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CN108513545B - 包含细菌菌株的组合物 - Google Patents

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CN108513545B CN201680066772.2A CN201680066772A CN108513545B CN 108513545 B CN108513545 B CN 108513545B CN 201680066772 A CN201680066772 A CN 201680066772A CN 108513545 B CN108513545 B CN 108513545B
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Abstract

本发明提供了包含细菌菌株的组合物，其用于治疗和预防癌症。

Description

包含细菌菌株的组合物
发明领域
本发明属于包含从哺乳动物消化道分离的细菌菌株的组合物和此类组合物用于治疗疾病的用途的领域。
发明背景
虽然认为人类肠道在子宫内是无菌的，但在出生后其立刻暴露于大量的母体和环境微生物。此后，出现微生物定殖和演替的动态期，其受例如分娩模式、环境、饮食和宿主基因型等因素影响，所有因素都影响肠微生物丛的组成，特别是在童年期间。随后，微生物丛稳定化并变成成人样[1]。人类肠微生物丛含有超过500-1000个基本上属于两大细菌分类脆弱拟杆菌(Bacteroidete)和厚壁门菌(Firmicute)的不同种系型[2]。由人类肠的细菌定殖产生的成功共生关系产生多种代谢、结构、保护和其它有益功能。定殖肠部的增强代谢活性确保降解以其它方式无法摄取的饮食组分，同时释放副产物，为宿主提供重要的营养物来源。类似地，充分认识到肠微生物丛的免疫重要性，且在免疫系统减弱的无菌动物中例示，其免疫系统在引入共生细菌后在功能上复原[3-5]。
微生物丛组成的显著变化已经在例如发炎性肠病(IBD)等肠胃病症中证明。举例来说，在IBD患者中梭菌属(Clostridium)XIVa簇细菌的水平降低，而大肠杆菌数目增加，表明肠内共生体与病原性共生体的平衡的变化[6-9]。有趣地，此微生物生态失调也与效应T细胞群体的不平衡相关。
认识到某些细菌菌株对动物肠可能具有潜在的积极作用，已经提议各种菌株用于治疗各种疾病(参见例如[10-13])。也已经提议某些菌株，包括大部分乳杆菌属(Lactobacillus)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)菌株，用于治疗不直接与肠相关的各种发炎性和自身免疫性疾病(综述参见[14]和[15])。然而，不同疾病和不同细菌菌株之间的关系和特定细菌菌株对肠和在全身水平下和对任何特定类型疾病的准确作用尚未很好地表征。举例来说，某些肠球菌物种与引起癌症有关联[16]。
本领域中需要治疗疾病的新方法。还需要待表征的肠细菌的潜在作用，以可以研发使用肠细菌的新疗法。
发明概要
本发明人已经研发用于治疗和预防疾病的新疗法。具体来说，本发明人已经研发用于治疗和预防癌症的新疗法。具体来说，本发明人已经确定鹑鸡肠球菌(Enterococcusgallinarum)物种的细菌菌株可以有效治疗和预防癌症。如实施例中所描述，经口施用包含鹑鸡肠球菌的组合物可以减小癌症的小鼠模型中的肿瘤尺寸。
在优选实施方案中，本发明提供了一种包含鹑鸡肠球菌物种的细菌菌株的组合物，其用于治疗或预防例如乳癌、肺癌或肝癌等癌症的方法中。本发明人已经确定用包含鹑鸡肠球菌物种的细菌菌株的组合物治疗可以减少乳癌、肺癌和肝癌的小鼠模型中的肿瘤生长。在某些实施方案中，组合物用于在癌症治疗中减小肿瘤尺寸或预防肿瘤生长的方法中。使用鹑鸡肠球菌的组合物可以特别有效用于在癌症治疗中减小肿瘤尺寸或预防肿瘤生长。
在本发明的优选实施方案中，组合物中的细菌菌株属于鹑鸡肠球菌。也可使用密切相关的菌株，例如具有与鹑鸡肠球菌的细菌菌株的16s rRNA序列至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％一致的16s rRNA序列的细菌菌株。优选地，细菌菌株具有与SEQID NO:1或2至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％一致的16s rRNA序列。优选地，序列一致性是针对SEQ ID NO:2。优选地，用于本发明的细菌菌株具有由SEQ ID NO:2表示的16s rRNA序列。
因此，本发明还提供了一种包含具有与鹑鸡肠球菌的细菌菌株的16s rRNA序列至少95％一致的16s rRNA序列的细菌菌株的组合物，其用于治疗或预防癌症的方法中。具体地说，本发明提供了一种包含具有与SEQ ID NO:2至少95％一致的16s rRNA序列的细菌菌株的组合物，其用于治疗或预防癌症的方法中。在一些实施方案中，组合物中的细菌菌株不属于鹑鸡肠球菌。在一些实施方案中，组合物中的细菌菌株不属于鹑鸡肠球菌，而是密切相关的菌株。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于经口施用。经口施用本发明的菌株可以有效地治疗癌症。此外，经口施用便于患者和开业医师且允许传递到肠和/或部分或全部定殖肠部。
在某些实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂。
在某些实施方案中，本发明的组合物包含已冻干的细菌菌株。冻干是一项制备允许传递细菌的稳定组合物的有效和便利的技术。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包含如上所述的组合物的食品。
在某些实施方案中，本发明提供了一种包含如上所述的组合物的疫苗组合物。
另外，本发明提供了一种治疗或预防癌症的方法，其包括施用包含鹑鸡肠球菌物种的细菌菌株的组合物。
在研发以上发明时，本发明人已经鉴别和表征特别适用于疗法的细菌菌株。本发明的鹑鸡肠球菌菌株展示有效治疗癌症。因此，在另一个方面中，本发明提供了一种以登记号NCIMB 42488保藏的鹑鸡肠球菌菌株或其衍生物的细胞。本发明还提供了包含此类细胞的组合物或此类细胞的生物纯培养物。本发明还提供了一种以登记号NCIMB42488保藏的鹑鸡肠球菌菌株或其衍生物的细胞，其用于治疗中，尤其用于癌症。类似地，本发明提供了一种具有与SEQ ID NO:2至少95％一致的16s rRNA序列的细菌菌株或其衍生物的细胞。本发明还提供了包含此类细胞的组合物或此类细胞的生物纯培养物。本发明还提供了一种具有与SEQ ID NO:2至少95％一致的16s rRNA序列的细菌菌株或其衍生物的细胞，其用于治疗中，尤其治疗或预防癌症。
图示简单说明
图1：乳癌的小鼠模型-肿瘤体积。
图2：肺癌的小鼠模型-肿瘤体积。
图3：肝癌的小鼠模型-肝重。
图4A：未成熟树突状细胞中的细胞因子水平(pg/ml)(无细菌)。
图4B：在添加LPS之后未成熟树突状细胞中的细胞因子水平(pg/ml)。
图4C：在添加MRX518之后未成熟树突状细胞中的细胞因子水平(pg/ml)。
图4D：在添加MRX518和LPS之后未成熟树突状细胞中的细胞因子水平(pg/ml)。
图5A：THP-1细胞中的细胞因子水平(无细菌)。
图5B：在添加细菌沉积物之后THP-1细胞中的细胞因子水平。
图5C：在添加单独或与LPS组合的MRX518之后THP-1细胞中的细胞因子水平。
发明详述
细菌菌株
本发明的组合物包含鹑鸡肠球菌物种的细菌菌株。所述实施例证明此物种细菌可用于治疗或预防癌症。
本发明还提供了包含具有与鹑鸡肠球菌的细菌菌株的16s rRNA序列至少95％一致的16s rRNA序列的细菌菌株的组合物，其用于治疗中，例如用于治疗或预防癌症的方法中。具体地说，本发明还提供了包含具有与SEQ ID NO:2至少95％一致的16s rRNA序列的细菌菌株的组合物，其用于治疗中，例如用于治疗或预防癌症的方法中。在一些实施方案中，组合物中的细菌菌株不属于鹑鸡肠球菌，而是密切相关的菌株。
本发明提供了一种鹑鸡肠球菌，其用于治疗中，例如用于治疗或预防癌症。类似地，本发明提供了一种包含鹑鸡肠球菌物种的细菌菌株的组合物，其用于治疗中，例如用于治疗或预防癌症。在某些实施方案中，本发明的组合物包含具有与SEQ ID NO:2至少95％一致的16s rRNA序列，例如是鹑鸡肠球菌的细菌菌株，并且不含有任何其它细菌种属。在某些实施方案中，本发明的组合物包含具有与SEQ ID NO:2至少95％一致的16s rRNA序列，例如是鹑鸡肠球菌的细菌菌株的单一菌株，并且不含有任何其它细菌菌株或物种。
鹑鸡肠球菌形成球状细胞，大部分成对或呈短链。其不动并且在血琼脂或营养琼脂上的菌落是圆形和光滑的。鹑鸡肠球菌与兰氏(Lancefield)组D抗血清反应。鹑鸡肠球菌的模式菌株是F87/276＝PB21＝ATCC 49573＝CCUG 18658＝CIP 103013＝JCM 8728＝LMG13129＝NBRC 100675＝NCIMB 702313(以前是NCDO 2313)＝NCTC12359[17]。鹑鸡肠球菌的16S rRNA基因序列的GenBank登记号是AF039900(本文中公开为SEQ ID NO:1)。一种示例性鹑鸡肠球菌菌株描述于[17]中。
以登记号NCIMB 42488保藏的鹑鸡肠球菌细菌在所述实施例中进行测试并且也在本文中称为菌株MRX518。对MRX518和MRx0518的提及可互换使用。测试的MRX518菌株的16SrRNA序列在SEQ ID NO:2中提供。菌株MRX518由4D Pharma Research有限公司(LifeSciences Innovation Building,Aberdeen,AB25 2ZS,Scotland)以“肠球菌属(Enterococcus sp)”在2015年11月16日保藏在国际保藏局NCIMB有限公司(FergusonBuilding,Aberdeen,AB21 9YA,Scotland)并分配登记号NCIMB 42488。
菌株MRX518的基因组包含染色体和质粒。菌株MRX518的染色体序列提供于SEQ IDNO:3。菌株MRX518的质粒序列提供于SEQ ID NO:4。使用PacBio RS II平台产生这些序列。
还预期与所述实施例中测试的菌株密切相关的细菌菌株有效治疗或预防癌症。在某些实施方案中，用于本发明的细菌菌株具有与鹑鸡肠球菌的细菌菌株的16s rRNA序列至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％一致的16s rRNA序列。优选地，用于本发明的细菌菌株具有与SEQ ID NO:1或2至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％一致的16s rRNA序列。优选地，序列一致性是针对SEQ ID NO:2。优选地，用于本发明的细菌菌株具有由SEQ ID NO:2表示的16s rRNA序列。
还预期作为以登记号42488保藏的细菌的生物型的细菌菌株有效治疗或预防癌症。生物型是具有相同或极类似的生理和生物化学特性的密切相关菌株。
作为以登记号NCIMB 42488保藏的细菌的生物型且适合用于本发明中的菌株可以通过对以登记号NCIMB 42488保藏的细菌的其它核苷酸序列进行测序来鉴别。举例来说，基本上全基因组可以测序，且用于本发明的生物型菌株可以在其全基因组的至少80％上(例如在至少85％、90％、95％或99％上或在其全基因组上)具有至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％序列一致性。举例来说，在一些实施方案中，生物型菌株在其基因组的至少98％上具有至少98％序列一致性或在其基因组的99％上具有至少99％序列一致性。用于鉴别生物型菌株的其它适合序列可以包括hsp60或重复序列，例如BOX、ERIC、(GTG)5或REP或[18]。生物型菌株可以具有与以登记号NCIMB 42488保藏的细菌的对应序列至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％序列一致的序列。在一些实施方案中，生物型菌株具有与以NCIMB 42488保藏的菌株MRX518的对应序列至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％序列一致的序列并且包含与SEQ ID NO:2至少99％一致(例如至少99.5％或至少99.9％一致)的16S rRNA序列。在一些实施方案中，生物型菌株具有与以NCIMB 42488保藏的菌株MRX518的对应序列至少95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或99.9％序列一致的序列并且具有SEQ ID NO:2的16S rRNA序列。
在某些实施方案中，用于本发明的细菌菌株具有与SEQ ID NO:3具有序列一致性的染色体。在优选实施方案中，用于本发明的细菌菌株具有在SEQ ID NO:3的至少60％(例如至少65％、70％、75％、80％、85％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)上与SEQ ID NO:3至少90％序列一致(例如至少92％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列一致)的染色体。举例来说，用于本发明的细菌菌株可以具有在SEQ ID NO:3的70％上与SEQ IDNO:3至少90％序列一致，或在SEQ ID NO:3的80％上与SEQ ID NO:3至少90％序列一致，或在SEQ ID NO:3的90％上与SEQ ID NO:3至少90％序列一致，或在SEQ ID NO:3的100％上与SEQ ID NO:3至少90％序列一致，或在SEQ ID NO:3的70％上与SEQ ID NO:3至少95％序列一致，或在SEQ ID NO:3的80％上与SEQ ID NO:3至少95％序列一致，或在SEQ ID NO:3的90％上与SEQ ID NO:3至少95％序列一致，或在SEQ ID NO:3的100％上与SEQ ID NO:3至少95％序列一致，或在SEQ ID NO:3的70％上与SEQ ID NO:3至少98％序列一致，或在SEQ IDNO:3的80％上与SEQ ID NO:3至少98％序列一致，或在SEQ ID NO:3的90％上与SEQ ID NO:3至少98％序列一致，或在SEQ ID NO:3的95％上与SEQ ID NO:3至少98％序列一致，或在SEQ ID NO:3的100％上与SEQ ID NO:3至少98％序列一致，或在SEQ ID NO:3的90％上与SEQ ID NO:3至少99.5％序列一致，或在SEQ ID NO:3的95％上与SEQ ID NO:3至少99.5％序列一致，或在SEQ ID NO:3的98％上与SEQ ID NO:3至少99.5％序列一致，或在SEQ IDNO:3的100％上与SEQ ID NO:3至少99.5％序列一致的染色体。
在某些实施方案中，用于本发明的细菌菌株具有与SEQ ID NO:4具有序列一致性的质粒。在优选实施方案中，用于本发明的细菌菌株具有在SEQ ID NO:4的至少60％(例如至少65％、70％、75％、80％、85％、95％、96％、97％、98％、99％或100％)上与SEQ ID NO:4至少90％序列一致(例如至少92％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列一致)的质粒。举例来说，用于本发明的细菌菌株可以具有在SEQ ID NO:4的70％上与SEQ ID NO:4至少90％序列一致，或在SEQ ID NO:4的80％上与SEQ ID NO:4至少90％序列一致，或在SEQID NO:4的90％上与SEQ ID NO:4至少90％序列一致，或在SEQ ID NO:4的100％上与SEQ IDNO:4至少90％序列一致，或在SEQ ID NO:4的70％上与SEQ ID NO:4至少95％序列一致，或在SEQ ID NO:4的80％上与SEQ ID NO:4至少95％序列一致，或在SEQ ID NO:4的90％上与SEQ ID NO:4至少95％序列一致，或在SEQ ID NO:4的100％上与SEQ ID NO:4至少95％序列一致，或在SEQ ID NO:4的70％上与SEQ ID NO:4至少98％序列一致，或在SEQ ID NO:4的80％上与SEQ ID NO:4至少98％序列一致，或在SEQ ID NO:4的90％上与SEQ ID NO:4至少98％序列一致，或在SEQ ID NO:4的100％上与SEQ ID NO:4至少98％序列一致的质粒。
在某些实施方案中，用于本发明的细菌菌株具有与SEQ ID NO:3具有序列一致性的染色体和与SEQ ID NO:4具有序列一致性的质粒。
在某些实施方案中，用于本发明的细菌菌株具有与SEQ ID NO:3具有序列一致性的染色体，例如如上所述，和与SEQ ID NO:1或2中的任一个具有序列一致性的16S rRNA序列，例如如上所述，优选与SEQ ID NO:2至少99％一致的16s rRNA序列，更优选包含SEQ IDNO:2的16S rRNA序列，并且任选地包含与SEQ ID NO:4具有序列一致性的质粒，如上所述。
在某些实施方案中，用于本发明的细菌菌株具有与SEQ ID NO:3具有序列一致性的染色体，例如如上所述，并且任选地包含与SEQ ID NO:4具有序列一致性的质粒，如上所述，并且有效治疗或预防癌症。
在某些实施方案中，用于本发明的细菌菌株具有与SEQ ID NO:3具有序列一致性的染色体，例如如上所述，和与SEQ ID NO:1或2中的任一个具有序列一致性的16S rRNA序列，例如如上所述并且任选地包含与SEQ ID NO:4具有序列一致性的质粒，如上所述，并且有效治疗或预防癌症。
在某些实施方案中，用于本发明的细菌菌株具有与由SEQ ID NO:2表示的16srRNA序列至少99％、99.5％或99.9％一致的16s rRNA序列(例如其包含SEQ ID NO:2的16SrRNA序列)，和在SEQ ID NO:3的至少90％上与SEQ ID NO:3至少95％序列一致的染色体，并且任选地包含与SEQ ID NO:4具有序列一致性的质粒，如上所述，并且有效治疗或预防癌症。
在某些实施方案中，用于本发明的细菌菌株具有与由SEQ ID NO:2表示的16srRNA序列至少99％、99.5％或99.9％一致的16s rRNA序列(例如其包含SEQ ID NO:2的16SrRNA序列)，和在SEQ ID NO:3的至少98％上(例如在至少99％或至少99.5％上)与SEQ IDNO:3至少98％序列一致(例如至少99％或至少99.5％序列一致)的染色体，并且任选地包含与SEQ ID NO:4具有序列一致性的质粒，如上所述，并且有效治疗或预防癌症。
在某些实施方案中，用于本发明的细菌菌株为鹑鸡肠球菌，并且具有与由SEQ IDNO:2表示的16s rRNA序列至少99％、99.5％或99.9％一致的16s rRNA序列(例如其包含SEQID NO:2的16S rRNA序列)，和在SEQ ID NO:3的至少98％上(例如在至少99％或至少99.5％上)与SEQ ID NO:3至少98％序列一致(例如至少99％或至少99.5％序列一致)的染色体，并且任选地包含与SEQ ID NO:4具有序列一致性的质粒，如上所述，并且有效治疗或预防癌症。
或者，作为以登记号NCIMB 42488保藏的细菌的生物型且适用于本发明中的菌株可以通过使用登记号NCIMB 42488保藏物和限制片段分析和/或PCR分析，例如通过使用荧光增强的片段长度多态现象(fluorescent amplified fragment length polymorphism，FAFLP)和重复DNA组件(rep)-PCR指纹或蛋白质剖析或部分16S或23s rDNA测序来鉴别。在优选实施方案中，此类技术可以用于鉴别其它鹑鸡肠球菌菌株。
在某些实施方案中，作为以登记号NCIMB 42488保藏的细菌的生物型且适用于本发明中的菌株是当通过增强的核蛋白体DNA限制分析(amplified ribosomal DNArestriction analysis，ARDRA)分析时，例如当使用Sau3AI限制酶(关于示例性方法和指导参见例如[19])时提供与以登记号NCIMB 42488保藏的细菌相同模式的菌株。或者，生物型菌株被确定是具有与以登记号NCIMB 42488保藏的细菌相同的碳水化合物发酵模式的菌株。在一些实施方案中，使用API 50CHL小组(bioMérieux)测定碳水化合物发酵模式。在一些实施方案中，优选地如通过API 50CHL分析(优选使用来自bioMérieux的API 50CHL小组)测定，用于本发明的细菌菌株：
(i)对以下中的至少一种(例如至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种或全部)的发酵呈阳性：L-阿拉伯糖、D-核糖、D-木糖、D-半乳糖、D-葡萄糖、D-果糖、D-甘露糖、N-乙酰葡糖胺、扁桃苷、熊果苷、水杨苷、D-纤维二糖、D-麦芽糖、蔗糖、D-海藻糖、龙胆二糖、D-塔格糖和葡糖酸钾；和/或
(ii)对以下中的至少一种(例如至少2种、3种、4种或全部)的发酵呈中间阳性：D-甘露糖醇、甲基-αD-吡喃葡糖苷、D-乳糖、淀粉和L-岩藻糖。
适用于本发明的组合物和方法的其它鹑鸡肠球菌菌株，例如以登记号NCIMB42488保藏的细菌的生物型，可以使用任何适当方法或策略，包括实施例中描述的分析鉴别。举例来说，用于本发明的菌株可以通过在厌氧YCFA中培养和/或将细菌施用到II型胶原蛋白诱发的关节炎小鼠模型并接着评估细胞因子水平来鉴别。具体来说，具有与以登记号NCIMB 42488保藏的细菌类似的生长模式、代谢类型和/或表面抗原的细菌菌株可用于本发明。适用菌株将具有与NCIMB 42488菌株可比的免疫调节活性。具体来说，生物型菌株将对癌症疾病模型引起与实施例中所示的作用可比的作用，其可以通过使用实施例中描述的培养和施用方案来鉴别。
在一些实施方案中，优选地如通过碳水化合物、氨基酸和硝酸盐代谢的分析和任选地碱性磷酸酶活性的分析测定，更优选地如通过Rapid ID 32A分析测定(优选使用来自bioMérieux的Rapid ID 32A系统)，用于本发明的细菌菌株：
(i)对以下中的至少一种(例如至少2种、3种、4种、5种、6种、7种或全部)呈阳性：甘露糖发酵、谷氨酸脱羧酶、精氨酸芳基酰胺酶、苯丙氨酸芳基酰胺酶、焦谷氨酸芳基酰胺酶、酪氨酸芳基酰胺酶、组氨酸芳基酰胺酶和丝氨酸芳基酰胺酶；和/或
(ii)对以下中的至少一种(例如至少2种或全部)呈中间阳性：β-半乳糖苷酶-6-磷酸酯、β-葡糖苷酶和N-乙酰基-β-氨基葡糖苷酶；和/或
(iii)对以下中的至少一种(例如至少2种、3种、4种、5种、6种或全部)呈阴性：棉子糖发酵、脯氨酸芳基酰胺酶、亮氨酰甘氨酸芳基酰胺酶、亮氨酸芳基酰胺酶、丙氨酸芳基酰胺酶、甘氨酸芳基酰胺酶和谷氨酰基谷氨酸芳基酰胺酶。
在一些实施方案中，用于本发明的细菌菌株是：
(i)例如如通过碳水化合物、氨基酸和硝酸盐代谢的分析测定，任选地如通过Rapid ID 32A分析测定(优选使用来自bioMérieux的Rapid ID 32A系统)，对甘氨酸芳基酰胺酶、棉子糖发酵、脯氨酸芳基酰胺酶和亮氨酸芳基酰胺酶中的至少一种(例如至少2种、3种或全部4种)呈阴性；和/或
(ii)优选地如通过API 50CHL分析(优选使用来自bioMérieux的API 50CHL小组)测定，对L-岩藻糖的发酵呈中间阳性。
在一些实施方案中，用于本发明的细菌菌株是细胞外ATP产生器，如使用ATP分析工具箱(Sigma-Aldrich,MAK190)测量，例如产生6-6.7ng/μl(例如6.1-6.6ng/μl或6.2-6.5ng/μl或6.33±0.10ng/μl)ATP。细菌的细胞外ATP可以具有多向性效应，包括活化T细胞受体介导的信号传导(Schenk等人,2011)，促进肠Th17细胞分化(Atarashi等人,2008)并通过活化NLRP3炎性体诱发促发炎介体IL-1β分泌(Karmarkar等人,2016)。因此，作为细胞外ATP产生器的细菌菌株可用于治疗或预防癌症。
在一些实施方案中，用于本发明的细菌菌株包含以下三个基因中的一个或多个：可动元件蛋白；木糖ABC转运体透酶组分；和FIG00632333:假设蛋白。举例来说，在某些实施方案中，用于本发明的细菌菌株包含编码以下的基因：可动元件蛋白和木糖ABC转运体透酶组分；可动元件蛋白和FIG00632333:假设蛋白；木糖ABC转运体透酶组分和FIG00632333:假设蛋白质；或可动元件蛋白、木糖ABC转运体透酶组分和FIG00632333:假设蛋白。
本发明的一种尤其优选的菌株是以登记号NCIMB 42488保藏的鹑鸡肠球菌菌株。它是实施例中测试的示例性MRX518菌株并且展示有效治疗疾病。因此，本发明提供以登记号NCIMB 42488保藏的鹑鸡肠球菌菌株或其衍生物的细胞，例如分离细胞。本发明还提供了一种组合物，其包含以登记号NCIMB 42488保藏的鹑鸡肠球菌菌株或其衍生物的细胞。本发明还提供了一种以登记号NCIMB 42488保藏的鹑鸡肠球菌菌株的生物纯培养物。本发明还提供了以登记号NCIMB 42488保藏的鹑鸡肠球菌菌株或其衍生物的细胞，其用于治疗中，尤其用于本文中描述的疾病。以登记号NCIMB 42488保藏的菌株的衍生物可以是子代菌株(子代)或从原始培养(亚克隆)的菌株。
本发明菌株的衍生物可以例如在基因水平下修饰，而不消除生物活性。具体来说，本发明的衍生菌株是治疗活性的。衍生菌株将具有与原始NCIMB 42488菌株可比的免疫调节活性。具体来说，衍生物菌株将对癌症疾病模型引起与实施例中所示的作用可比的作用，其可以通过使用实施例中描述的培养和施用方案来鉴别。NCIMB 42488菌株的衍生物一般将是NCIMB 42488菌株的生物型。
对以登记号NCIMB 42488保藏的鹑鸡肠球菌菌株的细胞的提及涵盖具有与以登记号NCIMB 42488保藏的菌株相同的安全性和治疗功效特性的任何细胞，并且本发明涵盖此类细胞。因此，在一些实施方案中，对以登记号NCIMB 42488保藏的鹑鸡肠球菌菌株的细胞的提及仅仅指以NCIMB 42488保藏的MRX518菌株且不是指未以NCIMB 42488保藏的细菌菌株。在一些实施方案中，对以登记号NCIMB 42488保藏的鹑鸡肠球菌菌株的细胞的提及是指具有与以登记号NCIMB 42488保藏的菌株相同的安全性和治疗功效特性，但不是以NCIMB42488保藏的菌株的任何细胞。
在优选实施方案中，本发明组合物中的细菌菌株能存活且能够部分或全部定殖肠部。
治疗癌症
在优选实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防癌症。实施例证明施用本发明的组合物可以减少多种肿瘤模型中的肿瘤生长。
在某些实施方案中，用本发明的组合物治疗减小肿瘤尺寸或减少肿瘤生长。在某些实施方案中，本发明的组合物用于减小肿瘤尺寸或减少肿瘤生长。本发明的组合物可以有效减小肿瘤尺寸或生长。在某些实施方案中，本发明的组合物用于具有实体肿瘤的患者中。在某些实施方案中，本发明的组合物在癌症治疗中用于减少或预防血管生成。本发明的组合物可以对在血管生成中具有重要作用的免疫或发炎系统具有作用。在某些实施方案中，本发明的组合物用于预防转移。
在优选实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防乳癌。实施例证明本发明的组合物可以有效治疗癌症。在某些实施方案中，本发明的组合物用于在乳癌治疗中减小肿瘤尺寸，减少肿瘤生长，或减少血管生成。在优选实施方案中，癌症是乳腺癌。在优选实施方案中，癌症是IV期乳癌。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防肺癌。实施例证明本发明的组合物可以有效治疗肺癌。在某些实施方案中，本发明的组合物用于在肺癌治疗中减小肿瘤尺寸，减少肿瘤生长，或减少血管生成。在优选实施方案中，癌症是肺癌。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防肝癌。实施例证明本发明的组合物可以有效治疗肝癌。在某些实施方案中，本发明的组合物用于在肝癌治疗中减小肿瘤尺寸，减少肿瘤生长，或减少血管生成。在优选实施方案中，癌症是肝癌(肝细胞癌)。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防结肠癌。实施例证明本发明的组合物对结肠癌细胞具有作用并且可以有效治疗结肠癌。在某些实施方案中，本发明的组合物用于在结肠癌治疗中减小肿瘤尺寸，减少肿瘤生长，或减少血管生成。在优选实施方案中，癌症是结直肠腺癌。
在一些实施方案中，癌症在肠部。在一些实施方案中，癌症在非肠部的身体部分。在一些实施方案中，癌症不是肠部癌症。在一些实施例中，癌症不是结肠直肠癌。在一些实施方案中，，癌症不是小肠癌。在一些实施方案中，治疗或预防在除肠以外的部位进行。在一些实施方案中，治疗或预防在肠以及除肠以外的部位进行。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防癌瘤。实施例证明本发明的组合物可以有效治疗多种类型的癌瘤。在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防非免疫原性癌。实施例证明本发明的组合物可以有效治疗非免疫原性癌。
本发明组合物对癌症的治疗作用可以通过促发炎机制介导。实施例2、4和5证明在施用MRX518后许多促发炎细胞因子的表达可能增加。发炎可以具有癌症抑制作用[20]且例如TNFα等促发炎细胞因子正作为癌症疗法来研究[21]。实施例中所示的例如TNF等基因的上调可以指示本发明的组合物可用于通过类似机制治疗癌症。CXCR3配体(CXCL9、CXCL10)和IFNγ诱导型基因(IL-32)的上调可以指示本发明的组合物引起IFNγ型反应。IFNγ是可以刺激杀肿瘤活性的有效巨噬细胞活化因子[22]，并且CXCL9和CXCL10例如也具有抗癌作用[23-25]。因此，在某些实施方案中，本发明的组合物用于在癌症治疗中促进发炎。在优选实施方案中，本发明的组合物用于在癌症治疗中促进Th1发炎。Th1细胞产生IFNγ并且具有有效抗癌作用[20]。在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗早期癌症，例如尚未转移的癌症或者0期或1期癌症。促进发炎可以更有效地针对早期癌症[20]。在某些实施方案中，本发明的组合物用于促进发炎以增强第二抗癌药剂的作用。在某些实施方案中，癌症的治疗或预防包括增加一种或多种细胞因子的表达水平。举例来说，在某些实施方案中，癌症的治疗或预防包括增加IL-1β、IL-6和TNF-α中的一种或多种，例如IL-1β和IL-6、IL-1β和TNF-α、IL-6和TNF-α或IL-1β、IL-6和TNF-α所有三种的表达水平。已知IL-1β、IL-6和TNF-α中任一种的表达水平的增加指示癌症治疗功效。
实施例4和5证明当如本文所述的细菌菌株与脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)组合使用时，IL-1β协同增加。已知LPS引起促炎作用。因此，在某些实施方案中，治疗或预防包括使用如本文所述的细菌菌株与上调IL-1β的药剂组合。在某些实施方案中，治疗或预防包括使用如本文所述的细菌菌株与LPS组合。因此，本发明的组合物可以另外包含上调IL-1β的药剂。因此，本发明的组合物可以另外包含LPS。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗先前已经接受化学疗法的患者。在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗对化学疗法治疗已经不耐受的患者。本发明的组合物可能特别适合于此类患者。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于预防复发。本发明的组合物可能适合于长期施用。在某些实施方案中，本发明的组合物用于预防癌症进展。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗非小细胞肺癌。在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗小细胞肺癌。在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗鳞状细胞癌。在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗腺癌。在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗腺体肿瘤、类癌肿瘤或未分化癌。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗肝胚细胞瘤、肝胆管型肝癌、胆管细胞囊腺癌或由病毒感染引起的肝癌。
在某些实施方案中，本发明的组合物用于治疗浸润性导管癌、导管原位癌或浸润性小叶癌。
在其它实施方案中，本发明的组合物用于治疗或预防急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、急性骨髓性白血病、肾上腺皮质癌、基细胞癌瘤、胆管癌、膀胱癌、骨肿瘤、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、乳癌、支气管腺瘤/类癌瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、类癌瘤肿瘤、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性脊髓增生病、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤因肉瘤(Ewing's sarcoma)、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠基质肿瘤(gastrointestinal stromaltumor，GIST)、生殖细胞肿瘤、儿童期视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、黑色素瘤、胰岛细胞癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、肾细胞癌、喉癌、白血病、淋巴瘤、间皮瘤、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、咽癌、垂体腺瘤、浆细胞瘤形成、前列腺癌、肾细胞癌瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。
本发明的组合物在与其它治疗剂组合使用时会特别有效。本发明组合物的免疫调节作用会在与更直接抗癌剂组合时有效。因此，在某些实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含鹑鸡肠球菌物种的细菌菌株和抗癌剂。在优选实施方案中，抗癌剂是免疫检查点抑制剂、靶向抗体免疫疗法、CAR-T细胞疗法、溶瘤病毒或抑制细胞生长药物。在优选实施方案中，组合物包含选自由以下组成的群组的抗癌剂：Yervoy(易普利单抗(ipilimumab)，BMS)；Keytruda(派姆单抗(pembrolizumab)，Merck)；Opdivo(纳武单抗(nivolumab)，BMS)；MEDI4736(AZ/MedImmune)；MPDL3280A(Roche/Genentech)；曲美目单抗(Tremelimumab)(AZ/MedImmune)；CT-011(皮利珠单抗(pidilizumab)，CureTech)；BMS-986015(利鲁单抗(lirilumab)，BMS)；MEDI0680(AZ/MedImmune)；MSB-0010718C(Merck)；PF-05082566(Pfizer)；MEDI6469(AZ/MedImmune)；BMS-986016(BMS)；BMS-663513(优瑞路单抗(urelumab)，BMS)；IMP321(Prima Biomed)；LAG525(Novartis)；ARGX-110(arGEN-X)；PF-05082466(Pfizer)；CDX-1127(瓦利路单抗(varlilumab)；CellDex Therapeutics)；TRX-518(GITR Inc.)；MK-4166(Merck)；JTX-2011(Jounce Therapeutics)；ARGX-115(arGEN-X)；NLG-9189(英多莫德(indoximod)，NewLink Genetics)；INCB024360(Incyte)；IPH2201(Innate Immotherapeutics/AZ)；NLG-919(NewLink Genetics)；抗VISTA(JnJ)；依帕斯塔特(Epacadostat)(INCB24360，Incyte)；F001287(Flexus/BMS)；CP 870893(University ofPennsylvania)；MGA271(Macrogenix)；依玛珠单抗(Emactuzumab)(Roche/Genentech)；加尼斯替(Galunisertib)(Eli Lilly)；优库路单抗(Ulocuplumab)(BMS)；BKT140/BL8040(Biokine Therapeutics)；巴维昔单抗(Bavituximab)(Peregrine Pharmaceuticals)；CC90002(Celgene)；852A(Pfizer)；VTX-2337(VentiRx Pharmaceuticals)；IMO-2055(Hybridon，Idera Pharmaceuticals)；LY2157299(Eli Lilly)；EW-7197(Ewha Women'sUniversity，Korea)；威罗菲尼(Vemurafenib)(Plexxikon)；达拉菲尼(Dabrafenib)(Genentech/GSK)；BMS-777607(BMS)；BLZ945(Memorial Sloan-Kettering CancerCentre)；Unituxin(地土昔单抗(dinutuximab)，United Therapeutics Corporation)；Blincyto(布尔莫单抗(blinatumomab)，Amgen)；Cyramza(雷莫芦单抗(ramucirumab)，EliLilly)；Gazyva(欧努珠单抗(obinutuzumab)，Roche/Biogen)；Kadcyla(阿多曲妥珠单抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)，Roche/Genentech)；Perjeta(帕妥珠单抗(pertuzumab)，Roche/Genentech)；Adcetris(布瑞西单抗维多新(brentuximab vedotin)，Takeda/Millennium)；Arzerra(奥法木单抗(ofatumumab)，GSK)；Vectibix(帕尼单抗(panitumumab)，Amgen)；Avastin(贝伐单抗(bevacizumab)，Roche/Genentech)；Erbitux(西妥昔单抗(cetuximab)，BMS/Merck)；Bexxar(托西莫单抗(tositumomab)-I131，GSK)；Zevalin(替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)，Biogen)；Campath(阿仑单抗(alemtuzumab)，Bayer)；Mylotarg(吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)，Pfizer)；Herceptin(曲妥珠单抗(trastuzumab)，Roche/Genentech)；Rituxan(利妥昔单抗(rituximab)，Genentech/Biogen)；伏洛昔单抗(volociximab)(Abbvie)；艾那维单抗(Enavatuzumab)(Abbvie)；ABT-414(Abbvie)；埃罗妥珠单抗(Elotuzumab)(Abbvie/BMS)；ALX-0141(Ablynx)；奥扎利单抗(Ozaralizumab)(Ablynx)；埃替单抗(Actimab)-C(Actinium)；埃替单抗-P(Actinium)；米拉珠单抗-多柔比星(Milatuzumab-dox)(Actinium)；Emab-SN-38(Actinium)；伊土莫单抗(Naptumonmab estafenatox)(ActiveBiotech)；AFM13(Affimed)；AFM11(Affimed)；AGS-16C3F(Agensys)；AGS-16M8F(Agensys)；AGS-22ME(Agensys)；AGS-15ME(Agensys)；GS-67E(Agensys)；ALXN6000(萨玛利单抗(samalizumab)，Alexion)；ALT-836(Altor Bioscience)；ALT-801(Altor Bioscience)；ALT-803(Altor Bioscience)；AMG780(Amgen)；AMG 228(Amgen)；AMG820(Amgen)；AMG172(Amgen)；AMG595(Amgen)；AMG110(Amgen)；AMG232(阿达木单抗(adecatumumab)，Amgen)；AMG211(Amgen/MedImmune)；BAY20-10112(Amgen/Bayer)；瑞洛土单抗(Rilotumumab)(Amgen)；戴诺素单抗(Denosumab)(Amgen)；AMP-514(Amgen)；MEDI575(AZ/MedImmune)；MEDI3617(AZ/MedImmune)；MEDI6383(AZ/MedImmune)；MEDI551(AZ/MedImmune)；帕莫西单抗(Moxetumomab pasudotox)(AZ/MedImmune)；MEDI565(AZ/MedImmune)；MEDI0639(AZ/MedImmune)；MEDI0680(AZ/MedImmune)；MEDI562(AZ/MedImmune)；AV-380(AVEO)；AV203(AVEO)；AV299(AVEO)；BAY79-4620(Bayer)；拉安土单抗(Anetumab ravtansine)(Bayer)；万替珠单抗(vantictumab)(Bayer)；BAY94-9343(Bayer)；西罗珠单抗(Sibrotuzumab)(Boehringer Ingleheim)；BI-836845(Boehringer Ingleheim)；B-701(BioClin)；BIIB015(Biogen)；欧努珠单抗(Biogen/Genentech)；BI-505(Bioinvent)；BI-1206(Bioinvent)；TB-403(Bioinvent)；BT-062(Biotest)BIL-010t(Biosceptre)；MDX-1203(BMS)；MDX-1204(BMS)；奈西莫单抗(Necitumumab)(BMS)；CAN-4(Cantargia AB)；CDX-011(Celldex)；CDX1401(Celldex)；CDX301(Celldex)；U3-1565(Daiichi Sankyo)；帕曲土单抗(patritumab)(Daiichi Sankyo)；替加土单抗(tigatuzumab)(Daiichi 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Biotech)；IMAB362(Ganymed)；IMAB027(Ganymed)；HuMax-CD74(Genmab)；HuMax-TFADC(Genmab)；GS-5745(Gilead)；GS-6624(Gilead)；OMP-21M18(登西珠单抗(demcizumab)，GSK)；马帕木单抗(mapatumumab)(GSK)；IMGN289(ImmunoGen)；IMGN901(ImmunoGen)；IMGN853(ImmunoGen)；IMGN529(ImmunoGen)；IMMU-130(Immunomedics)；米拉珠单抗-多柔比星(Immunomedics)；IMMU-115(Immunomedics)；IMMU-132(Immunomedics)；IMMU-106(Immunomedics)；IMMU-102(Immunomedics)；依帕珠单抗(Epratuzumab)(Immunomedics)；克利瓦单抗(Clivatuzumab)(Immunomedics)；IPH41(InnateImmunotherapeutics)；达拉土单抗(Daratumumab)(Janssen/Genmab)；CNTO-95(Intetumumab，Janssen)；CNTO-328(西妥昔单抗(siltuximab)，Janssen)；KB004(KaloBios)；莫加利单抗(mogamulizumab)(Kyowa Hakko Kirrin)；KW-2871(依美昔单抗(ecromeximab)，Life Science)；索奈珠单抗(Sonepcizumab)(Lpath)；马土西单抗(Margetuximab)(Macrogenics)；恩利珠单抗(Enoblituzumab)(Macrogenics)；MGD006(Macrogenics)；MGF007(Macrogenics)；MK-0646(达洛珠单抗(dalotuzumab)，Merck)；MK-3475(Merck)；Sym004(Symphogen/Merck Serono)；DI17E6(Merck Serono)；MOR208(Morphosys)；MOR202(Morphosys)；Xmab5574(Morphosys)；BPC-1C(恩斯土单抗(ensituximab)，Precision Biologics)；TAS266(Novartis)；LFA102(Novartis)；BHQ880(Novartis/Morphosys)；QGE031(Novartis)；HCD122(卢卡木单抗(lucatumumab)，Novartis)；LJM716(Novartis)；AT355(Novartis)；OMP-21M18(登西珠单抗，OncoMed)；OMP52M51(Oncomed/GSK)；OMP-59R5(Oncomed/GSK)；万替珠单抗(Oncomed/Bayer)；CMC-544(奥英妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)，Pfizer)；PF-03446962(Pfizer)；PF-04856884(Pfizer)；PSMA-ADC(Progenics)；REGN1400(Regeneron)；REGN910(奈瓦库单抗(nesvacumab)，Regeneron/Sanofi)；REGN421(恩替库单抗(enoticumab)，Regeneron/Sanofi)；RG7221、RG7356、RG7155、RG7444、RG7116、RG7458、RG7598、RG7599、RG7600、RG7636、RG7450、RG7593、RG7596、DCDS3410A、RG7414(帕萨珠单抗(parsatuzumab))、RG7160(伊佳珠单抗(imgatuzumab))、RG7159(欧宾珠单抗(obintuzumab))、RG7686、RG3638(欧奈珠单抗(onartuzumab))、RG7597(Roche/Genentech)；SAR307746(Sanofi)；SAR566658(Sanofi)；SAR650984(Sanofi)；SAR153192(Sanofi)；SAR3419(Sanofi)；SAR256212(Sanofi)，SGN-LIV1A(林妥珠单抗(lintuzumab)，Seattle Genetics)；SGN-CD33A(SeattleGenetics)；SGN-75(马维珠单抗(vorsetuzumab mafodotin)，Seattle Genetics)；SGN-19A(Seattle Genetics)；SGN-CD70A(Seattle Genetics)；SEA-CD40(Seattle Genetics)；替伊莫单抗(Spectrum)；MLN0264(Takeda)；加尼妥单抗(ganitumab)(Takeda/Amgen)；CEP-37250(Teva)；TB-403(Thrombogenic)；VB4-845(Viventia)；Xmab2512(Xencor)；Xmab5574(Xencor)；尼妥珠单抗(YM Biosciences)；卡路单抗(Carlumab)(Janssen)；NY-ESO TCR(Adaptimmune)；MAGE-A-10TCR(Adaptimmune)；CTL019(Novartis)；JCAR015(JunoTherapeutics)；KTE-C19CAR(Kite Pharma)；UCART19(Cellectis)；BPX-401(BellicumPharmaceuticals)；BPX-601(Bellicum Pharmaceuticals)；ATTCK20(UnumTherapeutics)；CAR-NKG2D(Celyad)；Onyx-015(Onyx Pharmaceuticals)；H101(ShanghaiSunwaybio)；DNX-2401(DNAtrix)；VCN-01(VCN Biosciences)；Colo-Ad1(PsiOxusTherapeutics)；ProstAtak(Advantagene)；Oncos-102(Oncos Therapeutics)；CG0070(Cold Genesys)；Pexa-vac(JX-594，Jennerex Biotherapeutics)；GL-ONC1(Genelux)；T-VEC(Amgen)；G207(Medigene)；HF10(Takara Bio)；SEPREHVIR(HSV1716，VirttuBiologics)；OrienX010(OrienGene Biotechnology)；Reolysin(Oncolytics Biotech)；SVV-001(Neotropix)；Cacatak(CVA21，Viralytics)；Alimta(Eli Lilly)、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)、亚叶酸(folinic acid)、甲氨蝶呤(methotrexate)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、Zykadia(Novartis)、Tafinlar(GSK)、Xalkori(Pfizer)、Iressa(AZ)、Gilotrif(Boehringer Ingelheim)、Tarceva(Astellas Pharma)、Halaven(Eisai Pharma)、Veliparib(Abbvie)、AZD9291(AZ)、阿雷替尼(Alectinib)(Chugai)、LDK378(Novartis)、盖纳特皮(Genetespib)(Synta Pharma)、Tergenpumatucel-L(NewLink Genetics)、GV1001(Kael-GemVax)、替瓦替尼(Tivantinib)(ArQule)；Cytoxan(BMS)；Oncovin(Eli Lilly)；阿霉素(Adriamycin)(Pfizer)；Gemzar(Eli Lilly)；Xeloda(Roche)；Ixempra(BMS)；Abraxane(Celgene)；Trelstar(Debiopharm)；Taxotere(Sanofi)；Nexavar(Bayer)；IMMU-132(Immunomedics)；E7449(Eisai)；Thermodox(Celsion)；Cometriq(Exellxis)；Lonsurf(Taiho Pharmaceuticals)；Camptosar(Pfizer)；UFT(Taiho Pharmaceuticals)；和TS-1(Taiho Pharmaceuticals)。
在一些实施方案中，一个或多个具有与SEQ ID NO:2至少95％一致的16s rRNA序列，例如是鹑鸡肠球菌的细菌菌株是本发明组合物中的唯一治疗活性剂。在一些实施方案中，组合物中的细菌菌株是本发明组合物中的唯一治疗活性剂。
施用模式
优选地，本发明的组合物待施用于胃肠道，以能够传递到肠和/或使本发明的细菌菌株部分或全部定殖肠部。一般地，虽然本发明的组合物经口施用，但其可以直肠、鼻内或通过颊或舌下途径施用。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以呈泡沫、喷雾或凝胶形式施用。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以呈栓剂，例如直肠栓剂，例如呈可可豆油(可可脂)、合成硬脂(例如suppocire、witepsol)、甘油基-明胶、聚乙二醇或肥皂甘油组合物的形式施用。
在某些实施方案中，本发明的组合物通过管，例如鼻饲管、口胃管、胃管、空肠造口管(J型管)、经皮内窥镜胃造口术(percutaneous endoscopic gastrostomy，PEG)或端口，例如通向胃、空肠和其它适合进入埠的胸壁端口施用胃肠道。
本发明的组合物可以施用一次，或其可以作为治疗方案一部分连续施用。在某些实施方案中，本发明的组合物将每日施用。
在本发明的某些实施方案中，根据本发明的治疗伴随有患者肠微生物丛的评估。如果本发明的菌株传递和/或部分或全部定殖未实现，使得功效未观测到，那么可以重复治疗，如果传递和/或部分或全部定殖成功且观测到功效，那么可以停止治疗。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以施用于怀孕动物，例如哺乳动物，例如人类，以降低癌症在其子女中在子宫内和/或其出生后出现的可能性。
本发明的组合物可以施用于经诊断患有癌症或已经被鉴别为处于癌症风险中的患者。组合物也可以作为预防措施施用以预防健康患者中癌症出现。
本发明的组合物可以施用于已经被鉴别为具有异常肠微生物丛的患者。举例来说，患者可以具有减少或缺乏的鹑鸡肠球菌的定殖。
本发明的组合物可以作为食品，例如营养增补剂施用。
一般地，本发明的组合物用于治疗人类，不过其可以用于治疗动物，包括单胃哺乳动物，例如家禽、猪、猫、犬、马或兔。本发明的组合物可用于增强动物的生长和效能。若施用于动物，则可以使用经口管饲法。
组合物
一般地，本发明的组合物包含细菌。在本发明的优选实施方案中，组合物呈冻干形式配制。举例来说，本发明的组合物可以包含含有本发明的细菌菌株的颗粒或明胶胶囊，例如硬明胶胶囊。
优选地，本发明的组合物包含冻干细菌。细菌冻干是公知程序且相关指导可于例如参考文献[26-28]中获得。
或者，本发明的组合物可以包含活的活性细菌培养物。
在一些实施方案中，本发明组合物中的细菌菌株尚未灭活，例如尚未热灭活。在一些实施方案中，本发明组合物中的细菌菌株尚未杀死，例如尚未热杀死。在一些实施方案中，本发明组合物中的细菌菌株尚未减毒，例如尚未热减毒。举例来说，在一些实施方案中，本发明组合物中的细菌菌株尚未杀死、灭活和/或减毒。举例来说，在一些实施方案中，本发明组合物中的细菌菌株是活的。举例来说，在一些实施方案中，本发明组合物中的细菌菌株能存活。举例来说，在一些实施方案中，本发明组合物中的细菌菌株能够部分或完全定殖肠部。举例来说，在一些实施方案中，本发明组合物中的细菌菌株能存活并能够部分或完全定殖肠部。
在一些实施方案中，组合物包含活的细菌菌株与已经杀死的细菌菌株的混合物。
在优选实施方案中，本发明的组合物经囊封以能够传递细菌菌株到肠。囊封保护组合物免于降解，直到通过例如用化学或物理刺激，例如压力、酶活性或物理性崩解(其可以通过pH值改变而触发)进行破裂，在目标位置传递。可以使用任何适当囊封法。示例性囊封技术包括截留在多孔基质内、附着或吸附在固体载体表面上、通过絮凝或利用交联剂而自我凝聚以及机械容纳在微孔膜或微胶囊后。关于可用于制备本发明的组合物的囊封的指导可以于例如参考文献[29]和[30]中获得。
组合物可以经口施用且可以呈片剂、胶囊或散剂形式。囊封产品是优选的，因为鹑鸡肠球菌是厌氧菌。其它成分(例如维生素C)可以作为除氧剂和益生基质包括以改善活体内传递和/或部分或全部定殖和存活。或者，本发明的益生组合物可以作为食品或营养产品，例如基于牛奶或乳清的发酵乳制品，或作为药品经口施用。
组合物可以配制为益生菌。
本发明的组合物包括治疗有效量的本发明的细菌菌株。治疗有效量的细菌菌株足以对患者发挥有益作用。治疗有效量的细菌菌株可以足够传递到患者肠和/或部分或全部定殖患者肠部。
例如适合于成年人的细菌日剂量可以是约1×103到约1×1011菌落形成单位(colony forming unit，CFU)；例如约1×107到约1×1010CFU；在另一实例中，约1×106到约1×1010CFU。
在某些实施方案中，组合物含有相对于组合物的重量，约1×106到约1×1011CFU/g，例如约1×108到约1×1010CFU/g的量的细菌菌株。剂量可以是例如1g、3g、5g和10g。
通常，益生菌，例如本发明的组合物，任选与至少一种适合益生化合物组合。益生化合物通常是不易消化的碳水化合物，例如寡糖或多糖，或糖醇，其在上部消化道中不降解或吸收。已知的益生菌包括商业产品，例如菊糖和反式半乳寡糖。
在某些实施方案中，本发明的益生菌组合物包括相对于组合物总重量，约1到约30重量％(例如5到20重量％)的量的益生菌化合物。碳水化合物可以选自由以下组成的群：果寡糖(或FOS)、短链果寡糖、菊糖、异麦芽寡糖、果胶、木寡糖(或XOS)、几丁寡糖(或COS)、β-葡聚糖、阿拉伯胶改性和抗性淀粉、聚葡萄糖、D-塔格糖、阿拉伯胶纤维、角豆树、燕麦和柑桔纤维。在一个方面中，益生菌是短链果糖-寡糖(下文中简单起见展示为FOSs-c.c)；所述FOSs-c.c是不可消化的碳水化合物，一般由甜菜糖转变获得并且包括三个葡萄糖分子键结的蔗糖分子。
本发明的组合物可以包含药学上可接受的赋形剂或载剂。此类适合赋形剂的实例可以见于参考文献[31]中。用于治疗用途的可接受的载剂或稀释剂是医药技术中众所周知的并且描述于例如参考文献[32]中。适合载剂的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇等等。适合稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。医药载剂、赋形剂或稀释剂的选择可以针对预期施用途径和标准医药实践来选择。药物组合物可以包含任何适合粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包被剂、增溶剂作为载剂、赋形剂或稀释剂或除载剂、赋形剂或稀释剂之外可以包含所述物质。适合粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂)、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶)或海藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。适合润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。防腐剂、稳定剂、染料和甚至调味剂可以提供于药物组合物中。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯。也可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
本发明的组合物可以配制为食品。举例来说，除本发明的治疗作用之外，食品可以提供营养益处，例如营养增补剂中。类似地，食品可以被配制成增强本发明组合物的口味，或通过使其更类似于常见食品而非药物组合物，使得组合物食用起来更具吸引力。在某些实施方案中，本发明的组合物被配制为基于牛奶的产品。术语“基于牛奶的产品”意指具有变化脂肪含量的任何基于牛奶或乳清的液体或半固体产品。基于牛奶的产品可以是例如奶牛奶、山羊奶、绵羊奶、脱脂乳、全乳、无任何加工下奶粉与乳清重组的牛奶或加工产品，例如酸奶酪、凝乳、凝块、酸牛奶、酸全乳、酪乳和其它酸牛奶产品。另一重要组包括乳制饮料，例如乳清饮料、发酵牛奶、炼乳、婴儿或婴孩牛奶；增香乳、冰淇淋；含牛奶的食品，例如甜食。
在某些实施方案中，本发明的组合物含有单一细菌菌株或物种且不含有任何其它细菌菌株或物种。此类组合物可以仅仅包含最低限度量或生物学上不相干量的其它细菌菌株或物种。此类组合物可以是基本上不含其它生物体物种的培养物。因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种包含来自鹑鸡肠球菌物种的一个或多个细菌菌株的组合物，其不含来自任何其它物种的细菌或仅仅包含最低限度量或生物学上不相干量的来自另一物种的细菌，并且其用于治疗中。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含超过一个细菌菌株或物种。举例来说，在一些实施方案中，本发明的组合物包含超过一个来自同一物种的菌株(例如超过1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、15个、20个、25个、30个、35个、40个或45个菌株)并且任选地不含来自任何其它物种的细菌。在一些实施方案中，本发明的组合物包含少于50个来自同一物种的菌株(例如少于45个、40个、35个、30个、25个、20个、15个、12个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个或3个菌株)并且任选地不含来自任何其它物种的细菌。在一些实施方案中，本发明的组合物包含1-40个、1-30个、1-20个、1-19个、1-18个、1-15个、1-10个、1-9个、1-8个、1-7个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、2-50个、2-40个、2-30个、2-20个、2-15个、2-10个、2-5个、6-30个、6-15个、16-25个或31-50个来自同一物种的菌株并且任选地不含来自任何其它物种的细菌。在一些实施方案中，本发明的组合物包含超过一个来自同一种属的物种(例如超过1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、12个、15个、17个、20个、23个、25个、30个、35个或40个物种)并且任选地不含来自任何其它种属的细菌。在一些实施方案中，本发明的组合物包含少于50个来自同一种属的物种(例如少于50个、45个、40个、35个、30个、25个、20个、15个、12个、10个、8个、7个、6个、5个、4个或3个物种)并且任选地不含来自任何其它种属的细菌。在一些实施方案中，本发明的组合物包含1-50个、1-40个、1-30个、1-20个、1-15个、1-10个、1-9个、1-8个、1-7个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、2-50个、2-40个、2-30个、2-20个、2-15个、2-10个、2-5个、6-30个、6-15个、16-25个或31-50个来自同一种属的物种并且任选地不含来自任何其它种属的细菌。本发明包含上述细菌的任何组合。
在一些实施方案中，组合物包含微生物菌群。举例来说，在一些实施方案中，组合物包含具有与SEQ ID NO:2至少95％一致的16s rRNA序列，例如是鹑鸡肠球菌的细菌菌株作为微生物菌群的一部分。举例来说，在一些实施方案中，所述细菌菌株与一个或多个(例如至少2个、3个、4个、5个、10个、15个或20个)来自其可以一起体内共生在肠中的其它种属的其它细菌菌株组合存在。举例来说，在一些实施方案中，组合物包含具有与SEQ ID NO:2至少95％一致的16s rRNA序列，例如是鹑鸡肠球菌的细菌菌株，与来自不同种属的细菌菌株组合。在一些实施方案中，微生物菌群包含两个或更多个从例如人等单一生物体的粪便样品获得的细菌菌株。在一些实施方案中，未发现微生物菌群在自然界中在一起。举例来说，在一些实施方案中，微生物菌群包含从至少两个不同生物体的粪便样品获得的细菌菌株。在一些实施方案中，两个不同生物体来自于相同物种，例如两个不同人，例如两个不同人类婴儿。在一些实施方案中，两个不同生物体是人类婴儿和成年人。在一些实施方案中，两个不同生物体是人和非人哺乳动物。
在一些实施方案中，本发明的组合物另外包含具有与菌株MRX518相同的安全和治疗功效特征，但不是以NCIMB 42488保藏的MRX518或者不是鹑鸡肠球菌的细菌菌株。
在本发明的组合物包含超过一个细菌菌株、物种或种属的一些实施方案中，个别的细菌菌株、物种或种属可以分开、同时或连续施用。举例来说，组合物可以包含超过一个细菌菌株、物种或种属全部，或细菌菌株、物种或种属可以分开存储并且分开、同时或连续施用。在一些实施方案中，超过一个细菌菌株、物种或种属分开存储，但是在使用前混合在一起。
在一些实施方案中，从人类婴儿粪便获得用于本发明的细菌菌株。在本发明的组合物包含超过一个细菌菌株的一些实施方案中，从人类婴儿粪便获得所有细菌菌株，或者如果存在其它细菌菌株，那么其仅仅以最低限度量存在。细菌可以在从人类婴儿粪便获得并且用于本发明的组合物后培养。
如上所提及，在一些实施方案中，一个或多个具有与SEQ ID NO:2至少95％一致的16s rRNA序列，例如是鹑鸡肠球菌的细菌菌株是本发明的组合物中的唯一治疗活性剂。在一些实施方案中，组合物中的细菌菌株是本发明组合物中的唯一治疗活性剂。
根据本发明使用的组合物可能需要或可能不需要销售批准。
在某些实施方案中，本发明提供了以上药物组合物，其中所述细菌菌株是冻干的。在某些实施方案中，本发明提供了以上药物组合物，其中所述细菌菌株进行喷雾干燥。在某些实施方案中，本发明提供了以上药物组合物，其中细菌菌株是冻干的或喷雾干燥并且其中其是活的。在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其中细菌菌株是冻干的或喷雾干燥并且其中其能存活。在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其中细菌菌株是冻干的或喷雾干燥并且其中其能够部分或完全定殖肠部。在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其中细菌菌株是冻干的或喷雾干燥并且其中其能成活并能够部分或完全定殖肠部。
在一些情况下，冻干或喷雾干燥的细菌菌株在施用之前复原。在一些情况下，复原是通过使用本文中描述的稀释剂。
本发明的组合物可以包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。
在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：如本发明中使用的细菌菌株；和药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂；其中细菌菌株在施用于有需要的受试者时量足够治疗病症；并且其中病症是乳癌。在优选实施方案中，癌症是乳腺癌。在优选实施方案中，癌症是IV期乳癌。
在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：如本发明中使用的细菌菌株；和药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂；其中细菌菌株在施用于有需要的受试者时量足够治疗病症；并且其中病症是肺癌。在优选实施方案中，癌症是肺癌。
在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：如本发明中使用的细菌菌株；和药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂；其中细菌菌株在施用于有需要的受试者时量足够治疗病症；并且其中病症是肝癌。在优选实施方案中，癌症是肝癌(肝细胞癌)。
在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：如本发明中使用的细菌菌株；和药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂；其中细菌菌株在施用于有需要的受试者时量足够治疗病症；并且其中病症是结肠癌。在优选实施方案中，癌症是结肠直肠腺癌。
在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：如本发明中使用的细菌菌株；和药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂；其中细菌菌株在施用于有需要的受试者时量足够治疗病症；并且其中病症是癌瘤。
在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：如本发明中使用的细菌菌株；和药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂；其中细菌菌株在施用于有需要的受试者时量足够治疗病症；并且其中病症是非免疫原性癌。
在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：如本发明中使用的细菌菌株；和药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂；其中细菌菌株在施用于有需要的受试者时量足够治疗病症；并且其中病症选自由非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌、腺体肿瘤、类癌肿瘤、未分化癌组成的群组。
在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：如本发明中使用的细菌菌株；和药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂；其中细菌菌株在施用于有需要的受试者时量足够治疗病症；并且其中病症选自由肝胚细胞瘤、肝胆管型肝癌、胆管细胞囊腺癌或由病毒感染引起的肝癌组成的群组。
在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：如本发明中使用的细菌菌株；和药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂；其中细菌菌株在施用于有需要的受试者时量足够治疗病症；并且其中病症选自由浸润性导管癌、导管原位癌或浸润性小叶癌组成的群组。
在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含：如本发明中使用的细菌菌株；和药学上可接受的赋形剂、载剂或稀释剂；其中细菌菌株在施用于有需要的受试者时量足够治疗病症；并且其中病症选自由以下组成的群组：急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病、肾上腺皮质癌、基细胞癌瘤、胆管癌、膀胱癌、骨肿瘤、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、乳癌、支气管腺瘤/类癌瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、类癌瘤肿瘤、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性脊髓增生病、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤因肉瘤、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠基质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、儿童期视觉通路和下丘脑神经胶质瘤、霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、胰岛细胞癌瘤、卡波西氏肉瘤、肾细胞癌、喉癌、白血病、淋巴瘤、间皮瘤、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺癌、咽癌、垂体腺瘤、浆细胞瘤形成、前列腺癌、肾细胞癌瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、睾丸癌、甲状腺癌或子宫癌。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其中细菌菌株的量是相对于组合物的重量每克约1×103到约1×1011菌落形成单位。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其中组合物以1g、3g、5g或10g的剂量施用。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其中组合物通过选自由口腔、直肠、皮下、鼻、颊和舌下组成的群组的方法施用。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其包含选自由乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇和山梨糖醇组成的群组的载剂。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其包含选自由乙醇、甘油和水组成的群组的稀释剂。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其包含选自由以下组成的群组的赋形剂：淀粉、明胶、葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂、阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其进一步包含防腐剂、抗氧化剂和稳定剂中的至少一种。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其包含选自由苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯组成的群组的防腐剂。
在某些实施方案中，本发明提供以上药物组合物，其中当组合物存储在密封容器中约4℃或约25℃下且容器置于具有50％相对湿度的气氛中时，在至少约1个月、3个月、6个月、1年、1.5年、2年、2.5年或3年时期后如以菌落形成单位测量，至少80％细菌菌株残留。
在一些实施方案中，本发明的组合物提供于包含如本文描述的组合物的密封容器中。在一些实施方案中，密封容器是小袋或瓶子。在一些实施方案中，本发明的组合物提供于包含如本文描述的组合物的注射器中。
在一些实施方案中，本发明的组合物可以呈药物制剂提供。举例来说，组合物可以呈片剂或胶囊提供。在一些实施方案中，胶囊是明胶胶囊(“明胶胶囊”)。
在一些实施方案中，本发明的组合物经口施用。经口施用可能涉及吞咽，以便化合物进入胃肠道，和/或经颊、经舌或舌下施用，通过此，化合物直接从口腔进入血流。
适合于经口施用的药物制剂包括固体塞、固体微粒、半固体和液体(包括多相或分散系统)，例如片剂；含有微米粒子或纳米粒子的软胶囊或硬胶囊、液体(例如水溶液)、乳液或粉末；糖锭(包括填充液体)；咀嚼片；凝胶；快速分散的剂型；薄膜；卵形囊剂；喷雾；和经颊/粘膜粘着贴片。
在一些实施方案中，药物制剂是肠制剂，即适合于通过经口施用递送本发明的组合物至肠的抗胃制剂(例如对胃pH值有抗性)。当细菌或组合物的另一组分对酸敏感，例如在胃条件下倾向于降解时，肠制剂可能特别有用。
在一些实施方案中，肠制剂包含肠衣。在一些实施方案中，制剂是肠衣剂型。举例来说，制剂可以是肠衣片剂或肠衣胶囊等等。肠衣可以是常规肠衣，例如用于片剂、胶囊等等进行经口递送的常规包衣。制剂可以包含膜衣，例如肠聚合物、例如酸不溶性聚合物的薄膜层。
在一些实施方案中，肠制剂本质上是肠溶性的，例如对胃具有抗性，无需肠衣。因此，在一些实施方案中，制剂是不包含肠衣的肠制剂。在一些实施方案中，制剂是由热胶凝材料制成的胶囊。在一些实施方案中，热胶凝材料是纤维素材料，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一些实施方案中，胶囊包含不含任何成膜聚合物的壳。在一些实施方案中，胶囊包含壳并且壳包含羟丙基甲基纤维素且不包含任何成膜聚合物(例如参见[33])。在一些实施方案中，制剂是本质上肠胶囊(例如来自Capsugel的
Figure BDA0001661498370000341
)。
在一些实施方案中，制剂是软胶囊。软胶囊是由于添加例如丙三醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和聚乙二醇等在胶囊壳中存在的软化剂而具有一定弹性和柔软度的胶囊。软胶囊可以例如根据明胶或淀粉产生。基于明胶的软胶囊从多个供应商购得。取决于施用方法，例如经口或经直肠，软胶囊可以具有多种形状，其可以例如是圆形、卵形、长方形或鱼雷形状。软胶囊可以通过常规方法产生，例如通过谢勒法(Scherer process)、阿可法(Accogelprocess)或液滴或吹制法产生。
培养方法
用于本发明的细菌菌株可以使用如例如参考文献[34-36]中详述的标准微生物学技术培养。
用于培养的固体或液体培养基可以是YCFA琼脂或YCFA培养基。YCFA培养基可以包括(每100ml，近似值)：酪胨(1.0g)、酵母提取物(0.25g)、NaHCO3(0.4g)、半胱氨酸(0.1g)、K2HPO4(0.045g)、KH2PO4(0.045g)、NaCl(0.09g)、(NH4)2SO4(0.09g)、MgSO4·7H2O(0.009g)、CaCl2(0.009g)、刃天青(0.1mg)、氯化血红素(1mg)、生物素(1μg)、钴胺素(1μg)、对氨基苯甲酸(3μg)、叶酸(5μg)和吡哆胺(15μg)。
用于疫苗组合物中的细菌菌株
本发明人已经确定本发明的细菌菌株可用于治疗或预防癌症。此可能是本发明的细菌菌株作用于宿主免疫系统的结果。因此，当作为疫苗组合物施用时，本发明的组合物也可用于预防癌症。在某些此类实施方案中，本发明的细菌菌株能存活。在某些此类实施方案中，本发明的细菌菌株能够部分或完全定殖肠部。在某些此类实施方案中，本发明的细菌菌株能存活并且能够部分或完全定殖肠部。在其它此类实施方案中，本发明的细菌菌株可以是杀死的、灭活的或减毒的。在某些此类实施方案中，组合物可以包含疫苗佐剂。在某些实施方案中，组合物用于通过注射，例如通过皮下注射施用。
通则
除非另外指明，否则本发明的实施将采用在本领域技能内的常规化学、生物化学、分子生物学、免疫学和药理学方法。此类技术在文献中充分解释。参见例如参考文献[37]和[38-44]等。
术语“包含”涵盖“包括”以及“由……组成”，例如“包含”X的组合物可以仅仅由X组成，或可以包括其它某物，例如X+Y。
关于数值x的术语“约”是任选选用的并且意指例如x±10％。
词语“基本上”不排除“完全”，例如“基本上不含”Y的组合物可完全不含Y。必要时，本发明的定义中可以省略词语“基本上”。
提及两种核苷酸序列之间的序列一致性百分比意指在比对时，比较两种序列中相同的核苷酸百分比。此比对和同源性或序列一致性百分比可以使用本领域中已知的软件程序，例如参考文献[45]的部分7.7.18中描述的软件程序确定。优选比对通过Smith-Waterman同源性搜索算法使用仿射空位搜索(其中开放空位罚分是12且空位延伸罚分是2、BLOSUM 62矩阵)来确定。Smith-Waterman同源性搜索算法在参考文献[46]中公开。
除非特别陈述，否则包括多个步骤的工艺或方法可以在方法开始或结束包括其它步骤，或可以包括其它插入步骤。此外，适当时步骤可以组合，省去或以替代次序进行。
本文中描述本发明的多个实施方案。应了解每个实施方案中说明的特征都可以与其它所说明的特征组合以提供其它实施方案。具体来说，本文中强调为适合、典型或优选的实施方案可以彼此组合(除非其互斥时)。
用于进行本发明的模式
实施例1-小鼠癌症模型中细菌接种物的功效
概述
此研究在四个肿瘤模型中测试包含根据本发明的细菌菌株的组合物的功效。
材料
测试物质-细菌菌株#MRX518。
参考物质-抗CTLA-4抗体(克隆：9H10，目录号：BE0131，同型：金黄地鼠IgG1，Bioxcell)。
测试和参考物质媒介物-细菌培养基(酵母提取物、酪胨、脂肪酸培养基(YCFA))。注射到小鼠的每一天，抗体用PBS(货号：BE14-516F,Lonza,France)稀释。
处理剂量-细菌：200μL中2×108。抗CTLA-4以每次注射10mg/kg注射。抗CTLA-4以根据小鼠的最近体重每次施用10mL/kg的剂量体积(即1只重量是20g的小鼠，将施用200μL测试物质)施用。
投药途径-细菌接种物通过经口管饲法(经口，PO)经由套管施用。套管每天净化。抗CTLA-4注射到小鼠腹膜腔(腹膜内，IP)中。
细菌菌株的培养条件-细菌菌株的培养条件如下：
·吸移10mL YCFA(自制备的10mL E&O实验室瓶子)到亨盖特管中
·将管密封且使用注射器输入和排气系统用CO2冲洗
·将亨盖特管高压灭菌
·冷却时，将亨盖特管用1mL甘油原液接种
·将管放在静止37℃培育箱中约16小时。
·第二天，取1mL此次代培养物并且接种10mL YCFA(再次预先温热的冲洗的亨盖特管，都一式两份)
·将其放在静止37℃培育箱中5到6小时
癌细胞系和培养条件-
使用的细胞系详述于下表中：
细胞系 类型 小鼠品系 来源
EMT-6 乳癌 BALB/c ATCC
LL/2(LLC1) 肺癌 C57BL/6 ATCC CRL1642
Hepa1-6 肝细胞癌 C57BL/6 IPSEN INNOVATION
从植入增生乳腺泡结节后的BALB/cCRGL小鼠中产生的可移植的鼠类乳癌建立EMT-6细胞系[47]。
从负载由植入原发性路易斯肺癌引起的肿瘤的C57BL小鼠的肺建立LL/2(LLC1)细胞系[48]。
Hepa 1-6细胞系是在C57/L小鼠中产生的BW7756小鼠肝癌的衍生物[49]。
细胞培养条件-所有细胞系在37℃下在湿润气氛(5％CO2、95％空气)中生长为单层。培养基和补充物指示于以下表中：
Figure BDA0001661498370000381
对于实验使用，通过在无钙或镁的汉克培养基(Hanks'medium)(货号：BE10-543F，Lonza)中用胰蛋白酶-维尔希(versene)(货号：BE17-161E，Lonza)处理5分钟，附着肿瘤细胞从培养瓶脱离，并且通过添加完全培养基中和。细胞在血球计中计数，并且将通过0.25％锥虫蓝排除分析评估其存活力。
动物使用-
匹配重量和年龄的健康雌性Balb/C(BALB/cByJ)小鼠从CHARLES RIVER(L'Arbresles)获得用于EMT6模型实验。
匹配重量和年龄的健康雌性C57BL/6(C57BLl6J)小鼠从CHARLES RIVER(L'Arbresles)获得用于LL/2(LLC1)和Hepa1-6模型实验。
动物根据FELASA准则维持于SPF健康状态，并且遵循根据法国和欧洲规定和实验室动物护理与使用NRC指南(NRC Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)的动物圈养与实验程序[50,51]。动物维持于圈养房间中控制环境条件下：温度：22±2℃，湿度55±10％，光周期(12h亮/12h暗)，HEPA过滤空气，每小时换气15次，不再循环。动物围栏具备无菌和足够空间，具有草垫材料、食物和水，环境和群居富集(圈养组)如下所述：通风架中的900cm2笼(货号：绿色，Tecniplast)，Epicea草垫(SAFE)，10kGy照射饮食(A04-10，SAFE)，用于免疫胜任啮齿动物的精加工食物-R/M-H Extrudate，水来自水瓶。
实验设计和处理
抗肿瘤活性，EMT6模型
处理时程-第一次给药开始视为第0天。在第0天，使用Vivo
Figure BDA0001661498370000391
软件(Biosystemes,Couternon,France)将未移植小鼠根据其个别体重随机化到9/8组。在第0天，小鼠接受媒介物(培养基)或细菌菌株。在第14天，所有小鼠如下所述移植EMT-6肿瘤细胞。在第24天，来自阳性对照组的小鼠接受抗CTLA-4抗体处理。
处理时程概述于以下表中：
Figure BDA0001661498370000401
动物的监测如下所述进行。
动物中EMT6肿瘤的诱发-在第14天，通过皮下注射200μLRPMI1640中1×106个EMT-6细胞到小鼠右侧腹中来诱发肿瘤。
安乐死-当小鼠到达如下所述的人道终点时或开始给药后6周最大时间后，对每个小鼠执行安乐死。
抗肿瘤活性，LL/2(LLC1)模型
处理时程-第一次给药开始视为第0天。在第0天，使用Vivo
Figure BDA0001661498370000402
软件(Biosystemes,Couternon,France)将未移植小鼠根据其个别体重随机化到9/8中的7组。在第0天，小鼠将接受媒介物(培养基)或细菌菌株。在第14天，所有小鼠如下所述移植LL/2肿瘤细胞。在第27天，来自阳性对照组的小鼠接受抗CTLA-4抗体处理。
处理时程概述于以下表中：
Figure BDA0001661498370000403
Figure BDA0001661498370000411
动物的监测如下所述进行。
动物中LL/2(LLC1)肿瘤的诱发-在第14天，通过皮下注射200μLRPMI 1640中1×106个LL/2(LLC1)细胞到小鼠右侧腹中来诱发肿瘤。
安乐死-当小鼠到达如下所述的人道终点时或开始给药后6周最大时间后，对每个小鼠执行安乐死。
抗肿瘤活性，Hepa1-6模型
处理时程-第一次给药开始视为第0天。在第0天，使用Vivo
Figure BDA0001661498370000412
软件(Biosystemes,Couternon,France)将未移植小鼠根据其个别体重随机化到9组中的7组。在第0天，小鼠接受媒介物(培养基)或细菌菌株。在第14天，所有小鼠如下所述移植Hepa 1-6肿瘤细胞。在第16天，来自阳性对照组的小鼠接受抗CTLA-4抗体处理。
处理时程概述于以下表中：
Figure BDA0001661498370000413
动物的监测如下所述进行。
通过脾内注射在动物中正位诱发Hepa 1-6肿瘤细胞-在第14天，通过脾内注射将50μL RPMI 1640培养基中一百万(1×106)个Hepa 1-6肿瘤细胞移植到小鼠中。简单地说，制造小的左肋骨下侧腹切口并将脾由腹取出。脾暴露在消毒纱布衬垫上，并且在目视控制下用27规格针注射细胞悬浮液。细胞接种后，切除脾。
安乐死-当小鼠到达如以下部分中所描述的人道终点时或开始给药后6周最大时间后，对每个小鼠执行安乐死。
安乐死时肿瘤负荷的评估-在结束时，收集肝且称重。
动物监测
临床监测-每周用测径规测量肿瘤的长度和宽度两次并且通过此式估计肿瘤体积[52]：
Figure BDA0001661498370000421
人道终点[53]：疼痛、痛苦或忧伤的征象：疼痛姿势、疼痛面部表情、行为；肿瘤超过正常体重10％，但未超过2000mm3；肿瘤干扰步行或营养；肿瘤溃烂或组织糜烂；连续3日体重保持丧失20％；身体情况差、憔悴、恶病质、脱水；长期缺乏对外界刺激的有意反应；快速困难的呼吸、贫血、大量出血；神经病学征象：转圈、惊厥、瘫痪；体温持续下降；腹部胀大。
麻醉-异氟烷气体麻醉用于所有程序：手术或肿瘤接种、静脉内注射、血液收集。氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉用于趋实体性手术程序。
止痛-卡洛芬(Carprofen)或多峰卡洛芬/丁丙诺啡(buprenorphine)止痛方案针对手术程序的严重度调整。为所有疼痛程序提供非药理学护理。另外，在主治兽医建议下提供不干扰研究(主题处理)的药理学护理。
安乐死-通过气体麻醉过度剂量(异氟烷)对动物执行安乐死，接着子宫颈移位或放血。
结果
抗肿瘤活性，EMT6模型
结果展示于图1中。用本发明的细菌菌株处理相对于两个阴性对照物明显减少肿瘤体积。如将预期，阳性对照物也减少肿瘤体积。
抗肿瘤活性，LL/2(LLC1)模型
结果展示于图2中。用本发明的细菌菌株处理使得肿瘤体积相对于两个阴性对照物显著减小。
抗肿瘤活性，Hepa1-6模型
结果展示于图3中。未处理的阴性对照不如预期表现，因为此组中比另一组中肝重量低。然而，媒介物阴性对照组和阳性对照组都如预期表现，因为单独用媒介物处理的小鼠比用抗CTLA4抗体处理的小鼠的肝大，反映了媒介物阴性对照组中肿瘤负荷更大。相对于媒介物阴性对照组中的小鼠，用本发明的细菌菌株处理明显减少肝重量(且因此肿瘤负荷)。
这些数据表明菌株MRX518可用于治疗或预防癌症，并且尤其减少乳癌、肺癌和肝癌中的肿瘤体积。
实施例2-PCR基因分析
在PCR基因分析中研究细菌MRX518的纯培养物。两组进行实验：1)MRX518与人类结肠细胞(CaCo2)共培养以研究细菌对宿主的作用，以及2)MRX518在经IL1刺激以模拟细菌在发炎环境中的作用的CaCo2细胞上共培养。两种情况下的作用通过基因表达分析评估。结果显示如下：
Figure BDA0001661498370000441
Figure BDA0001661498370000451
这些数据似乎表明两个基因表达特征-CXCR1/2配体(CXCL3、CXCL2、CXCL1、IL-8)，其与促发炎细胞迁移有关；和CXCR3配体(CXCL9、CXCL10)，其更特定地指示IFN-γ型反应，IFN-γ型反应还由IFN-γ诱导型的IL-32支持。
实施例3-稳定性测试
含有至少一种本文中描述的细菌菌株的本文中描述的组合物存储在密封容器中25℃或4℃下并且容器置于具有30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或95％相对湿度的气氛中。1个月、2个月、3个月、6个月、1年、1.5年、2年、2.5年或3年后，至少50％、60％、70％、80％或90％的细菌菌株应残留，如以通过标准规方案测定的菌落形成单位测量。
实施例4-与MRX518+LPS相比，由MRX518诱发的未成熟树突状细胞中的细胞因子产生
概述
本研究测试单独细菌菌株MRX518和细菌菌株MRX518与脂多糖(LPS)组合对未成熟树突状细胞中的细胞因子产生的作用。
将单核细胞群体从外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)分离。随后单核细胞分化成未成熟树突状细胞。未成熟树突状细胞以200,000个细胞/孔涂铺，并与107/ml的最终浓度的MRX518一起培育，任选添加100ng/ml的最终浓度的LPS。阴性对照物包括将细胞与单独RPMI培养基一起培育，并且阳性对照物包括将细胞与100ng/ml的最终浓度的LPS一起培育。接着分析细胞的细胞因子含量。
结果
这些实验的结果可以在图4a-d中看到。单独MRX518的添加使得与阴性对照物相比，细胞因子IL-6和TNF-α的水平大幅度增加(图4a和c)。LPS的添加(阳性对照物)使得与阴性对照物相比，IL-6和TNF-α的水平增加，但IL-1β没有(图4b)。MRX518与LPS的组合使得所产生的IL-1β的水平协同增加(图4d)。
结论
MRX518能够诱发未成熟树突状细胞中更高的IL-6和TNF-α细胞因子产生。LPS和MRX518组合可以增加未成熟树突状细胞中细胞因子IL-1β的水平。这些数据表明单独MRX518或MRX518与LPS组合可以增加发炎性细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α，此促进能抑制癌症的发炎。用单独或组合的MRX518处理可以诱发能限制肿瘤生长的细胞因子。
实施例5-与MRX518+LPS相比，由MRX518诱发的THP-1细胞中的细胞因子产生
概述
本研究测试单独细菌菌株MRX518和细菌菌株MRX518与LPS组合对THP-1细胞中的细胞因子产生的作用，THP-1细胞是单核细胞和巨噬细胞的模型细胞系。
THF-1细胞用5ng/mL佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA)分化到M0培养基，历时48小时。这些细胞随后与108/ml的最终浓度的MRX518一起培育，添加或未添加100ng/ml的最终浓度的LPS。接着洗掉细菌并使细胞在正常的生长条件下培育24小时。接着细胞低速离心，并分析所得上清液的细胞因子含量。
结果
这些实验的结果可以在图5a-c中看到。无LPS下MRX518的添加使得与无细菌和细菌沉积物对照物相比，IL-1β、IL-6和TNF-α的细胞因子水平增加。LPS和MRX518的添加使细胞因子的产生协同增加。
结论
MRX518能够诱发THP-1细胞中的细胞因子产生，细胞因子产生可以随LPS的添加而协同增加。这些数据表明单独MRX518或MRX518与LPS组合可以增加发炎性细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α，此促进可以抑制癌症的发炎。用单独或组合的MRX518处理可以诱发能限制肿瘤生长的细胞因子。
序列
SEQ ID NO:1(鹑鸡肠球菌16S rRNA基因-AF039900)
Figure BDA0001661498370000481
SEQ ID NO:2(鹑鸡肠球菌菌株MRX518的共有16S rRNA序列)
Figure BDA0001661498370000491
SEQ ID NO：3(菌株MRX518染色体序列)-参见电子序列表。
SEQ ID NO：4(菌株MRX518质粒序列)-参见电子序列表。
参考文献
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Claims (20)

1.包含鹑鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)物种的细菌菌株的组合物在制备用于治疗或预防实体肿瘤的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述组合物不含来自任何其它物种的细菌，或仅仅包含最低限度量或生物学上不相干量的来自另一物种的细菌。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述实体肿瘤为肺癌、乳癌、肝癌或结肠癌。
4.如权利要求1或2所述的用途，其中所述细菌菌株具有由SEQ ID NO:2表示的16srRNA序列。
5.如权利要求1或2所述的用途，其中所述药物用于经口施用，其中所述药物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂，和/或其中所述细菌菌株是冻干的。
6.如权利要求1或2所述的用途，其中所述细菌菌株能够部分或完全定殖肠部。
7.如权利要求1或2所述的用途，其中所述组合物包含鹑鸡肠球菌的单一菌株。
8.如权利要求1或2所述的用途，其中所述组合物包含鹑鸡肠球菌细菌菌株作为微生物菌群的一部分。
9.如权利要求1或2所述的用途，其中所述鹑鸡肠球菌物种的细菌菌株以登记号NCIMB42488保藏。
10.包含鹑鸡肠球菌物种的细菌菌株的组合物在制备用于治疗或预防实体肿瘤的疫苗组合物中的用途。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述组合物不含来自任何其它物种的细菌，或仅仅包含最低限度量或生物学上不相干量的来自另一物种的细菌。
12.如权利要求10或11所述的用途，其中所述实体肿瘤为肺癌、乳癌、肝癌或结肠癌。
13.如权利要求10或11所述的用途，其中所述细菌菌株具有由SEQ ID NO:2表示的16srRNA序列。
14.如权利要求10或11所述的用途，其中所述疫苗组合物用于经口施用，其中所述疫苗组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂，和/或其中所述细菌菌株是冻干的。
15.如权利要求10或11所述的用途，其中所述细菌菌株能够部分或完全定殖肠部。
16.如权利要求10或11所述的用途，其中所述组合物包含鹑鸡肠球菌的单一菌株。
17.如权利要求10或11所述的用途，其中所述组合物包含鹑鸡肠球菌细菌菌株作为微生物菌群的一部分。
18.如权利要求10或11所述的用途，其中所述鹑鸡肠球菌物种的细菌菌株以登记号NCIMB 42488保藏。
19.一种以登记号NCIMB 42488保藏的鹑鸡肠球菌菌株的细胞或生物纯培养物。
20.一种组合物，其包含如权利要求19所述的细胞，任选地其包含药学上可接受的载剂或赋形剂。
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