DE69131629T2

DE69131629T2 - Behandlung fehlender milchabsonderung beim menschen

Info

Publication number: DE69131629T2
Application number: DE69131629T
Authority: DE
Inventors: Peter Gluckman; Stella Ruth Milsom
Original assignee: Pharmacia and Upjohn AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1990-08-03
Filing date: 1991-07-19
Publication date: 2000-03-09
Anticipated expiration: 2011-07-20
Also published as: EP0652767A1; JPH05509329A; ES2138960T3; CA2086754C; DK0652767T3; PT98563A; PT98563B; US5276014A; EP0652767B1; CA2086754A1; AU8510891A; DE69131629D1; AU643073B2; IE912345A1; ATE184489T1; GR3032156T3; JP3074302B2; WO1992002245A1

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von menschlichem Wachstumshormon (hGH), von menschliches Wachstumshormonfreisetzendem Faktor ("human growth hormone releasing factor"; hGRF), menschlichem insulinähnlichem Wachstumsfaktor (hIGF-1 und hIGF-2) oder von Analoga von diesen oder einer Mischung von zwei oder mehreren von diesen, allein oder in Verbindung mit einem oder mehreren Laktationsverstärkern für die Herstellung einer Zusammensetzung für die Behandlung von menschlichen Laktationsstörungen.

Hintergrund

Das endogene Wachstumshormon (GH) spielt eine wichtige Rolle bei der Etablierung (Mammogenese) und Aufrechterhaltung (Lactogenese) der Lakation bei Wiederkäuern (Cowie et al., in "Lactation", 123-140, Hsg. I. R. Falconer 1971; Vines et al., J. Dairy Sci. 60: 1949-1957, 1977).
Es ist bekannt, daß Serumspiegel von endogenem GH bei Kühen mit hoher Milchproduktion höher sind als bei Kühen mit geringer Milchproduktion (Hart et al., Endocr. 77: 333-345, 1978) und es ist in Tierstudien gezeigt worden, daß ein synergistischer Effekt von GH zusammen mit anderen laktogenen Hormonen bei der Entwicklung der Brustdrüse erhalten wird (Tucker, J. Dairy Sci. 64: 6: 1403-1421, 1981).
Der Wirkort von GH ist weniger klar, da in limitierten Tierstudien eine Bindung von markiertem OH an Mammagewebe nicht gezeigt werden konnte, was nahelegt, daß GH-Rezeptoren in der Drüse nicht in signifikanten Konzentrationen vorliegen.
Neuere Fortschritte beim Verständnis der Wirkungsweise von GH über insulinähnliche Wachstumsfaktoren und die Identifizierung verschiedener Wachstumsfaktoren in Brustdrüsensekreten legen nahe, daß GH seine Wirkung auf die Brustdrüse über insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGFs) vermitteln könnte. (Phillips et al., NEJM 302: 371-378, 1980; Baxter et al., J. Clin.
Endocrinol. Metab. 58: 955-959, 1984; Corps et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 67: 25-29, 1988), obwohl es widersprüchliche Daten gibt (Davis et al., J. Endocrinol. 123, 33, 1989). Es ist nicht bekannt, ob diese Wachstumsfaktoren lokal produziert werden oder aus dem mütterlichen Kreislauf transferiert werden und welchen Einfluß mütterliche und Milch- Konzentrationen dieser Peptide auf die anfängliche Laktation, Aufrechterhaltung der Laktation und das Neugeborenenwachstum haben.
Seit vielen Jahren ist es ebenfalls bekannt, daß exogenes GH die Milchausbeute bei Rindern signifikant erhöht (Machlin et al., J. Dairy Sci. 56: 575-580, 1973), obwohl Infusionen von GH über naheliegende Arterien in die Brustdrüse von Wiederkäuern die Milchausbeute nicht erhöhen, was eine indirekte Wirkung nahelegt (McDowell et al., Aust. J. Biol. Sciences 40, 181-189, 1987).
Der Mechanismus der durch GH verstärkten Erhöhung von Milchausbeuten bleibt unbekannt, obwohl mehrere Forschungsstrategien vermuten, daß die wahrscheinlichste Wirkungsweise über insulinähnliche Wachstumsfaktoren, die entweder direkt oder indirekt wirken, erfolgt. IGFs wurden jetzt in den Brustdrüsensekreten verschiedener Tiere und unlängst in Milchproben von laktierenden Müttern bis zu 6 Monaten nach der Entbindung gefunden.
Obwohl folglich unlängst beträchtliches Wissen in Bezug auf die tierische Laktation erhalten worden ist, ist dieses Wissen bislang nicht auf den Menschen ausgedehnt worden. ·
Jedoch ist in dem Nicht-Wiederkäuer die Rolle von Wachstumshormon bei der Laktation viel weniger definiert und ist wahrscheinlich sehr viel geringfügiger. GH könnte eine Rolle bei der Mammogenese spielen, aber bei der Laktogenese scheint das wichtigste Steuerungshormon Prolactin zu sein (Shiu, RPC, et al., Annu. Rev. Physiol. 42: 83-96, 1980). Prolactin- Rezeptoren liegen im Mammagewebe vor (Shiu et al., Biochem. J. 140: 301, 1974), was auf eine direkte Wirkung von Prolactin auf die Brust hindeutet, und Prolactin-vermittelte Ereignisse, wie der Einbau von Tritium-markiertem Leucin in Casein, werden durch Antikörper gegen den Prolactin-Rezeptor blockiert (Shiu et al., Science 192: 259, 1976). Prolactin-Spiegel steigen während des Stillens an und die Basalspiegel sind während der ersten Wochen der Laktation ebenfalls erhöht (Noel, GL, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 38: 413-423, 1974). Wenn die Spiegel erniedrigt werden, z. B. durch Mutterkornalkaloid- Drogen, hört die Laktation auf.
Im Gegensatz dazu erhöhen neuropharmakologische Mittel, die eine Inhibition der Prolactin-Freisetzung blockieren, wie Reserpin (11,17-Dimethoxy-18-((3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy)- yohimban-16-carbonsäure-methylester) und Metoclopromid (4- Amino-5-chlor-N-((2-diethylamino)ethyl)-2-methoxybenzamid), Serum-Prolactinspiegel mit einem positiven Effekt auf die Laktationsvolumina (Guzman et al., Acta Obstet. Gynaecol. Scand. 58: 53-55, 1979). Diese Effekte pharmakologischer Interventionen auf Prolactin-Spiegel und nachfolgende Veränderungen bei den Laktationsvolumina werden ebenfalls bei mehreren pathologischen Leiden, die klinisch festgestellt werden, beobachtet. Bei Sheehan-Syndrom (postpartale Hypophysenvorderlappeninsuffizienz) sind Prolactinspiegel beträchtlich verringert mit dem nachfolgenden Versagen betroffener Mütter, eine Laktation zu etablieren. Im Gegensatz dazu ist in Situationen eines Prolactin-Überschusses, z. B. von Prolactin sezernierenden Tumoren, das beobachtete klinische Bild oftmals eine unpassende Laktation bei beiden Geschlechtern (Kleinberg et al., N. Eng. J. Medicine, 296: 589-600, 1977).
Im Gegensatz dazu sind Wachstumshormonspiegel während der gesamten Laktation niedrig und steigen während des Stillens nicht an (siehe Noel, GL, et al., a. a. O.). Es ist ebenfalls bekannt, daß ateliotische (GH-defiziente) weibliche Zwerge normal laktieren (siehe Rimoin, DL, et al., J. din. Endo. Metab. 28, 1183-88, 1986). Dementsprechend stützt der Umfang an Nachweisen, daß Prolactin das dominante Hormon bei der menschlichen Laktogenese ist, und eine jegliche Rolle von Wachstumshormon scheint in dieser Situation untergeordnet zu sein.
Das Ausbleiben normaler Laktation ist eine gut etablierte Entität beim Menschen und verursacht beträchtliches emotionales Leid bei der betroffenen Mutter. Gegenwärtige Behandlungs möglichkeiten sind relativ beschränkt. Verfügbare Arzneimittel, wie Reserpin und Metoclopromid, werden oftmals verwendet, da ihre pharmakologischen Wirkungen eine Stimulierung der Freisetzung über Dopamin-Stoffwechselwege mitumfassen. Jedoch können sie bei einem beträchtlichen Anteil von Müttern nachteilige Nebenwirkungen bewirken, z. B. Sedierung und/oder niedrigen Blutdruck, und, da sie wahrscheinlich wie Sulpirid (ein anderes Procainamid-Analog) in die Brustmilch sezerniert werden, könnten sie potentiell toxische Wirkungen für das Kind aufweisen (siehe Aono, T. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 47: 675-680, 1978).
Es werden eindeutig alternative Behandlungsstrategien benötigt. Eine naheliegende Strategie für dieses Problem bestünde darin, mütterliche Prolactin-Spiegel durch Ergänzung direkt zu erhöhen. Unglücklicherweise ist rekombinantes Prolactin für eine Untersuchung dieser Behandlung in großem Maßstab nicht verfügbar und von der Hypophyse abgeleitetes Prolactin hat sich jetzt in Folge von Fällen von Creutzfeldt-Jacob- Erkrankung bei Kindern, die mit von der Hypophyse abgeleiteten Hormonen behandelt worden waren, als unsicher erwiesen. Rekombinantes menschliches Wachstumshormon ist jedoch leicht erhältlich.
Laktationsversagen oder -störungen bei Menschen sind ein häufiges klinisches Ereignis mit ernstzunehmenden emotionalen Folgen. Es ist als signifikantes Problem bei 5 bis 10% aller Laktationen angesehen worden. In vielen Fällen führt dies zu einem vorzeitigen Beginn einer Ersatzmittelgabe oder einer vollständigen Entwöhnung. Dies wird als ungünstigere oder minderwertige Praxis zum Aufziehen von Kindern angesehen und kann für bestimmte Kinder mit einem erhöhten Risiko für Gastritis u. s. w. schädlich sein. Viele betroffene Frauen werden von ihrer perzipierten Unzulänglichkeit emotional schwer bedrückt was folglich die Eltern-Kinder-Bindung beeinflußt. Eine fehlende gute Entwicklung bei Kindern ist nicht unüblich, wenn die Mutter sich weigert, eine Zusatzversorgung vorzunehmen.
Es bestand dementsprechend seit langem ein Bedarf an einem Arzneimittel, das die menschliche Laktation fördern kann, z. B. wenn eine Laktationsstörung nach der Geburt des Kindes auftritt. Dies ist ein menschliches Problem. Bei Tieren, wie Rind und Ziege, bestand nur ein Bedarf an einer Erhöhung der Milchproduktion über ein normales Niveau hinaus.
In EP 317387 wird vorgeschlagen, daß die Milchproduktion und das Gewicht des neugeborenen Kindes wie auch die Gewichtszunahme nach der Entbindung bei Tieren und bei Menschen zunehmen werden, wenn eine effektive Menge an hGRF der Mutter vor der Geburt des Kindes verabreicht wird. Das Tier wird für eine kurze Zeitdauer (10-20 Tage) behandelt. Es wurden keine Experimente an Menschen ausgeführt und in den Beispielen sind nur Schafe verwendet worden und ein jeglicher Effekt erfolgte wahrscheinlich indirekt über eine Stimulierung der Mammogenese zu einem späten Zeitpunkt der Gravidität angesichts der kurzen Halbwertszeit von hGRF.
Es gibt keinen substantiellen oder direkten Nachweis, daß beim Menschen Wachstumshormon eine signifikante Rolle bei der Laktogenese spielt (Rimoin, DL, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 28: 1183-1188, 1968).
Es gab keinen Grund, anzunehmen, daß hGH bei menschlichen Laktationstörungen nützlich wäre, und niemand hat bislang die Verwendung von hGH für Laktationsstörungen bei der menschlichen Mutter unmittelbar nach der Entbindung untersucht.

Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Verwendung von hGH, hGRF, hIGF- 1, hIGF-2 oder Analoga von diesen oder einer Mischung von zwei oder mehreren von diesen, allein oder in Verbindung mit Laktationsverstärkern, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von menschlichen Laktationsstörungen, insbesondere für die Behandlung einer Frau, die keine oder keine ausreichende Menge an Milch hat oder bei der ein besonderes Risiko dafür besteht.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung für eine prophylaktische Behandlung.
Vorzugsweise wird menschliches Wachstumshormon in einer Dosis von 0,05-1, mehr bevorzugt von 0,1-0,4 und insbesondere von 0,1-0,2 IU/kg/Tag verwendet.
Die Laktationsverstärker könnten ausgewählt werden unter 11,17-Dimethoxy-18-((3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy)yohimban-16- carbonsäure-methylester oder 4-Amino-5-chlor-N-((2-diethylamino)ethyl)-2-methoxybenzamid.
Die Verabreichung könnte subkutan, intramuskulär, intravenös, nasal oder dermal, vorzugsweise subkutan, erfolgen.
Die Erfindung betrifft auch eine Zusammensetzung, die hGH, hGRF, hIGF-1, hIGF-2 oder Analoga von diesen oder eine Mischung von zwei oder mehreren von diesen in Verbindung mit Laktationsverstärkern, ausgewählt unter 11,17-Dimethoxy-18- ((3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy)yohimban-16-carbonsäuremethylester oder 4-Amino-5-chlor-N-((2-diethylamino)ethyl)-2- methoxybenzamid, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern umfassen, für die Behandlung von menschlichen Laktationsstörungen wie auch ein Verfahren für die Herstellung dieser Zusammensetzungen.
Mit Laktationsstörung ist hier beides gemeint, daß die Frau sowohl keine als auch eine nicht ausreichende Menge an Milch hat oder daß bei ihr ein spezielles Risiko dafür besteht.
Mit hGH ist hier sowohl natürlich vorkommendes menschliches GH als auch rekombinantes hGH (rhGH) gemeint. Mit Analoga von hGH und hGRF sind Verbindungen mit der gleichen therapeutischen Wirkung wie GH bzw. GRF bei Menschen gemeint, sowie hIGF-Analoga mit dem Potential, die Wirkungen von Wachstumshormon in Menschen zu vermitteln.
Die Laktation kann in den folgenden Situationen gefördert werden:
i) zur Normalisierung von Laktationsvolumina in Frauen mit Laktationsstörung;
ii) zur Aufrechterhaltung/Verstärkung der Laktation in Müttern von frühgeborenen Babies, die in einem Brutkasten betreut werden;
iii) zur Verstärkung der Laktationsleistung bei Müttern mit Zwillingen und Drillingen;
iv) zur Förderung und Verlängerung der Laktation bei Müttern von Babies, bei denen ein Risiko besteht, daß sie eine Laktoseintoleranz oder andere Milchallergien entwickeln, wenn Milch einer künstlichen Säuglingsnahrung verwendet würde;
v) zur Förderung/Verlängerung der Laktation bei Müttern, wo abträgliche Hygienebedingungen die Verwendung von künstlicher Säuglingsnahrung nicht wünschenswert machen würden;
vi) zur Verstärkung der Laktation bei Frauen, bei denen die Stillhäufigkeit während eines Teils des Tages verringert ist, z. B. bei berufstätigen Müttern;
vii) zur prophylaktischen Behandlung von Müttern vor der Entbindung mit einem speziellen Risiko, ein nicht ausreichendes Ausmaß an Milchproduktion zu haben.
In der folgenden Studie, die die Erfindung stützt, haben wir Folgendes festgestellt:
1. Wir haben gezeigt, daß eine hGH-Behandlung normal laktierender Frauen keinen abträglichen Effekt auf die Milchqualität hat oder Hormonreste zurückläßt.
2. Wir haben eine hGH-Behandlung in normal laktierenden Frauen untersucht und eine beträchtliche Zunahme der Milchproduktion gezeigt.
3. Vorläufige Daten, die von einer Behandlung von Frauen, die unter Laktationsstörungen litten, mit hGH erhalten worden waren, zeigen, daß diese Behandlung wirksam ist, die Laktationsleistung zu erhöhen.

BEISPIELE

1. Das Ziel dieser Studie bestand darin, den Effekt einer hGH-Behandlung auf die Milchqualität zu untersuchen

Vier Patientinnen wurden unmittelbar nach der Entwöhnung untersucht, um sicherzustellen, daß eine Therapie mit Wachstumshormon über einen kurzen Zeitraum hinweg keinen abträgli chen Effekt auf die Biochemie der Milch hatte. Die Mütter stillten nicht.
Tag 1-2 waren Kontrolltage, rhGH wurde an den Tagen 3-6 (0,1 U/kg/Tag) verabreicht und Proben auch an Tag 7, 24 h nach der letzten rhGH-Injektion, genommen.
Milchproben wurden täglich erhalten und Serum am Tag 1 (Kontrolle) und zusätzlich vor und eine Stunde nach der rhGH- Injektion. Ergebnisse der Milch-Analyse:
NS bedeutet einen nicht-signifikanten Unterschied zwischen den mittleren Spiegeln am Kontrolltag und am Tag 6.
Folglich scheint eine rhGH-Verabreichung keine größeren Veränderungen in der Milchzusammensetzung zu bewirken.

2. Das Ziel dieser Studie bestand darin, zu untersuchen, ob eine hGH-Behandlung die Milchproduktion in normal laktierenden Frauen erhöht

Neunzehn Patientinnen (27-37 Jahre), die nach der Entbindung normal laktierten und 8-15 Wochen stillten, wurden in einer Doppelblindstudie untersucht. Drei dieser Patientinnen wurden aus der Analyse ausgeschlossen, da das Versuchsprotokoll nicht eingehalten wurde. Acht dieser Patientinnen erhiel ten ein Placebo und 8 der Patientinnen erhielten rhGH als Genotropin® in Kabipen, 0,1 U/kg/Tag, unter Verwendung des gleichen Verabreichungsschemas eine Woche lang ungefähr 8 Wochen nach der Entbindung.
Während Tag 1 und Tag 2 erhielten die Patientinnen keine Behandlung und während der Tage 3-9 erhielten sie rhGH oder Placebo um 9 Uhr morgens. Die Laktationsleistung wurde am Tag 2 (Kontrolltag) und Tag 9 (7. Tag der rhGH-Behandlung) durch eine 24-stündige Testwägungsdauer bestimmt, V2 bzw. V9 (ml)
Das Kind wurde vor und nach jeder Fütterung auf genauen Standard-Waagen mit einer Genauigkeit von 5 g gewogen. Nach der Fütterung des Kindes wurde der Rest der Milch durch eine Pumpe abgezogen (und das Volumen auf 1 ml genau gemessen und als g ausgedrückt). Die zwei Mengen wurden für jede Fütterung addiert. Die Summe für den Zeitraum von 24 h entspricht der gesamten täglichen Milchproduktion.
Es wurden auch täglich Milchproben und Serumproben an den Tagen 1, 4, 6 und 10 für eine Analyse von GH, IGF-1 und von Milchqualitätsparametern gesammelt. ERGEBNISSE: Patientin Patientin, Placebo
Das Ergebnis war, wie folgt, wenn es als prozentualer Zuwachs der Milchausbeute gegenüber der Grundlinie bzw. dem Basisniveau ausgedrückt wird:
Folglich stimuliert rhGH die Laktation hochgradig signifikant im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Kontrollgruppe (Student t-Test t = 2,77, p < 0,02) in normalen laktierenden Frauen. Der Placebo-Effekt war geringfügig höher als erwartet. Zusätzlich zu dem erwarteten Effekt, daß eine Krankenschwester sich um die Mutter kümmerte und die Milch maß, könnte die Ver wendung der Brustpumpe zur Entfernung restlicher Milch als weiteres Stimulans für eine Laktation wirken.
Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Konzentration von Fett, Laktose, Protein oder Elektrolyten in der Brustmilch nach der Behandlung in den zwei Gruppen festgestellt. Basis-GH-Spiegel in der Milch waren in beiden Gruppen gering (Mittelwert 0,45 ug/l in der Placebogruppe, Mittelwert 0,61 ug/l in der GH-Gruppe) und waren am Tag 10 aufgrund der Behandlung in jeder der beiden Gruppen nicht signifikant verändert (Mittelwert 0,55 ug in der Placebogruppe, Mittelwert 0,65 ug in der GH-behandelten Gruppe). Es gab keine nachteiligen klinischen Ereignisse während der Studie.

3. Das Ziel dieser Studie bestand darin, zu untersuchen, ob eine hGH-Behandlung die Milchproduktion in Frauen, die unter Laktationsstörungen leiden, verstärkt.

Die Laktationsstörung beruhte in dieser Studie auf den folgenden Beobachtungen:
a) Baby nach den Fütterungen nicht zufriedengestellt und reizbar;
b) zu geringes Gewicht des Kindes in Bezug zu Alter/Länge;
c) fehlendes Engorgement der Brust/Lecken, wenn eine Fütterung versäumt wird;
d) eine Ergänzungsfütterung nach dem Stillen stellt Baby zufrieden.
Die Auswahlkriterien waren Mütter von termingerecht geborenen Babies mit perzipierter Laktationsstörung und von denen dokumentiert war, daß sie weniger als 500 ml/Tag sezernierten, und die seit 4 bis 16 Wochen laktierten.
In dieser Studie erhielten die Frauen keine Injektion während Tag 1 und dann rhGH, 0,05, 0,1 bzw. 0,2 IU/kg/Tag um 9 Uhr morgens von Tag 2 bis einschließlich Tag 8.
Bis jetzt sind drei Gruppen von Frauen behandelt worden. Die Ergebnisse waren, wie folgt:
A gegen B: p = 0,05
A gegen B + C kombiniert: p < 0,033 (t-Test mit Ausläufer ("tailed"))
und p < 0,04 (Mann-Whitney)
Dies zeigt, daß eine Behandlung von Frauen mit Laktationsstörungen mit Wachstumshormon die Milchproduktion signifikant beeinflußt und Dosis-Abhängigkeit zeigt. Sogar diese geringe Anzahl von behandelten Patientinnen zeigt statistisch einen Effekt.

ZUSAMMENFASSUNG:

1(i) Eine ergänzende Gabe von Wachstumshormon an die Mutter beeinflußt die Milchqualität nicht in nachteiliger Weise. Milch von behandelten Müttern wurde hinsichtlich Natrium-, Kalium-, Fett-, Gesamtprotein- und Lactosegehalt untersucht und es gab keine signifikanten Unterschiede vor und nach einer Behandlung für jeden dieser analysierten Stoffe.
1(ii) Die Wachstumshormon-Exkretion in die Milch ist nicht erhöht. Der mittlere Spiegel von Milch-GH betrug 0,61 ± 0,14 an dem Kontrolltag und 0,65 ± 0,24 nach 7 Tagen GH-Behandlung (p = NS).
2. Das Ergebnis unserer Doppelblind-Untersuchung von Wachstumshormon in normal laktierenden Frauen mit Placebo-Kontrolle unterstützt stark einen bedeutenden Effekt von GH auf die Lactogenese. Milchvolumina (wie durch 24-stündige Testwägungen ermittelt, die gemäß WHO-Kriterien ausgeführt worden sind) waren um einen Mittelwert von 18.5% in der behandelten Gruppe im Vergleich zu 11,2% in der Kontrollgruppe erhöht (p < 0,02).
3. Daten von Frauen mit Laktationsstörungen, die mit Wachstumshormon behandelt worden waren, zeigen, daß die Laktationsleistung erhöht ist. Drei Frauen sind mit 0,1 IU/kg/Tag behandelt worden und die mittlere Reaktion war eine 19,8%-ige Zunahme und bei vier Frauen, die 0,2 IU/kg Tag erhielten, gab es eine 12,4%-ige Zunahme des Milchvolumens.

Claims

1. Verwendung von hGH, hGRF, hIGF-1, hIGF-2 oder Analoga von diesen oder einer Mischung von zwei oder mehreren von diesen, allein oder in Verbindung mit einem oder mehreren Laktationsverstärkern, für die Herstellung einer Zusammensetzung für die Behandlung von menschlichen Laktationsstörungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer Zusammensetzung für die Behandlung einer Frau, die keine oder eine nicht ausreichende Menge an Milch hat oder bei der ein spezielles Risiko dafür besteht.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei eine menschliche Laktationsstörung prophylaktisch behandelt wird.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der menschliches Wachstumshormon verwendet wird.

5. Verwendung nach Anspruch 4, bei der die verabreichte Dosis 0,05-1, vorzugsweise 0,1-0,4 und mehr bevorzugt 0,1-0,2 IU/kg/Tag beträgt.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der die Laktationsverstärker ausgewählt werden unter 11,17-Dimethoxy- 18-((3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy)yohimban-16-carbonsäuremethylester oder 4-Amino-5-chlor-N-((2-diethylamino)ethyl)-2- methoxybenzamid.

7. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung für eine subkuta ne, intramuskuläre, intravenöse, nasale, orale oder dermale Verabreichung herangezogen wird.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung für eine subkutane Verabreichung angepaßt ist.

9. Zusammensetzung, umfassend hGH, hGRF, hIGF-1 oder hIGF-2 oder Analoga von diesen oder eine Mischung von zwei oder mehreren von diesen in Verbindung mit Laktationsverstärkern, ausgewählt unter 11,17-Dimethoxy-18-((3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy)- yohimban-16-carbonsäure-methylester oder 4-Amino-5-chlor-N-((2- diethylamino)ethyl)-2-methoxybenzamid, für die Behandlung von menschlichen Laktationsstörungen.

10. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das hGH, hGRF, hIGF-1 oder hIGF-2 oder Analoga von diesen oder eine Mischung von zwei oder mehreren von diesen und die Laktationsverstärker mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern vermischt werden.