JPH05509329A - ヒト乳汁分泌不全症を治療するための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ヒト乳汁分泌不全症の治療 技術分野 本発明は、ヒト乳汁分泌不全症の治療のために、単独でまたは乳汁分泌増強剤と ともに、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）　、ヒト成長ホルモン解放因子（ｈａＲＦ ）、ヒトインシュリン状成長因子（ｈＩＧＦ−１およびｈＧＦ−２）またはこれ らの類似物または２つのまたはそれ以上の混合物を使用することに関する。

従来の技術 内生成長ホルモン（ＧＨ）は攻勢する乳汁分泌の確立（マンモジエネシス）およ び維持（ラクトジェネシス）において重要な役割を演する（コーイー氏等、１９ ７１年、アイ・アール・ファルコナー版、「乳汁分泌」、第１２３頁１３乃至第 １４０頁及びヴアインズ氏等、１９７７年、　「ジエイ・デエイリー・サイエン ス６０」、第１９４９−１９５７頁）。内生ＧＨの血漿レベルが低い収量の乳牛 より高い収量の乳牛においてより大きいことが知られている（ハート等、１９７ ８年、　「エンドクリノロジー７７」、第３３３−３４５頁）そして動物研究に おいて他の催乳性ホルモンとともにＧＨの相互依存作用が乳腺の発育において得 られることが示されている（タッカ−氏、１９８１年、　「ジエイ・デエイリー ・サイエンス６４　：　６Ｊ　、第１４０３−１４２１頁）。ＧＨの作用場所は 、ＧＨレセプタが顕著な濃度において乳腺中に存在しないことを制限された動物 研究が、示唆することにより、乳房組織への分類されたＧＨの結合を示すことに 失敗したので、明瞭でない。インシュリン状成長因子を介してのＧＨの作用モー ドおよび乳汁分泌における種々の成長因子の識別を理解することにおける最近の 進歩は矛盾したデータではあるけれども（デービス等、１９８９年、　「ジエイ ・エンドクロノジー１２３」、第３３頁）ＧＨがインシュリン状成長因子（Ｉ　 ＧＦ　ｓ）を介して乳腺に作用するための媒介となるかも知れないことを示唆す る（フィリップス氏等、１９８０年、　ｒＮＥＪＭ３０２Ｊ、第３７１−３７８ 頁、バクスター氏等、１９８４年、　「ジエイ・クリニカル・エンドクロノジー ・メタボロジー５８」、第９５５−９５９頁、コープ氏等、１９８８年、　［ジ エイ・クリニカル・エンドクロノジー・メタボロジー６７］、第２５−２９頁） 。これらの成長因子が局部的に発生されるか、または母性循環から伝達されるの かどうかは知られておらず、これらのペプチドの母乳およびミルクレベルに影響 を及ぼすものは初期乳汁分泌、乳汁分泌の維持および新生児の成長を予定してい る。

多年にわたって、外因性ＧＨが畜牛のミルク収量を著しく増大することが知られ ている（マシュリン氏等、１９７３年、　「ジエイ・デエイリー・サイエンス５ ６」、第５７５−５８０頁）。しかしながら、攻勢動物の乳腺へのＧＨの周到な 動脈注入は、間接的な作用を示唆して、ミルク収量を増大しない（マクドエル氏 等、１９８７年、「アラスト・ジエイ・バイオロジカル・サイエンス４０」、第 １８１−１８９頁）。

ミルク収量のＧＨによる強化上昇のメカニズムは、幾つかの研究方針が殆ど同様 な作用モードが直接または間接に作用するインシュリン状成長因子を介している ことを示唆するけれども、未知のままである。ＩＧＦｓは現在種々の動物の乳汁 分泌において見出され、より最近では分娩後６ケ月までの乳汁を分泌している母 親からのミルクサンプルに見出されている。

かくして動物の乳汁分泌に関してかなりの知識が最近得られたが、この知識は現 在までのところ人間にまで拡大されていない。

しかしながら、非攻勢動物において、乳汁分泌の成長ホルモンの役割は全く定義 されておらず、非常に小さいと思われている。ＧＨはマンモジエネシスにおいて 役割を演じるかも知れないが、ラグトジエネシスにおいて最も重要な制御ホルモ ンはプロラクチンであると思われている（シラ・アールピーシ−氏等、１９８０ 年、　「アニュアル・レビュー・フイジオロジ−４２」、第８３−９６頁）。プ ロラクチンレセプタは、乳房へのプロラクチンの直接作用を示して、乳房組織中 に存在しくシラ氏等、１９７４年、　［バイオケミカル・ジエイ１４０Ｊ、第３ ０１頁）、そしてカゼインへのトリチウム化されたロイシンの合体のごときプロ ラクチンで媒介された結果はプロラクチンレセプタに対する抗体により遮断され る（シラ等、１９７６年、サイエンス１９２：２５９頁）。プロラクチンレベル は授乳間中上昇し、基礎的なレベルはまた乳汁分泌の初期の数週間中に上昇され る（ノニル・ジーニル氏等、１９７４年、　「ジエイ・クリニカル・エンドクリ ノロジー・メタボロジー３８」、第４１３−４２３頁）。レベルが、例えば、変 角薬剤により低下される場合に、乳汁分泌は終了する。

逆に、レセルピン（１１，１７−シメトキシー１８−（（３，４，５−トリメト キシベンゾイル）オキシ）ヨヒンバンー１６−カルボキシル酸メチルエステル） およびメトクロプラミド（４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（（２−ジエチルアミ ノ）エチル）−２−メトキシベンズアミド）のごときプロラクチン解放の禁止を 遮断する神経薬理学剤は乳汁分泌容量に関して明確な作用を有する血漿プロラク チンレベルを増加する（グツマン氏等、１９７９年、　「アクタ・オブステトリ クス・ジャイニコロジー・スカンジナビア５８」、第５３−５５頁）。乳汁容量 中のプロラクチンレベルおよびその後の変化についての薬理学的介入のこれらの 作用は臨床的に見られる幾つかの病理学的状態に反映させられる。シイーハン症 候群（分娩に追随する下垂体不全）においてプロラクチンレベルは、乳汁分泌を 確立するために生育された母親の結果として起こる不全により、かなり減少され る。逆に、プロラクチン過剰、例えばプロラクチン分泌腫瘍の状況において、臨 床的な表示はしばしば両性において不適切な乳汁分泌である（クラインバーク氏 等、１９７７年、　「エヌ・イングランド・ジエイ・メデイスン、２９６」、第 ５８９−６００頁）。反対に成長ホルモンレベルは乳汁分泌中低くそして授乳に より上昇しない（上記のノニル・ジ−エル等参照）。また、発育不全（ＧＨ−不 完全）の雌の小さい動物は通常乳汁を分泌することが知られている（リモワン・ ディーエル氏等、１９７７年、「クリニカル・エンドクリノロジー・メタボロジ ー２８」、第１１８３−１１８８頁）。それゆえ、証拠の重量はヒトラクトジエ ネシスにおける主要なホルモンとしてプロラクチンを支持し、この状況において 成長ホルモンに関する役割は小さいと思われる。

通常の乳汁分泌の不全は男性において十分に確立された存在であり、生育された 母親に対してはかなりの感情的な疲労を発生する。現行の治療のオプションは比 較的制限される。レセルピンおよびメトクロプラミドのごとき利用し得る薬剤は それらの薬理学的作用がドーパミン通路を通る刺激解放を含むためしばしば使用 される。しかしながら、それらは母親の顕著な比率において不都合な副作用、例 えば鎮静および／または低血圧を生じる場合があり、それらが多分存在するため 、母乳中に排出された、同様なサルピライド（他のプロケインアミド類似物）は 幼児に対して潜在的に毒性作用を有する（アオノ・ティー氏等、１９７８年、「 ジエイ・クリニカル・エンドクリノロジー・メタボロジー４７」、第６７５−６ ８０頁参照）。

それに代えるための治療用解決策が明らかに必要である。この問題に対する自明 の解決策は補足により母性プロラクチンレベルを直接的に増加することである。

残念ながら組み換え型のプロラクチンはこの治療の大規模な試験に利用できず、 下垂体派生プロラクチンは下垂体派゛生ホルモンで治療された子供におけるヤコ ブークロイツフィールド病の原因となるので、現在では信頼できないと認められ ている。しかしながら、組み換え型のヒト成長ホルモンは容易に利用できる。人 間の乳汁分泌不全症は重大な感情的な後遺症を有する一般的な臨床的事象である 。すべての乳汁分泌の５〜１０％において顕著な問題であると見做された。多く の場合において、これは補充または全体の離乳の時期尚早の初期化になる。これ は劣った子供の躾は訓練であるとみなされ、胃炎等の危険が増大することにより 幾らかの幼児には有害であるかも知れない。多くの発育した女性は彼女等の知覚 不適合により厳密に感情的な疲れを有し、かくして親−子供結合をもたらす。幼 児における成長不全は母親が補充を拒絶するならば稀ではない。

それゆえ、例えば子供の誕生後乳汁分泌不全症であるとき人間の乳汁分泌を促進 することができる薬剤に関して長い間要望があった。これは人間の問題である。

牛および山羊のごとき動物に関して、通常のレベル以上のミルク生産の増加の要 求のみがあった。

ヨーロッパ特許第３１７３８３号明細書において、ｈＧＲＦが分娩前に母親に付 与されるとき、動物および人間におけるミルクの生産および新生児の体重ならび に分娩後の体重増進が増加することが示唆されている。動物は短い期間（１０− ２０日）治療される。試験は人間に実施されずかつ例においては羊のみが使用さ れそしてすべての作用は、ｈＧＲＦの短い半寿命が付与された、妊娠の遅くのマ ンモジエネシスの刺激を介して多分間接的であった。

男性において成長ホルモンはラクトジエネシスにおいて顕著な役割を有すること は実質的なまたは直接的な証拠ではない（リモワン・ディーエル氏等、１９６８ 年、「ジエイ・クリニカル・エンドクリノロジー・メタボロジー２８」、第１１ ８３−１１８８頁）。

ｈＧＨがヒト乳汁分泌不全症において有用であることを推測する理由はなく、新 たに出産した人間の母親における乳汁分泌不全症に関するｈＧＨの使用を未だ試 験しなかった。

発明の開示 本発明は、ヒト乳汁分泌不全症の治療のために単独でまたは乳汁分泌増強剤とと もに、ｈＧＨ，ｈＧＲＦ、ｈＩＧＦ−１，ｈＩＧＦ−２またはこれらの類似物ま たはこれらの２つまたはそれ以上の混合物を使用することに関する。

また、本発明は、ヒト乳汁分泌不全症の治療における薬剤の製造のために単独で または乳汁分泌増強剤とともに、ｈＧＨ，ｈＧＲＦ、ｈＩＧＦ−１，ｈＩＧＦ− ２またはそれらの類似物またはこれらの２つまたはそれ以上の混合物を使用する ことに関する。

本発明は、また、乳汁分泌不全症に関する特別な危険にある妊婦の予防的治療に 関する。好ましくは、ヒト成長ホルモンが０．０５〜１、より好ましくは０．　 １〜０゜４およびとくに０．１〜０．２ＩＵ／ｋｇ／日の投与量において使用さ れる。乳汁分泌増強剤は１１，１７−ジヌトキシー１８−　（（３，４，５−ト リメトキシベンゾイル）オキシ）ヨヒンバンー１６−カルボキシル酸メチルエス テルまたは４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（（２−ジエチルアミノ）エチル）− ２−メトキシベンズアミドから選ぶことができる。

本発明は、また、単独でまたは乳汁分泌増強剤とともに、ｈＧＨ，ｈＧＲＦ、ｈ ＩＧＦ−１，ｈＩＧＦ−２またはこれらの類似物またはこれらの２つまたはそれ 以上の混合物が女性に投与されることを特徴とするヒト乳汁分泌不全症の治療方 法に関する。、この投与は皮下、筋肉、静脈内、鼻内または皮膚であっても良く 、好ましくは皮下である。

本発明は、また、ヒト乳汁分泌不全症の治療のために薬学的に許容し得る担体と ともに、乳汁分泌増強剤とともにｈＧＨ，ｈＧＲＦ、ｈＩＧＦ−１，ｈＩＧＦ− ２またはこれらの類似物またはこれらの２つまたはそれ以上の混合物からなる組 成物、ならびにこれらの組成物の製造方法に関する。

乳汁分泌不全症は女性が乳汁が出ないかまたは不十分な量の乳汁を出すかの両方 を意味する。

ｈＧＨは天然発生ヒトＧＨおよび組み換え型ｈＧＨ（ｒｈＧＨ）を意味する。ｈ ＧＨおよびｈＧＲＦの類似物により人間においてＧＨおよびＧＲＦとそれぞれ同 一の治療効果を有する化合物、および人間において成長ホルモンの作用の媒介と なるような潜在力を有するｈＩＧＦを意味する。

乳汁分泌は以下の状況において促進され得る。

ｉン乳汁分泌不全症の女性の乳汁分泌容量を正常化すること ｉｉ）新生児ユニット内で看護されている早産の赤ん坊の母親の乳汁分泌を維持 ／増強すること１ｉｉ）双子および三つ子の母親の乳汁分泌性能を増強すること ｉｖ）ラクトース不耐性または調合孔が使用される場合の他のミルクアレルギー の発生の危険を有する赤ん坊の母親の乳汁分泌を促進／延長することＶ）不都合 な衛生状態が望ましい調合薬を使用する母親の乳汁分泌を促進／延長すること ｖｉ）授乳周期がその日の部分中減少される女性、例えば働いている母親の乳汁 分泌を増強することｖｉｉ）不十分な量の乳汁生産を有する特別な危険により分 娩前に予防的に母親を治療すること。

本発明を支持する以下の研究において以下が見出された。

１、乳汁品質に心身に有害な作用を持たないかまたはホルモン残留物を残すよう に普通に乳汁を分泌している女性のｈＧＨ治療を示した。

２、普通に乳汁を分泌している女性においてｈＧＨ治療を試験し、乳汁生産にお ける主要な増加を示した。

３、ｈＧＨによる乳汁分泌不全症の女性の治療から得られた予備データはこの治 療が乳汁分泌性能を増大することに有効であることを示す。

発明を実施するための好適な態様 例 １、この研究の目的は乳汁品質についてのｈＧＨ治療の効果を研究することであ った。

４人の患者が短い期間の成長ホルモン治療が乳汁の生化学的組成に逆作用を持た ないことを保証するために離乳に続いて即座に研究された。母親は授乳していな かった。工ないし２日は制御日であり、ｈＧＨが３ないし６日投与（０，ＩＵ／ ｋｇ／日）されそして例は７日目に最後のｒｈＧＨ注人後２４時間で採られた。

乳汁サンプルは毎日得られ、そして血漿は１日目（制御）、加えて、ｒｈＧＨ注 入前および注入後１時間で得られた。

合計プロティン　１７．９±３．９　１９．５±３．３　ＮＳ（ｇ／Ｌ） カルシウム　５．９±０．６２　４．４±１．２　ＮＳ（ｍｍｏｌ／Ｌ） ナトリウム　３８．１±９．１　５０．３±１４．２　ＮＳ（ｍｍｏｌ／Ｌ） カリウム１２．２±０．１　１０．８±０．７　Ｎ　ＳＮＳは制御日と６日目の 平均レベルとの間の顕著でなしている女性の乳汁生産を増強するかどうかを評価 する生を使用して、カビペンにおいて、ジェノトロピン（商１ｆＩｔ）のごとき ｒｈＧＨが０６ＩＵ／ｋｇ／日で付与された。

１日目および２日目の間患者は治療せず、３Ｂないし９日目間に彼女達は午前９ 時にｒｈＧＨまたは偽薬が付与された。乳汁分泌性能は２日目（制御日）および ９日目（ｒｈＧＨ治療の７日目）に２４時間試験検量期間、それぞれＶ２および ■９により評価された。

幼児は５ｇの確度の標準の正確な目盛りで各供給前および供給後に検量された。

幼児がいったん供給されると、乳汁の残部はポンプにより搾り出された（かつ容 量が１ｍ１に測定されかつダラムで表された）。２つの量が各供給に付加された 。２４時間の期間に関する合計は毎日の合計乳汁生産に等しい。

乳汁サンプルはまた毎Ｈ集ぬられかつ血漿サンプルはＧＨ，ＩＧＦ−１および乳 汁品質パラメータの分析のために１．４．６および１ｏ日目に集められた。

結果： 患者 ｒｈＧＨ治療　Ｖ２　Ｖ９　Ｖ９−Ｖ２　％変化１　９４７　１１９２　２４５ 　＋２５．５２　９１３　１１２４　２１１　＋２３．５３　１０４５　１２３ ９　１９４　＋１８．５４　７１２　８４３　１３１　＋１．８．４５　７８０ 　９２２　１４２　＋１８．０６　６１１　７０８　９７　＋１６．０７　６１ ６　７０４　８８　＋１４．３８　１０５５　１２０２　１４７　＋１３．９患 者、偽薬 ｌｐ　７９６　９４８　１５２　＋１９．１２ｐ　７７０　９０９　１３９　＋ １８．０３ｐ　８４３　９７６　１３３　＋１５．８４ｐ　９６９　１０９３　 １２４　＋１３．０５ｐ　７７３　８４６　７３　＋９．４６ｐ　１２６０　１ ３５８　９８　＋７，８７ｐ　６７８　７１９　４１　＋６．０８ｐ　７４９　 ７８２　３３　＋４．０結果は基準線を超える乳汁収量の百分率増分として表さ れるとき以下の通りであった。

ｎ　平均　標準偏差　標準誤差 ｒｈＧＨ８＋１８−　５％　４．１２％　１．４５％偽薬　８　＋１１．６％　 ５．６７％　２．００％かくしてｒｈＧＨは普通の乳汁を分泌している女性にお いて偽薬治療制御グループ（研究生を試験ｔ＝２．　７７ｐ＜０．０２）に比し て非常に顕著に乳汁分泌を刺激する。偽薬効果は期待したより少し高かった。母 親を世話し、乳汁を測定する看護婦の期待された効果に加えて残留乳汁を除去す るための乳汁ポンプの使用は乳汁分泌に対してさらに他の刺激として作用する。

顕著な差異は２つのグループの治療後乳汁中の脂肪、ラクトース、プロティンま たは電解質の濃度に見られなかった。乳汁中の基礎的なＧＨは両グループにおい て低く（偽薬グループにおいて平均０．４５　ｕ　ｇ／　Ｌ、　ＧＨグループに おいて平均０．６１ｕｇ／Ｌ）そして１０日百日両方のグループにおいて治療に より顕著に変更されなかった（偽薬グループにおいて平均０．５５ｕｇ、ＧＨ治 療グループにおいて平均０．　６５　ｕ　ｇ）。研究中に逆の臨床的事象はなか った。

３、この研究の目的はｈＧＨ治療が乳汁分泌不全症の女性の乳汁生産を増強する かどうかを評価することであった。

乳汁分泌不全症はこの研究において以下の観察に基礎が置かれた。

ａ）供給後に不満を示しかつ苛立つ赤ん坊ｂ）年齢／身長にに対する不十分な幼 児の体重増加Ｃ）供給しそこなった場合の乳房の充血／漏出ｄ）直接供給容量の 赤ん坊に続いて起こる補充の供給。

選択基準は知覚された乳汁分泌不全症の出産予定日の赤ん坊の母親でありそして 彼女達は５００　ｍ　ｌ　／口部下を分泌するように詳細に記録されかつ乳汁分 泌が４ないし１６週間の間であった。

この研究において、女性は１日日は注入されずかつ次いで２日から８日に午前９ 時にｒｈＧＨｌｏ、０５，０゜１および０．２ＩＵ／ｋｇ／日それぞれ付与され た。

現在まで３つのグループの女性が治療された。結果は要約 本発明は、ヒト乳汁分泌不全症の治療のために、単独でまたは乳汁分泌増強剤と ともに、ｈＧＨ，ｈＧＲＦ。

ｈＩＧＦ−１およびｈＧＦ−２またはこれらの類似物または２つのまたはそれ以 上の混合物を使用することに関する。本発明はヒト乳汁分泌不全症の治療におけ る薬剤の製造のために、また予防的な治療のために、単独でまたは乳汁分泌増強 剤とともに、ｈＧＨ，ｈＧＲＦ、ｈＩＧＦ−１，ｈＩＧＦ−２またはそれらの類 似物またはこれらの２つまたはそれ以上の混合物を使用することに関する。好ま しくは、ヒト成長ホルモンが使用される。本発明は、また、ヒト乳汁分泌不全症 の治療方法ならびに組成物ならびにそれらの製造方法に関する。

国際調査報告 １、、、、、ｓｌ　ＡｌｌｃｓｌｌＭ　Ｎ。ＰＣＴ／ＳＥ　９１１００５０３国 際調査報告 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ヒト乳汁分泌不全症の治療のために、単独でまたは乳汁分泌増強剤とともに 、ｈＧＨ，ｈＩＧＦまたはＧＦ−１およびｈＧＦ−２またはこれらの類似物また は２つのまたはそれ以上の混合物の使用。 ２）ヒト乳汁分泌不全症の治療の組成物の製造のために単独でまたは乳汁分泌増 強剤とともに、ｈＧＨ，ｈＧＲＦ，ｈＩＧＦ−１，ｈＩＧＦ−２またはこれらの 類似物またはこれらの２つまたはそれ以上の混合物の使用。 ３）ヒト乳汁分泌不全症が予防的に治療されることを特徴とする請求の範囲第１ 項または第２項に記載の使用。 ４）ヒト成長ホルモンが使用されることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第 ３項のいずれか１項に記載の使用。 ５）付与される投与量が０．０５〜１、より好ましくは０．１〜０．４およびと くに好ましくは０．１〜０．２ＩＵ／ｋｇ／日であることを特徴とする請求の範 囲第４項に記載の使用。 ６）乳汁分泌増強剤が１１，１７−ジメトキシ−１８−（（３，４，５−トリメ トキシベンゾイル）オキシ）ヨヒンバン−１６−カルボキシル酸メチルエステル または４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（（２−ジエチルアミノ）エチル）−２− メトキシベンズアミドから選ばれることを特徴とする請求の範囲第１項ないし第 ５項のいずれか１項に記載の使用。 ７）単独でまたは乳汁分泌増強剤とともに、ｈＧＨ，ｈＧＲＦ，ｈＩＧＦ−１， ｈＩＧＦ−２またはこれらの類似物またはこれらの２つまたはそれ以上の混合物 が女性に投与されることを特徴とするヒト乳汁分泌不全症の治療方法。 ８）投与が皮下、筋内、静脈内、算内、口腔内または皮膚であることを特徴とす る請求の範囲第７項に記載の方法。 ９）投与が皮下であることを特徴とする請求の範囲第８項に記載の方法。 １０）ヒト乳汁不全症の治療のための乳汁分泌増強剤とともにｈＧＨ，ｈＧＲＦ ，ｈＩＧＦ−１またはｈＩＧＦ−２またはこれらの類似物またはこれらの２つま たはそれ以上の混合物からなる組成物。 １１）ｈＧＨ，ｈＧＲＦ，ｈＩＧＦ−１，ｈＩＧＦ−２またはこれらの類似物ま たはこれらの２つまたはそれ以上の混合物および乳汁分泌増強剤が薬学的に許容 し得る担体と混合されることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の組成物の 製造方法。