DE60012517T2 - Methoden zur behandlung von diabetes - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft das Gebiet der Medizin, insbesondere der Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Diabetes mellitus.
• HINTERGRUND
• Bei Diabetes mellitus handelt es sich um ein Syndrom mit wechselseitig aufeinander bezogenen metabolischen, vaskulären und neuropathischen Komponenten. Das metabolische Syndrom, allgemein gekennzeichnet durch Hyperglykämie, umfasst Veränderungen im Kohlenhydrat-, Fett- und Proteinmetabolismus, die durch eine nicht-vorhandene oder deutlich verminderte Insulinsekretion und/oder ineffektive Insulinwirkung verursacht werden. Das vaskuläre Syndrom zeigt sich in Abnormalitäten der Blutgefäße, die zu kardiovaskulären, retinalen und renalen Komplikationen führen. Abnormalitäten im peripheren und autonomen Nervensystem stellen ebenfalls einen Teil des diabetischen Syndroms dar.
• Wachstumsfaktoren sind Polypeptide, die eine breite Vielfalt von biologischen Reaktionen (z.B. DNA-Synthese, Zellteilung, Expression von spezifischen Genen, etc.) in einer definierten Population von Zielzellen stimulieren. Eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren wurde identifiziert, einschließlich der transformierenden Wachstumsfaktorbeta-(TGF-β)-Superfamilie, welche die TGF-βs (1 – 5 und weitere), ebenso wie auch Knochen-morphogenetische Proteine (BMPs), Aktivine, Inhibine und ähnliches, epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), Thrombozyten-Wachstumsfaktor (PDGF), Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), insulinähnlicher Wachstumsfaktor-I (IGF-I) und IGF-II umfasst.
• IGF-I und IGF-II sind hinsichtlich ihrer Aminosäuresequenz und Struktur verwandt, wobei jedes Polypeptid ein Molekulargewicht von etwa 7,5 Kilodalton (kD) aufweist. IGF-I vermittelt die Hauptwirkungen des Wachstumshormons und ist somit der primäre Vermittler des Wachstums nach der Geburt. Sowohl IGF-I als auch IGF-II weisen insulinähnliche Aktivitäten auf (daher ihre Namen) und sind mitogen (stimulieren die Zellteilung) für die Zellen in neuralem Gewebe, Muskelgewebe, reproduktivem Gewebe, Skelettgewebe und einer breiten Vielfalt weiterer Gewebe. Anders als die meisten Wachstumsfaktoren sind die IGFs in beträchtlichen Mengen im Blutkreislauf vorhanden, doch liegt lediglich eine sehr kleine Fraktion dieses IGF frei im Blutkreislauf oder in anderen Körperflüssigkeiten vor. Der Großteil des zirkulierenden IGF ist an ein IGF-Bindungsprotein gebunden, genannt IGFBP-3.
• Nahezu der gesamte IGF zirkuliert in einem nicht-kovalent gebundenen ternären Komplex, der sich aus IGF-I oder IGF-II, IGFBP-3 und einer größeren Protein-Untereinheit zusammensetzt, bezeichnet als säurelabile Untereinheit (ALS). Dieser ternäre Komplex setzt sich aus äquimolaren Mengen jeder der drei Komponenten zusammen. ALS weist keine direkte IGF-Bindungsaktivität auf und scheint lediglich an den binären IGF/IGFBP-3-Komplex zu binden. Der ternäre Komplex von IGF + IGFBP-3 + ALS weist ein Molekulargewicht von etwa 150 kD auf. Dieser ternäre Komplex fungiert angeblich im Blutkreislauf "als ein Speicher und ein Puffer für IGF-I und IGF-II, der schnelle Konzentrationsänderungen des freien IGF verhindert" (Blum et al., 1991, "Plasma IGFBP-3 Levels as Clinical Indicators" in Modern Concepts in Insulin-Like Growth Factors, E.M. Spencer, Hrg., Elsevier, New York, S. 381 – 393). Der ternäre Komplex soll auch eine wichtige Rolle in der Verhütung von Hypoglykämie aufgrund hoher Dosen des IGF-I spielen, indem er den IGF-I/IGFBP-3-Komplex bindet und dessen Verteilung eingeschränkt (Zapf et al., 1994, "Intravenously Injected Insulin-like Growth Factor (IGF) I/IGF Binding Protein-3 Complex Exerts Insulin-like Effects in Hypophysectomized, but Not in Normal Rats", Clinical Investigation 95:179-186).
• Nahezu die gesamten IGF-I, IGF-II und IGFBP-3 im Blutkreislauf liegen in Komplexen vor, so dass sehr wenig freier IGF nachweisbar ist. Darüber hinaus wird eine hohe Menge an freiem IGF im Blut generell als unerwünscht betrachtet. Die am häufigsten genannte Nebenwirkung der IGF-I-Verabreichung besteht in der Induktion einer klinisch signifikanten Hypoglykämie. IGF-I induziert eine signifikante Hypoglykämie (eine signifikante Hypoglykämie ist normalerweise als eine Abnahme der Blutglucose von 30% oder mehr definiert) beim Menschen bei Dosen von 30 μg/kg durch intravenöse Verabreichung und 100 μg/kg durch subkutane Verabreichung (Lieberman et al., 1992, "Effects of Recombinant Human Insulin-like Growth Factor-I (rhIGF-I) on Total and Free IGF-I Concentrations, IGF-Binding Proteins, and Glycemic Response in Humans", J. Clin. Endocrinol. Metab. 75(1):30-36; Guler et al., 1987, "Short-term Metabolic Effects of Recombinant Human Insulin-like Growth Factor I in Healthy Adults", New England J. Med. 317(3):137-140). Zu weiteren häufig beobachteten signifikanten Nebenwirkungen der Verabreichung von freiem IGF-I zählen Ödem, Kieferschmerz und Hypophosphatämie.
• Untersuchungen mit IGF-I haben seine Nützlichkeit bei der Behandlung einer breiten Vielfalt von Indikationen nahegelegt. Clemmons and Underwood (1994, "Uses of Human Insulin-like Growth Factor-I in Clinical Conditions", J. Clin. Endocrinol. Metabol. 79(1):4-6) haben vorgeschlagen, dass IGF-I für die Behandlung von katabolischen Zuständen nützlich sein kann, wie sie aufgrund von Trauma, schweren Verbrennungen und großen chirurgischen Eingriffen entstehen können. Clemmons und Underwood (supra) haben auch die Nützlichkeit von IGF-I in der Behandlung von akuten und chronischen Nierenerkrankungen vorgeschlagen. IGF-I kann für die Behandlung von lymphopoetischen Erkrankungen nützlich sein (Clark et al., 1993, "Insulin-like Growth Factor I Stimulation of Lymphopoiesis" J. Clin. Invest. 92:540-548). IGF-I ist auch als potenziell nützlich für die Behandlung von Knochenerkrankungen, wie z.B. Osteoporose, ebenso wie Wundheilungs- und peripheren Nervenstörungen, vorgeschlagen worden (Dclany et al., 1994, "Cellular and Clinical Perspectives on Skeletal Insulin-like Growth Factor I" J. Cell Biochem. 55(3):328-333; Steenfos, 1994, "Growth Factors and Wound Healing" Scand. J. Plast. Reconstr. Surg. Hand Surg. 28(2):95-105; Lewis et al., 1993, "Insulin-like Growth Factor I: Potential for Treatment of Motor Neuronal Disorders" Exp. Neurol. 124(1):73-88).
• Aufgrund seiner insulinähnlichen Wirkungen (insbesondere der Induktion von Hypoglykämie) wurde IGF-I für die Behandlung von Diabetes sowohl des Typs I (juveniler, oder insulinabhängiger) oder Typs II (adulter, oder insulinunabhängiger), als auch für die Behandlung einer Insulinresistenz sowohl beim Typ I- als auch Typ II-Diabetes untersucht.
• US-Patent Nr. 5.674.845 lehrt die Verwendung von IGF-I für die Behandlung des Typ A-Diabetes, einer seltenen Form des insulinabhängigen Diabetes. US-Patent Nr. 4.988.675 lehrt die Verwendung von IGF-I, einzeln oder in Kombination mit Insulin, für den Typ I- und Typ II-Diabetes mit Insulinresistenz. US-Patent Nr. 5.466.670 lehrt die Verwendung von IGF-I für die Behandlung von Typ I-Diabetes. In keinem dieser Patente wird die Verwendung des IGF/IGFBP-3-Komplexes für die Behandlung eines Diabetes jeglichen Typs gelehrt oder vorgeschlagen.
• US-Patent Nr. 5.686.408 lehrt die Verabreichung von IGF-I entsprechend eines bestimmten Dosierungsschema für die Behandlung der Insulinresistenz. Dieses Patent lehrt, dass der IGF-I/IGFBP-3-Komplex für die Behandlung des Diabetes von Nachteil wäre, da von IGFBPs gezeigt worden ist, dass sie die hypoglykämischen und anderen Nebenwirkungen des IGF-I vermindern. Da dem Fachmann des Gebiets wohlbekannt ist, dass IGF-I in Komplexierung mit IGFBP-3 keine Hypoglykämie, Hypophosphatämie, Ödem oder Kieferschmerz mehr verursacht, würde man erwarten, dass IGF/IGFBP-3-Komplex nicht in der Lage wäre, den Insulinbedarf in ähnlicher Weise wie freier IGF-I zu senken.
• Die Verabreichung von IGF-I/IGFBP-3-Komplex wurde für eine Reihe unterschiedlicher Indikationen vorgeschlagen, einschließlich von Wundheilung (Sommer et al., 1991, "Molecular Genetics and Action of Recombinant Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3", in Modem Concepts of Insulin-Like Growth Factors, E.M. Spencer, Hrg. Elsevier, New York, S. 715-728; US-Patent Nr. 5.407.913), Osteoporose und anderen Knochenerkrankungen (US-Patent Nr. 5.681.818 und internationale Patentanmeldung Nr. WO 96/02565) und Störungen des opthalmischen, neuralen, renalen, reproduktiven, hämatopoetischen und Immunsystems (siehe US-Patentanmeldung der laufenden Nummer 08/008.915, internationale Patentanmeldungen Nrn. WO 95/13823 und WO 95/03817 und US-Patente Nrn. 5.723.441 und 5.527.776).
• Im Fachgebiet besteht nach wie vor Bedarf an wirksamen Behandlungsformen für Diabetes, ohne dabei unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen.
• BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Die Erfindung kann in der Behandlung von Diabetes mellitus nützlich sein. IGF-I/IGFBP-3-Komplex kann an Patienten verabreicht werden, die an Typ I-Diabetes (IDDM), Typ II-Diabetes (NIDDM) und insulinresistenten Typ I- oder Typ II-Diabetes und der Typ A-Insulinresistenz leiden. Die Verabreichung von IGF-I/IGFBP-3-Komplex führt zu einer Erniedrigung des Serumglucosespiegels, und bei Patienten, die exogenes Insulin erhalten, zu einem verminderten Bedarf an exogenem Insulin.
• Bei einem Aspekt kann die Erfindung für die Behandlung von Diabetes mellitus genutzt werden, indem eine wirksame Menge des IGF-I/IGFBP-3-Komplexes an einen Patienten verabreicht wird, der an Symptomen oder Komplikationen des Diabetes mellitus leidet. Der Diabetes mellitus kann vom Typ I, Typ II, Gestations- oder Insulin-resistenter (Typ I, Typ II oder Typ A) Diabetes sein. Die Verabreichung kann nach einem fortlaufenden oder unterbrochenen Schema erfolgen.
• BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
• IGF-I weist wohlbekannte hypoglykämische Wirkungen auf, die weitgehend die Grundlage für die Verwendung von IGF-I für die Behandlung von Diabetes darstellen. Von der Komplexierung von IGF-I mit IGFBP-3 wurde gezeigt, dass sie die durch die IGF-I-Verabreichung induzierte Hypoglykämie inhibiert. Die Anmelder haben jedoch festgestellt, dass die Verabreichung des IGF-I/IGFBP-3-Komplexes zu einer wirksamen Behandlung der Symptome von Diabetes mellitus trotz des Vorhandenseins von IGFBP-3 führt, welches die Induktion der Hypoglykämie durch IGF-I bei allen bis auf die höchsten Dosen blockiert. Außerdem schaltet die Verabreichung von IGF-I als IGF-I/IGFBP-3-Komplex andere IGF-I-assoziierte Nebenwirkungen wie Ödem, Kieferschmerz und Hypophosphatämie aus oder vermindert sie.
• Die Symptome des Diabetes mellitus, einschließlich des Typ I-Diabetes (IDDM), Typ II-Diabetes (NIDDM) und der Insulinresistenz bei beiden Typen des Diabetes mellitus, als auch der Typ A-Insulinresistenz können durch Verabreichung eines Komplexes von IGF-I und IGFBP-3 (IGF-I/IGFBP-3-Komplex) an einen Patienten behandelt werden, der an den Symptomen des Diabetes leidet. Die Anmelder haben festgestellt, dass die Verabreichung des IGF-I/IGFBP-3-Komplexes an Patienten mit Diabetes mellitus die Symptome des Diabetes mellitus mildert.
• Ebenso werden Kits für die Behandlung des Diabetes bereitgestellt. Die Kits umfassen den IGF-I/IGFBP-3-Komplex, vorzugsweise einen rekombinanten humanen IGF-I/-IGFBP-3-Komplex, in Verbindung mit Anleitungen zur Anwendung des Komplexes für die Behandlung von Diabetes.
• Definitionen
• Wie hierin verwendet, bezieht sich "IGF-I" auf den insulinähnlichen Wachstumsfaktor I einer beliebigen Spezies, einschließlich Rind, Schaf, Schwein und Mensch, in nativer Sequenz oder varianter Form, einschließlich, doch nicht beschränkt auf natürlich vorkommende Allelvarianten, und aus jeglicher Quelle, ob natürlich, synthetisch oder rekombinant, vorausgesetzt, dass er IGFBP-3 binden wird. Hierin bevorzugt ist die humane native Sequenz, reifer IGF-I, bevorzugter ohne Amino-terminales Methionin. Bevorzugter wird die native Sequenz des reifen IGF-I rekombinant erzeugt, wie z.B. beschrieben in PCT-Anmeldung WO 95/04076.
• Wie hierin verwendet, bezieht sich "säurelabile Untereinheit" und "ALS" auf die säurelabile nicht-IGF-bindende Untereinheit von 84 – 86 kD des ternären Komplexes mit 125 – 150 kD. ALS ist vorzugsweise humanes ALS. ALS kann aus jeglicher Quelle stammen, einschließlich natürlicher, synthetischer oder rekombinanter Quellen.
• "Bindungprotein 3 für den insulinähnlichen Wachstumsfaktor" (IGFBP-3) stellt ein Mitglied der Familie der insulinähnlichen Wachstumsfaktor-Bindungsproteine dar. IGFBP-3 kann von jeglicher Spezies stammen, einschließlich Rind, Schaf, Schwein und Mensch, in nativer Sequenz oder varianter Form, einschließlich, doch nicht beschränkt auf natürlich vorkommende Allelvarianten (die z.B. entweder ein Alanin oder ein Glycin an Position 5 des reifen Proteins aufweisen). Zu bevorzugten IGFBP-3-Ausführungsformen zählen die native Sequenz des humanen IGFBP-3 und Varianten des humanen IGFBP-3, worin ein oder mehrere der Asparaginreste, die die normalen N-verknüpften Glykosylierungsstellen bilden (Positionen 89, 109 und 172), gegen Aspartat ausgetauscht sind (z.B. N89D; N109D; N172D; N89D, N109D; N89D, N172D; N109D, N172D; und N89D, N109D, N172D-Varianten) oder gegen andere Aminosäurereste (z.B. N89X; N109X; N172X; N89X, N109X; N89X, N172X; N109X, N172X; und N89X, N109X, N172X-Varianten), als auch Varianten, die verändert wurden, um die Resistenz gegenüber Degradation, wie etwa Alterationen an Positionen 116 und 135 (z.B. D116E, D135E und D116, D135E) oder Alterationen, die das Kernlokalisationssignal (NLS) von IGFBP-3 beeinflussen, welches an Resten 215 bis 232 lokalisiert ist (Radulescu, 1994, Trends Biochem Sci. 19(7):278), zu verbessern. Zu Beispielen der bevorzugten NLS-varianten IGFBP-3 zählen K228E, R230G, K228E, R230G, K228X, R230X und K228X, R230X, als auch Variationen an Resten 215, 216 und 231. Natürlich kann ein Varianten-IGFBP-3 mehr als eine Art von Variation enthalten (ein Varianten-IGFBP-3 kann z.B. sowohl ND-variant als auch Degradationsresistenz-variant sein). IGFBP-3 kann einen binären Komplex mit IGF, und einen ternären Komplex mit IGF und der säurelabilen Untereinheit (ALS) bilden. IGFBP-3 kann aus jeglicher Quelle stammen, ob natürlich, synthetisch oder rekombinant, vorausgesetzt, dass es IGF-I und ALS bindet. Vorzugsweise wird IGFBP-3 rekombinant erzeugt, wie beschrieben in der PCT-Veröffentlichung WO 95/04076.
• Wie hierin verwendet, stellt "Behandlung" einen Ansatz zur Erzielung günstiger oder erwünschter klinischer Ergebnisse dar. Zu erwünschten klinischen Ergebnissen zählen (a) eine Zunahme der Insulinempfindlichkeit (b) eine Senkung der Insulindosierung unter Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle (c) eine Abnahme des HbAlc (d) eine verbesserte glykämische Kontrolle (e) verminderte vaskuläre, renale, neurale, retinale und weitere diabetische Komplikationen (f) eine Verhütung oder Verminderung des "Dawn-Phänomens" (g) ein verbessertes Lipidprofil (h) verminderte Schwangerschaftskomplikationen und (h) eine verminderte Ketoazidose. Für die Zwecke dieser Erfindung beinhaltet günstige oder erwünschte klinische Ergebnisse, ohne darauf beschränkt zu sein, eine Milderung der mit Diabetes verbundenen Symptome, eine Verringerung des Umfangs der Symptome des Diabetes, eine Stabilisierung (d.h. Nicht- Verschlechterung) der Symptome des Diabetes (z.B. Senkung des Insulinbedarfs) und einen Aufschub oder Verlangsamung des Fortschreitens des Diabetes. Wie von einem Fachmann des Gebiets verstanden, hängen die speziellen Symptome, die die Medikamente gemäß der Erfindung erfordern, von der Art des zu behandelnden Diabetes ab.
• Eine "therapeutische Zusammensetzung", wie hierin verwendet, ist so definiert, dass sie IGF-I in Komplexierung mit seinem Bindungsprotein, IGFBP-3, umfasst (IGF-I/IGFBP-3-Komplex). Die therapeutische Zusammensetzung kann auch weitere Substanzen enthalten, wie Wasser, Mineralien, Träger, z.B. Proteine, und andere den Fachleuten des Gebiets bekannte Trägerstoffe.
• Wie hierin verwendet, sind "Symptome und Komplikationen des Diabetes" als Hyperglykämie, unbefriedigende glykämische Kontrolle, Ketoazidose, Insulinresistenz, erhöhte Wachstumshormonspiegel, erhöhte Spiegel an glykosyliertem Hämoglobin und Glykosylierungsendprodukte (Advanced Glycosylation End-Products – AGE), Dawn-Phänomen, unbefriedigendes Lipidprofil, Gefäßerkrankung (z.B. Arteriosklerose), mikrovaskuläre Erkrankung, Netzhauterkrankungen (z.B. proliferative diabetische Retinopathie), Nierenerkrankungen, Neuropathie, Schwangerschaftskomplikationen (z.B. vorzeitige Beendigung und Geburtsdefekte) und ähnliches definiert.
• Wie hierin vewrendet, werden der Begriff "umfassend" und dessen sinnverwandte Wörter in ihrer einschließenden Bedeutung verwendet, das heißt äquivalent zum Begriff "einschließlich" und dessen sinnverwandten Wörtern.
• Die Medikamente der Erfindung, die einen IGF-I/IGFBP-3-Komplex umfassen, dienen zur Behandlung eines Patienten, der an Diabetes mellitus, insbesondere Typ I-Diabetes (IDDM), Typ II-Diabetes (NIDDM) und insulinresistentem Diabetes (einschließlich Typ I- und Typ II-insulinresistentem Diabetes, als auch Typ A-Insulinresistenz), leidet.
• Diabetes mellitus ist eine relativ verbreitete Krankheit (geschätzt auf eine Prävalenz von etwa 1 % in der Allgemeinbevölkerung), welche durch Hyperglykämie charakterisiert ist. Es gibt drei Grundtypen des Diabetes mellitus, Typ I oder insulinabhängiger Diabetes mellitus (IDDM), Typ II oder nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) und Typ A-Insulinresistenz, wennauch Typ A relativ selten ist. Patienten mit entweder Typ I- oder Typ II-Diabetes können unempfindlich gegenüber den Wirkungen von exogenem Insulin ("Insulinresistenz") durch eine Vielzahl von Mechanismen werden. Die Typ A-Insulinresistenz resultiert entweder aus Mutationen im Insulin-Rezeptorgen oder Defekten an Postrezeptor-Aktivzentren, die für den Glucosemetabolismus entscheidend sind. Der Diabetes wird generell durch Verabreichung von exogenem Insulin (insbesondere bei Typ I-Diabetikern), Ernährungskontrolle und körperliche Ertüchtigung (insbesondere bei Typ II-Diabetikern) oder beides kontrolliert. Diabetische Patienten können vom Arzt leicht erkannt werden und sind durch Hyperglykämie, beeinträchtigte Glucosetoleranz, glykosyliertes Hämoglobin und, in manchen Fällen, Ketoazidose in Verbindung mit Trauma oder Erkrankung gekennzeichnet.
• Vorzugsweise sind die zur Bildung des IGF-I/IGFBP-3-Komplexes verwendeten IGF-I und IGFBP-3 zur Verwendung bei den Medikamenten der Erfindung "Spezies-angepasst" (d.h. IGF-I und IGFBP-3 stammen von derselben Spezies wie der Patient, dem sie verabreicht werden). Demgemäß sind dort, wo ein Mensch der Patient ist, die zur Bildung des Komplexes verwendeten IGF-I und IGFBP-3 vorzugsweise humaner IGF-I und IGFBP-3. Bevorzugter sind der zur Bildung des Komplexes verwendete IGF-I und IGFBP-3 rekombinante Proteine, obschon auch aus natürlichen Quellen stammender IGF-I und/oder IGFBP-3 annehmbar sind.
• Vorzugsweise wird der IGF-I/IGFBP-3-Komplex auf parenteralem Verabreichungsweg verabreicht, wie etwa den intravenösen (IV), intramuskulären (IM), subkutanen (SC), intraperitonealen (IP), transdermalen, intranasalen und inhalatorischen Wegen, ohne auf diese beschränkt zu sein. Die IV-, IM-, SC- und IP-Verabreichung können durch Bolus oder Infusion erfolgen und können im Falle von SC auch mittels langsam freisetzender implantierbarer Methoden, einschließlich, doch nicht beschränkt auf Pumpen, Zeitfreisetzungsformulierungen und mechanische Vorrichtungen, erfolgen. Eine bevorzugte Methode zur Verabreichung des IGF-I/IGFBP-3-Komplexes ist die subkutane Infusion, insbesondere unter Verwendung eines Messinfusionsgeräts wie einer Pumpe.
• Die Formulierung, der Verabreichungsweg und -methode und die Dosierung hängen von der medizinischen Geschichte des Patienten ab, einschließlich des Schweregrads des Diabetes und/oder der Insulinresistenz. Im allgemeinen wird eine Dosis, die durch subkutane Injektion verabreicht wird, größer sein als die therapeutisch äquivalente Dosis, die intravenös oder intramuskulär gegeben wird. Eine Zusammensetzung, die äquimolare Mengen an IGF-I und IGFBP-3 umfasst, ist bevorzugt. IGF-I und IGFBP-3 werden vor der Verabreichung komplexiert. Vorzugsweise wird der Komplex durch Mischen etwa äquimolarer Mengen des IGF-I und IGFBP-3, gelöst in physiologisch verträglichen Trägern wie normaler Kochsalzlösung oder Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung, gebildet. Am bevorzugtesten werden eine konzentrierte Lösung des rhIGF-I und eine konzentrierte Lösung des rhIGFBP-3 über einen ausreichend langen Zeitraum zum Erhalt eines äquimolaren Komplexes vermischt.
• Für die parenterale Verabreichung können Zusammensetzungen des Komplexes halbfeste oder flüssige Präparate sein, wie etwa Flüssigkeiten, Suspensionen und ähnliches. Zu physiologisch verträglichen Trägern zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, normale Kochsalzlösung, Serumalbumin, 5 % Dextrose, Plasmapräparate und weitere proteinhaltige Lösungen. Für die intranasale und inhalatorische Verabreichung kann eine pulverförmige Formulierung (zum Beispiel ein gefriergetrocknetes Pulver) nützlich sein. Wahlweise kann der Träger auch antimikrobielle Mittel, Konservierungsstoffe, Detergenzien oder grenzflächenaktive Mittel enthalten.
• Die zu verabreichende Dosis des Komplexes lässt sich ohne weiteres durch einen Fachmann ausgehend von dem zu behandelnden Zustand, dem Schweregrad des Zustands und der medizinischen Geschichte des Patienten bestimmen. Wird der Komplex täglich verabreicht, so beträgt die intravenöse oder intramuskuläre Dosis für einen Menschen vorzugsweise etwa 0,3 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bevorzugter beträgt die tägliche intravenöse oder intramuskuläre Dosis für einen Menschen etwa 0,5 mg/kg bis 5 mg/kg. Am bevorzugtesten beträgt die tägliche intravenöse oder intramuskuläre Dosis für einen Menschen etwa 0,5 mg/kg bis 3 mg/kg. Für die subkutane Verabreichung ist die Dosis vorzugsweise größer als die therapeutisch äquivalente Dosis bei intravenöser Gabe. Vorzugsweise beträgt die tägliche subkutane Dosis für einen Menschen 0,3 mg/kg bis 20 mg/kg, bevorzugter 0,5 mg/kg bis 5 mg/kg oder etwa 0,5 mg/kg bis 3 mg/kg.
• Für die Erfindung wird eine Anzahl von Dosierungsschemata erwogen. Die Medikamente können zur Verabreichung über fortlaufende Dosierungsschemata vorgesehen sein, bei denen rhIGF-I/IGFBP-3 auf einer regelmäßigen (täglichen, wöchentlichen oder monatlichen, was von der Dosis und Dosierungsform abhängt) Basis ohne wesentliche Unterbrechungen verabreicht wird. Zu bevorzugten fortlaufenden Dosierungsschemata zählen die tägliche kontinuierliche Infusion, wobei rhIGF-I/IGFBP-3 jeden Tag infundiert wird, und fortlaufende Bolusverabreichungsschemata, wobei IGF-I/IGFBP-3 mindestens einmal pro Tag durch Bolusinjektion oder auf inhalatorischen oder intranasalen Wegen verabreicht wird. Fortlaufende Verabreichungsschemata erfolgen vorzugsweise über mindestens 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Tage, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Wochen oder zumindest einer Kombination davon hinweg. Die Erfindung umfasst auch unterbrochene Dosierungsschemata. Die exakten Parameter der unterbrochenen Verabreichungsschemata werden entsprechend der Formulierung, der Darreichungsmethode und den klinischen Erfordernissen des Patienten variieren. Wird zum Beispiel der IGF-I/IGFBP-3-Komplex durch Infusion verabreicht, so sind Verabreichungsschemata (oder "Zyklen") möglich, die eine erste Verabreichungsperiode (eine "Anwendungsperiode"), gefolgt von einer zweiten Periode, in der IGF-I/IGFBP-3 nicht verabreicht wird (einer "Absetzperiode"), die größer, gleich oder kleiner der Anwendungsperiode ist, umfassen. Beispiele der unterbrochenen Verabreichungschemata für die Infusionsverabreichung beinhalten Schemata, die Anwendungsperioden, gewählt aus 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Tagen, 1, 2, 3, 4 oder mehr Wochen oder eine Kombination davon, und Absetzperioden, gewählt aus 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Tagen, 1, 2, 3, 4 oder mehr Wochen, umfassen.
• Erfolgt die Verabreichung durch Bolusinjektion, insbesondere durch Bolusinjektion einer Zeitfreisetzungsformulierung, so können die Dosierungsschemata ebenfalls kontinuierlich sein, wobei IGF-I/IGFBP-3 täglich verabreicht wird, oder können unterbrochen sein. Unterbrochene Dosierungsschemata von Bolusinjektionen beinhalten beispielsweise Anwendungsperioden (Tage, an denen eine Injektion gegeben wird), gewählt aus 1, 2, 3 ,4 ,5, 6 oder 7 Tagen, 1, 2, 3, 4 oder mehr Wochen oder einer Kombination davon, und Absetzperioden (Tage, an denen keine Injektion gegeben wird), gewählt aus 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Tagen, 1, 2, 3, 4 oder mehr Wochen.
• Wie für einen Fachmann des Gebiets offensichtlich sein wird, ist die intranasale und inhalatorische Verabreichung für den Patienten im allgemeinen angenehmer, da dies den Einsatz von Injektionen, Kathetern oder transdermalen Infusionsvorrichtungen umgeht. Die intranasalen und inhalatorischen Dosen können dabei geringer sein, werden aber häufiger verabreicht als auf anderen parenteralen Wegen gegebene Dosen. Dementsprechend können intranasale und inhalatorische Dosierungsschemata eine Einzeldosis pro "Einnahmetag" oder multiple Dosen (z.B. 2, 3, 4, 5 oder mehr Dosen pro Tag) beinhalten. Die Dosierungsschemata können fortlaufend oder unterbrochen sein, wobei bei den unterbrochenen Schemata Anwendungsperioden (z.B. Tage, an denen IGF-I/IGFBP-3 mindestens einmal verabreicht wird), gewählt aus 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Tagen, 1, 2, 3, 4 oder mehr Wochen, oder einer Kombination davon, und Absetzperioden (z.B. Tage, an denen IGF-I/IGFBP-3 nicht verabreicht wird), gewählt aus 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Tagen, 1, 2, 3, 4 oder mehr Wochen, angesetzt werden.
• Fortlaufende und unterbrochene Verabreichungsschemata mittels einer beliebigen Methode umfassen auch Dosierungsschemata, bei denen die Dosis während der gesamten "Anwendungsperiode" so moduliert wird, dass beispielsweise zu Beginn der Anwendungsperiode die Dosis niedrig ist und bis zum Ende der Anwendungsperiode gesteigert wird, die Dosis anfänglich hoch ist und während der Anwendungsperiode herabgesetzt wird, die Dosis anfänglich niedrig ist, auf eine Spitzenmenge gesteigert und dann zum Ende der Anwendungsperiode hin herabgesetzt wird, und jegliche Kombination davon.
• Die Wirkungen der Verabreichung von rhIGF-I/IGFBP-3 können mittels einer Vielzahl von im Fachgebiet bekannten Assays gemessen werden. Am häufigsten wird eine Milderung der Wirkungen des Diabetes zu einer verbesserten glykämischen Kontrolle führen (wie anhand von Reihentests der Blutglucose gemessen), zur Senkung des Bedarfs an Insulin zur Aufrechterhaltung einer guten glykämischen Kontrolle, zur Senkung der Seruminsulinspiegel, Verminderung des glykosylierten Hämoglobins, Reduzierung der Blutspiegelgehalte an Glykosylierungsendprodukten (AGE), einem verminderten "Dawn-Phänomen", einer verminderten Ketoazidose und einem verbesserten Lipidprofil. Alternativ kann die Verabreichung von rhIGF-/IGFBP-3 zu einer Stabilisierung der Symptome des Diabetes führen, wie durch eine Senkung der Blutglucosespiegel, einem verminderten Insulinbedarf, gesenkten Seruminsulinspiegeln, vermindertem glykosyliertem Hämoglobin und Blut-AGE, verminderten vaskulären, renalen, neuralen und retinalen Komplikationen, verminderten Schwangerschaftskomplikationen und einem verbesserten Lipidprofil, angezeigt.
• Ebenfalls wird Bezug genommen auf Kits zur Behandlung von Diabetes mellitus (Typ I und Typ II, und Typ I, Typ II und Typ A-insulinresistener Diabetes mellitus). Die Kits umfassen ein oder mehrere Packungen von IGF-I/IGFBP-3 in Kombination mit einem Satz Anleitungen, allgemein schriftlichen Anweisungen bezüglich der Anwendung und Dosierung von IGF-I/IGFBP-3 zur Behandlung von Diabetes. Die im Kit enthaltenen Anleitungen enthalten generell eine Information zur Dosierung, dem Dosierungsschema und Verabreichungsweg für die Behandlung des Diabetes. Die Packungen des IGF-I/IGFBP-3 können in Einheitsdosen, Mengenpackungen (z.B. Multidosenpackungen) oder Untereinheitsdosen vorliegen.
• IGF-I/IGFBP-3 kann in einer bequem geeigneten Packung abgepackt werden. Zum Beispiel wird, wenn IGF-I/IGFBP-3 als gefriergetrocknete Formulierung vorliegt, normalerweise eine Ampulle mit einem elastischen Stöpsel verwendet, so dass der Wirkstoff durch Injizieren von Flüssigkeit durch den elastischen Stöpsel leicht rekonstituiert werden kann. Ampullen mit nicht-elastischen, entfernbaren Verschlüssen (z.B. versiegeltes Glas) oder elastischen Stöpseln werden am bequemsten für injizierbare Formen von IGF-I/IGFBP-3 verwendet. Ebenfalls in Betracht gezogen werden Packungen zur Verwendung in Kombination mit einer spezifischen Vorrichtung, zum Beispiel einem Inhalator, Nasenverabreichungsbehälter (z.B. einem Atomisator) oder einer Infusionsvorrichtung, wie etwa einer Minipumpe.
• BEISPIELE
• BEISPIEL 1: Behandlung des Typ-I-Diabetes mellitus mit IGF-I/IGFBP-3-Komplex
• Die Verabreichung von rekombinantem humanem IGF-I/IGFBP-3 (rhIGF-I/IGFBP-3) wurde bei Typ I-Diabetikern getestet. Eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte, Multicenter-Studie wurde mit 12 Patienten im Alter von 19 – 47 Jahren (Durchschnitt = 32 Jahre) durchgeführt. Bei der Studie wurde ein Crossover-Design angewendet, welches ermöglichte, dass jeder Patient als seine oder ihre eigene Kontrolle diente.
• Bei Aufnahme in die Studie wurde jeder Patient willkürlich einer von zwei Gruppen zugeteilt, dann auf die Studie für eine 2- bis 3-wöchige Periode eingestellt. Während der Einstellperiode wurden die Patienten auf eine normale, gewichtserhaltende Diät gesetzt, mit dem Ziel, das Gewicht jedes Patienten während der Studie beizubehalten. Die Patienten wurden gebeten, ein Ernährungstagebuch zu führen, so dass die Diät eingestellt werden konnte, wenn ein Gewichtsverlust beobachtet wurde. Der Glucosespiegel jedes Patienten wurde überwacht und der Insulinspiegel eingestellt, um ihr oder sein normales Niveau der glykämischen Kontrolle während der Einstellperiode beizubehalten.
• Nach Abschluss der Einstellperiode wurden die Patienten in eine stationäre Studieneinrichtung für eine "Modelltag"-Studie aufgenommen. Während der Modelltag-Studie wurden Serumglucose und Insulin alle zwei Stunden gemessen, wobei zusätzliche Proben in 30-minütigen Intervallen für zwei Stunden nach Mahlzeiten oder Imbissen genommen wurden. Blutproben wurden genommen und eine Anzahl von Parametern, einschließlich Fasten-Hämoglobin-AIC und Fructosamin, IGF-I, IGFBP-2- und IGFBP-3, gemessen.
• Am Morgen nach der Modelltag-Studie traten die Patienten in Zyklus Eins der Studie ein. Die Patienten in Gruppe 1 erhielten rhIGF-I/IGFBP-3 (2 mg/kg/Tag in 105 mM Natriumchlorid, 5 mM Natriumacetat, pH 5,5) als dem Testgegenstand durch kontinuierliche subkutane Infusion unter Verwendung einer Minipumpe. Die Patienten in Gruppe 2 erhielten Placebo (105 mM Natriumchlorid, 50 mM Natriumacetat, pH 5,5) als dem Testgegenstand, ebenfalls durch kontinuierliche subkutane Infusion. Alle Patienten wurden aus der stationären Einheit einen Tag nach Aufnahme von Zyklus Eins entlassen und setzten die Verabreichung des Testgegenstands für zwei Wochen fort. Während der zweiwöchigen Behandlungsperiode überwachten die Patienten ihre Glucosespiegel und stellten ihre Insulinaufnahme entsprechend ein. Am letzten Tag der Verabreichung wurden die Patienten wieder in die stationäre Einheit aufgenommen, um einer Wiederholung der Modelltag-Studie unterzogen zu werden.
• Nach Entlassung aus der stationären Modelltag-Studie wurden die Patienten einer 2- bis 3-wöchigen "Auswasch"-Periode unterzogen, während derer sie die Anweisung hatten, den Blutglucosespiegel mindestens viermal täglich zu überwachen und eine normale glykämische Kontrolle mit injiziertem Insulin beizubehalten.
• Am Ende der Auswaschperiode kehrten die Patienten wieder in die stationäre Einheit zurück, wo die Modelltag-Studie ein drittes Mal wiederholt wurde, und die Patienten traten in Zyklus Zwei der Studie ein, welcher identisch mit Zyklus Eins war, außer, dass die Testgegenstände umgekehrt gegeben wurden (z.B. erhielten Patienten der Gruppe 1 Placebo und Patienten der Gruppe 2 rhIGF-I/IGFBP-3). Zyklus Zwei wurde durch Wiederaufnahme in die stationäre Einheit und eine Wiederholung der Modelltag-Studie beendet.
• Die rhIGF-I/IGFBP-3-Behandlung senkte den 24-Stunden-Insulinbedart um 49 % (27,3 ± 12,8 gegenüber 53,6 ± 18,7 E/24 Std.; p < 0,001) und verminderte die mittleren Heim-Glucosewerte um 23 % (144 ± 73 gg. 187 ± 95 mg/dL; p < 0,02). Alle Patienten, die rhIGF-I/IGFBP-3 erhalten hatten, bemerkten eine Abnahme des Insulinbedarfs. Die Genauigkeit der von den Patienten vorgelegten Insulintagebücher wurde durch Messen des freien Insulins im Blutkreislauf bestätigt, welches um 47 % vermindert war (20,1 ± 9,0 gg. 37,5 ± 15,9) bei Patienten, die rhIGF-I/IGFBP-3 erhalten hatten. Wachstumshormon, das bekanntermaßen wesentlich zur Insulinresistenz beiträgt, war um 77 % bei Patienten vermindert, die rhIGF-I/IGFBP-3 erhalten hatten (0,55 ± 0,23 gg. 2,48 ± 0,73).
• Keine signifikanten wirkstoffbezogenen Nebenwirkungen wurden beobachtet. Die Patienten litten nicht unter Ödem, Kieferschmerz oder Kopfschmerz-Nebenwirkungen, die nahezu unweigerlich beobachtet werden, wenn menschliche Patienten mit beträchtlichen Dosen an freiem IGF-I behandelt werden. rhIGF-I/IGFBP-3 erbrachte die erwünschten biologischen Wirkungen des IGF-I bei diabetischen Patienten, doch bei einem überraschenden Fehlen der Nebenwirkungen.
• Die vorliegende Erfindung wurde sowohl durch direkte Beschreibung als auch anhand von Beispielen ausführlich beschrieben. Äquivalente und Modifikationen der vorliegenden Erfindung werden für Fachleute des Gebiets offensichtlich sein und sind vom Rahmen der Erfindung umfasst.

Claims (10)

1. Verwendung eines Komplexes, der IGF-I und IGFBP-3 umfasst, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Linderung von Diabetes mellitus bei einem Patienten, der an den Symptomen von Diabetes mellitus oder den damit verbundenen Komplikationen leidet.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Komplex ein humaner IGF-I/IGFBP-3-Komplex ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Komplex ein rekombinanter humaner IGF-I/IGFBP-3-Komplex ist.
4. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Diabetes mellitus ist: (a) Typ-I-Diabetes mellitus; (b) Typ-2-Diabetes; oder (c) Typ-A-insulinresistenter Diabetes mellitus.
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Typ-I-Diabetes mellitus insulinresistenter Typ-I-Diabetes mellitus ist oder der Typ-II-Diabetes mellitus insulinresistenter Typ-II-Diabetes mellitus ist.
6. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Komplex bei einem fortlaufenden Verabreichungsschema zu verabreichen ist.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Komplex bei einem unterbrochenen Verabreichungsschema zu verabreichen ist, welches Zyklen umfasst, die eine Anwendungsperiode beinhalten, bei der der Komplex verabreicht wird, und eine Absetzperiode, bei der der Komplex nicht verabreicht wird.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Absetzperiode kürzer als die Anwendungsperiode ist.
9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Absetzperiode länger als die Anwendungsperiode ist.
10. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Absetzperiode gleich lang wie die Anwendungsperiode ist.