DE69001540T2 - Arzneimittel zur rektalen verabreichung von calcitonin. - Google Patents
Arzneimittel zur rektalen verabreichung von calcitonin.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel mit guten Absorptions- und Stabilitätseigenschaften zur rektalen Verabreichung von Calcitonin als wirksamer Bestandteil.
- Calcitonin ist ein einfaches, 32 Aminosäuren umfassendes Polypeptid, das in Säugern wie Ratte, Meerschweinchen, Hase, Hund, Schaf, Ziege, Schwein, Kuh, Affe als auch beim Menschen von der Schilddrüse sekretiert wird und in Fischen (Lachs, Forelle, Aal und Karpfen), in Vögeln, wie Huhn, und in Amphibien von den branchialförmigen Drüsen sekretiert wird. Die Aminosäuresequenz sowie deren Konfiguration in Calcitonin der unterschiedlichen Tierarten unterscheiden sich mehr oder weniger beträchtlich, jedoch bleiben die physiologischen Funktionen des Hormons im wesentlichen unverändert. Diese Funktionen scheinen die Erniedrigung der Calciumionen und des anorganischen Phosphorgehalts im Blut mittels Einwirkung auf Knochen, Darm und Nieren zu betreffen.
- Insbesondere verhindert Calcitonin die Resorption von Salzen durch das Knochengewebe: diese Wirkung verhindert einen übermäßigen Verlust von Calcium aus den Knochen während der Schwangerschaft und bei Eintreten der Niederkunft sowie das Entfernen von Calcium aus den Knochen von alten Tieren. In der Therapie wird Calcitonin zur Behandlung der Paget-Krankheit, bei Osteoporose, bei Hypercalcimie, und allgemein bei allen Krankheiten, die mit einem übermäßigen Calciumgehalt im Blut verbunden sind, verwendet.
- Der Begriff "Calcitonin" bedeutet in der vorliegenden Erfindung ein Calcitonin natürlichen Ursprungs, wie aus Lachs, Schwein, Aal, oder menschliches Calcitonin sowie die synthetischen Produkte mit der gleichen Struktur und pharmakologischen Wirkung; alle diese Produkte sind im Handel erhältlich und in der wissenschaftlichen Literatur ausführlich beschrieben.
- Dieses Polypeptid wird gewöhnlich mittels injizierbarer Präparationen verabreicht, die starke Schmerzen bei dem Patienten verursachen können und einer einfachen Selbstmedikation im Fall von Behandlungen über einen langen Zeitraum hinderlich sein können. Deshalb wurden viele Versuche durchgeführt, um neue Wege zur Verabreichung dieses Polypeptids zu finden, die nicht die Nachteile der injizierbaren Form aufweisen sollten.
- Das Ergebnis dieser Forschungen hatte zu der Entdeckung geführt, nach der Calcitonin durch alternative Applikationswege verabreicht werden kann, die die Nachteile der parenteralen Applikationswege, wie eingeschränkte praktische Anwendbarkeit, das Arbeitserfordernis einer sterilen Umgebung während des Verpackungsvorganges, die Verabreichung begleitende Schmerzen, beseitigen, während ähnliche Wirkungen wie solche des parenteralen Applikationsweges, insbesondere des intramuskulären Applikationsweges, oder irgendwelche wirklich nennenswerten Wirkungen erzeugt werden.
- Der rektale Verabreichungsweg von Calcitonin könnte einer dieser alternativen Applikationswege sein, wenn der wirksame Bestandteil ohne Abbauprozeß durch den Verdauungsapparat resorbiert wird. Aber die bis jetzt durchgeführten Untersuchungen mit Peptiden zeigen, daß diese Verbindungen nicht leicht von der Rektalwand absorbiert werden und, insbesondere die Calcitonine, zeigen eine geringe pharmakologische Wirkung, wenn sie durch den rektalen Applikationsweg verabreicht werden. In den Patentanmeldungen EP-A-0 037 943, JP- 81/118013, JP-81/122309, NL-8600299, FR 2.623.090 und in dem US-Patent Nr. 4,609,640 sind Präparationen für den rektalen Verabreichungsweg von Calcitonin beschrieben, in denen die Dosierung des wirksamen Bestandteils, auch wenn ein Absorptionshilfsmittel vorhanden ist, im allgemeinen höher ist als die in Arzneimitteln für die intramuskuläre Verabreichung verwendete Dosierung.
- Ferner wird im Journal of Pharmaceutical Sciences (1984), 73 (10), 1366-8, ein Arzneimittel beschrieben, das Calcitonin in einer Polyacrylsäure-Gelbasis enthält; die Daten in der vorstehend aufgeführten Druckschrift zeigen, daß eine etwa 35mal so hohe Dosierung wie die intramuskuläre Dosierung von Calcitonin erforderlich ist, um die gleichen therapeutischen Ergebnisse zu erhalten. Die Patentanmeldung IT-22031/87 beischreibt eine Zusammensetzung, die für die rektale Verabreichung von Calcitonin ohne Verwendung irgendeines Absorptionshilfsmittels geeignet ist. Insbesondere wird in der vorstehend aufgeführten Patentanmeldung der wirksame Bestandteil mit Polyethylenglycol oder Polypropylenglycol als Träger gemischt und diese Zusammensetzung wird für die Herstellung von Gelatinekapseln verwendet; jedoch weist der verwendete Träger den Nachteil auf, daß er hygroskopisch ist und Wasser aus der Gelatinehülle zurückzieht und dadurch die Stabilität der Präparation verändert.
- Es ist deshalb wünschenswert, Arzneimittel zu erhalten, die durch rektale Verabreichung verwendet werden können, in dem die pharmakologisch wirksame Dosierung von Calcitonin mit den Dosierungen, die in Arzneimitteln für parenterale und/oder intravenöse Verabreichung verwendet werden, vergleichbar ist und in denen der in den Gelatinekapseln enthaltene wirksame Bestandteil für eine bestimmte Zeit stabil ist.
- Überraschenderweise wurde jetzt ein Arzneimittel mit guten Absorptions- und Stabilitätseigenschaften zur rektalen Verabreichung von Calcitonin gefunden.
- Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel zur rektalen Verabreichung, umfassend ein Calcitonin in einem geeigneten, öligen Träger, der das in den Gelatinekapseln enthaltene Polypeptid nicht beschädigt und dadurch der Präparation eine sehr gute Stabilität verleiht, wobei auch der ölige Träger bis zu einem gewissen Grad zur Erhöhung einer nennenswerten Absorption von Calcitonin durch die Mastdarmschleimhaut beiträgt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Arzneimittel, verwendbar zur rektalen Verabreichung mittels Weichgelatine-Kapseln, die 50-600 I.E. in etwa 400-2000 mg eines öligen Trägers dispergiertes Calcitonin umfassen, wobei der ölige Träger aus einem Gemisch, umfassend 40-90 % flüssiges Paraffin und 10-60 % von mindestens einem Kohlenwasserstoff, ausgewählt aus weichem und/oder festem Paraffin, besteht, vorzugsweise in Gegenwart von etwa 10-50 mg von mindestens einem nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittel, ausgewählt aus der Gruppe der Polysorbate, wie Polysorbat 80 oder Span 80 .
- Zur Herstellung des Arzneimittels, das der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, wird vorzugsweise ein Lachs-Calcitonin, vorteilhafterweise in einer Menge von 50-300 I.E., das in etwa 900 mg eines öligen Trägers dispergiert ist, verwendet. Dieser Träger umfaßt vorzugsweise ein Gemisch aus 65 % flüssigem Paraffin und 35 % festem Paraffin.
- In dem vorstehend aufgeführten Arzneimittel können auch vorteilhafterweise 10-50 mg von mindestens einem nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittel wie vorstehend beschrieben, verwendet werden.
- Diese Formulierungen können nach im Stand der Technik bekannten Techniken bei der Herstellung von in Einheitsdosierungsformen verwendeten Weichgelatine-Kapseln verwendet werden. Zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels werden die vorgeschriebenen Dosierungen von Calcitonin, der ölige Träger und gegebenenfalls ein grenzflächenaktives Mittel verwendet. Nach dem Mischen mit einem geeigneten Rührapparat wird das so erhaltene Gemisch in Weichgelatine-Kapsein, die etwa 400 bis etwa 2000 mg, vorzugsweise etwa 900 bis etwa 1200 mg des vorstehend aufgeführten Arzneimittels enthalten, eingefüllt. Die Weichgelatine-Kapselhülle kann geeigneterweise nach der in den europäischen Patentanmeldungen EP-A-120 248 und EP-A-121 321 beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Begriff "Internationale Einheit" (I.E.) entspricht der Definition der "World Health Organization" (Weltgesundheitsorganisation) bezogen auf "International Reference Preparations" für die biologische Titration von Calcitoninen verschiedener Arten (menschliches, Schweine-, Lachs- und Aal-Calcitonin), angewandt von "National Institute for Biological Standards and Control (NIBSAC)", South Mimms, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 30G, Vereinigtes Königreich.
- Die nachfolgenden Beispiele erläutern ohne Einschränkung die vorliegende Erfindung.
- Für 1000 jeweils etwa 900 mg enthaltende Weichgelatine-Kapseln wird die nachfolgende Zusammensetzung hergestellt:
- Flüssiges Paraffin 585 g
- Weiches Paraffin 315 g
- Calcitonin 55000 I.E.
- Der ölige Träger wird zuerst durch Mischen des weichen Paraffins mit dem flüssigen Paraffin hergestellt. Danach wird das Calcitonin zu dem öligen Träger zugegeben und bis zum Erhalt eines homogenen Gemisches gerührt. Anschließend wird die Masse in die Kapseln eingefüllt.
- Für 1000 jeweils etwa 900 mg enthaltende Weichgelatine-Kapseln wird die nachfolgende Zusammensetzung hergestellt:
- Flüssiges Paraffin 585 g
- Weiches Paraffin 315 g
- Polysorbat 80 10 g
- Calcitonin 55000 I.E.
- Der ölige Träger wird zuerst durch Mischen des weichen Paraffins mit dem flüssigen Paraffin hergestellt und anschließend wird das grenzflächenaktive Mittel zugegeben. Danach wird das Calcitonin zu dem öligen Träger zugegeben und bis zum Erhalt eines homogenen Gemisches gerührt. Anschließend wird die Masse in die Kapseln gefüllt.
- Für 1000 jeweils etwa 900 mg enthaltende Weichgelatine-Kapseln wird die nachfolgende Zusammensetzung hergestellt:
- Flüssiges Paraffin 555,7 g
- Weiches Paraffin 299,3 g
- Polysorbat 80 22,5 g
- Span 80 22,5 g
- Calcitonin 55000 I.E.
- Der ölige Träger wird zuerst durch Mischen des weichen Paraffins mit dem flüssigen Paraffin hergestellt und anschließend werden die grenzflächenaktiven Mittel zugegeben. Danach wird das Calcitonin zu dem öligen Träger zugegeben und bis zum Erhalt eines homogenen Gemisches gerührt. Anschließend wird die Masse in die Kapseln gefüllt.
- Für 1000 jeweils etwa 400 mg enthaltende Weichgelatine-Kapseln wird die nachfolgende Zusammensetzung hergestellt:
- Flüssiges Paraffin 247 g
- Festes Paraffin 133 g
- Polysorbat 80 20 g
- Lachs-Calcitonin 330000 I.E.
- Der ölige Träger wurde zuerst durch Mischen des festen Paraffins mit dem flüssigen Paraffin hergestellt und anschließend wird das grenzflächenaktive Mittel zugegeben. Danach wird das Calcitonin zu dem öligen Träger zugegeben und bis zum Erhalt eines homogenen Gemisches gerührt. Anschließend wird die Masse in die Kapseln gefüllt.
- Zur Auswertung der Calcitoninabsorption in den verschiedenen Formulierungen sind Aktivitätstests auf die Erniedrigung des Calciumspiegels im Blut unter Verwendung von 36 männlichen Sprague Dawley Ratten, die in 4 Gruppen aufgeteilt wurden, die wiederum in 3 jeweils 3 Ratten enthaltende Untergruppen aufgeteilt wurden, durchgeführt worden.
- Die Tiere von einer Gruppe sind als Kontrolle verwendet worden.
- Den Tieren einer Gruppe wurde eine Präparation, die 0,2 I.E./kg Calcitonin in einem Volumen von 0,4 ml Wasser für injizierbare Lösungen pro 100 g Körpergewicht der Ratte enthalten hat, intravenös (i.v. Formulierung) verabreicht.
- Den Tieren der zwei anderen Gruppen wurde die Formulierung von Beispiel 1 bzw. 2 in einer Menge von 0,5 I.E./kg Lachs-Calcitonin in einem Volumen von 0,2 ml Träger pro 100 g Körpergewicht der Ratte verabreicht. Zur Verabreichung der rektalen Formulierungen wurde eine rektale Sonde verwendet.
- 30, 60 und 90 Minuten nach der Verabreichung wurde von jeder Gruppe Blut abgenommen. Das plasmatische Calcium ist mittels eines Spektrophotometers innerhalb 6 Stunden nach der Blutentnahme gemessen worden.
- Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Formulierung Entnahmezeit (min) Blut-Calciumspiegel (Mittelwert in PPM) Abnahme von plasmatischem Calcium Kontrolle Beispiel
- Die Ergebnisse in der vorstehenden Tabelle 1 zeigen deutlich, daß die hier beschriebenen Formulierungen zur rektalen Verabreichung eine erniedrigende Wirkung auf den Calciumspiegel aufweisen, die mit der mittels intravenöser Verabreichung erhaltenen Wirkung verglichen werden kann. Die rektale Verabreichung impliziert deutlich die merklichen Vorteile im Bezug auf die intravenöse Verabreichung, nämlich die leichtere Handhabung und Verwendbarkeit.
- Zur Auswertung der Stabilität des in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Arzneimittels wurden 2 Stabilitätstests für die Weichgelatine-Kapseln, die das in Beispiel 4 beschriebene Arzneimittel enthalten, durchgeführt. Die Stabilitätstests wurden 12 Monate bei 5ºC und bei 21ºC durchgeführt, wobei in diesem Zeitraum die äußerlichen Eigenschaften (Farbe und Erscheinungsbild) der Weichgelatine-Kapseln bestimmt worden sind, und der Gehalt an wirksamen Bestandteil in PPM und Prozent in den getesteten Kapseln wurde mit nach dem Stand der Technik bekannten Methoden, wie HPLC, untersucht.
- Die erhaltenen Werte sind in der nachstehenden Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Start (T null) Monate Farbe der Suspension Farbe der Kapsel Erscheinungsbild der Suspension Erscheinungsbild der Kapsel HPLC Test Calcitonin elfenbein ocker perlenartig, homogen transparent, homogen * UNVERÄNDERT
- Aus der Ergebnissen in Tabelle 2 ist ersichtlich, daß die Stabilität der in den Weichgelatine-Kapseln enthaltenen Arzneimitteln auch bei einer Temperatur von 21ºC und über einen ausreichend langen Zeitraum gut ist, und dadurch wird ein wirksamer Träger für die möglichen fortschrittlichen therapeutischen Anwendungen der Arzneimittel bereitgestellt.
Claims (7)
1. Arzneimittel zur rektalen Verabreichung, enthaltend
in Paraffin dispergiertes Calcitonin, dadurch
gekennzeichnet, daß es aus Weichgelatine-Kapseln besteht,
die 400 bis 2000 mg einer Dispersion aus 50-600 I.E.
Calcitonin in 400-2000 mg eines öligen, ein Gemisch aus 40-90%
eines flüssigen Paraffins und 10-60% von mindestens einem
weichen und/oder festen Paraffin umfassenden Trägers
enthalten.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Weichgelatine-Kapseln 900 bis 1200
mg der Dispersion enthalten.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das Calcitonin ein
Lachs-Calcitonin ist.
4. Arzneimittel nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß das Calcitonin in einer Menge
von 50 bis 300 I.E. vorhanden ist.
5. Arzneimittel nach Ansprüchen l bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß das Calcitonin in 900 mg des
öligen Trägers dispergiert ist.
6. Arzneimittel nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß der ölige Träger aus einem
Gemisch von 65% flüssigem Paraffin und 35% weichem Paraffin
und/oder festem Paraffin besteht.
7. Arzneimittel nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß es 10-50 mg von mindestens
einem nicht-ionischen grenzflächenaktiven Mittel enthält.
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