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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Patienten, die
eine Erhöhung
der Insulinempfindlichkeit benötigen,
durch Verabreichung von Wachstumshormon oder Analoga desselben, vorzugsweise
humanem Wachstumshormon, in einer niedrigen Dosis und die Verwendung
von Wachstumshormon oder Analoga desselben, vorzugsweise humanem
Wachstumshormon, zur Herstellung eines Medikaments, das zur Erhöhung der
Insulinempfindlichkeit in einer Therapie mit niedriger Dosis verwendbar
ist.
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Hintergrund
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Humanes
Wachstumshormon, hGH, ist ein Protein, das aus einer einzigen Kette
mit 191 Aminosäuren
besteht. Das Molekül
ist durch zwei Dilsulfidbrücken
verknüpft
und die monomere Form weist ein Molekulargewicht von 22 kDa auf.
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hGH-Zubereitungen
wurden aus humanen Hypophysen hergestellt, doch werden heutzutage
die Produkte auf dem Markt durch rekombinante Verfahren produziert,
rhGH.
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Zwei
Arten therapeutisch verwendbarer rekombinanter hGH-Zubereitungen sind
derzeit auf dem Markt: das authentische, beispielsweise Genotropin®,
Pharmacia AB, und ein Analogon mit einem zusätzlichen Methioninrest am N-terminalen
Ende, beispielsweise Somatonorm®.
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hGH
wird zur Stimulierung des Längenwachstums
bei Patienten mit hypopituitärem
Zwergwuchs oder Turner-Syndrom verwendet, doch wurden auch andere
Indikationen vorgeschlagen.
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Eine
Wachstumshormontherapie wird bei Kindern zur Förderung des Wachstums und bei
Erwachsenen zur Verbesserung der Muskelkraft, Verringerung der Fettmasse
und Verbesserung von Stoffwechselprofilen, die für eine kardiovaskuläre Erkrankung prädisponieren
könnten,
verwendet. Im Gegensatz zu den wachstumsfördernden Wirkungen von Wachstumshormon
wurden die Stoffwechselwirkungen weniger häufig untersucht, sie können jedoch für die Risiko/Nutzen-Feststellung
einer GH-Therapie bei Erwachsenen sehr wichtig sein.
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Es
ist bekannt, dass eine GH-Therapie Insulinwirkungen entgegensteht
und ist für
Individuen mit Diabetes mellitus kontraindiziert ist.
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Derzeit
wird eine GH-Therapie bei Erwachsenen unter Verwendung von Serum-IGF-I-Spiegeln überwacht,
jedoch ist es möglich,
dass es die Stoffwechselwirkungen sind, die für Verbesserungen der Symptomatologie
und Krankheitsrisikoprofile relevanter sind, und es besteht Bedarf.
an der Entwicklung von Wegen zur formalen Feststellung dieser Antworten.
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Stand der
Technik
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Es
wurde gezeigt, dass eine Wachstumshormonsubstitutionsergänzung bei
einer Hypophysektomie unterzogenen Ratten die Glucoseaufnahme im Diaphragma
verbessert, siehe Diabetes, 1962, Band 11 (3), S. 171–178. Im
Gegensatz dazu ist bekannt, dass eine pharmakologische Behandlung
mit GH, die zu supraphysiologischen zirkulierenden Spiegeln des Hormons
führt,
eine Verringerung der Gesamtkörperglucoseaufnahme
und Beseitigung sowie eine abgeschwächte Stoffwechselreaktion auf
Insulin (d. h. Insulinresistenz) im Skelettmuskel hervorruft, siehe
M Hettiarachchi et al., Diabetes 45 (4): 415–21, 1996. Jedoch könnte in
Geweben, die metabolisch deutlich verschieden vom Muskel sind, wie
adipösem
Gewebe, GH Glucoseaufnahme induzieren, was in Endocrinology, 1996,
Band 137 (11), S. 4650–5,
M Ridderstråle
et al., berichtet wurde.
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J
Koller et al., Acta Chirurgiae Plasticae (1998) 40/3 (76–78), offenbaren
die Wachstumshormonwirkung bei einer Verbrennungsbehandlung. rhGH
wurde mit Tagesdosen von 0,52 IU/kg ausgehend vom Tag 19 nach der
Verbrennung während
15 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Es wurde festgestellt,
dass die Behandlung mit Ausnahme einer milden Insulinresistenz gut
toleriert wurde.
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Erste
Untersuchungen einer GH-Substitution bei hypopituitären Erwachsenen
verwendete hohe GH-Tagesdosen (0,07 IU/kg Körpergewicht, ~3 IU/m2, ~5 IU/Tag) auf der Basis der Erfahrung
bei Kindern (F Salomon et al., NEJM 1989, 321: 1797–1803).
Jedoch waren diese Untersuchungen mit erhöhtem Auftreten von Nebenwirkungen
(hauptsächlich
Salz- und Wasserretention) verbunden, die sich üblicherweise bei einer Verringerung
der Dosierung auflösten.
In nachfolgenden Untersuchungen unter Verwendung der Hälfte dieser
Dosis (0,035 IU/kg Körpergewicht,
~1,5 IU/m2, ~2,5 IU/Tag) nahm das Auftreten
von Nebenwirkungen signifikant ab (G Mardh et al., Endocrinol Metab
1995: 2: 11–16).
Dies ist auch in Übereinstimmung
mit der Verwendung niedrigerer Dosen bei Erwachsenen als bei Kindern, da
die physiologische GH-Produktion mit dem Alter abnimmt (A Iranmanesh
et al., J Clin Endocrinol Metab 1991: 73: 1081–1088). Rosenfalck et al. zeigten vor
kurzem die vorteilhaften Wirkungen einer relativ niedrigen Dosis
einer GH-Substitutionstherapie (mittlere Dosis von 1,6 IU/Tag) bei
GH-defizienten Erwachsenen auf die Körperzusammensetzung mit einer
Zunahme der mageren Körpermasse
und einer Verringerung von Körperfett.
Trotz dieser günstigen Änderungen
wurde bei einem Viertel der Patienten eine Verschlechterung der
Insulinempfindlichkeit beobachtet, wobei diese beeinträchtigte
Glucosetoleranz entwickelten (A M Rosenfalck et al., J Clin Endocrinol
Metab 2000, 11: 4173–4181).
1998 empfahl die Growth Hormone Research Society, dass eine GH-Substitution
mit einer niedrigen Dosis (0,45–0,9 IU/Tag)
begonnen und allmählich
auf der Basis der biochemischen und klinischen Reaktion mit Abständen von
größer als
ein Monat erhöht
werden sollte (P V Carroll et al., J Clin Endocrinol Metab 1998,
83: 382–395).
Murray et al. zeigten vor kurzem, dass Grundlinien-Serum-IGF-1-SD
die einzige Determinante ist, die für eine optimale GH-Substitutionstherapie
bei GH-defizienten Erwachsenen erforderlich ist (R D Murray et al.,
Clinical Endocrinology 2000, 52: 537–542).
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Die
WO9409813 offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Fettsucht durch
die Verabreichung von GH und IGF-I. Die Dosis von GH sollte mindestens
0,01 mg/kg/Tag betragen.
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Die
WO9532991 offenbart die kombinierte Verabreichung von humanem Wachstumshormon und
Dehydroepiandrosteron zur Regeneration des humanen Thymus zum Ermöglichen
einer Intrathymustransplantation unter Eliminierung von Organ- und
Gewebeabstoßung.
Die Hyperinsulinämie-Nebenwirkungen
von Wachstumshormon, beispielsweise Hyperinsulinämie bei Kindern, werden dadurch beseitigt,
d. h. es wird keine Erhöhung
der Blutspiegel von Insulin beobachtet.
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In
der WO97/38709 wurden adipöse
Subjekte mit GH behandelt, um das Potential von Wachstumshormon
zu einer Verringerung zentraler Fettsucht zu ermitteln.
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Die
behandelten Subjekte wiesen einen Body-Mass-Index zwischen 25 und
35 kg/m2, einen IGF-I-Wert von weniger als
160 μg/l
(normal niedrig) und eine Taille-Hüfte-Verhältnis von mehr als 0,95 auf.
Die Untersuchung wurde 9 Monate mit Verabreichung von rhGH durchgeführt. Die
rhGH-Tagesdosis betrug 0,0095 mg/kg (0,20 IU/kg Körpergewicht/Woche),
die subkutan vor der Schlafenszeit verabreicht wurde.
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Die
Lipoproteinlipase (LPL-Aktivität)
und Glucoseabbaurate (GDR) wurden bei dieser Untersuchung beobachtet.
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Die
Patienten in WO97/38709 sind adipös und rhGH wurde 9 Monate gegeben.
Aus dieser Untersuchung kann keine Folgerung zur Behandlung normaler
Individuen mit einer GH-Behandlung mit niedriger Dosis gezogen werden.
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Die
WO9901151 betrifft eine Therapie, die die Verabreichung von humanem
Wachstumshormon zur Verbesserung der Zellfunkti on im Herzen, das durch
Insulinresistenz herausgefordert ist, und dadurch zur Behandlung
oder zum Schutz des Herzens vor Komplikationen, die von diesem Zustand
ableitbar sind, umfasst. Nur Komplikationen, die von Insulinresistenz
im Herzen herrühren,
werden genannt.
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In
keiner dieser Literaturstellen wurden eine niedrige Dosis Wachstumshormon
normalen Subjekten gegeben und es kann keine Folgerung im Hinblick
auf Insulinempfindlichkeit aus den früher berichteten Erkenntnissen
gezogen werden.
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Figuren
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Die
Figuren erläutern
die Erfindung.
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1 %
Insulinempfindlichkeit (HOMA, Tag 1 = 100%) (0,003 und 0,008 mg/kg/Tag)
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2 mittlere
IGF-I-Spiegel bei GH-Therapie I (0,003 und 0,008 mg/kg/Tag)
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3 mittlere
IGFBP-3-Spiegel bei GH-Therapie (0,003 und 0,008 mg/kg/Tag)
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4 Insulinspiegel
bei GH-Therapie (0,0016 mg/kg/Tag)
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5 Glucosespiegel
bei GH-Therapie (0,0016 mg/kg/Tag)
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6 HOMA-β-Zellfunktion
bei GH-Therapie (0,0016 mg/kg/Tag)
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Die Erfindung
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Wir
ermittelten nun, dass eine Wachstumshormon(GH)-Therapie mit niedriger
Dosis nachhaltige Verbesserungen der Insulinempfindlichkeit bei normalen
Subjekten induzieren kann. Dies steht im Gegensatz zum derzeitigen
Dogma, das besagt, dass das GH nur vorübergehende insulinähnliche Wirkungen
hat und allgemein zu Insulinresistenz führt. Nach dem Stand der Technik
würde vorhergesagt,
dass das Verabreichen von GH an normale Subjekte zu peripherer Insulinresistenz
und kompensatorischer Hyperinsulinämie führen würde, und dies war sicherlich
nicht das, was bei der hier verabreichten niedrige ren Dosis beobachtet
wurde. Unsere Beobachtung einer verbesserten Insulinempfindlichkeit bei
diesen normalen Subjekten, die die niedrigere Dosis GH erhielten,
ist eine neue Erkenntnis und ganz unvorhersagbar.
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Die
bei erwachsenen GH-defizienten Subjekten beobachtete Insulinresistenz
ist paradox, da ein Wachstumshormonmangel bei jungen Kindern zu erhöhter Insulinempfindlichkeit
führt.
Bei den untersuchten GH-defizienten Kindern besteht die Tendenz,
dass jüngere
Kinder insulinempfindlich sind, während die älteren insulinresistent werden.
Daher könnten,
wenn wir erwachsene GH-defiziente Patienten mit GH behandeln, Verbesserungen
der Insulinempfindlichkeit nur von einer Neuverteilung von Fett oder
von erhöhten
IGF-I-Spiegeln herrühren.
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Unsere
Erkenntnis, dass die Wirkungen von GH in niedriger Dosis bei normalen
Subjekten (nicht-adipös,
nicht-GH-defizient),
insbesondere Subjekten, die insulinresistent und für Syndrom
X genetisch prädisponiert
sein können,
ist von großer
Bedeutung. Die Fähigkeit
zur Verbesserung der Insulinempfindlichkeit bei diesen Subjekten
unter Verwendung von niedrigen Dosen von GH ist eine unerwartete
Erkenntnis.
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Diese
Erfindung betrifft die Erkenntnisse, dass GH mit ultraniedriger
Dosis paradoxerweise die Insulinempfindlichkeit verbessern kann,
im Gegensatz zu höheren
Dosen, die eine Abnahme der Insulinempfindlichkeit verursachen,
und diese Unterschiede können
mit unterschiedlicher Bioverfügbarkeit
und Hemmung von IGF-I durch Bindung von Proteinen bei diesen normalen
Subjekten in Verbindung stehen. Diese Daten zeigen eine neue und
einzigartige Indikation für
eine GH-Behandlung
mit niedriger Dosis bei Subjekten mit beeinträchtigter Glucosetoleranz oder
Insulinresistenz, die anschließend
zur Entwicklung von Typ-2-Diabetes und Syndrom X neigen, da eine
derartige Behandlung die Insulinresistenz und Empfindlichkeit für die Erkrankung
bei diesen Subjekten verringern kann.
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Unsere
Erfindung betrifft die Verwendung zur Behandlung von Patienten,
die eine Erhöhung
der Insulinempfindlichkeit benötigen,
wobei die Verwendung die Verabreichung von Wachstumshormon oder Analoga
desselben in niedriger Dosis vorschreibt.
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Das
Wachstumshormon ist vorzugsweise humanes Wachstumshormon und noch
besser rekombinantes Wachstumshormon.
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Der
Patient ist ein normales Subjekt, d. h. kein Wachstumshormon-defizienter
Patient und ein nicht-adipöser
Patient. Eine Therapie mit niedriger Dosis bedeutet weniger als
0,008 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,007 mg/kg/Tag oder weniger, noch günstiger
0,005 mg/kg/Tag oder weniger und noch besser 0,003 mg/kg/Tag oder
weniger.
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Die
Therapie wird vorzugsweise während
einer Kurzzeitbehandlung, vorzugsweise während weniger als einem Monat
durchgeführt.
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Die
Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Wachstumshormon, vorzugsweise
humanem Wachstumshormon oder Analoga desselben zur Herstellung eines
Medikaments, das zur Erhöhung
der Insulinempfindlichkeit bei nicht-adipösen und nicht-Wachstumshormon-defizienten
Patienten verwendbar ist, wenn es als Therapie mit niedriger Dosis,
d. h. weniger als 0,008 mg/kg/Tag und noch besser 0,007 mg/kg/Tag
oder weniger, vorzugsweise während
weniger als einem Monat gegeben wird.
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Das
Homeostasis Model Assessment (HOMA) ist ein Modell, das zur Beurteilung
der Insulinempfindlichkeit (und auch der β-Zellfunktion) ausgehend von Fasten-Plasmaglucosespiegeln
und Insulinkonzentrationen verwendet wird (siehe D R Matthews et
al., 1985, Homeostasis Model Assessment: Insulin resistance and β-cell function
from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man, Diabetologia,
28: 412–419).
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Beispiel 1
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12
GH-normale Erwachsene eines Alters von zwischen 16 und 40 Jahren
und eines normalen Body-Mass-Index wurden für die Untersuchung verwendet.
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Eine
Dosis von 0,003 mg/kg/Tag GH wurde über einen Zeitraum von 7 Tagen
gegeben, worauf eine Auswaschperiode von einer Woche und danach eine
GH-Behandlung mit 0,008 mg/kg/Tag während 7 Tagen folgte.
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Die
Ergebnisse können
in den 1 bis 3 gesehen werden. 1 zeigt,
dass HOMA (Tag 1 = 100%) nach dem ersten Tag höher war, wenn 0,003 mg/kg/Tag
im Vergleich zu 0,008 mg/kg/Tag gegeben wurde. Dies zeigt klar die
Erhöhung
der Insulinempfindlichkeitswirkung, wenn die niedrige Dosis gegeben
wurde, im Vergleich zur höheren
Dosis von 0,008 mg/kg/Tag.
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2 zeigt
mittlere IGF-I-Spiegel, die signifikant ausgehend von der Basislinie
bei sowohl der Dosis von 0,003 mg/kg/Tag als auch von 0,008 mg/kg/Tag
zunehmen. Im Gegensatz dazu blieben IGFBP-3-Spiegel bei der 0,003
mg/kg/Tag-Dosis
unverändert
und sie zeigten nur eine Erhöhung
bei der höheren
Dosis von 0,008 mg/kg/Tag.
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Diese
Untersuchung zeigt, dass bei GH-normalen Erwachsenen eine GH-Therapie
mit niedriger Dosis (0,003 mg/kg/Tag oder bei mindestens weniger als
0,008 mg/kg/Tag) zu einer Verbesserung der Insulinempfindlichkeit
führt.
Dies wird von einer signifikanten Erhöhung der IGF-I-Spiegel, jedoch
nicht des IGF-I-Hauptbindungsproteins IGFBP-3 begleitet, was nahelegt,
dass die Änderungen
der Insulinempfindlichkeit mit einer Verbesserung der IGF-I-Bioverfügbarkeit
in Verbindung stehen können.
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Beispiel 2
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Eine
Dosis von 0,0016 mg/kg/d (0,005 IU/kg/d) GH wurde 15 Tage normalen
Freiwilligen gegeben.
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Die
Glucosespiegel fielen beständig über den
Behandlungszeitraum (p = 0,00017), während die Insulinspiegel unverändert waren. 4 zeigt
die Insulinspiegel. 5 zeigt die Glucosespiegel und 6 zeigt
die HOMA-β-Zellfunktion über den
Zeitraum.
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Die
Glucosespiegel fielen signifikant über den Zeitraum von 15 Tagen,
was eine unerwartete Erkenntnis von hohem therapeutischem Wert ist.
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Diese
GH-Therapie mit noch niedrigerer Dosis (0,0016 mg/kg/Tag) führte erneut
zu einer Verbesserung der Glucose-Insulin-Homöostase. HOMA interpretierte
dies als eine Verbesserung der β-Zellfunktion
(p = 0,00017), was eher an Berichte von GH bezüglich β-Zellfunktion und Induktion
von Hypoglykämie
als Insulinempfindlichkeit erinnert. Wir nehmen jedoch an, dass
dies eine Anomalie von HOMA sein könnte, das nicht zur Detektion
von Verbesserungen der Insulinempfindlichkeit jenseits des normalen
Bereichs gestaltet war.