Technisches Gebiet
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von
Typ-A-insulinresistentem Diabetes. In diesem seltenen Zustand spricht Hyperglycämie
(erhöhte Blutglucose) nicht auf zugeführtes Insulin an, möglicherweise wegen
einer genetischen Abnormalität im zellulären Insulinrezeptor, die die
Erfüllung der normalen Rolle des Insulin verhindert.
Hintergrund
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Das Syndrom, das diesen Namen trägt, wurde zuerst von Mendenhall 1950 bei
drei Kindern einer Familie beschrieben. Alle entwickelten Insulin-resistenten
Diabetes im Alter von etwa 7 Jahren und starben anschließend im Ketoacidose-
Koma. Es wurden einige konstante somatische Abnormalitäten bemerkt,
einschließlich frühzeitiger Zahnbildung, Gesichtsdysmorphismus und
Tonsillarhypertrophie, die die Entwicklung von Mittelohrsepsis anlegte. Die
Kinder hatten vergrößerte äußere Genitalien mit abdominaler Protuberanz, und
es wurde Acanthosis nigricans beobachtet, die bei anderen Insulin-resistenten
Zuständen üblich ist. Epichysen-Hyperplasie wurde bei der Autopsie gefunden,
wobei der Grund unklar blieb.
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1975 wurde das Syndrom bei zwei Geschwistern aus einer Familie in
Großbritannien beschrieben. Eines starb im Alter von 7 Jahren, beim anderen
wurde eine Notfall-Hypophysectomie durchgeführt, die sich als lebensrettend
erwies, als das Kind ein Ketoacidose-Koma entwickelte. Der Grund des
Insulinrestitente Diabetes bei diesem bedrohlichen Syndrom wurde nachfolgend von
Taylor et al. bei einem weiteren Patienten untersucht, und es wurde eine
deutliche Abnahme der zellulären Bindung von Insulin durch in vitro-Kultur
von Zellinien des Kindes nachgewiesen. Daher wird das Mendenhall-Syndrom als
Analogon anderer seltener Formen von Diabetes mit Acanthosis nigricans
betrachtet, d.h. Typ A-Insulin-Resistenz, wobei eine
funktionelle/strukturelle Beeinträchtigung des Insulinrezeptors B aus einer
Abnormalität des Insulin-Rezeptorgens resultiert.
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Weitere Beispiele für Typ A-Insulin-Resistenz sind das Werner-Syndrom
bei Frauen, Leprechaunismus, lipoatrophischer Diabetes und andere
Lipoatrophien.
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Angesichts der obigen Beobachtungen ist es nicht überraschend, daß
übliche Antidiabetes-Therapien (Diät, oralte Hypolycämica,
Insulininjektionen) beim Mendenhall-Syndrom völlig unwirksam waren. Junge
Patienten mit dem Mendenhall- und ähnlichen seltenen Sydromen sind einem
hohen Risiko ausgesetzt, an Ketoacidose-Koma zu sterben, falls ihr Zustand
chronischer und starker Hyperglycämie darüber hinaus nachteilig durch
physiologische Ereignisse (z.B. Pubertät, Menstruation) oder zusätzliche
Pathologie (z.B. Infektion) beeinflußt wird.
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IGF-1 weist strukturelle Ähnlichkeiten mit Promsulin auf. Sein
Zellrezeptor ist jedoch von dem des Insulin verschieden. IGF wurde
hinsichtlich seiner potentiellen wachstumsverstärkenden Effekte bei
Farmtieren untersucht. Es wurde auch Patienten mit einem Laron-Typ-Zwergwuchs
(Laron Z. et al. Lancet 1988; 2; 1170-2) gegeben.
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Ein Verfahren für die Herstellung von IGF-1, wobei eine Synthese durch
die Verwendung rekombinanter DNA-Technologie beinhaltet ist, ist in EP-A-0
219 814 beschrieben. Das resultierende rekombinante IGF-1 ist hinsichtlich
der Aminosäurezusammensetzung identisch mit natürlich auftretendem humanem
IGF-1.
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EP-A-0 308 386 beschreibt eine Methode für die Verbesserung der
Regeneration durchtrennter peripherer Nerven in Säugern und Menschen,
beispielsweise im Anschluß an eine Schädigung durch Unfall oder chirurgischen
Eingriff, die Verabreichung von IGF-1 umfaßt. JP-A-63/196524 betrifft einen
permucosalen absorptiven carcinostatischen Wirkungsregulator, umfassend (a)
einen Wachstumsfaktor wie IGF-1, und (b) einen Absorptionsbeschleuniger.
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EP-A-0 289 584 offenbart eine wundheilende und knochenregenerierende
Zusammensetzung, die eine Mischung aus gereinigtem aus Blutplättchen
erhaltenem Wachstumsfaktor und gereinigten IGF-1 umfaßt. Die Zusammensetzung
kann bei der Heilung äußerlicher Wunden bei Säugern eingesetzt werden, und es
wird behauptet, daß sie durch Förderung des Wachstums von Epithelial- und
Bindegeweben und der Synthese von Gesamtprotein und Collagen wirkt. EP-A-0
237 514 beschreibt die Förderung des Wachstums von mammärem Parenchym in
Säugern durch intramammäre Gabe eines mitogenen Wirkstoffs wie IGF-1.
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EP-A-0 209 331 betrifft die Extraktion von reinem Rinder-IGF-1 und
dessen Verwendung als Tierwachstumspromotor.
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FR-A-2 533 438 betrifft die Verwendung von verschiedenen
Wachstumsfaktoren wie IGF-1, deren mitogene Wirkung auf menschliche oder
tierische Hautzellen nachgewiesen wurde, in kosmetischen Präparaten. EP-A-0
104 933 beschreibt eine Methode zur Wachstumsförderung und
Futterwirksamkeitsverbesserung, die die kontinuierliche intravenöse oder
subcutane Gabe von IGF-1 beinhaltet.
Zusammenfassung der Erfindung
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Eine Aufgabe der Erfindung liegt darin, eine Behandlung für Typ-A-
insulinresistenten Diabetes zur Verfügung zu stellen.
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Die Erfindung stellt die Verwendung eines Insulin-artigen
Wachstumsfaktors für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
Typ-A-insulinresistentem Diabetes bereit.
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Insulin-artige Wachstumsfaktoren sind bekannt und treten in der Natur
im Körper auf. Während die vorliegende Erfindung hauptsächlich IGF-1
betrifft, kann IGF-2 (der etwa 10 mal potenter ist) ebenfalls eingesetzt
werden. Der IGF kann im Hinblick auf seine leichtere Erhältlichkeit unter
Verwendung rekombinanter DNA-Techniken hergestellt werden. Die IGF-
Proteinstruktur kann identisch mit der des nativen Produktes sein oder sich
von dieser durch Additionen, Deletionen oder Substitutionen unterscheiden,
die die Zellrezeptor-Bindungseigenschaften und den Glucose-reduzierenden
Effekt unbeeinflußt lassen.
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Der IGF wird üblicherweise intravenös, subcutan oder intramuskulär in
einer Dosierung verabreicht, daß ein Ziel-Blutplasmaspiegel von 50 bis 150
Mikrogramm pro Kilogramm erreicht wird. Diese intravenöse Injektion erfolgt
üblicherweise bei einer nominalen Dosisrate von 3 bis 6 mg/kg Körpergewicht.
Durch Analogie zu bekannten Dosis-Antwort-Beziehungen für Insulin können
korrespondierende Dosierungen für subcutane und intramuskuläre Gabe
abgeleitet werden. Da IGF eine kurze in vivo Halbwertszeit hat, kann es
notwendig sein, die Gabe durch intravenöse Injektion wiederholt mehrfach am
Tag durchzuführen. Subcutane Injektion hat eine ausgedehntere Wirkung und
kann weniger häufig, beispielsweise zweimal täglich verabreicht werden.
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Das IGF kann für verzögerte Freisetzung in Kombination mit geeigneten
Mitteln (Haptene, Zink usw.) formuliert werden, die üblicherweise für Insulin
eingesetzt werden.
Bevorzugte Ausführungsform
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Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird nun mit Hilfe
eines Beispiels beschrieben.
Fallbericht
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Der Patient war das zweite Kind gesunder nicht blutsverwandter Eltern
und wurde in der 44sten Schwangerschaftswoche einer ereignislosen
Schwangerschaft geboren. Er wog 2,5 kg bei der Geburt, und es wurde
festgestellt, daß er an Bauchauftreibung, einem vergrößerten Phallus und
Gesichtsdysmorphismus litt. Diabetesmellitus wurde im Alter von 7 Jahren
diagnostiziert, und anfängliche Behandlung durch Diät
Kohlenhydratbeschränkung war nicht erfolgreich. Anschließende therapeutische
Versuche mit einem oralen Sulfonylharnstoff (Tolbutamid) und einem Biguanid
(Metformin) waren gleichfalls unwirksam. Die Injektion von subcutanem Insulin
(bis zu 100 Einheiten pro Tag) hatte keinen bemerkbaren Effekt auf weder die
mittlere tägliche Blutglucose noch den Spiegel an Glycohämoglobin (14,2 %,
Labor normal 8 %).
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Im Alter von 13 Jahren zeigte er ein festes metabolisches Muster
starker chronischer Hyperglycämie und zeitweise auftretender Ketonune. Die
endogenen IGF-1-Spiegel des Patienten waren für sein Alter subnormal.
Methoden
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Plasmainsulin und C-Peptid wurden unter Verwendung von früher
beschriebenen Verfahren (1) in einem Standard-Radioimmunoassay (RIA)
gemessen. Plasma IGF-1 wurde unter Verwendung des von Nichols Institute
Diagnostics, San Juan, Kalifornien bezogenen RIA-Kit gemessen; das Serum
Wachstumshormon wurde unter Verwendung eines immunoradiometrischen Assay im
Hause bestimmt, der mit der First International Reference Preparation des
humanen Wachstumshormons (MRC 66/217; 2 mU = 1 µg) standadisiert wurde. Der
Insulinbindungszustand wurde durch Plättchenbindungstechniken bestimmt (2,3).
IGF-1 wurde von Fujisawa Pharmaceutical Company zur Verfügung gestellt, wurde
durch rekombinante DNA-Technologie synthetisiert und hatte eine
Aminosäuresequenz, die identisch war mit der von nativem menschlichem IGF-1
(4). Lyophilisiertes IGF-1 wurde in normaler Kochsalzlösung gelöst und als
einzelner intravenöser Bolus von 3 mg (100 µg/kg) nach dem Frühstück
injiziert. Venöses Blut wurde zur Analyse durch einen Verweilkatheter 0, 2,
5, 15, 30, 60, 120 und 180 Minuten nach der Injektion entnommen. Weitere Boli
von jeweils 6 und 12 mg wurden anschließend im Zustand nach dem Fasten
gegeben, wobei Hormonprofile nach der letzten Dosis gemessen wurden. Ein
weiteres Experiment wurde mit einem intravenösen 12 mg Bolus von IGF-1
durchgeführt, der vor dem Frühstück gegeben wurde und gefolgt wurde von
stündlichem Hormonprobennehmen bis 5 Uhr Nachmittags. Zu Vergleichszwecken
wurde die hormonelle Antwort auf Standardessen gemessen, und ein oraler 75 g
Glucosetoleranztest wurde nach einem Fasten über Nacht durchgeführt.
Ergebnisse
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Der anfängliche IGF-1-Spiegel vor der Therapie war subnormal bei 0,2
ku/l (normal 0,5 bis 4,0 kU/l, korrigiert nach Geschlecht und Alter). Der
Insulinbindungsstatus wurde gemessen und als eingeschränkt festgestellt. Der
orale Glucosetoleranztest (75 g Belastung) bestätigte deutliche Hyperglycämie
mit starker Hyperinsulinämie (Tabelle 2). Nach einem intravenösen 3 mg Bolus
von IGF-1 nach dem Frühstück fiel Glucose auf einen Tiefpunkt von 11,2 mmol/l
nach 120 Minuten (Figur 1). Das Plasmainsulin nahm schnell von 1290 auf 315
mull ab (Figur 3), C-Peptid von 1,92 auf 0,88 nmol/l und HGH von 11,2 auf 0,5
mull (Figur 2). Zum Vergleich angegeben ist die Antwort auf einen Placebo
(intravenöser isotonischer Kochsalzbolus) hinsichtlich Insulin, C-Peptid, HGH
und Blutglucose nach einem Standard-Krankenhaus-Frühstück (Kohlenhydratgehalt
50 g). Ähnliche Befunde wurden im Anschluß an einen intravenösen 6 mg Bolus
beobachtet; und nach einem 12 mg Bolus, gegeben nach Fasten, nahm die
Blutglucose auf 8,3 mmol/l ab. Anschließend wurden Bohe von 12 mg IGF-1
intravenös vor dem Frühstück und Mittagessen gegeben: die mittlere
Blutglucose während einer 8 stündigen Dauer betrug 17,4 mmol/l und das
mittlere Plasmainsulin 290,2 mU/l. Zum Vergleich wurden eine mittlere Glucose
von 29,1 mmol/l und ein mittleres Plasmainsulin von 769 mU/l während
derselben Zeitdauer beobachtet, wenn keine Therapie durchgeführt wurde.
Referenzen
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1. Small M, Cohen HN, Beastall GH, MacCiush AC. Comparison of oral glucose
bading and intravenous glucagon injection as stimuli to C-peptide secretion
in normal men. Diabetic Med 1985; 2; 181-3
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2. Hajek AS, Joist JH, Baker RK et al. Demonstration and partial
characterisation of insulin receptors in human platelets. J. Clin Invest
1979; 63; 1060-5
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3. Udvardy M, Pfiegler G, Rak K. Platelet insulin receptor determination in
non-insulin dependent diabetes mellitus. Experientia 1985; 41; 422-33.
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4. Niwa M, Sato 5, Saito Y et al. Chemical synthesis, cloning and expression
of genes for human somatomedin C (insulin-like growth facor 1) and
59valsomatomedin C. Ann NY Acad Sci 1986; 469; 31-52.
TABELLE 1
Insulin-Konzentration in überstehender Flüssigkeit (ng/ml)
Spezifische Insulin-Bindung (pg.2x10&sup8;-Plättchen)
Patient
Kontrolle
Insulinrezeptorstatus (Insulinbindung) bei Plättchen aus Patienten und
Kontrolle, bestimmt durch in vitro-assay.
TABELLE 2
Zeit (min.)
Glucose
Insulin
C-Peptid
Blutglucose und Hormonspiegel nach oraler Glucosebelastung (75 g), nach
Fasten über Nacht. Glucose in mmol/l; HGH und Insulin in mU/l; C-Peptid in
nmol/l.