验治疗，随后为干细胞移植，其可能不适用于体能状态不佳或高龄的患者。因此，存在对可用于治疗患有NHL的患者的新方法的极大需求。
已良好确立癌症与改变的细胞代谢之间的联系。参见Cairns,R.A.等人NatureRev.,2011,11:85-95。应了解，肿瘤细胞代谢及其相关遗传变化可使得鉴别癌症治疗的改良方法。同上。举例而言，经由葡萄糖代谢增加实现的肿瘤细胞存活及增殖与PIK3通路有关，由此诸如PTEN的肿瘤抑制基因中的突变会活化肿瘤细胞代谢。同上。AKT1(也称为PKB)通过与PFKFB3、ENTPD5、mTOR及TSC2(也称为马铃薯球蛋白)的各种相互作用刺激与肿瘤细胞生长相关的葡萄糖代谢。同上。
转录因子HIF1及HIF2主要引起对通常与肿瘤相关的低氧条件的细胞响应。同上。一旦活化，HIF1提升肿瘤细胞进行糖酵解的能力。同上。因此，HIF1的抑制可减缓或逆转肿瘤细胞代谢。HIF1的活化与PI3K、肿瘤抑制蛋白(诸如VHL)、琥珀酸脱氢酶(SDH)及富马酸水合酶有关。同上。致癌转录因子MYC还与肿瘤细胞代谢，特别是糖酵解有关。同上。MYC还通过谷氨酰胺代谢通路促进细胞增殖。同上。
AMP活化蛋白激酶(AMPK)充当肿瘤细胞系增殖必须克服的代谢检查点。同上。已鉴别抑止肿瘤细胞中AMPK信号传导的若干突变。参见Shackelford,D.B.&Shaw,R.J.,NatureRev.Cancer,2009,9:563-575。STK11已鉴别为与AMPK的作用相关的肿瘤抑制基因。参见Cairns,R.A.等人Nature Rev.,2011,11:85-95。
转录因子p53(一种肿瘤抑制因子)在调控细胞代谢中也具有重要作用。同上。肿瘤细胞中p53的损失为糖酵解途径的肿瘤细胞代谢改变作出了突出贡献。同上。在调整肿瘤细胞代谢中化学治疗剂的另一潜在目标OCT1转录因子可与p53协作。同上。
丙酮酸激酶M2(PKM2)有助于改变细胞代谢，所述改变赋予通过支持细胞增殖赋予癌细胞代谢优势。同上。举例而言，已发现表达PKM2优于PKM1的肺癌细胞具有此类优势。同上。在临床中，PKM2已鉴别为在许多癌症类型中过度表达。同上。因此，PKM2可以为及早检测肿瘤的有用生物标记。
异柠檬酸脱氢酶IDH1及IDH2中的突变与肿瘤发生有关，特别是，在胶质母细胞瘤及急性骨髓白血病中。参见Mardis,E.R.等人,N.Engl.J.Med.,2009,361:1058-1066；Parsons,D.W.等人,Science,2008,321:1807-1812。
由于总人口老龄化、新的癌症出现及易感人群(例如，感染AIDS、老年人或过度曝露于日光的人)壮大，癌症的发病率持续攀升。因此存在对可用于治疗患有癌症的患者(包括但不限于患有淋巴瘤、NHL、多发性骨髓瘤、AML、白血病及实体肿瘤的那些患者)的新方法、治疗及组合物的极大需求。
因此，可控制和/或抑制不合需要的血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNF-α)产生的化合物可适用于治疗及预防各种形式的癌症。
癌症治疗的方法
当前癌症疗法可涉及根除患者的赘生性细胞的手术、化学疗法、激素疗法和/或放射治疗(参见例如，Stockdale,1998,Medicine,第3卷,Rubenstein及Federman编,第12章,第IV节)。最近，癌症疗法还可涉及生物疗法或免疫疗法。对患者而言，所有这些方法可造成显著的缺陷。举例而言，手术由于患者健康状况而可为禁忌的，或可为患者不可接受的。另外，手术可并未完全移除赘生性组织。放射疗法仅在赘生性组织对放射展现出比正常组织更高的敏感性时有效。放射疗法还可常常诱发严重的副作用。很少提供激素疗法作为单一药剂。尽管激素疗法可是有效的，但其常常用于在其他治疗已移除大部分癌细胞之后预防或延迟癌症复发。某些生物及其他疗法数目有限且可产生副作用，诸如皮疹或肿胀、流感样症状(包括发烧、发冷及疲劳)、消化道问题或过敏反应。
就化学疗法而言，存在可用于治疗癌症的多种化学治疗剂。许多癌症化学治疗剂通过抑制DNA合成(直接或间接地抑制三磷酸脱氧核糖核苷酸前体的生物合成)以防止DNA复制及伴随的细胞分裂而起作用。Gilman等人,Goodman and Gilman's:ThePharmacological Basis of Therapeutics,第十版(McGraw Hill,New York)。
尽管多种化学治疗剂可供使用，但化学疗法具有许多缺点。Stockdale,Medicine,第3卷,Rubenstein及Federman编,第12章,第10节,1998。几乎所有的化学治疗剂都是有毒的，且化学疗法导致显著且通常危险的副作用，包括严重恶心、骨髓抑制及免疫抑制。另外，即使施用组合的化学治疗剂，许多肿瘤细胞对化学治疗剂具有耐药性或产生耐药性。实际上，对治疗方案中使用的特定化学治疗剂具有耐药性的那些细胞常常经证明对其他药物具有耐药性，即使那些药剂通过与特定治疗中使用的药物的机制不同的机制起作用也如此。此现象称为多药抗性。由于耐药性，许多癌症经证实难以用标准化疗治疗方案治疗。
存在对治疗、预防及管理癌症，包括对标准治疗，诸如手术、放射疗法、化学疗法及激素疗法具有抗性的癌症，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的安全且有效的化合物及方法的明显需求。
发明内容
本文提供化合物、含有所述化合物的药物组合物及其在治疗癌症，包括实体肿瘤及血源性肿瘤中的使用方法。
1.在第一实施方案中，本发明包含具有式(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或其互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，
其中：
A独立地选自未经取代或经取代的3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环；
B独立地选自未经取代或经取代的3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环；
X独立地选自O或-NR11；
R1独立地选自氢、卤素、-C1-C6烷基或3至6元环烷基；
R2独立地选自氢、卤素、-C(O)、-C1-C6烷基、3至6元环烷基，其中该烷基或环烷基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R3独立地选自氢、卤素、-OR11、-N(R11R11)、-NHR11、-C1-C6烷基、3至6元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环，其中该烷基、环烷基、杂环及杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R4独立地选自氢、卤素、-C1-C6烷基、3至6元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环，其中该烷基、环烷基、杂环及杂芳基可任选经-R11、-NHR11或-OR11取代；
R5独立地选自氢、-C1-C6烷基、3至6元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环，其中该烷基、环烷基、杂环及杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R6独立地选自氢、-C1-C6烷基、3至6元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环，其中该烷基、环烷基、杂环及杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
其中两个R5及R6取代基与其所连接的碳原子一起可接合以形成可为饱和、部分饱和的5或6元环，
且可进一步任选经1或2个R11取代基取代；
R7独立地选自氢、卤素、-OR11、-C1-C6烷基、-(C1-C6卤烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NHR11、-N(R11R11)、-CN、3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(R11)、-C(＝O)N(R11R11)、-S(O)2R11、-S(＝O)R11、-SR11、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C6烷基)或-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2，
其中该烷基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R8独立地选自氢、卤素或-C1-C6烷基，其任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R9独立地选自氢、卤素、-OR11、-C1-C6烷基、-(C1-C6卤烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NHR11、-N(R11R11)、-CN、3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(R11)、-C(＝O)N(R11R11)、-S(O)2R11、-S(＝O)R11、-SR11、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C6烷基)或-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2，
其中该烷基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R10独立地选自氢、卤素、-OR11、-C1-C6烷基、-(C1-C6卤烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NHR11、-N(R11R11)、-CN、3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(R11)、-C(＝O)N(R11R11)、-S(O)2R11、-S(＝O)R11、-SR11、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C6烷基)或-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2，
其中该烷基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R11独立地选自氢、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6卤烷基、3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环；
其中R11中的该烷基、烯基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基环各自独立地未经取代或经1、2或3个R12取代基取代；
R12在各情况下独立地选自氢、-C1-C6烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C6烷基)-、-NH2、3至12元烷基、5至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环；其中R12中的该烷基、烯基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基环各自独立地未经取代或经R13取代；
R13独立地为氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6烷氧烷基、氧代、羟基或-C1-C6烷氧基；且进一步
其中该A基团或B基团的相邻碳原子上的两个R9及R10取代基可接合以形成可为饱和、部分饱和或芳族的5或6元环；
且可进一步任选经1或2个R13取代基取代且若该环不为芳族环，则可包括氧代取代基；
其中各A、B、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12及R13中的该杂环及杂芳基环状环可包括1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子。
在一个实施方案中，本文所提供的化合物为式I化合物。
在一个实施方案中，本文提供的化合物为式I化合物的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供的化合物为式I化合物的溶剂合物。
在一个实施方案中，本文提供的化合物为式I化合物的水合物。
在一个实施方案中，本文提供的化合物为式I化合物的包合物。
本文还提供经配制通过适当途径及手段施用的药物组合物，其含有有效浓度的一种或多种本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，且任选包含至少一种药物载剂。
在一个实施方案中，递送对于治疗癌症，包括实体肿瘤及血源性肿瘤有效量的药物组合物。
在一个实施方案中，递送对于预防癌症，包括实体肿瘤及血源性肿瘤有效量的药物组合物。
在一个实施方案中，递送对于改善癌症，包括实体肿瘤及血源性肿瘤有效量的药物组合物。
本文还提供组合疗法，其使用一种或多种本文所提供的化合物或组合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其非对映异构体或非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，以及疗法，例如具有针对癌症或其症状的活性的另一药剂。方法范围内的疗法的实例包括但不限于手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法、免疫疗法及其组合。
本文所提供的化合物或组合物或其药学上可接受的衍生物可与一种或多种上述疗法同时施用、在其之前施用或在其之后施用。本文还提供含有本文所提供的化合物及一种或多种上述药剂的药物组合物。
在某些实施方案中，本发明化合物可包括于抗体药物偶联物中。抗体药物偶联物或ADC为高度靶向生物制药药物，其将对特定肿瘤细胞上存在的表面抗原具有特异性的单克隆抗体与经由化学接头连接的高效抗癌剂组合。
在某些实施方案中，本文提供治疗、预防或改善癌症，包括实体肿瘤及血源性肿瘤或其一种或多种症状或病因的方法。
在某些实施方案中，本文提供预防癌症，包括实体肿瘤及血源性肿瘤或其一种或多种症状或病因的方法。
在某些实施方案中，本文提供改善癌症，包括实体肿瘤及血源性肿瘤或其一种或多种症状或病因的方法。
在某些实施方案中，血源性肿瘤为白血病。在某些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗各种形式的白血病，诸如慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病及急性骨髓母细胞性白血病的方法。
在某些实施方案中，本文所提供的方法涵盖预防各种形式的白血病，诸如慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病及急性骨髓母细胞性白血病的方法。
在某些实施方案中，本文所提供的方法涵盖管理各种形式的白血病，诸如慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病及急性骨髓母细胞性白血病的方法。
本文所提供的方法包括治疗复发、难治或耐药的白血病。
本文所提供的方法包括预防复发、难治或耐药的白血病。
本文所提供的方法包括管理复发、难治或耐药的白血病。
在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗急性骨髓性白血病的方法。
在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖预防急性骨髓性白血病的方法。
在一个实施方案中，本文所提供的方法涵盖管理急性骨髓性白血病的方法。
在实践所述方法时，向展现待治疗的疾病或病症的症状的受试者施用有效量的化合物或含有治疗有效浓度的化合物的组合物。所述量可有效改善或消除疾病或病症的一个或多个症状。
本文进一步提供包含填充有一种或多种药物组合物成分的一个或多个容器的药物包装或试剂盒。任选地与此类容器相关的可为呈由管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的注意事项，该注意事项反映由用于人类施用的制造、使用或销售机构的批准。该包装或试剂盒可标记有关于施用模式、药物施用次序(例如，单独、依序或同时)或类似的信息。
在参看以下实施方式之后，本文所描述的主题的这些及其他方面将变得清楚明白。
具体实施方式
本文提供式I化合物。
本文提供式I化合物的对映异构体。
本文提供式I化合物的对映异构体的混合物。
本文提供式I化合物的药学上可接受的盐。
本文提供式I化合物的药学上可接受的溶剂合物。
本文提供式I化合物的药学上可接受的水合物。
本文提供式I化合物的药学上可接受的共晶体。
本文提供式I化合物的药学上可接受的包合物。
本文提供式I化合物的药学上可接受的多晶型物。
本文进一步提供治疗癌症，包括实体肿瘤、血源性肿瘤的方法及适用于此类方法的药物组合物及剂型。
本文进一步提供预防癌症，包括实体肿瘤、血源性肿瘤的方法及适用于此类方法的药物组合物及剂型。
本文进一步提供改善癌症，包括实体肿瘤、血源性肿瘤的方法及适用于此类方法的药物组合物及剂型。在以下章节中详细描述所述化合物、方法及组合物。
A.定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术及科学术语均具有如本领域普通技术人员通常理解相同的含义。所有专利、申请、公开申请及其他公开以全文引用的方式并入。除非另有说明，否则在本文术语存在复数种定义的情况下，以此章节中的定义为准。
定义缩写：
本文中可使用以下缩写
AcOH 乙酸
aq或aq. 水溶液
BOC或Boc 叔丁氧基羰基
cpme 环戊基甲醚
DCE 1,2-二氯乙烷
DABCO 1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷
DCM 二氯甲烷
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Dppf、DPPF或dppf 1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
eq或eq.或equiv. 当量
ESI或ES 电喷雾电离
Et 乙基
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
h 小时
HPLC 高压液相色谱
iPr 异丙基
iPr2NEt或DIPEA N-乙基二异丙胺(惠尼格氏碱(Hünig's base))
KHMDS 六甲基二硅烷氨基钾
KOAc 乙酸钾
劳森氏试剂(Lawesson's 2,4-双(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫酮基-1,3,2,4-二硫reagent) 杂二磷杂环丁烷、2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫 杂-2,4-二磷杂环丁烷2,4-二硫化物
LC MS、LCMS、LC-MS或LC/MS 液相色谱质谱分析
LG 离去基团(例如，卤素、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯)
LHMDS或LiHMDS 六甲基二硅烷氨基锂
m/z 质荷比
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
Met 用于交叉偶联的金属物种(例如，MgX、ZnX、 SnR3、SiR3、B(OR)2)
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
MS 质谱
NaHMDS 六甲基二硅烷氨基钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
n-BuLi 正丁基锂
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2·DCM [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲 烷的复合物
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Ph 苯基
PR或PG或Prot.基团 保护基
rbf 圆底烧瓶
RP-HPLC 反相高压液相色谱
RT或rt 室温
sat.或satd. 饱和
SFC 超临界流体色谱
SPhos Pd G3或SPhos G3 甲烷磺酸(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)
TBAF 四正丁基氟化铵
TBTU N,N,N′,N′-四甲基-(9-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼 酸盐
t-BuOH 叔丁醇
TEA或Et3N 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UV 紫外
在描述本发明的上下文中(尤其在权利要求书的上下文中)，除非另外指明，否则术语“一(a/an)”、“该”及类似指代的使用应解释为涵盖单数及复数两者。除非本文另外指示，否则本文的值范围的列举仅意欲充当单独提及属于该范围的各独立值的简写方法，且各独立值并入本说明书中，如同其在本文中个别地列举一般。除非另外明确要求，否则本文中所提供的任何及所有实施例或例示性语言(例如，“诸如”)的使用意欲更好地阐明本发明且不为对本发明的范畴的限制。本说明书中的语言不应视作指明任一未要求保护的要素对于实践本发明必不可少。
“烷基”是指仅由碳及氢原子组成、不含不饱和部分、具有一至十、一至八、一至六或一至四个碳原子且通过单键连接至分子的其余部分的直链或分支链烃链基团，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)及其类似基团。
“亚烷基”及“亚烷基链”是指仅由碳及氢组成、不含不饱和部分且具有一至八个碳原子的直链或分支链二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基及其类似基团。亚烷基链可经由该链内的任何两个碳连接至分子的其余部分。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指仅由碳及氢原子组成、具有二至八个碳原子的直链或分支链不饱和二价基团，其中不饱和部分仅以双键存在且其中双键可存在于链中的任何两个碳原子之间，例如亚乙烯基、亚丙-1-烯基、亚丁-2-烯基及其类似基团。亚烯基链可经由该链内的任何两个碳连接至分子的其余部分。
“烷氧基”是指具有式-OR的基团，其中R为烷基或卤烷基。“任选经取代的烷氧基”是指具有式-OR的基团，其中R为如本文所定义的任选经取代的烷基。
“氨基”是指具有式-NR'R”的基团，其中R'及R”各自独立地为氢、烷基或卤烷基。“任选经取代的氨基”是指具有式-NR'R”的基团，其中R'及R”中的一或两者为如本文所定义的任选经取代的烷基。
“芳基”是指碳环系统的基团，包括单环、双环、三环、四环C6-C18环系统，其中环中的至少一者为芳族环。芳基可为全芳族的，其的实例为苯基、萘基、蒽基、苊基、薁基、芴基、茚基及芘基。芳基也可含有与非芳族环组合的芳族环，其实例为苊、茚及芴。
“环烷基”是指仅由碳及氢原子组成、具有三至十个饱和碳原子、饱和的稳定单价单环或双环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基、降冰片烷、降冰片烯、金刚烷基、双环[2.2.2]辛烷及其类似基团。
“卤基”、“卤素”或“卤化物”是指F、Cl、Br或I。
“卤烷基”是指其中氢原子中的一或多者经卤素替换的烷基，在某些实施方案中，是指C1-6烷基。此类基团包括但不限于：氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1,3-二氟-2-甲基丙基、2,2-二氟环丙基、(三氟甲基)环丙基、4,4-二氟环己基及2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基。
“杂环”或“杂环基”是指由碳原子及一至五个选自由氮、氧及硫组成的组的杂原子组成的稳定3元至15元非芳族环基团。在一个实施方案中，杂环系统基团可为单环、双环或三环或四环系统，其可包括稠合环系统或桥接环系统；且杂环系统基团中的氮或硫原子可任选经氧化；氮原子可任选经四级铵化；且杂环基可为部分或完全饱和的。杂环系统可在任何引起产生稳定化合物的杂原子或碳原子处连接至主结构。例示性杂环基团包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌喃基、吡咯烷基、氧杂环丁基(oxetanyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)、喹啉基、八氢喹啉基、十氢喹啉基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[2.2.2]辛基、异吲哚啉基、吲哚啉基及其他基团。
“杂芳基”是指为芳族的如上所定义的杂环基。杂芳基包括但不限于单环基、二环基及三环基，且可在引起产生稳定化合物的任何杂原子或碳原子处连接至主结构。此类杂芳基的实例包括但不限于：呋喃基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基及其他基团。
“EC50”是指达成最大响应(诸如细胞生长或增殖)的50％效能或效果的特定测试化合物的量、浓度或剂量，其经由本文所描述的体外或基于细胞的测定中的任一者来测量。
“IC50”是指达成最大响应(诸如细胞生长或增殖)的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量，其经由本文所描述的体外或基于细胞的测定中的任一者来测量。
药学上可接受的盐包括但不限于：胺盐，诸如但不限于N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、氨、二乙醇胺及其他羟烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因(procaine)、N-苯甲基苯乙基胺、1-对-氯苯甲基-2-吡咯烷-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺及其他烷基胺、哌嗪以及三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，诸如但不限于锂、钾及钠；碱土金属盐，诸如但不限于钡、钙及镁；过渡金属盐，诸如但不限于锌；以及其他金属盐，诸如但不限于磷酸氢钠及磷酸二钠；且还包括但不限于无机酸盐，诸如但不限于盐酸盐及硫酸盐；以及有机酸盐，诸如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐、富马酸盐及有机磺酸盐。
如本文所使用且除非另外指示，否则术语“水合物”意谓本文提供的化合物或其盐，其进一步包括化学计量或非化学计量的量的通过非共价分子间力结合的水。
如本文所使用且除非另外指示，否则术语“溶剂合物”意谓由一种或多种溶剂分子与本文提供的化合物的缔合形成的溶剂合物。术语“溶剂合物”包括水合物(例如，单水合物、二水合物、三水合物、四水合物及类似物)。
除非另外说明且在本说明书具体地描述，否则应理解，取代可出现在烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的任何原子上。
在未指定不特定任何给出取代基的数目的情况下(例如，卤烷基)，可存在一个或多个取代基。举例而言，“卤烷基”可包括相同或不同卤素中的一或多个。
当除烷基外的本文所描述的基团被称为“经取代”时，其可经任何一个或多个适当取代基取代。取代基的说明性实例为见于本文所公开的例示性化合物及实施方案的那些取代基以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；
硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰胺基；磷酸酯；膦；硫羰基；亚磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷(urethane)；肟；羟胺；烷氧基胺；芳氧基胺、芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(＝O)；B(OH)2、O(烷基)氨基羰基；环烷基，其可为单环或稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环基，其可为单环或稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环或稠合或非稠合多环芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；芳氧基；芳烷氧基；杂环基氧基；及杂环基烷氧基。当本文所描述的烷基称为“经取代”，其可经如本文所公开的例示性化合物及实施方案中所发现的任何取代基以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰胺基；磷酸酯；膦；硫羰基；亚磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷(urethane)；肟；羟胺；烷氧基胺；芳氧基胺、芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2或O(烷基)氨基羰基取代。
除非另外具体地说明，否则在化合物可采用替代互变异构、区位异构和/或立体异构形式的情况下，所有替代异构体意欲包涵在所要求保护的主题的范围内。举例而言，在化合物被描述为具有两种互变异构形式中之一的情况下，意图使两种互变异构体涵盖于本文中。
因此，本文所提供的化合物可为对映异构性纯的，或为立体异构或非对映异构混合物。
应理解，本文所提供的化合物可含有手性中心。此类手性中心可具有(R)或(S)构型，或可为其混合物。应理解，本文所提供的化合物的手性中心可经历体内差向异构化反应。因此，本领域技术人员将认识到，对于经历体内差向异构化反应的化合物，化合物以其(R)形式施用等效于化合物以其(S)形式施用。
光学活性(+)及(-)、(R)-及(S)-、或(D)-及(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术，诸如经手性固定相色谱来解析。
在本文中的描述中，若化学名称与化学结构之间存在任何差异，则以结构为准。
如本文所使用且除非另外指明，否则术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指缓解或减轻与所治疗的疾病或病状相关的症状的严重程度。
术语“预防”包括抑制特定疾病或病症的症状。在一些实施方案中，患有家族癌症病史(包括实体肿瘤及血源性肿瘤)的患者为预防性方案的候选者。一般而言，术语“预防”是指尤其向有癌症(包括实体肿瘤及血源性肿瘤)风险的患者在症状发作之前施用药物。
如本文所使用且除非另外指示，否则术语“管理”涵盖防止罹患特定疾病或病症的患者的该特定疾病或病症的复发、延长罹患疾病或病症的患者保持缓解的时间、降低患者的死亡率和/或维持与所管理的疾病或病状相关的症状的严重程度减轻或避免。
如本文所使用，术语“受试者”为动物，通常为哺乳动物，包括人类，诸如人类患者。
如本文所使用，术语“肿瘤”是指所有赘生性细胞生长及增殖，无论恶性或良性，及所有癌前及癌性细胞及组织。如本文所使用，“赘生性”是指无论恶性或良性的任何形式的失调或不受调控的细胞生长，导致异常组织生长。因此，“赘生性细胞”包括具有失调或不受调控的细胞生长的恶性及良性细胞。
如本文所使用，“血液学恶性病”是指体内造血及免疫系统(骨髓及淋巴组织)的癌症。此类癌症包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤)、霍奇金氏疾病(Hodgkin'sdisease)(也称为霍奇金氏淋巴瘤)及骨髓瘤。
术语“白血病”是指造血组织的恶性赘瘤。白血病包括但不限于慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病及急性骨髓母细胞性白血病。白血病对常规疗法而言为复发、难治或耐药的。
如本文所使用，“前髓细胞性白血病”或“急性前髓细胞性白血病”是指骨髓细胞株中缺乏成熟血细胞及称为前髓细胞的未成熟细胞过量的骨髓的恶性病。通常通过交换染色体15及17的区域进行标记。
如本文所使用，“急性淋巴细胞性白血病(ALL)”(也称为“急性淋巴母细胞性白血病”)是指由早期非粒性白血细胞或淋巴细胞的异常生长及发展所导致的恶性疾病。
如本文所使用，“T细胞白血病”是指称为T淋巴细胞或T细胞的淋巴系统的某些细胞为恶性的。T细胞为通常可攻击经病毒感染细胞、外来细胞及癌细胞且产生调控免疫响应的物质的白血细胞。
术语“复发”是指其中在疗法之后白血病已缓解的患者骨髓中的白血病细胞恢复且正常血细胞减少的情形。
术语“难治性或耐药性”是指其中患者即使在充分的治疗之后其骨髓中仍残存白血病细胞的情况。
如本文所使用且除非另外规定，否则术语“治疗有效量”及“有效量”的化合物是指足以在治疗、预防和/或管理疾病中提供治疗益处的量，以延迟或使与欲治疗疾病或病症相关的一种或多种症状降至最低。术语“治疗有效量”及“有效量”可涵盖改良整个疗法、减少或避免症状或疾病或病症的症状或病因或增强另一治疗剂的治疗功效的量。
术语“共同施用”及“与…组合”包括在无特定时间限制的情况下同时、并行或依序施用两种治疗剂(例如，本文所提供的化合物及另一抗癌剂)。在一个实施方案中，两种药剂同时存在于细胞中或患者体内，或同时发挥其生物或治疗性效果。在一个实施方案中，两种治疗剂在同一组合物或单位剂型中。在另一实施方案中，两种治疗剂在单独组合物或单位剂型中。
术语“支持性护理剂”是指治疗、防止或管理来自用式I化合物治疗的有害作用的任何物质。
术语“生物疗法”是指施用生物治疗剂，诸如脐带血、干细胞、生长因子及其类似物。
除非另有指示，否则如本文所使用，术语“约”是指高于或低于由该术语所修饰的值不超过10％的值。举例而言，术语“约10mg/m2”意谓9mg/m2至11mg/m2的范围。
“抗癌剂”是指抗代谢物(例如，5-氟-尿嘧啶、甲氨喋呤(methotrexate)、氟达拉滨(fludarabine))、抗微管剂(例如，长春花属生物碱(vinca alkaloid)，诸如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)；紫杉烷(taxane)，诸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇)、烷化剂(例如，环磷酰胺、美法仑(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、亚硝基脲(诸如双氯乙基亚硝基脲及羟基脲))、铂剂(例如，顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、JM-216或赛特铂(satraplatin)、CI-973)、蒽环霉素(anthracycline)(例如，多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin))、抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素(mitomycin)、伊达比星(idarubicin)、阿霉素(adriamycin)、柔红霉素(daunomycin))、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷、喜树碱(camptothecins))、抗血管生成剂(例如，及贝伐珠单抗(Bevacizumab))或任何其他细胞毒性剂(磷酸雌莫司汀(estramustine phosphate)、泼尼莫司汀(prednimustine))、激素或激素激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂、激酶抑制剂及放射治疗。
如本文所使用，除非另外指出，否则关于任何保护基、氨基酸及其他化合物的缩写均依据其常见用法、公认缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见Biochem.1972,11:942-944)。
B.化合物
实施方案
为了方便起见且为了在参考回多个实施方案时易于且清晰地参考，下列实施方案以编号形式呈现。
1.在第一实施方案中，本发明包含具有式(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，
其中：
A独立地选自未经取代或经取代的3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环；
B独立地选自未经取代或经取代的3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环；
X独立地选自O或-NR11；
R1独立地选自氢、卤素、-C1-C6烷基或3至6元环烷基；
R2独立地选自氢、卤素、-C(O)、-C1-C6烷基、3至6元环烷基，其中该烷基或环烷基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R3独立地选自氢、卤素、-OR11、-N(R11R11)、-NHR11、-C1-C6烷基、3至6元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环，其中该烷基、环烷基、杂环及杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R4独立地选自氢、卤素、-C1-C6烷基、3至6元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环，其中该烷基、环烷基、杂环及杂芳基可任选经-R11、-NHR11或-OR11取代；
R5独立地选自氢、-C1-C6烷基、3至6元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环，其中该烷基、环烷基、杂环及杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R6独立地选自氢、-C1-C6烷基、3至6元环烷基、4至12元杂环、5至12员芳基或5至12元杂芳基环，其中该烷基、环烷基、杂环及杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
其中两个R5及R6取代基与其所连接的碳原子一起可接合以形成可为饱和、部分饱和的5或6元环，
且可进一步任选经1或2个R11取代基取代；
R7独立地选自氢、卤素、-OR11、-C1-C6烷基、-(C1-C6卤烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NHR11、-N(R11R11)、-CN、3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(R11)、-C(＝O)N(R11R11)、-S(O)2R11、-S(＝O)R11、-SR11、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C6烷基)或-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2，
其中该烷基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R8独立地选自氢、卤素或-C1-C6烷基，其任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R9独立地选自氢、卤素、-OR11、-C1-C6烷基、-(C1-C6卤烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NHR11、-N(R11R11)、-CN、3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(R11)、-C(＝O)N(R11R11)、-S(O)2R11、-S(＝O)R11、-SR11、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C6烷基)或-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2，
其中该烷基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R10独立地选自氢、卤素、-OR11、-C1-C6烷基、-(C1-C6卤烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NHR11、-N(R11R11)、-CN、3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(R11)、-C(＝O)N(R11R11)、-S(O)2R11、-S(＝O)R11、-SR11、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C6烷基)或-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2，
其中该烷基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R11独立地选自氢、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6卤烷基、3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环；
其中R11中的该烷基、烯基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基环各自独立地未经取代或经1、2或3个R12取代基取代；
R12在各情况下独立地选自氢、-C1-C6烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C6烷基)-、-NH2、3至12元烷基、5至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环；其中R12中的该烷基、烯基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基环各自独立地未经取代或经R13取代；
R13独立地为氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6烷氧烷基、氧代、羟基或-C1-C6烷氧基；且进一步
其中该A基团或B基团的相邻碳原子上的两个R9及R10取代基可接合以形成可为饱和、部分饱和或芳族的5或6元环；
且可进一步任选经1或2个R13取代基取代且若该环不为芳族环，则可包括氧代取代基；
其中各A、B、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12及R13中的该杂环及杂芳基环状环可包括1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子。
2.如实施方案1的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中X为O。
3.如实施方案1的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体，该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中X为-NR11。
4.如实施方案1至3中任一项的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中A经1或2个R7取代基取代。
5.如实施方案1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R7选自氢、卤素或-C1-C6烷基。
6.如实施方案1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R7独立地选自氢、F、Cl或甲基。
7.如实施方案1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R7为氢。
8.如实施方案1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R7为F。
9.如实施方案1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R7为Cl。
10.如实施方案1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R7为甲基。
11.如实施方案1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中A为苯基、
12.如实施方案1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中A为苯基。
13.如实施方案1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中A为
14.如实施方案1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中A为
15.如实施方案1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中A为
16.如实施方案1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中A为
17.如实施方案1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中A为
18.如实施方案1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中A为
19.如实施方案1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B独立地选自经取代或未经取代的苯基、
20.如实施方案1至19中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B经一个或多个R9取代基取代。
21.如实施方案1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为选自氢、卤素、-OR11、-C1-C6烷基、-(C1-C6卤烷基)、-(C1-C6烷基)-NH2、-(C1-C6烷基)-OH、-CN或3至12元环烷基。
22.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为选自H、-OH、Cl、F、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)OH、-CH2NH2、-CN、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、
23.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为H。
24.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为-OH。
25.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为Cl。
26.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为F。
27.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为-CH3。
28.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为-CH2CH3。
29.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为-(CH2)2CH3。
30.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为-CH(CH3)2。
31.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为-(CH2)OH。
32.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为-CH2NH2。
33.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为-CN。
34.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为-OCH3。
35.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为-OCH(CH3)2。
36.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为-OCHF2。
37.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为
38.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为
39.如实施方案1至38中任一项的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B经一个或多个R10取代基取代。
40.如实施方案1至39中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R10为选自氢、卤素、-CN、-OR11、-(C1-C6烷基)、-NH2、-CH2NH2、-CH2OH、-OH、3至12元环烷基或4至12元杂环。
41.如实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R10为氢。
42.如实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R10为卤素。
43.如实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R10为-CN。
44.如实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R10为-OR11。
45.如实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R10为-(C1-C6烷基)。
46.如实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R10为-NH2。
47.如实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R10为-CH2NH2。
48.如实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R10为-CH2OH。
49.如实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R10为-OH。
50.如实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R10为3至12元环烷基。
51.如实施方案1至40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R10为4至12元杂环。
52.如实施方案1至51中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B选自
53.如实施方案1至52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B为
54.如实施方案1至52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B为
55.如实施方案1至52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B为
56.如实施方案1至52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B为
57.如实施方案1至52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B为
58.如实施方案1至52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B为
59.如实施方案1至52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B为
60.如实施方案1至52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B为
61.如实施方案1至52中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B为
62.如实施方案1至61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1选自氢或-C1-C6烷基。
63.如实施方案1至62中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1为氢。
64.如实施方案1至61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1为-C1-C6烷基。
65.如实施方案1至62或64中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1为甲基。
66.如实施方案1至65中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R2、R3及R4为氢。
67.如实施方案1至66中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R6选自氢或-C1-C6烷基。
68.如实施方案1至66中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R6为氢。
69.如实施方案1至67中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R6为-C1-C6烷基。
70.如实施方案1至67或69中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R6为甲基。
71.如实施方案1至70中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R8为甲基。
72.如实施方案1至70中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R8为氢。
73.在另一实施方案中，本发明包含具有式II的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中：
R1独立地选自氢或甲基；
R14独立地选自
74.如实施方案1的化合物，其中该化合物选自
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3-(4-((4-(羟甲基)苯甲基)氧基)苯基)脲，
1-[4-[[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基]苯基]-3-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]脲，
1-(4-((2-(氨基甲基)苯甲基)氧基)苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲，
1-(4-((3-(氨基甲基)苯甲基)氧基)苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲，
1-(4-((3-氨基苯甲基)氧基)苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲，
1-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3-(4-((3-(羟甲基)苯甲基)氧基)苯基)脲，
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3-(4-((2-(羟甲基)苯甲基)氧基)苯基)脲，
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3-(4-((3-羟基苯甲基)氧基)苯基)脲，
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3-(4-((2-羟基苯甲基)氧基)苯基)脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-氟苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-甲基苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[5-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[6-(氨基甲基)吡啶-3-基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[5-(氨基甲基)嘧啶-2-基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[6-(氨基甲基)哒嗪-3-基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}-3-甲基苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}-3-氟苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(6-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}哒嗪-3-基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(6-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}吡啶-3-基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-乙基苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-正丙基苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-氯苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-环丙基苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-((2-氨基苯甲基)氧基)苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲，
1-(4-((4-(氨基甲基)苯甲基)氧基)-3-氯苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-异丙基苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-二氟甲氧基苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}苯基)-3-({2-[(3S)-3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}甲基)脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}苯基)-3-({2-[(3R)-3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}甲基)脲，
3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-1-(4-{[(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基]甲氧基}苯基)脲，或
3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-1-[(1r,4r)-4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}环己基]脲，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
75.在另一方面中，本发明包含具有以下结构的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
76.在另一方面中，本发明包含具有以下结构的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
77.在另一方面中，本发明包含具有以下结构的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
78.在另一方面中，本发明包含具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
79.在另一方面中，本发明包含具有以下结构的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
80.在另一方面中，本发明包含具有以下结构的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
81.在另一方面中，本发明包含具有以下结构的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
82.在另一方面中，本发明包含具有以下结构的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
83.在另一方面中，本发明包含具有以下结构的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
84.在另一方面中，本发明包含具有以下结构的化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
85.在另一方面中，本发明包含如实施方案1至84中任一项的化合物，其用作药剂。
86.如实施方案1至85中任一项的化合物，其用于治疗癌症的方法中，该方法包含向患有癌症的哺乳动物施用治疗有效量的该化合物。
87.如实施方案86的供使用的化合物，其中该癌症为白血病。
88.如实施方案87的供使用的化合物，其中该白血病为慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病或急性骨髓性白血病。
89.如实施方案88的供使用的化合物，其中该白血病为急性骨髓性白血病。
90.如实施方案1至89中任一项的供使用的化合物，其中该白血病对常规疗法复发、难治或耐药。
91.如实施方案86至89中任一项的供使用的化合物，其中该方法进一步包含施用治疗有效量的另一第二活性剂或支持性护理疗法。
92.如实施方案91的供使用的化合物，其中该另一第二活性剂为特异性结合于癌症抗原、造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇的治疗性抗体或药理学活性突变体或其衍生物。
在一个实施方案中，本文提供的化合物为表1的化合物。
在另一实施方案中，其中X＝NR11的化合物包含以下化合物
及
其中X＝NH的化合物可使用如本文所描述与本领域普通技术人员类似的路线合成。
本文还提供本文所提供的化合物的同位素富集类似物。先前已通过一些类别的药物证实药物的同位素富集度(例如，氘化)改良药物动力学(“PK”)、药效动力学(“PD”)及毒性概况。参见例如，Lijinsky等人,Food Cosmet.Toxicol.,20:393(1982)；Lijinsky等人,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982)；Mangold等人,Mutation Res.308:33(1994)；Gordon等人,Drug Metab.Dispos.,15:589(1987)；Zello等人,Metabolism,43:487(1994)；Gately等人,J.Nucl.Med.,27:388(1986)；Wade D，Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。
不希望受任何特定理论限制，可使用药物的同位素富集例如以(1)减少或消除不合需要的代谢物，(2)增加亲本药物的半衰期，(3)减少获得所需效果所需的剂量数，(4)降低获得所需效果所须的量，(5)增加活性代谢物的形成(若存在形成)和/或(6)降低特定组织中有毒代谢物的产生和/或产生更有效药物和/或安全的用于组合疗法的药物，不论组合疗法是有意或无意的。
用原子的一种同位素替换原子通常将引起化学反应的反应速率变化。此现象称为动力学同位素效应(“Kinetic Isotope Effect；KIE”)。举例而言，若C-H键为在化学反应中的速率决定步骤(即，具有最高过渡态能量的步骤)期间断裂，则用氘取代该氢将引起反应速率减小且制程将变慢。此现象称为氘动力学同位素效应(“Deuterium Kinetic IsotopeEffect；DKIE”)。(参见例如，Foster等人,Adv.Drug Res.,第14卷,第1-36页(1985)；
Kushner等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.,第77卷,第79-88页(1999))。
DKIE的量值可表述为C-H键断裂的既定反应与用氘取代氢的相同反应的速率之间的比率。DKIE可在约1(无同位素作用)至极大数量，诸如50或更大的范围内，意谓反应可比用氘取代氢时慢五十倍或更多倍。不希望受特定理论限制，高DKIE值可部分归因于被称为穿隧(tunneling)的现象，其为测不准原理的结果。穿隧归因于小氢原子团，且因与质子有关的过渡态有时可在不存在所需活化能的情况下形成而发生。由于氘的质量高于氢，因此在统计上其进行此现象的可能性更低。
氚(“T”)为氢的放射性同位素，其用于研究、熔合反应器、中子产生器及放射性药物中。氚为原子核中具有2个中子且原子量接近3的氢原子。其以极低浓度在环境中天然存在，最常以T2O存在。氚缓慢衰变(半衰期＝12.3年)且发射无法穿透人类皮肤外层的低能量β粒子。体内暴露为与此同位素相关的主要风险，但其必须大量地摄取才可造成严重的健康危险。如与氘相比，达到危险水平之前所食用的氚的量较小。用氚(“T”)取代氢产生比氘更强的键，且在数值上得到更大的同位素效应。
类似地，用同位素取代其他元素包括但不限于碳的13C或14C，硫的33S、34S或36S，氮的15N及氧的17O或18O将提供类似动力学同位素效应。
动物体表达多种酶以达到自其循环系统消除外来物质(诸如治疗剂)的目的。此类酶的实例包括细胞色素P450酶(“CYP”)、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶及单胺氧化酶以与这些外来物质反应且将这些外来物质转换为更具极性的中间体或代谢物以用于肾排泄。一些最常见的药物化合物的代谢反应涉及将碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π键。在生理条件下所得代谢物可为稳定或不稳定的，且相对于亲本化合物可具有实质上不同的药物动力学、药效动力学及急性且长期的毒性概况。对于许多药物而言，此类氧化反应为快速的。因此，这些药物通常需要施用多次或较高的日剂量。
本文提供的化合物的某些位置处的同位素富集可产生可检测的KIE，与具有天然同位素组成的类似化合物相比其会影响本文提供的化合物的药物动力学、药理学和/或毒理学概况。在一个实施方案中，在代谢期间在C-H键裂解位点执行氘富集。
C.治疗及预防方法
在一个实施方案中，本文提供治疗及预防癌症的方法，其包含向患者施用本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在另一实施方案中，本文提供管理癌症的方法，其包含向患者施用本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
本文还提供治疗此前已接受癌症治疗但对标准疗法无响应的患者，以及此前未接受治疗的那些患者。尽管一些疾病或病症在某些年龄组中较常见，但本发明还涵盖治疗患者而不考虑患者的年龄的方法。本发明进一步涵盖治疗已进行手术以尝试治疗具有争议的疾病或病状的患者以及未进行手术的那些患者的方法。因为由于癌症患者具有异质的临床表达及变化的临床结果，因此对给与患者给定的治疗可视随其预后而变化。有经验的临床医师将能够轻易地判定特定的第二药剂、手术类型以及可有效实际上用于治疗个别癌症患者的基于非药物标准疗法的类型，而无需过度实验。
如本文所使用，术语“癌症”包括但不限于实体肿瘤及血源性肿瘤。术语“癌症”是指皮肤组织、器官、血液及血管的疾病，包括但不限于膀胱癌、骨癌、血癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、胸癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头部癌、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、口腔癌、颈部癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌及子宫癌。特定癌症包括但不限于晚期恶性病、淀粉样变性病、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮瘤、多发性脑转移、多形性神经胶母细胞瘤、神经胶母细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良恶性脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、反复性恶性神经胶质瘤、多形性星形细胞瘤、多形性寡树突状神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、杜克氏C期及D期结肠直肠癌(Dukes C&D colorectal cancer)、不可切除性结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、核型急性骨髓母细胞性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性肋膜积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、兰格汉氏细胞组织细胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除高风险性软组织肉瘤、不可切除性肝细胞癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、和缓性骨髓瘤、惰性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性第IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化学疗法不敏感性前列腺癌、脐尿管癌症、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌及平滑肌瘤。
在某些实施方案中，癌症为实体肿瘤。在某些实施方案中，实体肿瘤为转移性的。在某些实施方案中，实体肿瘤为耐药性的。在某些实施方案中，实体肿瘤为肝细胞癌、前列腺癌、卵巢癌或神经胶母细胞瘤。
在某些实施方案中，癌症为血源性肿瘤。在某些实施方案中，血源性肿瘤为转移性的。在某些实施方案中，血源性肿瘤为耐药性的。在某些实施方案中，癌症为白血病。
在一个实施方案中，本文提供的方法涵盖通过施用治疗有效量的式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物来治疗、预防或管理各种类型的白血病，诸如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)及急性骨髓母细胞性白血病(AML)。
在一些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗、预防或管理受试者的急性白血病。在一些实施方案中，急性白血病为急性骨髓性白血病(AML)，其包括但不限于未分化AML(M0)、骨髓母细胞性白血病(M1)、骨髓母细胞性白血病(M2)、前髓细胞性白血病(M3或M3变体[M3V])、骨髓单核细胞性白血病(M4或嗜酸粒细胞增多的M4变体[M4E])、单核细胞性白血病(M5)、红白血病(M6)及巨核母细胞性白血病(M7)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为未分化AML(M0)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为骨髓母细胞性白血病(M1)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为骨髓母细胞性白血病(M2)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为前髓细胞性白血病(M3或M3变体[M3V])。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为骨髓单核细胞性白血病(M4或嗜酸粒细胞增多的M4变体[M4E])。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为单核细胞性白血病(M5)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为红白血病(M6)。在一个实施方案中，急性骨髓性白血病为巨核母细胞性白血病(M7)。因此，治疗、预防或管理受试者的急性骨髓性白血病的方法包含向受试者施用一定量的单独或组合的本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以有效治疗、预防或管理急性骨髓性白血病的步骤。在一些实施方案中，所述方法包含向受试者施用有效治疗、预防或管理急性骨髓性白血病的量的本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与第二活性剂的组合的步骤。
在一些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗、预防或管理受试者的急性淋巴细胞性白血病(ALL)。在一些实施方案中，急性淋巴细胞性白血病包括发源于骨髓(B细胞)、胸腺(T细胞)及淋巴结的胚细胞的白血病。急性淋巴细胞性白血病可根据法美英(FAB)形态学分类方案(French-American-British(FAB)Morphological Classification Scheme)分类为L1(显现成熟的淋巴母细胞(T细胞或前B细胞))、L2(不成熟及多形态(不同形状)淋巴母细胞(T细胞或前B细胞))及L3(淋巴母细胞(B细胞；伯基特氏细胞(Burkitt's cell)))。在一个实施方案中，急性淋巴细胞性白血病发源于骨髓的胚细胞(B细胞)。在一个实施方案中，急性淋巴细胞性白血病发源于胸腺(T细胞)。在一个实施方案中，急性淋巴细胞性白血病发源于淋巴结。在一个实施方案中，急性淋巴细胞性白血病为L1型，其特征在于显现成熟的淋巴母细胞(T细胞或前B细胞)。在一个实施方案中，急性淋巴细胞性白血病为L2型，其特征在于不成熟及多形态(不同形状)的淋巴母细胞(T细胞或前B细胞)。在一个实施方案中，急性淋巴细胞性白血病为L3型，其特征在于淋巴母细胞(B细胞；伯基特氏细胞)。在某些实施方案中，急性淋巴细胞性淋巴细胞性白血病为T细胞白血病。在一个实施方案中，T细胞白血病为周边T细胞白血病。在另一实施方案中，T细胞白血病为T细胞淋巴母细胞性白血病。在另一实施方案中，T细胞白血病为皮肤T细胞白血病。在另一实施方案中，T细胞白血病为成人T细胞白血病。因此，治疗、预防或管理受试者的急性淋巴细胞性白血病的方法包含向受试者单独施用有效治疗、预防或管理急性淋巴细胞性白血病的量的本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物或与第二活性剂组合施用的步骤。在一些实施方案中，所述方法包含向受试者施用有效治疗、预防或管理急性淋巴细胞性白血病的量的本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与第二活性剂的组合的步骤。
在一些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗、预防或管理受试者的慢性骨髓性白血病(CML)。所述方法包含向受试者施用有效治疗、预防或管理慢性骨髓性白血病的量的本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的步骤。在一些实施方案中，所述方法包含向受试者施用有效治疗、预防或管理慢性骨髓性白血病的量的本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以及第二活性剂的步骤。
在一些实施方案中，本文所提供的方法涵盖治疗、预防或管理受试者的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。所述方法包含向受试者施用有效治疗、预防或管理慢性淋巴细胞性白血病的量的本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的步骤。在一些实施方案中，所述方法包含向受试者施用有效治疗、预防或管理慢性淋巴细胞性白血病的量的本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以及第二活性剂的步骤。
在某些实施方案中，本文提供治疗、预防和/或管理肾功能受损的患者的疾病的方法。在某些实施方案中，本文提供治疗、预防和/或管理肾功能受损的患者的癌症的方法。在某些实施方案中，本文提供向肾功能由于但不限于疾病、老化或其他患者因素而受损的患者提供适当剂量调节的方法。
在某些实施方案中，本文提供治疗、预防和/或管理淋巴瘤，包括非霍奇金氏淋巴瘤的方法。在一些实施方案中，本文提供使用预后因子来治疗或管理非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法。
在某些实施方案中，本文提供治疗、预防和/或管理具有肾功能受损或其症状的患者的多发性骨髓瘤，包括复发性/难治性多发性骨髓瘤的方法，其包含向患有复发性/难治性多发性骨髓瘤并发肾功能受损的患者施用治疗有效量的式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物。
在某些实施方案中，化合物的治疗或预防有效量为每天约0.005至约1000mg、每天约0.01至约500mg、每天约0.01至约250mg、每天约0.01至约100mg、每天约0.1至约100mg、每天约0.5至约100mg、每天约1至约100mg、每天约0.01至约50mg、每天约0.1至约50mg、每天约0.5至约50mg、每天约1至约50mg、每天约0.02至约25mg、每天约0.05至约10mg、每天约0.05至约5mg、每天约0.1至约5mg或每天约0.5至约5mg。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量为每天约0.1、约0.2、约0.5、约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90、约100或约150mg。在一些此类实施方案中，治疗或预防有效量为每天约2、约3、约4、约5、约6或约7mg。
在一个实施方案中，用于本文所描述的条件的式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的建议日剂量范围在每天约0.5mg至约50mg的范围内，优选在一天中以单独一次剂量或以分次剂量给与。在一些实施方案中，剂量范围介于每天约1mg至约50mg。在其他实施方案中，剂量范围介于每天约0.5至约5mg。每天特定剂量包括每天0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg。
在一特定实施方案中，推荐起始剂量可为每天0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg。在另一实施方案中，推荐起始剂量可为每天0.5、1、2、3、4或5mg。剂量可递增至每天15、20、25、30、35、40、45及50mg。在一特定实施方案中，可向患有白血病，包括AML的患者施用每天约25mg的量的化合物。在一特定实施方案中，可向患有白血病，包括AML的患者施用每天约10mg的量的化合物。在一特定实施方案中，可向患有白血病，包括AML的患者施用每天约5mg的量的化合物。在一特定实施方案中，可向患有白血病，包括AML的患者施用每天约4mg的量的化合物。在一特定实施方案中，可向患有白血病，包括AML的患者施用每天约3mg的量的化合物。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量为约0.001至约100mg/kg/天、约0.01至约50mg/kg/天、约0.01至约25mg/kg/天、约0.01至约10mg/kg/天、约0.01至约9mg/kg/天、0.01至约8mg/kg/天、约0.01至约7mg/kg/天、约0.01至约6mg/kg/天、约0.01至约5mg/kg/天、约0.01至约4mg/kg/天、约0.01至约3mg/kg/天、约0.01至约2mg/kg/天、约0.01至约1mg/kg/天或约0.01至约0.05mg/kg/天。
所施用的剂量还可以除mg/kg/天之外的单位表示。举例而言，非经肠施用的剂量可以mg/m2/天表示。在受试者的身高或体重或两者给定的情况下，本领域普通技术人员易知如何将剂量由mg/kg/天换算为mg/m2/天(参见www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。举例而言，针对65kg人类的1mg/kg/天剂量约等于38mg/m2/天。
在某些实施方案中，所施用的化合物的量足以提供稳态下的化合物的血浆浓度，范围介于约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM。
在其他实施方案中，所施用的化合物的量足以提供稳态下的化合物的血浆浓度，范围介于约5至约100nM、约5至约50nM、约10至约100nM、约10至约50nM或约50至约100nM。
如本文所使用，术语“稳态下的血浆浓度”为在施用本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物一时段之后达到的浓度。一旦达到稳态，则该化合物的血浆浓度的时间依赖性曲线图上存在较少峰值及谷值。
在某些实施方案中，所施用的化合物的量足以使该化合物的最大血浆浓度(峰值浓度)范围介于约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.02至约25μM、约0.05至约20μM、约0.1至约20μM、约0.5至约20μM或约1至约20μM。
在某些实施方案中，所施用的化合物的量足以使该化合物的最小血浆浓度(谷值浓度)范围介于约0.001至约500μM、约0.002至约200μM、约0.005至约100μM、约0.01至约50μM、约1至约50μM、约0.01至约25μM、约0.01至约20μM、约0.02至约20μM、约0.02至约20μM或约0.01至约20μM。
在某些实施方案中，所施用的化合物的量足以提供该化合物的曲线下面积(AUC)，范围介于约100至约100000ng*hr/mL、约1000至约50000ng*hr/mL、约5000至约25000ng*hr/mL或约5000至约10000ng*hr/mL。
在某些实施方案中，待用本文所提供的方法中之一治疗的患者在施用式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物之前尚未用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文所提供的方法中之一治疗的患者在施用式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物之前已用抗癌疗法治疗。在某些实施方案中，待用本文所提供的方法中之一治疗的患者已对抗癌疗法出现耐药性。
尽管一些疾病或病症在某些年龄组中较常见，但本文提供的方法涵盖治疗患者而不考虑患者的年龄。
视待治疗的疾病及受试者的病状而定，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可通过经口、非经肠(例如，肌肉内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、经阴道、经直肠、经舌下或体表(例如，经皮或局部)施用途径施用。式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可单独或与药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂及媒剂一起配制于适合于各施用途径的适合剂量单位中。
在一个实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物为经口施用。在另一实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物为非经肠施用。在又一实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物为经静脉内施用。
式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可以单次剂量，诸如(例如)单一弹丸注射(bolus injection)或经口片剂或丸剂形式递送；或随时间推移，诸如(例如)随时间推移连续输注或随时间推移以分次快速弹丸注射剂量递送。化合物可在必要时重复施用，例如直至患者经历稳定疾病或消退，或直至患者经历疾病进展或不可接受的毒性。举例而言，关于实体肿瘤的稳定疾病通常意谓可测量病灶的垂直直径自上次测量未增加25％或更多。实体瘤疗效评价标准指导原则(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines),Journal of the National Cancer Institute92(3):205-216(2000)。通过本领域已知的方法来测定稳定疾病或其的缺乏，诸如评估患者症状、体检、观测已使用X射线成像的肿瘤、CAT、PET或MRI扫描以及其他通常公认的评估模式。
式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可每日一次(QD)施用或分成多个日剂量，诸如每日两次(BID)、每日三次(TID)及每日四次(QID)。另外，施用可为连续性的(即，每日连续数日或每日)、间断的，例如以周期(即，包括数天、数周或数月无药物的休息)。如本文中所使用，术语“每日”意欲意谓治疗性化合物(诸如式I化合物)例如在一段时间内每日施用一次或超过一次。术语“连续”意欲意谓治疗性化合物(诸如式I化合物)为每日施用持续至少10天至52周的不间断时段。如本文所使用，术语“间歇性”或“间歇地”意指在规则或不规则时间间隔停止及起始。举例而言，式I化合物的间歇性施用为每周一天至六天施用，以周期施用(例如，每日施用持续两个至八个连续周，接着为至多一周不施用的休息期(restperiod))或以隔日施用。如本文所使用的术语“周期的”欲意谓治疗性化合物(诸如式I化合物)每日或连续地施用但具有休息期。在一些此类实施方案中，施用为一天一次持续两至六天，接着为五至七天不施用的休息期。
在一些实施方案中，施用频率在约日剂量至约月剂量的范围内。在某些实施方案中，施用为一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、隔日一次、一周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一个实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物为一天一次施用。在另一实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物为一天两次施用。在又一实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物为一天三次施用。在再一实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物为一天四次施用。
在某些实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物为自一天至六个月、自一周至三个月、自一周至四周、自一周至三周或自一周至两周每天一次施用。在某些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物为每天一次施用持续一周、两周、三周或四周。在一个实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物为每天一次施用持续4天。在一个实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物为每天一次施用持续5天。在一个实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物为每天一次施用持续6天。在一个实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物为每天一次施用持续一周。在另一实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物为每天一次施用持续两周。在又一实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物为每天一次施用持续三周。在再一实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物为每天一次施用持续四周。
C-1.与第二活性剂的组合疗法
式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物还可与适用于治疗和/或预防本文所描述的癌症的其他治疗剂组合或与其组合使用。
在一个实施方案中，本文提供一种治疗、预防或管理癌症的方法，其包含向患者施用式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；以及一种或多种第二活性剂，且任选与放射疗法、输血或手术组合。第二活性剂的实例公开于本文中(参见，例如第5.4节)。
如本文所使用，术语“与…组合”包括使用超过一种疗法(例如，一种或多种预防剂和/或治疗剂)。然而，术语“组合”的使用并不限定向疾病或病症患者施用的疗法(例如，预防剂和/或治疗剂)的次序。第一疗法(例如，预防剂或治疗剂，诸如本文提供的化合物、本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物)可在向受试者施用第二疗法(例如，预防剂或治疗剂)之前(例如，之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、与其同时或在其之后(例如，之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用。本文还涵盖三联疗法(Triple therapy)。
向患者施用式I化合物及一种或多种第二活性剂可通过相同或不同施用途径同时或依次进行。特定活性剂所采用的适合的特定施用途径将视活性剂本身(例如，活性剂可否经口施用而在进入血流之前不分解)及所治疗的癌症而定。
式I化合物的施用途径与第二疗法的施用途径无关。在一个实施方案中，式I化合物为经口施用。在另一实施方案中，式I化合物为静脉内施用。因此，根据这些实施方案，经口或静脉内施用式I化合物，且第二疗法可经口、非经肠、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌肉内、经直肠、经口含化、鼻内、经脂质体、经由吸入、经阴道、眼内、经由导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓释剂型施用。在一个实施方案中，式I化合物及第二疗法为通过相同施用模式(经口或通过IV)施用。在另一实施方案中，式I化合物为通过一种施用模式，例如通过IV施用，而第二药剂(抗癌剂)为通过另一种施用模式，例如经口施用。
在一个实施方案中，第二活性剂以约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的量静脉内或皮下且每日一次或两次施用。第二活性剂的具体量将视所使用的具体药剂而定、所治疗或管理的疾病的类型、疾病的严重程度及分期以及本文提供的式I化合物及并行施用患者的任何任选选用的另一活性剂的量而定。
在本文提供的方法及组合物中，一种或多种第二活性成分或药剂可连同式I化合物一起使用。第二活性剂可为大分子(例如，蛋白)或小分子(例如，合成无机分子、有机金属分子或有机分子)。
大分子活性剂的实例包括但不限于造血生长因子、细胞因子及单克隆及多克隆抗体，尤其癌症抗原的治疗性抗体。典型大分子活性剂为生物分子，诸如天然存在或合成或重组的蛋白。尤其适用于本文所提供的方法及组合物的蛋白包括体外或体内刺激造血前体细胞及免疫活性造血细胞存活和/或增殖的蛋白。其他适用的蛋白刺激细胞中的定型红血球祖细胞在体外或体内分裂及分化。特定蛋白包括但不限于：白介素，诸如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)及金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12及IL-18；干扰素，诸如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia及干扰素γ-Ib；GM-CF及GM-CSF；及EPO。
在某些实施方案中，按介于以下范围内的量在四或六周周期中的约五天皮下施用GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO：约1至约750mg/m2/天、约25至约500mg/m2/天、约50至约250mg/m2/天或约50至约200mg/m2/
天。在某些实施方案中，可以约60至约500微克/m2的量历时2小时经静脉内或约5至约12微克/m2/天皮下施用GM-CSF。在某些实施方案中，G-CSF可最初以约1微克/kg/天的量皮下施用，且可视总粒细胞计数的上升而调节。可以约300微克(在较小患者中)或480微克的量皮下施用G-CSF的维持剂量。在某些实施方案中，可以每周3次10000单元的量皮下施用EPO。
可用于所述方法及组合物中的特定蛋白包括但不限于：非格司亭(filgrastim)，其在美国以商标名(Amgen,Thousand Oaks,CA)销售；沙格司亭(sargramostim)，其在美国以商标名(Immunex,Seattle,WA)销售；及重组EPO，其在美国以商标名(Amgen,Thousand Oaks,CA)销售。
GM-CSF的重组及突变形式可如美国专利第5,391,485号、第5,393,870号及第5,229,496号中所描述来制备，其皆以引用的方式并入本文中。G-CSF的重组及突变形式可如美国专利第4,810,643号、第4,999,291号、第5,528,823号及第5,580,755号中所描述来制备，其全部以引用的方式并入本文中。
本文还提供与本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物组合使用的天然、天然存在及重组蛋白。进一步涵盖天然存在的蛋白的突变体及衍生物(例如，经修饰形式)，所述突变体及衍生物体内展现其所基于的蛋白的至少一些药理学活性。突变体的实例包括但不限于具有一个或多个不同于蛋白的天然存在的形式中对应残基的氨基酸残基的蛋白。通过术语“突变体”还涵盖不具有碳水化合物部分通常以其天然存在形式(例如，非糖基化形式)存在的蛋白。衍生物的实例包括但不限于聚乙二醇化衍生物及融合蛋白，诸如通过将IgG1或IgG3稠合至蛋白或所关注蛋白的活性部分而形成的蛋白。参见例如Penichet,M.L.及Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods 248:91-101(2001)。
可与本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物组合使用的抗体包括单克隆及多克隆抗体。抗体的实例包括但不限于曲妥珠单抗(trastuzumab)利妥昔单抗贝伐珠单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(OmnitargTM)、托西莫单抗(tositumomab)依决洛单抗(edrecolomab)及G250。本文所提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物还可与抗TNF-α抗体和/或抗EGFR抗体(诸如(例如)或帕尼单抗(panitumumab))组合或与其组合使用。
可包括于本发明中的额外抗癌药物为抗体药物偶联物(ADC)。抗体-药物偶联物由3种组分组成：抗体、有效负载及接头。抗体靶向ADC且还可引发治疗响应。有效负载引发所需治疗响应。接头使有效负载连接至抗体且应在仅释放所需目标处的有效负载的循环中稳定。抗癌药物(有效负载)经由接头与特异性靶向某一肿瘤抗原的抗体(例如，理想地仅发现于肿瘤细胞中或其上的蛋白)偶联。抗体本身连接至癌细胞的表面上的抗原。抗体与目标蛋白(抗原)之间的生物化学响应触发肿瘤细胞中的信号，接着将抗体与连接的有效负载一起吸收或内化。在ADC内化之后，有效负载杀死癌症。此靶向限制副作用且产生比其他化学治疗剂更宽的治疗窗(therapeutic window)。在某些实施方案中，式I化合物可并入为连接至抗体的有效负载。
大分子活性剂可以抗癌疫苗的形式施用。举例而言，可在所提供的方法及药物组合物中使用分泌细胞因子或造成细胞因子分泌的疫苗，诸如IL-2、G-CSF及GM-CSF。参见例如Emens,L.A.等人,Curr.Opinion Mol.Ther.3(1):77-84(2001)。
还可使用小分子第二活性剂以缓解与施用本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物相关的副作用。然而，如同一些大分子一般，许多被认为在与本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物一起(例如，之前、之后或同时)施用时能够提供协同效应。小分子第二活性剂的实例包括但不限于抗癌剂、抗生素、免疫抑止剂及类固醇。
在某些实施方案中，第二药剂为HSP抑制剂、蛋白酶体抑制剂、FLT3抑制剂、TOR激酶抑制剂、抗赘生剂、酪氨酸激酶抑制剂、Hedgehog通路抑制剂、Bcl-2抑制剂或异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂。
待在本文所描述的方法或组合物内使用的抗癌剂的实例包括但不限于：阿西维辛(acivicin)；阿克拉霉素(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安曲霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博来霉素(bleomycin sulfate)；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放线菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；塞来昔布(celecoxib)(COX-2抑制剂)；柔红霉素(cerubidine)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；顺铂；克拉屈滨(cladribine)；氯法拉滨(clofarabine)；甲磺酸克立那托(crisnatolmesylate)；阿糖胞苷(cytarabine)；环磷酰胺；Ara-C；达卡巴嗪(dacarbazine)；更生霉素(dactinomycin)；盐酸道诺霉素(daunorubicin hydrochloride)；盐酸道诺霉素及阿糖胞苷脂质体；道瑞斯莫(daurismo)；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地塞米松(dexamethasone)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁(dezaguaninemesylate)；地吖醌(diaziquone)；多烯紫杉醇；多柔比星；盐酸多柔比星(doxorubicinhydrochloride)；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；甲磺酸恩西地平(enasidenib mesylate)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠(estramustine phosphate sodium)；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷；磷酸依托泊苷；埃托宁(etoprine)；盐酸法屈唑(fadrozolehydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨(gemcitabine)；盐酸吉西他滨(gemcitabine hydrochloride)；吉妥单抗奥唑甘辛(gemtuzumab ozogamcin)；羟基脲；依鲁替尼(ibrutinib)；盐酸伊达比星(idarubicinhydrochloride)；异环磷酰胺；伊莫福新(ilmofosine)；异丙铂(iproplatin)；伊立替康(irinotecan)；盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；乙酸兰瑞肽(lanreotideacetate)；来曲唑(letrozole)；乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；盐酸二氯甲二乙胺；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸甲烯雌醇(melengestrol acetate)；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤；甲氨喋呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；霉酚酸(mycophenolic acid)；诺考达唑(nocodazole)；诺加霉素(nogalamycin)；奥马西他辛(omacetaxine)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；太平洋紫杉醇；培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非罗霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤霉素(puromycin)；盐酸嘌呤霉素(puromycinhydrochloride)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈(safingol hydrochloride)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；索拉非尼(sorafenib)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸锗螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素(streptonigrin)；链脲菌素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalansodium)；泰索帝(taxotere)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantronehydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；噻替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；曲美沙特(trimetrexate)；葡萄糖醛酸曲美沙特(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozolehydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维奈托克(venetoclax)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱(vinblastine sulfate)；硫酸长春新碱(vincristine sulfate)；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛(vindesine sulfate)；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏罗唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；及盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
待包括于方法或组合物内的其他抗癌药包括但不限于：20-epi-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿克拉霉素；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氮莫司汀(ambamustine)；艾美多(amidox)；阿米福汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素、前列腺癌；抗雌激素；抗抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调控因子；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；三氧化二砷；奥萨那宁(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀(axinastatin)1；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿扎胞苷(azacytidine)；阿扎司琼(azasetron)；阿扎托新(azatoxin)；重氮酪氨酸；巴卡丁III衍生物；巴拉诺(balanol)；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚(benzochlorins)；苯甲酰基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿立辛；β克拉霉素B；桦木酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；双氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；双特拉汀A(bistratene A)；比折来新；比锐来特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁硫氨酸亚砜亚胺；钙泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；卡培他滨(capecitabine)；甲酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗树精胺(castanospermine)；杀菌肽B；西曲瑞克(cetrorelix)；克罗林(chlorlns)；氯喹喏啉磺酰胺；西卡前列素(cicaprost)；顺式-卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈滨；克罗米芬类似物；克氯霉唑(clotrimazole)；碰撞霉素(collismycin)A；碰撞霉素B；康普瑞汀(combretastatin)A4；康普瑞汀类似物；康纳京尼(conagenin)；卡那贝西汀(crambescidin)816；克立那托(crisnatol)；念珠藻素(cryptophycin)8；念珠藻素A衍生物；卡拉新(curacin)A；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；环磷酰胺；环普拉坦(cycloplatam)；希培霉素(cypemycin)；Ara-C阿糖胞苷烷磷酯；溶胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨；脱氢膜海鞘素(dehydrodidemnin)B；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌；膜海鞘素(didemnin)B；地多西(didox)；二乙基降精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-阿扎胞苷；9-二氢紫杉醇；二恶霉素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；多烯紫杉醇；多可沙诺(docosanol)；多拉司琼(dolasetron)；脱氧氟尿苷(doxifluridine)；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚(dronabinol)；倍癌霉素(duocarmycin)SA；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗；依氟鸟氨酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；恩西地平(enasidenib)；表柔比星(epirubicin)；爱普列特(epristeride)；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他哒唑；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟斯特酮(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟道诺欣(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；钆德卟啉(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；吉妥单抗(gemtuzumab)；吉列替尼(gilteritinib)；格拉德吉(glasdegib)；谷胱甘肽抑制剂；海普法姆(hepsulfam)；海瑞古林(heregulin)；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃毒(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新；伊洛马司他；伊马替尼(imatinib)(例如，)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激剂肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍(iobenguane)；碘多柔比星(iododoxorubicin)；4-甘薯苦醇；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异苯胍唑(isobengazole)；异高软海绵素(isohomohalicondrin)B；伊他司琼(itasetron)；艾伏尼布(ivosidenib)；伽斯利德(jasplakinolide)；卡哈利德(kahalalide)F；片螺素-N三乙酸酯(lamellarin-Ntriacetate)；兰瑞肽(lanreotide)；雷那霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；立托斯坦汀(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白血球α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；线性多元胺类似物；亲油性二糖肽；亲油性铂化合物；立索克林酰胺7；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；镏德卟啉(lutetium texaphyrin)；里斯福林(lysofylline)；裂解肽；美坦新(maitansine)；麦洛坦汀(mannostatin)A；马立马司他(marimastat)；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白(maspin)；基质溶素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋胺酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；米哚妥林(midostaurin)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；丙脒腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；米托毒素成纤维细胞生长因子-沙泊宁(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；麦罗塔(Mylotarg)；艾必妥(Erbitux)，人类绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；氮芥抗癌剂；印度洋海绵(mycaperoxide)B；分支杆菌细胞壁提取物；迈瑞酮(myriaporone)；N-乙酰地那林；N-经取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；纳格瑞替(nagrestip)；纳洛酮+戊唑辛；纳帕维(napavin)；奈帕特林(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸；尼鲁米特(nilutamide)；尼撒霉素(nisamycin)；氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；纽崔林(nitrullyn)；奥利默森(oblimersen)O6-苯甲基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥可斯酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；恩丹西酮(ondansetron)；奥拉新(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆(osaterone)；奥赛力铂；厄诺霉素(oxaunomycin)；太平洋紫杉醇；太平洋紫杉醇类似物；太平洋紫杉醇衍生物；巴拉乌胺(palauamine)；软脂酰基唑欣(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人参炔三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；副球菌素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他汀(pentostatin)；泮托唑(pentrozole)；潘氟隆(perflubron)；培磷酰胺；紫苏子醇(perillyl alcohol)；芬那霉素(phenazinomycin)；苯乙酸酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼(picibanil)；盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普拉汀(placetin)A；普拉汀B；纤维蛋白溶酶原活化抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；泊非罗霉素；泼尼松(prednisone)；丙基双-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素；派拉瑞丁(pyrazoloacridine)；吡哆醛化血红素聚氧化乙烯结合物；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；拉莫司琼(ramosetron)；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；铼Re186依替膦酸盐；根瘤菌素(rhizoxin)；核酶；RII瑞汀酰胺；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；鲁比津酮(rubiginone)B1；卢伯(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；塞恩托品(saintopin)；
SarCNU；肌植醇(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西索菲兰(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodium borocaptate)；苯基乙酸钠；索尔醇(solverol)；促生长因子结合蛋白；索纳明(sonermin)；膦门冬酸；斯卡霉素(spicamycin)D；螺莫司汀；脾脏五肽(splenopentin)；海绵抑素(spongistatin)1；角鲨胺(squalamine)；斯蒂酰胺(stipiamide)；基质溶素抑制剂；索菲欣(sulfinosine)；超活性血管活性肠道肽拮抗剂；色地塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟；碲哌喃鎓(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯十氧化物；四唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻考瑞林(thiocoraline)；硫鸟嘌呤；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生长素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；锡乙基艾迪普林(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯化二茂钛；特西汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；翻译抑制剂；维甲酸(tretinoin)；三乙酰基尿苷；曲西立滨(triciribine)；曲美沙特；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；泰福斯汀(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖器窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide)；维洛林(variolin)B；维拉雷琐(velaresol)；藜芦明(veramine)；维汀(verdins)；维替泊芬；硫酸长春新碱；长春瑞滨(vinorelbine)；维夏汀(vinxaltine)；维他欣(vitaxin)；伏罗唑；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂；亚苄维(zilascorb)；及净司他丁司他美(zinostatin stimalamer)。尤其适用于方法或组合物中的特异性第二活性剂包括但不限于利妥昔单抗、奥利默森雷米卡德(remicade)、多烯紫杉醇、塞来昔布、美法仑、地塞米松类固醇、吉西他滨、顺铂(cisplatinum)、替莫唑胺(temozolomide)、依托泊苷、环磷酰胺、特莫多(temodar)、卡铂、丙卡巴肼(procarbazine)、戈利德尔(gliadel)、他莫昔芬、拓扑替康(topotecan)、甲氨喋呤、紫杉醇(taxol)、泰索帝、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如，PEG内含子-A)、卡培他滨(capecitabine)、顺铂(cisplatin)、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质道诺霉素、Ara-C、紫杉特尔(doxetaxol)、紫杉醇(pacilitaxel)、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸(zoledronic acid)、帕米膦酸盐、比阿辛(biaxin)、白消安(busulphan)、普赖松、双膦酸酯、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星太平洋紫杉醇(paclitaxel)、更昔洛韦(ganciclovir)、阿霉素(adriamycin)、雌莫司汀磷酸钠舒林酸(sulindac)及依托泊苷。
在本文所提供的方法的某些实施方案中，如本领域技术人员所适当认为，在施用本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物期间或其后不久，可改变或延迟第二活性剂与本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的组合使用。在某些实施方案中，单独施用本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物或与其他疗法组合施用的受试者适当时可接受支持性护理，包括止吐药、骨髓生长因子及输注血小板。在一些实施方案中，施用本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的受试者可根据本领域技术人员的判断施用生长因子，如第二活性剂。在一些实施方案中，提供本文提供的化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与红血球生成素或达贝泊汀(darbepoetin)(Aranesp)的组合施用。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与吉西他滨及顺铂一起施用至患有局部晚期或转移性移行细胞膀胱癌的患者。
在某些实施方案中，本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与如下第二活性成分组合施用：与替莫唑胺组合施用至患有复发性或进行性脑瘤或反复性神经母细胞瘤的儿科患者；与塞来昔布、依托泊苷及环磷酰胺组合用于复发性或进行性CNS癌症；与特莫多组合施用至患有反复性或进行性脑膜瘤、恶性脑膜瘤、血管外皮瘤、多发性脑转移、复发性脑瘤或新诊断多形性神经胶母细胞瘤的患者；与伊立替康组合施用至患有反复性神经胶母细胞瘤的患者；与卡铂组合施用至患有脑干神经胶质瘤的儿科患者；与丙卡巴肼组合施用至患有进行性恶性神经胶质瘤的儿科患者；与环磷酰胺组合施用至患有预后不良恶性脑肿瘤、新诊断或反复性多形性神经胶母细胞瘤的患者；与组合用于高级反复性恶性神经胶质瘤；与替莫唑胺及他莫昔芬组合用于多形性星形细胞瘤；或与拓扑替康组合用于神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、多形性星形细胞瘤或多形性寡树突状神经胶质瘤。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与甲氨喋呤、环磷酰胺、紫杉烷、白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)、拉帕替尼(lapatinib)、赫赛汀(Herceptin)、芳香酶抑制剂、选择性雌激素调节剂、雌激素受体拮抗剂和/或PLX3397(Plexxikon)一起施用至患有转移性乳腺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与替莫唑胺一起施用至患有神经内分泌肿瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与吉西他滨一起施用至患有反复性或转移性头部或颈部癌症的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与吉西他滨一起施用至患有胰腺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与阿瓦斯汀(Avastatin)、紫杉醇和/或泰索帝组合施用至患有结肠癌的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与卡培他滨和/或PLX4032(Plexxikon)一起施用至患有难治性结肠直肠癌的患者或一线治疗失败或在结肠或直肠腺癌中效果不佳的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸及伊立替康组合施用至患有杜克氏C期及D期结肠直肠癌的患者或先前已针对转移性结肠直肠癌进行治疗的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与卡培他滨、希罗达(Xeloda)和/或CPT-11组合施用至患有难治性结肠直肠癌的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或且药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与卡培他滨及伊立替康一起施用至患有难治性结肠直肠癌的患者或施用至患有不可切除性或转移性结肠直肠癌的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物单独施用或与干扰素α或卡培他滨组合施用至患有不可切除性或转移性肝细胞癌的患者；或与顺铂及噻替派组合施用至患有原发性或转移性肝癌的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与聚乙二醇化干扰素α组合施用至患有卡波西氏肉瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与氟达拉滨、卡铂和/或拓扑替康组合施用至患有难治性或复发性或高风险急性骨髓性白血病的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与脂质体道诺霉素、拓扑替康和/或阿糖胞苷组合施用至患有不利核型急性髓母细胞性白血病的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(geftinib)和/或伊立替康组合施用至患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与卡铂及伊立替康组合施用至患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与紫杉特尔一起施用至先前已用卡铂/VP 16及放射线疗法治疗的患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与卡铂和/或泰索帝组合或与卡铂、紫杉醇和/或胸部放射线疗法组合施用至患有非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与泰索帝组合施用至患有IIIB期或IV期非小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与奥利默森组合施用至患有小细胞肺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与ABT-737(Abbott Laboratories)和/或奥巴克拉(obatoclax)(GX15-070)组合施用至患有淋巴瘤及其他血癌的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物单独或与诸如长春碱或氟达拉滨的第二活性成分组合施用至患有各种类型淋巴瘤的患者，所述淋巴瘤包括但不限于霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤复发性或难治性低级滤泡性淋巴瘤。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与泰索帝、IL-2、IFN、GM-CSF、PLX4032(Plexxikon)和/或达喀尔巴嗪组合施用至患有各种类型或病期的黑色素瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物单独或与长春瑞滨组合施用至患有恶性间皮瘤或具有肋膜植入物的IIIB期非小细胞肺癌或恶性肋膜积液间皮瘤综合征的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与地塞米松、唑来膦酸、帕米膦酸盐、GM-CSF、比阿辛、长春碱、美法仑、白消安、环磷酰胺、IFN、帕米德诺内(palmidronate)、泼尼松、双膦酸酯、塞来昔布、三氧化二砷、PEG INTRON-A、长春新碱或其组合组合施用至患有各种类型或病期的多发性骨髓瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与多柔比星长春新碱和/或地塞米松组合施用至患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与紫杉醇、卡铂、多柔比星、吉西他滨、顺铂、希罗达、太平洋紫杉醇、地塞米松或其组合组合施用至患有各种类型或病期的卵巢癌(诸如腹膜癌、乳头状浆液性癌、难治性卵巢癌或反复性卵巢癌)的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与希罗达、5FU/LV、吉西他滨、伊立替康加吉西他滨、环磷酰胺、长春新碱、地塞米松、GM-CSF、塞来昔布、泰索帝、更昔洛韦、太平洋紫杉醇、阿德力霉素、多烯紫杉醇、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸钠(Emcyt)、丹德里昂(Denderon)或其组合组合施用至患有各种类型或病期的前列腺癌的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、或其组合组合施用至患有各种类型或病期的肾细胞癌的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与IFN、COX-2抑制剂(诸如)和/或舒林酸组合施用至患有各种类型或病期的妇科、子宫或软组织肉瘤癌症的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与西乐葆、依托泊苷、环磷酰胺、多烯紫杉醇、卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其组合组合施用至患有各种类型或病期的实体肿瘤的患者。
在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与西乐葆、依托泊苷、环磷酰胺、多烯紫杉醇、卡培他滨、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其组合组合施用至患有硬皮病或皮肤血管炎的患者。
本文还涵盖增加可安全且有效地施用至患者的抗癌药物或药剂的剂量的方法，其包含向患者(例如，人类)施用如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。可受益于此方法的患者为可能遭受与用于治疗皮肤、皮下组织、淋巴结、脑、肺、肝、骨、肠、结肠、心脏、胰脏、肾上腺、肾、前列腺、乳房、结肠直肠或其组合的特定癌症的抗癌药物相关的不良作用的患者。施用本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物缓解或减少严重程度原本将限制抗癌药物的量的副作用。
在一个实施方案中，在与向患者施用抗癌药物相关的不良作用发生之前、期间或之后将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以约0.1mg至约150mg、约1mg至约50mg、或约2mg至约25mg范围内的量经口且每日施用。在某些实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与特定药剂(诸如肝素、阿司匹灵(aspirin)、苄丙酮香豆素钠(coumadin)或G-CSF)组合施用以避免与抗癌药物相关的不良作用，诸如但不限于嗜中性球减少症或血小板减少症。
在一个实施方案中，将本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物与其他活性成分(包括但不限于抗癌药物、消炎药、抗组织胺、抗生素及类固醇)组合施用至患有与不当血管生成相关或特征为不当血管生成的疾病及病症的患者。
在另一实施方案中，本文涵盖治疗、预防和/或管理癌症的方法，其包含与常规疗法联合(例如，之前、期间或之后)施用式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，该常规疗法包括但不限于手术、免疫疗法、生物疗法、辐射疗法或目前用以治疗、预防或管理癌症的其他基于非药物的疗法。组合使用本文所提供的化合物及常规疗法可提供在某些患者中具有出乎意料的效果的独特治疗方案。在不受理论限制的情况下，式I化合物被认为在与常规疗法同时给与时可提供累加或协同效果。
如本文中别处所论述，本文涵盖减少、治疗和/或预防与包括但不限于手术、化学疗法、放射疗法、激素疗法、生物疗法及免疫疗法的常规疗法相关的不良或非所需作用的方法。本文提供的化合物，可在出现与常规疗法相关的副作用之前、期间或之后向患者施用例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物及其他活性成分。
在一个实施方案中，在使用常规疗法之前、期间或之后，式I化合物可以约0.1至约150mg、约1至约25mg或约2至约10mg范围内的量经口且每日单独施用或与本文所公开的第二活性剂(参见例如第5.4节)组合施用。
在某些实施方案中，向先前已用卡铂/VP 16及放射线疗法治疗的患有非小细胞肺癌的患者施用本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物及紫杉特尔。
C-2.与移植疗法一起使用
本文提供的式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可用于降低移植物抗宿主疾病(GVHD)的风险。因此，本文涵盖治疗、预防和/或管理癌症的方法，其包含与移植疗法联合施用式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
如本领域普通技术人员所了解，癌症的治疗常常基于疾病的期数及机制。举例而言，当某些期数的癌症产生不可避免的白血病转化时，移植末梢血液干细胞、造血干细胞制剂或骨髓可为必需的。组合使用本文提供的式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物及移植疗法提供独特及出人意料的协同效果。特别是，在具有癌症的患者中式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物在与移植疗法并行给与时展现可提供累加或协同效果的免疫调节活性。
式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物可与移植疗法组合作用以减少与移植的侵入性操作相关的并发症及GVHD的风险。本文涵盖治疗、预防和/或管理癌症的方法，其包含在移植脐带血、胎盘血、周边血液干细胞、造血干细胞制剂或骨髓之前、期间或之后向患者(例如，人类)施用式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。适用于本文所提供的方法的干细胞的一些实施例公开于美国专利第7,498,171号中，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。
在一个实施方案中，在移植自体周边血液母细胞之前、期间或之后将式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物施用至患有多发性骨髓瘤的患者。
在一个实施方案中，在移植自体周边血液母细胞之前、期间或之后将式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物施用至患有NHL(例如，DLBCL)的患者。
C-3.循环疗法
在某些实施方案中，向患者循环施用本文提供的预防剂或治疗剂。循环疗法涉及施用活性剂一段时间、继的停药一段时间及重复此依序施用。循环疗法可降低对一种或多种疗法的产生的耐药性、避免或减少疗法中之一的副作用，和/或改善治疗的疗效。
因此，在某些实施方案中，在四至六周周期内以单次或分次剂量每日施用本文提供的式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物，其中休息期为约一周或两周。循环方法进一步允许增加剂量循环的频率、数目及时长。因此，在某些实施方案中，本文涵盖施用本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物持续比单独施用时典型的更多的周期。在某些实施方案中，施用本文提供的化合物，例如式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物持续更大数目的周期，其通常在还未施用第二活性成分的患者中引起剂量限制性毒性。
在一个实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物以约0.1至约150mg/天的剂量每日且连续施用持续三或四周，之后中断一或两周。
在另一实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物及第二活性成分为经口施用，其中在四至六周的周期期间在第二活性成分之前30至60分钟施用式I化合物。在某些实施方案中，式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物及第二活性成分的组合通过静脉内输注在每个周期约90分钟内施用。在某些实施方案中，一个周期包含每日施用约0.1至约150mg/天的式I化合物、或其对映异构体或对映异构体的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物及约50至约200mg/m2/天的第二活性成分持续三至四周，接着停药一或两周。在某些实施方案中，在向患者施用组合治疗期间的周期数目范围介于约一至约24个周期、约二至约16个周期或约四至约三个周期。
D.患者群体
在本文提供的方法的某些实施方案中，受试者为动物，优选为哺乳动物，更优选为非人类灵长类动物。在特定实施方案中，受试者为人类。受试者可为雄性或雌性受试者。
尤其适用于本文提供的方法的受试者包括人类癌症患者，例如已诊断患有白血病(包括急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病及慢性骨髓性白血病)的患者。在某些实施方案中，受试者尚未诊断患有急性前髓细胞性白血病。
在一些实施方案中，受试者高于正常群体猛增。在一些实施方案中，受试者的群体猛增为至少10％。在一些实施方案中，受试者的群体猛增在10％与15％之间。在一些实施方案中，受试者的群体猛增为至少15％。在一些实施方案中，受试者的群体猛增在15％与20％之间。在一些实施方案中，受试者的群体猛增为至少20％。在一些实施方案中，受试者的群体猛增为约10％-15％、约15％-20％或约20％-25％。在其他实施方案中，受试者的群体猛增小于10％。在本文所描述的方法的情形下，群体猛增小于10％的适用受试者包括出于任何原因，根据本领域技术人员的判断，需要用本文提供的化合物单独或与第二活性剂组合治疗的那些受试者。
在一些实施方案中，受试者根据白血病受试者的美国东部肿瘤协作组(EasternCooperative Oncology Group；ECOG)性能状态评分进行治疗。ECOG性能状态可按照0至5的量表打分，其中0表示无症状；1表示有症状但完全能走动；2表示有症状且在当天期间<50％卧床；3表示有症状且>50％卧床，但并未束缚于床上；4表示束缚于床上；且5表示死亡。在一些实施方案中，受试者的ECOG性能状态评分为0或1。在一些实施方案中，受试者的ECOG性能状态评分为0。在一些实施方案中，受试者的ECOG性能状态评分为1。在一些实施方案中，受试者的ECOG性能状态评分为2。
在某些实施方案中，本文提供的方法涵盖先前尚未进行白血病治疗的受试者的治疗。在一些实施方案中，受试者未经历同种异体骨髓移植。在一些实施方案中，受试者未经历干细胞移植。在一些实施方案中，受试者未接受羟基脲治疗。在一些实施方案中，受试者尚未用任何研究性产品进行白血病治疗。在一些实施方案中，受试者尚未用全身性糖皮质激素治疗。
在其他实施方案中，所述方法涵盖治疗先前已进行白血病治疗或当前进行白血病治疗的受试者。举例而言，受试者可能先前已进行白血病治疗或当前用标准治疗方案进行白血病治疗。受试者可能已用本领域技术人员已知的任何标准白血病治疗方案治疗。在某些实施方案中，受试者先前已用至少一种诱导/再诱导或合并AML方案治疗。在一些实施方案中，受试者已经历自体骨髓移植或干细胞移植作为合并方案的部分。在一些实施方案中，骨髓或干细胞移植出现在根据本文所提供的方法治疗之前至少3个月。在一些实施方案中，受试者接受羟基脲治疗。在一些实施方案中，羟基脲治疗出现在不迟于根据在本文所提供的方法治疗之前24小时。在一些实施方案中，受试者已经历先前诱导或与阿糖胞苷(Ara-C)合并疗法。在一些实施方案中，受试者已经历用全身性糖皮质类固醇治疗。在一些实施方案中，糖皮类固醇治疗出现在不迟于根据本文所描述的方法治疗之前24小时。在其他实施方案中，所述方法涵盖治疗先前已进行癌症治疗但无法响应于标准疗法的受试者。
本文还涵盖治疗患有复发性或难治性白血病的受试者的方法。在一些实施方案中，受试者已诊断患有如世界卫生组织(World Health Organization；WHO)所定义的复发性或难治性AML亚型。复发性或难治性疾病可为原发性AML或继发性AML，例如疗法相关的AML(t-AML)。
在一些实施方案中，本文提供的方法用于治疗耐药性白血病，诸如慢性骨髓性白血病(CML)。因此，用本文提供的化合物治疗可为对其他治疗方法无响应的患者提供替代方案。在一些实施方案中，此类其他治疗方法涵盖用(甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate))治疗。在一些实施方案中，本文提供治疗费城染色体阳性慢性骨髓性白血病(Ph+CML)的方法。在一些实施方案中，本文提供治疗耐(甲磺酸伊马替尼)的费城染色体阳性慢性骨髓性白血病(Ph+CML)的方法。
尽管一些疾病或病症在某些年龄组中较常见，但本文还涵盖治疗受试者而不考虑受试者的年龄的方法。在一些实施方案中，受试者为至少18岁。在一些实施方案中，受试者超过18、25、35、40、45、50、55、60、65或70岁。在其他实施方案中，受试者小于65岁。在一些实施方案中，受试者小于18岁。在一些实施方案中，受试者小于18、15、12、10、9、8或7岁。
在一些实施方案中，所述方法可用于至少50岁的受试者，但较年轻的受试者可同样受益于该方法。在其他实施方案中，受试者为至少55岁、至少60岁、至少65岁及至少70岁。在另一实施方案中，受试者具有不良细胞遗传学。“不良细胞遗传学”定义为任何非二倍体核型，或大于或等于3种染色体异常。在另一实施方案中，受试者为至少60岁且具有不良细胞遗传学。在另一实施方案中，受试者为60-65岁且具有不良细胞遗传学。在另一实施方案中，受试者为65-70岁并且具有不良细胞遗传学。
在某些实施方案中，所治疗的受试者在根据本文提供的方法治疗三个月内并无心肌梗塞病史。在一些实施方案中，受试者在根据本文提供的方法治疗的三个月内无脑血管意外病史或短暂性局部缺血发作。在一些实施方案中，受试者在根据本文提供的方法治疗28天内未遭受血栓栓塞事件，包括深静脉血栓或肺血栓。在其他实施方案中，受试者尚未经历或不会经历不受控制的散播性血管内凝血。
因为癌症受试者异质的临床表达及变化的临床结果，因此对受试者给定的治疗可随其预后而变化。有经验的临床医师将能够在无需过度试验的情况下轻易地判定特定的次级药剂、手术类型及可实际上用于治疗个别癌症患者受试者基于非药物标准疗法的类型。
应了解，本文中考虑本文提供的化合物与上述化合物中的一或多者及任选存在的一种或多种其他药理学活性物质的每一适合的组合。
E.药物组合物的制剂
本文提供的药物组合物含有治疗有效量的本文提供的化合物中的一或多者及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
化合物可配制成适合药物制剂，诸如溶液、混悬液、片剂、可分散片剂、丸剂、胶囊、散剂、持续释放制剂或酏剂，以供经口施用或配制成无菌溶液或混悬液以供经眼或非经肠施用，以及配制成经皮贴片制剂及干粉吸入剂。通常，使用本领域熟知的技术及操作将上文所描述的化合物配制成药物组合物(参见例如，Ansel Introduction to PharmaceuticalDosage Forms,1999年第七版)。
在组合物中，将有效浓度的一种或多种化合物或药学上可接受的盐与适合药物载剂或媒剂混合。在某些实施方案中，组合物中化合物的浓度有效递送施用时能治疗、预防或改善癌症(包括实体肿瘤及血源性肿瘤)的症状和/或进展中的一或多者的量。
典型地，组合物经配制用于单剂量施用。为配制组合物，将某一重量分率的化合物以使所治疗病状缓解或改善的有效浓度溶解、混悬、分散或以其他方式混合在所选媒剂中。适合于施用本文提供的化合物的药物载剂或媒剂包括本领域中本领域技术人员已知的适合于特定施用模式的任何此类载剂。
另外，化合物可配制为组合物中的唯一药物活性成分或可与其他活性成分组合。脂质体混悬液(包括靶向组织的脂质体，诸如靶向肿瘤的脂质体)还可适用作药学上可接受的载剂。这些载剂可根据本领域技术人员已知的方法来制备。举例而言，脂质体制剂可如本领域已知方法来制备。简言之，诸如多层囊泡(MLV)的脂质体可通过在烧瓶内部干燥卵磷脂酰胆碱及脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成。添加本文提供的化合物于不含二价阳离子的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中的溶液且振荡烧瓶直至脂质膜分散。洗涤所得囊泡以移除未囊封化合物，通过离心造粒，且接着再混悬于PBS中。
活性化合物为以在对所治疗患者无不当副作用的情况下足以发挥治疗有用效果的量包括于药学上可接受的载剂中。治疗有效浓度可凭经验如下确定：在本文所描述的体外及体内系统中测试化合物且接着由其外推用于人类的剂量。
药物组合物中活性化合物的浓度将视吸收、组织分布、活性化合物的失活及排泄速率、化合物的物理化学特征、剂量时程及施用量以及本领域技术人员已知的其他因素而定。举例而言，所递送的量足以改善癌症(包括实体肿瘤及血源性肿瘤)的症状中的一或多者。
在某些实施方案中，治疗有效剂量应产生约0.1ng/mL至约50-100μg/mL的活性成分的血清浓度。在一个实施方案中，药物组合物提供每天每千克体重约0.001mg至约2000mg化合物的剂量。制备药物单位剂型以提供每单位剂型约1mg至约1000mg，且在某些实施方案中约10至约500mg的必需活性成分或必需成分的组合。
活性成分可一次性施用，或可分成多个较小剂量以一定时间间隔施用。应理解，治疗的精确剂量及持续时间随所治疗疾病而变，且可使用已知测试方案或通过自体内或体外测试数据外推而凭经验测定。应注意，浓度及剂量值还可随待减轻的病状的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，特定剂量方案应根据个体需要及施用组合物或监督组合物施用的人员的专业判断而随时间推移进行调节，且本文所阐述的浓度范围仅为例示性的，而不意欲限制所要求保护的组合物的范围或实践。
因此，将有效浓度或量的本文所描述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐与适用于全身、体表或局部施用的药物载剂或媒剂混合以形成药物组合物。包括呈有效减轻一种或多种症状或治疗、推迟进展或预防的量的化合物。组合物中活性化合物的浓度将视活性化合物的吸收、组织分布、失活、排泄速率；剂量时程；施用量；特定制剂；以及本领域技术人员已知的其他因素而定。
组合物意欲通过适合途径，包括但不限于经口、非经肠、经直肠、体表及局部施用。对于经口施用，可配制胶囊及片剂。组合物为液体、半液体或固体形式且以适于各施用途径的方式配制。
用于非经肠、皮内、皮下或体表施用的溶液或混悬液可包括以下组分中的任一者：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其他合成溶剂；抗菌剂，诸如苯甲醇及对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；及用于调节张力的药剂，诸如氯化钠或右旋糖。非经肠制剂可封闭于安瓿、笔、一次性注射器或由玻璃、塑料或其他适合材料制成的单次或多次剂量小瓶中。
在化合物溶解度不足的情况下，可使用增加化合物溶解度的方法。此类方法为本领域技术人员已知的，且包括但不限于使用助溶剂，诸如二甲亚砜(DMSO)；使用表面活性剂，诸如或溶解于碳酸氢钠水溶液中。
在混合或添加化合物之后，所得混合物可为溶液、混悬液、乳液或其类似物。所得混合物的形式视多种因素而定，包括预定施用模式及化合物于所选载剂或媒剂中的溶解度。有效浓度足以改善所治疗的疾病、病症或病状的症状且可凭经验确定。
药物组合物经提供以用于以含有适量化合物或其药学上可接受的盐的单位剂型，诸如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、无菌非经肠溶液或混悬液，及经口溶液或混悬液，及油水乳液施用至人类及动物。药学上治疗活性化合物及其盐经调配且以单位剂型或多个剂型施用。如本文所使用，单位剂型是指适用于人类及动物受试者且如本领域已知独立包装的物理离散单位。各单位剂量含有足以产生所要治疗作用的预定量的治疗学上活性的化合物，其与所需药物载剂、媒剂或稀释剂结合。单位剂型的实例包括安瓿及注射器及独立包装的片剂或胶囊。单位剂型可以其分数份或倍数份施用。多份剂型为待以分离的单位剂型施用的包装于单一容器内的复数个相同单位剂型。多个剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶或品脱或加仑瓶。因此，多个剂型为在包装中未分离的多个单位剂量。
还可制备持续释放制剂。持续释放制剂的适合实例包括含有本文提供的化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，所述基质呈成形物品的形式，例如膜或微胶囊。持续释放基质的实例包括离子导入贴片、聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-谷氨酸与L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林构成的可注射微球体)的可降解乳酸-乙醇酸共聚物以及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。虽然诸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸的聚合物使得分子能够释放超过100天，但某些水凝胶释放蛋白持续较短时间。当囊封化合物长时间保留于体内时，其可因在37℃暴露于水分而变性或聚集，引起生物活性损失且其结构的可能变化。可视相关作用机制而定来设计合理稳定化策略。举例而言，若发现聚集机制经由硫基-二硫化物互换而形成分子间S-S键，则稳定化可通过修饰巯基残基、自酸性溶液冻干、控制水分含量、使用适当添加剂及开发特定聚合物基质组合物来达成。
可制备含有在0.005％至100％范围内的活性成分且其余部分由无毒载剂构成的剂型或组合物。对于经口施用，通过并入常用赋形剂(诸如药物级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠)中的任一者来形成药学上可接受的无毒组合物。此类组合物包括溶液、混悬液、片剂、胶囊、散剂及持续释放制剂，诸如但不限于植入物及微胶囊化递送系统，及生物可降解、生物相容性聚合物，诸如胶原蛋白、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及其他。本领域技术人员已知用于制备这些组合物的方法。所涵盖的组合物可含有约0.001％-100％活性成分，在某些实施方案中，含有约0.1-85％或约75-95％活性成分。
活性化合物或药学上可接受的盐可用保护化合物免于自体内快速消除的载剂，诸如延时释放制剂或包衣来制备。
组合物可包括其他活性化合物以获得所需特性组合。本文提供的化合物或如本文所描述的其药学上可接受的盐还可有利地连同在治疗一种或多种上文提及的疾病或医学病状(诸如与氧化应激相关的疾病)中有重要价值的通用技术中已知的另一药剂一起施用以达到治疗性或预防目的。应理解，此类组合疗法构成本文所提供的组合物及治疗方法的另一方面。
本文提供的无乳糖组合物可含有本领域熟知且例如美国药典(U.S.Pharmocopia；USP)SP(XXI)/NF(XVI)中列举的赋形剂。一般而言，无乳糖组合物含有药学上相容及药学上可接受的量的活性成分、粘合剂/填充剂及润滑剂。例示性无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝化淀粉及硬脂酸镁。
本文进一步涵盖含有本文提供的化合物的无水药物组合物及剂型。举例而言，添加水(例如，5％)在药物技术中被广泛接受为模拟长期储存的方式以便确定制剂随时间存在的特征，诸如存放期或稳定性。参见例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,N.Y.,1995,第379-80页。实际上，水及热加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可能非常显著，这是因为在制造、加工、包装、储存、装运及使用制剂期间常碰到水分和/或湿气。
本文提供的无水药物组合物及剂型可使用无水或含有较低水分的成分及低水分或低湿度条件制备。若预期在制造、包装和/或储存期间与水分和/或湿气实质性接触，则包含乳糖及至少一种包含一级或二级胺的活性成分的药物组合物及剂型为无水的。
无水药物组合物应以维持其无水性质的方式制备且储存。因此，使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物以使得其可包括于适合处方集试剂盒中。适合包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡壳包装及充填包装。
E-1.经口剂型
经口药物剂型为固体、凝胶或液体。固体剂型为片剂、胶囊、颗粒剂及块状散剂。口服片剂的类型包括经压缩、可咀嚼的锭剂及可包覆肠溶包衣的片剂、糖衣片剂或膜衣片剂。胶囊可为硬明胶胶囊或软明胶胶囊，而颗粒剂及散剂可与本领域技术人员已知的其他成分的组合一起以非起泡或起泡形式提供。
在某些实施方案中，制剂为固体剂型，诸如胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、糖衣片及其类似物可含有以下成分中的任一者或具有类似性质的化合物：粘合剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂；及调味剂。
粘合剂的实例包括微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶、明胶溶液、蔗糖及淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松及硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露糖醇及磷酸氢钙。助流剂包括但不限于胶态二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、褐藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂及羧甲基纤维素。着色剂包括例如经审核认证的水溶性FD及C染料、其混合物中的任一者；及混悬于氧化铝水合物上的不可溶于水的FD及C染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇及人造甜味剂，诸如糖精，及任何数目的喷雾干燥调味剂。调味剂包括自植物(诸如水果)提取的天然调味剂，及产生令人愉快感觉的化合物的合成掺合物，诸如但不限于胡椒薄荷及水杨酸甲酯。湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。催吐包衣(emetic coating)包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化虫胶及邻苯二甲酸乙酸纤维素。膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000及邻苯二甲酸乙酸纤维素。
若希望经口施用，则化合物可提供在保护其免受胃酸性环境影响的组合物中。举例而言，组合物可以在肠溶包衣中配制，以维持其在胃中的完整性且将活性化合物释放于肠中。组合物还可与抗酸剂或其他此类成分组合配制。
当单位剂型为胶囊时，除上述类型的材料以外，其还可含有液体载剂，诸如脂肪油。另外，单位剂型可含有修饰单位剂型的实体形式的各种其他材料，例如糖包衣及其他肠溶剂。化合物还可作为酏剂、混悬液、糖浆、粉片(wafer)、撒布物(sprinkle)、口嚼片或其类似物的组分施用。除活性化合物之外，糖浆还可含有蔗糖作为甜味剂，及某些防腐剂、染料及着色剂及调味剂。
活性材料还可与不削弱所需作用的其他活性材料或与补充所需作用的材料混合，诸如抗酸剂、H2阻断剂及利尿剂。活性成分为如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。可包括较高浓度，高达约98重量％的活性成分。
片剂中所包括的药学上可接受的载剂为粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂及润湿剂。肠溶包衣片剂由于存在肠溶包衣而抵抗胃酸的作用且在呈中性或碱性的肠中溶解或崩解。糖包衣片剂为涂覆药学上可接受的物质的不同层的压缩片剂。膜包衣片剂为经聚合物或其他适合包衣包覆的压缩片剂。多重压缩片剂为利用先前提及的药学上可接受的物质，通过超过一个压缩循环制备的压缩片剂。着色剂还可用于上述剂型中。调味剂及甜味剂用于压缩片剂、糖包衣片剂、多重压缩片剂及咀嚼片剂中。调味剂及甜味剂尤其适用于形成咀嚼片剂及锭剂。
液体口服剂型包括由非泡腾颗粒复原的水溶液、乳液、混悬液、溶液和/或混悬液，及由泡腾颗粒复原的泡腾制剂。水溶液包括例如酏剂及糖浆。乳液为水包油或油包水。
酏剂为澄清、加糖的水醇性制剂。酏剂中使用的药学上可接受的载剂包括溶剂。糖浆为糖(例如蔗糖)的浓缩水性溶液且可含有防腐剂。乳液为两相系统，其中一种液体以小液珠形式分散于整个另一液体中。乳液中使用的药学上可接受的载剂为非水性液体、乳化剂及防腐剂。混悬液使用药学上可接受的混悬剂及防腐剂。欲复原成液体口服剂型的非发泡颗粒中使用的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂及润湿剂。欲复原成液体口服剂型的泡腾颗粒中使用的药学上可接受的物质包括有机酸及二氧化碳源。着色剂及调味剂用于所有上述剂型中。
溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇及糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠及乙醇。乳液中利用的非水性液体的实例包括矿物油及棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土，及表面活性剂，诸如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。混悬剂包括羧基甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、维格姆(Veegum)及阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖及蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油及人造甜味剂，诸如糖精。湿润剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二乙二醇单月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。有机添加物包括柠檬酸及酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠及碳酸钠。着色剂包括批准的经认证的水溶性FD及C染料中的任一者，及其混合物。调味剂包括自植物(诸如水果)提取的天然调味剂，及产生令人愉快的味觉的化合物的合成掺合物。
对于固体剂型，将于例如丙烯酸酯、植物油或甘油三酯中的溶液或混悬液囊封于明胶胶囊中。此类溶液及其制备及囊封公开于美国专利第4,328,245号、第4,409,239号及第4,410,545号中。对于液体剂型，例如于聚乙二醇中的溶液可用足量药学上可接受的液体载剂(例如水)稀释，以便容易针对施用进行测量。
替代地，可通过将活性化合物或盐溶解或分散于植物油、乙二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如，碳酸丙烯酯)及其他此类载剂中且将这些溶液或混悬液囊封于硬明胶胶囊或软明胶胶囊外壳中来制备液体或半固体口服制剂。其他有用制剂包括但不限于含有本文提供的化合物的那些制剂、二烷基化单烷二醇或聚烷二醇，包括但不限于1,2-二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚(其中350、550及750是指聚乙二醇的近似平均分子量)，及一种或多种抗氧化剂，诸如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、硫二丙酸及其酯，及二硫代氨基甲酸酯。
其他制剂包括但不限于醇水溶液，包括药学上可接受的缩醛。这些制剂中使用的醇为具有一个或多个羟基的药学上可接受的任何水混溶性溶剂，包括但不限于丙二醇及乙醇。缩醛包括但不限于低碳数烷基醛的二(低碳数烷基)缩醛，诸如乙醛二乙醇缩乙醛。
在所有实施方案中，片剂及胶囊制剂可如本领域技术人员所知进行包覆，以便改变或维持活性成分的溶解。因此，举例而言，其可用常规肠溶可消化包衣(诸如水杨酸苯酯、蜡及邻苯二甲酸乙酸纤维素)包覆。
E-2.可注射剂、溶液及乳液
本文还涵盖非经肠施用(一般特征在于注射)、皮下、肌肉内或静脉内施用。可注射剂可呈常规形式，以液体溶液或混悬液形式，以适用于在注射之前溶解或混悬的固体形式或以乳液形式制备。适合赋形剂为例如水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。另外，必要时，待施用的药物组合物还可含有少量无毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、溶解增强剂及其他此类试剂，诸如(例如)乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯及环糊精。本文还涵盖植入缓慢释放或持续释放系统，以便维持恒定剂量水平。简言之，将本文提供的化合物分散于固体内部基质(例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧橡胶、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(诸如丙烯酸及甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚乙烯醇及部分水解的交联聚乙酸乙烯酯)中，该固体内部基质由外部聚合膜(例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)包围，该外部聚合膜不溶于体液中。在释放速率控制步骤中，化合物扩散穿过外部聚合物膜。此类非经肠组合物中所含的活性化合物的百分比主要视其特定性质以及化合物的活性及受试者的需求而定。
组合物的非经肠施用包括静脉内、皮下及肌肉内施用。用于非经肠施用的制剂包括可立即用于注射的无菌溶液、在临用之前可立即与溶剂组合的无菌无水可溶产品(诸如冻干粉)(包括皮下片剂)、可立即用于注射的无菌混悬液、在临用之前可立即与媒剂组合的无菌无水不可溶产品以及无菌乳液。溶液可为水溶液或非水溶液。
若经静脉内施用，则适合的载剂包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，及含有增稠剂及增溶剂的溶液，诸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物。
用于非经肠制剂的药学上可接受的载剂包括水性媒剂、非水性媒剂、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、混悬剂及分散剂、乳化剂、络合剂或螯合剂及其他药学上可接受的物质。
水性媒剂的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringers Injection)、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。非水性非经肠媒剂包括植物来源的不挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。必须将抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂添加至包装于多剂量容器中的非经肠制剂中，所述抗微生物剂包括苯酚或甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵及苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠及右旋糖。缓冲液包括磷酸盐及柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因(procaine hydrochloride)。混悬剂及分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(80)。金属离子的络合剂或螯合剂包括EDTA。药物载剂还包括作为与水互溶的媒剂的乙醇、聚乙二醇及丙二醇，及用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
调节药学上活性的化合物的浓度，使得注射剂提供可有效产生所需药理学作用的量。如本领域已知，准确剂量视患者或动物的年龄、体重及病状而定。
单位剂量非经肠制剂为包装在安瓿、小瓶或带针注射器中。如本领域已知且所实施，用于非经肠施用的所有制剂必须为无菌的。
说明性地，静脉内或动脉内输注含有活性化合物的无菌水溶液为一种有效施用模式。另一实施方案为含有视需要注射以产生所需药理学作用的活性材料的无菌水性或油性溶液或混悬液。
可注射剂经设计用于局部及全身施用。通常，对于所治疗的组织，治疗有效剂量经配制以含有浓度为至少约0.1％w/w直至约90％w/w或更多(诸如超过1％w/w)的活性化合物。活性成分可一次性施用，或可分成多个较小剂量以一定时间间隔施用。应了解，治疗的确切剂量及持续时间随所治疗的组织而变，且可使用已知测试方案或通过自体内或体外测试数据外推而凭经验确定。应注意，浓度及剂量值还可随所治疗个别的年龄而变化。应进一步理解，对任何特定受试者而言，特定剂量方案应根据受试者需要及施用制剂或监督制剂施用的人员的专业判断而随时间调整，且本文所阐述的浓度范围仅具例示性，而不意欲限制所要求保护的制剂的范围或实践。
化合物可以微粉化或其他适合形式混悬或可经衍生化以产生溶解度更高的活性产物或产生前药。所得混合物的形式视多种因素而定，包括预定施用模式及化合物于所选载剂或媒剂中的溶解度。有效浓度足以改善病状的症状且可凭经验确定。
E-3.冻干粉
本文中还关注冻干粉，其可经复原以溶液、乳液及其他混合物形式施用。其还可复原且配制为固体或凝胶形式。
无菌冻干散剂通过将本文提供的化合物或其药学上可接受的盐溶解于适合溶剂中来制备。溶剂可含有改良粉末或由粉末制备的复原溶液的稳定性或其他药理学组分的赋形剂。可使用的赋形剂包括但不限于右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他适合试剂。溶剂还可含有缓冲剂，诸如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾，或本领域技术人员已知的其他此类缓冲液，在一个实施方案中，其为约中性pH值。随后无菌过滤溶液，继而在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，以提供所要制剂。一般而言，所得溶液将分配至小瓶中冻干。各小瓶将含有单一剂量(包括但不限于10-1000mg或100-500mg)或多个剂量的化合物。冻干粉可在适当条件下，诸如在约4℃至室温储存。
用注射用水复原此冻干粉得到用于非经肠施用的制剂。对于复原而言，每毫升无菌水或其他适合载剂添加约1-50mg、约5-35mg或约9-30mg冻干粉。精确量视所选化合物而定。此量可以凭经验确定。
E-4.体表施用
体表混合物如关于局部及全身施用所描述来制备。所得混合物可为溶液、混悬液、乳液或其类似物且调配成乳膏、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、混悬液、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、冲洗剂、喷雾、栓剂、绷带、经皮贴片或适合于体表施用的任何其他制剂。
化合物或其药学上可接受的盐可配制为用于体表施用的气雾剂，诸如通过吸入(参见例如，美国专利第4,044,126号、第4,414,209号及第4,364,923号，其描述用于递送适用于治疗炎性疾病，尤其哮喘的类固醇的气雾剂)。用于向呼吸道施用的这些制剂可单独或与诸如乳糖的惰性载剂组合而呈用于雾化器的气雾剂或溶液形式，或呈用于吹入的微细粉末形式。在此类情况下，制剂颗粒将具有小于50微米或小于10微米的直径。
化合物可经配制以用于局部或体表施用，诸如以凝胶、乳膏及洗剂形式体表施用于皮肤及粘膜(诸如于眼中)，及施用于眼部或用于脑池内或脊椎内施用。考虑体表给药以用于经皮递送以及向眼睛或粘膜施用，或用于吸入疗法。还可施用单独或与其他药学上可接受的赋形剂组合的活性化合物的鼻用溶液。
这些溶液(尤其意欲用于眼部使用的溶液)可用适当盐配制为0.01％-10％等张溶液，pH为约5-7。
E-5.用于其他施用途径的组合物
本文还考虑诸如体表施用、经皮贴片及经直肠施用的其他施用途径。
举例而言，用于经直肠施用的药物剂型为全身作用的直肠栓剂、胶囊及片剂。直肠栓剂在本文中用于指插入直肠中的固体，其在体温熔融或软化，释放一种或多种药理学或治疗学上的活性成分。用于经直肠栓剂中的药学上可接受的物质为升高融点的基质或媒剂及药剂。基质的实例包括可可脂(可可油)、甘油明胶、碳蜡(聚氧乙二醇)，及脂肪酸的单酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯的适当混合物。可使用各种基质的组合。升高栓剂熔点的药剂包括鲸蜡及蜡。直肠栓剂可通过压缩方法或通过成型来制备。经直肠栓剂的例示性重量为约2至3克。
用于经直肠施用的片剂及胶囊使用相同药学上可接受的物质且通过与经口施用制剂相同的方法制造。
E-6.持续释放组合物
可通过控制释放手段或通过本领域普通技术人员熟知的递送装置来施用本文中提供的活性成分。实例包括但不限于美国专利第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123；及第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461号、第6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号、第6,699,500号及第6,740,634号中所描述的那些，其中的每一个以引用的方式并入本文中。使用例如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合，此类剂型可用于提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放，以提供变化比例的所需释放概况。本领域普通技术人员已知的适合控制释放制剂(包括本文所描述的所述制剂)可容易地选择以与本文中提供的活性成分一起使用。
所有控制释放药物产物均具有优于由未经控制的对应物所实现的改良药物疗法的共同目标。在一个实施方案中，在医学治疗中使用最佳设计的控制释放制剂的特征在于使用最少的原料药以最少时间量治愈或控制病状。在某些实施方案中，控制释放制剂的优势包括延长药物活性、降低剂量频率及增加患者顺应性。此外，控制释放制剂可用于影响起始作用时间或其他特征(诸如药物的血液水平)，且可因此影响副作用(例如，不利作用)的出现。
大多数控制释放制剂经设计以便初始释放迅速产生所需治疗效果的一定量的药物(活性成分)，且逐渐及持续地释放其余量的药物以维持此程度的治疗或预防效果一段延长的时间。为了维持体内此恒定的药物水平，药物必须以替换自身体代谢及分泌的药物量的速率自剂型中释放。活性成分的控制释放可通过各种条件刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
在某些实施方案中，可使用静脉内输注、可植入渗透泵、经皮贴片、脂质体或其他施用模式来施用药剂。在一个实施方案中，可使用泵(参见Sefton,CRC Crit.RefBiomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等人,Surgery 88:507(1980)；Saudek等人,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一实施方案中，可使用聚合物材料。在又另一实施方案中，可将控制释放系统置放于治疗目标附近，即，仅需要全身性剂量的一部分(参见例如，Goodson,Medical Applications of Controlled Release,第2卷,第115-138页(1984))。
在一些实施方案中，将控制释放装置引入受试者中的免疫活化异常部位或肿瘤附近。其他控制释放系统由Langer(Science 249:1527-1533(1990))在综述中论述。活性成分可分散于固体内部基质(例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧橡胶、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(诸如丙烯酸及甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚乙烯醇及部分水解的交联聚乙酸乙烯酯)中，该固体内部基质由外部聚合膜(例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)围绕，该外部聚合膜不溶于体液中。接着在释放速率控制步骤中，活性成分扩散穿过外部聚合膜。此类非经肠组合物中所含活性成分的百分比主要视其特定性质以及受试者的需求而定。
E-7.靶向制剂
本文提供的化合物或其药学上可接受的盐还可经配制以靶向待治疗受试者身体的特定组织、受体或其他区域。许多此类靶向方法为本领域技术人员熟知。本文考虑所有此类靶向方法以用于本发明的组合物中。对于靶向方法的非限制性实施例，参见例如美国专利第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号及第5,709,874号。
在一个实施方案中，脂质体混悬液，包括靶向组织的脂质体，诸如靶向肿瘤的脂质体，还可适用作药学上可接受的载剂。这些载剂可根据本领域技术人员已知的方法来制备。举例而言，脂质体制剂可如美国专利第4,522,811号中所描述来制备。简言之，诸如多层囊泡(MLV)的脂质体可通过在烧瓶内部干燥卵磷脂酰胆碱及脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成。添加本文提供的化合物于不含二价阳离子的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)中的溶液且振荡烧瓶直至脂质膜分散。洗涤所得囊泡以移除未囊封化合物，通过离心造粒，且接着再混悬于PBS中。
E-8.制品
化合物或药学上可接受的盐可包装成含有包装材料、用于治疗、预防或改善癌症(包括实体肿瘤及血源性肿瘤)的一种或多种症状或进展的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、及指示化合物或其药学上可接受的盐用于治疗、预防或改善癌症(包括实体肿瘤及血源性肿瘤)的一种或多种症状或进展的标签的制品。
本文提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料为本领域技术人员所熟知。参见例如，美国专利第5,323,907号、第5,052,558号及第5,033,252号。药物包装材料的实例包括但不限于泡壳包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、笔及适于所选制剂及预期施用及治疗模式的任何包装材料。考虑本文提供的化合物及组合物的大量制剂。
F.化合物的制备
本文提供的化合物可通过本领域技术人员已知的方法且遵循与本文中实施例部分及其常规修改中所描述类似的操作来制备用于制备化合物的例示性反应方案示于下文中。
包括方案的通用合成
本发明化合物可通过有机化学领域技术人员可利用的许多方法合成(Maffrand,J.P.等人,Heterocycles,16(1):35-37(1981))。下文描述用于制备本发明化合物的通用合成方案。这些方案为说明性的且不意欲限制本领域技术人员可用于制备本文所公开的化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对于本领域技术人员是清楚明白的。另外，合成中的各个步骤可以交替次序进行以得到所要化合物。
通过通用方案中所描述的方法制备的本发明化合物的实施例在下文阐述的中间体及实施例部分中给出。纯手性实施例的制备可通过本领域技术人员已知的技术来进行。举例而言，纯手性化合物可通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。替代地，实施例化合物可通过已知得到对映异构性富集产物的方法来制备。这些方法包括但不限于将手性助剂官能团并入用以控制转化的非对映选择性的外消旋中间体中，从而在手性助剂裂解后提供对映异构体富集产物。
本发明化合物可以有机合成领域技术人员熟知的多种方法制备。本发明化合物可使用下文所描述的方法以及有机合成化学技术中已知的合成方法或如本领域技术人员所了解的其变化形式合成。优选方法包括但不限于下文所描述的方法。反应在适于所使用的试剂及材料且适于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员应理解，分子上存在的官能团应与所提出的转化相符。有时此将需要作出判断以修改合成步骤顺序或选择一种特定方法方案而非另一种，从而获得所需本发明化合物。
还将认识到，在本领域中，任何合成路线的规划中的另一主要考虑因素为审慎选择用于保护本发明所描述的化合物中存在的反应性官能团的保护基。向受培训从业者描述许多替代方案的权威说明为Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley-Interscience(2006))。
方案I.通用合成方案
方案1描绘通用化合物I-7的合成。芳基甲基溴化物或杂芳基甲基溴化物I-1可与硝基苯酚或硝基-杂芳基醇I-2与碱(诸如碳酸钾)反应以得到化合物I-3。在I-3中还原硝基提供苯胺I-4，其可与碳酸双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯)反应且接着与异吲哚啉甲基胺I-6偶联以产生I-7。此处所描述的操作还可用于其中芳基及杂芳基部分经具有如实施例32及33中所示的一些修改的3-12元饱和环系统替换的化合物。
实施例：
实施例1：
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3-(4-((4-(羟甲基)苯甲基)氧基)苯基)脲
步骤1-1：(4-((4-硝基苯氧基)甲基)苯基)甲醇
向(4-(溴甲基)苯基)甲醇(0.500g，2.49mmol，1eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加4-硝基苯酚(0.415g，2.98mmol，1.2eq)及碳酸铯(1.620g，4.97mmol，2eq)，接着将反应物在25℃搅拌12h。TLC显示反应完成。过滤反应混合物，且浓缩滤液。其接着用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。获得呈白色固体状的(2-((4-硝基苯氧基)甲基)苯基)甲醇(0.620g，2.39mmol，96.2％产率)。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ8.23-8.17(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.23-7.17(m,2H),5.24(s,2H),5.18(t,J＝5.6Hz,1H),4.49(d,J＝5.6Hz,2H)
步骤1-2：4-((4-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)苯胺
向(3-((4-硝基苯氧基)甲基)苯基)甲醇(0.620g，2.39mmol，1eq)于DMF(15mL)中的溶液中添加叔丁基氯二甲基硅烷(0.721g，4.78mmol，2eq)及1H-咪唑(0.488g，7.17mmol，3eq)，接着将反应物在25℃搅拌12h。TLC显示反应完成。将反应物用水(10mL)溶解，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。获得呈白色油状的叔丁基二甲基((4-((4-硝基苯氧基)甲基)苯甲基)氧基)硅烷(0.800g，2.14mmol，89.6％产率)。
向叔丁基二甲基((4-((4-硝基苯氧基)甲基)苯甲基)氧基)硅烷(0.800g，2.14mmol，1eq)于水(5mL)中的溶液中添加铁(0.598g，10.71mmol，5eq)、氯化铵(1.150g，21.42mmol，10eq)及乙醇(10mL)，接着将反应物在80℃搅拌2h。LCMS显示反应完成。过滤反应混合物，且浓缩滤液。其接着用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(2-10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化反应物。获得呈黄色固体状的4-((4-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)苯胺(0.500g，1.46mmol，68.0％产率)。
步骤1-3：1-(4-((4-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)
向4-((4-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)苯胺(0.209g，0.61mmol，1.5eq)及碳酸双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(0.156g，0.61mmol，1.5eq)于乙腈(3mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.105g，0.81mmol，2eq)，在0℃搅拌0.1h之后，将3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸酯(0.150g，0.41mmol，1eq，甲磺酸酯)添加至反应物中且将其在25℃搅拌11.9h。LCMS显示反应完成。过滤反应混合物，且浓缩残余物。其未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。获得呈白色固体状的1-(4-((4-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲(0.200g，0.31mmol，76.6％产率)。LCMS(ESI)m/z:643.2[M+1]+,1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.47(s,2H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.35-7.27(m,6H),6.89(d,J＝8.8Hz,3H),6.72-6.69(m,1H),5.17-5.08(m,2H),5.02(s,3H),4.71(s,2H),4.52-4.30(m,7H),2.90(d,J＝12.0Hz,1H),2.62(s,1H),2.39(dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.02-1.98(m,1H),0.95-0.94(m,1H),0.91(s,8H),0.09(s,6H)
步骤1-4：1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3-(4-((4-(羟甲基)苯甲基)氧基)苯基)脲
将1-(4-((3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)苯甲基)氧基)苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲(0.150g，0.23mmol，1eq)于氯化氢/二噁烷(3mL，4M)中的混合物在25℃搅拌1h。LCMS显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。通过半制备型反相HPLC(25-55％乙腈+0.225％甲酸/水，历经10min)纯化反应物，接着浓缩所收集级分以移除大部分乙腈，且将其冻干以获得所需化合物。获得呈白色固体状的1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3-(4-((3-(羟甲基)苯甲基)氧基)苯基)脲(0.012g，0.02mmol，9.2％产率，96.0％纯度)。LCMS(ESI)m/z:529.2[M+1]+,1HNMR(400MHz DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.41(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.33-7.26(m,4H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(t,J＝5.6Hz,1H),5.19-5.07(m,2H),5.01(s,2H),4.52-4.28(m,6H),2.97-2.85(m,1H),2.60(d,J＝16.0Hz,1H),2.41-2.31(m,1H),2.07-1.94(m,1H)
实施例2：
1-[4-[[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基]苯基]-3-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]脲
步骤2-1：N-[[4-[(4-硝基苯氧基)甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[[4-(溴甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(10g，33.3mmol)于MeCN(150mL)中的溶液中添加4-硝基苯酚(4.82g，34.6mmol)及K2CO3(13.8g，100mmol)。将反应混合物在80℃搅拌16h。TLC(石油醚/乙酸乙酯，2:1，Rf#1＝0.76Rf#2＝0.6)显示起始材料耗尽且主要形成新斑点。将反应混合物冷却至室温且浓缩。用乙酸乙酯/H2O(200mL/200mL)稀释残余物，将有机层用盐水(250mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，以得到呈淡黄色固体状的N-[[4-[(4-硝基苯氧基)甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(12g，粗物质)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝9.2Hz,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,3H),7.34-7.27(m,4H),5.30(s,2H),4.19(d,J＝6.0Hz,1H),1.45(s,9H)。
步骤2-2：N-[[4-[(4-氨基苯氧基)甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[[4-[(4-硝基苯氧基)甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(12g，33.5mmol)于EtOH(150mL)及H2O(30mL)中的溶液中添加Fe粉末(9.35g，167mmol)及NH4Cl(17.9g，335mmol)。将混合物在80℃搅拌2h。TLC(2:1石油醚/乙酸乙酯)显示反应完成。将反应混合物冷却至室温且过滤。用乙酸乙酯(400mL)洗涤滤饼，浓缩合并的滤液。用水及乙酸乙酯(400mL/400mL)稀释残余物，将有机层用盐水(400mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，以得到呈灰色固体状的N-[[4-[(4-氨基苯氧基)甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(9g，81.9％产率)。此材料未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2-3：N-[[4-[[4-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基氨甲酰基氨基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在-20℃在氮气下向N-[[4-[(4-氨基苯氧基)甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(5.65g，17.2mmol)于MeCN(200mL)中的溶液中添加碳酸双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(5.64g，22.0mmol)及Et3N(6.16g，60.9mmol)。将混合物在-20℃搅拌1h。将3-[5-(氨基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(6.80g，18.4mmol，MsOH盐)添加至混合物中。将混合物在20℃搅拌15h。TLC(2:1石油醚/乙酸乙酯)显示反应完成。过滤反应混合物，用MeCN(50mL)洗涤滤饼且干燥，以得到呈灰色固体状的N-[[4-[[4-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基氨甲酰基氨基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(9g，粗物质)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),8.43(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.23(m,9H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.63(d,J＝6.0Hz,1H),5.14-5.09(m,1H),5.09(s,2H),4.47-4.29(m,4H),4.12(d,J＝6.0Hz,2H),2.92-2.91(m,1H),2.62-2.51(m,1H),2.41-2.37(m,1H),1.40(s,9H)。
步骤2-4：1-[4-[[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基]苯基]-3-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]脲
将N-[[4-[[4-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基氨甲酰基氨基]苯氧基]甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(9.0g，14.3mmol)及HCl(30mL，12N于二噁烷中)的溶液在0℃搅拌1h。LCMS显示起始材料耗尽。在0-10℃将MeCN(500mL)缓慢添加至混合物中。在搅拌30分钟之后，过滤所得固体且干燥，以得到呈灰白色固体状的1-[4-[[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基]苯基]-3-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]脲(7.12g，88.0％产率，HCl盐)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.66(s,1H),9.30(s,3H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.43(m,6H),7.31-7.29(m,2H),6.89(d,J＝2.0Hz,2H),6.88(s,1H),5.13-5.07(m,3H),4.47-4.29(m,4H),4.01(t,J＝5.6Hz,2H),2.95-2.87(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.50-2.38(m,1H),2.01-1.94(m,1H)。
表1中所列出的实施例为通过遵循与实施例1及实施例2中所描述的那些类似的操作由适当市售起始材料来制备。
表1.
实施例32：
1-(4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}苯基)-3-({2-[(3S)-3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}甲基)脲
步骤32-1：(S)-2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈
向2-(溴甲基)-4-氰基-苯甲酸甲酯(1500mg，5.900mmol，1.00当量)于DMF(15.0mL)中的溶液中添加(3S)-3-氨基-3-甲基-哌啶-2,6-二酮(839mg，5.900mmol，1.00当量)及TEA(2.0mL)。将混合物在100℃搅拌过夜。在减压下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/MeOH(20:1)洗脱，以获得呈淡黄色固体状的(S)-2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(1570mg，5.542mmol，93％产率)。LCMS(ESI,m/z):284[M+H]+。
步骤32-2：(S)-((2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(780mg，2.750mmol，1.00当量)于DMF(10.0mL)及THF(10.0mL)的混合溶剂中的溶液中添加一缩二碳酸二叔丁酯(120mg，5.500mmol，2.00当量)及6.0g阮尼镍。将所得混合物在室温在氢气氛围下搅拌过夜。滤出固体且用30.0mL MeCN洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过制备型TLC(DCM/MeOH 10:1)纯化残余物，以获得呈白色固体状的(S)-((2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(247.0mg，0.637mmol，23％产率)。LCMS(ESI,m/z):388[M+H]+。
步骤32-3：(S)-3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮
向(S)-((2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(247mg，0.640mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(3.0mL)中的搅拌混合物中添加3.0mL含HCl的1,4-二噁烷。将所得混合物在室温搅拌2h。在减压下浓缩所得混合物，以获得呈淡黄色固体状的(S)-3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮(200mg，粗物质，HCl盐)。LCMS(ESI,m/z):288[M+H]+。
步骤32-4：4-[(叔丁氧基羰氨基)甲基]苯甲酸甲酯
向4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(1000mg，6.050mmol)于甲醇(10.0mL)中的搅拌混合物中添加一缩二碳酸二叔丁酯(1387mg，6.360mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩所得混合物，以获得呈淡黄色固体状的4-[(叔丁氧基羰氨基)甲基]苯甲酸甲酯(1640mg，5.810mmol，95％产率)。LCMS(ESI,m/z):266[M+H]+。
步骤32-5：N-[[4-(羟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在室温向4-[(叔丁氧基羰氨基)甲基]苯甲酸甲酯(900mg，3.390mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(5.0mL)及水(5.0mL)的混合溶剂中的搅拌溶液中逐份添加NaBH4(645mg，17.000mmol，5.00当量)。将所得混合物在室温搅拌过夜。用50mL水淬灭反应物。用50.0mLEtOAc萃取所得混合物。在合并有机相且经无水Na2SO4干燥之后，进行过滤且在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱用以下条件(Spherial C18，120g，20-40μm；流动相A：水(0.05％NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：70mL/min；梯度：在20min内，0％ B至100％ B，210nm；RT：9.0min)纯化粗产物，以获得呈淡黄色固体状的N-[[4-(羟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(400.0mg，1.685mmol，49％产率)。LCMS(ESI,m/z):238[M+H]+。
步骤32-6：N-[[4-[(4-硝基苯氧基)甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[[4-(羟甲基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.690mmol，1.00当量)于DMF(8.0mL)中的搅拌混合物中添加1-氟-4-硝基-苯(475mg，3.370mmol，2.00当量)。向以上混合物中添加K2CO3(697mg，5.060mmol，3.00当量)。将所得混合物在100℃搅拌过夜。进行过滤且用15.0mL MeCN洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱用以下条件(Spherial C18，80g，20-40μm；流动相A：水(0.05％ TFA)，流动相B：ACN；流速：70mL/min；梯度：在20min内，0％ B至100％ B，210nm：RT：8.5min)纯化粗产物，以获得呈黄色固体状的N-[[4-[(4-硝基苯氧基)甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(410.0mg，1.144mmol，67％产率)。LCMS(ESI,m/z):359[M+H]+。
步骤32-7：N-[[4-[(4-氨基苯氧基)甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[[4-[(4-硝基苯氧基)甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(390mg，1.090mmol，1.00当量)于乙醇(5.0mL)及水(1.0mL)的混合溶剂中的搅拌混合物中添加Fe(303mg，5.450mmol，5.00当量)及NH4Cl(587mg，10.880mmol，10.00当量)。将以上混合物在80℃搅拌2h。添加20mL乙醇以稀释反应物且滤出固体。在减压下浓缩滤液。将残余物再溶解于20.0mLEtOAc中且过滤。在真空下浓缩滤液，以获得呈褐色固体状的N-[[4-[(4-氨基苯氧基)甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(342.0mg，1.041mmol，95％产率)。LCMS(ESI,m/z):329[M+H]+。
步骤32-8：(S)-(4-((4-(3-((2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲基)苯氧基)甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[[4-[(4-氨基苯氧基)甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(109mg，0.330mmol，1.00当量)于DCE(3.0mL)中的搅拌混合物中添加羰基二咪唑(59mg，0.370mmol，1.12当量)。将所得混合物在60℃搅拌4h。将其在减压下浓缩且将残余物溶解于3.0mL MeCN中。向以上混合物中添加(S)-3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮HCl盐(107mg，0.330mmol，1.00当量)及含0.3mL TEA的1.0mL DMF。将所得混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱用以下条件(Spherial C18，40g，20-40μm；流动相A：水(0.05％ TFA)，流动相B：ACN；流速：40mL/min；梯度：在20min内，0％ B至100％ B，210nm；RT：7min)纯化粗产物，以获得呈淡褐色固体状的(S)-(4-((4-(3-((2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲基)苯氧基)甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.155mmol，46％产率)。LCMS(ESI,m/z):642[M+H]+。
步骤32-9：1-[4-[[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基]苯基]-3-[[1-氧代-2-[外消旋-(3S)-3-甲基-2,6-二氧代-3-哌啶基]异吲哚啉-5-基]甲基]脲
向(S)-(4-((4-(3-((2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲基)苯氧基)甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(95mg，0.150mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的搅拌混合物中添加含HCl的1,4-二噁烷(3.0mL)。将所得混合物在室温搅拌2h。在减压下浓缩所得混合物。将粗产物溶解于1.0ml ACN中，且接着添加1.0ml饱和NaHCO3溶液以将pH值调节至8。将其浓缩且直接通过制备型HPLC用以下条件(柱：XselectCSH C18 OBD柱30*150mm 5μm，n；流动相A：水(0.05％ TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内，2％ B至32％ B，32％ B；波长：254nm；RT1(min)：9.32)纯化粗产物，以获得呈白色固体状的1-(4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}苯基)-3-({2-[(3S)-3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}甲基)脲(40.0mg，49％产率，TFA盐)。LCMS(ESI,m/z):542[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.57-7.42(m,6H),7.28-7.20(m,2H),6.93-6.87(m,2H),5.09(s,2H),4.68(s,2H),4.49(s,2H),4.11(s,2H),2.88-2.73(m,2H),2.73-2.61(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.77(s,3H)。
实施例33：
1-(4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}苯基)-3-({2-[(3R)-3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}甲基)脲
步骤33-1：(R)-2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈
向(3R)-3-氨基-3-甲基-哌啶-2,6-二酮氢溴酸盐(1000mg，4.483mmol，1.00当量)于DMF(10.0mL)中的搅拌混合物中添加2-(溴甲基)-4-氰基-苯甲酸甲酯(1139mg，4.483mmol，1.00当量)及TEA(0.8mL)。将所得混合物在110℃搅拌12h。可通过LCMS来检测所需产物。在真空下浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/MeOH(20/1)洗脱，以获得呈黄色固体状的(R)-2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(320.0mg，1.130mmol，25％产率)。LCMS(ESI,m/z):284[M+H]+。
步骤33-2：(R)-((2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向2.0g阮尼镍及(R)-2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-甲腈(200mg，0.706mmol，1.00当量)于DMF(8.0mL)于THF(12.0mL)的混合溶剂中的搅拌混合物中添加Boc2O(308mg，1.411mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温在H2氛围下搅拌12h。可通过LCMS来检测所需产物。滤出固体，且用60.0mL MeCN洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。通过制备型TLC[MeOH/DCM(1/20)]纯化残余物，以获得呈无色油状的(R)-((2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(92.0mg，0.237mmol，34％产率)。LCMS(ESI,m/z):388[M+H]+。
步骤33-3：(R)-3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮
向(R)-((2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(92mg，0.237mmol，1.00当量)于DCM(10.0mL)中的搅拌混合物中添加TFA(3.0mL)。将所得混合物在室温搅拌1h且接着在真空下浓缩，以获得呈黄色油状的(R)-3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮(107.0mg，粗物质，TFA盐)。LCMS(ESI,m/z):288
[M+H]+。
步骤33-4：(R)-1-(4-((4-(氨基甲基)苯甲基)氧基)苯基)-3-((2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲
在室温向(R)-3-(5-(氨基甲基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐(100mg，0.249mmol，1.00当量)及0.5mL TEA于DCE(4.0mL)中的搅拌混合物中添加羰基二咪唑(48mg，0.298mmol，1.20当量)。将所得混合物在60℃搅拌1h且接着在减压下浓缩。将残余物再溶解于4.0mL MeCN中且添加N-[[4-[(4-氨基苯氧基)甲基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的溶液(98mg，0.298mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温搅拌2h且在真空下浓缩。将以上粗物质受Boc保护的中间体溶解于5.0mL1,4-二噁烷及5.0mL含4M HCl的二噁烷中且接着在室温搅拌2h。在减压下浓缩混合物之后，将粗产物溶解于1.0ml ACN中，且接着添加1.0ml饱和NaHCO3溶液以将PH值调节至8。通过直接制备型HPLC(柱：Xselect CSHC18 OBD柱30*150mm 5μm，n；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内，2％ B至25％ B，25％B；波长：254nm；RT1(min)：9.37)纯化粗产物的所得溶液，以获得呈白色固体状的(R)-1-(4-((4-(氨基甲基)苯甲基)氧基)苯基)-3-((2-(3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲(34.5mg，0.054mmol，15％，100％ee)(TFA盐)。LCMS(ESI,m/z):542[M+H]+。1H NMR:(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.57-7.49(m,3H),7.49-7.42(m,3H),7.28-7.21(m,2H),6.94-6.87(m,2H),5.09(s,2H),4.68(s,1H),4.49(s,2H),4.11(s,2H),2.89-2.73(m,2H),2.73-2.61(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.77(s,3H)。
实施例34：
3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-1-(4-{[(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基]甲氧基}苯基)脲
步骤34-1：N-[[4-[(4-硝基苯氧基)甲基]环己基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
向(((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.234mmol，1.00当量)于THF(6.0mL)中的搅拌混合物中添加4-硝基苯酚(171mg，1.230mmol，1.00当量)及三苯基膦(355mg，1.360mmol，1.10当量)。在0℃向以上混合物中逐滴添加DIAD(0.3mL，1.360mmol，1.10当量)且接着在室温搅拌2h。在减压下浓缩所得混合物。通过反相快速色谱用以下条件(Spherial C18，120g，20-40μm；流动相A：水(0.05％
NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：90mL/min；梯度：在30min内，0％B至100％ B，210nm；RT：15.0min)纯化粗产物，以获得呈淡黄色固体状的(((1r,4r)-4-((4-硝基苯氧基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(340.0mg，0.932mmol，75％产率)。LCMS(ESI,m/z):365[M+H]+。
步骤34-2：(((1r,4r)-4-((4-氨基苯氧基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(((1r,4r)-4-((4-硝基苯氧基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，0.910mmol)于乙醇(5.0mL)及水(1.0mL)的混合溶剂中的搅拌溶液中添加NH4Cl(484mg，9.070mmol，10.00当量)及Fe(253mg，4.530mmol，5.00当量)。将所得混合物在80℃搅拌2h且接着用20.0mL乙醇稀释。滤出固体且在减压下浓缩滤液。将30.0mL EA添加至以上残余物中且同样再次过滤。在真空下浓缩滤液，以获得呈淡褐色固体状的(((1r,4r)-4-((4-氨基苯氧基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(225.0mg，0.672mmol，74％产率)。LCMS(ESI,m/z):335[M+H]+。
步骤34-3：(((1r,4r)-4-((4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲基)苯氧基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(((1r,4r)-4-((4-氨基苯氧基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.150mmol)于DCE(2.0mL)中的搅拌混合物中添加羰基二咪唑(26mg，0.160mmol，1.07当量)。将所得混合物在60℃搅拌2h。在减压下浓缩所得混合物。向以上残余物中添加2.0mLMeCN且接着添加3-[5-(氨基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐(58mg，0.1500mmol，1.00当量)及0.5mL TEA于1.0mL DMF中的溶液。将所得混合物在室温搅拌额外2h。此通过反相快速色谱用以下条件(Spherial C18，80g，20-40μm；流动相A：水(0.05％ TFA)，流动相B：ACN；流速：70mL/min；梯度：在10min内，0％ B至100％ B，210nm；RT：12min)纯化，以获得呈淡黄色固体状的(((1r,4r)-4-((4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲基)苯氧基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(33.0mg，0.052mmol，34％产率)。LCMS(ESI,m/z):634[M+H]+。
步骤34-4：1-(4-(((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)甲氧基)苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲
在室温向(((1r,4r)-4-((4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲基)苯氧基)甲基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.040mmol)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的搅拌混合物中逐滴添加含HCl的1,4-二噁烷(2.0mL)。将所得混合物在室温搅拌2h且接着在减压下浓缩。将粗产物溶解于1.0ml ACN中，且接着添加1.0ml饱和NaHCO3溶液以将PH值调节至8。通过制备型HPLC用以下条件(柱：Xselect CSH C18 OBD柱30*150mm 5μm，n；流动相A：水(0.1％ FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内，2％ B至20％ B，20％ B；波长：254nm；RT1(min)：10.57；)纯化所得溶液，以获得呈白色固体状的1-(4-(((1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基)甲氧基)苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲(12.0mg，0.022mmol，50％产率)。LCMS(ESI,m/z):534[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.85(s,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.58-7.45(m,2H),7.24(d,J＝9.0Hz,2H),7.00(s,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,2H),5.14(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.58-4.39(m,4H),3.77(d,J＝6.2Hz,2H),3.00-2.90(m,1H),2.70-2.60(m,4H),2.59-2.40(m,2H),2.00(m,1H),1.99-1.75(m,4H),1.70-1.55(s,1H),1.50-1.42(s,1H),1.10-0.85(m,4H)。
实施例35：
3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-1-[(1r,4r)-4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}环己基]脲
步骤35-1：(1r,4r)-4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环己-1-醇
向(1r,4r)-4-氨基环己-1-醇(240mg，2.080mmol，1.00当量)于甲醇(5.0mL)中的搅拌混合物中添加己烷-2,5-二酮(0.3mL，2.080mmol，1.00当量)。向以上混合物中添加对甲苯磺酸(86mg，0.500mmol，2.40当量)且在60℃搅拌4h。在减压下浓缩所得混合物。将残余物溶解于50.0mL EA中且用15mL 1M HCl水溶液且接着15mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。在经无水Na2SO4干燥且过滤之后，在减压下浓缩滤液以获得呈黄色固体状的(1r,4r)-4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环己-1-醇(230mg，1.189mmol，57％产率)。LCMS(ESI,m/z):194[M+H]+。
步骤35-2：1-((1r,4r)-4-((4-溴苯甲基)氧基)环己基)-2,5-二甲基-1H-吡咯
在室温向(1r,4r)-4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环己-1-醇(332mg，1.720mmol，1.00当量)于THF(5.0mL)的搅拌混合物中逐份添加NaH(82mg，3.440mmol，2.00当量)。向以上混合物中添加1-溴-4-(溴甲基)苯(430mg，1.720mmol)于5.0mL THF中的溶液。将所得混合物在60℃搅拌过夜。用20.0mL H2O淬灭反应物。用50.0mL*3EA萃取所得混合物。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱用以下条件(Spherial C18，80g，20-40μm；流动相A：水(0.05％ TFA)，流动相B：ACN；流速：70mL/min；梯度：在10min内，0％ B至100％B，210nm；RT：6min)纯化粗产物，以获得呈黄色固体状的1-((1r,4r)-4-((4-溴苯甲基)氧基)环己基)-2,5-二甲基-1H-吡咯(420.0mg，1.159mmol，67％产率)。LCMS(ESI,m/z):362[M+H]+。
步骤35-3：(4-((((1r,4r)-4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环己基)氧基)甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
向1-((1r,4r)-4-((4-溴苯甲基)氧基)环己基)-2,5-二甲基-1H-吡咯(420mg，1.160mmol，1.00当量)于1,4-二噁烷(3.0mL)及水(0.3mL)的混合溶剂中的搅拌混合物中添加钾；N-Boc-氨基甲基三氟硼酸钾(273mg，1.160mmol，1.16当量)。向以上混合物中添加Cs2CO3(1130mg，3.480mmol，3.48当量)及XPhos Pd G3(106mg，0.120mmol，0.12当量)。将所得混合物在110℃在氮气氛围下搅拌过夜。将反应物用10.0mL水淬灭且接着用40.0mL*3EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤之后，在减压下浓缩滤液。通过反相快速色谱用以下条件(Spherial C18，80g，20-40μm；流动相A：水(0.05％ NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：70mL/min；梯度：在20min内，0％ B至100％ B，210nm；RT：10min)纯化以上残余物，以获得呈黄色油状的(4-((((1r,4r)-4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环己基)氧基)甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(125.0mg，0.303mmol，26％产率)。LCMS(ESI,m/z):413[M+H]+。
步骤35-4：(4-((((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(4-((((1r,4r)-4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)环己基)氧基)甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(102mg，0.250mmol，1.00当量)于IPA(4.3mL)及水(1.1mL)的搅拌混合物中添加羟胺盐酸盐(257mg，3.710mmol，1.50当量)。向以上混合物中添加TEA(0.4mL)且接着在80℃搅拌过夜。通过反相快速色谱用以下条件(Spherial C18，80g，20-40μm；流动相A：水(0.05％
NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内，0％B至100％ B，210nm；RT：9min)纯化粗产物，以获得呈黄色固体状的(4-((((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(65.0mg，0.194mmol，78％产率)LCMS(ESI,m/z):335[M+H]+。
步骤35-5：(4-((((1r,4r)-4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲基)环己基)氧基)甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(4-((((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(44mg，0.130mmol，1.00当量)于DCE(2.0mL)中的搅拌混合物中添加羰基二咪唑(23mg，0.140mmol，1.08当量)。将所得混合物搅拌在60℃2h。在减压下浓缩所得混合物。将残余物溶解于2.0mLMeCN中且接着添加3-[5-(氨基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮；2,2,2-三氟乙酸盐(51mg，0.130mmol，1.00当量)及1.0mL TEA于DMF中的溶液。将所得混合物在室温搅拌2h。通过反相快速色谱用以下条件(Spherial C18，48g，20-40μm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：在20min内，0％ B至100％ B，210nm；RT：11.0min)纯化粗产物，以获得呈淡黄色固体状的(4-((((1r,4r)-4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲基)环己基)氧基)甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(21.0mg，0.033mmol，25％产率)。LCMS(ESI,m/z):634[M+H]+。
步骤35-6：3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-1-[(1r,4r)-4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}环己基]脲
向(4-((((1r,4r)-4-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲基)环己基)氧基)甲基)苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(16mg，0.030mmol，1.00当量)于DCM(1.8mL)中的搅拌混合物中添加TFA(0.6mL)。将所得混合物在室温搅拌2h。在减压下浓缩混合物之后，将粗产物溶解于1.0ml ACN中，且接着添加1.0ml饱和NaHCO3溶液以将PH值调节至8。通过制备型HPLC用以下条件(柱：Xselect CSH C18 OBD柱30*150mm 5μm，n；流动相A：水(0.1％ FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内，2％ B至20％ B；波长：254nm；RT1(min)：10.57；运行次数：0)纯化粗产物(30mg)，以获得呈白色固体状的3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-1-[(1r,4r)-4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}环己基]脲(7.6mg，0.014mmol，56％产率)。LCMS(ESI,m/z):534[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.47-7.37(m,1H),7.42(s,4H),5.14(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.57(s,2H),4.55-4.39(m,4H),4.09(s,2H),3.44-3.35(m,1H),2.91(ddd,J＝17.6,13.5,5.4Hz,1H),2.78(ddd,J＝17.5,4.7,2.4Hz,1H),2.49(qd,J＝13.2,4.6Hz,1H),2.21-2.08(m,1H),2.07(s,2H),1.97(d,J＝12.7Hz,2H),1.47-1.39(m,1H),1.37(d,J＝10.6Hz,1H),1.31-1.16(m,2H)。
评价化合物的活性
标准生理学、药理学及生物化学操作可用于测试化合物以鉴别具有所需抗增殖活性的那些化合物。
此类测定包括例如生物化学测定(诸如结合测定)、放射性合并测定以及多种基于细胞的测定。
生物学
靶向蛋白降解表示药物发现的新范式，其中小分子可用于诱导新颖蛋白-蛋白相互作用且使得能够破坏驱动疾病的目标蛋白。临床上已通过Celgene研发的免疫调节药物类别来验证蛋白降解作为治疗策略的诱导，所述免疫调节药物包括来那度胺(lenalidomide)及泊利度胺(pomalidomide)。移除驱动疾病的蛋白转化为衍生自免疫调节药物治疗的治疗益处。特别是，CELMoD(包括免疫调节药物)具有诱导募集，随后将底物蛋白泛素化为CRL4CRBN E3泛素连接酶的能力，其后将泛素标记的蛋白运输至26S蛋白酶体且随后通过26S蛋白酶体降解。GSPT1(G1至S期转变蛋白1)为具有固有GTP酶活性的翻译终止因子。与eRF1复合的GSPT1识别mRNA终止密码子且用于通过催化自末端tRNA裂解初生蛋白以及通过自终止位点释放核糖体次单元，从而允许新起始部位处的重组及翻译开始来终止蛋白翻译。因此，GSPT1在蛋白合成及细胞增殖中起关键作用。通过CELMoD靶向降解GSPT1引发AML及实体肿瘤细胞中的广泛抗肿瘤活性(1,2)。
1.Matyskiela ME,Lu G,Ito T,Pagarigan B,Lu CC,Miller K,Fang W,Wang NY,Nguyen D,Houston J,Carmel G,Tran T,Riley M,Nosaka L,Lander GC,Gaidarova S,XuS,Ruchelman AL,Handa H,Carmichael J,Daniel TO,Cathers BE,Lopez-Girona A,Chamberlain PP.A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4(CRBN)ubiquitin ligase.Nature.2016年7月14日；535(7611):252-7.doi:10.1038/nature18611.2016年6月22日电子版.PMID:27338790。
2.Surka C,Jin L,Mbong N,Lu CC,Jang IS,Rychak E,Mendy D,Clayton T,Tindall E,Hsu C,Fontanillo C,Tran E,Contreras A,Ng SWK,Matyskiela M,Wang K,Chamberlain P,Cathers B,Carmichael J,Hansen J,Wang JCY,Minden MD,Fan J,PierceDW,Pourdehnad M,Rolfe M,Lopez-Girona A,Dick JE,Lu G.CC-90009,a novel cereblonE3 ligase modulator,targets acute myeloid leukemia blasts and leukemia stemcells.Blood.2021年2月4日；137(5):661-677.doi:10.1182/blood.2020008676.PMID:33197925；PMCID:PMC8215192。
细胞测定
GSPT1 DiscoverX降解测定.
将表达带ePL标签的GSPT1的DF15多发性骨髓瘤的细胞分配至用化合物预点样的384孔板(Corning#3712)中。在10pt剂量响应曲线中使用以10μM开始且下降至0.0005μM的于DMSO中的3倍稀释，通过声学分配器(来自EDC Biosystems的ATS声学传送系统)将化合物分配至384孔中。将DMSO对照添加至测定中。每孔分配含有5000个细胞的25μL培养基(RPMI-1640+10％加热不活化FBS+25mM Hepes+1mM Na Pyruvate+1XNEAA+0.1％ Pluronic F-68+1×青霉素链霉素谷氨酰胺)。将测定板在37℃与5％ CO2培育二十个小时。在培育之后，将25μl InCELL HunterTM检测试剂工作溶液(DiscoverX，目录号96-0002，Fremont,CA)添加至各孔中且在室温避光培育30分钟。30分钟后，在PHERAstar光度计(Cary,NC)上读取发光。
为确定GSPT1降解的EC50值，使用四参数逻辑模型(S形剂量响应模型)(FIT＝(A+((B-A)/1+((C/x)^D))))(其中C为拐点(EC50)，D为相关系数，A及B分别为拟合的上限及下限)来测定化合物的EC50值，其表示半数最大有效浓度。最小Y参考Y常数。在GSPT1降解测定中，我们使用(荧光素酶抑制剂)作为Y常数＝0的对照。最大限为Y最大DMSO对照。使用Activity Base(IDBS)处理且评价所有百分比的对照GSPT1降解曲线。
表2.GSPT1降解数据
上文所描述的实施方案意欲仅为例示性的，且本领域技术人员将认识到或将能够仅使用常规实验来确定特定化合物、材料及操作的众多等效物。所有此类等效物均被认为在本发明的范围内且由随附权利要求书涵盖。

Claims (24)

1.一种具有式(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，
其中：
A独立地选自未经取代或经取代的3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环；
B独立地选自未经取代或经取代的3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环；
X独立地选自O或-NR11；
R1独立地选自氢、卤素、-C1-C6烷基或3至6元环烷基；
R2独立地选自氢、卤素、-C(O)、-C1-C6烷基、3至6元环烷基，其中该烷基或环烷基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R3独立地选自氢、卤素、-OR11、-N(R11R11)、-NHR11、-C1-C6烷基、3至6元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环，其中该烷基、环烷基、杂环及杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R4独立地选自氢、卤素、-C1-C6烷基、3至6元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环，其中该烷基、环烷基、杂环及杂芳基可任选经-R11、-NHR11或-OR11取代；
R5独立地选自氢、-C1-C6烷基、3至6元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环，其中该烷基、环烷基、杂环及杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R6独立地选自氢、-C1-C6烷基、3至6元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环，其中该烷基、环烷基、杂环及杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
其中两个R5及R6取代基与其所连接的碳原子一起可接合以形成可为饱和、部分饱和的5或6元环，
且可进一步任选经1或2个R11取代基取代；
R7独立地选自氢、卤素、-OR11、-C1-C6烷基、-(C1-C6卤烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NHR11、-N(R11R11)、-CN、3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(R11)、-C(＝O)N(R11R11)、-S(O)2R11、-S(＝O)R11、-SR11、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C6烷基)或-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2，
其中该烷基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R8独立地选自氢、卤素或-C1-C6烷基，其任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R9独立地选自氢、卤素、-OR11、-C1-C6烷基、-(C1-C6卤烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NHR11、-N(R11R11)、-CN、3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(R11)、-C(＝O)N(R11R11)、-S(O)2R11、-S(＝O)R11、-SR11、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C6烷基)或-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2，
其中该烷基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R10独立地选自氢、卤素、-OR11、-C1-C6烷基、-(C1-C6卤烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NHR11、-N(R11R11)、-CN、3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环、-C2-C6烯基、-O-(C1-C6卤烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(R11)、-C(＝O)N(R11R11)、-S(O)2R11、-S(＝O)R11、-SR11、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C6烷基)或-S(＝O)2N(C1-C6烷基)2，
其中该烷基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基可任选经-R11、-N(R11R11)、-NHR11或-OR11取代；
R11独立地选自氢、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6卤烷基、3至12元环烷基、4至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环；
其中R11中的该烷基、烯基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基环各自独立地未经取代或经1、2或3个R12取代基取代；
R12在各情况下独立地选自氢、-C1-C6烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C6烷基)-、-NH2、3至12元烷基、5至12元杂环、5至12元芳基或5至12元杂芳基环；其中R12中的该烷基、烯基、卤烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基环各自独立地未经取代或经R13取代；
R13独立地为氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤烷基、-C1-C6烷氧烷基、氧代基、羟基或-C1-C6烷氧基；且进一步
其中该A基团或B基团的相邻碳原子上的两个R9及R10取代基可接合以形成可为饱和、部分饱和或芳族的5或6元环；
且可进一步任选经1或2个R13取代基取代且若该环不为芳族环，则可包括氧代取代基；
其中各A、B、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12及R13中的该杂环及杂芳基环状环可包括1、2或3个独立地选自O、N或S的杂原子。
2.根据权利要求1所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中X为O。
3.根据权利要求1所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中X为-NR11。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中A经1或2个R7取代基取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R7选自氢、卤素或-C1-C6烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R7独立地选自氢、F、Cl或甲基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中A为苯基、
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B独立地选自经取代或未经取代的苯基、
9.根据权利要求1至8中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B经一个或多个R9取代基取代。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9为选自氢、卤素、-OR11、-C1-C6烷基、-(C1-C6卤烷基)、-(C1-C6烷基)-NH2、-(C1-C6烷基)-OH、-CN或3至12元环烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R9选自H、-OH、Cl、F、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)OH、-CH2NH2、-CN、-OCH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、
12.根据权利要求1至11中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B经一个或多个R10取代基取代。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R10为选自氢、卤素、-CN、-OR11、-(C1-C6烷基)、-NH2、-CH2NH2、-CH2OH、-OH、3至12元环烷基或4至12元杂环。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中B选自
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R1选自氢或-C1-C6烷基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R2、R3及R4为氢。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R6为选自氢或-C1-C6烷基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中R8选自氢或甲基。
19.一种具有式II的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物，其中：
R1独立地选自氢或甲基；
R14独立地选自
20.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3-(4-((4-(羟甲基)苯甲基)氧基)苯基)脲，
1-[4-[[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基]苯基]-3-[[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-氧代-异吲哚啉-5-基]甲基]脲，
1-(4-((2-(氨基甲基)苯甲基)氧基)苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲，
1-(4-((3-(氨基甲基)苯甲基)氧基)苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲，
1-(4-((3-氨基苯甲基)氧基)苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲，
1-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3-(4-((3-(羟甲基)苯甲基)氧基)苯基)脲，
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3-(4-((2-(羟甲基)苯甲基)氧基)苯基)脲，
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3-(4-((3-羟基苯甲基)氧基)苯基)脲，
1-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)-3-(4-((2-羟基苯甲基)氧基)苯基)脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-氟苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-甲基苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[5-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[6-(氨基甲基)吡啶-3-基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[5-(氨基甲基)嘧啶-2-基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[6-(氨基甲基)哒嗪-3-基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}-3-甲基苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}-3-氟苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(6-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}哒嗪-3-基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(6-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}吡啶-3-基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-乙基苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-正丙基苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-(丙-2-基氧基)苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-氯苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-环丙基苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-((2-氨基苯甲基)氧基)苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲，
1-(4-((4-(氨基甲基)苯甲基)氧基)-3-氯苯基)-3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-异丙基苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)-2-二氟甲氧基苯基]甲氧基}苯基)-3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}苯基)-3-({2-[(3S)-3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}甲基)脲，
1-(4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}苯基)-3-({2-[(3R)-3-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}甲基)脲，
3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-1-(4-{[(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己基]甲氧基}苯基)脲，或
3-{[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]甲基}-1-[(1r,4r)-4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲氧基}环己基]脲，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物、多晶型物或互变异构体、该多晶型物或互变异构体的药学上可接受的盐、前述任一者的立体异构体或其混合物。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其用作药物。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其用于治疗癌症的方法，该方法包括向患有癌症的哺乳动物施用治疗有效量的该化合物。
23.根据权利要求22所述使用的化合物，其中该癌症为白血病，其中该白血病为慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病或急性骨髓性白血病。
24.根据权利要求22至23中任一项所述使用的化合物，其中该方法进一步包含施用治疗有效量的另一第二活性剂或支持性护理疗法，其中该另一第二活性剂为特异性结合于癌症抗原、造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、cox-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇的治疗性抗体或其药理学活性突变体或衍生物。
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Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
KR890002631B1 (ko) 1984-10-04 1989-07-21 몬산토 캄파니 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
EP1007012A4 (en) 1996-10-01 2006-01-18 Cima Labs Inc TASTE MASKING MICROCAPSULE COMPOSITIONS AND METHODS OF MAKING
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
ES2221019T3 (es) 1996-10-31 2004-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparacion de liberacion mantenida.
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
US6197350B1 (en) 1996-12-20 2001-03-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
IL136951A0 (en) 1998-01-16 2001-06-14 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release composition, method of its production and use thereof
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US20080051379A1 (en) 2004-12-01 2008-02-28 Trustees Of Boston University Compositions and Methods for the Treatment of Peripheral B-Cell Neoplasms
PL2358697T3 (pl) 2008-10-29 2016-04-29 Celgene Corp Związki izoindolinowe do zastosowania w leczeniu raka
JP6880037B2 (ja) * 2016-01-08 2021-06-02 セルジーン コーポレイション がんの治療方法と、治療法に対する臨床的感度の予測因子としてのバイオマーカーの使用
JP2022551185A (ja) 2019-10-09 2022-12-07 モンテ ローザ セラピューティクス アーゲー イソインドリノン化合物
WO2022220625A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 레고켐바이오사이언스 단백질 분해제 접합체 및 이의 용도

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