JPS63218632A - ホルモンに徐放性機能を付与した生体分解型コポリ（グルコ−ル酸／ｌ−乳酸）複合体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は低分子量コポリ（グリコール酸／Ｌ−乳酸）に
ホルモン剤を包含させてなる生体内分解型徐放性複合体
及びその製造方法に関する。

従来の技術 グリコール酸とＬ−乳酸の共重合体の重合で、分子量が
１万程度のオリゴマーはグリコール酸とＬ−乳酸の脱水
縮合によって得られる［Ｅ、　Ｍ、　Ｆｌｌａｃｈｉｏ
ｎｅ　ｅｔａｌ、、　Ｉｎｄ、　Ｅｎｇ、　Ｃｈｅｍ、
。

並２２３−２２８　（１９４４））。それ以上の高分子
量のものはオリゴマーの解重合によって得られる環状ジ
エステルのグリコリドとラクチドを開環重合することに
よって合成されるＣＧ、　Ａ、　Ｂｏｓｗｅｌｌ　ｅｔ
ａｌ、。

Ｕ、Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　３．７７３．９１９　（１９
７３）　）　、現在、これらの研究はいかにして高分子
量のコポリ（グリコール酸／Ｌ−乳酸）を合成するかと
いう方向に進んでいる。合成された高分子量コポリ（グ
リコール酸／Ｌ−乳酸）の１つの応用例として、手術用
の縫合糸として使われている。何故ならば、この高分子
材料は生体分解型であるばかりでなく他の工業用のポリ
エステル繊維と同様に強い強度をもっているからである
［Ｙ、　Ｍ、　Ｔｒｅｈｎ、。

Ｕ、Ｓ、　Ｐａｔｅｎｔ　３．５３１，５６１　（１９
７０））。

低分子量コポリ（グリコール酸／Ｌ−乳酸）の場合、そ
の軟化点が著るしく低いため、縫合糸のみならず生体分
解型高分子材料としての用途が開拓されていないのが実
情である。したがって、従来から医用高分子材料として
利用されているコポリ（グリコール酸／Ｌ−乳酸）は主
に高分子量のものであり、これまでに多数の報告がなさ
れている。特に、高分子量コポリ（グリコール酸／Ｌ−
乳酸）を生理活性物質の徐放化用担体として利用する報
告が多く、たとえば、Ａ、　Ｄ、　Ｓｃｈｗｏｐｅｅｔ
ａｌ、、　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、、　１７１８７７　（１
９７５）、　Ｔ、　Ｒ，Ｔｌｃｅａｔａｌ、、　Ｐｒｏ
ｃｅｅｄ、　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｓｙｍｐ、　Ｃｏｎｔｒ
ｏｌ、　Ｒｅｌ。

Ｂｉｏａｃｔ、、　　１１２５　（１９８４）、　Ｌ、
　Ｍ、　５ａｎｄｅｒｓ　ｅｔａｌ、。

Ｐｒｏｃｅｅｄ、　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｓｙｍｐ、　Ｃｏ
ｎｔｒｏｌ、　Ｒｅｌ。

Ｂｌｏａｃｔ、、　　１２１７７　（１９８５）、　Ｒ
，Ｍ、　Ｇ１１ｌｅｙ　ａｔａｌ、。

Ｐｒｏｃｅｅｄ、　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｓｙｎ＋ｐ、　Ｃ
ｏｎｔｒｏｌ、　Ｒｅｌ。

Ｂｌｏａｃｔ、、　　１１７３　（１９８４）などを挙
げることができる。

発明が解決しようとする問題点 これらの文献記載の複合体は少なくとも１０，０００以
上の高分子量コポリ（グリコール酸／Ｌ−乳酸）を生理
活性物質を包括する担体として用いることを一般に特徴
としているが、このような高分子量コポリ（グリコール
酸／Ｌ−乳酸）を担体とする複合体は生体内分解型複合
体として満足すべきものとは言い難い。例えば高分子量
コポリ（グリコール酸／Ｌ−乳酸）を合成しようとする
場合、重合触媒や溶媒を用いて一般に合成しているのが
実情である。このような物質は合成されたコポリ（グリ
コール酸／Ｌ−乳酸）中に、場合によって結合した状態
で存在するため、それの除去がなかなか難かしい。加え
て、徐放性複合体の成形加工の過程でも、多量の有機溶
媒を使用するため、複合体中に有機溶媒の存在が不可決
な条件になっている。何故ならば、コポリ（グリコール
酸／Ｌ−乳酸）の分子量が大きくなればなるほど、コポ
リマー自体の軟化点あるいは溶融点が上昇するため、成
形加工手段を有機溶媒系にたよらざるをえなくなってく
る。

さらに、マイクロスフイアもしくはマイクロカプセルを
有機溶媒系で成形加工する場合、用いた担体中に包含で
きない薬物の損失（有機溶媒系にフリーに存在する薬物
ｆｆ１）も無視できなくなる。

問題点を解決するための手段 本発明は分子量が２００〜５，０００の低分子量コポリ
（グリコール酸／Ｌ−乳酸）を脱水縮合などによって合
成することにある。この場合、低分子量コポリ（グリコ
ール酸／Ｌ−乳酸）を合成する手段は一般には問わない
。上述の分子量範囲のものであれば、本発明者はいずれ
も使うことができる。

コポリ（グリコール酸／Ｌ−乳酸）の組成としては、Ｌ
−乳酸組成が３０％から７０％までが好ましい。

上述組成のコポリ（グリコール酸／Ｌ−乳酸）は一般的
に生体内分解速度がコントロールし易く、所望の期間内
に分解を終らせることができる。また、分子量が２００
〜５，０００のコポリ（グリコール酸／Ｌ−乳酸）はコ
ポリマー自身が比較的低い温度で軟化もしくは溶融する
ため、無溶媒下でホルモンをコポリマーと共に溶融均一
分散もしくは懸濁分散させることができ成形加工が施し
やすいメリットも、もちあわせている。最終的に鋭意研
究の結果、このような低分子量コポリ（グリコール酸／
Ｌ−乳酸）とホルモンを適当な組成で混ぜ、さらにテフ
ロン管などに充填ののち、適当な圧力下および温度下で
軟化または溶融せしめることによってディスポーザルタ
イプの注射挿入可能なホルモン含有生体分解型高分子材
料複合体を製造する方法を見い出して本発明を完成する
に至った。

本発明は比較的軟化点の低いコポリ（グリコール酸／Ｌ
−乳酸）をテフロン管などに充填することによって取扱
い上の観点からも一工夫しである。

さらに、複合体内部まで完全に殺菌するために透過力の
強い放射線源を用いて上記テフロン管内に複合体が充填
されている状態で殺菌を可能にした。

すなわち、本発明はディスポーザルタイプの注射挿入可
能なホルモン含有生体分解型高分子材料複合体の製造方
法である。さらに、本発明のもう１つの特徴として、仕
込みホルモンを成形加工過程中に損失させることなく、
１００％回収率で複合体中に包含することにある。

本発明をさらに詳説すると次のとおりである。

ａ０本発明はホルモンを包括する担体として分子量２０
０から５，０００までの低分子量コポリ（グリコール酸
／Ｌ−乳酸）を使用することを１つの特徴とする。この
場合、コポリ（グリコール酸／Ｌ−乳酸）の合成手段は
一般的には無触媒系の脱水縮合系が好ましい。しかし、
２００〜５．０００の分子量をもっコポリ（グリコール
酸／Ｌ−乳酸）であれば、その合成手段は問わない。

ｂ、複合体を充填したテフロン管などのディスポーザル
タイプの構造は第１１図のとおりであり、その先端は複
合体の挿入を容易にするためにはす形に切っである。、
この状態に複合体１が充填されているために比較的軟化
点の低い低分子量コポリ（グリコール酸／Ｌ−乳酸）で
も取扱いが容易である。

ディスポーザルタイプの注射挿入管２の高分子材料は問
わないが、たとえばナイロン、ポリプロピレン、ポリア
クリル酸、ポリカーボネイト、ポリ塩化ビニル、ポリ四
弗化エチレンなどを一例として挙げることができる。

押し出し棒３の材料も問わないが、上記ディスポーザル
タイプの高分子材料に加えて、ガラス、ステンレス、ア
ルミニウム、鉄などを一例として挙げることができる。

Ｃ０放射線照射の線源は問わないが、複合体内部まで殺
菌可能な放射線源が理想である。その場合、透過力の強
いγ線源およびβ線源などが複合体内部まで殺菌可能と
思われる。

殺菌の照射線量は５Ｘ１０５ｒａｄ　〜５Ｘ１０６ｒａ
ｄ　。

ｄ、ホルモンは天然物および合成物のどちらでもよくホ
ルモンであれば問わない。即ち、具体的には下記に記載
のものがあげられる。

ｄ−１；ステロイドホルモン；例えばヒドロキシラーゼ
、イソメラーゼ、ヒドロゲナーゼ等のステロイド代謝酵
素；アンドロゲン、エストロゲン等のような性ホルモン
薬；グロココルチコイド、ミネラルコルチコイドのよう
な副腎皮質ホルモン薬。

ｄ−２；ペプチドホルモン；例えば甲状腺刺激ホルモン
放出ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマト
スタチンのような視床下部ホルモン；副腎皮質刺激ホル
モン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、卵胞刺
激ホルモン、プロラクチン、生長ホルモンのような下垂
体前葉ホルモン；色素胞刺激ホルモン；下垂体後葉ホル
モン、甲状腺ホルモン；副甲状腺ホルモン、カルシトニ
ン；インシュリン、グルカゴン；ガストリン、コレシス
トキニン、パンクレオザイシン、セクレチン、モチリン
のような消化管ホルモン、ＬＨ−ＲＨ，及びＬＨ−ＲＨ
アナログ、例えばＣＤ　−Ａｌａ６゜チルアミド、ＣＤ
　−Ｌｅｕ６．　ｄｅｓ　　−Ｇｌｙ−ＮＨ２１０）−
ＬＨ−ＲＨ−エチルアミド；ＴＲＨ，ＡＤＨ等。

ｄ−３；カテコールアミン ｄ−４；エクジソン、幼若ホルモン、脳ホルモンを含む
昆虫ホルモン ｄ−５；植物ホルモン ｅ、ホルモンを前記組成のコポリマーに包括した徐放性
複合体は、適度のコポリマーの生体内分解、消化特性と
適度のホルモンの徐放特性を有する。例えば、本発明に
係る徐放性複合体は、ウィスターラット（ｗｉｓｔｅｒ
　ｒａｔ）（雄）の背中皮下部に埋入すると、約３〜３
０週間で実質的に完全に分解、消化される。

実施例 以下、本発明の実施例を示す。

実施例　１〜３ 数平均分子量（Ｍｎ）約１．６００のコポリ（グリコー
ル酸／Ｌ−乳酸）の３０／７０組成物（実施例１）　、
５０１５０組成物（実施例２）　、７０／３０組成物（
実施例３）　１００　ｔａｇと天然１ｕｔｅ１ｎｉｚｉ
ｎｇ　ｈｏｒａ＋ｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｈｏｒ
ａ＋ｏｎｅ　　（Ｌ　Ｈ−ＲＨと略す。また天然ＬＨ−
ＲＨのアミノ酸配列はｐＧｌｕ−Ｈｌｓ−Ｔｒｐ−５ｅ
ｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ
　ｙ　−Ｎ　Ｈ２からなる）１０■ｇをガラスアンプル
中に入れ、機械的によく混合し、８０℃の温度下で５分
間撹拌した。両者はこの条件下ですばやく溶融し、見掛
上均一に混合した。冷却後、天然ＬＨ−ＲＨを含むコポ
リ（グリコール酸／Ｌ−乳酸）をディスポーザルタイプ
のテフロン管（内径３ｍｒａｓ６ｈａ＋長さ）に充填し
、さらに１００　ｋｇ／ｃＪの圧力下で５０℃、２分間
処理した。この処理によって外径３ＩＩＩＩ１１長さ１
５ａａａ＋の円柱状型天然ＬＨ−ＲＨ含有コポリ（グリ
コール酸／Ｌ−乳酸）複合体を得た。

得られた複合体の殺菌を窒素雰囲気下、−７８℃の温度
で６８Ｃｏ線源から（７）７線をＩ　ＸＩＯ６Ｒ／ｈｒ
の線量率で３時間照射することによって行った。

この複合体からの天然ＬＨ−ＲＨのｉｎ　ｖｉｖｏ放出
は複合体をウィスターラット（雄）の背中皮下部にディ
スポーザルタイプのテフロン管を挿入し、充填されてい
る複合体をテフロン棒で押し出すことによって埋入し、
一定時間経過した後、ラットを層殺し、複合体を取り出
し、複合体中に残存する天然ＬＨ−ＲＨの量から求めた
。結果を第１図に示す。そしてその時の担体のｉｎ　ｖ
ｉｖｏ分解率を第１表に示す。さらに、第２図に複合体
から放出した天然ＬＨ−ＲＨのラットに対する薬理作用
を示す。薬理作用はラット１００ｇ体重当りの前立腺複
葉の重世で表わした。

第　　　１　　　表 Ｉｎ　Ｖ１ｖｏ分解率（％） １週　３週　５週　１０週　１５週 実施例１　　４０　　５５　　７０　　８５　１００実
施例２　　７０　．９０　１００　−　　　　一実施例
３　　９０１００　−　　−　　　　一実施例　４〜５ 実施例１のコポリ（グリコール酸／Ｌ−乳酸）の３０／
　７０組成物で、分子量約１，６００に代えて分子量２
．５００　　（実施例４）、分子ｆｆ１３．５００　　
（実施例５）の場合で、得られた複合体からの天然ＬＨ
−ＲＨ（ｐＧｌｕ−Ｈｌｓ−Ｔｒｐ−５ｅｒ−Ｔｒｙ−
Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）の
１ｎ　ｖｉｖｏ放出曲線を第３図に示す。さらに、第４
図に薬理作用を示す。そして、その時の担体のｉｎ　ｖ
ｉｖｏ分解率を第２表に示す。

第　　　２　　　表 実施例　６〜１０ 実施例４で天然ＬＨ−ＲＨ（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ
−５ｅｒ−Ｔｒｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−
Ｇ　Ｉｙ　−Ｎ　Ｈ２）の代わりにＬＨ−ＲＨの類似物
質である［ＧＩｙ−ＯＨ１０］−ＬＨ−ＲＨ（実施例６
）、ＣＤ−Ａｌａ６）−ＬＨ−ＲＨ（実施例７）、ＣＤ
−Ｐｈｅ２．Ｄ−ＡＩａ６〕　−ＬＨ−ＲＨ（実施例８
）、［Ａｃ　−Ｄ−ｐｃｔ　−Ｐｈｅ”２．　　Ｄ　　
−Ｔｒｐ３．　Ｄ−Ａｒｇ６．　Ｄ−Ａｌａ１０］　−
ＬＨ−ＲＨ（実施例９）　、ｄｅｓ　−Ｇｌｙｌｏ、　
　ＣＤ　−Ｌｅｕ６）　　−ＬＨ−ＲＨエチルアミド（
実施例１０）を使用した場合で、得られた複合体からの
各々のＬＨ−ＲＨ類似物質のｉｎ　ｖｉｖｏ放出曲線を
第５図に示す。第６図に複合体から放出した各々のＬＨ
−ＲＨ類似物質のラットに対する薬理作用を示す。

実施例　１１ 実施例５で天然ＬＨ−ＲＨ（ｐＧｌｕ−Ｈｌｓ−Ｔｒｐ
−５ｅｒ−Ｔｒｙ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−
Ｇ　Ｉｙ　−Ｎ　Ｈ２）の代わりにエストラジオール１
７βを使用した場合で、得られた複合体からのエストラ
ジオール１７βのｉｎ　ｖｉｖｏ放出曲線を第７図に示
す。第８図に複合体から放出したエストラジオール１７
βのラットに対する薬理作用を示す。

実施例　１２ 分子量約３，５００のコポリ（グリコール酸／Ｌ−乳酸
）、３０／７０組成物１００ｍｇとテストステロン１０
ｍｇを機械的によく混合し、ガラスアンプル中に充填し
た。その後、９０℃、５分間撹拌しながら両者をよく混
合した。両者共すばやく溶融し、見掛は上均−に混合し
た。さらに、冷却後、テストステロン含有コポリ（グリ
コール酸／Ｌ−乳酸）をディスポーザルタイプのテフロ
ン管（３ａｒｍ径、６０ｍｍ長さ）に充填し、１００　
ｋｇ／ｃＪの圧力下で７０℃、１分間熱処理を施した。

この熱処理によって、外径３ＩＩ１１１長さ１５關の円
柱状複合体を得た。

ディスポーザルタイプのテストステロン含有コポリ（グ
リコール酸／Ｌ−乳酸）複合体を去勢したウィスターラ
ット背中皮下部に挿入し、複合体を皮下部体内に埋入し
た。テストステロンのｉｎ　ｖｉｖｏ放出曲線を第９図
に示す。第１０図に複合体から放出したテストステロン
のラットに対する薬理作用を示す。

また、複合体埋入周辺組織の病理所見から複合体に接し
ていた組織部に異物反応性があられれた。

実施例　１３ 実施例１２に６０ｃｏ線源からのγ線を窒素雰囲気中、
−７８℃の温度、Ｉ　Ｘｌ０６ｒａｄ　／ｈｒの線量率
で２ｈｒ照射した。

その時の複合体からのテストステロンのｉｎ　ｖｉｖｏ
放出曲線を第９図に、そして薬理作用を第１０図に示す
。

また、複合体に接していた組織部の異物反応性は現われ
なかった。

以下、比較例を示す。

比較例　１ 脱水縮合で得た種々の組成のコポリ（グリコール酸／Ｌ
−乳酸）の合成条件および合成されたコポリマーの物性
を第３表に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図、第３図、第５図、第７図および第９図は、本発
明の実施例で製造された徐放性複合体のホルモンの生体
内放出量と生体埋入期間との関係を示すグラフである。 第２図、第４図、第６図、第８図および第１０図は、本
発明の実施例で製造された徐放性複合体から放出された
ホルモンの薬理作用（前立腺複葉の重量で表わす）と生
体埋入期間との関係を示すグラフである。 第１１図は、本発明の徐放性複合体を生体内に挿入する
ための注射器型挿入具である。 １・・・徐放性複合体　　　　２・・・注射型挿入管３
・・・押出し棒 （外５名）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）分子量が２００〜５，０００の範囲のグリコール
   酸とＬ−乳酸からなる生体分解型コポリマー、特に３０
   ％から７０％の範囲のＬ−乳酸組成を用いたホルモン含
   有徐放性複合体。
2. （２）グリコール酸とＬ−乳酸からなるコポリマーにホ
   ルモンを常温から１５０℃の温度で溶融もしくは分散さ
   せることからなるホルモン含有徐放性複合体の製造方法
   。
3. （３）ホルモンをグリコール酸とＬ−乳酸からなるコポ
   リマー中に溶融もしくは分散させることにより十分に混
   合したのち、室温から１５０℃の温度、常圧から１，０
   ００ｋｇ／ｃｍ＾２の圧力下で成形加工し、テフロン管
   のような基材の中に充填し、さらにテフロン管中のホル
   モンを含むグリコール酸とＬ−乳酸のコポリマー混合物
   をなめらかに押し出すためにテフロン棒の挿入部をもつ
   、使いすてタイプの二重針構造を用いた特許請求の範囲
   第２項記載のホルモン含有徐放性複合体を製造する方法
   。
4. （４）＾６＾０Ｃｏ、＾１＾３＾７Ｃｓなどのような放
   射線源を用いて照射することからなる特許請求の範囲第
   ２項または第３項記載のホルモン含有徐放性複合体を製
   造する方法。