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ES2624913T3 - Microorganismo que produce un L-aminoácido y procedimiento para producir un L-aminoácido - Google Patents

Microorganismo que produce un L-aminoácido y procedimiento para producir un L-aminoácido Download PDF

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ES2624913T3
ES2624913T3 ES09811570.2T ES09811570T ES2624913T3 ES 2624913 T3 ES2624913 T3 ES 2624913T3 ES 09811570 T ES09811570 T ES 09811570T ES 2624913 T3 ES2624913 T3 ES 2624913T3
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Yoshihiko Hara
Gen Nonaka
Kazuhiro Takumi
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Ajinomoto Co Inc
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Abstract

Procedimiento para producir un L-aminoácido que comprende cultivar una bacteria que pertenece a la familia Enterobacteriaceae y presenta una capacidad de producir L-aminoácido en un medio para producir y acumular el Laminoácido en el cultivo, y recoger el L-aminoácido del cultivo, en el que la bacteria presenta de manera inherente una actividad de una glucosa deshidrogenasa que utiliza pirroloquinolina quinona como una coenzima, pero la bacteria ha sido modificada de manera que se reduce la actividad de la glucosa deshidrogenasa (GCD) inactivando un gen gcd que codifica la glucosa deshidrogenasa.

Description

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También puede utilizarse E. coli VKPM B-5318 (patente europea EP 0 593 792) como bacteria productora de L-treonina o una cepa parental para obtenerla a partir de la misma. La cepa B-5318 es prototrófica con respecto a la isoleucina y un represor C1 y promotor PR del fago lambda sensible a la temperatura sustituyen la región reguladora del operón treonina en el plásmido pVIC40. La cepa VKPM B-5318 se depositó como depósito internacional en el Russian National Collection of Industrial Microorganisms (VKPM) (1 Dorozhny proezd., 1 Moscow 117545, Rusia) el 3 de mayo de 1990 bajo el número de acceso VKPM B-5318.
El gene thrA que codifica la aspartocinasa homoserina deshidrogenasa I de Escherichia coli ha sido caracterizado (posiciones nucleótidas 337 a 2.799, GenBank nº de acceso NC_000913.2, gi: 49175990). El gen thrA se localiza entre los genes thrL y thrB en el cromosoma de E. coli K-12. El gen thrB que codifica la homoserina cinasa de Escherichia coli ha sido caracterizado (posiciones nucleótidas 2.801 a 3.733, GenBank nº de acceso NC_000913.2, gi: 49175990). El gen thrB se localiza entre los genes thrA y thrC en el cromosoma de E. coli K-12. El gen thrC que codifica la treonina sintasa de Escherichia coli ha sido caracterizado (posiciones nucleótidas 3.734 a 5.020, GenBank nº de acceso NC_000913.2, gi: 49175990). El gen thrC se localiza entre el gen thrB y el marco de lectura abierto yaaX en el cromosoma de E. coli K-12. Los tres genes funcionan como un único operón treonina. Para incrementar la expresión del operón treonina, la región atenuadora que afecta a la transcripción deseablemente se extrae del operón (documentos WO2005/049808 y WO2003/097839).
Un gen thrA mutante que codifica la aspartocinasa homoserina deshidrogenasa I resistente a la inhibición por retroalimentación por la treonina, así como los genes thrB y thrC, puede obtenerse en forma de un solo operón a partir del plásmido bien conocido pVIC40, que se encuentra presente en la cepa de E. coli productora de treonina VKPM B-3996. El plásmido pVIC40 se describe en detalle en la patente US nº 5.705.371.
El gen rhtA se encuentra presente en 18 min. en el cromosoma de E. coli próximo al operón glnHPQ, que codifica componentes del sistema de transporte de la glutamina. El gen rhtA es idéntico a ORF1 (gen ybiF, posiciones nucleótidas 764 a 1.651, GenBank nº de acceso AAA218541, gi: 440181) y se encuentra situado entre los genes pexB y ompX. La unidad que expresa una proteína codificada por el ORF1 se ha denominado gen rhtA (rht: resistencia a homoserina y a treonina). Además, se ha encontrado que la mutación rhtA23 es una sustitución de A por G en la posición -1 con respecto al codón de inicio ATG (resumen del 17th International Congress of Biochemistry and Molecular Biology conjuntamente con el Annual Meeting of the American Society for Biochemistry and Molecular Biology, San Francisco, California, 24 a 29 de agosto, 1997; resumen nº 457, patente europea abierta al público EP 1 013 765).
El gen asd de E. coli ya ha sido caracterizado (posiciones nucleótidas 3572511 a 3571408, GenBank nº de acceso NC_000913.1, gi: 16131307) y puede obtenerse mediante PCR (reacción en cadena de la polimerasa; ver White T.J. et al., Trends Genet. 5:185, 1989) utilizando cebadores preparados basándose en la secuencia de nucleótidos del gen. Los genes asd de otros microorganismos pueden obtenerse de una manera similar.
Además, el gen aspC de E. coli ya ha sido caracterizado (posiciones nucleótidas 983742 a 984932, GenBank nº de acceso NC_000913.1, gi: 16128895) y puede obtenerse mediante PCR. Los genes aspC de otros microorganismos pueden obtenerse de una manera similar.
Bacterias productoras de L-lisina
Entre los ejemplos de bacterias productoras de L-lisina pertenecientes al género Escherichia se incluyen mutantes que presentan resistencia a un análogo de la L-lisina. El análogo de la L-lisina inhibe el crecimiento de las bacterias pertenecientes al género Escherichia, aunque dicha inhibición resulta total o parcialmente desensibilizada en el caso de que la L-lisina se encuentre presente en el medio. Entre los ejemplos del análogo de la L-lisina se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, oxalisina, hidroxamato de lisina, S-(2-aminoetil)-L-cisteína (AEC), γ-metil-lisina, α-clorocaprolactamo y similares. Los mutantes que presentan resistencia a dichos análogos de lisina pueden obtenerse sometiendo las bacterias pertenecientes al género Escherichia a un tratamiento convencional de mutagénesis artificial. Entre los ejemplos específicos de cepas bacterianas útiles para producir L-lisina se incluyen Escherichia coli AJ11442 (FERM BP-1543, NRRL B-12185, ver la patente US nº 4.346.170) y Escherichia coli VL611. En estos microorganismos se ha desensibilizado la inhibición por retroalimentación de la aspartocinasa por la L-lisina.
Entre los ejemplos de bacterias productoras de L-lisina y cepas parentales que pueden utilizarse para obtener bacterias productoras de L-lisina se incluyen además cepas en las que se ha incrementado la expresión de uno o más genes codificantes de un enzima biosintético de la L-lisina. Entre los ejemplos de dichos enzimas se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, dihidrodipicolinato sintasa (dapA), aspartocinasa (lysC), dihidrodipicolinato reductasa (dapB), diaminopimelato descarboxilasa (lysA), diaminopimelato deshidrogenasa (ddh) (patente US nº 6.040.160), fosfoenolpiruvato carboxilasa (ppc), aspartato semialdehído deshidrogenasa (asd), diaminopimelato epimerasa (dapF), tetrahidrodipicolinato succinilasa (dapD), succinil diaminopimelato desacilasa (dapE) y aspartato (aspA) (patente europea abierta al público EP 1 253 195). Entre dichos enzimas resultan particularmente preferentes, dihidrodipicolinato reductasa, diaminopimelato descarboxilasa, diaminopimelato deshidrogenasa, fosfoenolpiruvato
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carboxilasa, aspartato aminotransferasa, diaminopimelato epimerasa, aspartato semialdehído deshidrogenasa, tetrahidrodipicolinato succinilasa y succinil diaminopimelato desacilasa. Además, las cepas parentales pueden expresar niveles incrementados del gen que participa en la eficiencia energética (cyo) (patente europea abierta al público EP 1 170 376), el gen codificante de la nicotinamida nucleótido transhidrogenasa (pntAb) (patente US nº 5.830.716), el gen ybjE (documento WO2005/073390) o combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de cepas progenitoras que pueden utilizarse para la derivación de bacterias que producen L-lisina incluyen asimismo las cepas que presentan una actividad disminuida o eliminada de una enzima que cataliza una reacción para generar un compuesto diferente a la L-lisina ramificando a partir de la ruta biosintética de la L-lisina. Los ejemplos de las enzimas que catalizan una reacción para generar un compuesto diferente a la L-lisina ramificando a partir de la ruta biosintética de la L-lisina incluyen una homoserina deshidrogenasa, lisina descarboxilasa (patente US nº 5.827.698) y la enzima málica (documento WO 2005/010175).
Entre los ejemplos preferidos de bacterias productoras de L-lisina se incluyen Escherichia coli WC196∆cadA∆ldc/pCABD2 (documento WO2006/078039). La cepa se construyó mediante la introducción del plásmido pCABD2 descrito en la patente US nº 6.040.160 en la cepa WC196 con disrupción de los genes cadA y ldcC, los cuales codifican la lisina descarboxilasa. La cepa WC196 se cultivó a partir de la cepa W3110, que se obtuvo de Escherichia coli K-12, mediante la sustitución del gen lysC de tipo salvaje en el cromosoma de la cepa W3110 con un gen lysC mutante codificante de una aspartocinasa III mutante en la que la treonina en la posición 352 ha sido sustituida por isoleucina, resultando en la desensibilización de la inhibición por retroalimentación del mismo por la L-lisina (patente US nº 5.661.012) y que confiere resistencia AEC a la cepa resultante (patente US nº 5.827.698). La cepa WC196 se denominó Escherichia coli AJ13069, depositada en el National Institute of Bioscience and Human-Technology, Agency of Industrial Science and Technology (actualmente el National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, International Patent Organism Depositary, Tsukuba Central 6, 1-1, Higashi 1-Chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, 305-8566, Japón) el 6 de diciembre de 1994 y se le asignó el número de acceso FERM P-14690. A continuación, se convirtió en un depósito internacional bajo las disposiciones del Tratado de Budapest el 29 de septiembre de 1995 y se le asignó el número de acceso FERM BP-5252 (patente US nº 5.827.698). La cepa WC196∆cadA∆ldc misma también es una bacteria productora de L-lisina preferente. El plásmido pCABD2 contiene un gen dapA mutante obtenido de Escherichia coli y codificante de una dihidrodipicolinato sintasa (DDPS) que presenta una mutación para la desensibilización frente a la inhibición por retroalimentación por la L-lisina, un gen lysC mutante obtenido de Escherichia coli y codificante de la aspartocinasa III que presenta una mutación para la desensibilización frente a la inhibición por retroalimentación por la L-lisina, el gen dapB obtenido de Escherichia coli y codificante de dihidrodipicolinato reductasa y el gen ddh obtenido de Brevibacterium lactofermentum y codifciante de diaminopimelato deshidrogenasa.
Bacterias productoras de L-cisteína
La capacidad de producción de L-cisteína de una bacteria puede mejorarse incrementando la actividad de un enzima de la ruta biosintética de la L-cisteína o un enzima que participa en la producción de un compuesto que sirve como sustrato de dicha ruta, tal como la L-serina, por ejemplo la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa, la serina acetiltransferasa y otros. La 3-fosfoglicerato deshidrogenasa es objeto de la inhibición por retroalimentación por la serina y, por lo tanto, la actividad de dicho enzima puede incrementarse mediante la incorporación de un gen serA mutante que codifica para una 3-fosfoglicerato deshidrogenasa mutante para la que se ha atenuado o eliminado la inhibición por retroalimentación en una bacteria.
Además, la serina acetiltransferasa está sometida a la inhibición por retroalimentación por la L-cisteína. Por lo tanto, la actividad de dicho enzima puede incrementarse mediante la incorporación en una bacteria de un gen cysE mutante codificante de una serina acetiltransferasa para la que la inhibición por retroalimentación se encuentre atenuada o eliminada. Como gen codificante de SAT de Escherichia coli, se ha clonado cycE a partir de una cepa de tipo salvaje y una cepa mutante de excreción de L-cisteína y la secuencia de nucleótidos de la misma ha sido caracterizada (Denk D. y Boeck A., J. General Microbiol. 133:515-525, 1987). La secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos codificada por la secuencia de nucleótidos se muestran en SEC ID nº 37 y nº 38.
La capacidad de producción de L-cisteína también puede mejorarse incrementando la actividad del sistema de transporte de sulfato/tiosulfato. El grupo de proteínas del sistema de transporte de sulfato/tiosulfato está codificado por el grupo génico cysPTWAM (patente japonesa abierta al público nº 2005-137369, patente europea EP 1 528 108).
La capacidad de producción de L-cisteína de una bacteria también puede mejorarse incrementando la expresión del gen yeaS (patente europea abierta al público EP 1 016 710). La secuencia de nucleótidos del gen yeaS y la secuencia de aminoácidos codificada por el gen se muestra en SEC ID nº 39 y nº 40, respectivamente. Es conocido que las bacterias utilizan diversos codones, tales como GTG, además de ATG, como el codón de inicio (http://depts.washington.edu/agro/genomes/students/stanstart.htm). Aunque el aminoácido correspondiente al codón de inicio gtg se indica como Val en las SEC ID nº 39 y nº 40, es altamente probable que de hecho sea Met.
Entre los ejemplos específicos de bacterias Escherichia que presentan la capacidad de producción de L-cisteína y
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a la inhibición por retroalimentación por L-prolina (patente DE 3127361). Además, la bacteria utilizada para la presente invención puede mejorarse mediante el incremento de la expresión de uno o más genes codificantes de proteínas responsables de la secreción de L-aminoácidos de la célula bacteriana. Son ejemplos de dichos genes, los genes b2682 y b2683 (genes ygaZH) (patente europea abierta al público EP 1 239 041 A2).
Entre las bacterias Escherichia que producen L-prolina se incluyen las cepas de E. coli siguientes: NRRL B-12403 y NRRL B-12404 (patente GB 2075056), VKPM B-8012 (solicitud de patente rusa 2000124295), mutantes plasmídicos descritos en la patente DE 3127361, mutantes plasmídicos descritos por Bloom F.R. et al. (The 15th Miami Winter Symposium, 1983, página 34), etc.
Bacterias productoras de L-arginina
Entre los ejemplos de bacterias productoras de L-arginina y cepas parentales que pueden utilizarse para obtener bacterias productoras de L-arginina se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, cepas bacterianas de Escherichia, tales como E. coli cepa 237 (VKPM B-7925) (solicitud publicada de patente US nº 2002/058315 A1) y las cepas derivadas de la misma que incluyen N-acetilglutamato sintasa mutante (solicitud de patente rusa nº 2001112869), E. coli cepa 382 (VKPM B-7926) (patente europea abierta al público nº 1170358 A1) y una cepa productora de arginina transformada con un gen argA codificante de N-acetilglutamato sintetasa (patente europea abierta al público EP 1 170 361 A1).
Entre los ejemplos de bacterias productoras de L-arginina y cepas parentales que pueden utilizarse para obtener bacterias productoras de L-arginina se incluyen además cepas en las que ha sido incrementada la expresión de uno
o más genes codificantes de un enzima biosintético de la L-arginina. Entre los ejemplos de dichos genes se incluyen el gen N-acetilglutamil fosfato reductasa (argC), el gen ornitina acetil transferasa (argJ), el gen N-acetilglutamato cinasa (argB), el gen acetil-ornitina transaminasa (argD), el gen ornitina carbamoil transferasa (argF), el gen ácido argininosuccínico sintetasa (argG), el gen ácido argininosuccínico liasa (argH) y el gen carbamoil fosfato sintetasa (carAB).
Bacterias productoras de L-valina
Entre los ejemplos de bacterias productoras de L-valina y cepas parentales que pueden utilizarse para obtener bacterias productoras de L-valina se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, cepas que han sido modificadas para sobreexpresar el operón ilvGMEDA (patente US nº 5.998.178). Resulta deseable eliminar la región en el operón ilvGMEDA que resulta necesaria para la atenuación, de manera que la expresión del operón no resulte atenuada por la L-valina producida. Además, el gen ilvA en el operón deseablemente se interrumpe de manera que se reduzca la actividad de treonina desaminasa.
Entre los ejemplos de bacterias productoras de L-valina y cepas parentales que pueden utilizarse para obtener bacterias productoras de L-valina se incluyen además mutantes que presentan mutaciones de amino-acil ARNt sintetasa (patente US nº 5.658.766). Un ejemplo es E. coli VL1970, que presenta una mutación en el gen ileS codificante de la isoleucina ARNt sintetasa. E. coli VL1970 ha sido depositada en la Russian National Collection of Industrial Microorganisms (VKPM) (1 Dorozhny proezd., 1 Moscow 117545, Rusia), el 24 de junio de 1988, bajo el número de acceso VKPM B-4411.
Además, las cepas mutantes que requieren ácido lipoico para el crecimiento yo que no presentan H+-ATPasa (documento WO96/06926) también resultan eficaces para obtener bacterias productoras de L-valina.
Bacterias productoras de L-isoleucina
Entre los ejemplos de bacterias productoras de L-isoleucina y cepas parentales que pueden utilizarse para obtener bacterias productoras de L-isoleucina se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, mutantes que son resistentes a la 6-dimetilaminopurina (patente japonesa abierta al público nº 5-304969), mutantes que son resistentes a análogos de isoleucina, tales como tioisoleucina e hidroxamato de isoleucina, y mutantes que son adicionalmente resistentes a DL-etionina y/o hidroxamato de arginina (patente japonesa abierta al público nº 5-130882). Además, las cepas recombinantes transformadas con genes codificantes de proteínas que participan en la biosíntesis de la L-isoleucina, tales como la treonina desaminasa y la acetohidroxato sintasa, también resultan eficaces para obtener bacterias productoras de L-isoleucina (patente japonesa abierta al público nº 2-458, patente FR nº 0356739 y patente US nº 5.998.178).
Bacterias productoras de L-tirosina
Entre los ejemplos de bacterias productoras de L-tirosina se incluyen bacterias Escherichia con un gen prefenato deshidratasa (tyrA) desensibilizado respecto a la inhibición por la tirosina (patente europea abierta al público EP 1 616 940).
En el caso de que las bacterias productoras de L-aminoácido anteriormente indicadas se cultiven mediante
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(2) Cultivo de las cepas productoras de L-cisteína EYPS1976(s) y EYPS1976∆gcd
Con el fin de investigar el efecto de la deleción del gen gcd sobre la producción fermentativa de L-cisteína y de O-acetilserina, que es un precursor de la L-cisteína, se llevó a cabo la producción fermentativa de la misma
5 mediante la utilización de la cepa EYPS1976(s) de bacteria productora de L-cisteína y la cepa deficiente en gen gcd eyps1976∆gcd a partir de la cepa EYPS1976(s) y se compararon las cantidades producidas de L-cisteína y O-acetilserina. Para el cultivo, se utilizó un medio de producción de L-cisteína que presentaba la composición siguiente.
10 Medio de producción de L-cisteína (las concentraciones de los componentes son concentraciones finales)
Componente 1:
(NH4)2SO4
15 g/l
KH2PO4
1,5 g/l
MgSO4·7H2O
1 g/l
Hidrocloruro de tiamina
0,1 mg/l
Componente 2:
FeSO4·7H2O
1,7 mg/l
Na2MoO4·2H2O
0,15 mg/l
CoCl2·6H2O
0,7 mg/l
MnCl·4H2O
1,6 mg/l
ZnSO4·7H2O
0,3 mg/l
CuSO4·5H2O
0,25 mg/l
Componente 3:
Triptona
0,6 g/l
Extracto de levadura
0,3 g/l
Cloruro sódico
0,6 g/l
Componente 4:
Carbonato de calcio
20 g/l
Componente 5:
Monohidrato de monohidrocloruro de L-histidina
135 mg/l
Componente 6:
Tiosulfato sódico
6 g/l
Componente 7:
Hidrocloruro de piridoxina
2 mg/l
Componente 8:
Glucosa
40 g/l
Para dichos componentes se prepararon soluciones madre de concentración 10 veces mayor (componente 1), concentración 1.000 veces mayor (componente 2), concentración 100/6 veces mayor (componente 3), concentración
15 100 veces mayor (componente 5), 350 g/l (componente 6), concentración 1.000 veces mayor (componente 7) y concentración 10 veces mayor (componente 8), que se mezclaron en el momento de la utilización y el volumen definido se obtuvo con agua esterilizada para alcanzar las concentraciones finales.
La esterilización se llevó a cabo mediante autoclavado a 110ºC durante 30 minutos (componentes 1, 2, 3, 5 y 8),
20 esterilización con aire caliente a 180ºC durante 5 horas o más (componente 4) o esterilización mediante filtración (componentes 6 y 7).
Se llevó a cabo el cultivo de producción de L-cisteína de la manera siguiente. Se aplicó cada una de las cepas EYPS1976(s) y EYPS1976∆gcd y se extendieron sobre el medio de LB-agar para llevar a cabo el precultivo durante
25 la noche a 34ºC y después las células correspondientes a 7 cm sobre la placa se rasparon dos veces con un asa de inoculación de 10 µl (Nunc Blue Loop) y se inocularon en 2 ml del medio de producción de L-cisteína contenido en una probeta grande (diámetro interno: 23 mm, longitud: 20 cm) a cantidades celulares sustancialmente iguales en el momento de iniciar el cultivo.
30 Las cepas se cultivaron a 34ºC o 38ºC bajo agitación y se terminó el cultivo tras 24 horas. En este punto se confirmó que la glucosa como fuente de carbono había sido completamente consumida. Se cuantificó la L-cisteína producida en el medio mediante el procedimiento descrito por Gaitonde M.K. (Biochem. J. 104(2):627-33, agosto de 1967). La OAS (O-acetilserina) producida en el medio se cuantificó mediante HPLC. En esta cuantificación, se utilizó un procedimiento de conversión de la OAS en la más estable NAS (N-acetilserina), mediante dilución de la muestra con
35 Tris-HCl 200 mM (pH 9,0) y detectando la NAS. Las condiciones de la HPLC fueron las siguientes.
Columna: Inertsil ODS-3 (columna hidrofóbica, GL Science Co., Ltd.)
29
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imagen26

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