JPS6097918A - インタ−フエロン持続性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は持続性のインターフェロン製剤に関するもので
ある。さらに詳しくはインターフェロンを薬効成分とし
て含み、臨床上有用な程度に血中濃度あるいは病巣内濃
度が持続するように工夫されたことを特徴とする持続性
製剤に関するものである。

インターフェロンは本来ウィルスあるいはその他の物質
の刺激によりヒトを含む、動物細胞から産生されるある
種の糖蛋白質であり、ウィルス増殖抑制作用、抗腫瘍作
用などを有する非常に有用な物質である。近年インター
フエロンはウィルス性疾患や悪性腫瘍に対する治療薬と
して種々臨床応用されはじめ、血中濃度ないし、病巣内
濃度の持続化による効果の増強が期待されている。しか
しながら、そのような持続型の製剤は、未だ開発されて
いない。

本発明者らは、この点に着目し臨床上有用な持続性を有
するインターフェロン製剤を開発することを試み、鋭意
検討した結果、本発明を完成したものである。

すなわち、インターフェロンの作用を持続化することは
従来知られている種々の手法によってはきわめて困難な
ことであった。なぜならインターフェロンは生体内のみ
ならず製剤としてもきわめて不安定な蛋白質であること
から熱や放射線による処理、有機溶剤やアルデヒド類を
用いる化学的手法による処理等のいづれを用いてもその
活性の低下が大きく、さらにはインターフェロン製剤は
インターフェロンを微量しか含まずかつ水溶性の物質で
あることから体内投与後、極めて速やかに、放出されて
しまう等、多くの問題点を有していたからである。その
上、本製剤は注射等、非経口的に投与されるため、担体
の蓄積も問題となり、最近一部医療で利用されているシ
リコン等の生体内難分解性の担体を用いたものであって
はならず、更に多くの制約があった。かかる状況下、本
発明者らは、長年鋭意研究を重ねた結果、本発明の手法
を用いることにより、上述のような多くの困難と問題点
を克服し、臨床上きわめて有用と期待できる持続性製剤
を得、本発明を完成したものである。

すなわち、本発明はインターフェロンを生体内分解性を
有し、かつ生体内埋め込み可能な毒性の少ない担体−コ
ラーゲン、ゼラチン、アルブミン等の蛋白質、あるいは
キチン等の高分子ノ糖質、あるいはポリグリコール酸、
ポリ乳酸。

ポリグルタミン酸等の合成高分子など−に含有用な程度
に、血中濃度あるいは、局所白濃度が持続されるのであ
る。

さて薬効成分であるインターフェロンについては、イン
ターフェロン単独であってもよく、またインターフェロ
ンの活性賦活剤とともにあってもよく、またインターフ
ェロンと相加あるいは相棄的効果を期待できる他の薬効
成分との組み合せであってもよい。なおここでいうイン
ターフェロンとはα、β、γその他いづれのインターフ
ェロンでもよく、またそれらの組み合せでもよいことは
もちろんである。

担体については、既述のいづれを選択することも可能で
あるが、安全性や、使用の簡便さの意味から、コラーゲ
ンまたはゼラチンあるいは両者の混合物を用いることが
好ましい。コラーゲンは、動物の結合組織の主たるタン
パク質であり、抗原性の少ない蛋白質として既に医療上
手術糸等に繁用されている安全な蛋白である。

更により安全性を高める目的で、コラーゲンを酵素処理
たとえばペプシンでの処理によりテロペプタイド部分を
除去することで、より抗原性を低下させたアテロコラー
ゲンを用いてもよい。またゼラチンはコラーゲンからの
誘導蛋白質であり、抗原性も少なくゾル−ゲル変換の性
質をもつ安価な高分子両性電解質として既に医（５） 蒸上の安全性評価の固まったものである。

次に本発明の担体にインターフェロンを含有させる方法
の一例を説明する。すなわちインターフェロンを含む溶
液と担体を含む溶液をできる限り、泡のたたないように
均一に混合険拌し必要に応じ低温で濃縮あるいは場合に
より、スプレードライまたは凍結乾燥する。この際、薬
学上許容される安定化剤、防腐剤、無痛化剤などや、成
形性や徐放性を調節するための添加剤を必要に応じて加
えることができる。このようにして得られたものを目的
に応じて適宜加工する。たとえばドライアイス、液体窒
素等による冷却下粉砕し、粉状物を得る。この際注射可
能な粒径に粉砕、微粒化したものは粘性の注射用溶媒に
懸濁して持続性の懸濁型注射剤とすることができる。あ
るいは粘性の注射用溶媒を別に添付することにより、用
時懸濁して用いる製剤とすることもできる。インターフ
ェロン、担体の微粒化はその他一般の方法が適宜とり得
る。

ここで粘性の注射用溶媒とは−たとえばゴマ（６） のための添加剤を加えて圧縮成形し、ファイバースコー
プ鉗子針、あるいは留置針により投与可能な針状または
棒状の形（径０．５ｎ〜１，５朋、長さ５□ｎ〜１５ｆ
ｌ程度）の製剤をする。あるいはあらかじめ型に入れて
から、低温で濃縮あるいは凍結乾燥し同様に圧縮成形し
て針状あるいは棒状の製剤とすることもできる。ざらに
又、同様の手゛法でもって埋め込み型の製剤すなわち手
術時等における体内ないし病巣部内への埋め込みや散布
の可能な形態の製剤としてペレット状、球状、粒状ある
いは粉状等の製剤とすることができる。これらは、その
時の持続の必要な程度等、状況に応じて使いわけられる
が、概して形状が大きい程、持続時間が長くなることは
当然である。

なお、これらの各工程は注射剤あるいは埋め込み剤とし
ての性格上無菌的に行われることは勿論である。

次に本発明を実験例および実施例によってより明瞭に説
明するが、これらの例はいずれも本発明を限定するもの
ではない。

実験例１ 実施例１でつくったコラーゲンの油性懸濁型の製剤（サ
ンプルａ）と実施例２でつくったコラーゲンの針状製剤
（サンプルｂ）と対照としてα−インターフェロン（ナ
マルバ細胞由来）の水性注射剤（サンプルＣ）をそれぞ
れ家兎筋肉内に投与し、血中濃度の時間的推移をＲＩ法
による定量を用いて検討した。

家兎はそれぞれ２羽ずつ用い、投与量はそれぞれ１０６
Ｖ／１ｇになるように投与した。数値は２羽の平均値を
用いた。

結果を図１にあられす。図１でわかるようにサンプルａ
およびｂでは持続傾向を示し、４８時間後も数十Ｕ／ｍ
ｌの血中濃度が維持されており、特に針状製剤ではより
顕著に持続化している。

このように家兎を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏの実験におい
ても本発明の製剤の臨床上の有用性が示唆された。

実施例１ α型インターフェロンを含む溶液（力価４゜９ＭＵ／ゴ
）１００ｓ／と、２％アテロコラーゲン５０ｆをできる
限り泡の立たないように均一に混合攪拌し、凍結乾燥後
、液体Ｎ２を用いて低温粉砕する。これを、ゴマ油に懸
濁させることによりＩｖｉａｌ当り４ＭＵのインターフ
ェロンを含む油性懸濁型持続性製剤を得た。

Ｃサンプロム） 実施例２ 実施例１で得られた粉砕品を圧縮成型することにより、
１本当りＩＱＭＵのインターフェロンを含む、針状の持
続性製剤を得た。（サンプルｂ） 実施例８ （９） 実施例１で得られた粉砕品を、ひまし油に懸濁させるこ
とにより、１ｖｉａｌ当り４ＭＵのインターフェロンを
含む油性懸濁型持続性製剤を得た。

実施例４ 実施例１で得られた粉砕品をペレット状に圧縮成型する
ことにより、１ペレツト当すＩＱＭＵのインターフェロ
ンを含むペレット状の持続性製剤を得た。

実施例５ α型インターフェロンを含む溶液（力価４゜９ＭＵ／ｇ
／）　ｌ　００＋ｗ（と２％４テテロコラ一ゲン５０ｇ
、人血清アルブミン１５０ｍｇおよヒメチロサール１２
０μｆをできる限り泡の立たないように均一に混合撹拌
し、凍結乾燥後、液体Ｎ２を用いて低温粉砕する。これ
を、ゴマ油に懸濁させることにより、１ｖｉａｌ当り、
４ＭＵのインターフェロンを含む油性懸濁型持続性製剤
を得た。

実施例６ （１０） α型インターフェロンを含む溶液（力価４゜９　ＭＵ／
ｍｅ　）　１００解ｌと、２％コラーゲン５０ｇをでき
る限り泡の立たないように均一に混合１拌し、凍結乾燥
後、液体Ｎ２　を用いて低温粉砕する。これを、ゴマ油
に懸濁させることによりＩｙｉａ１当り、４ＭＵのイン
ターフェロンを含む油性懸濁型持続性製剤を得た。

実施例７ α型インターフェロンを含む溶液（力価４゜９ＭＵ／ｇ
ｌ）ｌｏＯｔ／とアテロコラーゲン粉末ｌｆを混合し０
．ＩＮ−塩酸を添加して溶解させた後、型に入れて凍結
乾燥する。これを圧縮成型することにより、１本当りＩ
ＯＭＵのインターフェロンを含む針状の持続性製剤を得
た。

実施例８ α型インターフェロンを含む溶液（力価４゜９ＭＵ／＊
ｌ）　１００ｍｌとゼラチンｌｙを６０°Ｃでできる限
り泡の立たないように均一に混合攪拌し、凍結乾燥後液
体Ｎｚを用いて低温粉砕する。これを、ゴマ油に懸濁さ
せることにより、１ｖｉａｌ当り４ＭＵのインターフェ
ロンを含む油性懸濁型持続性製剤を得た。

実施例９ 実施例１で得られた粉砕品を、ＰＥＧに懸濁させること
によりＩｖｉａｌ当り４ＭＵのインターフェロンを含む
懸濁型持続性製剤を得た。

実施例１Ｏ 実施例１で得られた粉砕品にメチルセルロースを重量比
で２５％添加し固形分として２０％となるよう注射用蒸
留水を添加し凍結する。これを型に入れて凍結乾燥した
後、圧縮成型することにより１本当りｌＱＭＵのインタ
ーフェロンを含む針状の持続性製剤を得た。

実施例１１ α型インターフェロンを含む溶液（力価４゜９　ＦＬＵ
／ｍｌ　）　１００ｍｌと２％アテロコラーゲン５ＯＮ
およびテスパミン９８ダを、できる限り泡の立たないよ
うに、均一に混合攪拌し、凍結乾燥後、液体Ｎ２を用い
て低温粉砕する。

これを圧縮成形することにより１本当りＩＱＭＵのイン
ーフェロンと約２　ｍ　ｇのテスパミンを含む針状の持
続性製剤を得た。

実施例】２ 実施例１で得られた粉砕品をヨー素化ケシ油脂肪酸エチ
ルエステル（リビオドール・ウルトラフルイド−小玉商
事取り扱い）に懸濁させることにより、１ｖｉａｌ当た
り４．ＭＵのインターフェロンを含む油性懸濁型持続阪
つ−←シ→−フｒ］トン乏　−ｏ−

【図面の簡単な説明】

図１は家兎筋肉内投与後の血中濃度の推移を示したもの
で、本発明の二製剤と対照としてのα−インターフェロ
ン水性注射剤とを比較したものである。 縦軸：α−インターフェロンの血中濃度単位：ユニット
／ｌｓｌ 横軸二時間　単位二時間 ０；本発明のコラーゲン油性懸濁剤 △；本発明のコラーゲン針状製剤 ・；α−インターフェロン水性注射剤 （１１完）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　インターフェロンを生体内分解性を有し、かつ
   生体内埋め込み可能な毒性の少ない物質の中から選ばれ
   た１種あるいは２種以上の混合物からなる担体に含有さ
   せたことを特徴とするインターフェロン持続性製剤。 （２）　インターフェロンと番←を合÷担体が微粒化さ
   れて粘性の注射用溶媒に懸濁されたことを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載の持続性製剤。 （８）　インターフェロンとし幌与与蓚ヰ→担体が棒状
   あるいは針状に成形された製剤であることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項記載の持続性製剤。 （４）　インターフェロンと←←を合＋→４担体が粒状
   、粉状、球状あるいはペレット状等に成形された製剤で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の持続
   性製剤。 （５）担体がコラーゲンまたはゼラチンあるいはコラー
   ゲンとゼラチンの混合物であることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項、第２項。 第８項または第４項記載の持続性製剤。