DE68905205T2

DE68905205T2 - Verwendung von igf-i zur herstellung eines praeparats fuer die behandlung und die verhuetung von nebeneffekten von hyperinsulinemia bei diabetikern behandelt mit insulin.

Info

Publication number: DE68905205T2
Application number: DE8989810074T
Authority: DE
Inventors: Ernst Rudolf Prof Dr Froesch; Hans-Peter Dr Guler; Christoph Dr Schmid; Juergen Prof Dr Zapf
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1988-02-05
Filing date: 1989-01-26
Publication date: 1993-07-22
Anticipated expiration: 2009-01-27
Also published as: IE63163B1; IE890357L; EP0331630A1; IL89166A0; DK169233B1; DK52189A; EP0331630B1; PH26085A; DE68905205D1; JPH01233227A; JP2831017B2; KR0131087B1; DK52189D0; US4988675A; KR890012667A; AU624595B2; CA1336815C; NZ227857A; ZA89855B; AU2899989A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von IGF-I für die Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur Behandlung und Verhütung von Sekundärwirkungen der Hyperinsulinämie bei mit Insulin behandelten Diabetikern. Bei der Behandlung wird eine wirksame Menge von IGF-I und eine geringer als normale Menge Insulin verabreicht.
Insulin reguliert den Blutzucker durch
a) Absenkung des Glucoseausstoßes aus der Leber und
b) Erhöhung der Glucoseaufnahme in peripheren Geweben, z. B. Muskeln und Adiposegeweben.
Insulin übt diese Wirkungen durch Wechselwirkung mit dem Insulinrezeptor aus, der an den meisten Zellen vorhanden ist. Die Empfindlichkeit gegen Insulin ist eine Funktion einer Anzahl von Insulinrezeptoren individueller Zellen. Diese Anzahl wird abgesenkt oder "herunterreguliert" durch Insulin, d.h. hohe Konzentrationen an Insulin führen sekundär zu relativer Insulinresistenz. Bedingungen, die durch eine überschüssige endogene Insulinausscheidung gekennzeichnet sind, sind Fettleibigkeit, Typ 2-Diabetes, Hyperlipidämie Typ IV nach Fredericksen. Bei der Typ 1-Diabetes (juveniler Diabetes Mellitus, insulinabhängig) ist die Insulinresistenz die Folge der peripheren Verabreichung von Insulin, so daß die Glucose-homeostatische Funktion der Leber verschlechtert wird und die periphere Glucoseaufnahme im Ubermaß erfolgt. Die Behandlung der Fettleibigkeit, der Typ 2-Diabetes (nicht-insulinabhängig) und der Hyperlipidämie besteht in erster Linie in diätetischen Maßnahmen, d.h. Kalorienbeschränkung. Die Zustimmung des Patienten ist notorisch schlecht dazu, und es besteht die Notwendigkeit für neue und bessere therapeutische Maßnahmen. Bei dem insulinbehandelten Typ 1-Diabetes, ergibt sich die Hyperinsulinämie aus der Tatsache, daß Insulin s. c. gegeben wird und nicht intraportal, so daß das verabreichte Insulin die peripheren Gewebe zuerst erreicht und dann erst die Passage durch die Leber erfolgt. Es besteht eine Notwendigkeit, die Nachteile der überschüssigen Insulinsekretion und der Hyperinsulinämie zu überwinden.
Von Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor I (IGF I) wurde gezeigt, daß er Blutzucker beim Menschen nach intravenöser Bolusinjektion (1) verringert. Die wachstumsbeschleunigenden Wirkungen von IGF I sind in verschiedenen metabolischen Bedingungen dokumentiert worden, die üblicherweise niedrige IGF I- Spiegel haben, z. B. bei hypophysensektomisierten Ratten (2) (5), diabetischen Ratten (3) und Snell-Zwergmäusen (4).
Es wurde nun gefunden, daß verlängerte Infusionen von IGF I die Wachstumshormonsekretion inhibieren. Zusätzlich bleiben Blutzucker und periphere Spiegel an Insulin konstant, jedoch die Spiegel an C-Peptid fallen merklich, was ein Anzeichen dafür ist, daß die endogene Insulinausscheidung verringert wurde. Während der IGF I-Infusion tendieren Triglyceride, Cholesterin und LDL-Cholesterin zu einem Abfall, während HDL- Cholesterin ansteigt. Dieser Befund zeigt, daß während der IGF I-Infusionen die Insulinsekretion herabgesetzt wird und daß IGF I hilft, die Glucosehomeostase mit beträchtlich weniger Insulin aufrecht zu erhalten, wodurch die Nachteile der Hyperinsulinämie überwunden werden. Es gibt wenigsten zwei Mechanismen der Wirkung von IGF I: wie in den Bolusversuchen gezeigt, führt IGF I zu einer Hypoglycämie durch steigende Glucoseaufnahme vor allem der Muskeln. Es ist denkbar, daß IGF I- Infusionen auch die Glucoseaufnahme durch die Muskeln erleichtern und daß dieser Effekt Dosis-abhängig ist. Die zweite, bisher unbekannte Wirkung, hat mit dem Insulinabbau zu tun.
Bis jetzt gibt es keinen Bericht über die Inhibierung der Insulinsekretion während der Verabreichung von IGF I. Es ist vorhersehbar, daß die Verabreichung von IGF I zu einer verringerten Notwendigkeit von Insulin führt, wodurch die Sekundär- Wirkungen der Hyperinsulinämie verhütet werden.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von IGF I für die Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur Behandlung und Verhütung von Sekundärwirkungen der Hyperinsulinämie bei mit Insulin behandelten Diabetikern. Bei der Behandlung wird eine effektive Menge an IGF I verabreicht und eine geringere als normale Menge an Insulin.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von IGF I für die Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur Behandlung von Typ 2-Diabetikern, fettleibigen Lebewesen und Lebewesen mit Hyperlipidämie. Bei der Behandlung wird eine wirksame Menge von allein IGF I verabreicht.
IGF I kann aus beliebiger Herkunft verabreicht werden, natürlich vorkommend oder synthetisch hergestellt. Bevorzugt ist rekombinantes Human-IGF I (rhIGF I), hergestellt z. B. nach EP-A-123228.
Es kann eine beliebige Art von Insulin verwendet werden, wie zum Beispiel vom Schwein oder vom Rind oder vorzugsweise Human-rekombinantes Insulin.
Eine wirksame Menge wird als eine Menge definiert, die eine therapeutische Wirkung auf die zu behandelnden Zustände hat.
IGF I wird intravenös, subkutan oder intramuskulär in Dosen verabreicht, die zwischen 24 ug/kg/Tag bis zu 720 ug/kg/Tag liegen oder wird kontinuierlich in Dosen von 1 ug/kg/h bis zu 30 ug/kg/h gegeben, entweder durch Injektionen zweimal täglich oder durch subkutane Infusionen, z. B. über eine Minipumpe. Während 6 Tagen kann eine Gesamtmenge von 3000 ug/kg verabreicht werden, äquivalent zu einer gesamten täglichen Dosis von 500 ug/kg.
IGF I wird zusammen mit Insulin verabreicht, wobei letzteres in geringeren Mengen verwendet wird als wenn es allein eingesetzt wird, herunter bis zu Mengen, die für sich selbst eine geringe Wirkung auf Blutzucker haben, d.h. Mengen von zwischen etwa 0,1 IE/kg/24 h bis zu 0,5 IE/kg/24 h.
Die Dosis muß natürlich nach den speziellen Krankheitsbedingungen des Patienten eingestellt werden, nach dem Weg der Verabreichung, dem individuellen Körpergewicht und den allgemeinen Bedingungen des zu behandelnden Patienten und hängt letztendlich von dem Urteil des Arztes ab. Vorsicht ist dahingehend angebracht, daß der Blutzucker beobachtet und Hypoglycämie verhindert wird.
Pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verhinderung von Sekundärwirkungen bei Diabetikern enthalten eine wirksame Menge von IGF I, d.h. eine Menge von etwa 20 mg bis etwa 300 mg.
Wegen der synergistischen Wirkungen der Kombination von IGF I und Insulin ist letzteres in einer solchen Kombination in einer Menge von 0,2 mg bis zu 10,0 mg vorhanden.
Im allgemeinen enthalten die pharmazeutischen Präparationen eine wirksame Menge der aktiven Bestandteile zusammen oder in Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die vorzugsweise für die parenterale Verabreichung geeignet sind.
Die aktive Verbindung der vorliegenden Erfindung, allein oder in Kombination mit Insulin wird vorzugsweise in Form pharmazeutischer Präparationen verwendet, wie Infusionslösungen für die parenterale, zum Beispiel subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung. Derartige Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, die vor der Verwendung hergestellt werden können, zum Beispiel aus lyophilisierten Präparationen, die den aktiven Bestandteil allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert werden und/oder Begleitstoffe enthalten, zum Beispiel Schutzmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel und/oder Emulgatoren, Solubilisatoren, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparationen, die gewünschtenfalls weitere pharmazeutisch wertvolle Substanzen enthalten, werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, zum Beispiel mittels üblicher Löse- oder Lyophilisierungsverfahren, und enthalten etwa 0,1 % bis 100 %, insbesondere etwa 1 % bis etwa 50 %, und im Falle von Lyophilisaten bis zu 100 % aktive(n) Bestandteil(e).
Wenn eine Kombination von IGF I und Insulin beabsichtigt ist, kann sie in einer fixierten Form vorliegen d.h. vorbestimmte Mengen von sowohl aktiven Bestandteilen sind kombiniert in einer Einheitsdosis oder in separaten Einheitsdosisformen. Die letztere Form gestattet, die Dosis für jede Verbindung individueller einzustellen.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von IGF I allein für die Herstellung einer pharmazeutischen Präparation für die Verhinderung von Sekundärwirkungen bei Typ 2-Diabetikern, fettleibigen Personen und Personen mit Hyperlipidämie, die Anweisungen für ihre Verwendung enthält sowie die Verwendung von IGF I für die Herstellung einer synergistischen Kombination, die IGF I und Insulin umfaßt.
Es folgen Beispiele von pharmazeutischen Präparationen nach der Erfindung. In den Beispielen betrifft der Begriff IGF I, falls nichts anderes angegeben ist, das rekombinante Human- IGF I (rhIGF I), das entsprechend der EP-A-123228 hergestellt wurde. Es wurde chemisch und biologisch charakterisiert und als identisch befunden mit hochgereinigtem extrahierten Human-IGF I. Das gleiche Material wurde in einer vorherigen Studie beim Menschen verwendet (1).
Trockene Ampullen, enthaltend 50 mg oder 300 mg IGF I: Ampullen von 5 ml oder 50 ml Volumen wurden entsprechend mit 5 ml oder 30 ml steril filtrierter 10 % (w/v) wäßriger Lösung von IGF I gefüllt und lyophilisiert. Die Infusionslösung wurde hergestellt durch Zugabe des entsprechenden Volumens (5 oder 30 ml) an sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder 0,1 M Essigsäure.
Die therapeutische Kombination enthält die gewünschte Anzahl an Ampullen, die für einen Durchlauf der Behandlung erforderlich sind, z. B. für 6 Tage, sowie gegebenenfalls Instruktionen für die Anwendung, die die Zeit festlegen, während der das Medikament eingegeben werden sollte.
Trockene Ampullen, enthaltend 50 mg oder 300 mg IGF I: Ampullen von 5 ml oder 50 ml wurden entsprechend mit 5 ml oder 30 ml steril filtrierter 10 % (w/v) wäßriger Lösung von IGF I gefüllt. Insulin, vorzugsweise Human-rekombinantes Insulin wurde in einer Menge von 0,2 mg oder 10 mg hinzugegeben, und die Röhrchen wurden lyophilisiert. Die Infusionslösung wurde durch Zugabe des entsprechenden Volumens (5 oder 30 ml) an sterilem Wasser, physiologischer Salzlösung oder 0,1 M Essigsäure hergestellt.
Die therapeutische Kombination enthält die gewünschte Anzahl von Ampullen, die für einen Ablauf der Behandlung notwendig sind, z. B. für 6 Tage und gegebenenfalls Hinweise für die Anwendung, die die Zeit festlegen, während der das Medikament eingenommen werden sollte.

Testpersonen

2 Männer (Alter/Körpergewicht/Größe): 1.: 38/65/172; 2.: 34/61/172) dienten als normale Testpersonen bei diesem klinischen Versuch. Ihr Körpergewicht war ideal und es gab kein klinisches Anzeichen von Krankheit und sie nahmen keine Medikamente. Die Routinehämatologie, Blutchemie und die endokrinen Parameter lagen innerhalb der normalen Grenzen.

Experimenteller Ablauf

Während eines anfänglichen Kontrollzeitraumes wurden Basiswerte erhalten. Danach wurde IGF I durch kontinuierliche s.c.- Infusion während sechs Tagen verabreicht. Dieses Verfahren und die Dauer der Verabreichung wurde ausgewählt, um konstante Serumspiegel von IGF I zu erreichen. Die Studie wurde mit einem zweiten Kontrollzeitraum abgeschlossen. Die Nahrungsaufnahme wurde während der gesamten Untersuchung streng kontrolliert und bestand aus 2500 kcal pro Tag (25 96 Protein, d.i. 1,9 g Protein pro Kilogramm Körpergewicht, 20 % Fett und 55 % Kohlenhydrate).

Testperson 1:

Beide Kontrollzeiträume dauerten 3 Tage. Am ersten Tag der Behandlung wurde IGF I anfänglich mit einer willkürlichen Dosis von 32,0 pg pro Kilogramm Körpergewicht und Stunde infusioniert. Diese Dosis von IGF I rief Hypoglycämie hervor (siehe Abschnitt Ergebnisse). 20,0 ug pro Kilogramm Körpergewicht und Stunde während der nächsten fünf Tage wurden als sicher gefunden, und der Blutzucker blieb normal. Die Gesamtmenge an infusioniertem IGF I während der sechs Tage betrug 184 mg.

Testperson 2:

Beide Kontrollzeiträume betrugen 5 Tage. IGF I wurde mit der gleichen Dosis wie bei der Testperson 1 infusioniert (20,0 Kg pro Kilogramm Körpergewicht und Stunde) während einer Gesamtzeit von sechs Tagen. Die Gesamtmenge an infusioniertem IGF I betrug 167 mg.

Infusionsvorrichtung:

Eine miniaturisierte Insulin-Infusionsvorrichtung (MAS1 Infusor /Disetronic AG, Burgdorf, Schweiz) wurde eingesetzt. IGF I wurde in 0,1 M Essigsäure gelöst. Es wurden 25 ul pro Stunde infusioniert. Die IGF I enthaltende Infusionspatrone wurde nach drei Tagen wieder gefüllt. Ein Mikrokatheter wurde unter der Haut des Abdomens plaziert. Es wurde nach drei Tagen verändert und an einem Ort plaziert, der von dem ersten entfernt war.
Serumspiegel von Insulin und C-Peptid wurden jeden Morgen in Schnellserumproben gemessen und bei der Testperson 2 auch während der sechsten Nacht der IGF I-Infusion sowie während einer Nacht verschiedene Wochen nach der Infusion.
Venöses Blut wurde jeden Morgen zwischen 6 und 7 Uhr abgenommen. Es wurde unmittelbar auf Eis gegeben und 1 Stunde später zentrifugiert. Serum oder Plasma wurde in 1 ml Portionen bei -20 ºC gelagert. Alle Untersuchungen wurden in Proben durchgeführt, die nicht vorher aufgetaut worden waren.
24 Stunden-Urin wurde über die gesamte Studie gesammelt (6 Uhr morgens bis 6 Uhr morgens). Verschiedene Aliquote wurden bei -20 ºC gelagert.

Analysen

Die Gesamt-IGF I und die freie IGF-I wurden durch Radioimmunoassay gemessen, wie bereits früher beschrieben (6, 7). Blutglucose wurde bestimmt mittels YSI 23A-Glucoseanalysator. Kommerziell übliche Testausrüstungen wurden dazu verwendet, Wachstumshormon zu bestimmen (hGH-REA-Ausrüstung, Medipro, Teufen, Schweiz), sowie Insulin (RIA-GNOST Insulin, Behringwerke AG, Marburg, Deutschland) und C-Peptid (RIA-Ausrüstung für menschliches C-Peptid, Medigenix, Fleurus, Belgien). Alle anderen Analysen wurden freundlicherweise in der Abteilung für klinische Chemie des Universitätskrankenhauses Zürich durchgeführt.

Ergebnisse

Herausfinden der IGF-I-Dosis bei der Testperson 1 (Fig. 1)

Nach drei Kontrolltagen (ohne irgendwelches Hormon) begann die IGF I-Infusion um 6.30 Uhr bei einer Geschwindigkeit von 32,0 ug pro Kilogramm Körpergewicht pro Stunde. Der Blutzucker betrug 4,4 mMol pro Liter, der Serumspiegel des Gesamt-IGF-I war 120 mg pro Milliliter und der von freien IGF I war 20 mg pro Milliliter. 13,5 Stunden später, nachdem die Infusion von insgesamt 28,1 mg IGF-I erfolgt war und 8 Stunden nach der letzten Mahlzeit, war der Blutzucker auf 2,6 mMol pro Liter gefallen ohne irgend welche klinischen Anzeichen von Hyperglycämie. Zu dieser Zeit hatte der Serumspiegel des Gesamt-IGF I 683 mg pro Milliliter erreicht, und der Serumspiegel des freien IGF I betrug 123 mg pro Milliliter. Die Infusion wurde über Nacht unterbrochen und wieder am nächsten Morgen um 6.30 Uhr begonnen mit einer Geschwindigkeit von 20,0 ug pro Kilogramm Körpergewicht und Stunde. Diese Dosis wurde während der folgenden fünf Tage bei der Testperson 1 konstant gehalten und sie wurde auch während der gesamten sechstägigen Infusionsperiode bei der Testperson 2 eingesetzt.

Klinische Beobachtungen

Abgesehen von der hyperglycämischen Periode bei der Testperson 1 am ersten Tag der IGF-I-Infusion wurde kein weiterer derartiger Fall festgestellt. Beide Testpersonen fühlten sich über die gesamte Studie normal. Blutdruck, Pulsgeschwindigkeit, Körpertemperatur und Körpergewicht blieben stabil.

Blutzucker

Blutzucker wurde jeden Tag nach der nächtlichen Fastenzeit (wenigsten 12 Stunden) aufgezeichnet und er blieb zwischen 3,7 und 4,4 mMol pro Liter über die gesamte Studie. Bei der Testperson 2 wurden Blutzuckerspiegel jede Stunde während einer Nacht der IGF-I-Infusion gemessen, wobei diese zwischen 3,6 und 4,4 mMol pro Liter lagen.

Serumspiegel der Triglyceride

Die Serumspiegel der Triglyceride der Testperson 2 wurden durch einen routinemäßigen enzymatischen Farbtest (GPO-PAP) mit einem Hitachi 737 Multianalysator bestimmt, wobei die Blutproben am Morgen nach einer über Nacht-Fastenzeit abgenommen wurden.
In ähnlicher Weise wurden drei weitere Testpersonen mit 20 ug/kg/h an IGF-I behandelt und die Serumspiegel der Triglyceride bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Triglyceridspiegel in mMol/l Tag Testperson Kontinuierliche Infusion vom Tag 1 bis zum Tag 6. Der Wert vom Tag 1 wurde genommen bevor die Infusion begonnen wurde

Serumspiegel an Gesamt-IGF I (Fig. 2)

Innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach Beginn der Infusion stiegen die IGF I-Spiegel und erreichten Höhen von 700 mg pro Milliliter nach 13 bis 14 Stunden. Die Peak-Spiegel bei den beiden Testpersonen betrugen 980 und 920 mg pro Milliliter. Als die Infusion gestoppt wurde, fielen die IGF I-Spiegel auf einen normalen Wert innerhalb von einem Tag.

Serumspiegel an freiem IGF I

Freie IGF I-Spiegel während der Kontrolltage lagen zwischen 15 und 20 ng pro Milliliter und zwischen 50 und 80 ng pro Milliliter während der kontinuierlichen IGF I-Infusion.

Fasten-Serumspiegel von Insulin (Fig. 3)

Alle Fasten-Insulinwerte vor, während und nach der Infusion lagen zwischen 17 und 77 pMol pro Liter. Ähnliche Werte wurden bei der Testperson 2 während der 6. Nacht und 5 Wochen nach der Infusion in Blutproben gefunden, die jede Stunde genommen wurden (51 bis 77 pMol pro Liter).

Serumspiegel von C-Peptid (Fig. 3. 4)

Fasten-Serumspiegel von C-Peptid, das jeden Morgen vor und nach der Infusion genommen wurde, lagen bei 450 ± 80 pMol pro Liter, wohingegen während der Infusionszeit alle außer zwei Werte (95 und 69 pMol pro Liter) unterhalb der Feststellungsgrenze der Analyse lagen (50 pMol pro Liter) (Fig. 3). Die Serumspiegel des C-Peptides wurden auch während der 6. Nacht der Infusion bei der Testperson 2 gemessen: um 22.00 Uhr gemessen, lagen alle außer einem Wert (98 pMol pro Liter) unter 50 pMol pro Liter. Während einer Kontrollnacht 5 Wochen nach der Infusion lagen die C-Peptidspiegel bei 650 ± 440 pMol pro Liter (Fig. 4).
Subkutane Infusionen von IGF I in einer Dosis von 20,0 ug pro Kilogramm Körpergewicht und Stunde sind bei gesunden Erwachsenen sicher und beeinflussen im allgemeinen nicht das Wohlbefinden, den Blutdruck, die Pulsgeschwindigkeit und die Körpertemperatur, und sie führen nicht zu Hypoglycämie. Unter der IGF I-Infusion sind die Serumspiegel von Triglycerid merklich herabgesetzt. Die morgendlichen Fasten-Serumspiegel von Insulin bleiben im normalen Bereich, wohingegen die C-Peptidspiegel unter 50 pMol/l liegen (Fig. 3).
Die normalen Insulinspiegel bei gleichzeitig herabgesetzten C-Peptidspiegel, wie es in der vorliegenden Untersuchung beobachtet wurde, zeigten einen Abfall des Insulinabbaus und dementsprechend eine Verlängerung seiner Halbwertszeit.
IGF I scheint den Organismus empfindlicher gegen Insulin zu machen, und von diesem Gesichtspunkt aus ist es ein potentiell sehr interessantes therapeutisches Werkzeug für die Behandlung von Insulinresistenz, wie bei Typ 2-Diabetes, Fettleibigkeit, Hyperlipidämie und natürlich auch von Typ 1-Diabetes.

Fig. 1:

Blutzucker und freie IGF-I-Serumspiegel am ersten Tag der kontinuierlichen s.c.Infusion von rekombinantem IGF I bei einer Geschwindigkeit von 32,0 ug pro Kilogramm Körpergewicht und Stunde bei der Testperson 1. Die Infusion wurde um 6.30 Uhr begonnen und um 20.00 Uhr abends gestoppt, als der Blutzucker auf 2,6 mMol pro Liter gefallen war. Die Serumspiegel von freiem IGF I waren zu dieser Zeit von den Basiswerten von 20 ng pro Milliliter auf 123 ng pro Milliliter angestiegen. "M" zeigt die Zeit der Mahlzeiten an.

Fig. 2:

Serumspiegel von Gesamt-IGF I bei 2 Personen vor, während und nach sechs Tagen unter konstanter s.c.-Infusion von rekombinantem IGF I in einer Dosis von 20,0 ug pro Kilogramm Körpergewicht und Stunde.

Fig. 3:

Serumspiegel von C-Peptid und Insulin bei 2 Personen vor, während und nach sechs Tagen unter konstanter s.c.-Infusion von rekombinantem IGF I in einer Dosis von 20,0 µg pro Kilogramm Körpergewicht und pro Stunde. Die gestrichelte Linie zeigt die Feststellungsgrenze der Analyse an.

Fig. 4:

C-Peptidspiegel bei der Testperson 2 von 22.00 Uhr abends bis 6.00 Uhr morgens während der 6. Nacht der IGF I- Infusion (Δ) und während einer Kontrollnacht ( ) 5 Wochen später. Blutzucker und Insulin lagen innerhalb der normalen Grenzen bei beiden Gelegenheiten. Die gestrichelte Linie zeigt die Feststellungsgrenze der Analyse an.
1. Guler HP, Zapf J, Froesch ER; Metabolische Kurzzeitwirkungen von rekombinantem menschlichem Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor I bei gesunden Erwachsenen; H Engl J Med 1987; 317:137-40.
2. Guler HP, Zenobi P, Zapf J. et al., IGF-I und IGF-II und rekombinantes Human-IGF-I sind in Ratten, im Mini-Schwein und beim Menschen hypoglykämisch. Endocrinology 1986; 118: Ergänz:129, Abstract.
3. Scheiwiller E, Guler HP, Merryweather J, Scandella C, Maerki W, Zapf J, Froesch ER; Wachstumsrestauration von diabetischen Ratten mit Insulinmangel durch rekombinanten menschlichen Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor I. Nature 1986; 323:169-71.
4. van Buul-Offers S, Ueda I, Van den Brandle JL. Biosynthetisches Somatomedin C (SM-C/IGF-I) erhöht Länge und Gewicht von Snell-Zwergmäusen. Pediatr Res 1986; 20:825-7.
5. Guler HP, Zapf J, Froesch ER. s.c.-Infusion von rekombinantem menschlichem Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor I (rhIGF-I) stimuliert das Wachstum von hypophyssektomisierten Ratten kontinuierlich während 18 Tagen. Proceedings of the 1st European Congress of Endocrinology, Kopenhagen 1987; 103, Abstract 12-390.
6. Zapf J, Walter H, Froesch ER. Radioimmunologische Bestimmung von Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor I und II bei normalen Personen und bei Patienten mit Wachstumserkrankungen und extrapankreatischer Tumor-Hypoglykämie. J Clin Invest 1981; 68:1321-30.
7. Zapf J, Hauri C, Waldvogel M, Froesch ER. Akute metabolische Wirkungen und Halbwertszeiten von intravenös verabreichtem Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor I und II in normalen und hypophysektomisierten Ratten. J Clin Invest 1986; 77:1768-75.*

Claims

1. Verwendung von IGF I für die Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur Behandlung und Verhinderung von Sekundärwirkungen von Hyperinsulinämie bei mit Insulin behandelten Diabetikern.

2. Verwendung von IGF I für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und Verhinderung von Sekundärwirkungen der Hyperinsulinämie bei mit Insulin behandelten Diabetikern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß IGF I und eine geringere als normale Menge an Insulin verwendet werden.

3. Verwendung von IGF I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Typ 2-Diabetikern, fettleibigen Personen oder Personen mit Hyperlipidämie.

4. Verwendung von IGF I nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß rekombinantes IGF I verwendet wird.

5. Verwendung von IGF I nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß IGF I in einer Menge verwendet wird, die die Verabreichung von 24 ug/kg/Tag bis zu 720 ug/kg/Tag gestattet.

6. Verwendung von IGF I nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich zu IGF I Insulin in Mengen verwendet wird, die selbst eine geringe Wirkung auf Blutzucker haben.

7. Verwendung von IGF I nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich zu IGF I Insulin hergestellt wird in einer Menge, die die Verabreichung zwischen 0,2 IE/kg/24 h bis zu 0,5 IE/kg/24 h erlaubt.

8. Verwendung von IGF I nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß IGF I hergestellt wird, das eine subkutane oder intravenöse Infusion über eine Minipumpe erlaubt.

9. Verwendung von IGF I nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß IGF I hergestellt wird, das die subkutane, intravenöse oder intramuskuläre kontinuierliche Verabreichung in einer Dosis von 1 ug/kg/h bis zu 24 ug/kg/h erlaubt.