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CN101646427A - Akt活性抑制剂 - Google Patents

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CN101646427A CN200880010632A CN200880010632A CN101646427A CN 101646427 A CN101646427 A CN 101646427A CN 200880010632 A CN200880010632 A CN 200880010632A CN 200880010632 A CN200880010632 A CN 200880010632A CN 101646427 A CN101646427 A CN 101646427A
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德克·A·西尔丁
西蒙·皮斯
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Abstract

本发明涉及新的杂环甲酰胺化合物，此类化合物作为蛋白激酶B活性抑制剂的用途以及在治疗癌症和关节炎中的用途。

Description

AKT活性抑制剂
发明领域
本发明涉及新的杂环甲酰胺化合物，这些化合物作为蛋白激酶B(在下文中称为PKB/Akt，PKB或Akt)活性的抑制剂的用途以及在治疗癌症和关节炎中的用途。
发明背景
本发明涉及杂环甲酰胺化合物，其为一种或多种丝氨酸/苏氨酸激酶Akt(亦称蛋白激酶B)同工型(isoform)的活性的抑制剂，本发明的化合物适宜为所有三种同工型丝氨酸/苏氨酸激酶Akt的活性的抑制剂。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物以及利用本发明的化合物在治疗癌症和关节炎的方法(Liu等，Current Opin.Pharmacology 3：317-22(2003))。
细胞凋亡(细胞程序死亡)在胚胎发育和诸如神经变性疾病、心血管疾病和癌症等多种疾病的发病机理中发挥重要的作用。最近的工作转向涉及细胞程序死亡的调节或执行中的各种促-和抗-细胞凋亡基因产物的识别。抗-细胞凋亡基因如Bcl2或Bcl-xL的表达，抑制因各种刺激而诱导的凋亡性细胞死亡。另一方面，促-细胞凋亡基因如Bax或Bad的表达导致细胞程序死亡(Adams等Science，281：1322-1326(1998))。细胞程序死亡的执行是由与光冬蛋白酶-1相关的蛋白酶，包括光冬蛋白酶-3、光冬蛋白酶-7、光冬蛋白酶-8和光冬蛋白酶-9等介导的(Thornberry等Science，281：1312-1316(1998))。
磷脂酰肌醇3′-OH激酶(PI3K)/Akt/PKB途径对于调节细胞存活/细胞死亡是重要的(Kulik等Mol.Cell.Biol.17：1595-1606(1997)；Franke等，Cell，88：435-437(1997)；Kauffmann-Zeh等Nature 385：544-548(1997)HemmingsScience，275：628-630(1997)；Dudek等，Science，275：661-665(1997))。存活因子，如血小板来源的生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)和胰岛素样生长因子-1(IGF-l)，通过诱导PI3K的活性，促进细胞在各种条件下的存活(Kulik等1997，Hemmings 1997)。激活的PI3K导致磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸(PtdIns(3，4，5)-P3)的产生，该磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸又与丝氨酸/苏氨酸激酶Akt结合并促进其活化，丝氨酸/苏氨酸激酶Akt包含普列克底物蛋白同源的(pleckstrin homology)(PH)-域(Franke等Cell，81：727-736(1995)；HemmingsScience，277：534(1997)；Downward，Curr.Opin.Cell Biol.10：262-267(1998)，Alessi等，EMBO J.15：6541-6551(1996))。PI3K的特异性抑制剂或显性负Akt/PKB突变体破坏了这些生长因子或细胞因子的促存活活化。此前已经披露，PI3K的抑制剂(LY294002或渥曼青霉素)通过上游激酶阻断Akt/PKB的活性。另外，构成活性的PI3K或者Akt/PKB突变体的引入，促进细胞在其通常要遭受凋亡性细胞死亡的条件下存活(Kulik等1997，Dudek等1997)。
人肿瘤中Akt含量的分析表明，Akt2在大量的卵巢癌(J.Q.Cheung等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89：9267-9271(1992))和胰腺癌(J.Q.Cheung等Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93：3636-3641(1996))中过表达。同样，发现Akt3在乳腺癌和前列腺癌细胞系中过表达(Nakatani等J.Biol.Chem.274：21528-21532(1999)。已经证实，Akt-2在12％的卵巢癌中过表达，及Akt的扩增在50％的未分化肿瘤中特别常见，这表明Akt还可能与肿瘤攻击性有关(Bellacosa，等，Int.J.Cancer，64，pp.280-285，1995)。已经报导过，Akt1激酶活性在乳腺癌、卵巢和前列腺癌中增加(Sun等Am.J.Pathol.159：431-7(2001))。
肿瘤抑制剂PTEN，其为特异性清除PtdIns(3，4，5)-P3的3′磷酸的蛋白和脂类磷酸酶，是PI3K/Akt途径的负调节物(Li等Science 275：1943-1947(1997)，Stambolic等Cell 95：29-39(1998)，Sun等Proc.Nati.Acad.Sci.U.S.A.96：6199-6204(1999))。PTEN的种系突变是造成人类癌症综合征如考登病的原因(Liaw等Nature Genetics 16：64-67(1997))。PTEN在大多数人类肿瘤中消除，而且没有功能性PTEN的肿瘤细胞系显示活化的Akt含量升高(Li等在前，Guldberg等Cancer Research 57：3660-3663(1997)，Risinger等CancerResearch 57：4736-4738(1997))。
这些观测证实，PI3K/Akt途径在调节肿瘤发生中细胞存活或凋亡中起重要的作用。
已经确定第二信使调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的Akt/PKB亚家族的三个成员，并分别称为Akt1/PKBα，Akt2/PKBβ，及Akt3/PKBγ。这些同工型(isoform)是类似的，特别是在编码催化域的区域中是类似的。各Akt/PKB通过应答PI3K信号时发生的磷酸化事件而活化。PI3K磷酸化膜肌醇磷脂，产生第二信使磷脂酰基-肌醇3，4，5-三磷酸和磷脂酰肌醇3，4-二磷酸，已经表明，它们结合在Akt/PKB的PH域。当前的Akt/PKB活化模型提出通过3′-磷酸化的磷酸肌醇向膜补充酶，其中通过上游激酶发生了Akt/PKB的调节位点的磷酸化(B.A.Hemmings，Science 275：628-630(1997)；B.A.Hemmings，Science 276：534(1997)；J.Downward，Science 279：673-674(1998))。
Akt1/PKBα的磷酸化发生在两个调节位点上，即催化域活化环中的Thr308和接近羧基末端的Ser473上(D.R.Alessi等EMBO J.15：6541-6551(1996)及R.Meier等J.Biol.Chem.272：30491-30497(1997))。等效的调节磷酸化位点存在于Akt2/PKBβ和Akt3/PKBγ中。在活化环位点磷酸化Akt/PKB的上游激酶已经被克隆并称为3′-磷酸肌醇依赖的蛋白激酶1(PDK1)。PDK1不仅磷酸化Akt/PKB，而且磷酸化p70核醣体的S6激酶、p90RSK、血清和糖皮质激素调节的激酶(SGK)和蛋白激酶C。磷酸化接近羧基末端的Akt/PKB调节位点的上游激酶尚未确定，但是最近的报导暗示了整联蛋白偶联激酶(ILK-1)即一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的作用或自磷酸化作用。
Akt活化和活性的抑制可通过用诸如LY294002和渥曼青霉素的抑制剂抑制PI3K来实现。然而，PI3K抑制不仅潜在无差别地影响全部三种Akt同功酶，而且影响其它的依赖于PdtIns(3，4，5)-P3的含PH域的信号分子，如酪氨酸激酶的Tec家族。此外，已经披露，Akt还可以被不依赖于PI3K的生长信号活化。
另一方面，Akt活性可通过阻断上游激酶PDK1的活性来抑制。据报导，化合物UCN-01是PDK1的抑制剂(Biochem.J.375(2)：255(2003))。此外，PDK1的抑制会导致其活性依赖于PDK1的多种蛋白激酶如非典型的PKC同工型、SGK和S6激酶的抑制(Williams等Curr.Biol.10：439-448(2000))。
Akt的小分子抑制剂可用于治疗肿瘤，特别是带有活化Akt的肿瘤(例如PTEN无效的肿瘤和带有Ras突变的肿瘤)。PTEN是Akt的关键的负调节物，其功能在很多癌症中丧失，这些癌症包括乳腺癌和前列腺癌、恶性胶质瘤及若干癌症综合征，包括Bannayan-Zonana综合征(Maehama，T.等Annual Reviewof Biochemistry，70：247(2001))、考登病(Parsons，R.；Simpson，L.Methods inMolecular Biology(Totowa，NJ，United States)，222(Tumor Suppressor Genes，Volume 1)：147(2003))和Lhermitte-Duclos病(Backman，S.等Current Opinion inNeurobiology，12(5)：516(2002))。Akt3在缺乏雌激素受体的乳腺癌和非雄激素依赖的前列腺癌细胞系中正调节，而Akt2在胰腺癌和卵巢癌中过表达。Akt1在胃癌中扩增(Staal，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：5034-7(1987))并在乳腺癌中正调节(Stal等Breast Cancer Res.5：R37-R44(2003))。因此，预期小分子Akt抑制剂可用于治疗这些类型的癌症以及其它类型的癌症。Akt抑制剂还可以与其它的化学治疗和抗癌药组合使用。
本发明的一个目的是提供新的化合物，其为Akt/PKB的抑制剂。
本发明的另一目的是提供药物组合物，其包含药物载体和在本发明的方法中使用的化合物。
本发明的另一目的是提供一种治疗癌症的方法，其包括给药所述的Akt/PKB活性的抑制剂。
本发明的另一目的是提供一种治疗关节炎的方法，其包括给药所述的Akt/PKB活性的抑制剂。
发明概述
本发明涉及新的式(I)化合物，和/或其可药用盐：
其中：
R41和R42独立地选自：氢、
Figure A20088001063200352
卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基、呋喃、取代的呋喃、噻吩和取代的噻吩，
其中Q和Y独立地选自：氮和-C(R70)-，且Z选自：氮和-C(R48)-，条件为Q、Y和Z中至少一个且至多两个为氮，且R30选自：C1-4烷基和被1-3个氟原子取代的C1-4烷基，其中R70选自：氢和卤素，且R48选自：氢、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基和卤素；
R43选自：氢、卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基、呋喃和噻吩；
R44不存在或R44选自：-(CR60R61)mAR，其中AR为未被取代的；-(CR60R61)mAR，其中AR为被取代的；以及C1-6烷基，
其中m为0-3，且AR为单环或多环芳香环或饱和或不饱和的非-芳香环，其含有3-16个碳原子且任选含有1-3个杂原子，条件是当该环为芳香环且碳原子数目为3时，该环至少含2个杂原子，以及当该环为芳香环且碳原子数目为4时，该环至少含1个杂原子，且R60和R61独立地选自：氢和C1-4烷基，条件是当m为3时，R60和R61总计不超过4个为C1-4烷基，
R45选自氢和C1-4烷基；
R20选自氢、C1-4烷基和羟基；
X选自O、S和NR49，其中R49选自氢和C1-4烷基；且
n为0至2，且该部分若合适时任选被羟基C1-4烷基所取代；
条件是R41和R42中一个且仅有一个为
Figure A20088001063200361
本发明涉及治疗癌症的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的抑制Akt/PKB的式(I)化合物。
本发明涉及治疗关节炎的方法，其包括向有此需要的患者给药有效量的抑制Akt/PKB的式(I)化合物。
本发明还涉及发现式(I)的化合物作为Akt/PKB抑制剂是活性的。
在本发明的另一方面中，本发明提供用于制备本发明的抑制Akt/PKB的化合物的新方法和新中间体。
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含药物载体和在本发明的方法中使用的化合物。
本发明还包括共同给药本发明的抑制Akt/PKB的化合物以及其它活性组分的方法。
发明详述
本发明涉及上述式(I)化合物。
本发明的式(I)化合物抑制Akt/PKB活性。具体地，在此公开的化合物抑制三种Akt/PKB同工型中的每一种。
包括在本发明式(I)化合物中的为下述化合物，和/或其可药用盐，其中：
R41和R42独立地选自：氢、
Figure A20088001063200371
卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基、呋喃、取代的呋喃、噻吩和取代的噻吩，
其中Q为氮，Y选自：氮和-C(R70)-，且Z选自：氮和-C(R48)-，条件是Y和Z中至多一个为氮，且R30选自：C1-4烷基和被1-3个氟原子取代的C1-4烷基，其中R70选自：氢和卤素，且R48选自：氢、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基和卤素；
R43选自：氢、卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基、呋喃和噻吩；
R44不存在或R44选自：-(CR60R61)mAR，其中AR为未被取代的；-(CR60R61)mAR，其中AR为被取代的；以及C1-6烷基，
其中m为0-3，且AR为单环或多环芳香环或饱和或不饱和的非-芳香环，其含有3-16个碳原子且任选含有1-3个杂原子，条件是当该环为芳香环且碳原子数目为3时，该环至少含2个杂原子，以及当该环为芳香环且碳原子数目为4时，该环至少含1个杂原子，且R60和R61独立地选自：氢和C1-4烷基，条件是当m为3时，R60和R61总计不超过4个为C1-4烷基，
R45选自氢和C1-4烷基；
R20选自氢、C1-4烷基和羟基；
X选自O、S和NR49，其中R49选自氢和C1-4烷基；且
n为0至2，且该部分若合适时任选被羟基C1-4烷基所取代；
条件是R41和R42中一个且仅有一个为
Figure A20088001063200381
包括在本发明式(I)化合物中的为下列化合物，和/或其可药用盐，其中：
R41和R42独立地选自：氢、
Figure A20088001063200382
卤素、C1-4烷基、三氟甲基、甲氧基、呋喃和噻吩，
其中Q为氮，Y选自：氮和-C(R70)-，且Z选自：氮和-C(R48)-，条件是Y和Z中至多一个为氮，且R30为C1-4烷基，其中R70选自：氢和卤素，且R48选自：氢、C1-4烷基、三氟甲基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和卤素；
R43选自：氢、卤素、C1-4烷基和甲氧基；
R44不存在或R44选自：-(CR60R61)mAAR，其中AAR为未被取代的；-(CR60R61)mAAR，其中AAR为被取代的；以及C1-6烷基，
其中m为0-3，且AAR选自苯基、吲哚、萘、吡啶和环己基，且R60和R61独立地选自：氢和甲基，条件是当m为3时，R60和R61总计不超过4个为甲基，
R45选自氢和C1-4烷基；
R20选自氢、甲基和羟基；
X选自O、S和NR49，其中R49选自氢和甲基；且
n为1-2，且该部分任选被羟基甲基所取代；
条件是R41和R42中一个且仅有一个为
Figure A20088001063200383
包括在本发明式(I)化合物中的为下列化合物，和/或其可药用盐，其中：
R41和R42独立地选自：氢、
Figure A20088001063200384
卤素、C1-4烷基、三氟甲基、甲氧基和呋喃，
其中Q为氮，Y选自：氮和-C(R70)-，且Z选自：氮和-C(R48)-，条件是Y和Z中至多一个为氮，且R30为C1-4烷基，其中R70选自：氢和卤素，且
R48选自：氢、C1-4烷基、三氟甲基、苯基、环丙基和卤素；
R43选自：氢、卤素、C1-4烷基和甲氧基；
R44不存在或R44选自：-(CR60R61)mAAR，其中AAR为未被取代的；-(CR60R61)mAAR，其中AAR为被取代的；以及C1-6烷基，
其中m为0-3，且AAR选自苯基、吲哚、萘、吡啶和环己基，且R60和R61独立地选自：氢和甲基，条件是当m为3时，R60和R61总计不超过4个为甲基，
R45选自氢和C1-4烷基；
R20选自氢、甲基和羟基；
X选自O、S和NR49，其中R49选自氢和甲基；且
n为1-2，且该部分任选被羟基甲基所取代；
条件是R41和R42中一个且仅有一个为
Figure A20088001063200391
包括在本发明式(I)化合物中的为下列化合物，和/或其可药用盐，其中：
R41选自：氯、乙基、甲基和甲氧基；
R42为
Figure A20088001063200392
其中Q为氮，Y为-CH-且Z为-C(R48)-，且R30选自甲基和乙基，其中R48选自：氢、甲基、氯和溴；
R43为氢；
R44为-CH2-苯基，其中苯基被一个或两个选自氟和三氟甲基的取代基所取代；
R45为氢；
R20为氢；
X选自O和S；且
n为1。
包括在本发明式(I)化合物中的为式(AA)化合物，和/或其可药用盐：
Figure A20088001063200401
其中：
R1和R2独立地选自：氢、
Figure A20088001063200402
卤素、C1-4烷基、呋喃和噻吩，
其中R6为C1-4烷基且R7选自氢、C1-4烷基和卤素；
R3选自：氢、卤素、C1-4烷基、呋喃和噻吩；
R4选自-(CH2)m芳基和其中芳基被取代的-(CH2)m芳基，其中m为0至2；
R5选自氢和C1-4烷基；
X选自O和S；且
n为0至2；
条件是R1和R2中一个且仅有一个为
Figure A20088001063200403
且进一步条件是R1、R2和R3中至少一个为氢。
包括在本发明式(I)化合物中的为式(BB)化合物，和/或其可药用盐：
Figure A20088001063200404
其中：
R8和R9独立地选自：氢、卤素、C1-4烷基、呋喃和噻吩；
R6为C1-4烷基；
R7选自氢、C1-4烷基和卤素；
R10选自：-(CH2)mC5-C12芳基和其中芳基被取代的-(CH2)mC5-C12芳基，
其中m为0至2；
R11选自氢和C1-4烷基；
X选自O和S；且
条件是R8和R9中至少一个为氢。
包括在本发明式(I)化合物中的为式(CC)化合物，和/或其可药用盐：
Figure A20088001063200411
其中：
R12选自：氢、卤素、C1-4烷基、呋喃和噻吩；
R13选自：-(CH2)m苯基和其中苯基被取代的-(CH2)m苯基，
其中m为0至2；
X选自O和S。
包括在本发明中的化合物为：
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-(2-氨基-1-苯基乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-{[(2Z)-1-甲基-2-(2-丙烯-1-亚基)肼基]甲基}-2-噻吩甲酰胺；
N-(2-氨基-1-苯基乙基)-4-{[(2Z)-1-甲基-2-(2-丙烯-1-亚基)肼基]甲基}-2-噻吩甲酰胺；
N-(2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(2-氨基-1-苯基乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(3-呋喃基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-3-(甲氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[3-氨基-1-(苯基甲基)丙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
4-溴-N-[2-(甲基氨基)-1-苯基乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-[1-(氨基甲基)-3-苯基丙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[1-(氨基甲基)-3-苯基丙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
4-溴-N-[3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
4-溴-N-[2-(甲基氨基)-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
N-((1S)-2-氨基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[1-(氨基甲基)-2-甲基-2-苯基丙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-(甲基氨基)-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[1-(氨基甲基)-2-甲基-2-苯基丙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-3，4-二溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氯苯基)甲基]乙基}-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氟苯基)甲基]乙基}-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(1-萘基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(1-萘基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{2-氨基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{2-氨基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-(3-氨基-1-苯基丙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-3，4-二溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-N-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-3-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，6-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1[((3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-氯-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(3-吡啶基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1R)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(4-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(4-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-甲基乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基甲基)-3-甲基丁基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
(N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氯苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氯苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氯苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-氨基-3-羟基-1-苯基丙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；和
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
和/或其可药用盐。
式(I)化合物包含于本发明的药物组合物中，且在本发明的方法中使用。
本文所公开的某些化合物可包含一个或多个手性原子，或者能以两种对映异构体存在。因此，本发明的化合物包括对映异构体的混合物以及经纯化的对映异构体或对映异构富集的混合物。同样，应当理解，所有的互变异构体和互变异构体的混合物包括在式(I)化合物的范围内。
可以理解，本文所公开的某些化合物可形成溶剂合物，其通过由溶质(在本发明中，式I化合物或其盐)和溶剂形成各种化学计量的络合物。对于本发明目的的此类溶剂不可影响溶质的生物活性。适宜的溶剂的实例包括，但不限于，水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所使用的溶剂为可药用溶剂。适宜的可药用溶剂的实例包括，但不限于，水、乙醇和乙酸。最优选所使用的溶剂为水。
术语“芳基”及其衍生术语(derivatives)，在此单独使用或作为较大基团如在“-(CH2)m芳基”中的一部分使用时，除非另有定义，指的是单环、双环和三环体系，其总共具有5-14个环原子，其中至少一个环体系为芳香的，且其中体系中各环含有3-7个原子，如苯基、萘、四氢化萘和联苯。
适宜地，术语“芳基”指的是具有总共5-7个环原子的单环芳香环体系。
术语“杂芳基”及其衍生术语，在此单独使用或作为较大基团如在“-(CH2)m杂芳基”中的一部分使用时，除非另有定义，指的是含有3-7个碳原子且含有1-3个杂原子的环状芳香环，条件是当碳原子数为3时，该芳香环含有至少2个杂原子。示例性的“杂芳基”包括吡啶和吲哚。
术语“环烷基”及其衍生术语，在此单独使用或作为较大基团如在“-(CH2)m环烷基”中的一部分使用时，除非另有定义，指的是具有3-7个碳原子的非-芳香性环状烃环。示例性的“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“杂环烷基”及其衍生术语，在此单独使用或作为较大基团如在“-(CH2)m杂环烷基”中的一部分使用时，除非另有定义，指的是具有3-6个碳原子且含有1或2个杂原子的非-芳香性环状烃环。示例性的“杂环烷基”包括哌嗪和吡咯烷。
术语“C5-C12芳基”，在此单独使用或作为较大基团如在“-(CH2)mC5-C12芳基”中的一部分使用时，指的是选自下列的芳基：苯基、萘、四氢化萘和联苯。
在此使用的术语“被取代”，除非另有定义，指的是主题化学部分具有1-5个取代基，适宜地，1-3个取代基，该取代基选自：-CO2R20、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、氨基C1-C4烷基、二C1-C4烷基氨基、羟基、硝基、四唑、氰基、氧代基团、卤素和三氟甲基，其中R20选自氢、C1-C4烷基和三氟甲基。
适宜地，在此使用的术语“被取代”指的是主题化学部分具有1-3个选自下列的取代基：C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、氨基C1-C4烷基、羟基、四唑、卤素和三氟甲基。
适宜地，在此使用的术语“被取代”指的是主题化学部分具有1-3个选自下列的取代基：卤素和三氟甲基。
在此使用的术语“杂原子”指的是氧、氮或硫。
在此使用的术语“卤素”指的是选自溴、碘、氯和氟的取代基。
在此使用的在所有碳链中的术语“烷基”及其衍生术语，包括由术语“-(CH2)n”、“-(CH2)m”等定义的烷基链等，指的是直链或支链、饱和或不饱和的烃链，且除非另有定义，该碳链含有1-12个碳原子。在此使用的烷基的实例包括：-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-CH2-CH2-C(CH3)3、-C≡C-C(CH3)3、-C(CH3)3、-(CH2)3-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH＝CH2和-C≡C-CH3。
在此使用的术语“治疗”及其派生术语，指的是预防性和治疗性治疗。例如，当患者被认为是对于癌症的发生具有高风险时，或当患者已经接触了致癌物时，适合于进行预防性治疗。
在此使用的术语“有效量”及其派生术语，指的是例如由研究人员或临床医师寻求的组织、系统、动物或人会显示出生理或医学响应的药物或药剂的量。而且，术语“治疗有效量”及其派生术语指的是任何量，其与没有接受此量的相应患者相比，获得了改善的治疗、痊愈、预防或减轻疾病、病症或副作用，或疾病或病症的发展的速度降低。在本发明范围内该术语也包括增加正常生理功能的有效量。
式(I)化合物包含于本发明的药物组合物中，并使用于本发明的方法中。当存在-COOH或-OH时，可以使用可药用酯，例如对于-COOH，为甲基、乙基、新戊酰氧基甲基酯等，对于-OH，为乙酸酯和马来酸酯等，和那些在本领域中已知用于改进溶解度或水解特性的酯，用作持续释放或前药制剂。
本发明化合物的可药用盐由本领域的技术人员方便地制备。
式(I)、(AA)、(BB)和(CC)的新化合物通常按照下面方案1-3显示的方法制备，或通过类似的方法制备，条件是式(I)、(AA)、(BB)和(CC)中的X和′R′取代基分别不包括任何使得方案1-3中任一的方法不能进行的取代基。所有的起始物料为商购或由商购的起始物料由本领域的技术人员方便地制备。
通用方案
方案1
Figure A20088001063200641
试剂：(a)邻苯二甲酰亚胺，PPh3，DEAD，THF，室温；(B)NH2NH2，MeOH，50℃。
氨基醇(I-1)在Mitsunobu条件下反应，得到不同保护的二胺(I-2)。Mitsunobu反应对于有机合成领域的技术人员而言是公知的。对于此类转化的方法和反应条件讨论于Synthesis 1981，1-28中。使用亲核性胺如肼或甲胺于极性溶剂如甲醇中，选择性脱保护(I-2)的邻苯二甲酰亚胺基，得到胺(I-3)。对于本领域的技术人员可用很多不同的保护基团，且只要其不影响此处所列的方法均可使用。用于保护胺的方法描述于标准参考文献，如Greene″Protective Groups in Organic Synthesis″(由Wiley-Interscience出版)。
方案2
Figure A20088001063200651
试剂：(a)PyBrop，(i-Pr)2NEt，(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，DCM，室温；(b)5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑，K2CO3，Pd(PPh3)4，二噁烷/H2O；(c)TFA/DCM，室温。
羧酸(II-1)与(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯反应，得到酰胺(II-2)。多种酰胺偶联剂如EDC、PyBrop等是商购可得的。酰胺偶联反应通常在溶剂如DCM或DMF中，利用有机碱如Et3N或(i-Pr)2NEt进行。利用Suzuki偶联方法，二溴化物(II-2)区域选择性地与(2-{[(4，5-二溴-2-呋喃基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯偶联。Suzuki-类偶联通常利用钯(0)催化剂如Pd(PPh3)4与无机碱如K2CO3、Na2CO3或K3PO4，于含醚溶剂如DME、二噁烷或THF的含水混合物中进行。对于钯-催化的偶联方法描述于标准参考文献，如Schlosser″Organometallics in Synthesis″(由Wileyand sons出版)。II-3使用HCl或TFA酸性处理以除去Boc保护基团，得到胺(II-4)。对于本领域的技术人员可用很多不同的保护基团，且只要其不影响此处所列的方法均可使用。对于保护胺的方法描述于标注参考文献，如Greene″Protective Groups in Organic Synthesis″(由Wiley-Interscience出版)。
方案3
Figure A20088001063200661
试剂：(a)MeOH，H2SO4，60℃；(b)AlCl3，Br2，CHCl3；(c)5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑，K2CO3，Pd2(t-Bu)3，二噁烷/H2O，70℃；(d)NCS，THF，70℃；(e)6M NaOH，THF/MeOH，50℃；(f)PyBrop，(i-Pr)2NEt，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，DCM，室温；(g)NH2NH2，THF/MeOH，室温。
羧酸(III-1)在标准Fisher酯化条件下酯化，并且然后使用Lewis酸选择性卤化，得到(III-2)。二卤代酯与5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑利用Suzuki偶联化学选择性偶联，得到(III-3)。Suzuki-类偶联通常使用钯(0)催化剂如Pd(PPh3)4与无机碱如K2CO3、Na2CO3或K3PO4，于含醚溶剂如DME、二噁烷或THF的含水混合物中进行。对于钯-催化偶联的方法描述于标准参考文献，如Schlosser″Organometallics inSynthesis″(由Wiley and sons出版)中。酯(III-3)使用NCS氯化，且在原位利用NaOH水溶液皂化。将得到的羧酸(III-4)与2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮偶联，形成酰胺(III-5)。多种酰胺偶联剂如EDC、PyBrop等商购可得。酰胺偶联反应通常在溶剂如DCM或DMF中，利用有机碱如Et3N或(i-Pr)2NEt进行。酰胺(III-5)使用肼脱保护，得到胺(III-6)。对于本领域的技术人员可用很多不同的保护基团，且只要其不影响此处所列的方法均可使用。对于保护胺的方法描述于标注参考文献，如Greene″Protective Groups in Organic Synthesis″(由Wiley-Interscience出版)中。
本文中所用术语″共同给药″及其派生术语意指或者同时给药，或者以任何方式分开依次给药本文所述的抑制AKT的化合物及其它的一种或多种活性成分，已知这些活性成分可用于治疗癌症(包括化疗和辐射治疗)或者可用于治疗关节炎。本文所用术语“其它的一种或多种活性成分”，包括任何已知的或者将其给药于需要癌症或关节炎治疗的患者时的有利性得到证实的化合物或治疗剂。如果不同时给药，优选各化合物以彼此紧密接近的时间给药。此外，各化合物是否以相同的剂型给药并不重要，例如一个化合物可局部给药而另一化合物可口服给药。
在本发明中，对正在治疗的易感肿瘤具有活性的任何抗肿瘤药物，通常都可以在癌症治疗中共同给药(co-administering)。这些药物的实例可参见Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(editors)，6th edition(February 15，2001)，Lippincott Williams & WilkinsPublishers。本领域的普通技术人员会根据相关药物和癌症的具体特性，识别何种药物组合是有用的。可用于本发明的典型抗肿瘤药物包括但不限于，抗微管剂如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷基化剂如氮芥，氧氮磷环类(oxazaphosphorines)，烷基磺酸酯(alkylsulfonates)，亚硝基脲和三氮烯；抗生素(antibiotic agents)如蒽环类抗生素，放线菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂如表鬼臼脂毒素；抗代谢物，如嘌呤和嘧啶类似物及抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂；以及细胞周期信号抑制剂(cell cycle signaling inhibitors)。
与本发明的抑制AKT的化合物组合或共同给药的其它活性成分(抗肿瘤药)的实例是化学治疗剂。
抗微管或抗有丝分裂剂是细胞周期特异性药物(phase specific agent)，其在细胞周期中的M期或有丝分裂期对肿瘤细胞的微管是活性的。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物和长春花生物碱。
来源于天然的二萜类化合物是细胞周期特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的G2/M期起作用。认为二萜类化合物通过与该蛋白结合，使微管的β-微管蛋白亚单位稳定。然后使蛋白质的分解受到抑制，有丝分裂停止，接着发生细胞死亡。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西紫杉醇。
紫杉醇，5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉(tax)-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯，其是从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)中分离出来的天然二萜产物，且在商业上可得到可注射的溶液
Figure A20088001063200681
其为萜类紫杉烷家族的成员。其在1971年由Wani等人首次分离出来(J.Am.Chem，Soc.，93：2325，1971)，并通过化学和X-射线结晶学方法表征其结构。其活性的机理之一是紫杉醇能够结合微管蛋白，进而抑制癌细胞生长。Schiff等，Proc.Natl，Acad，Sci.USA，77：1561-1565(1980)；Schiff等，Nature，277：665-667(1979)；Kumar，J.Biol，Chem，256：10435-10441(1981)。有关某些紫杉醇衍生物的合成及抗癌活性的综述，参见D.G.I.Kingston等，Studies in Organic Chemistry vol.26，标题“Newtrends in Natural Products Chemistry 1986”，Attaur-Rahman，P.W.Le Quesne，Eds.(Elsevier，Amsterdam，1986)pp 219-235。
在美国，已经批准紫杉醇的临床使用，用于治疗难治的卵巢癌(Markman等，Yale Journal of Biology and Medicine，64：583，1991；McGuire等，Ann.Intem，Med.，111：273，1989)和用于治疗乳腺癌(Holmes等，J.Nat.Cancer Inst.，83：1797，1991)。其为治疗皮肤癌(Einzig等，Proc.Am.Soc.Clin，Oncol.，20：46)及头颈癌(head and neck carcinomas)(Forastire等，Sem.Oncol.，20：56，1990)的可能的候选物。该化合物还具有治疗多囊性肾病(Woo等，Nature，368：750，1994)、肺癌和疟疾的潜力。采用紫杉醇治疗患者，导致骨髓抑制(多重细胞谱系(multiple cell lineages)，Ignoff，R.J.等，Cancer Chemotherapy Pocket Guide，1998)，这与高于阈浓度(50nM)的给药(dosing)的持续时间有关(Kearns，C.M.等，Seminars in Oncology，3(6)p.16-23，1995)。
多西紫杉醇，5β-20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮13-(2R，3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁基酯，4-乙酸酯2-苯甲酸酯，三水合物，在商业上可得到可注射的溶液多西紫杉醇可用于治疗乳腺癌。多西紫杉醇是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其是利用天然前体即从欧洲浆果紫杉树的针叶中提取的10-去乙酰基浆果赤霉素III制备的。多西紫杉醇的剂量限制性毒性是嗜中性白细胞减少症。
长春花生物碱是来源于长春花属植物的细胞周期特异性的抗肿瘤药物。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。认为有丝分裂在中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱，长春新碱，及长春瑞滨。
长春碱，长春碱硫酸盐，在商业上可以注射液得到。尽管已经表明其有可能作为各种实体瘤的第二线治疗，但是其最初是用于治疗睾九癌和各种淋巴瘤，包括何杰金氏病及淋巴细胞和组织细胞的淋巴瘤。长春碱的剂量限制性副作用是骨髓抑制。
长春新碱，长春碱22-氧代-硫酸盐，在商业上可以注射液得到。长春新碱显示可用于治疗急性白血病，还发现用于治疗何杰金氏和非何杰金氏恶性淋巴瘤。脱发和神经影响是长春新碱最常见的副作用，并产生较小程度的骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。
长春瑞滨，3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-C′-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)[R-(R*，R*)-2，3-二羟基丁二酸(1∶2)(盐)]，商业上可以长春瑞滨酒石酸盐注射液
Figure A20088001063200694
得到，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨可作为单独的药物或与其它化学治疗剂如顺铂组合，用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌及激素难治的前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物是非细胞周期特异性的抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，进行水合作用，并与DNA形成内部和相互间的交叉连接，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。
顺铂，顺式-二氨二氯合铂，商业上可以
Figure A20088001063200701
注射液得到。顺铂最初用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，所述肾毒性可通过水合和利尿来控制。
卡铂，二氨[1，1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O，O′]合铂，在商业上可以
Figure A20088001063200702
注射液得到。卡铂最初用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。
烷基化剂是非细胞周期抗癌的特异性药物和强的亲电试剂。通常，烷基化剂借助于烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基，与DNA形成共价连接。这种烷基化作用破坏核酸功能，导致细胞死亡。烷基化剂的实例包括但不限于氮芥如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥，烷基磺酸酯如白消安，亚硝基脲如卡莫司汀，及三氮烯如达卡巴嗪。
环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1，3，2-氧氮磷杂环己二烯2-氧化物一水合物，商业上可以注射液或片剂得到。环磷酰胺可作为单独的药物或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少症是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。
美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸，商业上可以
Figure A20088001063200704
注射液或片剂得到。美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，商业上可以
Figure A20088001063200705
片剂得到。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤如淋巴肉瘤，巨滤泡性淋巴瘤，及何杰金氏病的姑息疗法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。
白消安，1，4-丁二醇二甲磺酸酯，商业上可以片剂得到。白消安用于慢性髓细胞性白血病的姑息疗法。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。
卡莫司汀，1，3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，商业上可以
Figure A20088001063200707
单瓶装的冻干产物得到。卡莫司汀可作为单独的药物或与其它药物组合，用于脑瘤、多发性骨髓瘤、何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤的姑息疗法。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。
达卡巴嗪，5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，商业上可以
Figure A20088001063200711
单瓶装的产物得到。达卡巴嗪可用于转移性恶性黑素瘤的治疗，并且可与其它药物组合，用于何杰金氏病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的剂量限制性副作用。
抗生素类抗癌剂是非细胞周期特异性的药物，其结合或嵌入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA络合物或链断裂，破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤药物的实例包括但不限于放线菌素如放线菌素D；蒽环类抗生素(anthrocyclins)如柔红霉素和多柔比星；及博来霉素。
放线菌素D(dactinomycin)，也称之为放线菌素D(actinomycin D)，商业上可以注射剂得到。放线菌素D可用于Wilm氏肿瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是放线菌素D最常见的剂量限制性副作用。
柔红霉素，(8S-顺-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮(naphthacenedione)盐酸盐，商业上可以
Figure A20088001063200713
脂质体注射剂或注射剂得到。柔红霉素可在急性非淋巴细胞白血病和晚期HIV相关的卡波西(Kaposi)肉瘤的治疗中用于诱导缓解。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。
多柔比星，(8S，10S)-104(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮盐酸盐，商业上可以
Figure A20088001063200715
或ADRIAMYCIN
Figure A20088001063200716
注射液得到。多柔比星主要用于急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病的治疗，但也可用作治疗某些实体瘤和淋巴瘤的组分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。
博来霉素，是从轮丝链霉菌(streptomyces verticilus)菌株中分离出来的细胞毒素糖肽类抗生素的混合物，商业上可以
Figure A20088001063200717
得到。博来霉素可作为单独的药物或与其它药物组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。肺部和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素。
表鬼臼毒素是来源于曼德拉草(mandrake)植物的细胞周期特异性的抗肿瘤药物。表鬼臼毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元络合物，导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷，4′-去甲基-表鬼臼毒素9[4，6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，商业上可以
Figure A20088001063200721
注射液或胶囊得到，并且常称之为VP-16。依托泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少症的影响(incidence)往往比血小板减少症的影响更严重。
替尼泊苷，4′-去甲基-表鬼臼毒素9[4，6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，商业上可以
Figure A20088001063200722
注射液得到，并且常称之为VM-26。替尼泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白细胞减少症和血小板减少症。
抗代谢抗肿瘤药物是细胞周期特异性的抗肿瘤药物，其作用于细胞周期的S期(DNA合成)，通过抑制DNA的合成，或者通过抑制嘌呤或嘧啶碱基的合成进而限制DNA的合成。因此，S期不能继续下去，接着发生细胞死亡。抗代谢类抗肿瘤药物的实例包括但不限于氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，巯嘌呤，硫鸟嘌呤，及吉西他滨。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮，商业上可以氟尿嘧啶得到。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)和一磷酸5-氟脱氧尿核苷。
阿糖胞苷，4-氨基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，商业上可以CYTOSAR-
Figure A20088001063200723
得到，并且常称之为Ara-C。认为阿糖胞苷在S-期具有细胞周期专一性，其通过将阿糖胞苷末端掺入到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖胞苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。其它的胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和2′，2′-二氟脱氧胞苷酸(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。
巯嘌呤，1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，商业上可以
Figure A20088001063200724
得到。巯嘌呤在S-期具有细胞周期特异性，其通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成。巯嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。预期骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯嘌呤的副作用。可使用的巯嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤，2-氨基-1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，商业上可以得到。硫鸟嘌呤在S-期具有细胞周期特异性，其通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成。硫鸟嘌呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药硫鸟嘌呤最常见的剂量限制性副作用。然而，还发生胃肠副作用，而且该副作用可能是剂量限制性的。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyl adenine)、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨，2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，商业上可以
Figure A20088001063200732
得到。吉西他滨通过阻断细胞通过G1/S边界的发展在S-期具有细胞周期特异性。吉西他滨可与顺铂组合，用于治疗局部的晚期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制，包括白细胞减少症、血小板减少症和贫血是给药吉西他滨最常见的剂量限制性副作用。
甲氨蝶呤，N-[4[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，商业上可以甲氨蝶呤钠得到。甲氨蝶呤在S-期具有细胞周期特异性作用，其通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶来抑制DNA的合成、修复和/或复制。甲氨蝶呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗绒毛膜癌，脑膜白血病，非何杰金氏淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。预期骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)及粘膜炎是给药甲氨蝶呤的副作用。
喜树碱，包括喜树碱和喜树碱衍生物，其可作为拓扑异构酶I抑制剂来使用或开发。认为喜树碱细胞毒素活性与其拓扑异构酶I抑制活性相关。喜树碱的实例包括但不限于伊立替康，托泊替康，及下述7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光体。
伊立替康HCl，(4S)-4，11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮盐酸盐，商业上可以
Figure A20088001063200733
注射液得到。
伊立替康是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起结合在拓扑异构酶I-DNA络合物上。认为由于双链不可修复的(irreparable)断裂，导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I：DNA：伊立替康或SN-38三元络合物与复制酶之间的相互作用引起的。伊立替康可用于治疗结肠或直肠的转移癌。伊立替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白细胞减少症，以及包括腹泻的GI效应。
托泊替康HCl，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃并[3′，4′，6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮一盐酸盐，商业上可以
Figure A20088001063200741
注射液得到。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶I-DNA络合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是拓扑异构酶I响应DNA分子的扭曲张力(torsional strain)所引起的。托泊替康用于卵巢转移癌和小细胞肺癌的二线治疗。托泊替康HCl的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白细胞减少症。
还有意义的是具有下面式A的喜树碱衍生物，其目前正在开发之中，包括外消旋混合物(R，S)形式，以及R和S对映异构体：
Figure A20088001063200742
已知的化学名称是“7-(4-甲基哌嗪基(piperazino)-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱(外消旋混合物)或者“7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(R)-喜树碱(R对映异构体)或者“7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(S对映异构体)。所述化合物和相关的化合物包括其制备方法，参见美国专利号6063923，5342947，5559235，5491237及1997年11月24日提交的待审查美国专利申请第08/977217号。
激素和激素类似物是治疗癌症有用的化合物，其中在激素与癌的生长和/或缺乏生长之间存在关联。可用于治疗癌症的激素和激素类似物的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇如泼尼松和泼尼松龙，其可用于治疗恶性淋巴瘤和儿童急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑、伏罗唑(vorazole)、及依西美坦，其可用于治疗肾上腺皮质癌和包含雌激素受体的激素依赖性乳腺癌；黄体酮如醋酸甲地孕酮，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素类，雄激素类，及抗雄激素类如氟他胺，尼鲁米特，比卡鲁胺，醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate)和5α-还原酶如非那雄胺和度他雄胺，其可用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素类如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬，iodoxyfene，以及选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，如美国专利号5681835、5877219和6207716中所述的那些，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌及其它的易感癌症；及促性腺激素释放激素(GnRH)及其类似物，其刺激用于治疗前列腺癌的促黄体生成激素(leutinizing hormone)(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，例如LHRH激动剂和拮抗剂，如醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)和亮丙瑞林(luprolide)。
信号转导途径抑制剂是阻断或抑制引起细胞内变化的化学过程的抑制剂。这里所述的变化是指细胞的增殖或分化。可用于本发明的信号转导抑制剂包括受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷酯酰肌醇-3激酶、肌醇信号和Ras致癌基因的抑制剂。
若干蛋白质酪氨酸激酶催化细胞生长的调节中所涉及的各种蛋白质中的特定酪氨酰残基的磷酸化。这种蛋白质酪氨酸激酶可以广义地分为受体或非受体激酶。
受体酪氨酸激酶是跨膜蛋白，其具有细胞外配体结合域、跨膜域和酪氨酸激酶域。受体酪氨酸激酶与细胞生长的调节有关，并且通常称为生长因子受体。已经表明，这些激酶中很多不当和非受控活化，即异常的激酶生长因子受体活性，例如由过度表达或突变引起的上述活化，会导致非受控的细胞生长。因此，这种激酶的异常活性已经和恶性组织生长联系在一起。因此，这种激酶的抑制剂可提供癌症治疗方法。举例来说，生长因子受体包括表皮生长因子受体(EGFr)，血小板来源的生长因子受体(PDGFr)，erbB2，erbB4，血管内皮生长因子受体(VEGFr)，具有类免疫球蛋白样和表皮生长因子同源域(homology domains)的酪氨酸激酶(TIE-2)，胰岛素生长因子-I(IGFI)受体，巨噬细胞集落刺激因子(cfms)，BTK，ckit，cmet，成纤维细胞生长因子(FGF)受体，Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)，ephrin(eph)受体，及RET原癌基因。正在开发若干生长因子受体的抑制剂，其包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。有关生长因子受体以及抑制生长因子受体功能的药物的描述，参见例如Kath，John C.，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803-818；Shawver等DDT Vol 2，No.2 February 1997；及Lofts，F.J.等，“Growth factor receptors as targets”，New Molecular Targets forCancer Chemotherapy，ed.Workman，Paul and Kerr，David，CRC press 1994，London。
酪氨酸激酶，其不是生长因子受体激酶，称为非受体酪氨酸激酶。可用于本发明的作为抗癌药物靶标(target)或潜在靶标的非受体酪氨酸激酶包括cSrc，Lck，Fyn，Yes，Jak，cAbl，FAK(黏着斑激酶)，Bretons酪氨酸激酶，及Bcr-Abl。有关这种非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药物的描述，参见Sinh，S.and Corey，S.J.，(1999)Journal of Hematotherapy and Stem CellResearch 8(5)：465-80；及Bolen，J.B.，Brugge，J.S.，(1997)Annual review ofImmunology.15：371-404。
SH2/SH3域阻断剂是破坏结合于各种酶或衔接(adaptor)蛋白中的SH2或SH3域的药物，所述酶或衔接蛋白包括PI3-K p85亚单元、Src家族激酶、衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)、及Ras-GAP。有关SH2/SH3域作为抗癌药物靶标的论述，参见Smithgall，T.E.(1995)，Journal of Pharmacological andToxicological Methods.34(3)125-32。
丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂(其包括Raf激酶(rafk)的阻断剂)，促细胞分裂原或细胞外调节激酶(MEK)，及细胞外调节激酶(ERK)；及蛋白激酶C家族成员阻断剂包括各PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)的阻断剂，IkB激酶家族(IKKa、IKKb)，PKB家族激酶，akt激酶家族成员，及TGFβ受体激酶。有关这种丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂的描述，参见Yamamoto，T.，Taya，S.，Kaibuchi，K.，(1999)，Journal of Biochemistry，126(5)799-803；Brodt，P，Samani，A.，and Navab，R.(2000)，BiochemicalPharmacology，60.1101-1107；Massague，J.，Weis-Garcia，F.(1996)CancerSurveys.27：41-64；Philip，P.A.，and Harris，A.L.(1995)，Cancer Treatment andResearch.78：3-27，Lackey，K.等Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，(10)，2000，223-226；美国专利号6,268,391；及Martinez-Iacaci，L.，等，Int.J.Cancer(2000)，88(1)，44-52。
本发明中还可以使用磷酯酰肌醇-3激酶家族成员的抑制剂，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂。有关这类激酶的讨论，参见Abraham，R.T.(1996)，Current Opinion in Immunology.8(3)412-8；Canman，C.E.，Lim，D.S.(1998)，Oncogene 17(25)3301-3308；Jackson，S.P.(1997)，InternationalJournal of Biochemistry and Cell Biology.29(7)：935-8；及Zhong，H.等，Cancerres，(2000)60(6)，1541-1545。
本发明中还有意义的是肌醇信号抑制剂(Myo-inositol signalinginhibitors)，如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。这种信号抑制剂参见Powis，G.，and Kozikowski A.，(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed.，Paul Workman and David Kerr，CRC press 1994，London。
另一组信号转导途径抑制剂为Ras致癌基因(oncogene)的抑制剂。这类抑制剂包括法尼基转移酶、牻牛儿基牻牛儿基(geranylgeranyl)转移酶和CAAX蛋白酶的抑制剂，以及反义寡核苷酸、核酶和免疫疗法。已经表明，这类抑制剂阻断包含野生型突变体Ras的细胞中的Ras活化，因而可充当抗增殖剂。有关Ras致癌基因的抑制的讨论，参见Scharovsky，O.G.，Rozados，V.R.，Gervasoni，S.I.Matar，P.(2000)，Journal of Biomedical Science.7(4)292-8；Ashby，M.N.(1998)，Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102；及BioChim.Biophys.Acta，(19899)1423(3)：19-30。
如上所述，受体激酶配体结合的抗体拮抗剂同样可以充当信号转导抑制剂。该类信号转导途径抑制剂包括将人化的抗体用于受体酪氨酸激酶的细胞外配体结合域。例如，Imclone C225 EGFR特异性抗体(参见Green，M.C.等，Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors，Cancer Treat.Rev.，(2000)，26(4)，269-286)；
Figure A20088001063200771
erbB2抗体(参见Tyrosine Kniase Signalling inBreast Cancer：erbB Family Receptor Tyrosine Kniases，Breast Cancer Res.，2000，2(3)，176-183)；及2CB VEGFR2特异性抗体(参见Brekken，R.A.等，Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibodyblocks tumor growth in mice，Cancer Res.(2000)60，5117-5124)。
非受体激酶血管生成抑制剂也可用于本发明。与血管生成有关的VEGFR和TIE2抑制剂，已在上面关于信号转导抑制剂中讨论过(二者的受体均为受体酪氨酸激酶)。血管生成通常与erbB2/EGFR信号传导相关联，因为已经表明erbB2和EGFR的抑制剂抑制血管生成，主要是VEGF的表达。因此，非受体酪氨酸激酶抑制剂可与本发明的化合物组合。例如，抗-VEGF抗体不能识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但却与配体结合；整联蛋白(αv β3)的小分子抑制剂将抑制血管生成；也证实了内皮抑制素和血管生成抑制素(非-RTK)可与公开的化合物组合使用(参见Bruns CJ等(2000)，Cancer Res.，60：2926-2935；Schreiber AB，Winkler ME，and Derynck R.(1986)，Science，232：1250-1253；Yen L等(2000)，Oncogene 19：3460-3469)。
免疫治疗方案中使用的药物也可与式(I)化合物组合使用。存在大量的免疫对策，以产生免疫反应。这些策略一般属于肿瘤疫苗接种领域。通过用小分子抑制剂组合(combined)抑制信号途径，可以大大地增强免疫方法的疗效。有关抗erbB2/EGFR的免疫/肿瘤疫苗方法的讨论，参见Reilly RT等(2000)，Cancer Res.60：3569-3576；及Chen Y，Hu D，Eling DJ，Robbins J，and Kipps TJ.(1998)，Cancer Res.58：1965-1971。
用于促细胞凋亡疗法的药物(例如bcl-2反义寡核苷酸)也可用于本发明的药物组合(combination)。蛋白质的Bcl-2家族的成员阻断细胞凋亡。因此，bcl-2的增量调节(upregulation)与药物抗性相联系。研究表明，表皮生长因子(EGF)刺激bcl-2家族的抗细胞凋亡成员(即mcl-1)。因此，设计减量调节(downregulate)bcl-2在肿瘤中的表达的策略已经证实在临床上是有益的，现在正处于II/III期试验中，即Genta′s G3139 bcl-2反义寡核苷酸。有关这种利用bcl-2的反义寡核苷酸促细胞凋亡的策略的讨论，参见Water JS等(2000)，J.Clin.Oncol.18：1812-1823；及Kitada S等(1994)，Antisense Res.Dev.4：71-79。
细胞周期信号抑制剂抑制细胞周期控制中所涉及的分子。称作细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)的蛋白激酶家族，及其与称作细胞周期蛋白的蛋白质家族的相互作用，通过真核细胞周期控制细胞发展。对于通过细胞周期的正常细胞发展而言，不同细胞周期蛋白/CDK络合物的配位活化和钝化是必要的。若干细胞周期信号抑制剂正在开发中。例如，包括CDK2、CDK4和CDK6的细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶的实例及其抑制剂，可参见Rosania等，Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2)：215-230。
在一个实施方案中，要求保护的本发明的癌症治疗方法包括将式(I)化合物和/或其可药用盐与至少一种例如选自下列的抗肿瘤药物共同给药：抗微管剂、铂配位络合物、烷基化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂、及细胞周期信号抑制剂。
因为本发明的药物活性化合物具有AKT抑制剂活性，所以它们具有治疗癌症和关节炎的疗效。
适宜地，本发明涉及治疗选自下列的癌症或减轻选自下列癌症的严重程度的方法：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌，
淋巴母细胞T细胞白血病(Lymphoblastic T cell leukemia)、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞T细胞性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病(Immunoblastic large cell leukemia)、套细胞白血病(Mantle cell leukemia)、多发性骨髓瘤巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病，
恶性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非-何杰金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，
神经母细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌(urothelial cancer)、肺癌、外阴癌(vulval cancer)、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌(salivary gland cancer)、肝细胞癌(hepatocellular cancer)、胃癌、鼻咽癌(nasopharangeal cancer)、颊癌(buccal cancer)、口腔癌(cancer of the mouth)、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
适宜地，本发明涉及治疗选自下列的癌症或减轻选自下列的癌症的严重程度的方法：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。
适宜地，本发明涉及治疗选自下列的癌症或减轻选自下列的癌症的严重程度的方法：卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
His-标记的AKT1(aa 136-480)的分离与纯化
利用Polytron匀浆器，将表达His-标记的AKT1(aa 136-480)的昆虫细胞于25mM HEPES，100mM NaCl，20mM咪唑(pH 7.5)中裂解(5mL裂解缓冲液/g细胞)。通过以28000xg离心30分钟除去细胞碎片。上清液通过4.5微米的过滤器过滤，然后加载在用裂解缓冲液预平衡的镍螯合柱上。将该柱用5柱体积(CV)的裂解缓冲液洗涤，然后用5CV 20％的缓冲液B洗涤，其中缓冲液B为25mM HEPES，100mM NaCl，300mM咪唑；pH 7.5。将His-标记的AKT1(aa 136-480)用超过10CV的20～100％线性梯度的缓冲液B洗脱。将His-标记的AKT1(136-480)洗脱级分(eluting fractions)合并，并用缓冲液C稀释3倍，其中缓冲液C为25mM HEPES，pH 7.5。然后将样品通过用缓冲液C预平衡的Q-Sepharose HP柱进行色谱分离。将该柱用5CV的缓冲液C洗涤，然后用5CV的10％D，5CV的20％D，5CV的30％D，5CV的50％D，及5CV的100％D进行分段洗脱；其中缓冲液D为25mMHEPES，1000mM NaCl；pH 7.5。将含His-标记的AKT1(aa 136-480)的级分合并，并于10-kDa分子量截断的浓缩器(cutoff concentrator)中进行浓缩。将His-标记的AKT1(aa 136-480)通过Superdex 75凝胶过滤柱进行色谱分离，该过滤柱用25mM HEPES，200mM NaCl，1mM DTT(pH 7.5)预平衡。利用SDS-PAGE和质谱(mass spec)检测His-标记的AKT1(aa 136-480)级分。将蛋白合并(pooled)、浓缩并于-80℃下冷冻。
按类似的方式，分离和纯化His-标记的AKT2(aa 138-481)和His-标记的AKT3(aa 135-479)。
His-标记的AKT酶试验
在底物磷酸化试验中，测试本发明的化合物对AKT 1、2和3蛋白丝氨酸激酶的抑制活性。该试验检测小分子有机化合物抑制肽底物的丝氨酸磷酸化的能力。底物磷酸化试验利用AKT 1、2或3的催化域。AKT 1、2和3还可以商购于Upstate USA，Inc。该方法测量分离的酶将γ-磷酸(phosphate)从ATP催化转移至生物素化的合成肽SEQ.ID NO：1(生物素-ahx-ARKRERAYSFGHHA-酰胺)的丝氨酸残基上的能力。底物磷酸化通过下列方法检测：
试验在384孔U-形底的白色板中进行。在室温下，于20μl的试验体积中，将10nM活化的AKT酶培养40分钟，所述试验体积包含50mM MOPS，pH 7.5，20mM MgCl2，4μM ATP，8μM肽，0.04μCi[g-33p]ATP/孔，1mMCHAPS，2mM DTT，及1μl的试验化合物于100％DMSO中。通过加入50μl SPA珠(bead)混合物(不含Mg2+和Ca2+的Dulbecco的PBS，0.1％ TritonX-100，5mM EDTA，50μM ATP，2.5mg/ml链霉抗生物素蛋白包被的SPA珠)，使反应停止。将板密封，使微珠沉降过夜，然后将板在Packard Topcount微型板闪烁计数器(Packard Instrument Co.，Meriden，CT)中计数。
将剂量响应数据以对照百分数对化合物浓度进行绘图，所述对照百分数是通过数据换算公式100*(U1-C2)/(C1-C2)计算出来的，其中U为待求的值，C1是就DMSO得到的平均对照值，及C2是就0.1M EDTA得到的平均对照值。将数据拟合成下述的曲线：y＝((Vmax*x)/(K+x))，其中Vmax为上渐近线，K为IC50。
全长人(FL)AKT1的克隆：
全长人AKT1基因通过PCR由含十四烷基化-AKT1-ER质粒(Robert T.Abraham赠与，Duke University under MTA，Klippel等在Molecular andCellular Biology 1998 Volume 18p.5699中描述)使用5’引物：SEQ.ID NO：2，5’TATATAGGATCCATGAGCGACGTGGC 3’和3’引物：SEQ.ID NO：3，AAATTTCTCGAGTCAGGCCGTGCTGCTGG 3’扩增。为了克隆目的，该5’引物含有BamHI位点且该3’引物含有XhoI位点。将所得PCR产物作为BamHI/XhoI片段亚克隆入pcDNA3中。使用Quik位点定向诱变试剂盒(Site Directed Mutagenesis Kit)(Stratagene)，通过定位诱变，编码半胱氨酸25序列(TGC)中的突变转化为编码精氨酸25的野生型AKT1序列(CGC)。根据厂商建议使用AKT1诱变引物：SEQ.ID NO：4，5’ACCTGGCGGCCACGCTACTTCCTCC和选择引物：SEQ.ID NO：5，5’CTCGAGCATGCAACTAGAGGGCC(设计成破坏pcDNA3多克隆位点中的XbaI位点)。为了表达/提纯目的，将AKT1作为BamHI/XhoI片段分离并克隆到pFastbacHTb(Invitrogen)的BamHI/XhoI位点中。
FL人AKT1的表达：
使用Invitrogen的BAC-to-BAC杆状病毒表达系统(catalog#10359-016)进行表达。简要地1)将cDNA从FastBac载体转移到杆粒DNA，2)将该杆粒DNA分离并用于转染Sf9昆虫细胞，3)该病毒在Sf9细胞中产生，4)T.ni细胞用此病毒感染并送去提纯。
FL人AKT1的提纯：
为了提纯全长AKT1，将130g sf9细胞(批次#41646W02)重悬浮在裂解缓冲液(缓冲液A，1L，pH 7.5)中，该缓冲液中含有25mM HEPES，100mMNaCl和20mM咪唑。细胞裂解作用通过Avestin(在15K-20K psi下通过两次)进行。细胞碎片通过在16Krpm离心1小时除去，上清液与10ml镍琼脂糖凝胶(Nickel Sepharose)HP珠在4℃分批结合(batch bound)过夜。然后，将所述珠转移到柱中，结合物料用缓冲液B(25mM HEPES，100mM NaCl，300mM咪唑，pH 7.5)洗脱。合并AKT洗脱级分，用缓冲液C(25mM HEPES，5mM DTT；pH 7.5)稀释3倍。过滤样品，在用缓冲液C预平衡的10mL Q-HP柱上以2mL/min色谱分离。
该Q-HP柱用3柱体积(CV)的缓冲液C洗涤，然后依次用5CV 10％ D，5CV 20％ D，5CV 30％ D，5CV 50％ D和5CV 100％ D分段洗脱；其中缓冲液D是25mM HEPES，1000mM NaCl，5mM DTT；pH 7.5。收集5mL级分。合并含AKT级分并浓缩至5ml。接着将蛋白加载到用25mM HEPES，200mM NaCl，5mM DTT(pH 7.5)预平衡的120ml Superdex 75大小分级柱(sizing column)上。收集2.5mL级分。
合并AKT 1洗脱级分，等分试样(1ml)并在-80℃存储。质谱和SDS-PAGE分析用来确定提纯的全长AKT1的纯度和同一性。
全长AKT2和全长AKT3以类似的方式克隆、表达和提纯。
AKT酶试验
在底物磷酸化试验中，对本发明的化合物测试AKT 1、2和3蛋白丝氨酸激酶抑制活性。此试验检测小分子有机化合物抑制肽底物丝氨酸磷酸化的能力。该底物磷酸化试验使用AKT 1、2或3的催化域。AKT 1、2和3也从Upstate USA，Inc.商购。该方法测定分离的酶催化从ATP的γ-磷酸转移到生物素化合成肽SEQID NO：1(生物素-ahx-ARKRERAYSFGHHA-酰胺)的丝氨酸残基上的能力。底物磷酸化通过下列方法检测。
试验在384孔U型底白板中进行。10nM激活的AKT酶在室温下在20μl试验体积中培养40分钟，所述试验体积含有50mM MOPS，pH 7.5，20mMMgCl2，4μM ATP，8μM肽，0.04μCi[g-33P]ATP/孔，1mM CHAPS，2mMDTT，和1μl的测试化合物在100％ DMSO中。该反应通过加入50μl SPA珠混合物(不含Mg2+和Ca2+的Dulbecco的PBS，0.1％ Triton X-100，5mM EDTA，50μM ATP，2.5mg/ml链霉抗生物素蛋白-包被的SPA珠)中止。将该板密封，所述珠沉降过夜，然后将该板在Packard Topcount微型板闪烁计数器(PackardInstrument Co.，Meriden，CT)中进行记数。
将剂量响应数据以对照百分数对化合物浓度进行绘图，所述对照百分数是通过数据换算公式100*(U1-C2)/(C1-C2)计算出来的，其中U为待求的值，C1是就DMSO得到的平均对照值，及C2是就0.1M EDTA得到的平均对照值。将数据拟合成下述的曲线：y＝((Vmax*x)/(K+x))，其中Vmax为上渐近线，K为IC50。
本发明的化合物在一个或多个上述试验中测试了对AKT1、AKT2和AKT3的活性。
大部分的实施例化合物通常根据上述AKT酶试验进行测试，且在至少一个实验中显示pIC50值：对于全长AKT1，≥5.9；对于全长AKT2，≥5.0；和对于全长AKT3，≥5.0。
实施例31、32、91、95、120、128、140、161、167、169、170、190、222、225、237、249、258和259的化合物通常根据上述AKT酶试验进行测试，且在至少一个实验中显示pIC50值：对于全长AKT1，≥8.6；和对于全长AKT2，≥7.5。大部分实施例31、32、91、95、120、128、140、161、167、169、170、190、222、225、237、249、258和259的化合物通常根据上述AKT酶试验进行测试，且在至少一个实验中显示pIC50值：对于全长AKT3，≥7.6。
实施例96的化合物通常根据上述AKT酶试验进行测试，且在至少一个实验中显示pIC50值：对于全长AKT1，等于9.0；对于全长AKT2，等于8.0；和对于全长AKT3，等于8.8。
实施例137的化合物通常根据上述AKT酶试验进行测试，且在至少一个实验中显示pIC50值：对于全长AKT1，等于9.0；对于全长AKT2，等于7.8；和对于全长AKT3，等于8.4。
实施例224的化合物通常根据上述AKT酶试验进行测试，且在至少一个实验中显示pIC50值：对于全长AKT1，等于8.7；和对于全长AKT2，等于7.8。
实施例161的化合物通常根据上述AKT酶试验进行测试，且在至少一个实验中显示pIC50值：对于全长AKT1，等于8.8；对于全长AKT2，等于7.5；和对于全长AKT3，等于7.6。
实施例222的化合物通常根据上述AKT酶试验进行测试，且在至少一个实验中显示pIC50值：对于全长AKT1，等于8.8；和对于全长AKT2，等于7.9；和对于全长AKT3，等于8.5。
在上述数据中，pIC50定义为-log(IC50)，其中IC50值以摩尔浓度单位表示。
在本发明范围内的药学活性化合物在需要的哺乳动物，特别是在人中，被用作AKT抑制剂。
因此，本发明提供治疗癌症、关节炎以及需要AKT抑制的其它病症的方法，其包括给药有效量的式(I)的化合物和/或其可药用的盐、水合物、溶剂合物或前药。还提供式(I)的化合物，其用于治疗上述疾病状态的方法中，这是因为它们显示出作为Akt抑制剂的能力。该药物可以通过任何常规给药途径包括但不限于静脉内、肌内、口服、皮下、皮内和肠胃外给药需要的患者。
可将本发明的药学活性化合物掺入到方便的剂型中，例如胶囊、片剂或可注射制剂。使用固体或液体药物载体。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。类似地，所述载体或稀释剂可以包括任何延长释放的物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独使用或与蜡一起使用。固体载体的数量可以广泛地变化，但是优选在每剂量单位约25mg至约1g之间。当使用液体载体时，该制剂将以糖浆、酏剂、乳液、软胶囊、无菌注射液例如安瓿、或含水或非水液体悬浮液的形式存在。
药物制剂按照药物化学家的常规技术进行制备，对于片剂形式，如果需要的话，包括混合、造粒和压制；或视情况而定进行混合、填充和溶解各个组分，得到所需的口服或肠胃外产品。
本发明的药学活性化合物在如上所述的药物剂量单位中的剂量将是有效的、无毒的数量，优选在0.001-100mg/kg活性化合物的范围内，优选在0.001-50mg/kg的范围内。当治疗需要Akt抑制剂的人患者时，所选剂量优选每日给药1-6次，采用口服或胃肠外的形式。肠胃外给药的优选形式包括局部、直肠、经皮、通过注射和连续输液。用于人给药的口服剂量单位优选含有0.05-3500mg的活性化合物。优选使用较低剂量的口服给药。然而，当对于患者为安全且方便时，也可使用高剂量的肠胃外给药。
给药的最佳剂量可以容易地由本领域熟练技术人员确定，并且将根据所使用的具体的Akt抑制剂、制剂的浓度、给药方式和疾病的发展状况而改变。根据所治疗的具体患者的其它因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，将需要调整剂量。
在哺乳动物包括人中诱导Akt抑制活性的本发明的方法，包括给药需要这种活性的患者有效抑制Akt的量的本发明的药学活性化合物。
本发明还提供式(I)的化合物在制备用作Akt抑制剂的药物中的用途。
本发明还提供式(I)的化合物在制备用于治疗的药物中的用途。
本发明还提供式(I)的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明还提供式(I)的化合物在制备用于治疗关节炎的药物中的用途。
本发明还提供用作Akt抑制剂的药物组合物，其包含式(I)的化合物和可药用载体。
本发明还提供在治疗癌症中使用的药物组合物，其包含式(I)的化合物和可药用载体。
本发明还提供在治疗关节炎中使用的药物组合物，其包含式(I)的化合物和可药用载体。
当根据本发明给药本发明的化合物时，预计不会出现无法接受的毒性作用。
此外，本发明的药物活性化合物可以与其它活性组分共同给药，所述组分例如治疗癌症或关节炎的已知的其它化合物，或已知当与Akt抑制剂组合使用时具有效果的化合物。
不需要进一步解释，可以相信，本领域熟练技术人员利用之前的描述，能够尽最大程度地使用本发明。因此，下面的实施例仅仅作为例证进行解释而不是以任何方式限制本发明的范围。
实验说明
实施例1-328的化合物容易地根据方案1-3或通过类似方法制备。
制备例1
(2-氨基-2-苯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的制备
Figure A20088001063200861
a)(2-羟基-2-苯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063200862
在25℃，向2-氨基-1-苯基乙醇(5g，36.4mmol)于THF(182mL)中的溶液中一次加入Boc2O(8.7g，40.1mmol)。0.5小时后，浓缩溶液，且残余物不用进一步纯化直接使用：LC-MS(ES)m/z＝238(M+H)+。
b)[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063200863
在25℃，向(2-羟基-2-苯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2g，8.44mmol)，邻苯二甲酰亚胺(1g，7.03mmol)和三苯基膦(2.76g，10.5mmol)于THF(35mL)中的溶液中滴加DEAD(1.7mL，10.5mmol)。0.5小时后，浓缩溶液，并通过柱色谱(硅胶，15％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(2g，80％)，为白色泡沫状物：LC-MS(ES)m/z＝367(M+H)+。
c)(2-氨基-2-苯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063200871
将[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2g，5.46mmol)以及或者MeNH2(40wt％的H2O溶液，10当量)或者NH2NH2(10当量)于MeOH(0.5M，10mL)中的溶液在密封管中加热至60℃。12小时后，浓缩溶液，并通过柱色谱(硅胶-干法装柱，2％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物(1.1g，85％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝237(M+H)+。
制备例2
Figure A20088001063200872
(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的制备
a)1-氨基-3-苯基-2-丙醇
Figure A20088001063200873
在25℃，将2-(苯基甲基)环氧乙烷(7.5g，56.3mmol)于NH4OH(100mL)中的溶液在密封管中搅拌。12小时后，将溶液浓缩并直接使用：LCMS(ES)m/e 152(M+H)+。
b)(2-羟基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063200874
在室温，向1-氨基-3-苯基-2-丙醇(7.6g，50mmole)于THF(50mL)中的溶液中加入(Boc)2O(12.0g，55mmole)。在室温搅拌2小时后，将反应溶液真空浓缩，并将残余物在硅胶上(5％MeOH的DCM溶液(含0.5％NH4OH))纯化，得到标题化合物(13.1g，91％)，为透明黄色油状物：LCMS(ES)m/z 252(M+H)+。
c)[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在室温，经5分钟，向(2-羟基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(10.0g，39.8mmol)，PPh3(12.5g，47.8mmol)和邻苯二甲酰亚胺(6.44g，43.8mmol)于THF(125mL)中的溶液中加入DEAD(9.4mL，59.7mmol)。在室温1小时后，将反应溶液浓缩，并在硅胶上(己烷/EtOAc，2∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(12.6g，83％)：LCMS(ES)m/z 381(M+H)+。
d)(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将NH2NH2(12.5mL，394mmol)加至(2-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(7.5g，19.7mmol)的THF/MeOH(50mL/50mL)溶液中，并在50℃在密封体系中搅拌。12小时后，将固体滤出，用甲醇洗涤。浓缩滤液，并使用5％MeOH的CHCl3溶液(含0.5％NH4OH)通过柱色谱纯化，得到标题化合物(3.75g，76％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝251(M+H)+。
制备例3
Figure A20088001063200882
(3-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的制备
a)3-氨基-1-苯基-1-丙醇
将于THF(35mL)中的苯甲酰乙腈(benzoylacetonitrile)(2g，13.8mmol)通过加料漏斗滴加至0℃的LAH(1.6g，41.3mmol)于THF(35mL)中的溶液中。将得到的溶液温热至25℃，然后加热至60℃，持续另外2小时。冷却至0℃后，滴加饱和酒石酸钾钠溶液，该溶液用DCM萃取几次。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，5-8％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到氨基醇(1.4g，67％)，为透明油状物：LCMS(ES)m/z 152(M+H)+。
b)(3-羟基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063200892
将3-氨基-1-苯基-1-丙醇(1.4g，9.27mmol)溶于THF(50mL)，并一次加入Boc2O(2.4g，11.1mmol)。30分钟后，浓缩溶液，且残余物通过硅胶(silica)(0.5-1％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物(1.6g，69％)，为浅白色固体：LCMS(ES)m/z 152(M+H)+。
c)[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063200901
在室温，经5分钟，向(3-羟基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(3g，11.95mmol)，PPh3(4g，15.5mmol)和邻苯二甲酰亚胺(1.8g，11.95mmol)于THF(60mL)中的溶液中加入DEAD(2.4mL，15.5mmol)。在室温1小时后，将反应溶液浓缩，并在硅胶上(己烷/EtOAc，4∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(2.2g，48％)：LCMS(ES)m/z 381(M+H)+。
d)(3-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将NH2NH2(1.8mL，57.7mmol)加至[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.2g，5.79mmol)的THF/MeOH(1∶1，30mL)溶液中，并在50℃在密封体系中搅拌。12小时后，将固体滤出，用甲醇洗涤。浓缩滤液，并使用5％MeOH的CHCl3溶液(含1％NH4OH)通过柱色谱纯化，得到标题化合物(1.1g，76％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝251(M+H)+。
制备例4
Figure A20088001063200902
(2-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的制备
a)2-(2-苯基乙基)环氧乙烷
在0℃，将3-氯过氧苯甲酸(12.1g，54.0mmol)一次加至3-丁烯-1-基苯(7.15g，54.1mmol)于CH2Cl2中的溶液中，接着温热至25℃过夜。加入饱和NaHCO3，并分离混合物，得到的透明油状物(8.0g，定量)不用进一步纯化而使用：LC-MS(ES)m/z＝149(M+H)+。
b)1-氨基-4-苯基-2-丁醇
Figure A20088001063200911
将2-(2-苯基乙基)环氧乙烷(8.0g，54mmol)置于含有7N NH3-MeOH(130mL)的密封管中，并在70℃搅拌2小时，接着浓缩至透明油状物，其不用进一步纯化在下一步中使用。
c)(2-羟基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063200912
将1-氨基-4-苯基-2-丁醇(7.4g，50.0mmol)溶于THF(50mL)，并一次加入Boc2O(13g，59.6mmol)。30分钟后，浓缩溶液，且残余物通过硅胶填料(5％MeOH的DCM溶液(含0.5％NH4OH))纯化，得到标题化合物(13.1g，91％)，为透明黄色油状物：LCMS(ES)m/z 266(M+H)+。
d)[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-苯基丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在室温，经5分钟，向(2-羟基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(3.0g，11.4mmol)，PPh3(3.6g，13.7mmol)和邻苯二甲酰亚胺(1.84g，12.5mmol)于THF(60mL)中的溶液中加入DEAD(1.8mL，11.4mmol)。在室温0.5小时后，将反应溶液浓缩，并在硅胶上(己烷/EtOAC，2∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(3.1g，69％)：LCMS(ES)m/z 395(M+H)+。
e)(2-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将NH2NH2(2.5mL，79.6mmol)加至(2-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(3.1g，7.83mmol)的THF/MeOH(40mL/40mL)溶液中，并搅拌过夜。12小时后，浓缩溶液，并使用5％MeOH的CHCl3溶液(含0.5％NH4OH)通过柱色谱纯化，得到标题化合物(1.4g，66％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝265(M+H)+。
制备例5
Figure A20088001063200921
2-[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的制备
a)[(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-(苯基甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063200922
在室温，经5分钟，向(S)-(-)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-1-丙醇(3.0g，11.9mmole)，PPh3(3.74g，14.4mmole)和邻苯二甲酰亚胺(1.93g，13.1mmole)于THF(75mL)中的溶液中加入DEAD(2.8mL，17.8mmole)。在室温1.5小时后，将反应溶液浓缩，并在硅胶上(己烷/EtOAC，2∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(4.3g，95％)：LCMS(ES)m/z 381(M+H)+。
b)2-[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
在室温，向[(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-(苯基甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(4.3g，11.3mmole)于MeOH(100mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(50mL)。在室温搅拌3小时后，将反应溶液浓缩至白色固体(定量)：LCMS(ES)m/z 281(M+H)+。
制备例6
Figure A20088001063200931
2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的制备
a)((1S)-2-羟基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063200932
在0℃，向N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸(5g，15mmol)于THF(75mL)中的搅拌溶液中加入BH3-THF(45mL，45mmol-1M的THF溶液)。12小时后，反应用AcOH∶MeOH(1∶5，24mL)终止，并在饱和NaHCO3水溶液和DCM之间分配。水相然后用DCM萃取几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并直接使用(4.2g，88％)：LCMS(ES)m/e320(M+H)+。
b)((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063200933
在25℃，向((1S)-2-羟基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(4.2g，13.2mmol)，三苯基膦(4.5g，17.1mmol)和邻苯二甲酰亚胺(1.9g，13.2mmol)于THF(66mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二乙基酯(2.7mL，17.1mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应溶液真空浓缩，且残余物在硅胶上(1％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(3.2g，54％)，为白色固体：LCMS(ES)m/z 449(M+H)+。
c)2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
在室温，向((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(3.2g，7.1mmol)于MeOH(35mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(18mL)。12小时后，浓缩溶液，得到标题化合物(2.7g，定量)，为HCl盐：LCMS(ES)m/z 349(M+H)+。
制备例7
Figure A20088001063200941
5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑的制备
在0℃，向1-甲基吡唑(4.1g，50mmole)于THF(100mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.2M的THF溶液，55mmole)。将反应溶液在室温搅拌1小时，然后冷却至-78℃[J.Heterocyclic Chem.41，931(2004)]。向该反应溶液中加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(12.3mL，60mmole)。在-78℃下15分钟后，将反应经1小时温热至0℃。反应用饱和NH4Cl溶液稀释，并用DCM萃取。有机级分用H2O(2x100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到棕黄色固体(8.0g，77％)，其不用进一步纯化而使用。LCMS(ES)m/z 127(M+H)+对于[RB(OH)2]；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.57(s，1H)，6.75(s，1H)，4.16(s，3H)，和1.41(s，12H)。
制备例8
Figure A20088001063200942
(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的制备
a)3-氧代-4-苯基丁腈
在-78℃，向氰基乙酸(2g，23.5mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入nBuLi(10mL，25.9mmol，2.5M的己烷溶液)。30分钟后，滴加苯基乙酰氯(1.6mL，11.8mmol)。在另外30分钟后，将溶液在1N HCl-Et2O之间分配，且水相用Et2O洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(770mg，40％)，为棕黄色油状物：LCMS(ES)m/z 160(M+H)+。
b)(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将3-氧代-4-苯基丁腈(1.1g，6.92mmol)于THF(10mL)中的溶液加至0℃的氢化铝锂(787mg，20.8mmol)于THF(25mL)中的溶液中。12小时后，溶液用H2O(943μL)，6N NaOH(716μL)和H2O(3.5mL)终止(quench)。过滤得到的沉淀，且填料用DCM洗涤几次。将滤液浓缩，然后再溶于THF(30mL)，并一次加入Boc2O(1.5g，6.92mmol)。30分钟后，浓缩溶液，并通过柱色谱(硅胶，3％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物(1g，55％-2步)，为橙色固体：LCMS(ES)m/z 265(M+H)+。
c)[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-苯基丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在室温，经5分钟，向(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1g，3.77mmol)，PPh3(1.3g，4.91mmol)和邻苯二甲酰亚胺(555mg，3.77mmol)于THF(18mL)中的溶液中加入DEAD(772μL，4.91mmol)。在室温1小时后，将反应溶液浓缩，并在硅胶上(己烷/EtOAc，5∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(725mg，49％)：LCMS(ES)m/z 395(M+H)+。
d)(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将NH2NH2(577μL，18.4mmol)加至[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-苯基丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(725mg，1.84mmol)的THF/MeOH(1∶1，10mL)溶液中，并在50℃在密封体系中搅拌。12小时后，将固体滤出，用甲醇洗涤。浓缩滤液，并使用5％MeOH的CHCl3溶液(含1％NH4OH)通过柱色谱纯化，得到标题化合物(483mg，定量)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝264(M+H)+。
制备例9
Figure A20088001063200961
4-溴-5-甲基-2-噻吩甲酸的制备
在25℃，将溴(725μL，14.1mmol)于AcOH(2.8mL)中的溶液滴加至5-甲基-2-噻吩甲酸(2g，14.1mmol)和FeCl3(456mg，2.81mmol)在AcOH(28mL)中的溶液中。5小时后，将溶液倾倒至冰中，将沉淀滤出，并用水洗涤，得到标题化合物(3g，定量)，为黄色粉末：LCMS(ES)m/z 222(M+H)+。
制备例10
Figure A20088001063200962
4-溴-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯的制备
将4-溴-5-甲基-2-噻吩甲酸(3g，13.6mmol)于MeOH(67mL)和H2SO4(3mL)中的溶液在50℃搅拌。12小时后，将溶液加至冰-H2O中，并将pH调节至～11。水相用DCM萃取几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并直接使用，得到标题化合物(3g，94％)，为橙色固体：LCMS(ES)m/z 236(M+H)+。
制备例11
Figure A20088001063200971
4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸的制备
在25℃，将溴(634μL，12.3mmol)于AcOH(2.5mL)中的溶液滴加至5-氯-2-噻吩甲酸(2g，12.3mmol)和FeCl3(399mg，2.50mmol)于AcOH(25mL)中的溶液中。将反应混合物温热至回流，期间加入另外的溴(634μL，12.3mmol)和FeCl3(399mg，2.50mmol)。7天后，将溶液倾倒至冰中，将沉淀滤出，并用水洗涤，得到标题化合物(3g，定量)，为黄色粉末：LCMS(ES)m/z 242(M+H)+。
制备例12
(3-氨基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的制备
a)(3-羟基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063200973
将3-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇(4.12g，24.9mmol)溶于THF(30mL)，并一次加入Boc2O(1M/THF，30mL，30mmol)。30分钟后，浓缩溶液，残余物通过硅胶填料(5％MeOH的DCM溶液(含0.5％NH4OH))纯化，得到标题化合物(6.4g，97％)，为透明黄色油状物：LCMS(ES)m/z 265(M+H)+。
b)[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063200981
在室温，经5分钟，向(3-羟基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.8g，10.4mmol)，PPh3(3.3g，12.7mmol)和邻苯二甲酰亚胺(1.86g，12.6mmol)于THF(50mL)中的溶液中加入DEAD(1.98mL，12.6mmol)。在室温0.5小时后，加入MeOH(10mL)，并将反应溶液吸附(absorbe)在硅胶上，并通过色谱(己烷/EtOAC，2∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(2.7g，65％)：LCMS(ES)m/z 395(M+H)+。
c)(3-氨基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将NH2NH2(1.7mL，54.2mmol)加至[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.7g，6.8mmol)的THF/MeOH(5omL/10mL)溶液中，并搅拌过夜。12小时后，将溶液吸附在硅胶上，并使用5％MeOH的CHCl3溶液(含0.5％NH4OH)通过柱色谱纯化，得到标题化合物(1.4mg，77％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝265(M+H)+。
制备例13
(2-氨基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的制备
a)(2-羟基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063200983
在室温，向1-(甲基氨基)-3-苯基-2-丙醇(13g，78mmol)[根据Galons，H.等Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1979 14，165-170.制备]于THF(390mL)中的溶液中加入(Boc)2O(21.6g，99mmol)。在室温搅拌后2小时，将反应溶液吸附在硅胶上，并通过色谱(35％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(11.6g，56％)，为透明黄色油状物：LCMS(ES)m/z 266(M+H)+。
b)[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在室温，经15分钟，向(2-羟基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(11.6g，43.72mmol)，PPh3(14.3g，54.5mmol)和邻苯二甲酰亚胺(8.7g，59.1mmol)于THF(220mL)中的溶液中加入DEAD(8.5mL，54mmol)。在室温0.5小时后，加入MeOH(10mL)，并将反应溶液吸附在硅胶上，并通过色谱(己烷/EtOAC，2∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(9.97g，57％)：LCMS(ES)m/z 395(M+H)+。
c)(2-氨基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将NH2NH2(7mL，0.2mol)加至[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.7g，6.8mmol)的THF/MeOH(100mL/25mL)溶液中，并搅拌过夜。12小时后，将溶液吸附在硅胶上，并使用5％MeOH的CHCl3溶液(含0.5％NH4OH)通过柱色谱纯化，得到标题化合物(5.8mg，88％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝265(M+H)+。
制备例14
Figure A20088001063200992
2-(2-氨基-3-甲基-3-苯基丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的制备
a)2-叠氮基-3-甲基-3-苯基丁酸甲酯
Figure A20088001063201001
在-78℃，向KHMDS(36mL，17.9mmol)于THF(70mL)中的溶液中滴加于THF(15mL)中的3-甲基-3-苯基丁酸甲酯(3g，15.6mmol)。1小时后，经10分钟，滴加于THF(15mL)中的2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮化物(trisylazide)(5g，18.7mmol)。在另外5分钟后，加入乙酸(4.1mL)，经1小时将反应混合物温热至25℃。然后将溶液在H2O-DCM之间分配，水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(2.6g，71％)，含33％的3-甲基-3-苯基丁酸甲酯，其需要在下一步中纯化：LCMS(ES)m/e 234(M+H)+。
b)β，β-二甲基苯丙氨酸甲基酯
Figure A20088001063201002
将2-叠氮基-3-甲基-3-苯基丁酸甲酯(2.6g，11.2mmol)和PPh3(4.4g，16.7mmol)于H2O(400μL)和THF(100mL)中的溶液在25℃搅拌2天，在50℃搅拌12小时。将溶液浓缩，并通过柱色谱(硅胶，5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物(1.4g，定量)：LCMS(ES)m/e 208(M+H)+。
c)2-氨基-3-甲基-3-苯基-1-丁醇
Figure A20088001063201003
在0℃，向β，β-二甲基苯丙氨酸甲基酯(1.4g，6.76mmol)于THF(20mL)中的溶液中滴加氢化铝锂(384mg，10.1mmol)于THF(10mL)中的溶液。经12小时，温热至25℃后，溶液通过依次添加H2O(659μL)，6N NaOH(500μL)和H2O(2.4mL)终止。过滤得到的沉淀，且填料用DCM彻底洗涤。浓缩滤液，并通过柱色谱(硅胶，2-5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物(770mg，64％)：LCMS(ES)m/e 179(M+H)+。
d)[1-(羟基甲基)-2-甲基-2-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201011
在25℃，将Boc2O(1g，4.76mmol)一次加至2-氨基-3-甲基-3-苯基-1-丁醇(770mg，4.33mmol)于THF(20mL)中的溶液中。30分钟后，浓缩溶液，得到标题化合物(1.2g，定量)，为白色固体，其不用进一步纯化而使用：LCMS(ES)m/e 279(M+H)+。
e){1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-2-甲基-2-苯基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201012
在25℃，向[1-(羟基甲基)-2-甲基-2-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(775mg，2.8mmol)，三苯基膦(915mg，3.5mmol)和邻苯二甲酰亚胺(499mg，3.4mmol)于THF(15mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二乙基酯(0.54mL，3.4mmol)。在室温搅拌1小时后，加入MeOH(5mL)，并将溶液吸附在硅胶上，并通过柱色谱(1％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(723mg，64％)，为白色固体：LCMS(ES)m/z 409(M+H)+。
f)2-(2-氨基-3-甲基-3-苯基丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure A20088001063201021
在室温，向{1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-2-甲基-2-苯基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(723mg，1.77mmol)于CHCl3∶MeOH(10∶1，55mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷(10mL)溶液。在室温搅拌3小时后，将反应溶液浓缩至白色固体(定量)：LCMS(ES)m/z 309(M+H)+。
制备例15
Figure A20088001063201022
5-碘-1-甲基-1H-1，2，4-三唑的制备
在-70℃，经15分钟，将1-甲基-1H-1，2，4-三唑(2.05g，24.7mmol)缓慢加入到nBuLi的Et2O溶液中。将混合物在-70℃搅拌60分钟，温热至-30℃。经15分钟，将I2(6.5g，25.6mmol)于THF(27mL)中的溶液缓慢加入，并将该混合物温热至室温，并搅拌60分钟。将混合物用饱和Na2S2O3分配，分离各相，除去有机溶剂。粗产物碘化物不用进一步纯化而使用：LCMS(ES)m/z 210(M+H)+。
制备例16
Figure A20088001063201023
[2-氨基-2-(1-萘基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的制备
a)羟基(1-萘基)乙腈
Figure A20088001063201031
在0℃，向氰化钾于乙醚(100mL)中的溶液中滴加1-萘甲醛(1.56g，10mmol)和乙酸(1.41g，23.5mmol)于乙醚(10mL)中的混合物。将得到的混合物温热至25℃，持续20小时，将沉淀滤出，浓缩滤液，得到为透明油状的标题化合物(1.67g，9.14mmol，91％)：LCMS(ES)m/z 184(M+H)+。
b)2-氨基-1-(1-萘基)乙醇
Figure A20088001063201032
在0℃，向羟基(1-萘基)乙腈(1.67g，9.14mol)于THF(90mL)中的溶液中滴加LAH-THF溶液(1M，11mL，11mmol)。2小时后，溶液通过依次添加H2O(0.42mL)，6N NaOH(6M，0.32mL)和H2O(1.6mL)终止。过滤得到的沉淀，浓缩滤液并直接使用，得到标题化合物(0.897g，4.8mmol，53％)，为透明油状物：LCMS(ES)m/z 188(M+H)+。
c)[2-羟基-2-(1-萘基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201033
向2-氨基-1-(1-萘基)乙醇(1.38g，4.8mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入Boc酸酐(1.155g，5.3mmole)。在室温搅拌12小时后，将反应溶液浓缩，并在饱和NaHCO3/DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩并直接使用，得到标题化合物，为白色固体(1.378g，4.8mmol，定量)：LCMS(ES)m/z 288(M+H)+。
d)[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-(1-萘基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201041
在25℃，向[2-羟基-2-(1-萘基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.38g，4.8mmol)，三苯基膦(1.52g，5.76mmol)和邻苯二甲酰亚胺(0.74g，5.04mmol)于THF(50mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二乙基酯(0.87mL，5.52mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应溶液真空浓缩，残余物在硅胶上(20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(1.29g，3.1mmol，65％)，为白色固体：LCMS(ES)m/z 387(M+H)+。
e)[2-氨基-2-(1-萘基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201042
在25℃，向[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-(1-萘基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.29g，3.1mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中加入无水肼(0.5mL，15.5mmol)。12小时后，将溶液在DCM/H2O之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩并直接使用，得到标题化合物，为白色固体(491mg，1.72mmole，55％)：LCMS(ES)m/z 287(M+H)+。
制备例17
Figure A20088001063201043
1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑的制备
在0℃，向NaH(60％，于矿物油中，3.5g，146mmol，用200mL己烷洗涤)于THF(200mL)中的悬浮液中滴加4-甲基-1H-吡唑(10g，122mmol)。在室温搅拌1小时后，在0℃，向上述悬浮液中滴加MeI(7.3mL，117mmol)。将反应混合物搅拌过夜。NaI副产物通过过滤除去，滤液在下一步直接使用。
在0℃，向上述1，4-二甲基吡唑的THF溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，58.5mL，146mmole)。将反应溶液在室温下搅拌2小时，然后冷却至-78℃[J.Heterocyclic Chem.41，931(2004)]。向该反应溶液中加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(27.2g，146mmole)。在-78℃下15分钟后，将反应温热至0℃，并搅拌3小时。反应用饱和NH4Cl溶液稀释，并用DCM萃取。将有机物用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到为棕色固体的标题化合物(21g，78％)，其不用进一步纯化直接使用：LC-MS：141(M-C6H12)+，223(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：δ7.28(s，1H)，4.03(s，3H)，2.22(s，3H)，和1.32(s，12H)。
制备例18
Figure A20088001063201051
2-[(2S)-2-氨基-3-(2，6-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的制备
a)N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，6-二氟-L-苯丙氨酸
Figure A20088001063201052
将1，4-二噁烷(55mL)和水(12mL)加至于200mL圆底烧瓶中的2，6-二氟-L-苯丙氨酸(3.00g，12.62mmol)中。将该混合物冷却至0℃，接着缓慢添加NaOH(12.62mL，31.6mmol)，然后添加Boc2O(3.42g，15.20mmol)。将混合物温热至室温，并通过LC-MS监测是否完全。完全后，将混合物冷却至0℃，并通过缓慢添加2.5M HCl(12mL)调节为中性。减压下除去溶剂。得到的固体与20％MeOH/CHCl3(150mL)进行超声，过滤，并除去有机溶剂，得到产物(4.3g，14.4mmol，定量)，为白色固体，其不用进一步纯化而在下一步中使用：LC-MS(ES)m/z＝302(M+H)+。
b)[(1S)-2-(2，6-二氟苯基)-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201061
在0℃，将BH3.THF(64.7ml，64.7mmol)缓慢加入于200mL圆底烧瓶中的N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2，6-二氟-L-苯丙氨酸(4.33g，14.37mmol)的四氢呋喃(THF)(60mL)溶液中。混合物搅拌2小时，然后置于冰箱中过夜。过量试剂通过在0℃缓慢添加AcOH的MeOH溶液而猝灭，并将该混合物温热至室温，持续2小时。将THF体积减少1/2，并将产物于CHCl3和NaHCO3(饱和)水溶液之间分配。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并不用进一步纯化而直接使用(3.4g，78％)：LC-MS(ES)m/z＝288(M+H)+。
c){(1S)-2-(2，6-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201062
向200mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(58.8ml)中的[(1S)-2-(2，6-二氟苯基)-1-(羟基甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(3.38g，11.76mmol)，邻苯二甲酰亚胺(2.02g，13.73mmol)，和PS-TPP(聚合物负载的三苯基膦)(2.15mmol/g，4.92g，14.76mmol)。加入DEAD(2.23ml，14.09mmol)，混合物在环境温度搅拌大约30分钟，此时加入MeOH。混合物通过塞力特硅藻土(celite)过滤吸附至硅胶上，并通过柱色谱纯化，得到标题化合物(2.7g，55％)：LC-MS(ES)m/z＝317(M+H)+。
d)2-[(2S)-2-氨基-3-(2，6-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
向200mL圆底烧瓶中加入于氯仿(75ml)和甲醇(10ml)中的{(1S)-2-(2，6-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.72g，6.40mmol)。加入HCl/1，4-二噁烷(40.0ml，160mmol)，并将混合物搅拌过夜。除去溶剂，得到标题化合物(2.4g，定量)，为HCl盐：LC-MS(ES)m/z＝317(M+H)+。
制备例19
2-[(2S)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的制备a)[(1S)-2-羟基-1-(3-吡啶基甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201072
在0℃，向Boc-L-3-吡啶基苯胺(1.064g，4mmol)于THF(5mL)中的溶液中滴加BH3-THF(20mL，20mmol-1M的THF溶液)。2小时后，将反应在0℃用AcOH∶MeOH(1∶5，14.3mL)，接着用Et3N(1.67mL，12mmol)和I2(2.03g，8mmol)终止。得到的混合物温热至环境温度，并搅拌20小时，从棕色变为无色。将溶液浓缩，并在DCM和水之间分配。水相然后用DCM萃取几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，得到为无色油状的所需产物，其不用进一步纯化而使用(957.6mg，95％)：LC-MS(ES)m/z＝253(M+H)+。
b)[(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-(3-吡啶基甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201081
在25℃，向[(1S)-2-羟基-1-(3-吡啶基甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(958mg，3.8mmol)，三苯基膦(1.21g，4.6mmol)和邻苯二甲酰亚胺(617mg，4.2mmol)于THF(40mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二乙基酯(0.72mL，4.6mmol)。在室温搅拌1小时后，将反应溶液真空浓缩，残余物在硅胶上(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(797mg，55％)，为白色固体：LCMS(ES)m/z 382(M+H)+。
c)2-[(2S)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
在室温，向[(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-(3-吡啶基甲基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(796.7mg，2.1mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入1M HCl的二噁烷溶液(10mL)。20小时后，浓缩溶液，得到标题化合物(404mg，68％)，为HCl盐：LCMS(ES)m/z 282(M+H)+。
制备例20
Figure A20088001063201082
1-甲基-1H-1，2，3-三唑的制备
向1，2，3-三唑(10g，145mmol)于150ml THF中的溶液中加入碳酸钾(40g，290mmol)和MeI(13.58ml，217mmol)。得到的反应混合物在室温搅拌3小时。反应混合物过滤，浓缩滤液，得到标题化合物(9.2g，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.71(s，1H)，7.55(s，1H)，4.14(s，3H)。
制备例21
1，4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1，2，3-三唑的制备
Figure A20088001063201091
a)1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑
Figure A20088001063201092
在0℃，将甲胺溶液(25.4ml，50.8mmol，2M的MeOH溶液)滴加至N′-(2，2-二氯-1-甲基亚乙基)-4-甲基苯磺酰肼(参考：Sakai，K.等Bull.Chem.Soc.Jpn.，1986，59，179-183)(3g，10.16mmol)于甲醇(10ml)中的悬浮液中。将固体溶于溶液中。将得到的暗棕色混合物在0℃搅拌2小时，蒸发，并过滤出固体，并用EtOAc淋洗。将合并的滤液浓缩，并在25M biotage柱上纯化，其用50-75％的EA/己烷洗脱，得到0.57g棕色液体。LC-MS(ES)m/z＝98(M+H)+，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.27(s，1H)，4.06(s，3H)，2.35(s，3H)。
b)1，4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1，2，3-三唑
Figure A20088001063201093
在-78℃，在N2下，将1，4-二甲基-1，2，3-三唑(0.56g，5.77mmol)于THF(5mL)中的溶液滴加至BuLi(2.77ml，6.92mmol，2.5M的己烷溶液)于30mLTHF中的溶液中。将得到的浑浊的混合物在-70℃搅拌1小时。
然后加入三丁基氯化锡(1.711ml，6.34mmol)。反应混合物变为透明，且在此温度搅拌30分钟，逐渐温热至室温。向该反应混合物中加入10ml NH4Cl和10ml水。反应混合物用乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。残余物在FCC上(20％EA/己烷)纯化，得到1.7g透明液体(73％)。LC-MS(ES)m/z＝388(M+H)+，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.05(s，3H)，2.38(s，3H)，1.5-0.9(m，27H)。
制备例22
Figure A20088001063201101
[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(2，4-二氯苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的制备
将4-溴-2-噻吩甲酸(1.29g，6.22mmol)，2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氯苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(2.0g，5.19mmol)，PyBrop(3.62g，7.78mmol)和Hunig碱(3.62ml，20.74mmol)于DCM(50ml)中的溶液在室温搅拌30分钟。反应混合物用H2O，1N HCl，NaHCO3(饱和水溶液)和盐水洗涤。除去溶剂，且将残余物溶于MeOH，加入肼一水合物(1.3g，26mmol)。将反应在室温搅拌过夜。形成白色固体，过滤，并用DCM淋洗。向滤液中加入(Boc)2O(1.7g，7.78mmol)和NaHCO3(饱和水溶液，3ml)。将反应混合物在室温搅拌2小时，并用NaHCO3(饱和水溶液)和盐水洗涤。除去溶剂，残余物通过biotage(50％H/E)纯化，得到产物(2.0g，76％)。LC-MS(ES)m/z＝531.0(M+Na)+。
实施例1
Figure A20088001063201102
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
a)(2-{[(4，5-二溴-2-呋喃基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201103
在25℃，向4，5-二溴-2-呋喃甲酸(2.81g，10.4mmol)，PyBrOP(5.6g，12.0mmol)和二异丙基乙基胺(4.2mL，24.0mmol)于DCM(70mL)中的溶液中加入(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.0g，8.0mmol)。16小时后，将溶液在H2O之间分配，并用DCM洗涤。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，己烷/EtOAc，2∶1)纯化，得到标题化合物(4.3g，82％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝503(M+H)+。
b)[2-({[4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向(2-{[(4，5-二溴-2-呋喃基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.30g，0.60mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，8.6mL)中的溶液中加入K2CO3(0.25g，1.8mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(70mg，0.06mmol)，和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(0.12g，0.60mmol)。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续12小时。将反应溶液倾倒至H2O(100mL)中，并用DCM萃取。将有机物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并在硅胶上(己烷/EtOAc，1∶1)纯化，得到标题化合物(0.20g，66％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝504。
c)N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
将[2-({[4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.20g，0.40mmol)溶于DCM(10mL)，并用TFA(5mL)处理。2小时后，浓缩溶液，并在反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，95-5％)上纯化，得到标题化合物的TFA盐(0.16g，91％)，为白色粉末：LC-MS(ES)m/z＝405(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ7.59(s，1H)，7.33(m，3H)，7.30(m，2H)，6.85(s，1H)，4.57(m，1H)，4.03(s，3H)，3.25(m，1H)，3.14(m，1H)，和2.98(m，2H)。
实施例2
Figure A20088001063201121
N-(2-氨基-1-苯基乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)(2-{[(5-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-苯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201122
在25℃，向5-溴-2-噻吩甲酸(3.2g，15.2mmol)，PyBrOP(8.5g，18.2mmol)和二异丙基乙基胺(10.6mL，60.9mmol)于DCM(76mL)中的溶液中加入(2-氨基-2-苯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(3.6g，3.14mmol)[在制备例1中制备]。16小时后，将溶液在H2O之间分配，并用DCM洗涤。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，1％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(4g，62％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝426(M+H)+。
b)[2-苯基-2-({[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201123
向(2-{[(5-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-苯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1g，2.35mmol)于DMF(9mL)中的溶液中加入KOAc(693mg，7.05mmol)，联硼酸二频那醇酯(bis(pinocolato)diboron)(1.2g，4.71mmol)和Pd(dppf)Cl2(169mg，0.212mmol)。将反应内容物在密封管中加热至80℃，持续18小时，且然后在6N NaOH和DCM之间分配。将含水级份的pH使用3M HCl调节至～3，并用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，在真空下浓缩至固体并在下一反应中直接使用：LC-MS(ES)m/z＝473(M+H)+硼酸酯，391(M+H)+硼酸。
c)[2-({[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201131
向[2-苯基-2-({[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(200mg，0.42mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，8.6mL)中的溶液中加入K2CO3(234mg，1.69mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(24mg，0.02mmol)，和5-碘-1-甲基-1H-吡唑(97mg，0.47mmol)[根据Effenberger，F.；等J.Org.Chem.1984，49，24，4687制备]。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续12小时。将反应溶液倾倒至H2O(100mL)中，并用DCM萃取。将有机物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并在硅胶上(1％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(56mg，31％)，为黄色固体：LC-MS(ES)m/z＝427。
d)N-(2-氨基-1-苯基乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将[2-({[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(56mg，0.131mmol)溶于MeOH(2mL)，并用过量4MHCl的二噁烷溶液(656μL，2.62mmol)处理。4小时后，浓缩溶液，得到标题化合物(46mg，定量)，为黄色固体：LC-MS(ES)m/z 327(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ9.46(d，J＝8.2Hz，1H)，8.27(bs，1H)，8.20(d，J＝4.0Hz，1H)，7.48-7.75(m，3H)，7.37-7.40(m，2H)，7.31-7.33(m，1H)，6.58(d，J＝1.9Hz，1H)，5.21-5.30(m，1H)，3.97(s，3H)，3.36-3.41(m，1H)，3.19-3.25(m，1H)。
实施例3
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例2制备，为棕黄色固体，除了用(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.65g，7.97mmol)[在制备例2中制备]代替(2-氨基-2-苯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 341(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.74(d，J＝8.5Hz，1H)，8.05(bs，1H)，7.89(d，J＝3.9Hz，1H)，7.47(d，J＝1.9Hz，1H)，7.43(d，J＝3.9Hz，1H)，7.26-7.29(m，3H)，7.20-7.22(m，1H)，6.56(d，J＝2.0Hz，1H)，4.31-4.42(m，1H)，2.98-3.01(m，2H)，2.91-2.93(m，2H)。
实施例4
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-{[(2Z)-1-甲基-2-(2-丙烯-1-亚基)肼基]甲基}-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例2制备，为黄色固体，除了用4-溴-2-噻吩甲酸(1g，4.83mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸，以及用(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.2g，4.83mmol)[在制备例2中制备]代替(2-氨基-2-苯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 441(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.98(bs，1H)，8.29(s，1H)，8.17(bs，2H)，7.98(s，1H)，7.46(s，1H)，7.27-7.29(m，3H)，7.19(s，1H)，6.46(s，1H)，4.35-4.37(m，1H)，3.51(s，3H)，2.75-3.12(m，4H)。
实施例5
Figure A20088001063201151
N-(2-氨基-1-苯基乙基)-4-{[(2Z)-1-甲基-2-(2-丙烯-1-亚基)肼基]甲基}-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例2制备，为黄色固体，除了用4-溴-2-噻吩甲酸(650mg，3.14mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸：LC-MS(ES)m/z 427(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ9.65(d，J＝7.3Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.31(br s，2H)，7.99(s，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.72-7.80(m，2H)，7.20-7.31(m，1H)，6.51(s，1H)，3.52(s，1H)，5.25-5.35(m，1H)，3.51(s，3H)，3.32-3.48(m，1H)，3.15-3.21(m，1H)。
实施例6
Figure A20088001063201152
N-(2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063201153
向5-溴-2-噻吩甲酸(100mg，0.48mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，6mL)中的溶液中加入K2CO3(267mg，1.93mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(28mg，24μmol)和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(94mg，0.48mmol)。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续12小时，然后在6NNaOH和DCM之间分配。将水相的pH使用3M HCl调节至～3，并用DCM洗涤几次。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，真空浓缩并不用进一步纯化直接使用(～100mg，定量)：LC-MS(ES)m/z＝209(M+H)+。
b)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201161
在25℃，向5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(100mg，0.48mmol)，PyBrOP(270mg，0.58mmol)和二异丙基乙基胺(420μL，2.4mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl(168mg，0.48mmol)[来自制备例6]。16小时后，将溶液在H2O之间分配，并用DCM洗涤。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱(硅胶)纯化，得到标题化合物(74mg，28％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝539(M+H)+。
c)N-(2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
在室温，向N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(74mg，0.14mmol)于MeOH/THF(2mL，1∶1)中的溶液中加入肼(86μL，2.75mmol)。在室温搅拌18小时后，将反应溶液真空浓缩，并通过柱色谱(硅胶，3％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物。
将上述中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量4M HCl的二噁烷溶液(500μL)处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐：LC-MS(ES)m/z＝409(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.97(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(bs，1H)，8.00(d，3.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.42-7.47(m2H)，6.56(d，J＝2.0Hz，1H)，4.47-4.51(m，1H)，4.18(s，3H)，3.09-3.11(m，4H)。
实施例7
Figure A20088001063201171
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例1制备，为黄色固体，除了用4，5-二溴噻吩甲酸(376mg，1.32mmol)代替4，5-二溴呋喃甲酸：LC-MS(ES)m/z＝419(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ8.92(d，J＝8.6Hz，1H)，8.03-8.06(m，2H)，7.56(d，J＝1.9Hz，1H)，7.26-7.32(m，3H)，7.21-7.23(m，1H)，6.55(d，J＝1.9Hz，1H)，4.32-4.42(m，1H)，3.77(s，3H)，3.00-3.01(m，2H)，2.89-2.91(m，2H)。
实施例8
Figure A20088001063201172
N-(2-氨基-1-苯基乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例1制备，为黄色固体，除了用4，5-二溴噻吩甲酸(2.2g，7.69mmol)代替4，5-二溴呋喃甲酸，以及用(2-氨基-2-苯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.1g，4.66mmol)代替(2-氨基-2-苯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z＝406(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ9.47(d，J＝7.9Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.17(bs，1H)，7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38-7.46(m，3H)，7.30-7.34(m，1H)，6.56(d，J＝1.6Hz，1H)，5.28-5.37(m，1H)，3.81(s，3H)，3.35-3.41(m，1H)，3.21-3.28(m，1H)。
实施例9
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用5-溴-2-呋喃甲酸(58mg，0.3mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸：LC-MS(ES)m/z＝393(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.62(br s，1H)，7.57(m，1H)，7.51(m，3H)，7.22(m，1H)，6.91(m，1H)，6.76(m，1H)，4.6(m，1H)，4.07(m，3H)和3.15(m，4H)。
实施例10
Figure A20088001063201182
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为黄色固体，除了用2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl(306mg，0.80mmol)代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z＝409(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm2.81-2.88(m，1H)2.93(td，J＝9.03，4.93Hz，2H)3.09(dd，J＝13.89，5.31Hz，1H)4.00(s，3H)4.28-4.35(m，1H)6.53(d，J＝2.02Hz，1H)7.32(d，J＝4.04Hz，1H)7.45-7.52(m，3H)7.54-7.58(m，1H)7.60(s，1H)7.70(d，J＝4.04Hz，1H)。
实施例11
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用4，5-二溴-2-噻吩甲酸(237mg，0.83mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸：LC-MS(ES)m/z＝488(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.97-3.10(m，4H)3.78(s，3H)4.42-4.54(m，1H)6.56(d，J＝2.02Hz，1H)7.45(t，J＝7.58Hz，1H)7.50-7.54(m，1H)7.56-7.63(m，2H)7.71(d，J＝7.58Hz，1H)7.92(s，1H)8.76(d，J＝9.09Hz，1H)。
实施例12
Figure A20088001063201191
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用4，5-二溴-2-噻吩甲酸(237mg，0.83mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸，以及用2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl(206mg，0.535mmol)代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z＝488(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δppm2.97-3.07(m，1H)3.10-3.21(m，2H)3.27(d，J＝3.54Hz，1H)3.82(s，3H)4.50-4.59(m，1H)6.51(d，J＝2.02Hz，1H)7.50-7.60(m，4H)7.62(s，1H)7.71(s，1H)。
实施例13
Figure A20088001063201192
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用5-溴-2-呋喃甲酸(44mg，0.23mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸，以及用2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl(87mg，0.25mmol)代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z＝393(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.63(br s，1H)，7.57(m，1H)，7.51(m，3H)，7.22(m，1H)，6.91(m，1H)，6.77(m，1H)，4.6(m，1H)，4.07(m，3H)和3.14(m，4H)。
实施例14
Figure A20088001063201201
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用4，5-二溴-2-呋喃甲酸(82mg，0.3mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸，以及用2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl(115mg，0.3mmol)代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z＝472(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.61(m，2H)，7.53(m，3H)，7.30(m，1H)，6.84(m，1H)，4.59(m，1H)，4.03(s，3H)，3.28(m，1H)，3.17(m，2H)和3.01(m，1H)。
实施例15
Figure A20088001063201202
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用4，5-二溴-2-呋喃甲酸(82mg，0.3mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸：LC-MS(ES)m/z＝472(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.71(m，1H)，7.60(m，1H)，7.53(m，2H)，7.44(m，1H)，7.33(m，1H)，6.88(m，1H)，4.7(m，1H)，4.06(s，3H)，3.25(m，3H)和3.09(m，1H)。
实施例16
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)[2-({[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201212
向[2-({[4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.35g，0.67mmol)[来自于实施例7]于二噁烷/H2O(5∶1，25∶5mL)中的溶液中加入K2CO3(0.28mg，2.0mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(77mg，0.06mmol)，和三甲基环三硼氧烷(trimethyl boroxine)(0.17mL，1.2mmol)。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续12小时。将反应溶液真空浓缩，并在硅胶上(己烷/EtOAc，1∶1)纯化，得到标题化合物(0.10g，33％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝455(M+H)+。
b)N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将[2-({[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.10g，0.22mmol)溶于MeOH(10mL)和THF(5mL)中，并用4M HCl的二噁烷溶液(5mL)处理。4小时后，浓缩溶液，得到标题化合物的HCl盐(68mg，91％)，为白色粉末：LC-MS(ES)m/z＝355(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ7.79(s，1H)，7.68(s，1H)，7.31(m，4H)，7.25(m，1H)，6.56(s，1H)，4.54(m，1H)，3.87(s，3H)，3.69(s，2H)，3.34(m，2H)，3.03(d，J＝7.6Hz，2H)和2.21(s，3H)。
实施例17
Figure A20088001063201221
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(3-呋喃基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例16的方法制备，为白色固体，除了用3-呋喃硼酸(0.13g，1.2mmole)代替三甲基环三硼氧烷：LC-MS(ES)m/z＝472(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.13(s，1H)，7.81(s，1H)，7.53(m，2H)，7.34(m，4H)，7.26(m，1H)，6.61(s，1H)，6.20(s，1H)，4.57(m，1H)，3.68(s，2H)，3.63(s，3H)，3.24(m，2H)和3.07(m，2H)。
实施例18
Figure A20088001063201222
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-氯-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063201223
向5-氯-2-噻吩甲酸(2.0g，12.3mmol)于无水MeOH(75mL)中的溶液中加入H2SO4(1mL)。将反应混合物加热至50℃，持续20小时，然后真空浓缩。将残余物溶于DCM，并用饱和NaHCO3溶液洗涤几次。有机级分干燥(Na2SO4)，真空浓缩并不用进一步纯化直接使用(21.3g，定量)：LC-MS(ES)m/z＝177(M+H)+。
b)5-氯-4-碘-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063201231
向5-氯-2-噻吩甲酸(5.0g，28.0mmol)于乙酸(150mL)中的溶液中加入ZnCl2(38g，280mmoles)和苄基三甲基二氯碘酸铵(benzyltrimethylammoniumdichloroiodate)(20.5g，58.8mmole)[Bull.Chem.Soc.Jpn.64，2566-2568(1991)]。将反应混合物加热至70℃，持续48小时，然后真空浓缩。残余物用己烷(2x200mL)萃取，己烷溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机级分干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并在硅胶上(己烷/EtOAc，4∶1)纯化，得到标题化合物(3.8g，45％)，为浅黄色固体：LC-MS(ES)m/z＝302(M+H)+。
c)5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063201232
向5-氯-4-碘-2-噻吩甲酸甲酯(1.75g，5.8mmol)于二噁烷/H2O(50∶5mL)中的溶液中加入K2CO3(3.4g，24.9mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(0.96g，0.83mmol)，和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(3.4g，16.5mmol)。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续15小时。将反应溶液真空浓缩，并在硅胶上(己烷/EtOAc，4∶1)纯化，得到标题化合物(0.35g，24％)，为黄色油状物：LC-MS(ES)m/z＝257(M+H)+。
d)5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063201241
向5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(0.30g，1.17mmole)于THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中加入6N NaOH(5mL)。将反应溶液加热至50℃，持续2小时。将反应溶液真空浓缩，使用3N HCl调节为酸性(pH～2)，并用DCM萃取。有机溶液干燥(Na2SO4)，并浓缩至固体(0.22g)，其不用进一步纯化而使用。LC-MS(ES)m/z＝243(M+H)+。
e)5-氯-N-[(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201242
在25℃，向5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(0.21g，0.87mmol)，PyBrOP(610mg，1.3mmol)和二异丙基乙基胺(0.76mL，4.35mmol)于DCM(20mL)中的溶液中加入2-[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮HCl(380mg，0.96mmol)[根据制备例5制备]。16小时后，将溶液在H2O之间分配，并用DCM洗涤。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱(硅胶)纯化，得到标题化合物(200mg，46％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝505(M+H)+。
f)N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
在室温，向5-氯-N-[(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(200mg，0.40mmol)在MeOH/THF(10mL，1∶1)中的溶液中加入肼水合物(0.20mL，4.0mmol)。在室温搅拌24小时后，将反应溶液真空浓缩，并通过柱色谱(硅胶，3％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
将上述中性化合物溶于DCM(2mL)中，用过量4M HCl的二噁烷溶液(1mL)处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(102mg)：LC-MS(ES)m/z＝375(M+H)+，7.78(s，1H)，7.63(s，1H)，7.31(m，4H)，7.26(m，1H)，6.55(s，1H)，4.54(m，1H)，3.91(s，3H)，3.24(m，2H)和3.03(m，2H)。
实施例19
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-3-(甲氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-溴-3-羟基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063201252
在密封管中将4，5-二溴-3-羟基-2-噻吩甲酸甲酯(500mg，1.59mmol)，5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(339mg，1.75mmol)，Pd(PPh3)4(92mg，79.4μmol)和K2CO3(876mg，6.35mmol)于二噁烷(6.6mL)和H2O(1.3mL)中混合。在80℃下12小时后，将反应内容物在H2O/DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，0.5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(75mg，15％)，为棕色残余物：LCMS(ES)m/z＝318(M+H)+。
b)4-溴-3-(甲氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063201253
在25℃，向4-溴-3-羟基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(175mg，0.554mmol)，MeOH(26μL，0.609mmol)，PPh3(189mg，0.720mmol)于THF(6mL)中的溶液中一次加入DEAD(113μL，0.720mmol)。30分钟后，将反应浓缩，并通过柱色谱(硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(135mg，74％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝332(M+H)+。
c)[2-({[4-溴-3-(甲氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201261
i)将4-溴-3-(甲氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(135mg，0.410mmol)在6N NaOH(4mL)和THF(4mL)中的溶液在密封管中在80C搅拌。2小时后，将溶液使用1N HCl酸化至pH 3，然后用DCM萃取几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩并直接使用：LCMS(ES)m/z＝318(M+H)+。
ii)向粗产物酸，(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(88mg，0.351mmol)[来自于制备例2]，二异丙基乙基胺(305μL，1.76mmol)于DCM(3.5mL)中的溶液中一次加入PyBrop(196mg，0.422mmol)。12小时后，加入另外的二异丙基乙基胺(305μL，1.76mmol)和PyBrop(196mg，0.422mmol)。2小时后，将反应内容物在H2O/DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩并直接使用：LCMS(ES)m/z＝550(M+H)+。
d)N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-3-(甲氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将[2-({[4-溴-3-(甲氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(粗物质，来自于部分e)在TFA-DCM(3mL，1∶2)中的溶液在25℃搅拌。30分钟后，浓缩溶液，残余物通过硅胶填料(3％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))中和，得到标题化合物的游离碱。
然后将该游离碱的MeOH溶液用过量4M HCl的二噁烷溶液处理，得到标题化合物的HCl盐：LC-MS(ES)m/z 450(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07(br.s.，3H)7.85(d，J＝8.84Hz，1H)7.58(d，J＝2.02Hz，1H)7.32(d，J＝7.07Hz，2H)7.26-7.29(m，2H)7.20-7.24(m，1H)6.54(d，J＝2.02Hz，1H)4.50-4.55(m，1H)3.79(d，J＝6.82Hz，3H)3.74(d，J＝6.57Hz，1H)3.17(s，1H)2.98-3.10(m，4H)。
实施例20
Figure A20088001063201271
N-[3-氨基-1-(苯基甲基)丙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063201272
向4，5-二溴-2-噻吩甲酸(1g，3.5mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，18mL)中的溶液中加入K2CO3(1.9g，13.98mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(201mg，0.175mmol)和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(678mg，3.5mmol)。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续12小时，然后在6N NaOH和DCM在之间分配。将水相的pH使用3M HCl调节至～3，并用DCM洗涤几次。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，真空浓缩并不用进一步纯化直接使用(～1g，定量)：LC-MS(ES)m/z＝288(M+H)+。
b)[3-({[4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-4-苯基丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201281
在25℃，向4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(250mg，0.874mmoD，PyBrOP(489mg，8.74mmol)和二异丙基乙基胺(762μL，4.37mmol)于DCM(8mL)中的溶液中加入(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(230mg，0.874mmol)[根据制备例8制备]。16小时后，将溶液在H2O之间分配，并用DCM洗涤。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱(硅胶)纯化，得到标题化合物(130mg，29％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝533(M+H)+。
c)N-[3-氨基-1-(苯基甲基)丙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将[3-({[4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-4-苯基丁基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(130mg，0.24mmol)于TFA-DCM(3mL，1∶2)中的溶液在25℃搅拌。30分钟后，浓缩溶液，残余物通过硅胶填料(3％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))中和，得到标题化合物的游离碱。
然后将该游离碱的MeOH溶液用过量4M HCl的二噁烷溶液处理，得到标题化合物的HCl盐(40mg，40％)，：LC-MS(ES)m/z 433(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.68(d，J＝8.59Hz，1H)7.97(s，1H)7.77(br s，3H)7.57(d，J＝2.02Hz，1H)7.28(d，J＝2.27Hz，3H)7.25-7.32(m，2H)6.55(d，J＝2.02Hz，1H)4.17-4.24(m，1H)3.78(s，3H)2.77-2.89(m，4H)1.85-1.92(m，1H)1.81(td，J＝9.54，4.93Hz，1H)。
实施例21
Figure A20088001063201282
4-溴-N-[2-(甲基氨基)-1-苯基乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例1的方法制备，为灰白色固体，除了用(2-氨基-2-苯基乙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1g，4.02mmol)[根据制备例1的方法制备]代替(2-氨基-2-苯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，以及用4，5-二溴-2-噻吩甲酸(1.89g，6.6mmol)代替4，5-二溴-2-呋喃甲酸：LCMS(ES)m/z420(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.64(d，J＝8.34Hz，1H)8.91(br.s.，1H)8.33(s，1H)7.58(d，J＝2.02Hz，1H)7.42-7.50(m，2H)7.38-7.42(m，2H)7.34(d，J＝7.07Hz，1H)6.56(d，J＝2.02Hz，1H)5.37-5.44(m，1H)3.79(s，3H)3.47-3.54(m，1H)3.33(td，J＝8.46，3.79Hz，1H)2.63(t，J＝5.31Hz，3H)。
实施例22
Figure A20088001063201291
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例1的方法制备，为黄色固体，除了用4-溴-5-甲基-2-噻吩甲酸(81mg，0.368mmol)[来自于制备例10]代替4，5-二溴-2-呋喃甲酸：LC-MS(ES)m/z 355(M+H)+，1H NMR(400M[Hz，DMSO-d6)δppm 8.84(d，J＝8.34Hz，1H)8.15(br.s.，3H)8.00(s，1H)7.52(d，J＝1.77Hz，1H)7.24-7.31(m，4H)7.17-7.23(m，1H)6.36(d，J＝1.77Hz，1H)4.35(d，J＝3.03Hz，1H)3.78(s，3H)3.03(dd，J＝6.82，2.53Hz，1H)2.93-2.99(m，2H)2.90(d，J＝6.06Hz，1H)2.38(s，3H)。
实施例23
Figure A20088001063201301
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例1的方法制备，为白色固体，除了用4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸(250mg，1.04mmol)[来自于制备例11]代替4，5-二溴-2-呋喃甲酸：LC-MS(ES)m/z 375(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.09(d，J＝8.59Hz，1H)8.14(s，3H)8.10(br.s.，1H)7.55(d，J＝1.77Hz，1H)7.25-7.32(m，4H)7.21(dd，J＝6.19，2.40Hz，1H)6.48(d，J＝2.02Hz，1H)4.35(d，J＝8.59Hz，1H)3.84(s，3H)2.99(d，J＝10.86Hz，1H)2.89-2.96(m，3H)。
实施例24
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063201303
向4-溴-2-噻吩甲酸(1g，4.83mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，16mL)中的溶液中加入K2CO3(2.7g，19mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(279mg，0.241mmol)和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.2g，6.27mmol)。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续2小时，并加入另外的四(三苯基膦)合Pd(0)(279mg，0.241mmol)和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.2g，6.27mmol)。12小时后，将反应在6NNaOH和DCM之间分配。将水相的pH使用3M HCl调节至～3，并用DCM洗涤几次。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，真空浓缩并不用进一步纯化直接使用(～1g，定量)：LCMS(ES)m/z＝209(M+H)+。
b)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063201311
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(600mg，2.88mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(384mg，2.88mmo1)于THF(14mL)中的溶液在密封管中在70℃搅拌。1小时后，将溶液在H2O-DCM之间分配，将水相调节至pH 3，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，真空浓缩并不用进一步纯化直接使用(698mg，定量)：LCMS(ES)m/z＝243(M+H)+。
c)[2-({[4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(350mg，1.45mmol)，(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(362mg，1.45mmol)[来自于制备例2]和二异丙基乙基胺(1.3mL，7.23mmol)于DCM(7mL)中的溶液中一次加入PyBrop(809mg，1.74mmol)。1小时后，将反应内容物在H2O/DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩并直接使用：LCMS(ES)m/z＝476(M+H)+。
d)N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将[2-({[4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(来自于部分c的粗产物)在TFA-DCM(3mL，1∶2)中的溶液在25℃搅拌。30分钟后，浓缩溶液，残余物通过硅胶填料(4％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))中和，得到标题化合物的游离碱。
然后将上述游离碱的MeOH溶液用过量4M HCl的二噁烷溶液处理，得到标题化合物的HCl盐(90mg，17％-2步)：LCMS(ES)m/z 476(M+H)+，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.75(d，J＝8.08Hz，1H)8.10(d，J＝1.52Hz，2H)8.08(s，3H)7.68(s，1H)7.26-7.32(m，4H)7.22(dd，J＝6.06，2.53Hz，1H)4.39(br.s.，1H)3.87(s，3H)2.91(d，J＝7.33Hz，4H)。
实施例25
Figure A20088001063201321
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-溴-5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201322
在25℃，向4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸(1.3g，5.42mmol)，PyBrOP(3g，6.5mmol)和二异丙基乙基胺(4.7mL，27.1mmol)于DCM(54mL)中的溶液中加入2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(2.0g，5.42mmol)[在制备例6中制备]。1小时后，将溶液在H2O之间分配，并用DCM洗涤。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，浓缩并直接使用：LCMS(ES)m/z＝572(M+H)+。
b){(2S)-2-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201331
向4-溴-5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(来自于部分a的粗产物)于THF-MeOH(1∶1，20mL)中的溶液加入肼(1.59mL，54.2mmol)。12小时后，溶液滤出，并将滤液浓缩，干法加载(dry load)至硅胶上，并通过柱色谱(2％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到游离碱，将其溶于THF(25mL)，并用Boc2O(1.2g，5.31mmol)处理。30分钟后，浓缩溶液，得到为白色粉末的标题化合物(800mg，27％-3步)：LCMS(ES)m/z＝542(M+H)+。
c){(2S)-2-({[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201332
向{(2S)-2-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(750mg，1.38mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，6mL)中的溶液中加入K2CO3(762mg，5.52mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(80mg，69μmol)和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(373mg，1.8mmol)。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续2小时，加入另外的四(三苯基膦)合Pd(0)(80mg，69μmol)和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(373mg，1.8mmol)。12小时后，将溶液倾倒至H2O(100mL)中，并用DCM萃取。将有机物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并在硅胶上(己烷/EtOAc，1∶1)纯化，得到标题化合物(194mg，26％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝544。
c)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将{(2S)-2-({[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(194mg，0.357mmol)溶于TFA-DCM(3mL，1∶2)，并在25℃搅拌。30分钟后，将溶液使用甲苯共沸来浓缩，残余物通过硅胶填料(2-5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))中和，得到标题化合物的游离碱。
然后将上述游离碱的MeOH溶液用过量4M HCl的二噁烷溶液处理，得到标题化合物的HCl盐(134mg，85％)：LCMS(ES)m/z 444(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(d，J＝9.09Hz，1H)8.11(s，1H)8.10(bs，3H)7.70(d，J＝8.08Hz，1H)7.57(d，J＝2.02Hz，2H)7.43(s，1H)6.49(d，J＝2.02Hz，1H)4.47(br.s.，1H)3.85(s，3H)3.06(d，J＝8.34Hz，4H)。
实施例26
Figure A20088001063201341
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201351
标题化合物根据实施例24的方法制备，为白色固体，除了用2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(288mg，0.826mmol)[来自于制备例6]代替(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LCMS(ES)m/z 444(M+H)+。
b)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(150mg，0.262mmol)于THF-MeOH(1∶1，2mL)中的溶液中加入肼(123μL，2.62mmol)。12小时后，将溶液滤出，并将滤液浓缩，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(2％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物的游离碱。
然后将上述游离碱的MeOH溶液用过量4M HCl的二噁烷溶液处理，得到标题化合物的HCl盐(30mg，26％)：LCMS(ES)m/z 444(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.69(s，1H)8.11(d，J＝1.26Hz，1H)8.03(d，J＝1.26Hz，1H)7.93(bs，3H)7.69(s，2H)7.53-7.59(m，2H)7.44(d，J＝4.80Hz，1H)4.49(br.s.，1H)3.87(s，3H)2.99-3.12(m，4H)。
实施例27
Figure A20088001063201352
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例24的方法制备，为白色固体，除了用4-溴-5-甲基-2-噻吩甲酸(1g，4.52mmol)[来自于制备例9]代替4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，并用NBS(325mg，2.43mmol)代替NCS：LCMS(ES)m/z 434(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(br.s.，1H)8.01(br.s.，3H)7.80(s，1H)7.70(s，1H)7.25-7.32(m，4H)7.21(td，J＝6.19，2.78Hz，1H)4.31-4.35(m，1H)3.71(s，3H)2.86-2.92(m，4H)2.33(s，3H)。
实施例28
Figure A20088001063201361
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例26的方法制备，为白色固体，除了用4-溴-5-甲基-2-噻吩甲酸(1g，4.52mmol)[来自于制备例9]代替4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，并用NBS(325mg，2.43mmol)代替NCS：LCMS(ES)m/z 502(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.81(br.s.，1H)8.05(br.s.，3H)7.83-7.90(m，1H)7.67-7.74(m，2H)7.53-7.60(m，2H)7.39-7.47(m，1H)4.48(d，J＝5.05Hz，1H)3.68-3.76(m，3H)3.01-3.08(m，4H)2.33(s，3H)。
实施例29
Figure A20088001063201362
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例26的方法制备，为白色固体，除了用4-溴-5-甲基-2-噻吩甲酸(1g，4.52mmol)[来自于制备例9]代替4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸：LCMS(ES)m/z 457(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(br.s.，1H)8.03(br.s.，3H)7.86(s，1H)7.70(s，2H)7.53-7.60(m，2H)7.39-7.47(m，1H)4.46(d，J＝9.35Hz，1H)3.72(s，3H)3.03-3.10(m，4H)2.34(s，3H)。
实施例30
Figure A20088001063201371
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例24的方法制备，为白色固体，除了用4-溴-5-甲基-2-噻吩甲酸(1g，4.52mmol)[来自于制备例9]代替4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸：LCMS(ES)m/z 389(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.67(br.s.，1H)8.01(br.s.，3H)7.82(s，1H)7.70(s，1H)7.25-7.32(m，4H)7.19-7.23(m，1H)4.31-4.38(m，1H)3.71(s，3H)2.97(br.s.，2H)2.89(t，J＝6.19Hz，2H)2.34(s，3H)。
实施例31
Figure A20088001063201372
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a){(2S)-2-({[5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将{(2S)-2-({[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(110mg，0.202mmol)[在实施例25中制备]和N-氯琥珀酰亚胺(35mg，0.263mmol)于THF(2mL)中的溶液在密封管中在70℃搅拌。1小时后，将溶液在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，真空浓缩并不用进一步纯化直接使用：LCMS(ES)m/z＝578(M+H)+。
b)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将{(2S)-2-({[5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(来自部分a的粗产物)溶于TFA-DCM(3mL，1∶2)，并在25℃搅拌。30分钟后，浓缩溶液，残余物通过硅胶填料(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))中和，得到标题化合物的游离碱。
然后将上述游离碱的MeOH溶液用过量4M HCl的二噁烷溶液处理，得到标题化合物的HCl盐(43mg，44％-2步)：LCMS(ES)m/z 478(M+H)+，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(d，J＝8.84Hz，1H)8.06(s，4H)7.75(s，1H)7.70(d，J＝7.83Hz，1H)7.54-7.61(m，2H)7.43(t，J＝7.45Hz，1H)4.47(t，J＝8.84Hz，1H)3.78(s，3H)2.98-3.12(m，4H)。
实施例32
Figure A20088001063201391
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺的制备
a){(2S)-2-({[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将{(2S)-2-({[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(121mg，0.22mmol)[在实施例25中制备]和N-溴琥珀酰亚胺(52mg，0.290mmol)于THF(2mL)中的溶液在密封管中在70℃搅拌。1小时后，将溶液在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，真空浓缩并不用进一步纯化直接使用：LCMS(ES)m/z＝622(M+H)+。
b)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将{(2S)-2-({[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(来自于部分a的粗产物)溶于TFA-DCM(3mL，1∶2)，并在25℃搅拌。30分钟后，浓缩溶液，残余物通过硅胶填料(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))中和，得到标题化合物的游离碱。
然后将上述游离碱的MeOH溶液用过量4M HCl的二噁烷溶液处理，得到标题化合物的HCl盐(42mg，44％-2步)：LCMS(ES)m/z 522(M+H)+，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.13(d，J＝9.09Hz，1H)8.17(br.s.，1H)8.05(s，3H)7.75(s，1H)7.69(d，J＝7.83Hz，1H)7.54-7.61(m，2H)7.43(t，J＝7.58Hz，1H)4.46(d，J＝9.60Hz，1H)3.78(s，3H)2.99-3.13(m，4H)。
实施例33
Figure A20088001063201401
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063201402
标题化合物根据实施例24制备，为橙色油状物，除了用N-溴琥珀酰亚胺(1g，5.77mmol)代替N-氯琥珀酰亚胺：LCMS(ES)m/z 288(M+H)+。
b)4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063201403
向4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(688mg，2.41mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，12mL)中的溶液中加入K2CO3(1.3g，9.6mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(139mg，0.120mmol)，和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(293mg，2.41mmol)。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续2小时，加入另外的四(三苯基膦)合Pd(0)(139mg，0.120mmol)和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(293mg，2.41mmol)。12小时后，将溶液倾倒至H2O中，并使用HCl水溶液将pH调节至～4。水相用DCM萃取几次，将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化而直接使用：LC-MS(ES)m/z＝284(M+H)+。
c)[2-({[4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201411
向4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(341mg，1.2mmol)，(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(300mg，1.2mmol)[来自于制备例2]，二异丙基乙基胺(1mL，6.01mmol)于DCM(6mL)中的溶液中一次加入PyBrop(673mg，1.44mmol)。1小时后，将反应内容物在H2O/DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩并直接使用：LCMS(ES)m/z＝517(M+H)+。
d)N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将[2-({[4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(来自于部分c的粗产物)于TFA-DCM(3mL，1∶2)中的溶液在25℃搅拌。30分钟后，浓缩溶液，残余物通过硅胶填料(4％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))中和，得到标题化合物的游离碱。
然后将上述游离碱的MeOH溶液用过量4M HCl的二噁烷溶液处理，得到标题化合物的HCl盐(105mg，21％-3步)：LCMS(ES)m/z 417(M+H)+，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.82(d，J＝8.34Hz，1H)8.14(br.s.，3H)7.96(s，1H)7.90(d，J＝1.26Hz，1H)7.82(s，1H)7.29(s，1H)7.25(t，J＝8.46Hz，9H)4.34(dd，J＝7.45，5.68Hz，1H)3.75(s，3H)2.94-3.00(m，2H)2.89(dd，J＝6.82，5.31Hz，2H)。
实施例34
Figure A20088001063201421
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201422
标题化合物根据实施例33的方法制备，为白色固体，除了用2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(420mg，1.2mmol)[来自于制备例6]代替(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LCMS(ES)m/z 615(M+H)+。
b)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(来自于部分a的粗产物)于THF-MeOH(1∶1，10mL)中的溶液中加入肼(384μL，12mmol)。12小时后，滤出溶液，并将滤液浓缩，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(2％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物的游离碱。
将上述游离碱的MeOH溶液用过量4M HCl的二噁烷溶液处理，得到标题化合物的HCl盐(40mg，7％)：LCMS(ES)m/z 485(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(d，J＝9.09Hz，1H)8.05(br.s.，3H)7.91(dd，J＝9.09，1.26Hz，2H)7.83(s，1H)7.69(d，J＝7.33Hz，1H)7.50-7.53(m，1H)7.43(d，J＝7.58Hz，1H)7.47(t，J＝6.82Hz，1H)7.23-7.30(m，4H)7.22(s，1H)4.47(br.s.，1H)3.75(s，3H)3.01(d，J＝8.08Hz，4H)。
实施例35
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063201432
向5-溴-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(1g，4.25mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，20mL)中的溶液中加入K2CO3(2.3g，17mmol)，双(三叔丁基膦)合钯(0)(108mg，0.213mmol)和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.2g，5.52mmol)。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续2小时，加入另外的四(三苯基膦)合Pd(0)(279mg，0.241mmol)和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.2g，6.27mmol)。12小时后，将反应在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩并不用进一步纯化直接使用：LCMS(ES)m/z＝237(M+H)+。
b)4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063201433
将4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(来自于部分a的粗产物)于THF(4mL)和6N NaOH(4mL)中的溶液加热至70℃。1小时后，将溶液倾倒至H2O中，并使用HCl水溶液将pH调节至～4。水相用DCM萃取几次，将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到标题化合物，为白色固体，其不用进一步纯化直接使用：LCMS(ES)m/z＝223(M+H)+。
c)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2-噻吩甲酰胺
标题化合物根据实施例27的方法制备，为白色固体，除了用4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(424mg，1.92mmol)代替4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸：LCMS(ES)m/z 457(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.84(d，J＝8.84Hz，1H)8.05(br.s.，3H)7.84(s，1H)7.74(s，1H)7.71(d，J＝8.08Hz，1H)7.56-7.63(m，2H)7.44(t，J＝7.20Hz，1H)4.47-4.54(m，1H)3.70(s，3H)2.93-3.12(m，4H)2.10(s，3H)。
实施例36
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
向5-溴-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(1g，4.25mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，20mL)中的溶液中加入K2CO3(2.3g，17mmol)，双(三叔丁基膦)合钯(0)(108mg，0.213mmol)和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.2g，5.52mmol)。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续2小时，加入另外的四(三苯基膦)合Pd(0)(279mg，0.24mmol)和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.2g，6.27mmol)。12小时后，将反应在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩并不用进一步纯化直接使用：LCMS(ES)m/z＝237(M+H)+。
b)4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063201451
将4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(来自于部分a的粗产物)于THF(4mL)和6N NaOH(4mL)中的溶液加热至70℃。1小时后，将溶液倾倒至H2O中，并使用HCl水溶液将pH调节至～4。水相用DCM萃取几次，将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化而直接使用：LCMS(ES)m/z＝223(M+H)+。
c)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2-噻吩甲酰胺
标题化合物根据实施例26的方法制备，为白色固体，除了用4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(424mg，1.92mmol)代替4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，以及用N-溴琥珀酰亚胺(376mg，2.11mmol)代替N-氯琥珀酰亚胺：LCMS(ES)m/z 502(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.84(d，J＝9.09Hz，1H)8.05(br.s.，3H)7.83(s，1H)7.67-7.74(m，2H)7.60(q，J＝7.83Hz，2H)7.40-7.47(m，1H)4.50(d，J＝4.04Hz，1H)3.71(s，3H)2.98-3.12(m，4H)2.09(s，3H)。
实施例37
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-溴-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063201461
在25℃，向4-溴-2-噻吩甲酸(4g，19mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中滴加H2SO4(5mL)。将溶液在50℃搅拌12小时，倾倒至冰-H2O中，并使用NaOH水溶液将pH调节至～11。水相用DCM萃取几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩并直接使用(4.27g，定量)：LCMS(ES)m/z 222(M+H)+。
b)4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063201462
向4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(1g，4.52mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，16mL)中的溶液中加入K2CO3(2.7g，19mmol)，双(三叔丁基膦)合钯(0)(116mg，0.226mmol)和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.2g，5.88mmol)。将反应混合物在密封管中加热至80℃。1小时后，将反应在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM萃取几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩并直接使用：LCMS(ES)m/z 223(M+H)+。
c)4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063201463
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(330mg，1.49mmol)和
Figure A20088001063201464
(793mg，2.23mmol)于THF(7mL)和H2O(500μL)中的溶液在密封管中在70℃搅拌。1小时后，加入另外的selectfluor(793mg，2.23mmol)，并将该溶液再搅拌12小时。然后将反应混合物在H2O-DCM之间分配，水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(126mg，33％)，为白色固体：LCMS(ES)m/z＝241(M+H)+。
d)4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
将4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(126mg，0.53mmol)于THF(1mL)和6N NaOH(1mL)中的溶液加热至70℃。1小时后，将溶液倾倒至H2O中，并使用HCl水溶液将pH调节至～4。水相用DCM萃取几次，将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化而直接使用：LCMS(ES)m/z＝227(M+H)+。
e)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201472
向4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(84mg，0.372mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(130mg，0.372mmol)[来自于制备例6]，二异丙基乙基胺(323μL，1.86mmol)于DCM(4mL)中的溶液中一次加入PyBrop(208mg，0.446mmol)。1小时后，将反应内容物在H2O/DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，0.5％MeOH-DCM)纯化，得到标题化合物(135mg，65％)，为白色固体：LCMS(ES)m/z＝557(M+H)+。
f)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(135mg，0.242mmol)于THF-MeOH(1∶1，2mL)中的溶液中加入肼(75μL，2.42mmol)。12小时后，滤出溶液，并将滤液浓缩，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(3％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。标题化合物使用5-95％梯度的流动相，通过Gilson反相色谱进一步纯化，得到标题化合物的TFA-盐，其通过硅胶填料((5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))中和，然后使用过量4M HCl的二噁烷溶液转化为HCl盐(40mg，26％)：LCMS(ES)m/z 427(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.88(d，J＝8.84Hz，1H)8.13(s，1H)8.06(bs，3H)7.70(d，J＝7.83Hz，1H)7.55-7.62(m，3H)7.54(br.s.，1H)7.41(d，J＝2.53Hz，1H)4.49(d，J＝5.05Hz，1H)3.92(s，3H)2.99-3.11(m，4H)。
实施例38
Figure A20088001063201481
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例37的方法制备，为黄色固体，除了用4-溴-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(1g，4.26mmol)[来自于制备例11]代替4-溴-2-噻吩甲酸甲酯：LCMS(ES)m/z 441(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(d，J＝9.60Hz，1H)8.03(br s，3H)7.91(s，1H)7.69(d，J＝7.83Hz，1H)7.62(d，J＝4.55Hz，1H)7.52-7.59(m，2H)7.39-7.46(m，1H)4.47(br.s.，1H)3.74(s，3H)3.06(br.s.，4H)2.36(s，3H)。
实施例39
Figure A20088001063201491
N-[1-(氨基甲基)-3-苯基丙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例20的方法制备，为黄色固体，除了用(2-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.44g，1.7mmol)[来自于制备例4]代替(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z＝435(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.92-2.22(m，2H)2.71-2.82(m，2H)3.02-3.11(m，1H)3.12-3.24(m，1H)3.88(s，3H)4.30(s，1H)6.59(d，J＝1.77Hz，1H)7.17(t，J＝7.07Hz，1H)7.22-7.29(m，4H)7.67(d，J＝1.77Hz，1H)7.85(s，1H)。
实施例40
Figure A20088001063201492
N-[1-(氨基甲基)-3-苯基丙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例20的方法制备，为黄色固体，除了用5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(223mg，1.07mmol)代替4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，以及用(2-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.51g，1.9mmol)[来自于制备例4]代替(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 355(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm1.87-1.99(m，2H)2.69-2.91(m，4H)4.00-4.07(m，3H)4.08-4.16(m，1H)6.56(d，J＝2.02Hz，1H)7.15(t，J＝6.95Hz，1H)7.20-7.28(m，4H)7.35(d，J＝3.79Hz，1H)7.51(d，J＝1.77Hz，1H)7.79(d，J＝3.79Hz，1H)。
实施例41
Figure A20088001063201501
4-溴-N-[3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例20的方法制备，为黄色固体，除了用(3-氨基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(289mg，1.09mmol)[来自于制备例12]代替(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z435(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.12-2.23(m，2H)2.45-2.52(m，3H)2.64-2.74(m，1H)2.76(dd，J＝8.72，5.94Hz，1H)3.77-3.88(m，3H)5.10-5.20(m，1H)6.52(d，J＝2.02Hz，1H)7.30(d，J＝6.82Hz，1H)7.35-7.45(m，4H)7.57(d，J＝1.77Hz，1H)7.89(s，1H)。
实施例42
N-[3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例20的方法制备，为黄色固体，除了用(3-氨基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(430mg，1.63mmol)[来自于制备例12]代替(2-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，以及用5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(224mg，1.08mmol)代替4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸：LC-MS(ES)m/z 355(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.18-2.28(m，2H)2.55(s，3H)2.77-2.85(m，1H)2.87(dd，J＝8.84，5.81Hz，1H)4.01(s，3H)5.19(dd，J＝8.59，6.57Hz，1H)6.55(d，J＝2.02Hz，1H)7.31(d，J＝7.07Hz，1H)7.34-7.41(m，3H)7.44-7.47(m，2H)7.50(d，J＝2.02Hz，1H)7.85(d，J＝4.04Hz，1H)。
实施例43
Figure A20088001063201511
4-溴-N-[2-(甲基氨基)-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例20的方法制备，为黄色固体，除了用(2-氨基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.26g，1.09mmol)[来自于制备例12]代替(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z435(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.60(s，3H)2.90-3.01(m，2H)3.06(d，J＝6.57Hz，2H)3.83(s，3H)4.48-4.58(m，1H)6.52(d，J＝1.77Hz，1H)7.17-7.27(m，1H)7.27-7.33(m，4H)7.57(d，J＝2.02Hz，1H)7.77(s，1H)。
实施例44
Figure A20088001063201512
N-((1S)-2-氨基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6制备，为黄色固体，除了用2-{(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.22g，0.62mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱纯化，得到标题化合物，其通过Gilson反相色谱进一步纯化(5-95％H2O(1％TFA)/MeCN(1％TFA))，得到TFA盐：LC-MS(ES)m/z 489(M+H)+，1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 3.04-3.30(m，4H)3.81-3.85(m，3H)4.59(dd，J＝6.32，3.28Hz，1H)6.52(d，J＝2.02Hz，1H)7.50(d，J＝8.08Hz，2H)7.58(d，J＝2.02Hz，1H)7.64(d，J＝8.08Hz，2H)7.73(s，1H)。
实施例45
Figure A20088001063201521
N-[1-(氨基甲基)-2-甲基-2-苯基丙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(194mg，0.68mmol)代替5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，以及用2-(2-氨基-3-甲基-3-苯基丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.20g，0.58mmol)[根据制备例16制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，3％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物，其通过Gilson反相色谱进一步纯化(5-95％H2O(1％TFA)/MeCN(1％TFA))，得到TFA盐：LC-MS(ES)m/z 448(M+H)+，1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 1.40(s，3H)1.47(s，3H)2.85-2.92(m，1H)3.01(d，J＝11.37Hz，1H)3.83-3.86(m，3H)4.74(dd，J＝11.37，2.27Hz，1H)6.54(d，J＝2.02Hz，1H)7.28(t，J＝7.33Hz，1H)7.41(t，J＝7.71Hz，3H)7.52(d，J＝7.58Hz，2H)7.59(d，J＝2.02Hz，1H)7.89(s，1H)。
实施例46
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(135mg，0.47mmol)代替5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氯苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(153mg，0.44mmol)[根据制备例6的方法制备]代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，3％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物，其通过Gilson反相色谱进一步纯化(5-95％H2O(1％TFA)/MeCN(1％TFA))，得到TFA盐：LC-MS(ES)m/z 491(M+H)+，1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 3.03(dd，J＝13.89，9.35Hz，1H)3.14-3.21(m，1H)3.21-3.29(m，2H)3.84(s，3H)4.62-4.70(m，1H)6.53(d，J＝2.02Hz，1H)7.28-7.32(m，1H)7.33-7.37(m，1H)7.51(d，J＝2.02Hz，1H)7.58(d，J＝2.02Hz，1H)7.73-7.76(m，1H)。
实施例47
Figure A20088001063201532
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例30的步骤制备，为浅黄色固体，除了用4，5-二溴-2-噻吩甲酸(2.84g，9.9mmol)代替4-溴-2-噻吩甲酸：LC-MS(ES)m/z 457(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.95-3.07(m，4H)3.75(s，3H)4.44(dd，J＝6.44，4.93Hz，1H)7.18-7.24(m，1H)7.27-7.32(m，4H)7.59(s，1H)7.86(s，1H)。
实施例48
Figure A20088001063201541
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
a)4，5-二溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
Figure A20088001063201542
在0℃，经15分钟，将NBS(6.3g，35.4mmo1)分批加至搅拌的1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(2.1g，16.78mmol)于DMF(30mL)中的溶液中。添加结束后，混合物缓慢地升至70℃。1小时后，将溶液在H2O-CHCl3之间分配，将水相调节至pH 3，且水相用CHCl3洗涤几次。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸和4，5-二溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸的3∶4混合物(3.4g)，其不用进一步纯化直接使用：LCMS(ES)m/z＝206/286(M+H)+。
b)(2-{[(4，5-二溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201543
向5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸和4，5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(1.3g)，(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.2g，4.8mmol)[来自于制备例2]和PyBrop(2.6g，5.6mmol)于CHCl3(30mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(2.8mL，16.1mmol)。将反应混合物搅拌过夜，吸附至硅胶上，并通过柱色谱[1∶3 EtOAc/己烷]纯化，得到(2-{[(5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯和(2-{[(4，5-二溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的1∶1混合物(800mg)：LCMS(ES)m/z＝438/518(M+H)+。
c)[2-({[4-溴-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201551
向(2-{[(5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯和(2-{[(4，5-二溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的1∶1混合物(307mg)于二噁烷/H2O(5∶1，5.6mL)中的溶液中加入Cs2CO3(800mg，2.5mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(44mg，0.04mmol)和1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(157mg，0.75mmol)。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续2小时，其后加入另外的四(三苯基膦)合Pd(0)(20mg，0.02mmol)和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(177mg，0.85mmol)。12小时后，反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱纯化，得到两种异构体：标题化合物[2-({[4-溴-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(17mg，0.033mmol)和[2-({[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(20mg，0.05mmol)。
d)N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将溶于CHCl3(4mL)和MeOH(1mL)中的[3-{[4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]氨基}-3-氧代-2-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.045g，0.09mmol)用4M HCl的二噁烷溶液(2mL)处理。在室温搅拌18小时后，反应溶液吸附至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，3％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物，为白色固体。
将上述中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液(150μL)处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐：LC-MS(ES)m/z 418(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.76-2.98(m，4H)3.57(d，J＝2.78Hz，3H)3.71(d，J＝1.26Hz，3H)4.28(ddd，J＝8.27，5.12，2.78Hz，1H)6.44(dd，J＝7.58，2.02Hz，1H)6.85(s，1H)7.18-7.24(m，1H)7.27-7.32(m，4H)7.61(d，J＝2.02Hz，1H)。
实施例49
Figure A20088001063201561
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将于CHCl3(4mL)和MeOH(1mL)中的[2-({[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(20mg，0.05mmol)[在实施例48中制备]用4M HCl的二噁烷溶液(2mL)处理。在室温搅拌18小时后，反应溶液吸附至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，3％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物。
将上述化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液(150μL)处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐：LC-MS(ES)m/z 338(M+H)+，1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 2.74-2.81(m，1H)2.83-2.90(m，2H)2.92-2.98(m，1H)3.63(s，3H)3.76(s，3H)4.29(ddd，J＝8.02，5.12，2.53Hz，1H)6.27(d，J＝4.04Hz，1H)6.39(d，J＝2.02Hz，1H)6.80(d，J＝4.04Hz，1H)7.20(td，J＝5.87，2.65Hz，1H)7.26-7.31(m，4H)7.57(d，J＝2.02Hz，1H)。
实施例50
Figure A20088001063201571
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
a)(2-{[(4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201572
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(15mL)中的4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(610mg，3.0mmol)，(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(748mg，2.99mmol)[根据制备例2的方法制备]和PyBrop(1.71g，3.67mmo1)。加入DIEA(1.8mL，10.3mmo1)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(Hex/EtOAc)纯化，得到标题化合物(335mg，26％)：LC-MS(ES)m/z＝438(M+H)+。
b)[2-({[1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201581
向(2-{[(4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(313mg，0.717mmol)于二噁烷/H2O(4∶1，6.25mL)中的溶液中加入Cs2CO3(840mg，2.6mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(62mg，0.05mmol)和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(202mg，1.04mmol)。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续12小时，然后在H2O和CHCl3之间分配。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，真空浓缩，吸附至硅胶上，并通过柱色谱(35％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(285mg，91％)：LC-MS(ES)m/z＝438(M+H)+。
c)N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将HCl的二噁烷溶液(4M，2mL)加至[2-({[1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(285mg，0.65mmol)于CHCl3/MeOH(10∶1，10mL)中的溶液中，得到标题化合物，为白色固体(71mg，0.21mmol，32％)：LC-MS(ES)m/z 338(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.77-2.93(m，4H)3.86(s，3H)3.92(s，3H)4.29(ddd，J＝8.15，4.74，2.02Hz，1H)6.30(d，J＝2.02Hz，1H)6.94(d，J＝1.77Hz，1H)7.14(d，J＝1.77Hz，1H)7.19(td，J＝5.56，3.03Hz，1H)7.25-7.30(m，4H)7.41(d，J＝1.77Hz，1H)。
实施例51
Figure A20088001063201591
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(232mg，1.11mmol)代替5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，3％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物，其通过Gilson反相色谱进一步纯化(5-95％H2O(1％TFA)/MeCN(1％TFA))，得到TFA盐：LC-MS(ES)m/z 409(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.09-3.30(m，4H)3.97-4.00(m，3H)4.62-4.72(m，1H)6.48(d，J＝2.02Hz，1H)7.43(ddd，J＝8.08，4.42，4.17Hz，1H)7.51-7.56(m，3H)7.72(d，J＝7.83Hz，1H)7.89-7.93(m，2H)。
实施例52
N-[2-(甲基氨基)-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例20的方法制备，为黄色固体，除了用(2-氨基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(0.32g，1.2mmol)[来自于制备例13]代替(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，以及用4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(220mg，1.06mmol)代替4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸：LC-MS(ES)m/z 355(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.41(s，3H)2.81(td，J＝11.81，7.96Hz，2H)2.87-2.97(m，2H)3.96(s，3H)4.43-4.52(m，1H)6.45(d，J＝1.52Hz，1H)7.16-7.23(m，1H)7.25-7.30(m，4H)7.50(d，J＝1.52Hz，1H)7.85(d，J＝13.14Hz，2H)。
实施例53
Figure A20088001063201601
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用2-[2-(甲基氨基)-3-苯基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(200mg，0.7mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl，以及用4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(150mg，0.72mmol)代替4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱纯化(硅胶，3％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))，得到标题化合物，其通过Gilson反相色谱进一步纯化(5-95％H2O(1％TFA)/MeCN(1％TFA))，得到TFA盐：LC-MS(ES)m/z 355(M+H)+，1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 2.86(s，3H)2.97(dd，J＝14.02，8.72Hz，2H)3.12-3.23(m，2H)3.70(m，1H)3.97(s，3H)6.47(d，J＝2.02Hz，1H)7.30-7.35(m，1H)7.37-7.43(m，5H)7.51(d，J＝2.02Hz，1H)7.88(d，J＝1.52Hz，1H)7.94(d，J＝1.52Hz，1H)。
实施例54
Figure A20088001063201611
N-[1-(氨基甲基)-2-甲基-2-苯基丙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(129mg，0.62mmol)代替5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，以及用2-(2-氨基-3-甲基-3-苯基丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.20g，0.58mmol)[根据制备例14的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z 369(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.36(s，3H)1.41(s，3H)2.61(d，J＝6.82Hz，2H)3.99(s，3H)4.49(t，J＝6.95Hz，1H)6.49(d，J＝1.77Hz，1H)7.23(t，J＝7.33Hz，1H)7.36(t，J＝7.71Hz，2H)7.47-7.52(m，3H)7.89(d，J＝1.26Hz，1H)8.00(d，J＝1.52Hz，1H))。
实施例55
Figure A20088001063201612
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(99mg，0.48mmol)代替5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氯苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(155mg，0.44mmol)[根据制备例6的方法制备]代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，3％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物，其通过Gilson反相色谱进一步纯化(5-95％H2O(1％TFA)/MeCN(1％TFA))，得到TFA盐：LC-MS(ES)m/z 411(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.05-3.28(m，4H)3.97(s，3H)4.63-4.72(m，1H)6.47(d，J＝2.02Hz，1H)7.26-7.29(m，1H)7.34-7.37(m，1H)7.49(d，J＝2.27Hz，1H)7.51(d，J＝2.02Hz，1H)7.86(d，J＝1.52Hz，1H)7.90(d，J＝1.52Hz，1H)。
实施例56
Figure A20088001063201621
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201622
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(15mL)中的5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(206mg，0.93mmol)[根据制备例9的方法制备]，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(209mg，0.60mmol)[根据制备例6的方法制备]和PyBrop(340mg，0.73mmol)。加入DIEA(0.81mL，4.65mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。结束后，将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-75％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(112mg，0.203mmol，22％)：LC-MS(ES)m/z＝553(M+H)+。
b)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(6mL)和甲醇(1mL)中的N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(112mg，0.203mmol)。加入肼(40μL，1.3mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。结束后，将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1 CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将上述中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(43mg，0.102mmol，50％产率)：LC-MS(ES)m/z 423(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.38(s，3H)3.01(m，1H)3.08(d，J＝6.57Hz，3H)3.76-3.83(m，3H)4.47(m，1H)6.37(d，J＝2.02Hz，1H)7.41(t，J＝7.58Hz，1H)7.50-7.57(m，2H)7.57-7.63(m，1H)7.68(d，J＝7.58Hz，1H)8.04(d，J＝9.09Hz，1H)8.15(s，3H)8.96(s，1H)。
实施例57
Figure A20088001063201631
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(222mg，1.07mmol)代替5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(357mg，1.2mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z 359(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.96-3.06(m，4H)3.92-3.98(m，3H)4.40(dd，J＝8.08，5.56Hz，1H)6.48(d，J＝1.77Hz，1H)7.02(td，J＝8.46，2.02Hz，1H)7.14(t，J＝8.08Hz，2H)7.26-7.35(m，1H)7.47(d，J＝1.77Hz，1H)7.99(d，J＝1.26Hz，1H)8.16-8.27(m，3H)8.34(d，J＝1.26Hz，1H)9.08(d，J＝8.34Hz，1H)。
实施例58
Figure A20088001063201641
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(138mg，0.66mmol)代替5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(196mg，0.66mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，3％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物，其通过Gilson反相色谱进一步纯化(5-95％H2O(1％TFA)/MeCN(1％TFA))，得到TFA盐：LC-MS(ES)m/z 359(M+H)+，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.80-3.03(m，4H)3.89-3.97(m，3H)4.30-4.40(m，1H)6.45(d，J＝1.77Hz，1H)7.12(t，J＝8.84Hz，2H)7.29(dd，J＝8.34，5.56Hz，2H)7.48(d，J＝1.77Hz，1H)7.92(br.s，3H)7.96(d，J＝1.26Hz，1H)8.02(d，J＝1.26Hz，1H)8.58(d，J＝8.84Hz，1H)。
实施例59
Figure A20088001063201651
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(189mg，0.91mmol)代替5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，以及用2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(297mg，0.85mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z 409(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.06(d，J＝7.07Hz，4H)3.91-3.98(m，3H)4.35-4.45(m，1H)6.46(d，J＝1.77Hz，1H)7.47(d，J＝1.77Hz，1H)7.49-7.57(m，2H)7.58-7.63(m，1H)7.69(s，1H)7.98(d，J＝1.52Hz，1H)8.23(s，3H)8.32(d，J＝1.26Hz，1H)9.11(d，J＝8.84Hz，1H)。
实施例60
Figure A20088001063201652
N-((1S)-2-氨基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(240mg，0.9mmol)代替5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，以及用2-{(2S)-2-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(278mg，0.80mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z 409(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.04(m，4H)3.96(s，3H)4.42(s，1H)6.44-6.49(m，1H)7.47(d，J＝1.77Hz，1H)7.52(d，J＝7.83Hz，2H)7.66(d，J＝8.08Hz，2H)8.01(s，1H)8.05-8.32(br.m，3H)8.34(m，1H)8.9-9.2(br.s，1H)。
实施例61
Figure A20088001063201661
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)[2-({[5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向[3-苯基-2-({[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(154mg，0.32mmol)[根据实施例3的方法制备]于二噁烷/H2O(5∶1，3.1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(415mg，1.27mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(29mg，0.03mmol)，和5-碘-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(95mg，0.46mmol)[根据制备例15的方法制备]。将反应混合物在密封管中加热至85℃，持续12小时。将反应在H2O和CHCl3之间分配，有机层用Na2SO4干燥，吸附至硅胶上，并通过柱色谱(35-50％EtOAc/己烷)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(61mg，28％)：LC-MS(ES)m/z＝521。
b)N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将HCl的二噁烷溶液(4M，1mL)加至[2-({[5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(61mg，0.12mmol)于CHCl3/MeOH(10∶1，10mL)中的溶液中，并将混合物搅拌过夜。结束后，混合物吸附至硅胶上，并通过色谱(90∶10∶1 CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到为白色固体的标题化合物的HCl盐(30mg，0.09mmol，77％)：LC-MS(ES)m/z 341(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.79-2.91(m，3H)2.94(t，J＝5.56Hz，1H)4.10(s，3H)4.25-4.34(m，1H)7.18(ddd，J＝8.27，5.75，3.16Hz，1H)7.24-7.29(m，4H)7.63(d，J＝4.04Hz，1H)7.75(d，J＝4.04Hz，1H)7.95(s，1H)。
实施例62
Figure A20088001063201671
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)[2-({[5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向[2-苯基-2-({[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(72mg，0.15mmol)[根据实施例3的方法制备]于二噁烷/H2O(5∶1，1.4mL)中的溶液中加入Cs2CO3(200mg，0.61mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(8.5mg，0.01mmol)，和5-溴-1-甲基-1H-咪唑(64mg，0.40mmol)。将反应混合物在密封管中加热至85℃，持续12小时。结束后，将反应混合物在H2O(25mL)和CHCl3之间分配。将有机物干燥(Na2SO4)，真空浓缩，吸附至硅胶上，并通过柱色谱(35-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(19.6mg，31％)，为黄色固体：LC-MS(ES)m/z＝441。
b)N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将HCl的二噁烷溶液(4M，1mL)加至[2-({[5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(19.6mg，0.04mmol)于CHCl3/MeOH(10∶1，5mL)中的溶液中。反应结束后，将混合物吸附至硅胶上，并通过色谱(90∶10∶1 CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将上述中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到为白色固体的标题化合物的HCl盐(19mg，0.05mmol，定量)：LC-MS(ES)m/z 341(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.77-2.83(m，1H)2.85-2.91(m，2H)2.93-2.99(m，1H)3.82(s，3H)4.30(ddd，J＝8.08，4.80，1.77Hz，1H)7.15-7.31(m，7H)7.69(d，J＝4.04Hz，1H)7.76(s，1H)。
实施例63
Figure A20088001063201681
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-3，4-二溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用3，4-二溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(253mg，0.69mmol)代替5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，3％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，得到标题化合物，其通过Gilson反相色谱进一步纯化(5-95％H2O(1％TFA)/MeCN(1％TFA))，得到TFA盐：LC-MS(ES)m/z 569(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.14-3.30(m，4H)3.82(s，3H)4.73(dd，J＝9.47，4.67Hz，1H)6.54(d，J＝2.02Hz，1H)7.44-7.50(m，1H)7.56-7.62(m，3H)7.74(d，J＝7.83Hz，1H)。
实施例64
Figure A20088001063201691
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为黄色固体，除了用4，5-二溴-2-噻吩甲酸(143mg，0.50mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸：LC-MS(ES)m/z 488(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.15(s，2H)3.23(s，2H)3.84(s，3H)4.65(s，1H)6.52-6.57(m，1H)7.46(s，1H)7.52-7.61(m，3H)7.72(s，1H)7.81(s，1H)。
实施例65
Figure A20088001063201692
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氯苯基)甲基]乙基}-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用4，5-二溴-2-噻吩甲酸(143mg，0.5mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl(157mg，0.5mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z 455(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.11(s，1H)3.22(s，1H)3.27(s，2H)3.85(s，3H)4.70(s，1H)6.57(s，1H)7.26(s，2H)7.41(s，2H)7.66(s，1H)7.88(s，1H)。
实施例66
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氟苯基)甲基]乙基}-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为浅黄色固体，除了用4，5-二溴-2-噻吩甲酸(143mg，0.5mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(2-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl(149mg，0.5mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z 438(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.00(s，1H)3.09(s，1H)3.15(dd，J＝3.41，1.64Hz，2H)3.83(s，4H)4.58(s，1H)6.52(d，J＝2.02Hz，1H)7.08-7.17(m，3H)7.27-7.37(m，3H)7.59(d，J＝2.02Hz，1H)7.74(d，J＝3.54Hz，1H)。
实施例67
Figure A20088001063201702
N-[(1S)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为黄色固体，除了用4，5-二溴-2-噻吩甲酸(143mg，0.5mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl(160mg，0.5mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z 459(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.15(dt，J＝10.42，6.79Hz，3H)3.27(dd，J＝4.04，2.27Hz，1H)3.84(s，3H)4.63(d，J＝6.82Hz，1H)6.54(d，J＝2.02Hz，1H)7.05(t，J＝7.45Hz，1H)7.13(t，J＝7.07Hz，1H)7.19(s，1H)7.37(d，J＝8.08Hz，1H)7.64-7.73(m，2H)7.77(s，1H)。
实施例68
Figure A20088001063201711
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的步骤制备，为黄色固体，除了用4-溴-2-噻吩甲酸(104mg，0.5mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl(157mg，0.5mmol)[根据制备例6制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z 375(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.11-3.20(m，1H)3.22-3.31(m，3H)4.23(s，3H)4.75(s，1H)6.96(s，1H)7.18-7.26(m，2H)7.38(d，J＝6.06Hz，1H)7.46(d，J＝4.55Hz，1H)8.22(s，2H)8.32(s，1H)。
实施例69
Figure A20088001063201712
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为黄色固体，除了用4-溴-2-噻吩甲酸(104mg，0.5mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(2-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl(149mg，0.5mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z 359(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.06-3.17(m，2H)3.25-3.31(m，2H)4.18(s，3H)4.59-4.67(m，1H)6.88(s，1H)7.05-7.12(m，2H)7.23-7.30(m，1H)7.36-7.42(m，1H)8.12(d，J＝1.01Hz，1H)8.17(s，1H)8.21(s，1H)。
实施例70
N-[2-氨基-1-(1-萘基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例20的方法制备，为白色固体，除了用[2-氨基-2-(1-萘基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(143mg，0.5mmol)[来自于制备例16]代替(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 456(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.60(s，1H)3.72(s，1H)3.84(s，3H)6.33(d，J＝10.11Hz，1H)6.55(s，1H)7.55-7.61(m，3H)7.64(d，J＝8.34Hz，1H)7.74(s，1H)7.92-7.99(m，2H)8.09(s，1H)8.26(s，1H)。
实施例71
Figure A20088001063201722
N-[2-氨基-1-(1-萘基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例20的方法制备，为白色固体，除了用4-溴-2-噻吩甲酸(104mg，0.5mmol)代替4，5-二溴-2-噻吩甲酸，以及用[2-氨基-2-(1-萘基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(143mg，0.5mmol)[来自于制备例16]代替(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 377(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.62(d，J＝4.04Hz，1H)3.67-3.78(m，1H)4.08-4.10(m，3H)6.35(s，1H)6.73(d，J＝2.27Hz，1H)7.55-7.60(m，2H)7.62-7.67(m，1H)7.76(d，J＝7.33Hz，1H)7.88(d，J＝2.53Hz，1H)7.93-7.99(m，2H)8.10(d，J＝1.52Hz，1H)8.23-8.27(m，2H)。
实施例72
N-{2-氨基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例20的方法制备，为白色固体，除了用4-溴-2-噻吩甲酸(104mg，0.5mmol)代替4，5-二溴-2-噻吩甲酸，以及用{2-氨基-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(152mg，0.5mmol)[根据制备例16的方法制备]代替(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 395(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.36-3.39(m，1H)3.46-3.53(m，1H)3.98(s，3H)5.86-5.91(m，1H)6.48(s，1H)7.51(d，J＝2.02Hz，1H)7.60(s，1H)7.76(s，1H)7.83(d，J＝8.08Hz，2H)7.94(s，1H)8.05(s，1H)。
实施例73
Figure A20088001063201732
N-{2-氨基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例20的方法制备，为白色固体，除了用{2-氨基-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(152mg，0.5mmol)[根据制备例16的方法制备]代替(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 474(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.37(s，1H)3.65(s，1H)3.89-4.00(m，3H)5.88(s，1H)6.76(d，J＝2.27Hz，1H)7.58(s，1H)7.77(d，J＝9.60Hz，2H)7.91-8.03(m，2H)8.26(d，J＝2.27Hz，1H)。
实施例74
Figure A20088001063201741
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例24的方法制备，为黄色固体，除了用NBS(194mg，1.09mmol)代替NCS：LC-MS(ES)m/z 418(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.03(d，J＝7.33Hz，2H)3.23(s，2H)3.90(s，3H)4.56(d，J＝1.77Hz，1H)7.20-7.27(m，1H)7.28-7.34(m，4H)7.58(s，1H)7.96(s，2H)。
实施例75
Figure A20088001063201742
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例25的方法制备，为黄色固体，除了用NBS(67mg，0.5mmol)代替NCS：LC-MS(ES)m/z 488(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.10-3.19(m，1H)3.20-3.28(m，3H)3.91(s，3H)4.66(dd，J＝8.59，3.03Hz，1H)7.39-7.47(m，1H)7.51-7.58(m，2H)7.59(s，1H)7.72(d，J＝8.08Hz，1H)7.98(s，2H)。
实施例76
Figure A20088001063201751
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为浅黄色固体，除了用4-溴-2-噻吩甲酸(104mg，0.5mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl(158mg，0.5mmo1)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z 395(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 2.94-3.06(m，4H)3.95(s，3H)4.40(d，J＝6.06Hz，1H)6.46(d，J＝1.77Hz，1H)7.00-7.10(m，3H)7.47(d，J＝1.77Hz，1H)7.99(d，J＝1.26Hz，1H)8.10(s，2H)8.21(s，1H)8.92(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例77
Figure A20088001063201752
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为灰白色固体，除了用4-溴-2-噻吩甲酸(104mg，0.5mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(157mg，0.5mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z 395(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 2.92-3.04(m，4H)3.92-3.98(m，3H)4.36(d，J＝5.56Hz，1H)6.47(s，1H)7.19-7.29(m，2H)7.29-7.35(m，1H)7.37-7.42(m，1H)7.47(s，1H)8.17(s，3H)8.85-9.07(m，1H)。
实施例78
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为灰白色固体，除了用4-溴-2-噻吩甲酸(104mg，0.5mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(157mg，0.5mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z 395(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 2.92-2.97(m，2H)2.99-3.04(m，2H)4.01(s，3H)4.32-4.42(m，1H)6.43-6.50(m，1H)7.27-7.37(m，4H)7.47(d，J＝1.77Hz，1H)7.99(d，J＝1.26Hz，1H)8.21(s，3H)8.94-9.10(m，1H)。
实施例79
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为白色固体，除了用4，5-二溴-2-呋喃甲酸(135mg，0.5mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸：LC-MS(ES)m/z 472(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 3.11(d，J＝9.85Hz，1H)3.21-3.31(m，3H)4.06(s，3H)4.70(s，1H)6.87(d，J＝2.02Hz，1H)7.33(s，1H)7.41-7.48(m，1H)7.50-7.57(m，2H)7.60(d，J＝2.02Hz，1H)7.71(d，J＝7.83Hz，1H)。
实施例80
Figure A20088001063201771
N-(3-氨基-1-苯基丙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例20的方法制备，为白色固体，除了用[3-(甲基氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(125mg，0.5mmoles)[来自于制备例3]代替(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z420(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 2.25-2.37(m，2H)2.96(d，J＝8.08Hz，1H)3.04-3.13(m，1H)3.84(s，3H)5.22(t，J＝7.58Hz，1H)6.53(d，J＝1.52Hz，1H)7.35(d，J＝6.57Hz，1H)7.44(dt，J＝15.09，7.48Hz，4H)7.58。
实施例81
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
Figure A20088001063201772
a)1-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
Figure A20088001063201773
在室温，向NaH(60％，于矿物油中，2.2g，55mmol)于THF(50mL)中的悬浮液中加入于THF(10mL)中的吡唑(3.4g，50mmol)。30分钟后，向上述悬浮液中滴加EtI(7.75g，50mmol)。反应结束(20小时)后，将该悬浮液过滤，得到的溶液不用进一步纯化直接使用。
在0℃，向上述4-甲基吡唑(～50mmol)的溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，22mL，55mmol)。将反应溶液在室温搅拌1小时，然后冷却至-78℃[J.Heterocyclic Chem.41，931(2004)]。向该反应溶液中加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(10.2g，55mmol)。在-78℃下15分钟后，将反应经1小时温热至0℃。反应用饱和NH4Cl溶液稀释，并用DCM萃取。将有机物用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到棕黄色固体(9.8g，89％)，其不用进一步纯化而使用。LCMS(ES)m/z 141(M+H)+对于[RB(OH)2]；1HNMR(CDCl3，400MHz)δppm 7.52(d，J＝2Hz，1H)，6.36(d，J＝2Hz，1H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)，1.36(s，12H)。
b)[2-({[5-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201781
向(2-{[(5-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(100mg，0.23mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，6mL)中的溶液中加入K2CO3(100mg，0.72mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(30mg，26μmol)和1-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(64mg，0.29mmol)。将反应混合物在密封管中加热至70℃。12小时后，将反应混合物真空浓缩，并在硅胶上(hex/EtOAc，40-60％)纯化，得到标题化合物(0.074g，71％)，为浅黄色固体：LC-MS(ES)m/z 455(M+H)+。
c)N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201791
将[2-({[5-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(74mg，0.16mmol)溶于DCM(2mL)，并用TFA(1mL)处理。1小时后，浓缩溶液，并通过硅胶使用4％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH)中和。标题化合物进一步使用反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，40-10％)纯化，得到标题化合物的双-TFA盐(47mg，50％)，为白色固体：LCMS(ES)m/z 355(M+H)+，1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.71(d，J＝3.8Hz，1H)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34-7.22(m，6H)，6.51(d.J＝1.8Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，3.22(dd，J＝3.5，13.1Hz，1H)，3.13(dd，J＝10.1，13.1Hz，1H)，3.00(m，2H)，和1.42(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例82
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-3，4-二溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
Figure A20088001063201792
标题化合物根据实施例1的方法制备，为黄色固体，除了用(3-苯基-2-{[(3，4，5-三溴-2-噻吩基)羰基]氨基}丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(120mg，0.20mmol)代替[2-({[4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 499(M+H)+，1HNMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37-7.24(m，5H)，6.53(d，J＝2.0Hz，1H)，4.62(m，1H)，3.27(d，J＝13.1，4.3Hz，1H)，3.21(dd，J＝13.1，9.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.2，6.1Hz，1H)，3.02(dd，J＝13.9，9.1Hz，1H)，和1.96(s，3H)。
实施例83
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201801
a)N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
标题化合物根据实施例1的方法制备，为黄色固体，除了用1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(64.0mg，0.23mmol)[来自于制备例17]代替[2-({[4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，以及用(2-{[(5-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(110mg，0.25mmol)代替(2-{[(5-溴-3-噻吩基)羰基]氨基}-2-苯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 355(M+H)+，1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.75(d，J＝3.8Hz，1H)，7.40(br s，1H)，7.32-7.23(m，5H)，7.21(d，J＝3.8Hz，1H)，4.56(m，1H)，3.86(s，3H)，3.23(dd，J＝13.1，3.8Hz，1H)，3.15(dd，J＝12.9，10.1Hz，1H)，3.01(m，2H)和2.10(s，3H)。
实施例84
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
标题化合物根据实施例1的方法制备，为黄色固体，除了用1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(77mg，0.23mmol)[来自于制备例17]代替1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，以及用(2-{[(4，5-二溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(150mg，0.29mmol)代替[2-({[4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 434(M+H)+，1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.77(s，1H)，7.43(s，1H)，7.35-7.23(m，5H)，4.55(m，1H)，3.72(s，3H)，3.23(dd，J＝3.5Hz，1H)，3.13(dd，J＝10.6，13.1Hz，1H)，3.02-2.95(m，2H)，和1.99(s，3H)。
实施例85
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201811
标题化合物根据实施例1的方法制备，为黄色固体，除了用1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(220mg，1.0mmol)[来自于制备例17]代替1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，以及用(2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(150mg，0.34mmol)代替[2-({[4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z＝355(M+H)+，1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 8.14-8.13(m，3H)，7.35-7.20(m，5H)，4.58(m，1H)，4.07(s，3H)，3.36-3.22(m，2H)，3.12-3.01(m，2H)，和2.21(s，3H)。
实施例86
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-N-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
a){2-[[(4-溴-2-噻吩基)羰基](羟基)氨基]-3-苯基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201821
向4-溴-2-噻吩甲酸(1.0g，4.83mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入PyBrop(3.4g，7.24mmol)和Hunig碱(2mL，12.6mmol)。15分钟后，将[2-(羟基氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(641mg，2.41mmol)加至于DCM(2mL)中的反应混合物中，并在室温搅拌2小时。将反应溶液浓缩，得到粗产物[2-([(4-溴-2-噻吩基)羰基]{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氧基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LC-MS(ES)m/z＝645(M+H)+。
向[2-([(4-溴-2-噻吩基)羰基]{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氧基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯于MeOH(5mL)中的溶液中加入K2CO3(1.0g，7.3mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。将混合物真空浓缩，并在硅胶上(EtOAc/己烷，30％)纯化，得到标题化合物(410mg，37％，2步)，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z＝456(M+H)+。
b)[2-(羟基{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201822
向{2-[[(4-溴-2-噻吩基)羰基](羟基)氨基]-3-苯基丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(100mg，0.22mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，6mL)中的溶液中加入K2CO3(91mg，0.66mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(23mg，0.022mmol)和1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(68mg，0.33mmol)。将反应混合物在密封管中加热至75℃。2小时后，将反应混合物真空浓缩，并在硅胶上(EtOAc/Hex，20-40％)纯化，得到标题化合物(87mg，87％)。：LC-MS(ES)m/z＝456(M+H)+。
c)N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-N-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201831
将[2-(羟基{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(84mg，0.19mmol)溶于DCM(2mL)，并用TFA(1mL)处理。将反应搅拌1小时，并浓缩，通过反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，40-10％)纯化，并浓缩，得到标题化合物的双-TFA盐(51.2mg，64.8％)。LC-MS(ES)m/z 357(M+H)+，1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 8.03(s，1H)，7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52(d，J＝1.8Hz，1H)，6.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.34-7.18(m，5H)，5.16(m，1H)，3.95(s，3H)，3.38(dd，J＝13.1，10.6Hz，1H)，3.17-3.11(m，2H)，和2.95(dd，J＝13.6，6.6Hz，1H)。
实施例87
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201832
a)4-溴-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201833
在25℃，向4-溴-2-噻吩甲酸(80mg，0.39mmol)于DCM(2mL)中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(bromo-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate，PyBrOP)(218mg，0.47mmol)，接着添加DIPEA(0.2mL，1.14mmol)。搅拌10分钟后，将二胺2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(165mg，0.43mmol)加至上述溶液中。2小时后，将溶液浓缩，并通过柱色谱(硅胶，10％MeOH的CH3C1溶液)纯化，得到标题化合物(206mg，99％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 538(M+H)+。
b)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201841
向4-溴-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(200mg，0.37mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，6mL)中的溶液中加入K2CO3(0.17g，1.23mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(42mg，0.036mmol)和1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(413mg，1.86mmol)[来自于制备例17]。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续2小时。将反应溶液真空浓缩，并在硅胶上(10-50％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(192mg，94％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 553(M+H)+。
c)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(110mg，0.198mmol)溶于MeOH(2mL)，并用NH2NH2(0.5mL，15.93mmol)处理。反应搅拌10小时，浓缩，且将于DCM(2mL)中的残余物用TFA(1.0mL)处理。搅拌2小时后，除去溶剂，残余物通过反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，40-10％)纯化，并浓缩，得到标题化合物的双-TFA盐。将该双-TFA盐通过硅胶填料(90∶9∶1 CHCl3/MeOH/NH4OH)中和，得到标题化合物的游离碱。然后将该游离碱的MeOH溶液用过量4M HCl的二噁烷溶液处理，得到标题化合物(62mg，34.6％)，为HCl盐：LC-MS(ES)m/z 423(M+H)+，1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 8.27(s，1H)，8.22(s，1H)，8.18(s，1H)，7.70(d，7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6，7.3Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.12(s，3H)，3.41-3.19(m，4H)，和2.24(s，3H)。
实施例88
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201851
标题化合物根据实施例87的方法制备，为白色固体，除了用1-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(104mg，0.47mmol)代替1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑。LC-MS(ES)m/z＝423(M+H)+，1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm8.35-8.31(m，2H)，8.21(br s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.42(dd J＝7.6，7.3Hz，1H)，7.00(m，1H)，4.70-4.61(m，3H)，3.40-3.17(m，4H)，和1.57(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例89
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201852
a)5-氯-4-甲基-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063201861
向4-溴-2-噻吩甲酸(2.07g，10mmol)于DMF(5mL)中的溶液中一次加入NCS(2.7g，15mmol)。将反应混合物在50℃搅拌10小时，然后冷却至室温。加入水(5mL)后，所需的产物沉淀。将白色固体滤出并在高真空下干燥，得到1.9g(79％)。LC-MS(ES)m/z＝242(M+H)+，
b)(2-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在25℃，向5-氯-4-甲基-2-噻吩甲酸(242mg，1.0mmol)和二异丙基乙基胺(2.5mL，14.60mmol)于DCM(50mL)中的溶液中一次加入PyBrOP(2.5g，5.30mmol)。30分钟后，一次加入(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(250mg，1.0mmol)。2小时后，将溶液浓缩，并通过柱色谱(硅胶，10-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(460mg，97％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝474(M+H)+。
c)[2-({[5-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063201863
向(2-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(100mg，0.21mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入Na2CO3(2N，0.3mL，0.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(20mg，24μmol)和1-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(92mg，0.42mmol)。将反应混合物在密封管中在N2下加热至80℃。2小时后，将反应混合物真空浓缩，并在硅胶上(hex/EtOAc，20-50％)纯化，得到标题化合物(74mg，72％)，为浅黄色固体：LC-MS(ES)m/z 489(M+H)+。
d)N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201871
将[2-({[5-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(61mg，0.12mmol)溶于DCM(2mL)，并用TFA(1mL)处理。0.5小时后，浓缩溶液，并通过硅胶使用4％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH)中和。标题化合物进一步使用反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，40-10％)纯化，得到标题化合物的双-TFA盐(41mg，53％)，为白色固体。LC-MS(ES)m/z＝389(M+H)+。1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.33-7.21(m，5H)，6.41(d，J＝2.0Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，3.22(dd，J＝12.9，3.5Hz，1H)，3.12(dd，J＝12.6，10.1Hz，1H)，2.98(m，2H)，和1.35(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例90
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201872
a)5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201881
标题化合物根据实施例89(c)的方法制备，为灰白色固体，除了用4-溴-5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(150mg，0.26mmol)代替(2-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 587(M+H)+。
b)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201882
向5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(110mg，0.19mmol)于MeOH/THF(5mL/0.5mL)中的溶液中加入肼(0.5mL，15.9mmol)。在室温搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并通过反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，40-10％)纯化，得到标题化合物的双-TFA盐。将该双-TFA盐溶于水，并通过氢氧化铵中和。混合物用DCM(5mL x 3)萃取，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物的游离碱，将其溶于MeOH(2mL)，并用HCl(aq，37％)处理。搅拌过夜后，将反应溶液浓缩，得到标题化合物(26mg，26％)，为二-HCl盐：LC-MS(ES)m/z＝457(M+H)+。1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 8.28(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.3，7.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，6.90(d，J＝2.5Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.43(q，J＝7.3Hz，2H)，3.37-3.16(m，4H)，和1.50(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例91
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
a)5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201892
向4-溴-5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(260mg，0.46mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入Na2CO3(2N，0.7mL，1.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg，48μmol)和1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(303mg，1.38mmol)。将反应混合物在密封管中在N2下加热至75℃。8小时后，将反应混合物真空浓缩，并在硅胶上(10∶1 CHCl3/MeOH)纯化，得到标题化合物(196mg，73.4％)：LC-MS(ES)m/z＝587(M+H)+。
b)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201893
向5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(196mg，0.34mmol)于MeOH/THF(2mL/0.5mL)中的溶液中加入肼(0.5mL，15.9mmol)。在室温搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，并在硅胶上(50％MeOH于CHCl3中(含0.5％NH4OH)纯化，得到标题化合物的游离碱，将其溶于MeOH(2mL)，并用HCl(37％水溶液)处理。搅拌过夜后，将反应溶液浓缩，得到标题化合物(107mg，51％)，为二-HCl盐：LC-MS(ES)m/z＝457(M+H)+。1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.96(s，1H)，7.90(m，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(t，J＝7.3Hz，1H)，7.43(t，J＝7.3Hz，1H)，4.66(m，1H)，3.91(s，3H)，3.33-3.14(m，4H)，和2.10(s，3H)。
实施例92
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
a)4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063201902
向4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(1.0g，4.52mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，6mL)中的溶液中加入K2CO3(1.86g，13.5mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(260mg，0.23mmol)和1-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.3g，5.85mmol)。将反应混合物在密封管中加热至70℃。2小时后，将反应混合物真空浓缩，并在硅胶上(hex/EtOAc，20-40％)纯化，得到4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(0.7g，66％)，为浅黄色固体：LC-MS(ES)m/z＝237(M+H)+。
向上述化合物(0.5g，2.11mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入NCS(0.364g，2.74mmol)。将反应混合物在氮气下加热至70℃。2小时后，将反应混合物真空浓缩，并在硅胶上(己烷/EtOAc，10-20％)纯化，得到标题化合物(0.45g，78％)，为浅黄色固体：LC-MS(ES)m/z 271(M+H)+。
(b)4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201911
向4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(0.3g，1.1mmol)于THF/H2O(5mL/0.5mL)中的溶液中加入KOH(0.2g，3.4mmol)。将反应混合物加热至50℃，持续4小时，然后浓缩，并用H2O(2mL)稀释。使用HCl水溶液将pH调节至3。混合物用DCM(3x 5mL)萃取，将合并的有机级分真空浓缩，得到粗产物4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(260mg)，不用进一步纯化直接使用。LC-MS(ES)m/z＝256(M+H)+。
在25℃，向4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(0.26g，1.0mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.35g，1.1mmol)和DIPEA(0.5mL，2.86mmol)于DCM(5mL)中的溶液中一次加入PyBrOP(0.6g，1.2mmol)。2小时后，将溶液浓缩，并通过柱色谱(硅胶，20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(0.54g，91％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝588(M+H)+。
c)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201912
将4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(350mg，0.60mmol)溶于MeOH(5mL)，并用NH2NH2(0.5mL，15.93mmol)处理。将该混合物在室温搅拌过夜，并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，2-5％MeOH的CHCl3溶液(含0.5％NH4OH))纯化，得到标题化合物的游离碱，其用于MeOH中的HCl(水溶液)处理，得到标题化合物(0.16g，51％)，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z＝457(M+H)+。1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.97-7.94(m，2H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.43(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，3.36-3.12(m，4H)，和1.38(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例93
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201921
a)4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063201922
向4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(0.45g，1.9mmol)[参见实施例92(a)]于THF(5mL)中的溶液中加入NBS(0.33g，2.5mmol)。将该反应混合物在氮气下加热至70℃。2小时后，将反应混合物真空浓缩，并在硅胶上(EtOAc/己烷，10-30％)纯化，得到标题化合物(0.47g，78％)。LC-MS(ES)m/z＝316(M+H)+。
b)4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201923
向4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(0.2g，0.63mmol)于THF/H2O(5mL/1mL)中的溶液中加入KOH(0.15g，2.4mmol)。将该反应混合物加热至50℃，持续10小时，然后浓缩，并用H2O(2mL)稀释。使用HCl水溶液将pH调节至6。混合物用DCM(3x 5mL)萃取，将合并的有机级分真空浓缩，得到粗产物4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，其不用进一步纯化直接使用。LC-MS(ES)m/z＝302(M+H)+。
在25℃，向4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(156mg，0.52mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.18g，0.52mmol)和DIPEA(0.5mL，2.86mmol)于DCM(5mL)中的溶液中一次加入PyBrOP(0.29g，0.62mmol)。2小时后，将溶液浓缩，并通过柱色谱(硅胶，20-60％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(0.281g，86％)。LC-MS(ES)m/z＝632(M+H)+。
c)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201931
将4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(250mg，0.39mmol)溶于MeOH(5mL)，并用NH2NH2(0.5mL，15.93mmol)处理。将该混合物在室温搅拌过夜，并浓缩。残余物通过柱色谱[硅胶，2-10％MeOH的CHCl3溶液(含0.5％NH4OH)]纯化，得到标题化合物的游离碱，其用于MeOH中的HCl(水溶液)处理，得到标题化合物(144mg，51％)，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 502(M+H)+。1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.93-7.87(m，2H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.43(t，J＝6.6Hz，1H)，4.67(m，1H)，4.25(q，J＝7.3Hz，2H)，3.37-3.11(m，4H)，和1.37(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例94
Figure A20088001063201932
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-3-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)3-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063201941
将4-溴-3-(甲氧基)-2-噻吩甲酸甲酯(250mg，0.10mmol)[根据Corral，C.；El-Ashmawy，M.B.；Lissavetzky，J.；Basilio，A.；Giraldez，A.；Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.22；1987；251-254.制备]，5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(250mg，1.20mmol)，Pd(PPh3)4(58mg，49.8μmol)和K2CO3(550mg，3.98mmol)于二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中在密封管中混合。在80℃下12小时后，将反应内容物在H2O/DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，0.5％MeOH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物(215mg，86％)，为棕色残余物：LCMS(ES)m/z＝253(M+H)+。
b)[2-({[3-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
i)将3-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(215mg，0.853mmol)于6N NaOH(4mL)和THF(4mL)中的溶液在密封管中在70℃搅拌。2小时后，溶液使用1N HCl酸化至pH 3，然后用DCM萃取几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩并直接使用：LCMS(ES)m/z＝239(M+H)+。
i)向粗产物酸，(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(210mg，0.844mmol)[来自于制备例2]和二异丙基乙基胺(735μL，4.22mmol)于DCM(8mL)中的溶液中一次加入PyBrop(472mg，1.01mmol)。1小时后，将反应内容物在H2O/DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩并直接使用：LCMS(ES)m/z＝471(M+H)+。
c)N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-3-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将2-({[3-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(来自于部分b的粗产物)于TFA-DCM(3mL，1∶2)中的溶液在25℃搅拌。30分钟后，将溶液使用甲苯共沸浓缩，残余物通过硅胶填料(3％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))中和，得到标题化合物的游离碱。
然后将上述游离碱的MeOH溶液用过量4M HCl的二噁烷溶液处理，得到标题化合物(270mg，86％-2步)，为HCl盐：LCMS(ES)m/z 371(M+H)+，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.06(br.s.，3H)7.91(s，1H)7.72(d，J＝8.59Hz，1H)7.52(d，J＝1.77Hz，1H)7.25-7.31(m，4H)7.18-7.23(m，1H)6.39(d，J＝2.02Hz，1H)4.52(br.s.，1H)3.78(s，3H)3.41(s，3H)2.97-3.05(m，4H)。
实施例95
Figure A20088001063201951
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-氯-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063201952
向5-氯-2-噻吩甲酸(20g，123mmoles)于MeOH(200mL)中的溶液中加入浓H2SO4(5mL)。加热至55℃，持续12小时后，将反应溶液浓缩，并用DCM(250mL)稀释。将该DCM溶液用NaHCO3水溶液，然后用H2O洗涤，并用Na2SO4干燥。真空下浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物(21.5g，99％)：LCMS(ES)m/z 178(M+H)+。
b)4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063201961
向1L圆底烧瓶中加入溶于CHCl3(250mL)中的氯化铝(11.32g，85mmol)和5-氯-2-噻吩甲酸甲酯(10g，56.6mmol)。经10分钟，滴加Br2(4.08ml，79mmol)。在25℃搅拌6小时后，该亮橙色反应溶液用饱和NaHCO3洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上[己烷/EtOAc，9∶1]纯化，得到产物[12g，80％]，为白色固体。LCMS(ES)m/z 256(M+H)+。
c)5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063201962
向300mL密封烧瓶中加入于1，4-二噁烷(50ml)和H2O(6ml)中的1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二-氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(8.14g，39.1mmol)，碳酸钾(12.98g，94mmol)，4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯(8g，31.3mmol)和双(三叔丁基膦)合钯(0)(0.40g，0.78mmol)。在75℃搅拌90分钟后，反应溶液用DCM(100mL)稀释，并用H2O洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。反应残余物在硅胶上[己烷/EtOAc，2∶1]纯化，得到产物[5.7g，70％]，为棕黄色固体：LCMS(ES)m/z 258(M+H)+。
d)5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063201963
向250mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(50ml)和MeOH(50mL)中的5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(4.4g，17.14mmol)和氢氧化钠(28.6ml，171mmol)。将反应溶液在室温搅拌12小时，然后使用2.5MHCl调节为酸性(pH～2)，并用DCM萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，并浓缩至灰白色固体(4.2g，94％)，其不用进一步纯化直接使用：LCMS(ES)m/z243(M+H)+。
e)5-氯-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201971
向500mL圆底烧瓶中加入于二氯甲烷(DCM)(150ml)中的5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(4.2g，17.31mmol)，2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟表基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(6.37g，19.04mmol)[根据制备例6的方法制备]，N，N-二异丙基乙基胺(4.53ml，26.0mmol)和Pybrop(12.05g，26.0mmol)。在室温搅拌12小时后，反应溶液用H2O(2x 100mL)洗涤，有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物加至硅胶柱上，并用[EtOAc/己烷，1∶1]洗脱，得到产物[7.8g，86％]，为白色固体：LCMS(ES)m/z 524(M+H)+。
f)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向250mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(75ml)和甲醇(75mL)中的5-氯-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(7.8g，14.91mmol)和肼(14.50ml，298mmol)。在室温24小时后，将沉淀滤出，滤液浓缩。粗产物在硅胶柱上[CHCl3/MeOH/NH4OH，90∶9∶1]纯化，得到标题化合物，为白色固体。
游离碱产物用4M HCl的二噁烷溶液(15mL)处理。5分钟后，浓缩溶液，并在真空下干燥，得到产物(6.8g，95％)，为HCl盐：LCMS(ES)m/z 467(M+H)+，1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.97(s，2H)，7.31(s，1H)，7.14(m，2H)，6.98(m，1H)，6.75(s，1H)，4.54(m，1H)，3.98(s，3H)，3.24(m，2H)，3.04(m，2H)。
实施例96
Figure A20088001063201981
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063201982
向500mL烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(100ml)(50mL)中的5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(5g，19.48mmol)[来自于实施例95]和NCS(3.12g，23.37mmol)。在70℃搅拌4小时后，该黄色反应溶液用6MNaOH(32mL，195mmole)处理，并再搅拌2小时。反应溶液用H2O(50mL)和DCM(200mL)稀释。分离有机层，并使用6N HCl将水层调节为酸性。将该酸性水溶液用DCM(3x 200mL)萃取，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物[2.6g，48％]，为棕黄色固体：LCMS(ES)m/z 277(M+H)+。
b)5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063201983
向500mL圆底烧瓶中加入于二氯甲烷(DCM)(150ml)中的5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(6g，21.65mmol)，2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(7.25g，21.65mmol)[根据制备例6的方法制备]，N，N-二异丙基乙基胺(5.67ml，32.5mmol)和Pybrop(15.08g，32.5mmol)。在室温搅拌12小时后，反应溶液用H2O(2x 100mL)洗涤，有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物加至硅胶柱上，并用[EtOAc/己烷，1∶1]洗脱，得到产物[9.0g，74％]，为白色固体：LCMS(ES)m/z 558(M+H)+。
c)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向250mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(75ml)和甲醇(75mL)中的5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(9g，16.15mmol)和肼(15.69ml，323mmol)。在室温24小时后，将沉淀滤出，浓缩滤液，且将粗产物在硅胶柱上[CHCl3/MeOH/NH4OH，90∶9∶1]纯化，得到标题化合物，为白色固体。
游离碱产物用4M HCl的二噁烷溶液(15mL)处理。5分钟后，将产物溶液浓缩，并在真空下干燥，得到产物(6.5g，91％)，为HCl盐：LCMS(ES)m/z428(M+H)+，1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.75(s，1H)，7.60(s，1H)，7.32(m，1H)7.14(m，2H)，6.98(m，1H)，4.54(m，1H)，3.78(s，3H)，3.24(m，2H)，3.02(m，2H)。
实施例97
Figure A20088001063201991
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-氯-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202001
向5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(250mg，0.974mmol)[根据实施例95中的方法制备]于乙腈(4.864ml)和H2O(486μl)中的溶液中加入selectfluor(449mg，1.27mmol)。将得到的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时，其后一次加入另外的selectfluor(449mg，1.266mmol)。搅拌12小时后，将溶液在H2O-DCM之间分配。水相用DCM-THF洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-氯-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(65mg，0.237mmol，24.30％产率)，为黄色固体；LCMS(ES)m/z 274，276(M，M+H)。
b)5-氯-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202002
将5-氯-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(65mg，0.237mmol)于6N氢氧化钠(0.39ml，2.37mmol)和四氢呋喃(2ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。将水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到5-氯-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(54mg，0.17mmol，72％产率)，为黄色油状物；LCMS(ES)m/e 261，263(M，M+2)+。
c)5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202003
在25℃，向5-氯-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(53mg，0.203mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(78mg，0.203mmol)[根据制备例6制备]和二异丙基乙基胺(0.18ml，1.02mmol)于DCM中的溶液一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(95mg，0.203mmol)。将溶液在25℃搅拌12小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(106mg，0.129mmol，63.5％产率)，为透明油状物；LCMS(ES)m/e 591，593(M，M+H)+。
d)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202011
在25℃，向5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(106mg，0.179mmol)于四氢呋喃(1.095ml)和甲醇(1.095ml)中的溶液中滴加肼(0.056ml，1.79mmol)。48小时后，浓缩溶液，干法装柱(硅胶，5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))，起初通过柱色谱纯化。然后将残余物使用2％-95％的流动相，进一步通过gilson反相色谱纯化，得到标题化合物的TFA盐。该化合物通过硅胶填料(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))中和，浓缩，并通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(500μL)加入于MeOH(2ml)中的残余物中，转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(17mg，0.029mmol，16.16％产率)，为白色固体：LCMS(ES)m/z＝461，463(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(s，1H)8.11(s，1H)7.71(br.s.，3H)7.66-7.70(m，2H)7.54-7.61(m，2H)7.41-7.44(m，1H)4.47(br.s.，1H)3.79(s，3H)3.07-3.16(m，4H)。
实施例98
Figure A20088001063202021
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-溴-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202022
向4-溴-5-乙基-2-噻吩甲酸(1g，4.25mmol)于甲醇(21.27ml)中的溶液中加入硫酸(0.23mL，4.25mmol)。将得到的溶液在50℃搅拌48小时。加入H2O(50mL)，并将反应在冰浴中冷却至0℃。将pH调节至～12，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，得到4-溴-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯(1.060g，4.25mmol，100％产率)，不用进一步纯化直接使用：LCMS(ES)m/e 248，250(M，M+2)+。
b)5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202023
将4-溴-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯(300mg，1.204mmol)的溶液，碳酸钾(832mg，6.02mmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(326mg，1.565mmol)[根据制备例7制备]和双(三叔丁基膦)合钯(0)(30.8mg，0.060mmol)在密封管中混合，并在80℃搅拌1小时。然后将反应内容物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(301mg，1.204mmol，100％产率)，为棕色油状物：LCMS(ES)m/e251(M+H)+。
c)5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202031
将5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(300mg，1.198mmol)于6N氢氧化钠(2.397ml，1.198mmol)和四氢呋喃(5.992ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(283mg，1.2mmol，100％产率)，为黄色油状物；LCMS(ES)m/z＝236(M+H)+。
d)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202032
在25℃，向5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(283mg，1.2mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(461mg，1.2mmol)[根据制备例6制备]和二异丙基乙基胺(1.043ml，5.99mmol)于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(615mg，1.317mmol)。将溶液在25℃搅拌12小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(486mg，0.86mmol，71.6％产率)，为透明油状物：LCMS(ES)m/e 567(M+H)+。
e)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
在25℃，向N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(486mg，0.86mmol)于四氢呋喃(2.144ml)和甲醇(2.14ml)中的溶液中滴加肼(0.269ml，8.58mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法装柱，并通过柱色谱(硅胶，5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。然后通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(500μL)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(250mg，0.491mmol，57.2％产率)-2HCl，为白色固体：LCMS(ES)m/z＝437(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.84(d，J＝8.84Hz，1H)8.08(br.s.，3H)7.93(s，1H)7.69(d，J＝7.83Hz，1H)7.51-7.61(m，3H)7.39-7.46(m，1H)6.34(d，J＝2.02Hz，1H)4.48(br.s.，1H)3.77(s，3H)2.99-3.11(m，4H)2.74(q，J＝7.49Hz，2H)1.16(t，J＝7.45Hz，3H)。
实施例99
Figure A20088001063202042
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202051
将4-溴-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(2g，8.51mmol)[在制备例10中制备]，碳酸钾(5.88g，42.5mmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.124g，10.21mmol)[根据制备例7制备]和双(三叔丁基膦)合钯(0)(0.217g，0.425mmol)于1，4-二噁烷(35.4ml)和H2O(7.09ml)中的溶液在密封管中在80℃搅拌1小时。然后将反应混合物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯。该反应分批进行(1g，3x 2g)，将其合并用于处理和纯化，得到标题化合物(5.5g，78％合并产率)，为粘稠状黄色油状物：LCMS(ES)m/e236(M+H)+。
b)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202052
将5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(580mg，2.45mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(437mg，2.45mmol)于四氢呋喃(12.300ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。然后将溶液在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，然后通过柱色谱(硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(600mg，1.90mmol，78％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 314，316(M，M+H)+。
c)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202053
将4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(420mg，1.33mmol)，碳酸钾(921mg，6.66mmol)，PdCl2(dPPf)(98mg，0.13mmol)和三甲基环三硼氧烷(0.371ml，2.67mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(6.663ml)中的溶液在110℃在密封管中搅拌2小时。该反应分两批进行(100mg和420mg)，将其合并，并在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(240mg，58％)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 251(M+H)+。
d)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202061
将4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(240mg，0.96mmol)于6N氢氧化钠(3.20ml，19.18mmol)和四氢呋喃(4.79ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(217mg，0.92mmol，96％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 236(M+H)+。
e)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202062
在25℃，向4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(217mg，0.918mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(353mg，0.92mmol)[根据制备例6制备]和二异丙基乙基胺(0.800ml，4.59mmol)于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(472mg，1.01mmol)。将溶液在25℃搅拌12小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(373mg，0.66mmol，71.7％产率)，为黄色泡沫状物：LCMS(ES)m/e 567(M+H)+。
f)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202071
在25℃，向4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(373mg，0.66mmol)于四氢呋喃(1.65ml)和甲醇(1.65ml)中的溶液中滴加肼(0.21ml，6.58mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加入至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(253mg，0.497mmol，75％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝437(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.80(d，J＝8.59Hz，1H)8.09(br.s.，3H)7.82(s，1H)7.69(d，J＝7.83Hz，1H)7.58(t，J＝8.08Hz，1H)7.43(t，J＝7.33Hz，1H)7.38(s，1H)4.47(br.s.，1H)3.64(s，3H)2.99-3.07(m，4H)2.27(s，3H)1.89(s，3H)。
实施例100
Figure A20088001063202072
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202081
将5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(300mg，1.2mmol)[在实施例98中制备]和N-氯琥珀酰亚胺(160mg，1.2mmol)于四氢呋喃(6ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。一次加入6N氢氧化钠(1ml，5.99mmol)，将溶液再搅拌1小时。然后将反应混合物在H2O-DCM之间分配，并将水相的pH调节至～4，用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，然后通过柱色谱(硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸(325mg，1.20mmol，100％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 271，273(M，M+2)+。
b)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺
在25℃，向4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸(200mg，0.74mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(0.64ml，3.69mmol)和2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(284mg，0.74mmol)[根据制备例6制备]于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(414mg，0.886mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，50％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺(316mg，0.526mmol，71％产率)，为白色泡沫状物：LCMS(ES)m/e 601，603(M，M+2)+。
c)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202091
在25℃，向4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺(316mg，0.53mmol)于四氢呋喃(1.314ml)和甲醇(1.3ml)中的溶液中滴加肼(0.16ml，5.26mmol)。12小时后，浓缩溶液，通过柱色谱(硅胶，5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，并通过将过量2M HCl的Et2O溶液(2ml)加入于MeOH(5ml)中的残余物中，转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(163mg，0.30mmol，57％产率)，为白色固体：LCMS(ES)m/z＝471，473(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.82(br.s.，1H)8.04(bs，3H)7.85(s，1H)7.65-7.72(m，2H)7.52-7.59(m，2H)7.39-7.46(m，1H)4.41-4.47(m，1H)3.71(s，3H)2.98-3.07(m，4H)2.67(q，J＝7.58Hz，2H)1.16(t，J＝7.58Hz，3H)。
实施例101
Figure A20088001063202092
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202101
将5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(300mg，1.2mmol)[在实施例98中制备]和N-溴琥珀酰亚胺(213mg，1.2mmol)于四氢呋喃(5.99ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。一次加入氢氧化钠水溶液(4.0ml，23.97mmol)，溶液再搅拌1小时。然后将反应混合物在H2O-DCM之间分配，并将水相的pH调节至～4，用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，然后通过柱色谱(硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸(378mg，1.2mmol，100％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 314，316(M，M+2)+。
b)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202102
在25℃，向4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸(200mg，0.57mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(181mg，0.57mmol)[根据制备例6制备]和N，N-二异丙基乙基胺(0.50ml，2.87mmol)于二氯甲烷(4.23ml)中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(295mg，0.632mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺(240mg，0.37mmol，64.8％产率)，为白色泡沫状物：LCMS(ES)m/e 645，647(M，M+2)+。
c)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202111
在25℃，向4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺(240mg，0.37mmol)于四氢呋喃(1.31ml)和甲醇(1.31ml)中的溶液中滴加肼(0.12ml，3.72mmol)。12小时后，浓缩溶液，通过柱色谱(硅胶，5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化，并通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(2ml)加入于MeOH(5ml)中的残余物中，转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(167mg，0.28mmol，76％产率)，为白色固体：LCMS(ES)m/z＝515，517(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.77(dd，J＝15.66，9.09Hz，1H)8.02(br.s.，3H)7.80(s，1H)7.66-7.72(m，2H)7.54-7.61(m，2H)7.41-7.48(m，1H)4.42-4.47(m，1H)3.71(s，3H)2.98-3.06(m，4H)2.66(dd，J＝7.45，3.16Hz，2H)1.15(t，J＝7.45Hz，3H)。
实施例102
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202113
将5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(2.75g，11.64mmol)[在实施例99中制备]和N-氯琥珀酰亚胺(1.55g，11.64mmol)于四氢呋喃(58ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。一次加入氢氧化钠(9.70ml，58mmol)，将溶液再搅拌1小时。然后将反应混合物在H2O-DCM之间分配，并将水相的pH调节至～4，用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，然后通过柱色谱(硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(2.3g，8.96mmol，77％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 257，259(M，M+2)+。
b)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202121
在25℃，向4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(159mg，0.62mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(0.54ml，3.10mmol)和2-[(2S)-2-氨基-3-环己基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(200mg，0.62mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用3-环己基-N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-L-丙氨酸(5g，18.4mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(347mg，0.74mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱纯化(硅胶，45％EtOAc的己烷溶液)，得到4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(231mg，0.44mmol，71％产率)，为透明油状物：LCMS(ES)m/e 525，527(M，M+2)+。
c)N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202131
在25℃，向4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(231mg，0.44mmol)于四氢呋喃(2.20ml)和甲醇(2.20ml)中的溶液中滴加肼(0.14ml，4.40mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。然后通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将游离碱转化为HCl盐，得到N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(124mg，0.27mmol，60％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝394，396(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.51(br.s.，1H)7.97(br.s.，3H)7.86(s，1H)7.70(s，1H)4.24-4.26(m，1H)3.71(s，3H)2.90-2.99(m，2H)2.36(s，3H)1.75-1.79(m，1H)1.611.64(m，4H)1.48-1.51(m，1H)1.31-1.36(m，2H)1.10-1.14(m，2H)0.91-0.94(m，2H)。
实施例103
Figure A20088001063202132
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202133
将5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(250mg，1.06mmol)[在实施例99中制备]于6N氢氧化钠(1.76ml，10.6mmol)和四氢呋喃(5.290ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却，并在H2O-DCM之间分配。将水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(151mg，0.68mmol，64％产率)，为白色固体；LCMS(ES)m/z＝223(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202141
在25℃，向5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(138mg，0.62mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(0.541ml，3.10mmol)和2-[(2S)-2-氨基-3-环己基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(200mg，0.62mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用3-环己基-N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-L-丙氨酸(5g，18.4mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(347mg，0.74mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(285mg，0.581mmol，94％产率)，为白色泡沫状物：LCMS(ES)m/e 491，493(M，M+2)+。
c)N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202151
在25℃，向N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(285mg，0.581mmol)于四氢呋喃(2.905ml)和甲醇(2.91ml)中的溶液中滴加肼(0.18ml，5.81mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。然后通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将游离碱转化为HCl盐，得到N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(173mg，0.40mmol，69％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝360(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.55(d，J＝8.59Hz，1H)8.01(br.s.，3)7.94(s，1H)7.52(d，J＝2.02Hz，1H)6.35(d，J＝1.77Hz，1H)4.24-4.27(m，1H)3.77(s，3H)2.91-2.94(m，2H)2.39(s，3H)1.72-1.77(m，1H)1.60-1.64(m，4H)1.49-1.52(m，1H)1.21-1.29(m，2H)1.15-1.25(m，2H)0.89-0.94(m，2H)。
实施例104
Figure A20088001063202152
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-氯-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202161
在25℃，向5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(150mg，0.62mmol)[在实施例95中制备]，N，N-二异丙基乙基胺(0.54ml，3.10mmol)和2-[(2S)-2-氨基-3-环己基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(200mg，0.62mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用3-环己基-N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-L-丙氨酸(5g，18.4mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(347mg，0.74mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，45％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-氯-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(168mg，0.33mmol，53％产率)，为透明油状物：LCMS(ES)m/e 511，513(M，M+2)+。
b)N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
在25℃，向5-氯-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(168mg，0.33mmol)于四氢呋喃(1.644ml)和甲醇(1.644ml)中的溶液中滴加肼(0.10ml，3.29mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。然后通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1mL)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将游离碱转化为HCl盐，得到N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(79mg，0.17mmol，53％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝380，382(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 8.82(d，J＝8.59Hz，1H)8.10(s，1H)7.99(br.s.，3H)7.55(d，J＝1.77Hz，1H)6.48(d，J＝2.02Hz，1H)4.22-4.28(m，1H)3.81(s，3H)2.90-2.95(m，2H)1.74-1.78(m，1H)1.62-1.65(m，4H)1.48-1.51(m，1H)1.37-1.39(m，2H)1.09-1.13(m，2H)0.92-0.96(m，2H)。
实施例105
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸
将5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(250mg，1.058mmol)[在实施例99中制备]和N-溴琥珀酰亚胺(188mg，1.06mmol)于四氢呋喃(5.29ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。一次加入氢氧化钠(3.53ml，21.16mmol)，并将溶液再搅拌1小时。然后将反应混合物在H2O-DCM之间分配，并将水相的pH调节至～4，用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(289mg，0.96mmol，91％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 301，303(M，M+2)+。
b)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202181
在25℃，向4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(187mg，0.62mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(0.54ml，3.10mmol)和2-[(2S)-2-氨基-3-环己基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(200mg，0.62mmol))[根据制备例6的方法制备，除了用3-环己基-N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-L-丙氨酸(5g，18.4mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]于DCM中的溶液一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(347mg，0.74mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(226mg，0.40mmol，64％产率)，为白色泡沫状物：LCMS(ES)m/e 569，571(M，M+2)+。
c)N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
在25℃，向4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(226mg，0.40mmol)于四氢呋喃(1.98ml)和甲醇(1.98ml)中的溶液中滴加肼(0.13ml，3.97mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱纯化。然后通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将游离碱转化为HCl盐，得到N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(153mg，0.30mmol，75％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝439，441(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.51(br.s.，1H)7.96(br.s.，3H)7.83(br.s.，1H)7.70(s，1H)4.21-4.25(m，1H)3.94(s，3H)2.89-2.92(m，2H)2.35(s，3H)1.76-1.79(m，1H)1.60-1.64(m，4H)1.48-1.54(m，1H)1.26-1.32(m，2H)1.09-1.16(m，2H)0.92-0.95(m，1H)0.82-0.86(m，1H)。
实施例106
Figure A20088001063202191
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺
在25℃，向5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(216mg，0.78mmol)[根据实施例96制备]，N，N-二异丙基乙基胺(0.68ml，3.90mmol)和2-[(2S)-2-氨基-3-环己基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(252mg，0.78mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用3-环己基-N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-L-丙氨酸(5g，18.4mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(401mg，0.86mmol)。将溶液在25℃搅拌12小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(303mg，0.55mmol，71％产率)，为透明油状物：LCMS(ES)m/e 545，547(M，M+2)+。
b)N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202201
在25℃，向5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(303mg，0.55mmol)于四氢呋喃(2.78ml)和甲醇(2.78ml)中的溶液中滴加肼(0.17ml，5.55mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。然后通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(190mg，0.389mmol，70.0％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝415，417(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.84(br.s.，1H)8.06(s，4H)7.74(s，1H)4.25(dd，J＝8.84，4.29Hz，1H)3.77(s，3H)2.87-2.93(m，2H)1.71-1.79(m，1H)1.64(d，J＝9.85Hz，3H)1.54(br.s.，1H)1.48(br.s.，1H)1.37(dd，J＝13.26，4.93Hz，1H)1.14(br.s.，1H)1.17(d，J＝7.33Hz，2H)0.93(d，J＝10.86Hz，1H)0.82-0.89(m，1H)。
实施例107
Figure A20088001063202202
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酸
将5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(50mg，0.21mmol)[在实施例95中制备]和NBS(36.7mg，0.21mmol)于四氢呋喃(2.06ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。然后将反应混合物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酸(82mg，0.16mmol，79％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 257，259(M，M+2)+。
b)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202212
在25℃，向4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酸(81mg，0.252mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(0.22ml，1.26mmol)和2-[(2S)-2-氨基-3-环己基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(81mg，0.25mmol)于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(141mg，0.302mmol)。将溶液在25℃搅拌12小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(47mg，0.080mmol，31.6％产率)，为透明油状物：LCMS(ES)m/e 589，591(M，M+2)+。
c)N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202221
在25℃，向4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(48mg，0.08mmol)于四氢呋喃(0.41ml)和甲醇(0.41ml)中的溶液中滴加肼(0.03ml，0.81mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。然后通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(11mg，0.02mmol，24％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝459，461(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(br.s.，1H)7.96(br.s.，4H)7.74(s，1H)4.21-4.26(m，1H)3.77(s，3H)2.92-2.99(m，2H)1.73-1.79(m，1H)1.62-1.67(m，4H)1.49-1.51(m，1H)1.25(br.s.，2H)1.06-1.13(m，2H)0.95(d，J＝6.82Hz，1H)0.82-0.89(m，1H)。
实施例108
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
a)4，5-二溴-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063202223
向4，5-二溴-2-呋喃甲酸(5.7g，21.1mmol)于甲醇(106ml)中的溶液中加入硫酸(11.3ml，211mmol)。将得到的溶液在50℃搅拌4天。将反应混合物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，得到4，5-二溴-2-呋喃甲酸甲酯(5.5g，19.4mmol，92％产率)，不用进一步纯化直接使用：LCMS(ES)m/e 283(M+H)+。
b)4-溴-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063202231
在-40℃，向4，5-二溴-2-呋喃甲酸甲酯(1g，3.52mmol)于四氢呋喃(14.1ml)中的溶液中加入异丙基氯化镁(1.85ml，3.70mmol)。2小时后，加入H2O(3.52ml)，并将溶液温热至25℃。然后将反应混合物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(3％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-溴-2-呋喃甲酸甲酯(470mg，2.04mmol，58％产率)，为白色固体：LCMS(ES)m/e 204，206(M，M+2)+。
c)4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063202232
将4-溴-2-呋喃甲酸甲酯(470mg，2.29mmol)，碳酸钾(1.58g，11.46mmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2--二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(525mg，2.52mmol)[根据制备例7制备]和双(三叔丁基膦)合钯(0)(58.6mg，0.115mmol)于1，4-二噁烷(9.5ml)和水(1.9ml)中的溶液在密封管中在80℃搅拌1小时。将溶液在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(124mg，0.60mmol，26％产率)，为白色粉末：LCMS(ES)m/e 206(M+H)+。
d)4-(1-甲基-1H-吡唑-5-表)-2-呋喃甲酸
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(124mg，0.60mmol)于6N氢氧化钠(2.0ml，12.0mmol)和四氢呋喃(3.0ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌2小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸(54mg，0.28mmol，47％产率)，为白色固体：LCMS(ES)m/e 192(M+H)+。
e)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063202242
在25℃，向4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸(54mg，0.28mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(108mg，0.28mmol)[在制备例6中制备]和N，N-二异丙基乙基胺(0.24ml，1.40mmol)于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(158mg，0.34mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺(100mg，0.14mmol，50％产率)，为白色固体：LCMS(ES)m/e 523(M+H)+。
f)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063202251
在25℃，向N-((1S)-2-(1，3--二.氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺(100mg，0.19mmol)于四氢呋喃(1ml)和甲醇(1ml)中的溶液中滴加肼(0.06ml，1.91mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的HCl盐(56mg，0.12mmol，62％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝393(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(d，J＝9.09Hz，1H)8.28(s，1H)8.07(br.s.，3H)7.69(d，J＝8.08Hz，1H)7.56(d，J＝8.08Hz，2H)7.50(s，1H)7.45(d，J＝1.77Hz，2H)6.51(d，J＝1.77Hz，1H)4.50-4.57(m，1H)3.93(s，3H)3.02-3.16(m，4H)。
实施例109
Figure A20088001063202252
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-乙烯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202253
将4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(200mg，0.64mmol)[在实施例99中制备]，碳酸钾(438mg，3.17mmol)，双(三叔丁基膦)合钯(0)(324mg，0.64mmol)和2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷(trivinylcycloboroxane)-吡啶络合物(77mg，0.32mmol)于1，4-二噁烷(5.3ml)和H2O(1ml)中的溶液在密封管中在80℃搅拌12小时。将反应内容物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-乙烯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(135mg，0.515mmol，81％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/z＝250(M+H)+。
b)4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202261
向4-(4-乙烯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(135mg，0.52mmol)于甲醇(2.6ml)中的溶液中加入Pd-C(21.9mg，0.21mmok)。将反应混合物在1atm(气球)氢化1小时。然后将溶液用N2吹洗，通过塞力特硅藻土过滤，并浓缩，得到4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(145mg，0.51mmol，99％产率)，为黄色油状物，其不用进一步纯化而使用：LCMS(ES)m/e 265(M+H)+。
c)4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202262
将4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(145mg，0.55mmol)于6N氢氧化钠(1.8ml，10.97mmol)和四氢呋喃(4.8ml)中的溶液在密封管中在60℃搅拌12小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(137mg，0.55mmol，100％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 250(M+H)+。
d)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202271
在25℃，向4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(137mg，0.55mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(211mg，0.55mmol)[在制备例6中制备]和二异丙基乙基胺(0.48ml，2.74mmol)于二氯甲烷(5.47ml)中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(281mg，0.60mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，40-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(262mg，0.45mmol，82％产率)，为透明油状物：LCMS(ES)m/e 581(M+H)+。
e)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202272
在25℃，向N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(262mg，0.45mmol)于四氢呋喃(2.256ml)和甲醇(2.256ml)中的溶液中滴加肼(0.14ml，4.51mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(170mg，0.32mmol，72％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝451(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.72(br.s.，1H)8.05(br.s.，2H)7.76(s，1H)7.69(d，J＝7.83Hz，1H)7.49-7.52(m，2H)7.40-7.45(m，2H)4.42-4.47(m，1H)3.61(br.s.，3H)3.01-3.07(m，4H)2.52-2.59(m，2H)2.26(s，3H)1.02-1.09(m，3H)。
实施例110
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202282
将5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(980mg，3.92mmol)[在实施例98中制备]和N-溴琥珀酰亚胺(697mg，3.92mmol)于四氢呋喃(19.6ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。然后将反应混合物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，然后通过柱色谱(硅胶，10-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯(1.1g，3.34mmol，85％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 329，331(M，M+2)+。
b)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202283
将4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯(300mg，0.911mmol)，碳酸钾(630mg，4.56mmol)，PdCl2(dPPf)(66.7mg，0.091mmol)和三甲基环三硼氧烷(0.25ml，1.82mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(9.1ml)中的溶液在密封管中在110℃搅拌2小时。将反应混合物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯(143mg，0.51mmol，56％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/z＝265(M+H)+。
c)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202291
将4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯(143mg，0.54mmol)于6N氢氧化钠(0.90ml，5.41mmol)和四氢呋喃(5.4ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸(136mg，0.54mmol，100％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 251(M+H)+。
d)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202292
在25℃，向4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸(130mg，0.52mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(200mg，0.52mmol)[根据制备例6制备]和二异丙基乙基胺(0.45ml，2.60mmol)于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(267mg，0.57mmol)。将溶液在25℃搅拌12小时，然后干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺(278mg，0.43mmol，82％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 581(M+H)+。
e)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202301
在25℃，向4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺(278mg，0.48mmol)于四氢呋喃(2.4ml)和甲醇(2.4ml)中的溶液中滴加肼(0.15ml，4.79mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(3-15％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量2M HCl的Et2O溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(196mg，0.36mmol，76％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝451(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.86-8.93(m，1H)8.15(br.s.，3H)7.83(s，1H)7.69(d，J＝7.58Hz，1H)7.55(br.s.，1H)7.52(t，J＝7.45Hz，1H)7.42(t，J＝7.45Hz，1H)7.38(s，1H)4.22-4.27(m，1H)3.62(s，3H)2.97-3.09(m，4H)2.60(q，J＝7.49Hz，2H)1.88(s，3H)1.13(t，J＝7.58Hz，3H)。
实施例111
Figure A20088001063202311
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202312
将4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(300mg，0.95mmol)，碳酸钾(658mg，4.76mmol)，双(三叔丁基膦)合钯(0)(24.32mg，0.05mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-(1-甲基乙烯基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.18ml，0.95mmol)于1，4-二噁烷(5.3ml)和H2O(1.0ml)中的溶液在密封管中在80℃搅拌12小时。将反应内容物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酸甲酯(171mg，0.58mmol，61％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/z＝276(M+H)+。
b)5-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202313
向5-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酸甲酯(171mg，0.62mmol)于甲醇(3ml)中的溶液中加入PdOH2(34.8mg，0.25mmol)。将反应混合物在1atm(气球)氢化1小时。然后将溶液用N2吹洗，通过塞力特硅藻土过滤，并浓缩，得到5-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酸甲酯(173mg，0.62mmol，100％产率)，为透明油状物，其不用进一步纯化而使用：LCMS(ES)m/e 279(M+H)+。
c)5-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酸
将5-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酸甲酯(173mg，0.62mmol)于6N氢氧化钠(1ml，6.21mmol)和四氢呋喃(5.4ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到5-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酸(148mg，0.49mmol，79％产率)，为白色泡沫状物：LCMS(ES)m/e265(M+H)+。
d)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202322
在25℃，向5-甲基-441-甲基-4-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酸(137mg，0.52mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(200mg，0.52mmol)[在制备例6中制备]和二异丙基乙基胺(0.45ml，2.60mmol)于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(267mg，0.572mmol)。将溶液在25℃搅拌12小时，然后干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酰胺(211mg，0.334mmol，64.2％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 595(M+H)+。
e)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202331
在25℃，向N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酰胺(211mg，0.36mmol)于四氢呋喃(2.4ml)和甲醇(2.4ml)中的溶液中滴加肼(0.11ml，3.55mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4MHCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(108mg，0.20mmol，57％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝465(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.71(d，J＝8.59Hz，1H)8.07(br.s.，3H)7.74(s，1H)7.65-7.68(m，1H)7.55-7.60(m，1H)7.46-7.49(m，1H)7.39-7.46(m，2H)4.47(br.s.，1H)3.57(s，3H)2.99-3.05(m，4H)2.49-2.52(m，1H)2.25(s，3H)1.07-1.14(m，6H)。
实施例112
Figure A20088001063202332
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-溴-5-丙基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202341
向4-溴-5-丙基-2-噻吩甲酸(5.0g，20.07mmol)于甲醇(100ml)中的溶液中加入硫酸(5.35ml，100mmol)。将得到的溶液在50℃搅拌36小时。加入H2O(50mL)，水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到4-溴-5-丙基-2-噻吩甲酸甲酯(5.1g，18.61mmol，93％产率)，为黄色油状物，不用进一步纯化直接使用：LCMS(ES)m/e 262，264(M，M+2)+。
b)4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202342
将4-溴-5-丙基-2-噻吩甲酸甲酯(1.0g，3.80mmol)的溶液，碳酸钾(2.63g，19.00mmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.949g，4.56mmol)[根据制备例7制备]和双(三叔丁基膦)合钯(0)(0.097g，0.19mmol)在密封管中混合，并在80℃搅拌1小时。反应内容物然后在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，并通过柱色谱(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸甲酯(1.07g，3.76mmol，99％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 265(M+H)+。
c)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸甲酯(356mg，1.35mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(180mg，1.35mmol)于四氢呋喃(6.7ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。一次加入6N氢氧化钠(2.2ml，13.47mmol)，并将该溶液再搅拌12小时。然后将反应混合物在H2O-DCM之间分配，并将水相的pH调节至～4，用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，得到4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸(357mg，1.25mmol，93％产率)，为黄色油状物，不用进一步纯化直接使用：LCMS (ES)m/e271，273(M，M+2)+。
d)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202351
在25℃，向4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸(148mg，0.52mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(200mg，0.52mmol)[根据制备例6制备]和二异丙基乙基胺(0.45ml，2.60mmol)于DCM中的溶液一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(267mg，0.57mmol)。将溶液在25℃搅拌12小时，然后干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺(245mg，0.39mmol，75％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 615，617(M，M+2)+。
e)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202361
在25℃，向4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺(245mg，0.40mmol)于四氢呋喃(2.4ml)和甲醇(2.4ml)中的溶液中滴加肼(0.12ml，3.98mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(178mg，0.32mmol，80％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝485，487(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(br.s.，1H)8.13(br.s.，3H)7.93(s，1H)7.66-7.73(m，2H)7.62(br.s.，1H)7.55(t，J＝7.45Hz，1H)7.42(t，J＝7.45Hz，1H)4.48(br.s.，1H)3.71(s，3H)2.99-3.08(m，4H)2.63(t，J＝7.20Hz，2H)1.53-1.57(m，2H)0.83(t，J＝7.33Hz，3H)。
实施例113
Figure A20088001063202362
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202371
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸甲酯(714mg，2.70mmol)[在实施例112中制备]和N-溴琥珀酰亚胺(481mg，2.70mmol)于四氢呋喃(12ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将反应混合物分份，将一半溶液用6N氢氧化钠(2.251ml，13.51mmol)处理。将反应混合物在密封管中在70℃搅拌12小时，并在H2O-DCM之间分配。将水相的pH调节至～4，并用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩并直接使用，得到4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸(445mg，1.35mmol，50％产率)：LCMS(ES)m/e 329，331(M，M+2)+。
b)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺
在25℃，向4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸(171mg，0.52mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(200mg，0.52mmol)[根据制备例6制备]和二异丙基乙基胺(0.45ml，2.60mmol)于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(267mg，0.57mmol)。将溶液在25℃搅拌12小时，然后干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺(251mg，0.37mmol，72％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 659，661(M，M+2)+。
c)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202381
在25℃，向4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺(251mg，0.38mmol)于四氢呋喃(2.4ml)和甲醇(2.4ml)中的溶液中滴加肼(0.12ml，3.81mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(178mg，0.30mmol，78％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝529，531(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(d，J＝8.84Hz，1H)8.10(br.s.，3H)7.87(d，J＝1.77Hz，1H)7.65-7.72(m，2H)7.58(dd，J＝14.78，7.71Hz，2H)7.43(t，J＝7.45Hz，1H)4.48(br.s.，1H)3.71(s，3H)2.99-3.08(m，4H)2.58-2.66(m，2H)1.53(ddd，J＝13.89，6.82，6.57Hz，2H)0.83(dd，J＝7.33，2.02Hz，3H)。
实施例114
Figure A20088001063202382
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202391
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸甲酯(714mg，2.70mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(481mg，2.70mmol)于四氢呋喃(12ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将反应混合物分份，将其一半在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩并直接使用，得到4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸甲酯(464mg，1.35mmol，50％产率)，为橙色油状物：LCMS(ES)m/e 343，345(M，M+2)+。
b)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基噻吩-2-甲酸甲酯
Figure A20088001063202392
将4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸甲酯(242mg，0.71mmol)，PdCl2(dppf)(52mg，0.07mmol)，碳酸钾(487mg，3.53mmol)和三甲基环三硼氧烷(0.20ml，1.41mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)中的溶液在密封管中在110℃搅拌2小时。将反应混合物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸甲酯(184mg，0.60mmol，84％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/z＝279(M+H)+。
c)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基噻吩-2-甲酸
Figure A20088001063202393
将4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸甲酯(0.184g，0.66mmol)于6N氢氧化钠(2.2ml，13.22mmol)和四氢呋喃(6.6ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸(180mg，0.66mmol，100％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 265(M+H)+。
d)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[2-(三氟甲基)苄基]乙基}-5-丙基噻吩-2-甲酰胺
Figure A20088001063202401
在25℃，向4-(1，4-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酸(180mg，0.68mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(262mg，0.68mmol)[在制备例6中制备]和二异丙基乙基胺(0.59ml，3.40mmol)于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(350mg，0.75mmol)。将溶液在25℃搅拌2小时，然后干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺(243mg，0.41mmol，60％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 595(M+H)+。
e)N-{(1S)-2-氨基-1-[2-(三氟甲基)苄基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基噻吩-2-甲酰胺
Figure A20088001063202402
在25℃，向4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺(243mg，0.41mmol)于四氢呋喃(2ml)和甲醇(2ml)中的溶液中滴加肼(0.13ml，4.09mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(172mg，0.30mmol，74％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝465(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.80(br.s.，1H)8.08(br.s.，3H)7.78(s，1H)7.69(d，J＝7.58Hz，1H)7.50-7.55(m，2H)7.43(t，J＝7.71Hz，1H)7.37(s，1H)4.49(d，J＝10.36Hz，1H)3.61(s，3H)2.99-3.06(m，4H)2.54-2.59(m，2H)1.87(s，3H)1.48-1.55(m，2H)0.81(t，J＝7.33Hz，3H)。
实施例115
N-{(1S)-2-氨基-1-[2-(三氟甲基)苄基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
a)5-甲基-4-{1-甲基-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-1H-吡唑-5-基}噻吩-2-甲酸甲酯
Figure A20088001063202412
将4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(320mg，1.015mmol)[在实施例99中制备]，碳酸钾(702mg，5.08mmol)，双(三叔丁基膦)合钯(0)(25.9mg，0.05mmol)和(1Z)-1-丙烯-1-基硼酸(87mg，1.01mmol)于1，4-二噁烷(5.3ml)和水(1.3ml)中的溶液在密封管中在80℃搅拌12小时。将反应内容物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-甲基-4-{1-甲基-4-[(1Z)-1-丙烯-1-基]-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩甲酸甲酯(243mg，0.88mmol，87％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/z＝277(M+H)+。
b)5-甲基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202421
向5-甲基-4-{1-甲基-4-[(1Z)-1-丙烯-1-基]-1H-吡唑-5-基}-2-噻吩甲酸甲酯(243mg，0.88mmol)于甲醇(6.8ml)中的溶液中加入Pd(OH)2(49mg，0.35mmol)。将反应混合物在1atm(气球)氢化1小时。然后将溶液用N2吹洗，通过塞力特硅藻土过滤，并浓缩，得到5-甲基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(217mg，0.69mmol，78％产率)，为透明油状物，其不用进一步纯化而使用：LCMS(ES)m/e 279(M+H)+。
c)5-甲基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202422
将5-甲基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(217mg，0.78mmol)于6N氢氧化钠(2.60ml，15.59mmol)和四氢呋喃(5.4ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到5-甲基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(242mg，0.78mmol，100％产率)，为白色泡沫状物：LCMS(ES)m/e 265(M+H)+。
d)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202431
在25℃，向5-甲基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(206mg，0.78mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(300mg，0.78mmol)[根据制备例6制备]和二异丙基乙基胺(0.68ml，3.90mmol)于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(400mg，0.86mmol)。将溶液在25℃搅拌12小时，然后干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(283mg，0.46mmol，60％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 595(M+H)+。
e)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202432
在25℃，向N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(283mg，0.48mmol)于四氢呋喃(2.4ml)和甲醇(2.4ml)中的溶液中滴加肼(0.15ml，4.76mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(186mg，0.35mmol，73％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝465(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.81(br.s.，1H)8.13(br.s.，3H)7.79(s，1H)7.68(d，J＝7.58Hz，1H)7.59(d，J＝7.07Hz，1H)7.42-7.51(m，1H)7.38-7.45(m，2H)4.47(br.s.，1H)3.61(d，J＝2.78Hz，3H)2.99-3.08(m，4H)2.25(s，3H)2.11-2.21(m，2H)1.41-1.48(m，2H)0.83(br.s.，3H)。
实施例116
Figure A20088001063202441
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
a)4-溴-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063202442
在0℃，向5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯(1.5g，10.70mmol)和三氯化铝(2.14g，16.06mmol)于氯仿(21ml)中的溶液中加入溴(0.77ml，14.99mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌，并经12小时，温热至室温。将该反应分批进行(1.5g和1g)，将各批合并，加至冰中，并在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(0.5-10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(2.1g，54％)，为白色固体；LCMS(ES)m/z＝219，221(M，M+2)+。
b)5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯
将4-溴-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯(2.1g，9.59mmol)，碳酸钾(6.63g，47.9mmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.19g，10.55mmol)[根据制备例7制备]和双(三叔丁基膦)合钯(0)(0.24g，0.48mmol)于1，4-二噁烷(40ml)和水(8ml)中的溶液在密封管中在80℃搅拌1小时。加入1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.19g，10.55mmol)和双(三叔丁基膦)合钯(0)(0.245g，0.48mmol)，并将反应再搅拌1小时，并在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(10-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(1.7g，7.72mmol，81％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 221(M+H)+。
c)5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸
Figure A20088001063202451
将5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(200mg，0.91mmol)于6N氢氧化钠(2.3ml，13.62mmol)和四氢呋喃(4.5ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸(130mg，0.57mmol，63％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 207(M+H)+。
d)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063202452
在25℃，向5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸(130mg，0.63mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(243mg，0.63mmol)[在制备例6中制备]和二异丙基乙基胺(0.55ml，3.15mmol)于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(324mg，0.69mmol)。将溶液在25℃搅拌12小时，然后干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺(190mg，0.23mmol，37％产率)，为透明油状物：LCMS(ES)m/e 537(M+H)+。
e)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063202461
在25℃，向N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺(190mg，0.35mmol)于四氢呋喃(1.5ml)和甲醇(1.5ml)中的溶液中滴加肼(0.11ml，3.54mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的HCl盐(71mg，0.15mmol，42％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z 407(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(d，J＝9.60Hz，1H)8.04(br.s.，3H)7.70(d，J＝7.83Hz，1H)7.53-7.59(m，2H)7.49(d，J＝1.77Hz，1H)7.38-7.45(m，2H)6.33(br.s.，1H)4.52(br.s.，1H)3.80(s，3H)2.98-3.09(m，4H)2.38(s，3H)。
实施例117
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸
将5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(600mg，2.72mmol)[在实施例116中制备]和N-溴琥珀酰亚胺(485mg，2.72mmol)于四氢呋喃(13.6ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。反应混合物分份，一半溶液用6N氢氧化钠(4.54ml，27.2mmol)处理，将其在密封管中在70℃搅拌4小时。将溶液在H2O-DCM之间分配，并将水相的pH调节至～4，用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩并直接使用，得到4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸(369mg，1.29mmol，48％产率)，为橙色油状物：LCMS(ES)m/e 285，287(M，M+2)+。
b)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063202472
在25℃，向4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸(200mg，0.70mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(270mg，0.70mmol)[根据制备例6制备]和二异丙基乙基胺(0.61ml，3.51mmol)于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(361mg，0.77mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时，然后干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺(232mg，0.32mmol，46％产率)，为透明油状物：LCMS(ES)m/e 615，617(M+H)+。
c)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063202481
在25℃，向4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺(232mg，0.38mmol)于四氢呋喃(2ml)和甲醇(2ml)中的溶液中滴加肼(0.12ml，3.77mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺的HCl盐(106mg，0.19mmol，50％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝485，487(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(d，J＝9.60Hz，1H)7.99(br.s.，3H)7.68(s，2H)7.71(d，J＝8.08Hz，1H)7.59(d，J＝7.33Hz，1H)7.44-7.56(m，1H)7.25-7.33(m，1H)4.50-4.57(m，1H)3.74(s，3H)2.99-3.07(m，4H)2.32(s，3H)。
实施例118
Figure A20088001063202482
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺的制备
a)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸
Figure A20088001063202491
将5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(300mg，1.36mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(182mg，1.36mmol)于四氢呋喃(6.7ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。一次加入6N氢氧化钠(3.4ml，20.4mmol)，并将该溶液再搅拌12小时。然后将反应混合物在H2O-DCM之间分配，并将水相的pH调节至～4，用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，得到4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸(275mg，1.14mmol，84％产率)，为橙色油状物，不用进一步纯化直接使用：LCMS(ES)m/e241，243(M，M+2)+。
b)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063202492
在25℃，向4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸(200mg，0.83mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(320mg，0.83mmol)[根据制备例6制备]和二异丙基乙基胺(0.72m1，4.16mmol)于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(427mg，0.91mmol)。将溶液在25℃搅拌12小时，然后干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺(246mg，0.40mmol，49％产率)，为透明油状物：LCMS(ES)m/e 571，573(M，M+2)+。
c)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
在25℃，向4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺(246mg，0.43mmol)于四氢呋喃(2.1ml)和甲醇(2.1ml)中的溶液中滴加肼(135μl，4.31mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺的HCl盐(125mg，0.24mmol，56％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝441，443(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(d，J＝9.09Hz，1H)8.04(br.s.，3H)7.65-7.72(m，2H)7.59(d，J＝7.33Hz，1H)7.57(br.s.，1H)7.39-7.47(m，1H)7.29-7.37(m，1H)4.54(br.s.，1H)3.73(s，3H)2.98-3.09(m，4H)2.33(s，3H)。
实施例119
Figure A20088001063202502
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063202503
将5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(600mg，2.72mmol)[在实施例116中制备]和N-溴琥珀酰亚胺(485mg，2.72mmol)于四氢呋喃(13ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将反应混合物分份，并将一半溶液在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(5-15％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯(130mg，0.41mmol，15％产率)，为橙色油状物：LCMS(ES)m/e 299，301(M，M+2+。
b)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063202511
将4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯(130mg，0.43mmol)，碳酸钾(300mg，2.17mmol)，PdCl2(dppf)(15.9mg，0.02mmol)和三甲基环三硼氧烷(0.12ml，0.87mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)中的溶液在密封管中在110℃搅拌2小时。将反应混合物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯(60mg，0.26mmol，59％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/z＝235(M+H)+。
c)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸
Figure A20088001063202512
将4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯(60mg，0.26mmol)于6N氢氧化钠(0.8ml，5.1mmol)和四氢呋喃(2.5ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸(53mg，0.24mmol，94％产率)，为白色泡沫状物：LCMS(ES)m/e 221(M+H)+。
d)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063202521
在25℃，向4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸(53mg，0.24mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(93mg，0.24mmol)[根据制备例6制备]和N，N-二异丙基乙基胺(0.21ml，1.20mmol)于二氯甲烷(2.4ml)中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(124mg，0.26mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时，然后干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺(113mg，0.21mmol，85％产率)，为白色泡沫状物：LCMS(ES)m/e 551(M+H)+。
e)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063202522
在25℃，向4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺(113mg，0.21mmol)于四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液中滴加肼(64μl，2.05mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺的HCl盐(32mg，0.06mmol，32％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝421(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.60(d，J＝9.09Hz，1H)8.05(br.s.，3H)7.70(d，J＝7.58Hz，1H)7.54-7.61(m，2H)7.40-7.47(m，1H)7.35(s，1H)7.27(s，1H)4.54(br.s.，1H)3.65(s，3H)2.98-3.07(m，4H)2.26(s，3H)1.90(s，3H)。
实施例120
Figure A20088001063202531
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例100的方法制备，为黄色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(155mg，0.46mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LCMS(ES)m/z＝421，423(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(br.s.，1H)8.06(br.s.，3H)7.85(s，1H)7.69(s，1H)7.28-7.36(m，1H)7.12(d，J＝7.07Hz，2H)7.03(dd，J＝17.05，2.15Hz，1H)4.36(br.s.，1H)3.69(s，3H)2.93-3.02(m，4H)2.67(q，J＝7.33Hz，2H)1.16(t，J＝7.45Hz，3H)。
实施例121
Figure A20088001063202532
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺
标题化合物根据实施例110制备，为黄色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(241mg，0.72mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LCMS(ES)m/z＝401(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(br.S.，1H)8.11(br.S.，3H)7.79(s，1H)7.37(s，1H)7.28-7.36(m，1H)7.12(d，J＝6.82Hz，2H)7.03(td，J＝8.65，1.64Hz，1H)4.41-4.43(m，1H，遮住)3.60(br.S.，3H)2.99-3.02(m，4H)2.60(q，J＝7.33Hz，2H)1.86(s，3H)1.13(t，J＝7.45Hz，3H)。
实施例122
Figure A20088001063202541
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例110制备，为黄色固体，除了用2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(277mg，0.72mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LCMS(ES)m/z＝451(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(br.s.，1H)8.06(br.s.，3H)7.68-7.75(m，1H)7.52(s，1H)7.50-7.56(m，3H)7.37(s，1H)4.36(d，J＝8.84Hz，1H)3.58(br.s.，3H)2.98-3.02(m，4H)2.55-2.61(m，2H)1.86(s，3H)1.12(t，J＝7.58Hz，3H)。
实施例123
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202552
将5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(1g，3.99mmol)[在实施例98中制备]和N-溴琥珀酰亚胺(0.711g，3.99mmol)于四氢呋喃(8ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将反应混合物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯(1.2g，3.54mmol，89％产率)，为橙色油状物：LCMS(ES)m/e 329，331(M，M+2)+
b)4-(4-乙烯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202553
将4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯(300mg，0.911mmol)，碳酸钾(630mg，4.56mmol)，双(三叔丁基膦)合钯(0)(23.29mg，0.05mmol)和2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷(trivinylcycloboroxane)-吡啶络合物(110mg，0.45mmol)于1，4-二噁烷(5ml)和水(1ml)中的溶液在密封管中在80℃搅拌2小时。将反应内容物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-乙烯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯(187mg，0.66mmol，73％产率)，为透明油状物：LCMS(ES)m/z＝277(M+H)+。
c)5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202561
向4-(4-乙烯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯(187mg，0.68mmol)于甲醇(2.5ml)中的溶液中加入Pd-C(7.20mg，0.07mmol)。将反应混合物在1atm(气球)氢化1小时。然后将溶液用N2吹洗，通过塞力特硅藻土过滤，并浓缩，得到5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(187mg，0.64mmol，95％产率)，为透明油状物，其不用进一步纯化而使用：LCMS(ES)m/e 279(M+H)+。
d)5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
将5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(181mg，0.65mmol)于6N氢氧化钠(2.16ml，13.0mmol)和四氢呋喃(5.4ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(175mg，0.65mmol，100％产率)，为白色泡沫状物：LCMS(ES)m/e 265(M+H)+。
e)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202571
在25℃，向5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(175mg，0.66mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(255mg，0.66mmol)[根据6的方法制备]和N，N-二异丙基乙基胺(0.58ml，3.31mmol)于二氯甲烷(4.6ml)中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(340mg，0.73mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时，然后干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3--二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(232mg，0.38mmol，57％产率)，为透明油状物：LCMS(ES)m/e 595(M+H)+。
f)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202572
在25℃，向N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(232mg，0.39mmol)于四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液中滴加肼(122μl，3.90mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(176mg，0.38mmol，97％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝529，531(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(br.s.，1H)7.97(br.s.，3H)7.65-7.73(m，3H)7.57(d，J＝5.05Hz，2H)7.59(br.s.，1H)7.44(br.s.，1H)4.48(br.s.，1H)3.69(s，3H)2.98-3.12(m，4H)1.24(dd，J＝6.82，2.27Hz，3H)1.16(dd，J＝6.82，2.53Hz，3H)。
实施例124
Figure A20088001063202581
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例123制备，为黄色固体，除了用(1Z)-1-丙烯-1-基硼酸(78mg，0.91mmol)代替2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷-吡啶络合物：LCMS(ES)m/z＝479(M+H)+，1H NMR(400M[Hz，DMSO-d6)δppm 8.63(s，1H)8.01(br.s.，3H)7.67(s，2H)7.56(d，J＝5.05Hz，2H)7.38-7.46(m，2H)4.42-4.47(m，1H)3.59(s，3H)2.98-3.02(m，4H)2.66-2.71(m，2H)1.40-1.47(m，2H)1.13(t，J＝7.52Hz，3H)0.83(t，J＝7.26Hz，3H)。
实施例125
Figure A20088001063202582
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-溴-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202591
向4-溴-2-噻吩甲酸(25g，121mmol)于甲醇(241ml)中的溶液中加入硫酸(32ml，604mmol)。将得到的溶液在50℃搅拌4天。将溶液在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，得到4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(26g，118mmol，97％产率)，不用进一步纯化直接使用，LCMS(ES)m/e 222(M+H)+。
b)4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202592
将4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(2.5g，11.31mmol)，碳酸钾(7.81g，56.5mmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.59g，12.44mmol)[根据制备例7制备]和双(三叔丁基膦)合钯(0)(0.289g，0.56mmol)于1，4-二噁烷(47ml)和水(9ml)中的溶液在密封管中在80℃搅拌1小时。加入1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.59g，12.44mmol)和双(三叔丁基膦)合钯(0)(0.289g，0.56mmol)，并将反应再搅拌1小时。将该混合物在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(10-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(2.5g，11.25mmol，99％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/e 223(M+H)+。
c)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(2.5g，11.25mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(2.002g，11.25mmol)于四氢呋喃(56.2ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将反应混合物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(2.7g，8.97mmol，80％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/e 301，303(M，M+2)+。
d)4-(4-乙烯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202601
将4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯(300mg，0.91mmol)，碳酸钾(630mg，4.56mmol)，双(三叔丁基膦)合钯(0)(23mg，0.05mmol)和2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷-吡啶络合物(110mg，0.46mmol)于1，4-二噁烷(5ml)和水(1ml)中的溶液在密封管中在80℃搅拌2小时。将反应内容物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-乙烯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯(187mg，0.66mmol，73％产率)，为透明油状物：LCMS(ES)m/z＝277(M+H)+。
e)4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202602
向4-(4-乙烯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯(187mg，0.68mmol)于甲醇(2.5ml)中的溶液中加入Pd-C(7.20mg，0.07mmol)。将反应混合物在1atm(气球)氢化1小时。然后将溶液用N2吹洗，通过塞力特硅藻土过滤，并浓缩，得到5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(187mg，0.64mmol，95％产率)，为透明油状物，其不用进一步纯化而使用：LCMS(ES)m/e 279(M+H)+。
f)4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202611
将4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(202mg，0.81mmol)和NCS(108mg，0.81mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液在密封管中在100℃搅拌1小时。加入另外的NCS(108mg，0.81mmol)，并将该溶液搅拌1小时。将反应混合物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(2-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(135mg，0.45mmol，56％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 285(M+H)+。
g)4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202612
将4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(135mg，0.47mmol)于6N氢氧化钠(1.6ml，9.48mmol)和四氢呋喃(5.4ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌12小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(120mg，0.41mmol，87％产率)，为白色泡沫状物：LCMS(ES)m/e 270，272(M，M+2)+。
h)4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202613
在25℃，向4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(120mg，0.44mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(171mg，0.44mmol)[根据制备例6制备]和N，N-二异丙基乙基胺(0.39m1，2.22mmol)于二氯甲烷(4.6ml)中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(228mg，0.49mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时，然后干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(190mg，0.30mmol，68％产率)，为白色固体：LCMS(ES)m/e 601，603(M，M+2)+。
i)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202621
在25℃，向4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(190mg，0.32mmol)于四氢呋喃(1.58ml)和甲醇(1.58ml)中的溶液中滴加肼(0.08ml，2.53mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的乙醚溶液(2ml)加至于DCM(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的HCl盐(145mg，0.26mmol，83％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝471，473(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.80(br.s.，1H)7.87-7.99(m，6H)7.69(d，J＝7.71Hz，1H))7.57(d，J＝7.83Hz，1H)7.40-7.44(m，1H)4.43-4.48(m，1H)3.74(s，3H)2.99-3.06(m，4H)2.40(d，J＝7.58Hz，2H)1.04(t，J＝7.58Hz，3H)。
实施例126
Figure A20088001063202631
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例125制备，为黄色固体，除了用(1z)-1-丙烯-1-基硼酸(125mg，1.46mmol)代替2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷-吡啶络合物：LCMS(ES)m/z＝485，487(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.94(d，J＝9.09Hz，1H)8.05(s，4H)7.98(s，1H)7.69(d，J＝7.58Hz，1H)7.55-7.63(m，1H)7.52(t，J＝7.58Hz，1H)7.42(t，J＝7.33Hz，1H)4.49(d，J＝4.29Hz，1H)3.74(s，3H)2.98-3.09(m，4H)2.37(q，J＝7.07Hz，2H)1.37-1.45(m，2H)0.80(t，J＝7.33Hz，3H)。
实施例127
Figure A20088001063202632
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
a)4，5-二溴-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063202633
向4，5-二溴-2-呋喃甲酸(25g，93mmol)于甲醇(185ml)中的溶液中加入硫酸(24.7ml，463mmol)。将得到的溶液在50℃搅拌12小时。将溶液在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，得到4，5-二溴-2-呋喃甲酸甲酯(23.67g，83mmol，90％产率)，不用进一步纯化直接使用，LCMS(ES)m/e 283，285，287(M，M+2，M+4)+。
b)4-溴-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063202641
在-40℃，向4，5-二溴-2-呋喃甲酸甲酯(3.3g，11.62mmol)于四氢呋喃(46ml)中的溶液中加入异丙基氯化镁(6.97ml，13.95mmol)。1小时后，加入水(11ml)，并将该溶液温热至25℃。然后将反应混合物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(3％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-溴-2-呋喃甲酸甲酯(1.4g，6.49mmol，56％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/e 205，207(M，M+2)+。
c)4-溴-5-氯-2-呋喃甲酸甲酯
将4-溴-2-呋喃甲酸甲酯(1.4g，6.83mmol)和NCS(0.912g，6.83mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(13.7ml)中的溶液在密封管中在100℃搅拌1小时。1小时后，将溶液在DCM-H2O之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(2-10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-溴-5-氯-2-呋喃甲酸甲酯(1.348g，5.12mmol，75％产率)，为白色固体：LCMS(ES)m/e 238，240，242(M，M+2，M+4)+。
d)5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯
将4-溴-5-氯-2-呋喃甲酸甲酯(1.1g，4.59mmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.05g，5.05mmol)[根据制备例7制备]，碳酸钾(3.17g，22.97mmol)和双(三叔丁基膦)合钯(0)(0.117g，0.23mmol)于1，4-二噁烷(19.14ml)和水(3.83ml)中的溶液在密封管中在80℃搅拌1小时。将反应混合物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，4-25％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(800mg，2.53mmol，55％产率)，为黄色油状物：LCMS m/e ES 240，242(M，M+2)+。
e)5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸
将5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(300mg，1.25mmol)于6N氢氧化钠(4.16ml，24.93mmol)和四氢呋喃(5.4ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸(267mg，0.59mmol，47％产率)，为白色泡沫状物：LCMS(ES)m/e 265(M+H)+。
f)5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063202652
在25℃，向5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸(134mg，0.59mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(228mg，0.59mmol)[根据制备例6制备]和N，N-二异丙基乙基胺(0.52ml，2.96mmol)于二氯甲烷(4.6ml)中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(304mg，0.65mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时，然后干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺(202mg，0.33mmol，55.8％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 557，559(M，M+2)+。
g)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063202661
在25℃，向5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺(202mg，0.36mmol)于四氢呋喃(1.8ml)和甲醇(1.8ml)中的溶液中滴加肼(0.08ml，2.54mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(2％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量2M HCl的乙醚溶液(2ml)加至于DCM(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的HCl盐(120mg，0.24mmol，66％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝427，429(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.87(d，J＝9.09Hz，1H)8.11(br.s.，3H)7.66-7.73(m，2H)7.57(t，J＝7.45Hz，2H)7.53(d，J＝1.52Hz，1H)7.44(d，J＝6.82Hz，1H)6.50(d，J＝1.52Hz，1H)4.43-4.51(m，1H)3.86(s，3H)2.99-3.17(m，4H)。
实施例128
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
a)5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸
Figure A20088001063202671
将5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(300mg，1.25mmol)[根据实施例127制备]和N-氯琥珀酰亚胺(166mg，1.25mmol)于四氢呋喃(6ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。一次加入6N氢氧化钠(4.1ml，24.94mmol)，并将该溶液再搅拌12小时。然后将反应混合物在H2O-DCM之间分配，并将水相的pH调节至～4，用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，得到5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸(232mg，0.44mmol，36％产率)，为黄色油状物，不用进一步纯化直接使用：LCMS(ES)m/e 261，263(M，M+2)+。
b)5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-呋喃甲酰胺
在25℃，向5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸(116mg，0.44mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(171mg，0.44mmol)[根据制备例6制备]和N，N-二异丙基乙基胺(0.39ml，2.22mmol)于二氯甲烷(4.6ml)中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(228mg，0.49mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时，然后干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-呋喃甲酰胺(116mg，0.19mmol，42％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 591，593(M，M+2)+。
c)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063202681
在25℃，向5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-呋喃甲酰胺(116mg，0.20mmol)于四氢呋喃(1ml)和甲醇(1ml)中的溶液中滴加肼(0.04ml，1.37mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(2％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量2M HCl的乙醚溶液(2ml)加至于DCM(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的HCl盐(68mg，0.13mmol，65％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝461，463(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.80(d，J＝9.09Hz，1H)8.03(br.s.，3H)7.66-7.73(m，2H)7.58-7.61(m，1H)7.52-7.59(m，2H)7.40-7.48(m，1H)4.5-4.57(m，1H)3.77(s，3H)2.98-3.09(m，4H)。
实施例129
Figure A20088001063202682
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例125制备，为黄色固体，除了用4-溴-2-呋喃甲酸甲酯(5g，24.39mmol)代替4-溴-2-噻吩甲酸甲酯：LCMS(ES)m/z＝455，457(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.75(d，J＝9.09Hz，1H)8.23(s，1H)8.05(br.s.，3H)7.70(d，J＝7.83Hz，1H)7.53-7.60(m，2H)7.42＝0-7.43(m，2H)4.50-4.55(m，1H)3.74(s，3H)2.99-3.08(m，4H)2.39(q，J＝7.33Hz，2H)1.03(t，J＝7.45Hz，3H)。
实施例130
Figure A20088001063202691
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例125制备，为黄色固体，除了用三甲基环三硼氧烷(0.78ml，5.61mmol)代替2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷-吡啶络合物，以及用4-溴-2-呋喃甲酸甲酯(5g，24.39mmol)代替4-溴-2-噻吩甲酸甲酯：LCMS(ES)m/z＝441，443(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.71(d，J＝9.35Hz，1H)8.27(s，1H)8.01(br.s.，3H)7.70(d，J＝7.58Hz，1H)7.55(t，J＝6.06Hz，2H)7.40-7.47(m，2H)4.50-4.57(m，1H)3.78(s，3H)2.99-3.08(m，4H)1.98(s，3H)。
实施例131
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-呋喃甲酰胺的制备
a)5-乙烯基-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063202693
将5-溴-2-呋喃甲酸甲酯(2.5g，12.19mmol)，碳酸钾(8.43g，61.0mmol)，双(三叔丁基膦)合钯(0)(0.312g，0.61mmol)和2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷-吡啶络合物(1.47g，6.10mmol)于1，4-二噁烷(50ml)和水(10ml)中的溶液在密封管中在80℃搅拌2小时。将反应内容物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-乙烯基-2-呋喃甲酸甲酯(1.3g，7.09mmol，58％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/z＝153(M+H)+。
b)5-乙基-2-呋喃甲酸甲酯
向5-乙烯基-2-呋喃甲酸甲酯(1.3g，8.54mmol)于甲醇(15ml)中的溶液中加入PdOH2(0.240g，1.71mmol)。将反应混合物在1atm(气球)氢化1小时。然后将溶液使用N2吹洗，通过塞力特硅藻土过滤，并浓缩，得到5-乙基-2-呋喃甲酸甲酯(1.2g，7.16mmol，84％产率)，为透明油状物，其不用进一步纯化而使用：LCMS(ES)m/e 155(M+H)+。
c)4-溴-5-乙基-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063202702
在25℃，向5-乙基-2-呋喃甲酸甲酯(1.2g，7.78mmol)和三氯化铝(1.56g，11.68mmol)于氯仿(15ml)中的溶液中加入溴(0.56ml，10.90mmol)。将得到的溶液在密封管中在70℃搅拌2小时，然后将该溶液冷却，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，5％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-溴-5-乙基-2-呋喃甲酸甲酯(1.1g，3.26mmol，41.8％产率)，为白色固体；LCMS(ES)m/z＝233，235(M，M+2)+。
d)5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063202703
将4-溴-5-乙基-2-呋喃甲酸甲酯(1.1g，4.72mmol)的溶液，碳酸钾(3.26g，23.60mmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.178g，5.66mmol)[根据制备例7制备]和双(三叔丁基膦)合钯(0)(0.121g，0.24mmol)在密封管中混合，并在80℃搅拌1小时。LCMS显示4∶1pdt/sm。加入另外的1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.178g，5.66mmol)和双(三叔丁基膦)合钯(0)(0.121g，0.24mmol)，并将该溶液再搅拌2小时，粗产物LCMS清楚地显示完全转化为产物。反应内容物然后在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(950mg，3.37mmol，71.3％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 235(M+H)+。
e)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-呋喃甲酸
Figure A20088001063202711
将5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(950mg，4.06mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(542mg，4.06mmol)于四氢呋喃(20ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。一次加入6N氢氧化钠(13.5ml，81mmol)，并将该溶液再搅拌另外1小时。然后将反应混合物在H2O-DCM之间分配，并将水相的pH调节至～4，用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，得到4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-呋喃甲酸(683mg，2.55mmol，62.8％产率)，为黄色油状物，不用进一步纯化直接使用：LCMS(ES)m/e 254，256(M，M+2)+。
f)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063202721
在25℃，向4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-呋喃甲酸(145mg，0.57mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(219mg，0.57mmol)[根据制备例6制备]和N，N--二异丙基乙基胺(0.50ml，2.85mmol)于二氯甲烷(4.6ml)中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(292mg，0.63mmol)。将溶液在25℃搅拌1小时，然后干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-2-呋喃甲酰胺(250mg，0.41mmol，71％产率)，为白色固体：LCMS(ES)m/e 585，587(M，M+2)+。
g)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063202722
在25℃，向4-(4-氯-1-甲基-IH-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3--二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-2-呋喃甲酰胺(250mg，0.43mmol)于四氢呋喃(1.8ml)和甲醇(1.8ml)中的溶液中滴加肼(0.13ml，4.27mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(2％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量2M HCl的乙醚溶液(2ml)加至于DCM(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-呋喃甲酰胺的HCl盐(166mg，0.30mmol，70％产率)，为黄色固体：LCMS(ES)m/z＝455，457(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(br.s.，1H)8.06(br.s.，3H)7.67(s，1H)7.70(d，J＝7.83Hz，1H)7.59(d，J＝4.29Hz，2H)7.44(d，J＝4.04Hz，1H)7.31(d，J＝5.81Hz，1H)4.50-4.57(m，1H)3.72(s，3H)2.99-3.12(m，4H)2.63(q，J＝7.33Hz，2H)1.21(t，J＝7.45Hz，3H)。
实施例132
Figure A20088001063202731
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例131制备，为黄色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(170mg，0.57mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LCMS(ES)m/z＝405，407(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(d，J＝8.59Hz，1H)8.09(br.s.，3H)7.67(s，1H)7.33(s，1H)7.31(dd，J＝8.34，5.81Hz，2H)7.12(t，J＝8.72Hz，2H)4.36-4.39(m，1H)3.71(s，3H)2.91-3.03(m，4H)2.62(q，J＝7.58Hz，2H)1.20(t，J＝7.45Hz，3H)。
实施例133
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例131制备，为黄色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(170mg，0.57mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LCMS(ES)m/z＝405，407(M，M+2)+，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(d，J＝8.59Hz，1H)8.13(br.s.，3H)7.67(s，1H)7.30-7.37(m，2H)7.12(d，J＝6.32Hz，2H)7.04(t，J＝8.59Hz，1H)4.40-4.47(m，1H)3.71(s，3H)2.95-3.09(m，4H)2.62(q，J＝7.07Hz，2H)1.20(t，J＝7.33Hz，3H)。
实施例134
Figure A20088001063202741
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例127的方法制备，为白色泡沫状物，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(295mg，0.88mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LCMS(ES)m/z＝377，379(M，M+2)+，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.87(d，J＝8.84Hz，1H)8.16(br.s.，3H)7.70-7.77(m，1H)7.53(d，J＝1.77Hz，1H)7.32(t，J＝7.20Hz，1H)7.09-7.14(m，1H)7.11(d，J＝6.57Hz，2H)7.04(t，J＝8.59Hz，1H)6.49(d，J＝1.77Hz，1H)4.41-4.44(m，1H)3.86(s，3H)2.95-3.00(m，4H)。
实施例135
Figure A20088001063202742
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例127的方法制备，为白色泡沫状物，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(295mg，0.88mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LCMS(ES)m/z＝377，379(M，M+2)+，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.80(d，J＝8.84Hz，1H)8.11(br.s.，3H)7.71(s，1H)7.53(d，J＝1.77Hz，1H)7.29(dd，J＝8.59，5.56Hz，2H)7.12(t，J＝8.84Hz，2H)6.49(d，J＝1.77Hz，1H)4.32-4.38(m，1H)3.86(s，3H)2.99-3.01(m，4H)。
实施例136
Figure A20088001063202751
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例127的方法制备，为白色泡沫状物，除了用2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(340mg，0.88mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LCMS(ES)m/z＝427，429(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.83(d，J＝8.84Hz，1H)8.11(br.s.，3H)7.62-7.69(m，2H)7.51-7.59(m，4H)6.48(d，J＝1.77Hz，1H)4.39-4.44(m，1H)3.85(s，3H)2.97-3.05(m，4H)。
实施例137
Figure A20088001063202761
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例128的方法制备，为白色泡沫状物，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(321mg，0.96mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LCMS(ES)m/z＝411，413(M，M+2)+，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.77(d，J＝8.84Hz，1H)8.04(br.s.，3H)7.72(s，1H)7.59(s，1H)7.30-7.38(m，1H)7.11(d，J＝7.58Hz，2H)7.05(t，J＝8.59Hz，1H)4.39-4.43(m，1H)3.77(s，3H)2.97-3.03(m，4H)。
实施例138
Figure A20088001063202762
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例128的方法制备，为白色泡沫状物，除了用2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(221mg，0.58mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LCMS(ES)m/z＝461，463(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.83(d，J＝8.84Hz，1H)8.10(br.s.，3H)7.72(s，1H)7.64(s，1H)7.52-7.60(m，4H)4.39-4.41(m，1H)3.76(s，3H)2.98-3.05(m，4H)。
实施例139
Figure A20088001063202771
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例128的方法制备，为白色泡沫状物，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(256mg，0.77mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LCMS(ES)m/z＝411，413(M，M+2)+，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(d，J＝8.59Hz，1H)8.06(br.s.，3H)7.72(s，1H)7.60(s，1H)7.30(dd，J＝8.59，5.56Hz，2H)7.13(t，J＝8.84Hz，2H)4.35-4.42(m，1H)3.77(s，3H)2.99(br.s.，2H)2.86-2.93(m，2H)。
实施例140
Figure A20088001063202772
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例127的方法制备，为白色固体，除了用1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.02g，4.59mmol)[根据制备例17制备]代替1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(132mg，0.39mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LCMS(ES)m/z＝391，393(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.75(d，J＝8.84Hz，1H)8.04(br.s.，3H)7.55(s，1H)7.37(s，1H)7.30-7.36(m，1H)7.11-7.15(m，2H)7.05-7.10(m，1H)4.42(br.s.，1H)3.70(s，3H)2.97(br.s.，2H)2.92-2.96(m，2H)1.94(s，3H)。
实施例141
Figure A20088001063202781
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4--二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例127的方法制备，为黄色固体，除了用1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.06g，13.78mmol)[根据制备例17制备]代替1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(174mg，0.52mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LCMS(ES)m/z＝391，393(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.81(d，J＝8.59Hz，1H)8.14(br.s.，3H)7.59(s，1H)7.37(s，1H)7.30(dd，J＝8.59，5.56Hz，2H)7.12(t，J＝8.84Hz，2H)4.32-4.38(m，1H)3.70(s，3H)2.98(d，J＝5.81Hz，2H)2.91(d，J＝6.32Hz，2H)1.94(s，3H)。
实施例142
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例127的方法制备，为黄色固体，除了用1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.06g，13.78mmol)[根据制备例17制备]代替1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，以及用2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(200mg，0.52mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LCMS(ES)m/z＝441，443(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.83(br.s.，1H)8.15(br.s.，2H)7.63(br.s.，1H)7.52-7.58(m，4H)7.37(s，1H)4.38-4.42(m，1H)3.68(s，3H)2.97-3.08(m，4H)1.93(s，3H)。
实施例143
Figure A20088001063202792
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例127的方法制备，为黄色固体，除了用1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.06g，13.78mmol)[根据制备例17制备]代替1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，以及用2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(200mg，0.52mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LCMS(ES)m/z＝441，443(M，M+2)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.87(d，J＝9.35Hz，1H)8.11(br.s.，3H)7.70(d，J＝7.83Hz，1H)7.52-7.57(m，3H)7.41-7.47(m，1H)7.38(s，1H)4.39-4.43(m，1H)3.71(s，3H)2.98-3.09(m，4H)1.95(s，3H)。
实施例144
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202802
向4，5-溴-2-噻吩甲酸(3.30g，11.54mmol)于二噁烷/H2O(4∶1，100mL)中的溶液中加入K2CO3(5.5g，40.0mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(671mg，0.58mmol)和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(2.66g，13.71mmol)。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续12小时。将反应混合物在H2O和CHCl3之间分配。使用6N HCl将水相的pH调节至～3，并用CHCl3洗涤几次。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，真空浓缩并不用进一步纯化直接使用(3.3g，定量)：LC-MS(ES)m/z＝289(M+H)+。
b)4-溴-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202811
在室温，将N-氯琥珀酰亚胺(NCS)(299mg，2.194mmol)分批加至30mL密封管反应器中，该反应器含有于四氢呋喃(THF)(6mL)中的4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(503mg，1.23mmol)。将混合物加热至70℃，持续2小时。结束后，反应混合物在CHCl3和H2O之间分配，有机层用Na2SO4干燥，溶剂通过真空蒸馏除去，得到标题化合物(0.54mg，定量)，其不用进一步纯化而使用。LC-MS(ES)m/z＝321(M+H)+。
c)4-溴-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202812
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(4mL)中的4-溴-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(224mg，0.52mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(201mg，0.52mmol)[根据制备例6的方法制备]和PyBrop(295mg，0.63mmol)。加入DIEA(0.46mL，2.63mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(153mg，43％)：LC-MS(ES)m/z＝651(M+H)+。
d)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(2.5mL)和甲醇(0.5mL)中的4-溴-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(153mg，0.223mmol)。加入肼(50μL，1.59mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。结束后，混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(68mg，0.11mmol，48.7％产率)：LC-MS(ES)m/z＝523(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.02-3.14(m，4H)3.73(s，3H)4.50(s，1H)7.40-7.48(m，1H)7.56-7.64(m，2H)7.71(d，J＝7.83Hz，1H)7.77(s，1H)8.14(s，3H)8.21(s，1H)9.24(d，J＝9.09Hz，1H)。
实施例145
Figure A20088001063202821
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-溴-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202822
标题化合物根据实施例144的方法制备，除了用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(287mg，1.596mmol)代替NCS：LC-MS(ES)m/z＝364(M+H)+。
b)4-溴-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202831
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(4mL)中的4-溴-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(238mg，0.52mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(209mg，0.54mmol)[根据制备例6的方法制备]和PyBrop(293mg，0.63mmol)。加入DIEA(0.46mL，2.62mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(硅胶)(3∶1hex/EtOAc)纯化，得到标题化合物(229mg，60％)：LC-MS(ES)m/z＝695(M+H)+。
c)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(2.5mL)和甲醇(0.5mL)中的4-溴-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(229mg，0.312mmol)。加入肼(60μL，1.91mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH；12g柱)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液(500mL)处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(104mg，0.15mmol，49％产率)：LC-MS(ES)m/z＝567(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.10(s，4H)3.74(s，3H)4.50(s，1H)7.45(ddd，J＝7.96，4.17，4.04Hz，1H)7.60(d，J＝4.04Hz，2H)7.71(d，J＝7.58Hz，1H)7.76(s，1H)8.11(s，3H)8.19(s，1H)9.19(d，J＝8.84Hz，1H)。
实施例146
Figure A20088001063202841
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202842
向4-溴-2-噻吩甲酸(3.91g，18.9mmol)于二噁烷/H2O(4∶1，100mL)中的溶液中加入Cs2CO3(21.7g，66.6mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(1.1g，0.95mmol)和1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.94g，18.94mmol)[根据制备例7的方法制备]。将反应混合物在密封管中加热至85℃，持续12小时，并在H2O和CHCl3之间分配。使用6N HCl将水相的pH调节至～3，并用CHCl3洗涤几次。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，真空浓缩并不用进一步纯化直接使用(2.84g，13.64mmol，72％)：LC-MS(ES)m/z＝209(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202843
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(5mL)中的4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(183mg，0.88mmol)，2-[(2S)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.3g，0.85mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3，4-二氟-L-苯丙氨酸(2.03g，6.74mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(528mg，1.13mmol)。加入DIEA(0.77mL，4.41mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-75％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(149mg，30％)：LC-MS(ES)m/z＝507(M+H)+
c)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4--二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4mL)和甲醇(1mL)中的N-{(1S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(149mg，0.265mmol)。加入肼(60μL，1.91mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(71mg，0.15mmol，57％产率)：LC-MS(ES)m/z＝377(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.96(d，J＝6.06Hz，2H)3.00-3.06(m，2H)3.97(s，3H)4.33-4.42(m，1H)6.48(d，J＝1.77Hz，1H)7.14(s，1H)7.30-7.42(m，2H)7.47(d，J＝1.77Hz，1H)7.99(d，J＝1.26Hz，1H)8.22(s，3H)8.35(d，J＝1.26Hz，1H)9.09(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例147
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)N-{(1S)-2-(3，4-氯苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202862
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(4mL)中的4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(160mg，0.62mmol)[根据实施例146的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.26g，0.67mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用3，4-二氯-N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-L-苯丙氨酸(2.03g，6.07mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(376mg，0.80mmol)。加入DIEA(0.55mL，3.15mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-75％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(149mg，30％)：LC-MS(ES)m/z＝539(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4.5mL)和甲醇(0.45mL)中的N-{(1S)-2-(3，4-二氯苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(211mg，0.34mmol)。加入肼(75μL，2.390mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。结束后，将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(83mg，0.16mmol，48％产率)：LC-MS(ES)m/z＝411(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.95-3.07(m，4H)3.97(s，3H)4.32-4.43(m，1H)6.48(d，J＝1.77Hz，1H)7.29(dd，J＝8.21，1.89Hz，1H)7.47(d，J＝2.02Hz，1H)7.54(d，J＝8.08Hz，1H)7.60(d，J＝1.77Hz，1H)8.00(d，J＝1.26Hz，1H)8.22(s，3H)8.35(d，J＝1.01Hz，1H)9.11(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例148
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，6-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)N-{(1S)-2-(2，6-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3--二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202881
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(8mL)中的4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(160mg，0.62mmol)[根据实施例146的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(2，6-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(231mg，0.69mmol)[根据制备例18的方法制备]和PyBrop(353mg，0.75mmol)。加入DIEA(0.64mL，3.66mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-75％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(149mg，0.21mmol，30％)：LC-MS(ES)m/z＝507(M+H)+
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，6-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(3.6mL)和甲醇(0.4mL)中的N-{(1S)-2-(2，6-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(168mg，0.32mmol)。加入肼(70μL，2.23mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(101mg，0.214mmol，68％)：LC-MS(ES)m/z＝377(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.92-3.03(m，3H)3.17(m，1H)3.97(s，3H)4.46(m，1H)6.47(d，J＝1.77Hz，1H)7.05(t，J＝7.83Hz，2H)7.27-7.38(m，1H)7.47(d，J＝1.77Hz，1H)7.99(d，J＝1.26Hz，1H)8.23(d，J＝1.26Hz，4H)8.92(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例149
Figure A20088001063202891
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)N-{(1S)-2-(2，5-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(15mL)中的4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(257mg，0.93mmol)[根据实施例146的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(2，5-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(476mg，0.81mmol)[根据制备例18的方法制备，除了用2，5-二氟-L-苯丙氨酸(3.02g，15.0mmol)代替2，6-二氟-L-苯丙氨酸]和PyBrop(535mg，1.14mmol)。加入DIEA(0.808mL，4.63mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-75％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(225mg，34％)：LC-MS(ES)m/z＝507(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(3mL)和甲醇(0.8mL)中的N-{(1S)-2-(2，5-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(225mg，0.31mmol)。加入肼(60μL，1.91mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。将该化合物再在反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，95-5％)上进一步纯化，得到TFA盐，将其在硅胶上(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)中和。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(90.5mg，0.19mmol，63％)：LC-MS(ES)m/z＝377(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.95-3.01(m，2H)3.03-3.10(m，2H)3.92-3.98(m，3H)4.41-4.51(m，1H)6.47(d，J＝1.77Hz，1H)7.05-7.13(m，1H)7.20(td，J＝9.09，4.55Hz，1H)7.27(ddd，J＝9.09，5.81，3.28Hz，1H)7.47(d，J＝1.77Hz，1H)7.99(d，J＝1.52Hz，1H)8.18(s，3H)8.29(d，J＝1.26Hz，1H)9.03(d，J＝8.84Hz，1H)。
实施例150
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)N-{(1S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202902
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(10mL)中的4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(222mg，0.80mmol)[根据实施例146的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(331mg，0.78mmol)[根据制备例18的方法制备，除了用2，5-二氟-L-苯丙氨酸(1.0g，4.97mmol)代替2，6-二氟-L-苯丙氨酸]和PyBrop(448mg，0.96mmol)。加入DIEA(700μL，4.01mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-75％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(249mg，0.36mmol，46％)：LC-MS(ES)m/z＝507(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(5mL)和甲醇(1mL)中的N-{(1S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(249mg，0.36mmol)。加入肼(80μL，2.55mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。化合物在反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，95-5％)上进一步纯化，得到TFA盐，将其在硅胶上(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)中和。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(81mg，0.18mmol，50％)：LC-MS(ES)m/z＝377(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.88-2.98(m，2H)2.98-3.09(m，2H)3.93-3.98(m，3H)4.38-4.47(m，1H)6.47(d，J＝1.77Hz，1H)7.00(td，J＝8.46，2.27Hz，1H)7.19(td，J＝9.85，2.53Hz，1H)7.38-7.45(m，1H)7.47(d，J＝1.77Hz，1H)7.99(d，J＝1.26Hz，1H)8.18(br.s，3H)8.27(d，J＝1.26Hz，1H)8.99(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例151
Figure A20088001063202921
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063202922
向125mL密封烧瓶中加入于1，4-二噁烷(27ml)和水(7ml)中的4-溴-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(1.56g，6.64mmol)[根据制备例10的方法制备]，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.67g，8.03mmol)[根据制备例7的方法制备]，K2CO3(2.76g，19.97mmol)和Pd(PtBu3)2(170mg，0.33mmol)。将反应混合物在密封管中加热至85℃，持续3小时，冷却至室温，并在H2O和CHCl3之间分配。将有机级分干燥(Na2SO4)，吸附至硅胶上，并通过柱色谱(0-15％EtOAc/己烷)纯化(385mg，1.4mmol，30％)：LC-MS(ES)m/z＝237(M+H)+。
b)5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063202923
向100mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(31ml)中的5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(1.34g，5.67mmol)。加入6N NaOH(31ml，186mmol)，将反应混合物在70℃搅拌过夜。将反应混合物通过缓慢添加6N HCl中和，并在CHCl3和H2O之间分配。分离各层，有机层用Na2SO4干燥，并除去溶剂。得到的固体不用进一步纯化而使用(0.71g，2.81mmol，96％)：LC-MS(ES)m/z＝223(M+H)+。
c)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202931
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(9mL)中的5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(201mg，0.91mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(301mg，0.87mmol)[根据制备例6制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸(4.98g，14.95mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(519mg，1.11mmol)。加入DIEA(790μL，4.52mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(247mg，45％)：LC-MS(ES)m/z＝553(M+H)+。
d)N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(6mL)和甲醇(600μL)中的N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(374mg，0.64mmol)。加入肼(125μL，3.98mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(95∶5∶0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(135mg，0.27mmol，42％产率)：LC-MS(ES)m/z＝423(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.37(s，3H)2.95-3.11(m，4H)3.78(s，3H)4.32-4.42(m，1H)6.34(d，J＝1.77Hz，1H)7.48-7.56(m，3H)7.58-7.61(m，1H)7.67(s，1H)8.04(s，1H)8.21(s，3H)8.98(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例152
Figure A20088001063202941
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-氯-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(9mL)中的5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(201mg，0.91mmol)[根据实施例95的方法制备]，2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(301mg，0.87mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-氟-L-苯丙氨酸(4.95g，17.5mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(519mg，1.11mmol)。加入DIEA(790μL，4.52mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(186mg，32％)：LC-MS(ES)m/z＝553(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(10mL)和甲醇(1mL)中的5-氯-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(185mg，0.34mmol)。加入肼(63μL，2.0mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(101mg，0.24mmol，72％)：LC-MS(ES)m/z＝393(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.90-3.1(m，4H)3.85(s，3H)4.33(s，1H)6.48(d，J＝1.77Hz，1H)7.10(t，J＝8.84Hz，2H)7.32(dd，J＝8.46，5.68Hz，2H)7.55(d，J＝2.02Hz，1H)8.19(s，3H)8.23-8.28(m，1H)9.25(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例153
Figure A20088001063202951
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202961
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(10mL)中的5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(226mg，0.93mmol)[根据实施例95的方法制备]，2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(519mg，1.349mmol)[根据制备例6制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-氟-L-苯丙氨酸(4.95g，17.5mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(515mg，1.1mmol)。加入DIEA(820μL，4.70mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(379mg，69％)：LC-MS(ES)m/z＝573(M+H)+。
b)N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(10mL)和甲醇(1mL)中的5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(378mg，0.64mmol)。加入肼(122μL，3.89mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(95∶5∶0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(222mg，0.41mmol，64％)：LC-MS(ES)m/z＝443(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.05(d，J＝6.82Hz，4H)3.84(s，3H)4.37(d，J＝5.05Hz，1H)6.46(d，J＝1.77Hz，1H)7.49-7.57(m，3H)7.58-7.61(m，1H)7.67(s，1H)8.20(s，3H)8.24(s，1H)9.31(d，J＝8.84Hz，1H)。
实施例154
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202972
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(9mL)中的5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(200mg，0.90mmol)[根据实施例151的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(288mg，0.86mmol)[根据制备例6制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-氟-L-苯丙氨酸(4.95g，17.5mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(512mg，1.09mmol)。加入DIEA(790μL，4.52mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(162mg，32％)：LC-MS(ES)m/z＝503(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(162mg，0.29mmol)于四氢呋喃(THF)(3mL)和甲醇(300μL)中的溶液。加入肼(58μL，1.85mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。化合物在反相HPLC上(C18柱：H2O/CH3CN，95-5％)进一步纯化，得到TFA盐，将其在硅胶上(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)中和。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(222mg，0.41mmol，64％)：LC-MS(ES)m/z＝373(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.38(s，3H)2.89-3.02(m，4H)3.79(s，3H)4.26-4.48(m，1H)6.36(d，J＝1.77Hz，1H)7.10(t，J＝8.72Hz，2H)7.26-7.35(m，2H)7.52(d，J＝1.77Hz，1H)8.02(s，1H)8.17(s，3H)8.88(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例155
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063202991
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(9mL)中的5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(200mg，0.90mmol)[根据实施例151的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(291mg，0.87mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-氟-L-苯丙氨酸(5.03g，17.8mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(512mg，1.09mmol)。加入DIEA(790μL，4.52mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(250mg，50％)：LC-MS(ES)m/z＝503(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4mL)和甲醇(400μL)中的N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(250mg，0.45mmol)。加入肼(66μL，2.10mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。化合物在反相HPLC上(C18柱：H2O/CH3CN，95-5％)进一步纯化，得到TFA盐，将其在硅胶上(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)中和。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(142mg，0.31mmol，70％)：LC-MS(ES)m/z＝373(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.38(s，3H)2.92-3.04(m，4H)3.79(s，3H)4.30-4.43(m，1H)6.36(d，J＝1.77Hz，1H)7.02(td，J＝8.53，2.15Hz，1H)7.13(t，J＝7.83Hz，2H)7.26-7.35(m，1H)7.52(d，J＝2.02Hz，1H)8.04(s，1H)8.19(s，3H)8.93(d，J＝8.34Hz，1H)。
实施例156
Figure A20088001063203001
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203002
在室温，将NBS(747mg，4.20mmol)分批加至50mL密封管反应器中，该反应器含有于四氢呋喃(THF)(17mL)中的4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(860mg，3.48mmol)[根据实施例37的方法制备]。将该混合物加热至70℃，持续1.5小时，冷却至室温，并在CHCl3和H2O之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，吸附至硅胶上，并通过柱色谱(20-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(867mg，83％)：LC-MS(ES)m/z＝303(M+H)+。
b)4-(4-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203003
向20mL密封管反应器中加入于四氢呋喃(THF)(8.5mL)中的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(505mg，1.68mmol)，环丙基硼酸(447mg，5.20mmol)，碳酸铯(1.90g，5.84mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(43.6mg，0.05mmol)。将反应加热至70℃，持续1.5小时，冷却，并在CHCl3和H2O之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，吸附至硅胶上，并通过柱色谱(20-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(0.42g，1.60mmol，95％)：LC-MS(ES)m/z＝251(M+H)+。
c)4-(4-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063203011
向100mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(8ml)中的4-(4-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(0.42g，1.60mmol)。缓慢加入6N NaOH(8ml，48.0mmol)，并将反应在70℃搅拌过夜。反应冷却，并在CHCl3和H2O之间分配。通过添加6N HCl，将水层的pH调节至～3。分离各层，有机层用Na2SO4干燥，并除去溶剂，得到标题化合物(0.42g，1.60mmol，95％)，其不用进一步纯化而使用：LC-MS(ES)m/z＝249(M+H)+。
d)4-(4-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203012
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(6mL)中的4-(4-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(105mg，0.42mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(152mg，0.39mmol)[根据制备例6制备]和PyBrop(246mg，0.52mmol)。加入DIEA(370μL，2.19mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(171mg，66％)：LC-MS(ES)m/z＝579(M+H)+。
e)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(5mL)和甲醇(2mL)中的4-(4-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(102mg，0.18mmol)。加入肼(40μL，1.27mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(65mg，0.12mmol，66％产率)：LC-MS(ES)m/z＝449(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.45-0.54(m，2H)0.76-0.83(m，2H)1.62-1.71(m，1H)3.03-3.21(m，4H)3.82(s，3H)4.46-4.56(m，1H)7.21(s，1H)7.42(t，J＝7.45Hz，1H)7.53(t，J＝7.45Hz，1H)7.66(dd，J＝19.96，7.58Hz，2H)7.95(d，J＝1.26Hz，1H)8.18(s，3H)8.24(d，J＝1.26Hz，1H)9.11(d，J＝9.09Hz，1H)。
实施例157
Figure A20088001063203021
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-乙烯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203031
向5mL密封管反应器中加入于1，4-二噁烷(6.3mL)和水(1.6mL)中的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(473mg，1.57mmol)[根据实施例156的方法制备]，吡啶-三乙烯基环三硼氧烷(1∶1)(666mg，2.77mmol)，Pd(PtBu3)2(16.8mg，0.03mmol)和Cs2CO3(1.72g，5.28mmol)。将反应在70℃加热，持续2小时，并在CHCl3(75mL)/H2O(75mL)之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/己烷)纯化，得到所需的产物：LC-MS(ES)m/z＝249(M+H)+。
b)4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203032
向100mL圆底烧瓶中加入于乙酸乙酯(15mL)中的4-(4-乙烯基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯和10％Pd/C。将该混合物稍微排空，用气球中的H2重新填充，并在H2的气氛中剧烈搅拌1小时。反应通过0.2μm PTFE膜过滤器过滤，并不用进一步纯化而使用(153mg，0.60mmol，87％)：LC-MS(ES)m/z＝251(M+H)+。
c)4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063203033
向100mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4mL)中的4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(192mg，0.77mmol)。缓慢加入6N NaOH(4mL，24.0mmol)，将反应在70℃搅拌过夜。将反应冷却至室温，并在CHCl3和H2O之间分配，通过添加6N HCl，并将水层的pH调节至pH 3。分离各层，有机层用Na2SO4干燥，并除去溶剂，得到标题化合物(181mg，定量)，不用进一步纯化而使用：LC-MS(ES)m/z＝237(M+H)+。
d)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203041
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(6mL)中的4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(106mg，0.45mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(164mg，0.43mmol)[根据制备例6制备]和PyBrop(254mg，0.54mmol)。加入DIEA(400μL，2.29mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(182mg，0.32mmol，71％)：LC-MS(ES)m/z＝567(M+H)+。
e)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(5mL)和甲醇(2mL)中的N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(101mg，0.18mmol)。加入肼(40μL，1.27mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(65mg，0.12mmol，68％)：LC-MS(ES)m/z＝437(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(t，J＝7.45Hz，3H)2.44(q，J＝7.41Hz，2H)2.94-3.17(m，4H)3.80(s，3H)4.41-4.57(m，1H)7.37-7.45(m，2H)7.53(t，J＝7.45Hz，1H)7.66(dd，J＝19.96，7.58Hz，2H)7.88(d，J＝1.01Hz，1H)8.16(s，4H)9.10(d，J＝8.84Hz，1H)。
实施例158
Figure A20088001063203051
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063203052
在室温，将NCS(1.355g，10.15mmol)分批加至150mL密封管反应器中，该反应器含有于四氢呋喃(THF)(40ml)中的5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(2.0g，8.46mmol)[根据制备例10的方法制备]。将该混合物加热至70℃，持续2小时。加入6N NaOH(28ml，168mmol)，并将该混合物在70℃再搅拌另外2小时。将混合物冷却至室温，并在CHCl3和H2O之间分配。通过添加6N HCl，将水层的pH调节至～3。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物(2.36g，9.19mmol，定量)：LC-MS(ES)m/z＝257(M+H)+。
b)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(8mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(181mg，0.70mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(250mg，0.65mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸(4.98g，15.0mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(399mg，0.85mmol)。加入DIEA(620μL，3.55mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(319mg，0.50mmol，71％)：LC-MS(ES)m/z＝587(M+H)+。
c)N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4.9mL)和甲醇(0.5mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(319mg，0.50mmol)。加入肼(119μL，3.79mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(95∶5∶0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(204mg，0.39mmol，79％)：LC-MS(ES)m/z＝457(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(s，3H)2.95-3.10(m，4H)3.71(s，3H)4.31-4.41(m，1H)7.49-7.61(m，3H)7.66(s，1H)7.69(s，1H)7.94(s，1H)8.16(s，3H)8.90(s，1H)。
实施例159
Figure A20088001063203071
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063203072
在室温，将NBS(1.84g，10.33mmol)分批加至150mL密封管反应器中，该反应器含有于四氢呋喃(THF)(40ml)中的5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(2g，8.46mmol)[根据制备例10的方法制备]。将该混合物加热至70℃，持续1小时。然后加入6N NaOH(28ml，168mmol)，并将混合物在70℃搅拌2小时。将混合物在CHCl3和H2O之间分配，并将水层使用6N HCl调节为酸性。水相用CHCl3洗涤几次，将有机级分合并，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物(2.68g，8.9mmol，定量)：LC-MS(ES)m/z＝302(M+H)+。
b)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203081
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(8.5mL)中的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(256mg，0.85mmol)，2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1272mg，3.80mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-氟-L-苯丙氨酸(4.95g，17.5mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(485mg，1.03mmol)。加入DIEA(750μL，4.29mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(319mg，0.50mmol，71％)：LC-MS(ES)m/z＝583(M+H)+。
c)N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(3mL)和甲醇(1mL)中的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(133mg，0.21mmol)。加入肼(50μL，1.59mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(95∶5∶0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(90mg，0.17mmole，83％)：LC-MS(ES)m/z＝453(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(s，3H)2.82-3.08(m，4H)3.72(s，3H)4.24-4.39(m，1H)7.11(t，J＝8.84Hz，2H)7.26-7.35(m，2H)7.69(s，1H)7.89(s，1H)8.03-8.25(m，3H)8.73-8.90(m，1H)。
实施例160
Figure A20088001063203091
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203092
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(14mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(276mg，1.08mmol)[根据实施例158的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(317mg，0.95mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-氟-L-苯丙氨酸(4.95g，17.5mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(612mg，1.31mmol)。加入DIEA(940μL，5.38mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(319mg，0.50mmol，71％)：LC-MS(ES)m/z＝537(M+H)+。
c)N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4mL)和甲醇(1mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(145mg，0.25mmol)。加入肼(60μL，1.91mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(95∶5∶0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(88mg，0.19mmol，77％)：LC-MS(ES)m/z＝407(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(s，3H)2.81-3.10(m，4H)3.72(s，3H)4.25-4.40(m，1H)7.10(t，J＝8.84Hz，2H)7.31(dd，J＝8.21，5.68Hz，2H)7.69(s，1H)7.94(s，1H)8.15(s，3H)8.85(s，1H)。
实施例161
Figure A20088001063203101
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203102
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(9mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(187mg，0.73mmol)[根据实施例158的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(233mg，0.70mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-氟-L-苯丙氨酸(5.03g，17.8mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(412mg，0.88mmol)。加入DIEA(640μL，3.66mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(180mg，0.30mmol，42％)：LC-MS(ES)m/z＝537(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4mL)和甲醇(1mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(186mg，0.31mmol)。加入肼(76μL，2.42mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(95∶5∶0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(108mg，0.231，74％)：LC-MS(ES)m/z＝407(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(s，3H)2.91-3.03(m，4H)3.71(s，3H)4.31-4.41(m，1H)7.02(td，J＝8.59，2.02Hz，1H)7.13(t，J＝7.07Hz，2H)7.26-7.36(m，1H)7.69(s，1H)7.95(s，1H)8.15(s，3H)8.88(d，J＝6.32Hz，1H)。
实施例162
Figure A20088001063203121
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203122
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(7mL)中的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(191mg，0.63mmol)[根据实施例159的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(209mg，0.62mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-氟-L-苯丙氨酸(5.03g，17.8mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(359mg，0.77mmol)。加入DIEA(560μL，3.21mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(171mg，0.29mmol，46％)：LC-MS(ES)m/z＝583(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(3mL)和甲醇(1mL)中的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(171mg，0.29mmol)。加入肼(66μL，2.10mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(95∶5∶0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(123mg，0.26mmol，88％)：LC-MS(ES)m/z＝453(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(s，3H)2.91-3.03(m，4H)3.72(s，3H)4.31-4.41(m，1H)7.02(td，J＝8.46，2.02Hz，1H)7.12(d，J＝7.33Hz，2H)7.27-7.35(m，1H)7.64-7.71(m，1H)7.92(s，1H)8.14(s，3H)8.79-8.93(m，1H)。
实施例163
Figure A20088001063203131
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203132
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(6mL)中的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(180mg，0.60mmol)[根据实施例159的方法制备]，2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(203mg，0.58mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸(4.98g，15.0mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(340mg，0.72mmol)。加入DIEA(530μL，3.03mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(259mg，0.41mmol，69％)：LC-MS(ES)m/z＝633(M+H)+。
b)N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(3mL)和甲醇(1mL)中的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(259mg，0.41mmol)。加入肼(90μL，2.87mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(95∶5∶0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(172mg，0.33mmol，80％)：LC-MS(ES)m/z＝503(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(s，3H)3.03(d，J＝6.06Hz，4H)3.71(d，J＝5.81Hz，3H)4.31-4.41(m，1H)7.49-7.56(m，2H)7.60(d，J＝6.82Hz，1H)7.64-7.71(m，2H)7.93(d，J＝12.88Hz，1H)8.18(s，3H)8.88-8.99(m，1H)。
实施例164
Figure A20088001063203151
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203152
在室温，将NBS(2.03g，11.41mmol)分批加至75mL密封管反应器中，该反应器含有于四氢呋喃(THF)(40ml)中的5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(2.1g，8.89mmol)[根据制备例10的方法制备]。将该混合物加热至70℃，持续1小时。反应混合物在CHCl3和H2O之间分配，有机层用Na2SO4干燥，将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(15-40％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(2.57g，8.15mmol，92％)：LC-MS(ES)m/z＝316(M+H)+。
b)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203153
向350mL密封烧瓶反应器中加入于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(41ml)中的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(2.57g，8.15mmol)，三甲基环三硼氧烷(2.27ml，16.31mmol)，K2CO3(3.47g，25.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(426mg，0.83mmol)。将反应在110℃加热，持续1小时。将该混合物在CHCl3/H2O之间分配，分离有机层，并用Na2SO4干燥。将得到的物质吸附至硅胶上，并通过柱色谱(0-15％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(1.3g，4.76mmol，58％)：LC-MS(ES)m/z＝251(M+H)+。
c)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸
向100mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(25mL)中的4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(1.31g，5.23mmol)。缓慢加入6NNaOH(30mL，180mmol)，并将反应在70℃搅拌过夜。反应冷却至室温，并在CHCl3和H2O之间分配，通过添加6N HCl，并将水层的pH调节至pH3。分离各层，将有机层用Na2SO4干燥，并除去溶剂，得到标题化合物(1.3g，5.5mmol，定量)，其不用进一步纯化而使用：LC-MS(ES)m/z＝237(M+H)+。
d)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203162
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(7mL)中的4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(170mg，0.68mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(256mg，0.67mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸(4.98g，15.0mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(387mg，0.83mmol)。加入DIEA(600μL，3.44mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(311mg，0.55mmol，80％)：LC-MS(ES)m/z＝567(M+H)+。
e)N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4mL)和甲醇(1.4mL)中的4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(311mg，0.55mmol)。加入肼(122μL，3.89mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(95∶5∶0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(234mg，0.44mmol，79％)：LC-MS(ES)m/z＝437(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.87(s，3H)2.26(s，3H)3.03(d，J＝6.82Hz，4H)3.62(s，3H)4.31-4.41(m，1H)7.38(s，1H)7.49-7.56(m，2H)7.58-7.61(m，1H)7.65(s，1H)7.87(s，1H)8.20(s，3H)8.89(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例165
Figure A20088001063203171
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3--二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203181
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(8mL)中的4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(207mg，0.83mmol)[根据实施例164的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(279mg，0.83mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-氟-L-苯丙氨酸(5.03g，17.8mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(469mg，1.00mmol)。加入DIEA(730μL，4.18mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(209mg，0.36mmol，43％)：LC-MS(ES)m/z＝517(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4mL)和甲醇(1mL)中的4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(201mg，0.39mmol)。加入肼(86μL，2.74mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(95∶5∶0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(163mg，0.34mmol，87％)：LC-MS(ES)m/z＝387(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.88(s，3H)2.27(s，3H)2.87-3.09(m，4H)3.173.63(s，3H)4.28-4.45(m，1H)6.97-7.06(m，1H)7.13(t，J＝7.20Hz，2H)7.27-7.35(m，1H)7.38(s，1H)7.89(s，1H)8.20(s，3H)8.88(d，J＝7.58Hz，1H)。
实施例166
Figure A20088001063203191
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203192
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(10mL)中的4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(253mg，1.02mmol)[根据实施例164的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(335mg，1.00mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-氟-L-苯丙氨酸(4.95g，17.5mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(574mg，1.23mmol)。加入DIEA(930μL，5.32mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(132mg，0.25mmol，24％)：LC-MS(ES)m/z＝517(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(2mL)和甲醇(1mL)中的4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(132mg，0.26mmol)。加入肼(57μL，1.82mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(95∶5∶0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(104mg，0.22mmol，84％)：LC-MS(ES)m/z＝387(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.88(s，3H)2.27(s，3H)2.84-3.11(m，4H)3.63(s，3H)4.24-4.39(m，1H)7.10(t，J＝8.72Hz，2H)7.31(dd，J＝8.21，5.68Hz，2H)7.38(s，1H)7.87(s，1H)8.18(s，3H)8.83(s，1H)。
实施例167
Figure A20088001063203201
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酸
在室温，将NBS(1.243g，6.98mmol)分批加至150mL密封管反应器中，该反应器含有于四氢呋喃(THF)(40ml)中的5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(1.47g，5.73mmol)[根据实施例151的方法制备]。将该混合物加热至70℃，持续1小时。然后加入6N NaOH(20ml，120mmol)，并将该混合物在70℃再搅拌2小时。将该混合物在CHCl3和H2O之间分配，有机层用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化而使用(385mg，1.4mmol，30％)：LC-MS(ES)m/z＝302(M+H)+。
b)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203211
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(6mL)中的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酸(204mg，0.60mmol)，2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(215mg，0.64mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-氟-L-苯丙氨酸(5.03g，17.7mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(380mg，0.81mmol)。加入DIEA(570μL，3.26mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(247mg，45％)：LC-MS(ES)m/z＝603(M+H)+。
c)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(3mL)和甲醇(1.2mL)中的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(133mg，0.22mmol)。加入肼(50μL，1.59mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(145mg，0.30mmol，66％产率)：LC-MS(ES)m/z＝473(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.91-3.03(m，4H)3.77(s，3H)4.30-4.41(m，1H)7.04(td，J＝8.53，2.15Hz，1H)7.12(d，J＝7.07Hz，2H)7.28-7.36(m，1H)7.74(s，1H)8.02-8.14(m，4H)9.06(s，1H)。
实施例168
Figure A20088001063203221
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(7mL)中的5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(264mg，0.95mmol)[根据实施例96的方法制备]，2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(306mg，0.80mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸(4.98g，15.0mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(450mg，0.96mmol)。加入DIEA(660μl，3.78mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(303mg，0.44mmol，56％)：LC-MS(ES)m/z＝607(M+H)+。
b)N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4mL)和甲醇(1.5mL)中的5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(303mg，0.50mmol)。加入肼(120μL，3.82mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(177mg，0.31mmol，61％产率)：LC-MS(ES)m/z＝479(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.97-3.08(m，4H)3.76(s，3H)4.28-4.44(m，1H)7.50-7.61(m，3H)7.66(s，1H)7.71-7.75(m，1H)8.10(s，4H)9.16(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例169
Figure A20088001063203231
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203241
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(5mL)中的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酸(183mg，0.54mmol)[根据实施例167的方法制备]，2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(201mg，0.52mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸(4.98g，15.0mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(298mg，0.64mmol)。加入DIEA(470μL，2.69mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(246mg，0.36mmol，69％)：LC-MS(ES)m/z＝653(M+H)+。
d)N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4mL)和甲醇(1mL)中的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(246mg，0.38mmol)。加入肼(0.083mL，2.64mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(134mg，0.22mmol，57％产率)：LC-MS(ES)m/z＝523(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.04(d，J＝4.55Hz，4H)3.76(s，3H)4.29-443(m，1H)7.50-7.61(m，3H)7.66(s，1H)7.70-7.75(m，1H)8.06-8.18(m，4H)9.17(s，1H)。
实施例170
Figure A20088001063203251
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203252
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(10mL)中的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酸(340mg，1.00mmol)[根据实施例167的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(374mg，1.12mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-氟-L-苯丙氨酸(4.95g，17.5mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(626mg，1.34mmol)。加入DIEA(980μL，5.61mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(229mg，0.35mmol，31％)：LC-MS(ES)m/z＝603(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4mL)和甲醇(1.2mL)中的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(229mg，0.38mmol)。加入肼(90μL，2.87mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(99mg，0.17mmol，45％产率)：LC-MS(ES)m/z＝473(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.90(d，J＝6.82Hz，2H)2.95-3.06(m，2H)3.77(s，3H)4.27-4.39(m，1H)7.11(t，J＝8.72Hz，2H)7.26-7.35(m，2H)7.74(s，1H)8.01-8.21(m，4H)9.06(s，1H)。
实施例171
Figure A20088001063203261
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203271
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(9.5mL)中的5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(320mg，1.16mmol)[根据实施例168的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(318mg，0.95mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-氟-L-苯丙氨酸(4.95g，17.5mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(535mg，1.14mmol)。加入DIEA(840μl，4.81mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(106mg，0.16mmol，17％)：LC-MS(ES)m/z＝557(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(3mL)和甲醇(1.5mL)中的5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(106mg，0.19mmol)。加入肼(45μL，1.43mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(65mg，0.12mmol，65％产率)：LC-MS(ES)m/z＝429(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.82-3.10(m，4H)3.77(s，3H)4.27-4.38(m，1H)7.11(t，J＝8.72Hz，2H)7.26-7.35(m，2H)7.68-7.76(m，1H)8.10(s，4H)9.11(d，J＝7.33Hz，1H)。
实施例172
Figure A20088001063203281
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(2，5-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3--二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203282
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(8.5mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(219mg，0.85mmol)[根据实施例158的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(2，5-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(290mg，0.82mmol)[根据制备例18的方法制备，除了用2，5-二氟-L-苯丙氨酸(3.02g，15.0mmol)代替2，6-二氟-L-苯丙氨酸]和PyBrop(481mg，1.03mmol)。加入DIEA(750μL，4.29mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(246mg，0.44mmol，52％)：LC-MS(ES)m/z＝555(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4mL)和甲醇(1mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(2，5-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(246mg，0.44mmol)。加入肼(100μL，3.19mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(147mg，0.28mmol，64％产率)：LC-MS(ES)m/z＝425(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.34(s，3H)2.93-3.07(m，4H)3.71(s，3H)4.34-4.50(m，1H)7.04-7.14(m，1H)7.19(td，J＝9.03，4.67Hz，2H)7.69(s，1H)7.93(s，1H)8.14(s，3H)8.87(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例173
Figure A20088001063203291
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)N-{(1S)-2-(2，5-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203292
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(7.5mL)中的5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(171mg，0.77mmol)[根据实施例151的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(2，5-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(270mg，0.77mmol)[根据制备例18的方法制备，除了用2，5-二氟-L-苯丙氨酸(3.02g，15.0mmoD代替2，6-二氟-L-苯丙氨酸]和PyBrop(436mg，0.93mmol)。加入DIEA(680μL，3.89mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(246mg，0.44mmol，52％)：LC-MS(ES)m/z＝521(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4mL)和甲醇(1mL)中的N-{(1S)-2-(2，5-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(243mg，0.47mmol)。加入肼(0.103mL，3.27mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱纯化(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(132mg，0.27mmol，58％产率)：LC-MS(ES)m/z＝391(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.38(s，3H)2.87-3.10(m，4H)3.78(s，3H)4.36-4.47(m，1H)6.35(d，J＝1.77Hz，1H)7.05-7.13(m，1H)7.16-7.28(m，2H)7.52(d，J＝1.52Hz，1H)8.00(s，1H)8.16(s，3H)8.88(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例174
Figure A20088001063203301
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)N-{(1S)-2-(2，5-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203311
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(8.5mL)中的4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酸(208mg，0.88mmol)[根据实施例164的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(2，5-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(288mg，0.82mmol)[根据制备例18的方法制备，除了用2，5-二氟-L-苯丙氨酸(3.02g，15.0mmol)代替2，6-二氟-L-苯丙氨酸]和PyBrop(503mg，1.07mmol)。加入DIEA(770μL，4.41mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(292mg，0.55mmol，62％)：LC-MS(ES)m/z＝535(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(5mL)和甲醇(1mL)中的N-{(1S)-2-(2，5-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(292mg，0.55mmol)。加入肼(120μL，3.82mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(163mg，0.32mmol，59％产率)：LC-MS(ES)m/z＝405(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.88(s，3H)2.27(s，3H)2.94-3.06(m，4H)3.63(s，3H)4.35-4.49(m，1H)7.05-7.12(m，1H)7.16-7.27(m，2H)7.38(s，1H)7.86(s，1H)8.16(s，3H)8.83(d，J＝8.84Hz，1H)。
实施例175
Figure A20088001063203321
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(2，5-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203322
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(8.5mL)中的5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(235mg，0.85mmol)[根据实施例96的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(2，5-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(290mg，0.82mmol)[根据制备例18的方法制备，除了用2，5-二氟-L-苯丙氨酸(3.02g，15.0mmol)代替2，6-二氟-L-苯丙氨酸]和PyBrop(479mg，1.02mmol)。加入DIEA(742μL，4.25mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(174mg，0.30mmol，36％)：LC-MS(ES)m/z＝575(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(3.6mL)和甲醇(1mL)中的5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(2，5-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(174mg，0.30mmol)。加入肼(70μL，2.23mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(115mg，0.21mmol，70％产率)：LC-MS(ES)m/z＝445(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.88-3.09(m，4H)3.76(s，3H)4.33-4.48(m，1H)7.06-7.15(m，1H)7.20(td，J＝9.09，4.55Hz，2H)7.74(s，1H)8.10(s，1H)8.13(s，3H)9.14(d，J＝8.84Hz，1H)。
实施例176
Figure A20088001063203331
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203332
向350mL密封烧瓶反应器中加入于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(57mL)中的4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(3.45g，11.46mmol)[根据实施例156的方法制备]，三甲基环三硼氧烷(2.7ml，19.40mmol)，K2CO3(4.75g，34.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(599mg，1.17mmol)。将反应在110℃加热，持续1小时，冷却至室温，并在CHCl3/H2O之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥，吸附至硅胶上，并通过柱色谱(0-30％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(2.07g，8.76mmol，76％)：LC-MS(ES)m/z＝251(M+H)+。
b)4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203341
在室温，将NCS(1.78g，13.09mmol)分批加至125mL密封管反应器中，该反应器含有于四氢呋喃(THF)(40ml)中的4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(2.07g，8.76mmol)。将该混合物加热至100℃，持续1小时。结束后，将产物在CHCl3和H2O之间分配，有机层用Na2SO4干燥，溶剂通过真空蒸馏除去，得到标题化合物(2.18g，7.97mmol，91％)，其不用进一步纯化而使用：LC-MS(ES)m/z＝271(M+H)+。
c)4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
向100mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(30ml)中的4-(3-氯-1，4--二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(2.15g，7.94mmol)。缓慢加入6N NaOH(30mL，180mmol)，并将该反应在70℃搅拌过夜。反应冷却至室温，并在CHCl3和H2O之间分配，通过添加6N HCl，并将水层的pH调节至～3。分离各层，有机层用Na2SO4干燥，并除去溶剂，得到标题化合物(1.35g，5.26mmol，66％)，其不用进一步纯化而在下一步中使用LC-MS(ES)m/z＝257(M+H)+。
d)4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(10mL)中的4-(3-氯-1，4--二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(294mg，1.14mmol)，2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(409mg，1.22mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-氟-L-苯丙氨酸(4.95g，17.5mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(645mg，1.38mmol)。加入DIEA(1mL，5.73mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(534mg，0.92mmol，81％)：LC-MS(ES)m/z＝537(M+H)+。
c)N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(9mL)和甲醇(1mL)中的4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(534mg，0.994mmol)。加入肼(220μL，7.01mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将反应混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(354mg，0.70mmol，70％产率)：LC-MS(ES)m/z＝407(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.99(s，3H)2.91-3.02(m，4H)3.79(s，3H)4.30-4.41(m，1H)7.10(t，J＝8.84Hz，2H)7.27-7.36(m，2H)8.01(d，J＝1.26Hz，1H)8.15(s，3H)8.21(d，J＝1.26Hz，1H)9.04(d，J＝8.34Hz，1H)。
实施例177
Figure A20088001063203361
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203362
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(10mL)中的4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(291mg，1.13mmol)[根据实施例176的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(409mg，1.22mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-氟-L-苯丙氨酸(5.03g，17.8mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(654mg，1.39mmol)。加入DIEA(1mL，5.73mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(427mg，0.76mmol，67％)：LC-MS(ES)m/z＝537(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(7.5mL)和甲醇(1mL)中的4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(427mg，0.79mmol)。加入肼(175μL，5.58mmol)，并将该溶液在25℃搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(296mg，0.59mmol，74％产率)：LC-MS(ES)m/z＝407(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.99(s，3H)2.95-3.06(m，4H)3.79(s，3H)4.33-4.45(m，1H)7.02(td，J＝8.59，2.02Hz，1H)7.09-7.18(m，2H)7.26-7.36(m，1H)8.01(d，J＝1.01Hz，1H)8.16(s，3H)8.22(s，1H)9.07(d，J＝8.34Hz，1H)。
实施例178
Figure A20088001063203371
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(3-氯-1，4-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203381
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(6mL)中的4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(150mg，0.58mmol)[根据实施例176的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-环己基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(176mg，0.54mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用3-环己基-N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-L-丙氨酸(5g，18.4mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(336mg，0.72mmol)。加入DIEA(520μL，2.98mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(336mg，0.61mmol，定量)：LC-MS(ES)m/z＝526(M+H)+。
b)N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(6.5mL)和甲醇(1mL)中的4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-环己基-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(366mg，0.697mmol)。加入肼(155μL，4.94mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(173mg，0.35mmol，50％产率)：LC-MS(ES)m/z＝395(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80-0.92(m，1H)0.92-1.01(m，1H)1.13(d，J＝6.57Hz，2H)1.22(d，J＝12.88Hz，1H)1.29(s，1H)1.32-1.43(m，1H)1.48-1.56(m，1H)1.58(d，J＝5.05Hz，1H)1.63(s，3H)1.73-1.84(m，1H)1.99(s，3H)2.94(d，J＝5.31Hz，2H)3.78(s，3H)4.22-4.36(m，1H)8.03(s，1H)8.05(s，3H)8.19(s，1H)8.80(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例179
Figure A20088001063203391
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203392
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(9.5mL)中的4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(238mg，0.93mmo1)[根据实施例176的方法制备]，2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(355mg，0.92mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸(5.0g，15.0mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(532mg，1.13mmol)。加入DIEA(820μL，4.70mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(448mg，0.72mmol，78％)：LC-MS(ES)m/z＝587(M+H)+。
b)N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(7.5mL)和甲醇(1mL)中的4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(468mg，0.80mmol)。加入肼(175μL，5.58mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(321mg，0.58mmol，72％产率)：LC-MS(ES)m/z＝457(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.98(s，3H)3.05(d，J＝7.07Hz，4H)3.77(s，3H)4.33-4.44(m，1H)7.49-7.57(m，2H)7.58-7.62(m，1H)7.66(s，1H)8.01(d，J＝1.26Hz，1H)8.11(s，3H)8.17(d，J＝1.26Hz，1H)9.02(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例180
Figure A20088001063203401
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-氯-N-{(1S)-2-(2，5-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203411
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(6mL)中的5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(147mg，0.61mmol)，2-[(2S)-2-氨基-3-(2，5-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(216mg，0.61mmol)[根据制备例18的方法制备，除了用2，5-二氟-L-苯丙氨酸(3.02g，15.0mmol)代替2，6-二氟-L-苯丙氨酸]和PyBrop(341.4mg，0.73mmol)。加入DIEA(530μL，3.03mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(233mg，0.43mmol，71％)：LC-MS(ES)m/z＝541(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(5mL)和甲醇(1mL)中的5-氯-N-{(1S)-2-(2，5-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(233mg，0.43mmol)。加入肼(95μL，3.03mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(165mg，0.32mmol，75％产率)：LC-MS(ES)m/z＝411(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.88-3.14(m，4H)3.85(s，3H)4.37-4.50(m，1H)6.48(d，J＝1.77Hz，1H)7.09(t，J＝8.34Hz，1H)7.19(dt，J＝9.09，4.55Hz，1H)7.29(ddd，J＝8.84，5.68，3.16Hz，1H)7.55(d，J＝1.52Hz，1H)8.22(s，3H)8.27(s，1H)9.32(d，J＝8.84Hz，1H)。
实施例181
Figure A20088001063203421
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例109的方法制备，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(184mg，0.55mmol)代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮[根据制备例6制备]：LC-MS(ES)m/z＝401(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(t，J＝7.33Hz，3H)2.13-2.33(m，5H)2.86-3.08(m，4H)3.60(s，3H)4.27-4.43(m，1H)6.96-7.07(m，1H)7.11(d，J＝6.32Hz，2H)7.30(s，1H)7.43(s，1H)7.85(s，1H)8.19(s，3H)8.85(s，1H)。
实施例182
Figure A20088001063203422
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例109的方法制备，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]，2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(207mg，0.62mmol)代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮[根据制备例6制备]：LC-MS(ES)m/z＝401(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(t，J＝7.20Hz，3H)2.25(s，5H)2.88-3.00(m，4H)3.61(s，3H)4.25-4.40(m，1H)7.01-7.17(m，2H)7.26-7.35(m，2H)7.42(s，1H)7.82(s，1H)8.17(s，3H)8.81(s，1H)。
实施例183
Figure A20088001063203431
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例109的方法制备，除了用2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(158mg，0.41mmol)代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮[根据制备例6制备]：LC-MS(ES)m/z＝451(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(t，J＝7.33Hz，3H)2.24(s，5H)3.03(d，J＝6.32Hz，4H)3.59(s，3H)4.35(s，1H)7.42(s，1H)7.46-7.57(m，2H)7.59(d，J＝6.57Hz，1H)7.64(s，1H)7.84(s，1H)8.20(s，3H)8.88(s，1H)。
实施例184
Figure A20088001063203432
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺的制备
a)5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯
向带有冷凝器的200mL圆底烧瓶中加入于甲醇(100mL)中的5-甲基-2-呋喃甲酸(2.5g，19.82mmol)。在室温，缓慢加入H2SO4(10.5mL，197mmol)。将反应混合物加热至50℃，持续过夜。将反应混合物冷却至0℃，并将NaHCO3饱和溶液加入使成中性pH，接着添加5N NaOH至pH 10。加入CHCl3，并分离有机相，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物(2.3g，16.3mmol，82％)：LC-MS(ES)m/z＝141(M+H)+。
b)4-溴-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063203442
在室温，向5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯(2.33g，16.29mmol)和氯化铝(3.3g，24.75mmol)于氯仿(50ml)中的溶液中加入Br2(1.1ml，21.35mmol)。将得到的溶液在150mL密封管反应器中在室温搅拌2小时。结束后，将溶液在冰浴中冷却，加入H2O，并将反应在CHCl3/H2O之间分配。有机层用NaHCO3洗涤，然后用Na2S2O3洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，吸附至硅胶上，并通过柱色谱(0-20％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(2.13g，9.72mmol，60％)：LC-MS(ES)m/z＝221(M+H)+。
c)5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063203443
向5mL密封烧瓶反应器中加入于1，4-二噁烷(23mL)中的4-溴-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯(1.13g，5.16mmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.31g，6.30mmol)[根据制备例7的方法制备]，K3PO4(3.87g，18.23mmol)和Pd2(dba)3(153mg，0.17mmol)和P(OMe)3(32μL，0.27mmol)。将反应在95℃加热，持续4小时，冷却至室温，并在CHCl3/H2O之间分配。分离有机层，用Na2SO4干燥，吸附至硅胶上，并通过柱色谱(0-15％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(967mg，4.39mmol，85％)：LC-MS(ES)m/z＝271(M+H)+。
d)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸
Figure A20088001063203451
在室温，将NCS(709mg，5.31mmol)分批加至150mL密封管反应器中，该反应器含有于四氢呋喃(THF)(20mL)中的5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(967mg，4.39mmol)。将混合物加热至70℃，持续1小时。然后加入6N NaOH(20mL，120mmol)，并将该混合物在70℃再搅拌2小时。将混合物在CHCl3和H2O之间分配，并使用6N HCl将水相的pH调节至～3。分离有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物(1.13g，4.41mmol，定量)，其不用进一步纯化而使用：LC-MS(ES)m/z＝241(M+H)+。
e)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(9mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸(244mg，0.95mmol)，2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(320mg，0.95mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-氟-L-苯丙氨酸(5.0g，17.8mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(533mg，1.14mmol)。加入DIEA(830μL，4.75mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(242mg，0.465mmol，49％)：LC-MS(ES)m/z＝521(M+H)+。
f)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(3.6mL)和甲醇(1mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-2-呋喃甲酰胺(238mg，0.46mmol)。加入肼(100μL，3.19mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(157mg，0.32mmol，71％产率)：LC-MS(ES)m/z＝391(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.31(s，3H)2.91-3.03(m，4H)3.73(s，3H)4.36-4.49(m，1H)7.03(t，J＝7.71Hz，1H)7.07-7.14(m，2H)7.29-7.37(m，1H)7.39(s，1H)7.67(s，1H)8.14(s，3H)8.65(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例185
Figure A20088001063203461
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-(甲氧基)-2-噻吩甲酸
在-78℃，经15分钟，将2-(甲氧基)噻吩(1.01g，8.85mmol)缓慢地加至100mL圆底烧瓶中，该烧瓶含有于四氢呋喃(THF)(40mL)中的2.5MnBuLi的己烷溶液(3.8mL，9.50mmol)。温热至室温后，并搅拌2小时，将该混合物冷却至-35℃，并加入粉碎的固体CO2。将混合物温热至室温，持续3小时，并在冰浴中冷却，用NH4Cl(饱和)终止。将该冷反应混合物在CHCl3/H2O之间分配，使用6N HCl将水层调节为酸性。分离的有机层用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物(1.3g，8.05mmol，91％)，其不用进一步纯化而使用：LC-MS(ES)m/z＝159(M+H)+。
b)5-(甲氧基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203472
向配有冷凝器的200mL圆底烧瓶中加入于甲醇(40mL)中的5-(甲氧基)-2-噻吩甲酸(1.3g，8.22mmol)。在室温缓慢加入H2SO4(5mL，94mmol)，并将该反应在50℃搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，并将饱和NaHCO3加入使成中性pH，接着添加5N NaOH至pH 10。将该混合物在H2O/CHCl3之间分配，分离有机相，并用Na2SO4干燥。将该溶液吸附至硅胶上，并通过柱色谱(5-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(827mg，4.56mmol，56％)：LC-MS(ES)m/z＝173(M+H)+。
c)4-溴-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酸甲酯
在室温，将NBS(903mg，5.07mmol)分批加至5mL密封管反应器中，该反应器含有于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)中的5-(甲氧基)-2-噻吩甲酸甲酯(0.73g，4.23mmol)，并将该反应搅拌1小时。加入另外的NBS(249mg)，在室温1小时后，将产物在CHCl3和H2O之间分配。将有机层用Na2SO4干燥，吸附至硅胶上，并通过柱色谱(0-25％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(825mg，3.19mmol，75％)：LC-MS(ES)m/z＝252(M+H)+。
d)5-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203481
向350mL密封烧瓶反应器中加入于1，4-二噁烷(12mL)和水(3mL)中的4-溴-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酸甲酯(772mg，3.07mmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(773mg，3.72mmol)[根据制备例7的方法制备]，K2CO3(1.419g，10.27mmol)和Pd(Pt-Bu3)2(103mg，0.20mmol)。将反应在85℃加热，持续2小时。将该混合物在CHCl3/H2O之间分配，并将水层使用6N HCl调节为酸性。将分离的有机层用Na2SO4干燥，并蒸发。将得到的物质吸附至硅胶上，并通过柱色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(967mg，4.39mmol，85％)：LC-MS(ES)m/z＝253(M+H)+。
e)5-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063203482
向100mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4mL)中的5-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(203mg，0.805mmol)。缓慢加入6N NaOH(4mL，24.0mmol)，将反应混合物在70℃搅拌过夜。通过添加6NHCl中和混合物，并在CHCl3和H2O之间分配。分离各层，有机层用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物(152mg，0.64mmol，79％)，其不用进一步纯化而在下一步中使用：LC-MS(ES)m/z＝239(M+H)+。
f)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203491
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(6mL)中的5-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(148mg，0.62mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(242mg，0.63mmol)[根据制备例6的方法制备]和PyBrop(356mg，0.76mmol)。加入DIEA(550μL，3.15mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(303mg，0.51mmol，82％)：LC-MS(ES)m/z＝569(M+H)+。
g)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4mL)和甲醇(1mL)中的N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(303mg，0.51mmol)。加入肼(110μL，3.50mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱纯化(90：10：1CHCl3/MeOH/NH4OH)。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(122mg，0.23mmol，45％产率)：LC-MS(ES)m/z＝439(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.93-3.02(m，1H)3.03-3.14(m，3H)3.82(s，3H)3.98(s，3H)4.41-4.53(m，1H)6.32(s，1H)7.38-7.49(m，2H)7.52-7.63(m，2H)7.68(d，J＝7.58Hz，1H)8.01(s，1H)8.17(s，3H)8.93(d，J＝8.84Hz，1H)。
实施例186
Figure A20088001063203501
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺的制备
a)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063203502
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(9.5mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸(248mg，0.97mmol)[根据实施例184的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(321mg，0.96mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-氟-L-苯丙氨酸(4.95g，17.5mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(557mg，1.19mmol)。加入DIEA(840μL，4.81mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(167mg，0.26mmol，67％)。LC-MS(ES)m/z＝521(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(2.5mL)和甲醇(1mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-2-呋喃甲酰胺(144mg，0.27mmol)。加入肼(60μL，1.91mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(100mg，0.21mmol，74％产率)：LC-MS(ES)m/z＝391(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.31(s，3H)2.83-2.93(m，2H)2.94-3.04(m，2H)3.73(s，3H)4.32-4.44(m，1H)7.12(t，J＝8.59Hz，2H)7.25-7.33(m，2H)7.35(s，1H)7.67(s，1H)8.07(s，3H)8.57(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例187
Figure A20088001063203511
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺的制备
a)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063203512
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(8.5mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸(230mg，0.90mmol)[根据实施例184的方法制备]，2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(348mg，0.90mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸(4.98g，15.0mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(502mg，1.07mmol)。加入DIEA(790μL，4.52mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(247mg，0.43mmol，48％)。LC-MS(ES)m/z＝571(M+H)+。
b)N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4mL)和甲醇(1mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺(247mg，0.433mmol)。加入肼(95μL，3.03mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(206mg，0.38mmol，88％产率)：LC-MS(ES)m/z＝441(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.30(s，3H)2.97-3.08(m，4H)3.71(s，3H)4.35-4.49(m，1H)7.36(s，1H)7.54(dt，J＝19.20，7.20Hz，3H)7.62-7.68(m，2H)8.14(s，3H)8.65(d，J＝8.84Hz，1H)。
实施例188
Figure A20088001063203521
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063203531
在室温，将NCS(382mg，2.80mmol)分批加至50mL密封管反应器中，该反应器含有于四氢呋喃(THF)(12mL)中的5-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(642mg，2.54mmol)[根据实施例185的方法制备]。将混合物加热至70℃，持续1小时。将该反应冷却至室温，加入6N NaOH(10mL，60.0mmol)，并将该混合物在70℃搅拌另外3小时。将混合物在CHCl3和H2O之间分配，并使用6N HCl将水层调节为酸性。有机层用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物(759mg，2.51mmol，98％)，其不用进一步纯化而使用：LC-MS(ES)m/z＝273(M+H)+。
b)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(3.5mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酸(85mg，0.31mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(119mg，0.31mmol)[根据制备例6的方法制备]和PyBrop(180mg，0.384mmol)。加入DIEA(270μL，1.54mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(94mg，0.14mmol，45％)：LC-MS(ES)m/z＝603(M+H)+。
c)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(2mL)和甲醇(1mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺(94mg，0.16mmol)。加入肼(35μL，1.12mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(27mg，0.05mmol，31％产率)：LC-MS(ES)m/z＝473(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.93-3.14(m，4H)3.73(s，3H)4.00(s，3H)4.41-4.54(m，1H)7.43(t，J＝7.45Hz，1H)7.57(ddd，J＝14.59，7.58，7.39Hz，2H)7.62-7.65(m，1H)7.69(d，J＝7.83Hz，1H)7.82-7.89(m，1H)8.12(s，3H)8.80(d，J＝9.09Hz，1H)。
实施例189
Figure A20088001063203541
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203542
向350mL密封烧瓶反应器中加入于1，4-二噁烷(6mL)和水(1.5mL)中的4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯(409mg，1.60mmol)[根据实施例95的方法制备]，1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(388mg，1.75mmol)[根据制备例17的方法制备]，K2CO3(676mg，4.89mmol)和Pd(PtBu3)2(32mg，0.06mmol)。将反应在85℃加热，持续3小时。反应在CHCl3/H2O之间分配，并使用6N HCl将水层的pH调节至～3。分离的有机层用Na2SO4干燥，吸附至硅胶上，并通过柱色谱(10-65％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(106mg，0.39mmol，％)；LC-MS(ES)m/z＝271(M+H)+。
b)5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063203551
向100mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(2mL)中的5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(106mg，0.39mmoD。缓慢加入6N NaOH(2mL，12.00mmol)，并将该反应混合物在70℃搅拌过夜。将反应冷却至室温，并在CHCl3和H2O之间分配，并通过添加6N HCl将水层的pH调节至～3。分离各层，有机层用Na2SO4干燥，并浓缩，得到所需化合物(96mg，0.37mmol，95％)：LC-MS(ES)m/z＝257(M+H)+。
c)5-氯-N-{(1S)-2-(2，5-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203552
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(4mL)中的5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(96mg，0.37mmol)，2-[(2S)-2-氨基-3-(2，5-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(125mg，0.40mmol)[根据制备例18的方法制备，除了用2，5-二氟-L-苯丙氨酸(3.02g，15.0mmol)代替2，6-二氟-L-苯丙氨酸]和PyBrop(225mg，0.48mmol)。加入DIEA(330μL，1.89mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(98mg，0.13mmol，34％)：LC-MS(ES)m/z＝535(M+H)+。
d)N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(3mL)和甲醇(1mL)中的5-氯-N-{(1S)-2-(2，5-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(98mg，0.18mmol)。加入肼(40μL，1.27mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(52mg，0.10mmol，56％产率)：LC-MS(ES)m/z＝425(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.94(s，3H)2.87-3.09(m，4H)3.69(s，3H)4.42(d，J＝6.32Hz，1H)7.10(ddd，J＝12.00，8.34，3.41Hz，1H)7.20(td，J＝9.16，4.67Hz，1H)7.27(ddd，J＝8.97，5.56，3.16Hz，1H)7.39(s，1H)8.06(s，1H)8.13(s，3H)9.13(d，J＝8.84Hz，1H)。
实施例190
Figure A20088001063203561
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203571
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(8mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酸(220mg，0.81mmol)[根据实施例188的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(281mg，0.84mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-氟-L-苯丙氨酸(5.03g，17.8mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(472mg，1.0mmol)。加入DIEA(710μL，4.07mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(281mg，0.51mmol，63％)：LC-MS(ES)m/z＝553(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4.5mL)和甲醇(1mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺(281mg，0.51mmol)。加入肼(120μL，3.82mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(145mg，0.28mmol，55％产率)：LC-MS(ES)m/z＝423(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.86-3.04(m，4H)3.71(s，3H)4.02(s，3H)4.31-4.41(m，1H)7.00-7.07(m，1H)7.11(d，J＝7.58Hz，2H)7.28-7.36(m，1H)7.64(s，1H)7.73-7.78(m，1H)7.98(s，3H)8.54(s，1H)。
实施例191
Figure A20088001063203581
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203582
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(7.6mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酸(208mg，0.76mmol)[根据实施例188的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(257mg，0.77mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-氟-L-苯丙氨酸(4.95g，17.5mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(435mg，0.93mmol)。加入DIEA(670μL，3.84mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(238mg，0.43mmol，56％)：LC-MS(ES)m/z＝553(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(4mL)和甲醇(1mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺(238mg，0.43mmol)。加入肼(95μL，3.03mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(113mg，0.22mmol，50％产率)：LC-MS(ES)m/z＝423(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.82-2.92(m，2H)2.93-3.03(m，2H)3.71(s，3H)4.02(s，3H)4.26-4.37(m，1H)7.11(t，J＝8.46Hz，2H)7.26-7.32(m，2H)7.64(s，1H)7.69-7.84(m，1H)7.95(s，3H)8.45-8.52(m，1H)。
实施例192
Figure A20088001063203591
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203601
向50mL圆底烧瓶中加入于氯仿(7.6mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酸(210mg，0.77mmol)[根据实施例188的方法制备]，2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(294mg，0.764mmol)[根据制备例6的方法制备，除了用N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸(4.98g，15.0mmol)代替N-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸]和PyBrop(442mg，0.94mmol)。加入DIEA(670μL，3.84mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(25-70％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(238mg，0.43mmol，56％)：LC-MS(ES)m/z＝603(M+H)+。
b)N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺
向50mL圆底烧瓶中加入于四氢呋喃(THF)(3mL)和甲醇(1mL)中的4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺(203mg，0.34mmol)。加入肼(80μL，2.55mmol)，将该反应在室温搅拌过夜。将混合物吸附至硅胶上，并通过柱色谱(90∶10∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。
将所得中性化合物溶于MeOH(2mL)，用过量2M HCl的Et2O溶液处理，并浓缩，得到标题化合物的HCl盐(86mg，0.15mmol，44％产率)：LC-MS(ES)m/z＝473(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.92-3.08(m，4H)3.70(s，3H)4.01(s，3H)4.30-4.42(m，1H)7.50-7.60(m，3H)7.61-7.66(m，2H)7.73-7.81(m，1H)8.00(s，3H)8.52-8.68(m，1H)。
实施例193
Figure A20088001063203611
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
向5-溴-4-氯-2-噻吩甲酸(482mg，2mmol)于二噁烷/H2O(4∶1，10mL)中的溶液中加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷络合物(16.3mg，0.02mmol)，碳酸钾(828mg，6mmol)和5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(832mg，4mmol)[根据制备例7制备]。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续20小时。将反应混合物倾倒至H2O(100mL)中，并用DCM萃取。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，并使用硅胶(EtOAc/己烷(0-45％梯度))纯化，得到标题化合物，为白色固体(401.7mg，83％)：LC-MS(ES)m/z＝243(M+H)+。
b)4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063203613
在70℃，将4-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(121mg，0.5mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(67mg，0.5mmol)于THF(5mL)中的溶液在密封管中搅拌。4小时后，浓缩溶液，并在DCM和H2O之间分配。水层用DCM萃取几次。合并有机级分，浓缩，并使用甲苯共沸干燥，得到标题化合物，为棕色油状物(136mg，98％)：LC-MS(ES)m/z＝278(M+H)+。
c)4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203621
向4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(136.1mg，0.49mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(179mg，0.51mmol)[根据制备例6制备]，二异丙基乙基胺(260μL，1.5mmol)于DCM(5mL)中的溶液中一次加入PyBrop(341mg，0.75mmol)。1小时后，将反应内容物在H2O/DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，梯度0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(242mg，82％)，为白色固体：LCMS(ES)m/z＝607(M+H)+。
d)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(242mg，0.4mmol)于THF-MeOH(1∶1，4mL)中的溶液中加入肼(75μL，2.42mmol)。12小时后，将溶液浓缩。得到的残余物在DCM和H2O之间分配。有机物用水洗涤三次，并使用6N HCl水溶液酸化至pH～1。得到的混合物用水萃取。合并含水级分，并浓缩，得到所需产物的二-HCl盐，为浅黄色固体(77mg，40％)：LCMS(ES)m/z 477(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.08-3.11(m，4H)3.75(s，3H)4.50(br.s.，1H)7.45(t，J＝6.95Hz，1H)7.55-7.63(m，2H)7.71(d，J＝7.83Hz，1H)7.78(s，1H)8.02-8.10(m，3H)8.12(s，1H)9.12(d，J＝9.09Hz，1H)。
实施例194
Figure A20088001063203631
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-氯-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例193的方法制备，为浅黄色固体，除了用N-溴琥珀酰亚胺(89mg，0.5mmol)代替N-氯琥珀酰亚胺：LCMS(ES)m/z 522(M+H)+，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.0-3.13(m，4H)3.76(s，3H)4.50(br.s.，1H)7.46(d，J＝7.58Hz，1H)7.55-7.66(m，2H)7.71(d，J＝7.83Hz，1H)7.78(s，1H)8.04(br.s.，4H)。
实施例195
Figure A20088001063203632
N-[(1S)-2-氨基-1-(3-吡啶基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例6的方法制备，为浅黄色固体，除了用4-溴-2-噻吩甲酸(62mg，0.3mmol)代替5-溴-2-噻吩甲酸，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl(84mg，0.3mmol)[根据制备例19制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮-HCl：LC-MS(ES)m/z＝342(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δppm3.17(dd，J＝13.89，10.86Hz，1H)3.33-3.36(m，2H)3.36-3.44(m，1H)3.96(s，3H)4.70(dd，J＝14.02，6.19Hz，1H)6.47(s，1H)7.51(s，1H)7.88(d，J＝1.26Hz，1H)7.94(s，1H)8.02(t，J＝6.32Hz，1H)8.61(d，J＝7.83Hz，1H)8.76(br.s.，1H)8.89(br.s.，1H)。
实施例196
Figure A20088001063203641
N-[(1R)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例20的方法制备，为白色固体，除了用4-溴-2-噻吩甲酸(83mg，0.4mmol)代替4，5-二溴-2-噻吩甲酸，以及用[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(94mg，0.4mmol)[根据制备例1的方法制备例]代替(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z＝327(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δppm 3.44(d，J＝4.29Hz，1H)3.63(br.s.，1H)4.18(s，3H)5.47(dd，J＝10.36，4.55Hz，1H)6.88(d，J＝2.78Hz，1H)7.38(d，J＝7.07Hz，1H)7.44(t，J＝7.33Hz，2H)7.55(d，J＝7.83Hz，2H)8.08(d，J＝2.53Hz，1H)8.18(d，J＝1.26Hz，1H)8.42(d，J＝1.26Hz，1H)。
实施例197
Figure A20088001063203642
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例20的方法制备，为白色固体，除了用4-溴-2-噻吩甲酸(83mg，0.4mmol)代替4，5-二溴-2-噻吩甲酸，以及用[(2S)-2-氨基-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(94mg，0.4mmol)[根据制备例1的方法制备]代替(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z327(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.44(d，J＝2.78Hz，1H)3.60(br.s.，1H)4.06(br.s.，3H)5.47(dd，J＝10.36，4.29Hz，1H)6.70(br.s.，1H)7.38(d，J＝6.82Hz，1H)7.44(t，J＝7.20Hz，2H)7.53(d，J＝7.58Hz，2H)7.79(br.s.，1H)8.04(br.s.，1H)8.32(br.s.，1H)。
实施例198
Figure A20088001063203651
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203652
将4-溴-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(2g，8.51mmol)[在制备例10中制备]，碳酸钾(5.88g，42.5mmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.12g，10.21mmol)[根据制备例7制备]和双(三叔丁基膦)合钯(0)(0.22g，0.43mmol)于1，4-二噁烷(35ml)和H2O(7ml)中的溶液在密封管中在80℃搅拌1小时。然后将反应混合物在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯。该反应分几次进行(1g，3x 2g)，将反应混合物合并用于后处理和纯化，得到标题化合物(5.5g，78％组合产率)，为粘稠黄色油状物：LC-MS(ES)m/e 236(M+H)+。
b)5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063203653
将5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(94mg，0.4mmol)于6N氢氧化钠(0.67ml，4mmol)和四氢呋喃(4ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。将水相调节至pH～3，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到所需产物(67mg，0.3mmol，75％产率)，为黄色油状物：LC-MS(ES)m/e 223(M+H)+。
c)[(2S)-2-({[5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063203661
在25℃，向5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(67mg，0.3mmol)，[(2S)-2-氨基-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(71mg，0.3mmol)[根据制备例1的方法制备]和二异丙基乙基胺(0.16ml，0.9mmol)于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(210mg，0.45mmol)。将溶液在25℃搅拌12小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(87mg，0.2mmol，65％产率)，为黄色泡沫状物：LC-MS(ES)m/e 441(M+H)+。
d).N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向[(2S)-2-({[4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(87mg，0.2mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(0.5mL，2mmol)，将其在环境温度搅拌15小时。将溶液用水萃取三次。合并含水级分，并浓缩，得到标题化合物的二-HCl盐，为白色固体(26mg，0.06mmol，32％)：LC-MS(ES)m/z 341(M+H)+，1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 2.49(br.s.，3H)3.43(d，J＝4.80Hz，1H)3.55(d，J＝10.36Hz，1H)3.95(s，3H)5.41-5.43(m，1H)6.66(d，J＝2.27Hz，1H)7.38(d，J＝7.07Hz，1H)7.44(t，J＝7.33Hz，2H)7.48-7.53(m，2H)7.94-8.02(m，2H)。
实施例199
Figure A20088001063203671
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例24的方法制备，为白色固体，除了用5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(89mg，0.4mmol)[根据实施例198制备]代替4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，以及用(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(94mg，0.4mmol)[根据制备例1的方法制备]代替(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 375(M+H)+，1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 2.38-2.41(m，1H)，3.38(d，J＝1.52Hz，1H)3.49(d，J＝10.86Hz，1H)3.73(br.s.，3H)5.41(d，J＝3.54Hz，1H)7.30-7.50(m，5H)7.54-7.62(m，1H)7.81(br.s.，1H)。
实施例200
Figure A20088001063203672
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例24的方法制备，为白色固体，除了用5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(168mg，0.5mmol)[根据实施例198制备]代替4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，用N-溴琥珀酰亚胺(88.5mg，0.5mmol)代替N-氯琥珀酰亚胺，并用(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(71mg，0.3mmol)[根据制备例1的方法制备]代替(3-氨基-4-苯基丁基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 341(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.39(d，J＝4.04Hz，3H)3.42(br.s.，1H)3.55(br.s.，1H)3.75-3.78(m，3H)5.45(m，1H)7.37(d，J＝7.07Hz，1H)7.40-7.46(m，2H)7.49(br.s.，2H)7.59-7.68(m，1H)7.80-7.88(m，1H)。
实施例201
Figure A20088001063203681
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203682
将4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯(2.56g，10.00mmol)[根据实施例95制备]，5-(5，5-二甲基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(3.88g，20.0mmol)[根据制备例7制备]，碳酸钾(4.15g，30.0mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷络合物(0.073g，0.1mmol)于1，4-二噁烷(12mL)和水(3.00mL)中的溶液在密封管中在80℃加热。3小时后，加入另一批5-(5，5-二甲基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑(1.94g，10.0mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯合钯(II)二氯甲烷络合物(0.073g，0.1mmol)。2小时后，将混合物浓缩，并通过硅胶纯化，使用0-35％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(1.74g，3.35mmol，34％)：LC-MS(ES)m/z 257(M+H)+。
b)5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063203683
将5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(304mg，1.18mmol)于6N氢氧化钠(2ml，12mmol)和四氢呋喃(10ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。水相调节至pH～3，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到所需产物(276mg，1.14mmol，96％产率)，为黄色油状物：LC-MS(ES)m/e 244(M+H)+。
c)[(2S)-2-({[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063203691
在25℃，向5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(60mg，0.25mmol)，[(2S)-2-氨基-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(58mg，0.25mmol)[根据制备例1的方法制备]和二异丙基乙基胺(0.12ml，0.75mmol)于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(190mg，0.41mmol)。将溶液在25℃搅拌12小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(90mg，0.20mmol，79％产率)，为无色油状物：LC-MS(ES)m/e 461(M+H)+。
d)N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向[(2S)-2-({[5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(90mg，0.20mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(0.5mL，2mmol)。15小时后，将溶液用水萃取三次。合并含水级分，并浓缩，得到标题化合物的二-HCl盐，为白色固体(63mg，0.14mmol，74％)：LC-MS(ES)m/z 361(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.41(dd，J＝13.01，4.17Hz，1H)3.63(d，J＝10.86Hz，1H)4.08(s，3H)5.45(dd，J＝10.48，4.17Hz，1H)6.87(d，J＝2.27Hz，1H)7.36(d，J＝7.33Hz，1H)7.42(t，J＝7.33Hz，2H)7.54(d，J＝7.07Hz，2H)8.14(d，J＝2.27Hz，1H)8.27(s，1H)。
实施例202
Figure A20088001063203701
N-[2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例201的方法制备，为白色固体，除了用[2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(63mg，0.25mmol)[根据制备例16的方法制备]代替[(2S)-2-氨基-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z＝379(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δppm 3.40(dd，J＝13.01，4.42Hz，1H)3.66(d，J＝2.02Hz，1H)4.03-4.15(m，3H)5.46(dd，J＝10.36，4.29Hz，1H)6.84(d，J＝2.53Hz，1H)7.15(t，J＝8.72Hz，2H)7.60(dd，J＝8.59，5.05Hz，2H)8.10(d，J＝2.53Hz，1H)8.29(s，1H)。
实施例203
N-[2-氨基-1-(4-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例201的方法制备，为白色固体，除了用[2-氨基-2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(45mg，0.17mmol)[根据制备例16的方法制备]代替[(2S)-2-氨基-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z＝396(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δppm 3.40(d，J＝4.55Hz，1H)3.58(d，J＝10.36Hz，1H)3.98(s，3H)5.41(d，J＝4.55Hz，1H)6.71(s，1H)7.43(dt，J＝4.74，2.31Hz，2H)7.47-7.56(m，2H)7.92(br.s.，1H)8.13(s，1H)。
实施例204
Figure A20088001063203711
N-[2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例201的方法制备，为白色固体，除了用[2-氨基-2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(67mg，0.25mmol)[根据制备例16的方法制备]代替[(2S)-2-氨基-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z＝396(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δppm 3.41(dd，J＝12.76，4.93Hz，5H)3.36-3.47(m，3H)3.63(s，2H)3.59(d，J＝10.61Hz，6H)3.95(s，9H)4.02(d，J＝3.03Hz，15H)5.41(dd，J＝9.09，3.79Hz，8H)6.67(d，J＝2.27Hz，3H)6.78(br.s.，4H)7.33-7.49(m，23H)7.56(br.s.，7H)8.06(br.s.，8H)8.16(d，J＝16.93Hz，6H)。
实施例205
N-[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例201的方法制备，为白色固体，除了用[2-氨基-2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(67mg，0.25mmol)[根据制备例16的方法制备]代替[(2S)-2-氨基-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z＝396(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δppm 3.39(br.s.，1H)3.56(d，J＝10.86Hz，1H)4.05(d，J＝3.03Hz，3H)5.87(dd，J＝10.74，3.41Hz，1H)6.81(br.s.，1H)7.39(br.s.，2H)7.50(d，J＝6.57Hz，1H)7.70(d，J＝7.07Hz，1H)8.04(br.s.，1H)8.26(br.s.，1H)。
实施例206
Figure A20088001063203721
N-[2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)[2-({[4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063203722
向4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(67mg，0.24mmol)[根据实施例193制备]，[2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(61mg，0.24mmol)[根据制备例16的方法制备]，二异丙基乙基胺(126μL，0.72mmol)于DCM(5mL)中的溶液中一次加入PyBrop(168mg，0.36mmol)。1小时后，将反应内容物在H2O/DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，梯度0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(93mg，0.18mmol，76％)，为白色固体：LCMS(ES)m/z＝514(M+H)+。
b)N-[2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向[2-({[4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(90mg，0.17mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(0.43mL，1.75mmol)。15小时后，将溶液用水萃取三次。合并含水级分，并浓缩，得到标题化合物的二-HCl盐，为白色固体(39.6mg，0.09mmol，52％)：LC-MS(ES)m/z 414(M+H)+，1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 3.42(d，J＝2.78Hz，1H)3.56(br.s.，1H)3.79(s，3H)5.43(dd，J＝10.23，4.67Hz，1H)7.11-7.22(m，2H)7.49-7.57(m，2H)7.60(s，1H)7.93(br.s.，1H)。
实施例207
Figure A20088001063203731
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例206的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-氨基-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(57mg，0.24mmol)[根据制备例1的方法制备]代替[2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 396(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.42(br.s.，1H)3.57(d，J＝11.12Hz，1H)3.80(s，3H)5.44(dd，J＝10.36，4.29Hz，1H)7.37(d，J＝2.53Hz，1H)7.40-7.47(m，2H)7.48-7.55(m，2H)7.60(s，1H)7.95(br.s.，1H)。
实施例208
Figure A20088001063203732
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063203741
向5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(300mg，1.169mmol)[根据实施例193的方法制备]于THF(10ml)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(212mg，1.19mmol)。将该混合物密封，并在70℃加热。2小时后，一次加入6N NaOH溶液(2.0ml，6.0M，11.84mmol)。将得到的混合物再搅拌2小时，并在DCM-H2O之间分配。将水相的pH调节至～3，并用DCM萃取几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(105mg，28％)：LC-MS(ES)m/z＝322(M+H)+。
b)[(2S)-2-({[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
向4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酸(80mg，0.25mmol)，[(2S)-2-氨基-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(59mg，0.25mmol)[根据制备例1的方法制备]，二异丙基乙基胺(128μL，0.75mmol)于DCM(5mL)中的溶液中一次加入PyBrop(168mg，0.36mmol)。3小时后，将反应内容物在H2O/DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，梯度0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(110mg，0.18mmol，73％)，为白色固体：LCMS(ES)m/z＝540(M+H)+。
c)N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
向[(2S)-2-({[4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(81mg，0.15mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(0.38mL，1.5mmol)。15小时后，将溶液用水萃取三次。合并含水级分，并浓缩，得到标题化合物的-二-HCl盐，为白色固体(18.3mg，0.04mmol，26％)：LC-MS(ES)m/z 440(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.40(d，J＝13.89Hz，1H)3.60(br.s.，1H)3.80(br.s.，3H)5.38-5.50(m，1H)7.37(d，J＝7.33Hz，1H)7.43(t，J＝7.45Hz，2H)7.52(d，J＝7.58Hz，2H)7.61(s，1H)8.02(br.s.，1H)
实施例209
Figure A20088001063203751
N-[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例206的方法制备，为白色固体，除了用[2-氨基-2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(67mg，0.25mmol)[根据制备例16的方法制备]代替[2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 430(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.45(d，J＝5.56Hz，2H)3.72-3.81(m，3H)5.86(dd，J＝9.22，4.42Hz，1H)7.41(d，J＝2.02Hz，2H)7.48-7.55(m，1H)7.58(br.s.，2H)7.83(s，1H)
实施例210
N-[2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例206的方法制备，为白色固体，除了用[2-氨基-2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(67mg，0.25mmol)[根据制备例16的方法制备]代替[2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸l，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 430(M+H)+，1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 3.44(d，J＝3.54Hz，1H)3.55(d，J＝10.61Hz，1H)3.80(s，3H)5.42(dd，J＝10.36，4.29Hz，1H)7.35-7.49(m，3H)7.55(s，1H)7.59(s，1H)7.95(d，J＝14.40Hz，1H)。
实施例211
Figure A20088001063203761
N-(2-氨基乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例206的方法制备，为白色固体，除了用(2-氨基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(58mg，0.36mmol)代替[2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 320(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.17(d，J＝5.81Hz，2H)3.66(br.s.，2H)3.78(s，3H)7.60(s，1H)7.66(s，1H)。
实施例212
Figure A20088001063203762
N-[2-氨基-1-(4-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例206的方法制备，为白色固体，除了用[2-氨基-2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(65mg，0.24mmol)[根据制备例16的方法制备]代替[2-氨基-2-(4-氟苯基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：LC-MS(ES)m/z 431(M+H)+，1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 3.43(d，J＝4.55Hz，1H)3.53(d，J＝10.11Hz，1H)3.79(s，3H)5.43(dd，J＝10.36，4.55Hz，1H)7.43-7.47(m，2H)7.48-7.53(m，2H)7.60(s，1H)7.94(s，1H)。
实施例213
Figure A20088001063203771
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例99的方法制备，为灰白色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-环己基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(73mg，0.25mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 375(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.91-0.99(m，1H)，1.01-1.10(m.，1H)1.39-1.47(m.，3H)1.37-1.48(m，2H)1.65-1.77(m，5H)1.89(br.s.，1H)2.10(s，3H)2.45(s，3H)3.07-3.16(m，2H)3.91-3.98(m，3H)4.42(br.s.，1H)7.91(br.s.，1H)8.24(s，1H)。
实施例214
Figure A20088001063203772
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)[(2S)-2-({[4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063203781
在25℃，向5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(110mg，0.4mmol)[在实施例99中制备]，2-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(99mg，0.4mmol)[根据制备例1的方法制备]和二异丙基乙基胺(0.2ml，1.2mmol)于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(280mg，0.6mmol)。将溶液在25℃搅拌12小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(113mg，0.22mmol，56％产率)，为无色油状物：LC-MS(ES)m/e 506(M+H)+。
d)N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
向[(2S)-2-({[4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩基]羰基}氨基)-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(99mg，0.22mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(0.5mL，2mmol)。15小时后，将溶液用水萃取三次。合并含水级分，并浓缩，得到标题化合物的二-HCl盐，为灰白色固体(40mg，0.11mmol，52％)：LC-MS(ES)m/z 355(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.99-2.14(m，3H)2.43(s，3H)3.39(d，J＝9.85Hz，1H))3.60(d，J＝9.85Hz，1H)3.92(br.s.，3H)5.44(d，J＝8.84Hz，1H)7.36(d，J＝2.53Hz，1H)7.43(t，J＝5.94Hz，2H)7.49-7.57(m，2H)8.03(br.s.，1H)8.14(br.s.，1H)。
实施例215
Figure A20088001063203782
N-[(1S)-2-氨基-1-甲基乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例106的方法制备，为灰白色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(74mg，0.36mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-环己基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 333(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.37(d，J＝6.82Hz，3H)3.11-3.14(m，2H)3.79(s，3H)4.38-4.40(m，1H)7.60(br.s.，1H)7.83(d，J＝2.27Hz，1H)。
实施例216
Figure A20088001063203791
N-{(1S)-2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例100的方法制备，为灰白色固体，除了用2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(348mg，1.0mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 471(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.24(t，J＝7.33Hz，3H)2.54(d，J＝8.84Hz，2H)2.74(q，J＝7.24Hz，2H)3.05-3.16(m，1H)3.26(d，J＝4.80Hz，1H)3.66-3.79(m，3H)4.54(br.s.，1H)7.47-7.56(m，2H)7.57-7.76(m，4H)。
实施例217
Figure A20088001063203792
N-[(1S)-1-(氨基甲基)-3-甲基丁基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例106的方法制备，为灰白色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-4-甲基戊基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(99mg，0.4mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-环己基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 376(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.99(t，J＝6.44Hz，6H)1.42(s，1H)1.63-1.80(m，2H)3.04(br.s.，1H)3.14(d，J＝3.54Hz，1H)3.80(s，3H)4.42(br.s.，1H)7.59(s，1H)7.84(d，J＝6.06Hz，1H)。
实施例218
Figure A20088001063203801
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203802
向5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(600mg，2.40mmol)[根据实施例98制备]于四氢呋喃(THF)(10ml)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(512mg，2.88mmol)。将该混合物在密封管中在70℃搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩，并使用硅胶纯化，使用0-5％梯度(乙酸乙酯/己烷)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 330(M+H)+。
b)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203803
将4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯(635mg，1.93mmol)，碳酸钾(1.33g，9.64mmol)，PdCl2(dppf)(141mg，0.19mmol)和三甲基环三硼氧烷(0.54ml，3.86mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液在密封管中在110℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(10-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(488mg，96％)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 265(M+H)+。
c)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063203811
将4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸甲酯(488mg，1.85mmol)于6N氢氧化钠(3.08ml，18.5mmol)和四氢呋喃(10ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物，为黄色泡沫状物(448mg，1.79mmol，96％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 251(M+H)+。
d)4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-乙基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203812
在25℃，向4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酸(250mg，1.0mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[4-(氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(313mg，1.05mmol)[根据制备例6的方法制备]和二异丙基乙基胺(0.52ml，3mmol)于DCM中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(746mg，1.6mmol)。将溶液在25℃搅拌12小时，然后在H2O-DCM之间分配。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(硅胶，30-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(490mg，0.92mmol，92％产率)，为黄色泡沫状物：LCMS(ES)m/e 531(M+H)+。
e)N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺
在25℃，向4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-乙基-2-噻吩甲酰胺(400mg，0.75mmol)于甲醇(8ml)中的溶液中滴加加入肼(0.12ml，3.77mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到标题化合物的HCl盐，为黄色固体：LC-MS(ES)m/z 401(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm1.28(t，J＝7.58Hz，3H)2.07(s，3H)2.75(m，2H)3.02(d，J＝6.32Hz，2H)3.22(br.s.，2H)3.92(d，J＝2.27Hz，3H)4.53(br.s.，1H)7.02(t，J＝8.59Hz，2H)7.34(m，2H)，7.80(s，1H)8.13-8.25(m，1H)。
实施例219
Figure A20088001063203821
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例103的方法制备，为黄色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(332mg，1.05mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-[(2S)-2-氨基-3-环己基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 391(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.44(s，3H)2.91-3.02(m，2H)3.16(d，J＝10.11Hz，1H)3.24(dd，J＝13.14，3.54Hz，1H)3.82(s，3H)4.50(d，J＝3.54Hz，1H)6.44(d，J＝2.02Hz，1H)7.05-7.13(m，1H)7.15-7.25(m，2H)，7.67-7.70(m，2H)。
实施例220
Figure A20088001063203831
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例102的方法制备，为黄色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(332mg，1.05mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-[(2S)-2-氨基-3-环己基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 425(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.40(s，3H)2.95-3.03(m，2H)3.23-3.26(m，2H)3.76(br，s，3H)4.96-4.52(m，1H)，7.07-7.15(m，2H)7.22-7.28(m，1H)7.55-7.77(m，2H)。
实施例221
Figure A20088001063203832
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例104的方法制备，为黄色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(332mg，1.05mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-[(2S)-2-氨基-3-环己基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 411(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 3.02(d，J＝7.33Hz，2H)3.24(d，J＝6.82Hz，2H)4.01(d，J＝7.58Hz，3H)4.52(d，J＝7.07Hz，1H)6.78(d，J＝11.87Hz，1H)7.08-7.21(m，1H)7.26-7.28(m，1H)7.94-8.08(m，2H)。
实施例222
Figure A20088001063203841
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例106的方法制备，为灰白色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(332mg，1.05mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-[(2S)-2-氨基-3-环己基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 446(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.95-3.05(m，2H)3.22-3.23(m，2H)3.79(s，3H)4.52(br.s.，1H)7.08-7.21(m，2H)7.27-7.26(m，2H)7.60(s，1H)7.83(br.s.，1H).
实施例223
Figure A20088001063203842
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例99的方法制备，为黄色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(332mg，1.05mmol)[根据制备例6制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 405(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.09(s，15H)2.42(s，3H)3.04(d，J＝7.07Hz，2H)3.27(d，J＝4.80Hz，2H)3.88-4.01(m，3H)4.54(br.s.，1H)7.08-7.21(m，2H)7.29(d，J＝7.58Hz，1H)7.92(br.s.，1H)8.15-8.26(m，1H)。
实施例224
Figure A20088001063203851
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
a)4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063203852
将4-溴-2-呋喃甲酸甲酯(470mg，2.29mmol)，碳酸钾(1584mg，11.46mmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(525mg，2.52mmol)[根据制备例7制备]和双-(三叔丁基膦)钯(0)(58.6mg，0.12mmol)于1，4-二噁烷(9.55ml)和水(1.9ml)中的溶液在80℃搅拌。1小时后，将溶液在H2O-DCM之间分配，且水相用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，浓缩，并通过柱色谱(30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(124mg，0.60mmol，26％产率)，为白色粉末：LCMS(ES)m/e 206(M+H)+。
b)5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063203853
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(412mg，2.0mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(267mg，2.0mmol)于DMF(10mL)中的溶液在75℃加热30分钟。加入另一批N-氯琥珀酰亚胺(267mg，2.0mmol)。1小时后，将混合物浓缩，并使用硅胶纯化，使用0-55％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(225mg，0.82mmol，71％产率)：LCMS(ES)m/e 276(M+H)+。
c)5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸
Figure A20088001063203861
将5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(224mg，0.82mmol)于6N氢氧化钠(1.36ml，8.2mmol)和四氢呋喃(5ml)中的溶液在密封管中在70℃搅拌1小时。将得到的溶液冷却，然后在H2O-DCM之间分配。水相调节至pH～4，然后用DCM洗涤几次。将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物(201mg，0.77mmol，94％产率)，为黄色油状物：LCMS(ES)m/e 262(M+H)+
d)5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063203862
向5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸(200mg，0.77mmol)[根据制备例6的方法制备]，2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(254mg，0.80mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.40ml，2.30mmol)于DCM(10ml)中的溶液中加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(536mg，1.15mmol)。在环境温度搅拌20小时后，将混合物浓缩，并使用硅胶柱纯化，使用梯度(0-50％乙酸乙酯/己烷)洗脱，得到标题化合物，为灰白色泡沫状固体(304mg，0.54mmol，71％产率)：LCMS(ES)m/e 560(M+H)+。
e)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
在25℃，向5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-2-呋喃甲酰胺(304mg，0.54mmol)于甲醇(5ml)中的溶液中滴加肼(0.08ml，2.7mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到标题化合物的HCl盐，为黄色固体：LC-MS(ES)m/z 430(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm2.91-3.05(m，2H)3.17-3.28(m，2H)3.81(s，3H)4.57(d，J＝9.60Hz，1H)7.12(br.s.，1H)7.18-7.28(m.，2H)7.36-7.39(m，1H)7.58(s，1H)。
实施例225
Figure A20088001063203871
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例127的方法制备，为灰白色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(147mg，0.46mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 395(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.90-3.06(m，2H)3.18-3.24(m，2H)3.98(d，J＝17.68Hz，3H)4.52-4.64(m，1H)6.67(d，J＝1.77Hz，1H)7.19(dd，J＝10.11，8.59Hz，2H)7.26(td，J＝9.73，2.27Hz，1H)7.51(d，J＝19.96Hz，1H)7.93(br.s.，1H)。
实施例226
Figure A20088001063203881
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺制备
a)4-溴-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063203882
将4，5-二溴-2-呋喃甲酸甲酯(3.7g，13.03mmol)[根据实施例127制备]和反式-二氯双(三苯基膦)合钯(II)(0.46g，0.65mmol)于THF(50ml)中混合，得到黄色悬浮液。在室温滴加甲基氯化锌的THF溶液(11.40ml，22.81mmol)。在环境温度搅拌20小时后，浓缩溶液，并使用硅胶纯化，并使用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(1.45g，6.61mmol，51％产率)：LC-MS(ES)m/z 220(M+H)+。
b)5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸
Figure A20088001063203883
向4-溴-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯(500mg，2.28mmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(950mg，4.57mmol)[根据制备例7制备]和碳酸钾(315mg，2.28mmol)于1，4-二噁烷(8mL)和水(2.0mL)中的溶液中加入双(三叔丁基膦)合钯(0)(117mg，0.23mmol)。将该混合物加热至80℃，15小时后，将反应混合物浓缩。将残余物在DCM和水之间分配。将有机层浓缩，并溶于四氢呋喃(THF)(8.0mL)。溶液用6N氢氧化钠水溶液(3.80mL，22.83mmol)处理，并加热至75℃。15小时后，将反应混合物浓缩，并在DCM和水之间分配。使用2N HCl水溶液将水层酸化至pH～3，并用DCM萃取几次。合并有机级分，并浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(401mg，1.95mmol，85％产率)：LC-MS(ES)m/z 207(M+H)+。
c)N-{(1S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二-氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063203891
向5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸(200mg，0.97mmol)，2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(322mg，1.02mmol)[根据制备例6的方法制备]和N，N--二异丙基乙基胺(0.51ml，2.91mmol)于DCM(10ml)中的溶液中加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(678mg，1.46mmol)。在环境温度搅拌20小时后，将混合物浓缩，并使用硅胶纯化，使用0-50％乙酸乙酯/己烷梯度液洗脱，得到标题化合物，为灰白色泡沫状固体(181mg，0.36mmol，37％产率)：LCMS(ES)m/e 505(M+H)+。
e)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
在25℃，向N-{(1S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺(176mg，0.35mmol)于甲醇(5ml)中的溶液中滴加肼(0.22ml，0.7mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到标题化合物的HCl盐，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 430(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.91-3.05(m，2H)3.17-3.28(m，2H)3.81(s，3H)4.57(d，J＝9.60Hz，1H)7.12(br.s.，1H)7.18-7.28(m.，2H)7.36-7.39(m，1H)7.58(s，1H)。
实施例227
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺的制备
a)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸
Figure A20088001063203902
向5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸(150mg，0.73mmol)[在实施例126中制备]于THF(10ml)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(97mg，0.73mmol)。在密封管中在70℃搅拌20小时后，将该混合物在H2O-DCM之间分配，并将水相的pH调节至～4。水相用DCM洗涤几次，将合并的有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物，为灰白色泡沫状固体(152mg，0.63mmol，87％产率)：LC-MS(ES)m/z 241(M+H)+。
b)4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
向4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸(150mg，0.62mmol)，2-[(2S)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(207mg，0.65mmol)[根据制备例6的方法制备]和N，N-二异丙基乙基胺(0.33ml，1.87mmol)于DCM(10ml)中的溶液中加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(436mg，0.94mmol)。在环境温度搅拌20小时后，将混合物浓缩，并使用硅胶纯化，使用0-50％乙酸乙酯/己烷的梯度液洗脱，得到标题化合物，为灰白色泡沫状物(200mg，0.35mmol，57％产率)：LC-MS(ES)m/z 539(M+H)+。
c)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
在25℃，向4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-2-呋喃甲酰胺(210mg，0.39mmol)于甲醇(5ml)中的溶液中滴加肼(0.02ml，0.78mmol)。12小时后，浓缩溶液，干法加载至硅胶上，并通过柱色谱(5％MeOH的DCM溶液(含1％NH4OH))纯化。通过将过量4M HCl的二噁烷溶液(1ml)加至于MeOH(2ml)中的残余物中，将该游离碱转化为HCl盐，得到标题化合物的HCl盐，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 409(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.38(s，3H)2.98(d，J＝9.35Hz，1H)3.01(d，J＝5.56Hz，1H)3.23(dd，J＝13.01，8.97Hz，2H)3.73-3.83(m，3H)4.56(d，J＝9.35Hz，1H)7.17(s，1H)7.18-7.32(m，3H)7.57(s，1H)。
实施例228
Figure A20088001063203911
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例118的方法制备，为灰白色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(253mg，0.8mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 409(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.05-2.15(m，3H)2.91-3.07(m，2H)3.16-3.26m.，2H)3.91(br.s.，3H)4.57-4.59(m.，1H)7.09-7.31(m，3H)7.51(br.s.，1H)8.07(br.s.，1H)。
实施例229
Figure A20088001063203921
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例119的方法制备，为黄色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(302mg，0.95mmol)[根据制备例6的方法制备]代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 389(M+H)+，1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.04-2.15(m，3H)2.35-2.47(m，3H)2.99-3.02(m，，2H)3.18-3.24(m，2H)3.86-3.96(m，3H)4.56-4.62(m，1H)7.16-7.26(m，4H)8.07(s，1H)。
实施例230
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203922
a)4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203923
在25℃，向4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(220mg，0.857mmol)[来自于实施例92]于DCM(5mL)中的溶液中一次加入PyBrOP(440mg，0.857mmol)，接着添加DIPEA(1.5mL，8.59mmol)。10分钟后，将二胺2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(256mg，0.857mmol)加至上述溶液中。2小时后，浓缩溶液，并通过柱色谱(硅胶，20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(0.39g，81％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝537(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203931
在室温，将NH2NH2(0.11mL，3.54mmol)加至于MeOH(4mL)中的4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(380mg，0.708mmol)中。10小时后，在真空下除去溶剂，得到残余物，将其溶于DCM(15mL)，并用H2O(10mLx3)洗涤。
向上述DCM溶液中加入HCl水溶液(12N，2.95mL，35.4mmol)。1小时后，分离水相，并用DCM(10mlx3)洗涤。在高真空下除去水，得到标题化合物(160mg，47％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝407(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δppm 9.18-8.8(m，1H)，8.28-8.08(m，4H)，8.04(s，1H)，7.27-7.43(m，1)，7.08-7.24(m，2H)，6.91-7.08(m，1H)，4.4-4.34(m，1H)，4.14(q，J＝7.3Hz，2H)，3.15-2.80(m，4H)，和1.29(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例231
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203941
标题化合物根据实施例230的方法制备，为灰白色固体，除了用2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(339mg，0.97mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z＝457(M+H)+，1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.92(brs，1H)，7.89-7.80(m，1H)，7.63-7.59(m，3H)，7.56-7.48(m，2H)，4.61-4.53(m，1H)，4.21-4.15(m，2H)，3.46-3.21(m，2H)，3.18-3.02(m，2H)，和1.35(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例232
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203942
标题化合物根据实施例230的方法制备，为灰白色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(584mg，1.95mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z＝407(M+H)+，1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.93(d，J＝1.3Hz，1H)，7.85(d，J＝1.3Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，4.52(m，1H)，4.19(q，J＝7.3Hz，2H)，3.26-3.12(m，2H)，3.05-2.94(m，2H)，和1.36(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例233
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
标题化合物根据实施例230的方法制备，为灰白色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(200m g，0.63mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z＝425(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δppm 8.88(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16-8.06(m，4H)，7.71(s，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.12(m，1H)，4.35(m，1H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，3.08-2.87(m，4H)，和1.29(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例234
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203952
a)4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203953
标题化合物根据实施例93的方法制备，为灰白色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(149mg，0.50mmol)代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z＝582(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203961
标题化合物根据实施例230(b)的方法制备，为灰白色固体，除了用N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(240mg，0.41mmol)代替4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺：LC-MS(ES)m/z＝452(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δppm 9.24-8.85(m，1H)，8.26-8.13(m，4H)，8.03(s，1H)，7.03(s，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.16-7.13(m，2H)，7.05-7.00(m，1H)，4.39(m，1H)，4.14(q，J＝7.3Hz，2H)，3.06-2.96(m，4H)，和1.28(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例235
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203962
a)5-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203963
向4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯(300mg，1.17mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入Na2CO3(2M，1.76mL，3.52mmol)，Pd(dppf)Cl2(86，0.117mmol)和1-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(313mg，1.41mmol)。将反应混合物在密封管中在N2中加热至80℃。2小时后，将反应混合物真空浓缩，并在硅胶上(EtOAc/Hex，20-50％)纯化，得到标题化合物(0.272g，82％)，为浅黄色浆状物：LC-MS(ES)m/z＝271(M+H)+。
b)5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063203971
在N2中，将5-氯-4-[(1Z)-1-(1-乙基-2-次甲基肼基)-1-丙烯-1-基]-2-噻吩甲酸甲酯(260mg，0.96mmol)和1-氯-2，5-吡咯烷二酮(154mg，1.15mmol)于THF(4mL)中在70℃加热2小时，浓缩，并在硅胶上(EtOAc/Hex，10-30％)纯化，得到标题化合物(0.281g，83％)，为糖浆状物：LC-MS(ES)m/z＝305(M+H)+。
c)5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
向5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(260mg，0.85mmol)于THF/H2O(4mL/1mL)中的溶液中加入KOH(478mg，8.52mmol)。将反应混合物加热至50℃，持续4小时。将混合物浓缩并用H2O稀释后，将pH调节至3。混合物用DCM(5mL x3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗产物酸，其不用进一步纯化直接使用。
d)5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
在25℃，向5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(～0.85mmol)于DCM(5mL)中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)(477mg，1.02mmol)，接着添加DIPEA(0.744mL，4.26mmol)。搅拌10分钟后，将二胺2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(356mg，1.02mmol)加至上述溶液中。2小时后，浓缩溶液，并通过柱色谱(硅胶，20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(0.416g，79％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝621(M+H)+。
e)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(410mg，0.66mmol)溶于MeOH(2mL)，并用NH2NH2(1.04mL，33mmol)处理。将反应在室温搅拌5小时，浓缩，并通过反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，95-5％)纯化，得到标题化合物的双-TFA盐。将该双-TFA盐溶于水，并通过氢氧化铵中和。将该混合物用DCM(5mL x 3)萃取，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物的游离碱，将其溶于MeOH(2mL)，并用HCl(4M的二噁烷溶液，1.6mL)处理。搅拌过夜后，将反应溶液浓缩，得到标题化合物(160mg，42％)，为二-HCl盐：LC-MS：m/z＝491(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δppm 9.34(J＝8.8Hz，1H)，8.38-8.03(m，3H)，7.77(s，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.53(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.13-4.00(m，2H)，3.17-2.90(m，4H)，和1.29(m，3H)。
实施例236
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203991
a)5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063203992
在25℃，向5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(180mg，0.618mmol)[来自于实施例235(c)]于DCM(5mL)中的溶液中一次加入PyBrOP，接着添加DIPEA(0.54mL，3.09mmol)。搅拌10分钟后，将2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(203mg，0.68mmol)一次加至上述溶液中。搅拌2小时后，将溶液浓缩，并通过柱色谱(硅胶，20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(285mg，77％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z＝571(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
在室温，将NH2NH2(0.15ml，4.78mmol)加至于MeOH(5mL)中的5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(280mg，0.49mmol)中。10小时后，在真空下除去溶剂。将得到的残余物溶于DCM(15mL)，并用H2O(10mLx 3)洗涤。向DCM溶液中加入HCl(12N，1.0mL)。1小时后，分离水相，并用DCM(10ml x 3)洗涤。在高真空下除去水，得到标题化合物(179mg，67.5％)，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z＝441(M+H)+，1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.72-7.67(m，1H)，7.62(s，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.14-7.17(m，2H)，7.00-6.96(m，1H)，4.53(m，1H)，4.14-3.97(m，2H)，3.37-3.15(m，2H)，3.07-2.97(m，2H)，和1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例237
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204001
标题化合物(190mg，70％)根据实施例236的方法制备，为灰白色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(231mg，0.77mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 441(M+H)+，1H NMR(d4-MeOD，400MHz，没有校正MeOD溶剂峰的化学位移)δppm 6.09(s，1H)，6.08(s，1H)，5.78-5.75(m，2H)，5.53-5.48(m，2H)，2.96(m，1H)，2.51(m，2H)，1.71-1.67(m，1H)，1.62-1.54(m，1H)，1.49-1.38(m，2H)，和-0.21(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例238
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
标题化合物(228mg，58.2％)根据实施例236的方法制备，为灰白色固体，除了用2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(156mg，0.45mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 491(M+H)+，1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.66-7.49(m，6H)，4.60-4.47(m，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.36-3.18(m，2H)，3.16-3.01(m，2H)，和1.33(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例239
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204012
a)4-溴-5-碘-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204013
在-78℃，将nBuLi(2.05mL，5.13mmol)加至4，5-二溴-2-噻吩甲酸甲酯(1.4g，4.67mmol)于THF(10mL)中的溶液中。混合物搅拌30分钟后，加入于3mL THF中的I2(1.185g，4.67mmol)。将得到的溶液在-78℃搅拌1小时后，其在-78℃用Na2S2O3终止，并温热至室温。反应混合物用DCM萃取，经Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物在硅胶上(EtOAc/Hex，0-10％)纯化，得到标题化合物(1.3g，56％)，为黄色固体：LC-MS(ES)m/z 348(M+H)+。
b)4-溴-5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酸甲酯
向4-溴-5-碘-2-噻吩甲酸甲酯(500mg，1.44mmol)，碘化铜(I)(137mg，0.72mmol)和氟化钾(251mg，4.32mmol)于DMF/HMPA(5ml/5mL)中的溶液中加入二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.1g，5.76mmol)。在N2中，将该混合物在密封管中在70℃加热。1小时后，反应用NH4Cl(饱和)(2mL)终止，用乙醚(5mL x 5)萃取，并用蒸馏水(5mL x 5)洗涤。将合并的有机相用Mg2SO4干燥，并在硅胶上(EtOAc/Hex，20-50％)纯化，得到标题化合物(0.82g)，含有60％不可分离的杂质：LC-MS m/z(ES)290(M+H)+。
c)4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204022
将4-溴-5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酸甲酯(0.8g，40％纯度，1.11mmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.299g，1.434mmol)，四(三苯基膦)合钯(0)(0.128g，0.11mmol)和K2CO3(0.459g，3.32mmol)于二噁烷/H2O(5mL/1mL)中的混合物在密封管中加热至70℃。12小时后，将反应混合物真空浓缩，并在硅胶上(EtOAc/Hex，40-60％)纯化，得到标题化合物(0.25g，70％)，为浅黄色固体：LC-MS(ES)m/z 291(M+H)+。
d)4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酸
向4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酸甲酯(250mg，0.77mmol)于THF/H2O(3mL/0.3mL)中的溶液中加入KOH(217mg，3.88mmol)。将反应混合物加热至50℃，持续4小时。将混合物浓缩并用H2O稀释后，将pH调节至3。混合物用DCM(5mL x 3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗产物酸(235mg，80％纯)，其不用进一步纯化直接在下一步中使用：LC-MS(ES)277(M+H)+。
e)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酰胺
在室温，将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酸(235mg，80％纯度，0.68mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(phosphoniumhexafluorophosphate)(PyBrOP)(381mg，0.19mmol)，DIPEA(0.59mL，3.4mmol}和2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(261mg，0.75mmol)于DCM(5mL)中的混合搅拌2小时。将反应溶液浓缩，并通过柱色谱(硅胶，20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(386mg，86％)，为白色固体：LC-MS(ES)607(M+H)+。
f)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204032
将N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酰胺(150mg，0.25mmol)溶于MeOH(5mL)，并用NH2NH2(0.76mL，24.2mmol)处理。将反应搅拌5小时，浓缩，并通过反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，95-5％)纯化，得到标题化合物的双-TFA盐。将该双-TFA盐溶于水，加入氢氧化铵(0.32mL，30％wt％，2.46mmol)。混合物用DCM(5mL x 3)萃取，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物的游离碱。将该游离碱化合物溶于MeOH(2mL)，并用HCl(4M的二噁烷溶液，0.62mL，2.48mmol)处理。搅拌过夜后，将反应溶液浓缩，得到标题化合物(90mg，66％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 477(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δppm 8.00(d，J＝1.1Hz，1H)，7.77(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.44(d，J＝7.4Hz，1H)，6.57(d，J＝2.0Hz，1H)，4.67(m，1H)，3.87(s，3H)，和3.37-3.14(m，4H)。
实施例240
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204041
a)1-乙基-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
Figure A20088001063204042
在室温，向NaH(4.3g，60％，108mmol)于THF(200mL)中的悬浮液中滴加4-甲基-1H-吡唑(6.8g，83mmol)。30分钟后，滴加EtI(8.03mL，99mmol)。反应结束后(2小时)，反应溶液用饱和NH4Cl水溶液稀释，并用乙醚萃取。该乙醚级分用水(3x100mL)洗涤，用MgSO4干燥。
在0℃，向上述4-甲基吡唑的乙醚溶液中滴加n-BuLi(36.4mL，2.5M的己烷溶液，91mmol)。将反应溶液在室温搅拌1小时，然后冷却至-78℃[J.Heterocyclic Chem.41，931(2004)]。向该反应溶液中加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(18.49g，99mmol)。在-78℃下15分钟后，将反应经1小时温热至0℃。反应用饱和NH4Cl溶稀稀释，并用DCM萃取。将有机物用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到1-乙基-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(16g，80％纯度)，为糖浆状物，其不用进一步纯化而使用：LC-MS(ES)m/z 155(M+H)+对于[RB(OH)2]。
b)4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204051
将4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(300mg，1.36mmol)，1-乙基-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(449mg，1.9mmol)，Pd(Ph3P)4(157mg，0.136mmol)，和K2CO3(536mg，4.07mmol)的混合物在70℃加热2小时，浓缩，并在硅胶上(EtOAc/Hex，10-30％)纯化，得到标题化合物(0.27g，79％)，为糖浆状物：LC-MS m/z＝251(M+H)+。
c)4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063204052
向4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(270mg，1.08mmol)于THF/H2O(2mL/0.4mL)中的溶液中加入KOH(303mg，1.79mmol)。将反应混合物加热至50℃，持续4小时。将混合物浓缩并用H2O稀释后，将pH调节至3。混合物用DCM(5mL x 3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗产物酸(240mg)，其不用进一步纯化在下一步直接使用：LC-MS m/z＝237(M+H)+。
d)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204061
向4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(240mg，1.02mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(Pybrop)(568mg，1.22mmol)的混合物中加入DIPEA(1.77ml，10.16mmol)。10分钟后，加入2-{(2S，4Z)-2-氨基-4-[(1E)-1-(三氟甲基)-1-丙烯-1-基]-4，6-庚二烯-1-基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(425mg，1.22mmol)。2小时后，将溶液浓缩，并通过柱色谱(硅胶，20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(365mg，63％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 567(M+H)+。
e)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(365mg，0.64mmol)溶于MeOH(8mL)，并用NH2NH2(0.1mL，3.22mmol)处理。将反应搅拌5小时，浓缩，并通过反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，95-5％)纯化，得到标题化合物的双-TFA盐。将该双-TFA盐溶于水，并加入氢氧化铵(4.18mL，30％wt％，32.2mmol)。混合物用DCM(5mL x 3)萃取，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物的游离碱。将该游离碱化合物溶于MeOH(2mL)，并用HCl(4M的二噁烷溶液，3.22mL，12.88mml)处理。搅拌过夜后，将反应溶液浓缩，得到标题化合物(190mg，56.7％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z437(M+H)+，NMR(d6-DMSO，400MHz)δppm 8.96(m，1H)，8.17-8.04(m，4H)，7.87(s，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.53(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，4.50(m，1H)，4.09(q，J＝7.3Hz，2H)，3.18-2.98(m，4H)，2.00(s，3H)，和1.27(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例241
(N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204071
a)N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204072
在25℃，向4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(125mg，0.53mmol)[来自于实施例240(c)]于DCM(5mL)中的溶液中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)(350mg，0.75mmol)，接着添加DIPEA(0.7ml，4.0mmol)。10分钟后，将2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(180mg，0.60mmol)加至上述溶液中。2小时后，将反应混合物浓缩，并通过柱色谱(硅胶，20-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(258mg，94％)纯化，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 517(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204073
在室温，将NH2NH2(0.1mL，3.19mmol)加至于MeOH(5ml)中的N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(252mg，0.49mmol)中。10小时后，在真空下除去溶剂。将得到的残余物溶于DCM(10mL)，并用H2O(10mL x 3)洗涤。
向上述DCM溶液中加入HCl(36％，2mL)。1小时后，分离水相，并用DCM (10ml x 3)洗涤。在高真空下除去水，得到标题化合物(170mg，72％)，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 387(M+H)+，NMR(d6-DMSO，400MHz)δppm 8.87(d，J＝8.9Hz，1H)，8.08(br s，2H)，8.01(s，1H)，7.08(s，1H)，7.37(s，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.16-7.10(m，2H)，7.05-7.00(m，1H)，4.38(m，1H)，4.07(q，J＝7.3Hz，2H)，3.04-2.94(m，4H)，2.00(s，3H)，和1.26(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例242
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204081
标题化合物(180mg，67％)根据实施例241的方法制备，为灰白色固体，除了用2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(220mg，0.63mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 437(M+H)+，NMR(d6-DMSO，400MHz)δppm 8.96(d，J＝8.84Hz，1H)，8.15(m，2H)，8.04(d，J＝1.3Hz，1H)，7.86(d，J＝1.3Hz，1H)，7.69-7.49(m，4H)，7.36(s，1H)，4.39(m，1H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.11-3.00(m，4H)，1.99(s，3H)，和1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例243
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204091
标题化合物根据实施例241的方法制备，为灰白色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(160mg，0.536mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 387(M+H)+，NMR(d6-DMSO，400MHz)δppm 8.90(d，J＝8.6Hz，1H)，8.13(m，2H)，8.03(d，J＝1.3Hz，1H)，7.87(d，J＝1.3Hz，1H)，7.38-7.30(m，3H)，7.12-7.08(m，2H)，4.36(m，1H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，3.07-2.97(m，2H)，2.96-2.88(m，2H)，2.00(s，3H)，和1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例244
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204092
标题化合物(210mg，72％)根据实施例241的方法制备，为灰白色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(240mg，0.76mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 405(M+H)+，NMR(d6-DMSO，400MHz)δppm 8.99(d，J＝8.34Hz，1H)，8.16(m，2H)，8.09(d，J＝1.0Hz，1H)，7.87(d，J＝1.0Hz，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.13(br s，1H)，4.36(m，1H)，4.08(q，J＝7.3Hz，2H)，3.06-2.99(m，2H)，2.96-2.33(m，2H)，2.00(s，3H)，和1.26(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例245
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204101
a)5-氯-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204102
将4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯(230mg，0.9mmol)，1-乙基-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(425mg，1.8mmol)，PdCl2(dppf)(65.9mg，0.09mmol)，和碳酸钠(2N水溶液，1.35mL，2.7mmol)于THF(5mL)中的混合物在密封管中加热至70℃。5小时后，将反应混合物真空浓缩，并在硅胶上(EtOAc/Hex，40-60％)纯化，得到标题化合物(241mg，92％)，为浅黄色固体：LC-MS(ES)m/z＝285(M+H)+。
b)5-氯-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063204103
向5-氯-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(260mg，0.90mmol)于THF/H2O(2mL/2mL)中的溶液中加入KOH(201mg，3.6mmol)。将反应混合物加热至50℃，持续4小时。将混合物浓缩并用H2O稀释后，将pH调节至3。混合物用DCM(5mL x 3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗产物5-氯-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，其不用进一步纯化直接使用：LC-MS(ES)m/z 271(M+H)+。
c)5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204111
在25℃，向上述于DCM(5mL)中的酸中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)(542mg，1.16mmol)，接着添加DIPEA(0.16mL，0.90mmol)。10分钟后，一次加入2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(312mg，0.90mmol)。2小时后，反应溶液浓缩，并通过柱色谱(硅胶，20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(278mg，49％，2步)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 601(M+H)+。
d)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204112
将5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(255mg，0.42mmol)溶于MeOH(2mL)，并用NH2NH2(0.13mL，4.2mmol)处理。将反应搅拌5小时，浓缩，并通过反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，95-5％)纯化，得到标题化合物的双-TFA盐。将该双-TFA盐溶于水，并加入氢氧化铵。混合物用DCM(5mL x 3)萃取，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物的游离碱。将该游离碱化合物溶于MeOH(1mL)，并用HCl(4M二噁烷溶液，2.1mL)处理。搅拌过夜后，将混合物浓缩，得到120mg标题化合物(120mg，49％)，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 471(M+H)+，1H NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.91(br s，2h)，7.71(m，1H)，7.59(m，1H)，7.53(m，1H)，7.44(m，1H)，4.65(m，1H)，4.21(m，2H)，3.37-3.14(m，4H)，2.07(s，3H)，和1.40(m，3H)。
实施例246
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204121
a)5-氯-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204122
在25℃，向5-氯-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(130mg，0.48mmol)[来自于实施例245(b)]于DCM(5mL)中的溶液中一次加入PyBrOP(250mg，0.54mmol)，接着添加DIPEA(0.7mL，4.01mmol)。10分钟后，将2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(150mg，0.50mmol)加至上述溶液中。2小时后，将反应混合物浓缩，并通过柱色谱(硅胶，20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(210mg，79％)，为白色固体：LC-MS m/z(ES)551(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204123
在室温，将NH2NH2(0.1mL，3.19mmol)加至于MeOH(3mL)中的5-氯-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(201mg，0.36mmol)中。10小时后，在真空下除去溶剂。将得到的残余物溶于DCM(10mL)，并用H2O(10mL x 3)洗涤。向DCM溶液中加入HCl(36％，2mL)。1小时后，分离水相，并用DCM(10ml x 3)洗涤。在高真空下除去水，得到标题化合物(101mg，53％)，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 421(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δppm 9.02(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(s，2H)，7.97(s，1H)，7.42(s，1H)，7.32(m，1H)，7.15-7.09(m，1H)，7.06-7.01(m，1H)，4.35(m，1H)，3.95(m，2H)，3.05-2.98(m，2H)，2.96-2.88(m，2H)，和1.92(s，3H)，和1.24(t，J＝6.6Hz，3H)。
实施例247
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204131
标题化合物(95mg，50.2％)根据实施例246的方法制备，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(152mg，0.48mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 439(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δppm 9.10(d，J＝8.6Hz，1H)，8.13(s，2H)，8.03(s，1H)，7.42(s，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，4.33(m，1H)，3.95(m，2H)，3.05-2.99(m，2H)，2.96-2.88(m，2H)，1.92，和1.24(t，J＝6.3Hz，3H)。
实施例248
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204141
a)4-(4-乙烯基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204142
在N2中，将4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(200mg，0.64mmol)，Pd(Ph3P)4(73.3mg，0.06mmol)，和三丁基(乙烯基)锡烷(302mg，0.95mmol)的混合物在密封管中在90℃加热1小时。混合物在硅胶上(10％-20％EtOAc的Hex溶液)纯化，得到标题化合物(151mg，76％)：LC-MS(ES)m/z263(M+H)+。
b)4-(1，4-二乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204143
将Pd/C(12mg，10％)加至4-(4-乙烯基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸乙基酯(150mg，0.57mmol)于EtOH中的溶液中。体系中的空气在真空下除去。将反应混合物在气球氢下搅拌10小时。反应用MeOH(2mL)稀释，并通过塞力特硅藻土过滤。浓缩反应溶液，得到标题化合物(149mg，94％)，为黄色油状物：LC-MS(ES)m/z 265(M+H)+。
c)4-(1，4-二乙基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204151
向4-(1，4-二乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(149mg，0.56mmol)于THF/H2O(5mL/5mL)中的溶液中加入KOH(158mg，2.82mmol)。将反应混合物加热至50℃，持续4小时。将混合物浓缩并用H2O稀释后，将pH调节至3。混合物用DCM(5mL x 3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗产物酸，其不用进一步纯化直接使用：LC-MS(ES)m/z 251(M+H)+。
在25℃，向上述于DCM(5mL)中的酸中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)(315mg，0.68mmol)，接着添加DIPEA(0.98mL，5.64mmol)和2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(196mg，0.56mmol)。2小时后，浓缩溶液，并通过柱色谱(硅胶，20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(0.315g，94％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 581(M+H)+。
d)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将4-(1，4-二乙基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(310mg，0.53mmol)溶于MeOH(1mL)，并用NH2NH2(0.34mL，10.68mmol)处理。将反应搅拌5小时，浓缩，并通过反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，95-5％)纯化，得到标题化合物的双-TFA盐。将该双-TFA盐溶于水(2mL)，并加入氢氧化铵(3.47mL，30％，26.7mmol)。混合物用DCM(5mL x 3)萃取，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物的游离碱。将该游离碱溶于MeOH(1mL)，并用HCl(4M的二噁烷溶液，2.1mL)处理。搅拌过夜后，将反应溶液浓缩，得到标题化合物(140mg，48％)，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 451(M+H)+，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δppm 8.25-8.23(m，1H)，8.16-8.14(m，1H)，8.10-8.08(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，4.69(m，1H)，4.45-4.37(m，2H)，3.39-3.18(m，4H)，2.63-2.55(m，2H)，1.49-1.44(m，3H)，和1.24-1.19(m，3H)。
实施例249
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204161
a)5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204162
方法A：
向4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯(500mg，1.96mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入Na2CO3水溶液(2N，3mL，6.0mmol)，PdCl2(dppf)(143mg，0.196mmol)和1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(522mg，2.35mmol)。将反应混合物在密封管中加热至70℃。2小时后，将反应混合物真空浓缩，并在硅胶上(EtOAc/Hex，10-20％)纯化，得到标题化合物(410mg，77％)，为棕黄色固体：LC-MS(ES)m/z 271(M+H)+。
方法B：
向250mL密封烧瓶中加入于1，4-二噁烷(120mL)和H2O(20ml)中的1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(10.43g，47.0mmol)，碳酸钾(16.23g，117mmol)，4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯(10g，39.1mmol)和双(三叔丁基膦)合钯(0)(1.6g，3.13mmol)。在70℃搅拌90分钟后，反应溶液用DCM(100mL)稀释，并用H2O洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上(己烷/EtOAC，10-30％)纯化，得到标题化合物(7.6g，72％)，为棕黄色固体：LC-MS(ES)m/z 271(M+H)+。
b)5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063204171
向5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(7.6g，28.1mmol)于THF/H2O(30mL/5mL)中的溶液中加入KOH(4.72g，84mmol)。将反应混合物加热至50℃，持续1小时。将混合物浓缩并用H2O稀释后，将pH调节至3。混合物用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗产物酸(6.8g，94％)，其不用进一步纯化在下一步直接使用：LCMS(ES)m/z257(M+H)+。
c)5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204172
向500mL圆底烧瓶中加入于二氯甲烷(DCM)(100mL)中的5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(6.8g，26.5mmol)，2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(8.69g，29.1mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(14mL，80mmol)和Pybrop(18.52g，39.7mmol)。在室温搅拌1小时后，反应溶液用H2O(2x100mL)洗涤，有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物加至硅胶柱上，并用(EtOAc/己烷，1∶1)洗脱，得到标题化合物(6.1g，42.9％)，为白色固体：LCMS(ES)m/z 537(M+H)+。
d)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204181
在室温，将NH2NH2(4mL，127mmol)加至于MeOH(30ml)中的5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(5.2g，9.68mmol)中。10小时后，在真空下除去溶剂。将得到的残余物溶于DCM(200mL)中，并用H2O(50mLx5)洗涤。
向上述DCM溶液中加入HCl(36％，50mL，600mmol)。1小时后，分离水相，并用DCM(50ml x 5)洗涤。在高真空下除去水，得到标题化合物(3.8g，79％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 407(M+H)+，NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 8.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.85(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.15-7.09(m，2H)，7.00-6.95(m，1H)，4.54(m，1H)，3.88(s，3H)，3.26-3.18(m，2H)，3.09-2.98(m，2H)，和2.08(s，3H)。
实施例250
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204182
标题化合物根据实施例249的方法制备，为白色固体(180mg，68％)，除了用2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(209mg，0.6mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 457(M+H)+，NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.94(s，1H)，7.90(s，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.55-7.48(m，2H)，4.55(m，1)，3.89(s，3H)，3.37-3.27(m，2H)，3.16-3.06(m，2H)，和2.08(s，3H)。
实施例251
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204191
标题化合物根据实施例249的方法制备，为白色固体(95mg，39％)，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(584mg，1.96mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：LC-MS(ES)m/z 407(M+H)+，NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.81(s，2H)，7.35-7.31(m，2H)，7.06-7.01(m，2H)，4.51(m，1H)，3.89(s，3H)，3.25-3.16(m，2H)，3.05-2.94(m，2H)，和2.07(s，3H)。
实施例252
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063204192
a)4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063204193
向4-溴-2-呋喃甲酸甲酯(500mg，2.439mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入Na2CO3水溶液(2N，3.6mL，7.2mmol)，PdCl2(dppf)(160mg，0.22mmol)，和1-乙基-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(700mg，2.96mmol)。将反应混合物在密封管中加热至70℃。2小时后，将反应混合物真空浓缩，并在硅胶上(EtOAc/Hex，20-40％)纯化，得到标题化合物(460mg，76％)，为浅黄色固体：LC-MS(ES)m/z 235(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063204201
向4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(210mg，0.90mmol)于THF/H2O(5mL/0.5mL)中的溶液中加入KOH(200mg，3.56mmol)。将反应混合物加热至50℃，持续4小时。将混合物浓缩并用H2O(2mL)稀释后，将pH调节至3。混合物用DCM(5mL x 3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗产物酸，其不用进一步纯化在下一步直接使用：LC-MS(ES)m/z 221(M+H)+。
在25℃，向于DCM(5mL)中的粗产物4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸中一次加入PyBrOP(370mg，0.79mmol)，接着添加DIPEA(0.8mL，4.58mmol)。10分钟后，将2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(220mg，0.74mmol)加至反应溶液中。2小时后，将反应混合物浓缩，并通过柱色谱(硅胶，20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(164mg，54％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 501(M+H)+。
c)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063204211
在室温，将NH2NH2(0.1mL，3.19mmol)加至N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺(150mg，0.3mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中。10小时后，在真空下除去溶剂。将得到的残余物溶于DCM(10mL)，并用H2O(10mL x3)洗涤。
向DCM溶液中加入HCl(36％，1mL，12mmol)。1小时后，分离水相，并用DCM(10ml x 3)洗涤。在高真空下除去水，得到标题化合物(80mg，57％)，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 371(M+H)+，NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 8.19(s，1H)，8.05(s，1H)，7.44(s，1H)，7.32(m，1H)，7.16-7.08(m，2H)，6.97(m，1H)，4.62(m，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.38-3.18(m，2H)，3.10-2.99(m，2H)，2.15(s，3H)，和1.46(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例253
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063204212
a)4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063204213
向4-溴-2-呋喃甲酸甲酯(1.0g，4.88mmol)于THF(20mL)中的溶液中加入Na2CO3水溶液(2N，8mL，16mmoL)，PdCl2(dppf)(0.35g，0.49mmol)和1-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.3g，5.85mmol)。将反应混合物在密封管中加热至70℃。2小时后，将反应混合物真空浓缩，并在硅胶上(EtOAc/Hex，20-40％)纯化，得到标题化合物(0.8g，74.5％)，为浅黄色固体：LC-MS(ES)m/z＝221(M+H)+。
b)4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063204221
将4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(300mg，1.36mmol)和NCS(218mg，1.63mmol)于THF(5mL)中的混合物在密封管中加热至70℃。5小时后，将反应混合物浓缩，并通过柱色谱(硅胶，10-20％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(260mg，75％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 255(M+H)+。
c)4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063204222
向4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(250mg，0.98mmol)于THF/H2O(5mL/0.5mL)中的溶液中加入KOH(200mg，3.56mmol)。将反应混合物加热至50℃，持续4小时。将混合物浓缩后，用H2O(2mL)稀释，将pH调节至3。混合物用DCM(5mL x3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗产物酸，其不用进一步纯化直接使用：LC-MS(ES)m/z 241(M+H)+。
在25℃，向上述于DCM(5mL)中的粗产物酸中一次加入PyBrOP(550mg，1.18mmol)，接着添加DIPEA(0.7mL，4.01mmol)。10分钟后，将2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(322mg，1.08mmol)加至反应溶液中。2小时后，将反应混合物浓缩，并通过柱色谱(硅胶，20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(360mg，70％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 521(M+H)+。
d)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063204231
在室温，将NH2NH2(0.15mL，4.78mmol)加至4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-呋喃甲酰胺(350mg，0.67mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中。10小时后，在真空下除去溶剂。将得到的残余物溶于DCM(15mL)，并用H2O(10mLx 3)洗涤。
向上述DCM溶液中加入HCl(36％，2mL，23.7mmol))。1小时后，分离水相，并用DCM(10ml x 3)洗涤。在高真空下除去水，得到标题化合物(260mg，78％)，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 391(M+H)+。NMR(d6-DMSO，400MHz)δppm 8.70(m，1H)，8.29(s，1H)，8.02(m，2H)，7.70(s，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.14-7.08(m，2H)，7.06-7.01(m，1H)，4.43(m，1H)，4.16(q，J＝7.3Hz，2H)，3.04-2.88(m，4H)，和1.30(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例254
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204232
a)4-溴-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204233
在0℃，向4-溴-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2-噻吩甲酸甲酯(0.948g，4.0mmol)于CH2Cl2(5mL)和吡啶(1mL)中的溶液中加入Tf2O(1.0mL，6.0mmol)。混合物搅拌1小时，倾倒至冰水(10mL)中，并用CH2Cl2(5mL x 3)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到红色浆状物，其不用进一步纯化在下一步直接使用：LC-MS(ES)m/z 370(M+H)+。
b)4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204241
向4-溴-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2-噻吩甲酸甲酯(825mg，2.25mmol)于二噁烷/H2O(5mL/1mL)中的溶液中加入K2CO3(930mg，6.75mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(260mg，0.22mmol)，和甲基硼酸(175mg，2.91mmol)。将反应混合物在密封管中加热至70℃，持续12小时。将反应溶液真空浓缩，并在硅胶上(己烷/EtOAc，9∶1)纯化，得到标题化合物(441mg，84％)，为棕色固体：LC-MS(ES)m/z 236(M+H)+。
c)4-[1-(二甲基氨基)乙烯基]-3-甲基-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204242
向4-溴-3-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(300mg，1.27mmol)于二噁烷/H2O(5mL/1mL)中的溶液中加入K2CO3(525mg，3.80mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(15mg，0.01mmol)，和1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(345mg，1.7mmol)。将反应混合物在密封管中加热至70℃，持续2小时。将反应溶液真空浓缩，并在硅胶上(己烷/EtOAc，9∶1 to 4∶1)纯化，得到标题化合物(270mg，90％)：LC-MS(ES)m/z 237(M+H)+。
d)[2-({[3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063204251
向4-[1-(二甲基氨基)乙烯基]-3-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(50mg，0.21mmol)于THF/H2O(2mL/0.5mL)中的溶液中加入KOH(122mg，2.1mmol)。将得到的混合物加热至50℃，持续2小时。在真空下除去THF，水层用6N HCl酸化至pH 3，并用CH2Cl2(5mL x 3)萃取。有机级分用Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，其在下一步中直接使用。
向粗产物3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸于DCM(2mL)中的溶液中加入PyBrop(0.14g，0.3mmol)和DIPEA(0.1mL，0.57mmol)。15分钟后，将(2-氨基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯一次加至该反应中，并在室温搅拌2小时。将反应溶液真空浓缩，并在硅胶上(EtOAc/己烷，20-50％)纯化，得到标题化合物(51mg，49％，2步)，为固体：LC-MS(ES)m/z455(M+H)+。
e)N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204252
向[2-({[3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(51mg，0.11mmol)于DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应搅拌5小时，浓缩，并通过反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，40-10％)纯化，得到标题化合物的双-TFA盐(16mg，41％)：LC-MS(ES)m/z 355(M+H)+。NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.64(s，1H)，7.56(d，J＝1.8Hz，1H)，7.36-7.30(m，4H)，7.28-7.21(m，1H)，6.30(d，J＝2.0Hz，1H)，4.58(m，1H)，3.69(s，3H)，3.27-3.13(m，2H)，3.07-2.93(m，2H)，和2.13(s，3H)。
实施例255
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204261
a)4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204262
向4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(1.0g，4.5mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，12mL)中的溶液中加入K2CO3(1.86mg，13.5mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(300mg，0.25mmol)，和1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.23g，5.9mmol)。将反应混合物在密封管中加热至75℃，持续2小时。将反应混合物浓缩，并在硅胶上(EtOAc/Hex 10-40％)纯化，得到标题化合物(701mg，70％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 223(M+H)+。
b)4-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204263
向4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(700mg，3.15mmol)于THF(5mL)中的溶液中一次加入NIS(922mg，4.09mmol)。将反应混合物在75℃搅拌10小时，然后冷却至室温。将反应混合物浓缩，并在硅胶上(EtOAc/Hex10-20％)纯化，得到标题化合物(470mg，43％)，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 350(M+H)+。
c)4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204271
向4-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(470mg，1.35mmol)，碘化铜(I)(256mg，1.35mmol)和氟化钾(78mg，1.35mmol)于无水DMF/HMPA(2ml/2mL)中的溶液中加入三乙基(三氟甲基)硅烷(745mg，4.04mmol)。在N2中，将该混合物在密封管中加热至70℃。10小时后，反应用NH4Cl(饱和)(2mL)终止，用乙醚(5mL x 5)萃取，并用蒸馏水(5mL x 5)洗涤。将合并的有机相用Mg2SO4干燥，并在硅胶上(EtOAc/Hex，10-30％)纯化，得到标题化合物(0.29g，74％)，为黄色糖浆状物：LC-MS(ES)m/z 291(M+H)+。
d)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204272
向4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酸甲酯(150mg，0.52mmol)于THF/H2O(2mL/0.5mL)中的溶液中加入KOH(116mg，2.0mmol)。将反应混合物加热至50℃，持续2小时。将混合物浓缩并用H2O稀释后，将pH调节至3。混合物用DCM(5mL x 3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗产物酸，其不用进一步纯化在下一步中直接使用：LC-MS(ES)m/z 277(M+H)+。
在25℃，向上述于DCM(5mL)中的酸中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)(279mg，0.59mmol)，接着添加DIPEA(0.5mL，2.87mmol)和2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(174mg，0.5mmol)。2小时后，浓缩溶液，并通过柱色谱(硅胶，1-10％MeOH/CHCl3)纯化，得到标题化合物(0.21g，67％，2步)：LC-MS(ES)m/z 607(M+H)+。
e)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酰胺
将N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酰胺(210mg，0.35mmol)溶于MeOH(2mL)，并用NH2NH2(0.5mL，15.9mmol)处理。将反应搅拌10小时，浓缩，并通过反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，40-10％)纯化，得到标题化合物的双-TFA盐。将该双-TFA盐溶于水，并用氢氧化铵中和。混合物用DCM萃取，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物的游离碱。将该游离碱化合物溶于MeOH，并用HCl(水溶液)处理。搅拌过夜后，将反应浓缩，得到标题化合物(95mg，57％)，为白色固体。LC-MS：LC-MS(ES)m/z 477(M+H)+。NMR(d6-DMSO，400MHz)：δppm 8.92(d，J＝9.1Hz，1H)，8.06(m，4H)，7.99(s，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.43(m，1H)，4.49(m，1H)，3.83(s，3H)，和3.14-2.99(m，4H)。
实施例256
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
a)1-丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
Figure A20088001063204283
在0℃，向NaH(60％，于矿物油中，4.0g，100mmol)于THF(200mL)中的悬浮液中滴加1H-吡唑(6.8g，100mmol)。在室温搅拌1小时后，在0℃滴加PrI(17.85g，105mmol)。将反应混合物再搅拌10小时，并通过LC-MS监测：m/e＝111(M+H)+。反应结束后，通过过滤除去NaI。得到的含1-丙基-1H-吡唑的THF溶液在下一步中直接使用。
在-78℃，向上述1-丙基-1H-吡唑的THF溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，40mL，100mmol)。将反应溶液在室温搅拌2小时，然后再冷却至-78℃[J.Heterocyclic Chem.41，931(2004)]。向该反应溶液中加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂硼杂环戊烷(18.6g，100mmol)。在-78℃下30分钟后，反应用饱和NH4Cl溶液终止，并用DCM萃取。将有机物用Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物，为棕色固体，其不用进一步纯化直接使用：LC-MS(ES)m/z 154(M+H)+对于[RB(OH)2]。
b)4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204291
向4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(221mg，1.0mmol)于二噁烷/H2O(5∶1，6mL)中的溶液中加入K2CO3(414mg，3.0mmol)，四(三苯基膦)合Pd(0)(60mg，0.05mmol)，和1-丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(404mg，1.5mmol)。将反应混合物在密封管中加热至70℃，持续2小时。将反应混合物浓缩，并在硅胶上(EtOAc/Hex 10-40％)纯化，得到标题化合物(176mg，70％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 251(M+H)+。
c)N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204292
向4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(160mg，0.64mmol)于THF/H2O(2mL/1mL)中的溶液中加入KOH(151mg，2.56mmol)。将反应混合物加热至50℃，持续2小时。将混合物浓缩并用H2O稀释后，将pH调节至3。混合物用DCM(5mL x 3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗产物酸，其不用进一步纯化在下一步中直接使用。LCMS(ES)m/z＝237(M+H)+。
在25℃，向上述于DCM(2mL)中的酸中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)(298mg，0.64mmol)，接着添加DIPEA(0.2mL，1.15mmol)和2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(208mg，0.6mmol)。1小时后，浓缩溶液，并通过柱色谱(硅胶，1-10％MeOH/CHCl3)纯化，得到标题化合物(0.22g，61％，2步)：LC-MS(ES)m/z 567(M+H)+。
d)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204301
将N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(220mg，0.36mmol)溶于MeOH(2mL)，并用NH2NH2(0.3mL，9.56mmol)处理。将反应搅拌10小时，浓缩，并通过反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，95-5％)纯化，得到标题化合物的双-TFA盐。将该双-TFA盐溶于水，并用氢氧化铵中和。混合物用DCM萃取，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物的游离碱。将该游离碱化合物溶于MeOH(2mL)，并用HCl(4M的二噁烷溶液)处理。搅拌过夜后，将反应溶液浓缩，得到标题化合物(112mg，57％)，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 437(M+H)+，NMR(d6-DMSO，400MHz)：δppm 9.06-8.99(m，1H)，8.23-8.02(m，4H)，7.92(br s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62-7.49(m，3H)，7.42(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，2H)，3.15-2.99(m，4H)，1.74(m，2H)，和0.80(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例257
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
a)4-(4-氯-1-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204312
将4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(250mg，1.0mmol)和NCS(200mg，1.5mmol)于THF(5mL)中的混合物在密封管中加热至70℃。2小时后，将反应混合物浓缩，并通过柱色谱(硅胶，10％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(199mg，70％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 285(M+H)+。
b)4-(4-氯-1-丙基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204313
向4-(4-氯-1-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(199mg，0.7mmol)于THF/H2O(2mL/0.5mL)中的溶液中加入KOH(100mg，1.7mmol)。将反应混合物加热至50℃，持续2小时。将混合物浓缩并用H2O稀释后，将pH调节至3。混合物用DCM(5mL x 3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗产物酸，其不用进一步纯化在下一步中直接使用：LC-MS(ES)m/z 271(M+H)+。
在25℃，向上述于DCM(5mL)中的酸中一次加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)(326mg，0.7mmol)，接着添加DIPEA(0.3mL，1.15mmol)和2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(232mg，0.7mmol)。10分钟后，将溶液浓缩，并通过柱色谱(硅胶，1-10％MeOH/CHCl3)纯化，得到标题化合物(312mg，74％，2步)：LC-MS(ES)m/z601(M+H)+。
c)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204321
将4-(4-氯-1-丙基-1H-吡唑-5-基)-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-2-噻吩甲酰胺(312mg，0.52mmol)溶于MeOH(2mL)，并用NH2NH2(0.5mL，15.9mmol)处理。将反应搅拌10小时，浓缩，并通过反相HPLC(C18柱：H2O/CH3CN，95-5％)纯化，得到标题化合物的双-TFA盐。将该双-TFA盐溶于水中，并用氢氧化铵中和。混合物用DCM萃取，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物的游离碱。将该游离碱化合物溶于MeOH(2mL)，并用HCl(水溶液)处理。搅拌过夜后，将反应浓缩，得到标题化合物(185mg，66％)，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z471(M+H)+，NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.92(m，2H)，7.74-7.68(m，1H)，7.60(s，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.45-7.41(m，1H)，4.67(m，1H)，4.15(t.J＝7.1Hz，2H)，3.37-3.09(m，4H)，1.77(m，2H)，和0.82(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例258
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204322
a)5-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204331
向100mL密封烧瓶中加入于1，2-二甲氧基乙烷(DME)(50mL)和H2O(10ml)中的1-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.61g，11.74mmol)，碳酸钾(3.25g，23.48mmol)，4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯(2g，7.83mmol)和双(三叔丁基膦)合钯(0)(0.4g，0.78mmol)。在70℃搅拌3小时后，反应溶液用DCM(100mL)稀释，并用H2O洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上[EtOAc/己烷，10-30％]纯化，得到产物[1.8g，85％]，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 271(M+H)+。
b)5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
在N2中，将5-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(1.8g，6.65mmol)和NCS(1.3g，9.74mmol)于THF(10mL)中加热至70℃，持续2小时。将反应溶液浓缩，并在硅胶上(EtOAc/Hex，10-30％)纯化，得到标题化合物(1.5g，74％)，为糖浆状物：LC-MS(ES)m/z 305(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204333
标题化合物(290mg，58.4％)根据实施例236的方法制备，为灰白色固体，除了用5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(526mg，1.662mmol)代替5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺：LC-MS(ES)m/z459(M+H)+，NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.76(m，1H)，7.62(s，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，4.52(m，1H)，4.07(m，2H)，3.27-3.16(m2H)，3.05-2.94(m，2H)，和1.34(m，3H)。
实施例259
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063204341
a)5-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063204342
向100mL密封烧瓶中加入于1，2-二甲氧基乙烷(DME)(30mL)和H2O(5mL)中的1-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.61g，11.74mmol)，碳酸钾(3.25g，23.48mmol)，4-溴-5-氯-2-呋喃甲酸甲酯(1.85g，8.33mmol)和双(三叔丁基膦)合钯(0)(0.16g，0.31mmol)。在75℃搅拌2小时后，将反应溶液用DCM(100mL)稀释，并用H2O洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上[EtOAc/己烷，10-30％]纯化，得到产物(0.8g，50.1％)，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 255(M+H)+。
b)5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063204343
将5-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(800mg，3.14mmol)和NCS(600mg，4.49mmol)于THF(5mL)中的混合物在密封管中加热至70℃。2小时后，将反应混合物浓缩，并通过柱色谱(硅胶，10-20％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(710mg，78％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 289(M+H)+。
c)5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063204351
向5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酸甲酯(480mg，1.66mmol)于THF/H2O(5mL/1mL)中的溶液中加入KOH(460mg，8.20mmol)。将反应混合物加热至50℃，持续4小时。将混合物浓缩并用H2O(2mL)稀释后，将pH调节至3。混合物用DCM(10mL x3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗产物酸(420mg，92％)，其不用进一步纯化直接使用：LC-MS(ES)m/z 275(M+H)+。
在25℃，向上述于DCM(5mL)中的酸(400mg)中一次加入PyBrOP(881mg，1.89mmol)，接着添加DIPEA(1.5mL，8.59mmol)。10分钟后，加入2-[(2S)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(506mg，1.60mmol)。2小时后，将反应混合物浓缩，并通过柱色谱(硅胶，30-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(655mg，79％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 573(M+H)+。
c)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063204361
在室温，将NH2NH2(0.5mL，15.93mmol)加至5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-2-呋喃甲酰胺(610mg，1.06mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中。10小时后，在真空下除去溶剂。将得到的残余物溶于DCM(20mL)，并用H2O(20mL x 3)洗涤。
向DCM溶液中加入HCl(36％，10mL，120mmol)。1小时后，分离水相，并用DCM(30ml x 3)洗涤。在高真空下除去水，得到标题化合物(410mg，87％)，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 443(M+H)+，NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.61(s，1H)，7.36(s，1H)，7.29-7.10(m，3H)，4.57(m，1H)，4.09(q，J＝7.3Hz，2H)，3.27-3.23(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.97-2.92(m，1H)，和1.36(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例260
Figure A20088001063204362
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063204371
将((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(根据制备例22制备，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氯苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮)(236mg，0.537mmol)，1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1，2，3-三唑(200mg，0.537mmol)(根据专利IPN WO97/01553制备)，Pd(PPh3)2Cl2(37.7mg，0.054mmol)，三乙胺(74.9μl，0.537mmol)和甲苯(3ml)的混合物通过N2吹洗并密封。将该反应混合物在110℃加热4小时。LC/MS显示反应结束。将反应混合物浓缩，并通过柱色谱(硅胶，70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题产物(120mg，51％)LCMS(ES)m/z＝442.2(M+H)。
b)N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将[(2S)-2-({(4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(60mg，0.14mmol)于TFA-DCM(4ml，1∶3)中的溶液在室温搅拌1小时。LCMS显示反应结束。将反应混合物浓缩，且将残余物通过反相HPLC(5％-65％乙腈的水溶液，含有0.1％TFA)纯化，得到42.2mg(67％)的TFA盐，为白色固体。LCMS(ES)m/z 342.2(M+H)+，1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.06(d，J＝1.52Hz，1H)，7.87-7.91(m，2H)，7.34-7.21(m，5H)，4.55(m，1H)，4.19(s，3H)，3.30-3.21(m，1H)，3.09-3.18(m，1H)，3.01(d，J＝7.6Hz，2H)
实施例261
Figure A20088001063204381
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)[(2S)-2-({[5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063204382
向[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(70mg，0.16mmol)于2ml DMF中的溶液中加入NCS(42.3mg，0.32mmol)。将该反应混合物在50℃加热2小时，然后用50ml EtOAc稀释。有机层用H2O洗涤，并浓缩，得到为粗混合物的标题产物，其不用进一步纯化在下一步中使用。LCMS(ES)m/z＝510.2(M+H)。
b)N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将[(2S)-2-({[5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(来自于a的粗产物)于TFA-DCM(4ml，1∶3)中的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩，且将残余物通过反相HPLC(5％-65％乙腈的水溶液，含有0.1％TFA)纯化，得到10mg白色固体(12％，2步)，为TFA盐。LCMS(ES)m/z 410.0/412.0(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.62(s，1H)，7.32-7.25(m，5H)，4.55(m，1H)，4.02(s，3H)，3.21(m，1H)，3.10(m，1H)，2.98(d，2H)。
实施例262
Figure A20088001063204391
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例260的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(123mg，0.27mmol)代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LCMS(ES)m/z 360.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.05(d，J＝1.6Hz，1H)，7.89-7.91(m，2H)，7.33-7.30(m，2H，7.06-7.02(m，2H)，4.55(m，1H)，4.20(s，3H)，3.23(m，1H)，3.17(m，1H)，2.99(m，2H)。
实施例263
Figure A20088001063204392
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)[(2S)-3-(3，4-二氟苯基)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063204401
将[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，4-二-氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(50mg，0.11mmol)，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-1，2，3-三唑(44mg，0.21mmol)，Na2CO3(2N，0.1ml)和PddppfCl2(8.6mg，0.01mmol)于3ml 1，4-二噁烷中的溶液在MW反应器中于150℃辐射20分钟。将该粗反应混合物通过柱色谱(硅胶，70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题产物(29mg，46％)：LCMS(ES)m/z＝478.2(M+H)。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
标题化合物根据实施例260b)制备，除了用[(2S)-3-(3，4-二氟苯基)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(29mg，0.06mmol)代替[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LCMS(ES)m/z 378.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.07(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88-7.91(m，2H)，7.23-7.09(m，3H)，4.55(m，1H)，4.20(s，3H)，3.24(m，1H)，3.15(m，1H)，2.98(m，2H)。
实施例264
Figure A20088001063204402
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例261的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(68mg，0.15mmol)代替[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LCMS(ES)m/z 428.0/430.0(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.66(s，1H)，7.30(m，2H)，7.04(m，2H)，4.55(m，1H)，4.02(s，3H，3.21-3.10(m，2H)，2.98(m，2H)。
实施例265
Figure A20088001063204411
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例263的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3-氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(300mg，0.66mmol)代替[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LCMS(ES)m/z 360.2(M+H)+，1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.90(m，2H)，7.33-7.30(m，1H)，7.13-7.09(m，2H)，6.98-6.95(m，1H)，4.55(m，1H)，4.19(s，3H)，3.24(m，1H)，3.17(m，1H)，3.04-2.99(m，2H)。
实施例266
Figure A20088001063204421
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例263的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，5-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(300mg，0.66mmol)代替[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LCMS(ES)m/z 378.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(m，2H)，6.96-6.93(m，2H)，6.84-6.83(m，1H)，4.55(m，1H)，4.19(s，3H)，3.24(m，1H)，3.19(m，1H)，3.05-2.98(m，2H)。
实施例267
Figure A20088001063204422
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-三氟甲基苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例263的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(500mg，0.99mmol)代替[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LCMS(ES)m/z 410.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.91(s，1H)，7.72(d，J＝1.2Hz，1H)7.54(m，2H)，7.44(m，1H)，4.55(m，1H)，4.21(s，3H)，3.30-3.10(m，4H)。
实施例268
Figure A20088001063204431
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例261的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(50mg，0.11mmol)代替[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LCMS(ES)m/z 428.0/430.0(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.63(s，1H)，7.33(m，1H)，7.12-7.07(m，3H)，4.55(m，1H)，4.02(s，3H)，3.23-2.98(m，4H)。
实施例269
Figure A20088001063204432
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-(三氟甲基)苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204441
在N2中，将1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1，2，3-三唑(2.0g，5.37mmol)，4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯(1.25g，4.9mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(171mg，0.244mmol)，三乙胺(0.68ml，4.89mmol)和甲苯(3ml)的混合物在110℃加热4小时。反应混合物通过柱色谱(硅胶，50％-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(400mg，32％)：LCMS(ES)m/z 258.2(M+H)+。
b)5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063204442
将5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(400mg，1.55mmol)和1N LiOH(2.0ml，2.0mmol)于THF(6ml)中的溶液在室温搅拌过夜。除去THF后，将残余物用10ml H2O稀释，并用DCM(10ml x 2)洗涤。水层用1N HCl酸化至pH 3，然后用EtOAc(30ml x 4)萃取。合并有机层，并浓缩，得到370mg标题化合物，为白色固体。LCMS(ES)m/z 244.0(M+H)+。
c)5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204443
将5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酸(370mg，1.52mmol)，2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(来自于制备例6，529mg，1.52mmol)，PyBrop(708mg，1.52mmol)和DIPEA(2.65ml，15.2mmol)于20ml DCM中的溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物用50mlDCM稀释，并用H2O，0.1N HCl和盐水洗涤。将有机层浓缩，且残余物通过柱色谱(硅胶，50％-70％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(700mg，80％)：LCMS(ES)m/z 574.0(M+H)+。
d)N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-(三氟甲基)苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(700mg，1.22mmol)和肼(0.19mL，6.1mmol)于5mL MeOH中的溶液在室温搅拌过夜，用200ml H2O稀释，并用DCM(100ml x2)萃取。将合并的有机层浓缩，将得到的固体溶于6N HCl(50ml)。水层用DCM(50ml x2)洗涤。丢弃有机层，且将剩余的水溶液浓缩，得到产物的HCl盐(490mg，75％)：LCMS(ES)m/z444.0(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.10(m，1H)，7.92(m，1H)，7.73(m，1H)，7.57(m，1H)，7.44(m，1H)，4.65(m，1H)，4.17(s，3H)，3.25-3.11(m，4H)。
实施例270
Figure A20088001063204451
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例269的方法制备，为灰白色固体，除了用4-溴-5-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(来自于制备例10)代替4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯，以及用2-{(2S)-2-氨基-3-苯基丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(制备例5)代替2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。LCMS(ES)m/z 356.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.60(s，1H)，8.01(s，1H)，7.34-7.21(m，5H)，4.55(m，1H)，4.26(s，3H)，3.25(m，2H)，3.03(m，2H)，2.21(s，3H)。
实施例271
Figure A20088001063204461
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-(三氟甲基)苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例261的方法制备，为白色固体，除了用N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-(三氟甲基)苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(120mg，0.27mmol)代替[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LCMS(ES)m/z 478.0/480.0(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.79(s，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.45(m，1H)，4.65(m，1H)，4.05(s，3H)，3.29-3.10(m，4H)。
实施例272
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例261的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-({[5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(在实施例270中制备)代替[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LCMS(ES)m/z 390.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.72(s，1H)，7.31-7.22(m，5H)，4.55(m，1H)，3.99(s，3H)，3.19(m，2H)，3.02(m，2H)，2.41(s，3H)。
实施例273
Figure A20088001063204471
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
Figure A20088001063204472
标题化合物根据实施例269a)的方法制备，除了用4-溴-2-噻吩甲酸甲酯代替4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯。LCMS(ES)m/z 224.0(M+H)+。
b)4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯
将4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯(500mg，2.24mmol)和NCS(1196mg，8.96mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)中的溶液在50℃加热2小时。将反应混合物用50ml EtOAc稀释。有机层用H2O(50ml x2)和盐水(50ml)洗涤，然后浓缩，得到460mg粗混合物，其不用进一步纯化在下一步中直接使用。LCMS(ES)m/z 258.0(M+H)+。
c)4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063204481
标题化合物根据实施例269b)的方法制备，除了用4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酸甲酯代替4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯。LCMS(ES)m/z 244.0(M+H)+。
d)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
标题化合物根据实施例269c-d)的方法制备，除了用4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酸代替4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酸，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。LCMS(ES)m/z 412.0/414.0(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm8.13(m，1H)，8.06(m，1H)，6.97(m，2H)，6.82(m，1H)，4.55(m，1H)，4.16(s，3H)，3.26(m 2H)，3.04(m，2H)。
实施例274
Figure A20088001063204482
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例273的方法制备，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(82mg，0.15mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。LCMS(ES)m/z412.0/414.0(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.12(d，J＝1Hz，1H)，8.05(d，J＝1Hz，1H)7.30-7.10(m，3H)，4.55(m，1H)，4.16(s，3H)，3.26(m 2H)，2.99(m，2H)。
实施例275
Figure A20088001063204491
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-(三氟甲基)苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例274的方法制备，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(130mg，0.23mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。LCMS(ES)m/z 444.0/446.0(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)
Figure A20088001063204492
ppm 8.13(d，J＝1Hz，1H)，8.09(d，J＝1Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.56(m，2H)，7.43(m，1H)，4.60(m，1H)，4.17(s，3H)，3.26-3.15(m，4H)。
实施例276
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氯苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例273的方法制备，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(73mg，0.14mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。LCMS(ES)m/z 410.0/412.0(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.12(d，J＝1Hz，1H)，8.03(d，J＝1Hz，1H)，7.31(m，4H)，4.55(m，1H)，4.15(s，3H)，3.26(m 2H)，3.05(m，2H)。
实施例277
Figure A20088001063204501
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例273的方法制备，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氯苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(67mg，0.12mmol)代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。LCMS(ES)m/z444.0/448.0(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)
Figure A20088001063204502
ppm 8.12(d，J＝1Hz，1H)，8.03(d，J＝1Hz，1H)，7.49(d，1H)，7.38(d，1H)，7.25(m，1H)，4.60(m，1H)，4.16(s，3H)，3.30-3.09(m，4H)。
实施例278
Figure A20088001063204503
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例263的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(环己基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(300mg，0.67mmol)代替[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LCMS(ES)m/z 348.2(M+H)+，1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.09(d，J＝1Hz，1H)，8.03(d，J＝1Hz，1H)，7.91(s，1H)，4.48(m，1H)，4.22(s，3H)，3.20(m 1H)，3.05(m，1H)，2.00-0.95(m，13H)。
实施例279
Figure A20088001063204511
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例261的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-环己基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(50mg，0.11mmol)代替[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LCMS(ES)m/z 416.0/418.0(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.74(s，1H)，4.48(m，1H)，4.04(s，3H)，3.40-2.95(m 2H)，1.90-0.95(m，13H)。
实施例280
Figure A20088001063204512
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例269的方法制备，为白色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-环己基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替2-{(2S)-2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。LCMS(ES)m/z 382.2(M+H)+，1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.93(s，1H)，7.81(m，1H)，4.43(m，1H)，4.10(s，3H)，3.17(m 1H)，3.05(m，1H)，2.00-0.90(m，13H)。
实施例281
Figure A20088001063204521
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据261的方法制备，为灰白色固体，除了用[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-环己基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(100mg，0.22mmol)代替[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，并将NCS的量降至1当量。LCMS(ES)m/z 382.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.15(d，J＝1Hz，1H)，8.08(d，J＝1Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.16(s，3H)，3.14(m 1H)，3.05(m，1H)，2.00-0.90(m，13H)。
实施例282
Figure A20088001063204522
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(4-溴-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
将[(2S)-2-({[5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-环己基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(140mg，0.29mmol，在实施例280中制备)和NBS(103mg，0.58mmol)于2mL DMF中的溶液在100℃加热2小时。反应混合物通过反相HPLC(5-65％乙腈的H2O溶液，含有1％TFA)纯化，得到14.1mg(8％)标题化合物，为白色固体。LCMS(ES)m/z 462.0(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.75(s，1H)，4.43(m，1H)，4.05(s，3H)，3.17(m 1H)，3.05(m，1H)，2.00-0.90(m，13H)。
实施例283
Figure A20088001063204531
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例260的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(5-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(270mg，0.62mmol)代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LCMS(ES)m/z 342.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.96(s，1H)，7.75(d，J＝3.6Hz，1H)，7.47(d，J＝3.6Hz，1H)，7.31-7.22(m，5H)，4.55(m，1H)，4.21(s，3H)，3.20(m，2H)2.99(m，2H)。
实施例284
Figure A20088001063204532
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例261的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-({[5-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(68mg，0.15mmol)代替[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LCMS(ES)m/z 376.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)
Figure A20088001063204541
ppm7.82(m，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.47(d，J＝3.6Hz，1H)，7.32-7.23(m，5H)，4.55(m，1H)，4.19(s，3H)，3.20(m，2H)，3.02(m，2H)。
实施例285
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例269的方法制备，为灰白色固体，除了用4-溴-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯(参见Bach，T.；Kruger，L.Synlett 1998，1185-1186)代替4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯。LCMS(ES)m/z 408.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.09(s，1H)，7.71(m，1H)，7.55(m，2H)，7.43(m，2H)，4.68(m，1H)，4.13(s，3H)，3.25-3.15(m，4H)，2.48(s，3H)。
实施例286
Figure A20088001063204543
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例260的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-呋喃基)羰基]氨基}-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(200mg，0.4mmol)代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LCMS(ES)m/z 394.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.23(s，1H)，7.93(s，1H)，7.71(d，1H)，7.54(m，2H)，7.43(m，2H)，4.75(m，1H)，4.18(s，3H)，3.30-3.10(m，4H)。
实施例287
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例261的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃基]羰基}氨基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(90mg，0.18mmol)代替[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LCMS(ES)m/z 462.0/464.0(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.73(m，1H)，7.56(m，2H)，7.45(m，1H)，7.40(s，1H)，4.75(m，1H)，4.05(s，3H)，3.30-3.10(m，4H)。
实施例288
Figure A20088001063204552
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-氟苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例269的方法制备，为灰白色固体，除了用4-溴-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯代替4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯，以及用2-{(2S)-2-氨基-3-[3-氟苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。LCMS(ES)m/z 358.2(M+H)+，1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.47(s，1H)，7.44(s，1H)，7.35(m，1H)，7.15(m，2H)，6.96(m，1H)，4.65(m，1H)，4.22(s，3H)，3.25(m，2H)，3.04(m，2H)，2.49(s，3H)。
实施例289
Figure A20088001063204561
N-((1S)-2-氨基-1-{[3，5-二氟苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例269的方法制备，为灰白色固体，除了用4-溴-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯代替4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯，以及用2-{(2S)-2-氨基-3--[3，5-二氟苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。LCMS(ES)m/z 376.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.30(s，1H)，7.43(s，1H)，6.95(m，2H)，6.82(m，1H)，4.53(m，1H)，4.18(s，3H)，3.25(m，2H)，3.07(m，2H)，2.48(s，3H)。
实施例290
Figure A20088001063204571
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例261的方法制备，为白色固体，除了用N-{(1S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(根据实施例263制备)代替[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，并根据实施例269脱保护。LCMS(ES)m/z446.0/448.0(M+H)+，1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.88(s，1H)，7.20-7.15(m，3H)，4.53(m，1H)，4.05(s，3H)，3.23(m，2H)，3.00(m，2H)。
实施例291
Figure A20088001063204572
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063204573
将((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(根据制备例22制备，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氯苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮)(200mg，0.455mmol))，5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(123mg，0.546mmol)，乙酸钾(134mg，1.366mmol)，和PdCl2(dPPf)2(16.7mg，0.023mmol)于无水THF(3ml)中的悬浮液加入密封管中，并加热至80℃，持续1小时。然后加入5-碘-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(114mg，0.546mmol)，2M碳酸钠(0.34ml，0.683mmol)和Pd(Ph3P)4(26.3mg，0.023mmol)。将该混合物在85℃加热2小时。除去溶剂，残余物通过biotage(70％H/E)纯化，得到标题化合物(120mg，60％)。
b)N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204581
将TFA(1ml)加至[(2S)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(100mg，0.226mmol)于DCM(5ml)中的溶液中。将反应在室温搅拌30分钟。除去溶剂，残余物通过反相HPLC(10％org～60％org)纯化，得到标题化合物，为白色固体(90mg，87％)。LC-MS(ES)m/z 342.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.23(s，1H)，8.03(m，2H)，7.22-7.31(m，5H)，4.60(m，1H)，4.08(s，3H)，3.10-3.20(m，2H)，3.00(m，2H)。
实施例292
Figure A20088001063204582
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)[(2S)-3-(3，4-二-氟苯基)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063204591
该中间体根据实施例291a)的方法制备，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LC-MS(ES)m/z＝478.2(M+H)+。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
将[(2S)-3-(3，4-二氟苯基)-2-({[4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩基]羰基}氨基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(279mg，0.497mmol)和NCS(133mg，0.993mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(3ml)中的溶液在110℃加热1小时。将粗反应混合物浓缩，且残余物通过快速柱色谱在硅胶(DCM：MeOH∶NH4OH 9∶1∶1)上纯化，得到为游离碱的产物，其用0.13mL 2NHCl水溶液(2当量)处理，得到75mg HCl盐，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝412(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.80(s，1H)，8.18(s，1H)，7.3-7.1(m，3H)，4.54(m，1H)，4.11(s，3H)，3.26(d，J＝7Hz，2H)，3.03(d，J＝8Hz，2H)。
实施例293
Figure A20088001063204592
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例291的方法制备，为灰白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。最终产物通过快速柱色谱在硅胶(DCM∶MeOH∶NH4OH9∶1∶1)上纯化，得到游离碱，其用2N HCl水溶液处理，得到HCl盐。LC-MS(ES)m/z＝378(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.78(s，1H)，8.50(d，J＝2Hz，1H)，8.36(d，J＝2Hz，1H)，7.3-7.1(m，3H)，4.57(m，1H)，4.23(s，3H)，3.27(d，J＝8Hz，2H)，3.04(d，J＝8Hz，2H)。
实施例294
Figure A20088001063204601
N-[(1S，2S)-2-氨基-3-羟基-1-苯基丙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)[(1S，2S)-2-氨基-1-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063204602
标题化合物根据制备例1制备，除了用[(1R，2R)-1-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(参考Veeresa，G.；Datta，Apurba.Stereoselective synthesis of chloramphenicolfrom D-serine.Tetrahedron Letters(1998)，39(46)，8503-8504)代替(2-羟基-2-苯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。
b)N-[(1S，2S)-2-氨基-3-羟基-1-苯基丙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
该中间体根据实施例261的方法制备，除了用[(1S，2S)-2-氨基-1-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-苯基乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替(2-氨基-2-苯基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LC-MS(ES)m/z＝425.0/427.0(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.86(s，1H)，7.59(s，1H)，7.56-7.38(m，5H)，5.50(m，1H)，3.91-3.84(m，3H)。
实施例295
Figure A20088001063204611
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
a)4-溴-5-氯-2-呋喃甲酸甲酯
在0℃，将异丙基氯化镁(1.20ml，2.40mmol)滴加至4，5-二溴-2-呋喃甲酸甲酯(568mg，2.0mmol)于四氢呋喃(THF)(16ml)中的溶液中。将得到的混合物在此温度搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。滴加己基氯乙烷(hexylchloroethane)(568mg，2.401mmol)于THF(1mL)中的溶液，将得到的混合物在此温度搅拌1小时。反应通过添加NH4Cl(饱和水溶液)终止，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。加入乙醚和水，并丢弃水层。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到0.34g产物，含有其异丙基酯。
b)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺
标题化合物根据实施例273的方法制备，除了用4-溴-5-氯-2-呋喃甲酸甲酯代替4-溴-2-噻吩甲酸甲酯，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。最终产物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z＝412.0/414.0(M+H)+，1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.44(s，1H)，7.33(m，1H)，7.14-7.07(m，2H)，6.98(m，1H)，4.55(m，1H)，4.05(s，3H)，3.25-2.98(m，4H)。
实施例296
Figure A20088001063204621
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
Figure A20088001063204622
a)((2S)-2-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
将((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(根据制备例22制备，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-苯基丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氯苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮)(200mg，0.455mmol)和NCS(61mg，0.455mmol)于DMF(3ml)中的溶液在密封管中在50℃加热2小时。除去溶剂，残余物通过biotage(30％Hex/EtOAc)纯化，得到标题化合物(140mg，65％)。
b)N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
标题化合物根据实施例291的方法制备，为白色固体，除了用((2S)-2-{[(4-溴-5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LC-MS(ES)m/z 376.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.12(s，1H)，7.74(s，1H)，7.31-7.35(m，5H)，4.58(m，1H)，3.94(s，3H)，3.35(m，2H)，3.05(m，2H)。
实施例297
Figure A20088001063204631
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例291的方法制备，为白色固体，除了用{(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；LC-MS(ES)m/z 410.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.33(m，2H)，7.73(m，1H)，7.41-7.56(m，4H)，4.70(m，1H)，4.13(s，3H)，3.36(m，2H)，3.18(m，2H)。
实施例298
Figure A20088001063204632
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例291的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LC-MS(ES)m/z 360.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.24(s，1H)，8.06(m，2H)，7.29-7.34(m，2H)，7.01-7.05(m，2H)，4.66(m，1H)，4.08(s，3H)，3.23(m，2H)，3.15(m，2H)。
实施例299
Figure A20088001063204641
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例292的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。最终化合物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES)m/z 394.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.10(s，1H)，7.70(s，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.01-7.06(m，2H)，4.56(m，1H)，3.92(s，3H)，3.21(m，2H)，2.96(m，2H)。
实施例300
Figure A20088001063204642
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例291的方法制备，为白色固体，除了用((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-环己基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。LC-MS(ES)m/z 348.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.27(m，1H)，8.13(s，1H)，8.02(s，1H)，4.56(m，1H)，4.11(s，3H)，3.16(m，1H)，3.02(m，1H)，1.17-1.95(m，13H)。
实施例301
Figure A20088001063204651
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例292的方法制备，为白色固体，除了用((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-环己基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。最终化合物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES)m/z 382.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.10(s，1H)，7.82(s，br，1H)，4.42(m，1H)，3.94(s，3H)，3.16-3.30(m，1H)，2.98-3.10(m，1H)，1.06-1.96(m，13H)
实施例302
Figure A20088001063204652
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例292的方法制备，为白色固体，除了用{(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氟苯基)丙基1氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；最终化合物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES)m/z 444.0(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.20(s，br，1H)，7.86(s，br，1H)，7.71(m，1H)，7.42-7.56(m，3H)，4.63(m，1H)，3.96(s，3H)，3.09-3.27(m，4H)。
实施例303
Figure A20088001063204661
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例291的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3-氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；LC-MS(ES)m/z 360.2(M+H)+，1 NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.24(s，1H)，8.02(m，2H)，7.30(m，1H)7.06-7.13(m，2H)，6.96(m，1H)，4.63(m，1H)，4.08(s，3H)，3.09-3.27(m，4H)。
实施例304
Figure A20088001063204662
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例292的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3-氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；最终化合物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES)m/z 394.0(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.10(s，1H)，7.70(s，1H)，7.31(m，1H)，6.97-7.11(m，3H)，4.52(m，1H)，3.92(s，3H)，2.96-3.26(m，4H)
实施例305
Figure A20088001063204671
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例291制备，为白色固体，除了用{(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 410.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.81(s，1H)，8.51(d，J＝1Hz，1H)，8.39(d，J＝1Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.50(m，2H)，4.66(m，1H)，4.23(s，3H)，3.30(m，2H)，3.15(m，2H)。
实施例306
Figure A20088001063204672
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例292制备，为白色固体，除了用{(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 440.0(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.53(s，1H)，8.02(s，1H)，7.50-7.64(m，4H)，4.56(m，1H)，4.03(s，3H)，3.10-3.27(m，4H)。
实施例307
Figure A20088001063204681
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例291制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，5-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 378.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.68(s，1H)，8.47(d，J＝1Hz，1H)，8.35(d，J＝1Hz，1H)，6.96(m，2H)，6.80(m，1H)，4.60(m，1H)，4.21(s，3H)，3.28(m，2H)，3.08(m，2H)。
实施例308
Figure A20088001063204682
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例292制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，5-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 412.0(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.44(s，1H)，7.98(s，1H)，6.96(m，2H)，6.82(m，1H)，4.66(m，1H)，4.01(s，3H)，3.20-3.25(m，2H)，3.02-3.05(m，2H)。
实施例309
Figure A20088001063204691
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a){(2S)-2-{[(4-溴-5-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20088001063204692
该中间体根据制备例22制备，除了用4-溴-5-甲基-2-噻吩甲酸(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2002)，12(3)，491-495)代替4-溴-2-噻吩甲酸，以及用2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替2-[(2S)-2-氨基-3-(2，4-二氯苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。
b)N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
标题化合物根据实施例291的方法制备，为白色固体，除了用{(2S)-2-{[(4-溴-5-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 424.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.68(s，1H)，8.04(s，1H)，7.70(m，1H)，7.58(m，1H)，7.52(m，1H)，7.43(m，1H)，4.65(m，1H)，4.05(s，3H)，3.16-3.28(m，4H)，2.59(s，3H)。
实施例310
Figure A20088001063204701
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例291的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(2-氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；LC-MS(ES)m/z 360.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.60(s，1H)，8.43(d，J＝1Hz，1H)，8.24(d，J＝1Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.27(m，1H)，7.08(m，2H)，4.66(m，1H)，4.19(s，3H)，3.27(m，2H)，3.10(s，2H)
实施例311
Figure A20088001063204702
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例260的方法制备，为白色固体，除了用{(2S)-2-{[(4-溴-5-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 360.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.31(s，1H)，7.94(s，1H)，7.70(m，1H)，7.56(m，2H)，7.43(m，1H)，4.65(m，1H)，4.19(s，3H)，3.15-3.28(m，4H)，2.50(s，3H)。
实施例312
Figure A20088001063204711
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例261制备，为白色固体，除了用{(2S)-2-{[(4-溴-5-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 458.0(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ7.70(m，2H)，7.55(m，2H)，7.44(m，1H)，4.67(m，1H)，3.99(s，3H)，3.12-3.21(m，4H)，2.42(s，3H)。
实施例313
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例292的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(4-氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 394.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.49(s，1H)，7.95(s，1H)，7.27-7.36(m，2H)，7.06-7.13(m，2H)，4.61(m，1H)，4.03(s，3H)，3.02-3.25(m，4H)。
实施例314
Figure A20088001063204721
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例291制备，为白色固体，除了用{(2S)-2-{[(4-溴-2-呋喃基)羰基]氨基}-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 394.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.50(s，1H)，8.43(s，1H)，7.71(m，1H)，7.61(s，1H)，7.54(m，2H)，7.42(m，1H)，4.66(m，1H)，4.14(s，3H)，3.25(m，2H)，3.14(m，2H)。
实施例315
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例260制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(2，4-二氯苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(来自于制备例22)代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 410.0(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.23(s，1H)，8.14(m，2H)，7.47(d，J＝1Hz，1H)，7.41(d，J＝1Hz，1H)，7.25(m，1H)，4.68(m，1H)，4.30(s，3H)，3.11-3.28(m，4H)。
实施例316
Figure A20088001063204731
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例291制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(2，4-二氯苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(来自于制备例22)代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 410.0(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.71(s，1H)，8.47(d，J＝1Hz，1H)，8.34(d，J＝1Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.23(m，1H)，4.71(m，1H)，4.23(s，3H)，3.14-3.22(m，4H)
实施例317
Figure A20088001063204732
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例292的方法制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(2，4-二氯苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 446.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.65(s，1H)，8.11(s，1H)，7.44(m，2H)，7.25(m，1H)，4.68(m，1H)，4.08(s，3H)，3.10-3.23(m，4H)。
实施例318
Figure A20088001063204741
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例261制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(2，4-二氯苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(来自于制备例21)代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 480.0(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ7.80(m，1H)，7.48(m，1H)，7.39(m，1H)，7.27(m，1H)，4.66(m，1H)，4.05(s，3H)，3.08-3.14(m，4H)
实施例319
Figure A20088001063204742
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例291制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(4-氯苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 376.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.68(s，1H)，8.46(d，J＝1Hz，1H)，8.29(d，J＝1Hz，1H)，7.27-7.34(m，4H)，4.57(m，1H)，4.21(s，3H)，3.25(m，2H)，3.04(m，2H)
实施例320
Figure A20088001063204751
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氯苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例292制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(4-氯苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯。最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 410.0(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.47(s，1H)，7.97(s，1H)，7.30(m，4H)，4.60(m，1H)，4.03(s，3H)，3.22(m，2H)，3.00(m，2H)。
实施例321
Figure A20088001063204752
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例261制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(3，5-二氟苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 446.0(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ7.80(s，1H)，6.95(m，2H)，6.84(m，1H)，4.62(m，1H)，4.04(s，3H)，3.20(m，2H)，3.01(m，2H)。
实施例322
Figure A20088001063204761
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氯苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例261制备，为白色固体，除了用[(2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-(4-氯苯基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替((2S)-2-{[(4-溴-2-噻吩基)羰基]氨基}-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯；最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 444.0(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ7.73(s，1H)，7.30(m，4H)，4.66(m，1H)，4.04(s，3H)，3.18(m，2H)，2.99(m，2H)。
实施例323
Figure A20088001063204762
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
a)4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酸
Figure A20088001063204763
该中间体根据实施例269a)和b)的方法制备，除了用1，4-二甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1，2，3-三唑(来自于制备例21)代替1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1，2，3-三唑，以及用4-溴-2-噻吩甲酸甲酯代替4-溴-5-氯-2-噻吩甲酸甲酯。LC-MS(ES)m/z 224.2(M+H)+。
b)4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204771
该中间体根据实施例269c)的方法制备，除了用4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酸代替5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酸，以及用2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替2-{(2S)-2-氨基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。LC-MS(ES)m/z 504.2(M+H)+。
c)5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20088001063204772
将4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺(254mg，0.454mmol)，和NCS(60.6mg，0.454mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的溶液在40℃加热过夜。将反应混合物溶于EtOAc，其用H2O 3X和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。残余物在25g Biotage柱上纯化，其使用50-100％EtOAc/己烷洗脱，得到76mg(28％)产物，为白色泡沫状固体，以及63mg回收的起始物料。LC-MS(ES)m/z 538.0(M+H)+。
d)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
标题化合物根据实施例269d)的方法制备，为白色固体，除了用5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺代替5-氯-N-((1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺。最终化合物通过RP-HPLC纯化，并使用2N HCl水溶液转化为HCl盐。LC-MS(ES)m/z 408.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ7.88(m，1H)，7.30(m，1H)，7.10(m，2H)，6.96(m，1H)，4.65(m，1H)，4.10(s，3H)，3.21(m，2H)，3.03(m，2H)，2.06(s，3H)。
实施例324
Figure A20088001063204781
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例323a)、b)和d)的方法制备，为白色固体，除了用4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺代替5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-N-{(1S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-2-噻吩甲酰胺。LC-MS(ES)m/z 374.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.09(d，J＝1Hz，1H)，8.06(d，J＝1Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.16(m，1H)，6.96(m，1H)，4.56(m，1H)，4.20(s，3H)，3.23(m，2H)，3.05(m，2H)，2.47(s，3H)。
实施例325
Figure A20088001063204782
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例323a)，b)和d)的方法制备，为白色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。LC-MS(ES)m/z 392.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ8.13(m，2H)，6.99(m，2H)，6.79(m，1H)，4.59(m，1H)，4.22(s，3H)，3.26(m，2H)，3.06(m，2H)，2.49(s，3H)。
实施例326
Figure A20088001063204791
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基)-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例323的方法制备，为白色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。LC-MS(ES)m/z 426.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ7.88(s，1H)，6.96(m，2H)，6.82(m，1H)，4.62(m，1H)，4.07(s，3H)，3.22(m，2H)，3.05(m，2H)，2.34(s，3H)。
实施例327
Figure A20088001063204792
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺的制备
标题化合物根据实施例323的方法制备，为白色固体，除了用2-[(2S)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮代替2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。LC-MS(ES)m/z 426.2(M+H)+，1H NMR(d4-MeOH，400MHz)δ7.87(s，1H)，7.12-7.26(m，3H)，4.62(m，1H)，4.08(s，3H)，3.21(m，2H)，3.00(m，2H)，2.36(s，3H)。
实施例328
Figure A20088001063204801
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
a)4-溴-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063204802
在室温，向4，5-二溴-2-呋喃甲酸甲酯(4.5g，15.85mmol)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(0.38g，0.541mmol)于THF(100mL)中的溶液中滴加(甲基)氯化锌(chloro(methyl)zinc)(15mL，30mmol)。搅拌10小时后，反应用NH4Cl(饱和)(50mL)终止。将混合物用EtOAc(50mL x 3)萃取，并将合并的有机层用MgSO4干燥。在真空下除去溶剂，得到的残余物通过柱色谱(硅胶，EtOAc/Hex 10-20％)纯化，得到标题化合物(2.5g，72％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 220(M+H)+。
b)4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063204803
向100mL密封烧瓶中加入于1，2-二甲氧基乙烷(6mL)和H2O(1mL)中的1-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.2g，9.91mmol)，碳酸钾(2.84g，20.54mmol)，4-溴-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯(1.5g，6.85mmol)和双(三叔丁基膦)合钯(0)(0.175g，0.34mmol)。在72℃搅拌2小时后，将反应溶液用DCM(50mL)稀释，并用H2O洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上[EtOAC/己烷，10-30％]纯化，得到产物[1.1g，68.6％]，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 235(M+H)+。
c)4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯
Figure A20088001063204811
将4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯(950mg，4.06mmol)和NCS(650mg，4.87mmol)于THF(10mL)中的混合物在密封管中在70℃加热。2小时后，将反应混合物浓缩，并通过柱色谱(硅胶，10-20％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(970mg，89％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 269(M+H)+。
d)4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
Figure A20088001063204812
向4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酸甲酯(500mg，1.86mmol)于THF/H2O(5mL/1mL)中的溶液中加入KOH(500mg，8.91mmol)。将反应混合物加热至50℃，持续4小时。将混合物浓缩，用H2O(2mL)稀释，并将pH调节至3。混合物用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机层真空浓缩，得到粗产物酸(460mg，97％)，其不用进一步纯化直接使用：LC-MS(ES)m/z 255(M+H)+。
在25℃，向上述于DCM(5mL)中的酸(221mg，0.869mmol)中一次加入PyBrOP(480mg，1.03mmol)，接着添加DIPEA(1.0mL，5.73mmol)。10分钟后，将2-[(2S)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(250mg，0.79mmol)加至该反应溶液中。1小时后，将反应混合物浓缩，并通过柱色谱(硅胶，30-50％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(401mg，92％)，为白色固体：LC-MS(ES)m/z 553(M+H)+。
e)N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺
在室温，将NH2NH2(0.5mL，15.93mmol)加至于MeOH(5mL)中的4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-{(1S)-2-(3，4-氟苯基)-1-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]乙基}-5-甲基-2-呋喃甲酰胺(260mg，0.47mmol)中。48小时后，在真空下除去溶剂。得到的残余物溶于DCM(20mL)，并用H2O(20mL x 3)洗涤。
向DCM溶液中加入HCl(36％，10mL，120mmol)。1小时后，分离水相，并用DCM(30ml x 3)洗涤。在高真空下除去水，得到标题化合物(140mg，69.7％)，为灰白色固体：LC-MS(ES)m/z 423(M+H)+，NMR(d4-MeOD，400MHz)δppm 7.59(s，1H)，7.27-7.16(m，3H)，7.13-7.08(m，1H)，4.56(m，1H)，4.06(q，J＝7.3Hz，2H)，3.26-3.22(m，1H)，3.17-3.11(m，1H)，3.05-3.00(m，1H)，2.97-2.91(m，1H)，2.36(s，3H)，和1.33(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例329-胶囊组合物
通过按下面表I中所示比例，用各成分填充标准双部分硬明胶胶囊，制备用于将本发明的化合物给药的口服剂型。
表I
组分                                                                     量
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺    25mg
(实施例1的化合物)
乳糖                                                                     55mg
滑石                                                                     16mg
硬脂酸镁                                                                 4mg
实施例330-可注射的肠胃外组合物
通过将1.5重量％的N-(2-氨基-1-苯基乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺(实施例2的化合物)在10体积％的丙二醇的水溶液中搅拌，制备将本发明的化合物给药的可注射剂型。
实施例331-片剂组合物
用10％的明胶溶液，将下面表II所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和Akt抑制剂按所示的比例混合和造粒。将湿的颗粒筛分，干燥，并与淀粉、滑石粉和硬脂酸混合；筛分并压制成片剂。
表II
组分                                                                    量
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺        20mg
(实施例3的化合物)
硫酸钙二水合物                                                          30mg
蔗糖                                                                    4mg
淀粉                                                                    2mg
滑石                                                                    1mg
硬脂酸                                                                  0.5mg
尽管上面已经说明了本发明的优选实施方案，但是应当理解，本发明并不限于本文中所公开的明确说明，而且保留在权利要求书范围内的所有修改的权利。
序列表
<110>史密丝克莱恩比彻姆公司(SMITHKLINE BEECHAM C0RP0RATI0N)
<120>AKT活性抑制剂
<130>PU62316-US
<150>60/888586
<151>2007-02-07
<160>5
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>14
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>生物素化的合成肽
<400>1
Ala Arg Lys Arg Glu Arg Ala Tyr Ser Phe Gly His His Ala
 1               5                  10
<210>2
<211>26
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>2
tatataggat ccatgagcga cgtggc                                    26
<210>3
<211>29
<212>DNA
<213>人工序列
<400>3
aaatttctcg agtcaggccg tgctgctgg                                 29
<210>4
<211>25
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>4
acctggcggc cacgctactt cctcc                        25
<210>5
<211>23
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>5
ctcgagcatg caactagagg gcc                          23

Claims (42)

1.式(I)化合物，和/或其可药用盐：
Figure A2008800106320002C1
其中：
R41和R42独立地选自：氢、
Figure A2008800106320002C2
卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基、呋喃、取代的呋喃、噻吩和取代的噻吩，
其中Q和Y独立地选自：氮和-C(R70)-，且Z选自：氮和-C(R48)-，条件为Q、Y和Z中至少一个且至多两个为氮，且R30选自：C1-4烷基和被1-3个氟原子取代的C1-4烷基，其中R70选自：氢和卤素，且R48选自：氢、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基和卤素；
R43选自：氢、卤素、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、取代的C1-4烷氧基、呋喃和噻吩；
R44不存在或R44选自：-(CR60R61)mAR，其中AR为未被取代的；-(CR60R61)mAR，其中AR为被取代的；以及C1-6烷基，
其中m为0-3，且AR为单环或多环芳香环或饱和或不饱和的非-芳香环，其含有3-16个碳原子且任选含有1-3个杂原子，条件是当该环为芳香环且碳原子数目为3时，该环至少含2个杂原子，以及当该环为芳香环且碳原子数目为4时，该环至少含1个杂原子，且R60和R61独立地选自：氢和C1-4烷基，条件是当m为3时，R60和R61总计不超过4个为C1-4烷基，
R45选自氢和C1-4烷基；
R20选自氢、C1-4烷基和羟基；
X选自O、S和NR49，其中R49选自氢和C1-4烷基；且
n为0至2，且该部分若合适时任选被羟基C1-4烷基所取代；
条件是R41和R42中一个且仅有一个为
Figure A2008800106320003C1
2.权利要求1的式(I)化合物和/或其可药用盐，其中：
R41和R42独立地选自：氢、
Figure A2008800106320003C2
卤素、C1-4烷基、三氟甲基、甲氧基和呋喃，
其中Q为氮，Y选自：氮和-C(R70)-，且Z选自：氮和-C(R48)-，条件是Y和Z中至多一个为氮，且R30为C1-4烷基，其中R70选自：氢和卤素，且R48选自：氢、C1-4烷基、三氟甲基、苯基、环丙基和卤素；
R43选自：氢、卤素、C1-4烷基和甲氧基；
R44不存在或R44选自：-(CR60R61)mAAR，其中AAR为未被取代的；-(CR60R61)mAAR，其中AAR为被取代的；以及C1-6烷基，
其中m为0-3，且AAR选自苯基、吲哚、萘、吡啶和环己基，且R60和R61独立地选自：氢和甲基，条件是当m为3时，R60和R61总计不超过4个为甲基，
R45选自氢和C1-4烷基；
R20选自氢、甲基和羟基；
X选自O、S和NR49，其中R49选自氢和甲基；且
n为1-2，且该部分任选被羟基甲基所取代；
条件是R41和R42中一个且仅有一个为
Figure A2008800106320003C3
3.权利要求1的由下式(AA)所表示的化合物和/或其可药用盐：
Figure A2008800106320004C1
其中：
R1和R2独立地选自：氢、
Figure A2008800106320004C2
卤素、C1-4烷基、呋喃和噻吩，
其中R6为C1-4烷基，且R7选自氢、C1-4烷基和卤素；
R3选自：氢、卤素、C1-4烷基、呋喃和噻吩；
R4选自-(CH2)m芳基和其中芳基被取代的-(CH2)m芳基，其中m为0至2；
R5选自氢和C1-4烷基；
X选自O和S；且
n为0至2；
条件是R1和R2中一个且仅有一个为
Figure A2008800106320004C3
且进一步的条件为R1、R2和R3中至少一个为氢。
4.权利要求1的化合物和/或其可药用盐，所述化合物选自：
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-(2-氨基-1-苯基乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-{[(2Z)-1-甲基-2-(2-丙烯-1-亚基)肼基]甲基}-2-噻吩甲酰胺；
N-(2-氨基-1-苯基乙基)-4-{[(2Z)-1-甲基-2-(2-丙烯-1-亚基)肼基]甲基}-2-噻吩甲酰胺；
N-(2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(2-氨基-1-苯基乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(3-呋喃基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-3-(甲氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[3-氨基-1-(苯基甲基)丙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
4-溴-N-[2-(甲基氨基)-1-苯基乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-[1-(氨基甲基)-3-苯基丙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[1-(氨基甲基)-3-苯基丙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
4-溴-N-[3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
4-溴-N-[2-(甲基氨基)-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺
N-((1S)-2-氨基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[1-(氨基甲基)-2-甲基-2-苯基丙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-(甲基氨基)-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[1-(氨基甲基)-2-甲基-2-苯基丙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-3，4-二溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氯苯基)甲基]乙基}-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氟苯基)甲基]乙基}-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(1-萘基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(1-萘基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{2-氨基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{2-氨基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-(3-氨基-1-苯基丙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-3，4-二溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-N-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-3-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-[1-甲基-4-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-丙基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-乙基-4-(1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-1-甲基-4-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，6-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(3-氯-1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-氯-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(3-吡啶基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1R)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(4-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(2-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(3-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(4-氯苯基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-苯基乙基]-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-甲基乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-1-(氨基甲基)-3-甲基丁基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
(N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1，4-二乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-3-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-[1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-丙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-N-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氯苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(4-溴-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(环己基甲基)乙基]-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(2，4-二氯苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氯苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氯苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氯苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，5-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[(1S，2S)-2-氨基-3-羟基-1-苯基丙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-1，2，3-三唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；和
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-呋喃甲酰胺。
5.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和/或其可药用盐以及可药用载体。
6.制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含可药用载体或稀释剂以及有效量的权利要求1所述的式(I)化合物和/或其可药用盐，该方法包括将式(I)化合物和/或其可药用盐与可药用载体或稀释剂混合。
7.在需要的哺乳动物中治疗选自癌症和关节炎的疾病或病症或减轻选自癌症和关节炎的疾病或病症的严重程度的方法，所述方法包括向该哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1所述的式I化合物和/或其可药用盐。
8.权利要求7的方法，其中所述哺乳动物为人。
9.治疗选自癌症和关节炎的疾病或病症或减轻选自癌症和关节炎的疾病或病症的严重程度的方法，所述方法包括向该哺乳动物给药治疗有效量的权利要求3所述的式(AA)化合物和/或其可药用盐。
10.权利要求9的方法，其中所述哺乳动物为人。
11.权利要求7的方法，其中所述癌症选自：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。
12.权利要求9的方法，其中所述癌症选自脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。
13.权利要求1所述的式(I)化合物和/或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自癌症和关节炎的疾病或病症或减轻选自癌症和关节炎的疾病或病症的严重程度。
14.在需要的哺乳动物中抑制Akt活性的方法，所述方法包括向此类哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1所述的式I化合物和/或其可药用盐。
15.权利要求14的方法，其中所述哺乳动物为人。
16.在需要的哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括：向此类哺乳动物给药治疗有效量的
a)权利要求1所述的式(I)化合物和/或其可药用盐；和
b)至少一种抗肿瘤药。
17.权利要求16的方法，其中所述的至少一种抗肿瘤药选自基本上由下列药物所构成的组：抗微管剂、铂配位络合物、烷基化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂；和细胞周期信号抑制剂。
18.权利要求16的方法，其中所述的至少一种抗肿瘤药是选自二萜类化合物和长春花生物碱的抗微管剂。
19.权利要求16的方法，其中所述的至少一种抗肿瘤药是二萜类化合物。
20.权利要求16的方法，其中所述的至少一种抗肿瘤药是长春花生物碱。
21.权利要求16的方法，其中所述的至少一种抗肿瘤药是铂配位络合物。
22.权利要求16的方法，其中所述的至少一种抗肿瘤药是紫杉醇、卡铂或长春瑞滨。
23.权利要求16的方法，其中所述的至少一种抗肿瘤药是紫杉醇。
24.权利要求16的方法，其中所述的至少一种抗肿瘤药是卡铂。
25.权利要求16的方法，其中所述的至少一种抗肿瘤药是长春瑞滨。
26.权利要求16的方法，其中所述的至少一种抗肿瘤药是信号转导途径抑制剂。
27.权利要求26的方法，其中所述的信号转导途径抑制剂是生长因子受体激酶的抑制剂，所述生长因子受体激酶选自VEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkC和c-fms。
28.权利要求26的方法，其中所述的信号转导途径抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂，所述丝氨酸/苏氨酸激酶选自rafk、akt和PKC-zeta。
29.权利要求26的方法，其中所述的信号转导途径抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂，所述丝氨酸/苏氨酸激酶选自src族激酶。
30.权利要求29的方法，其中所述的信号转导途径抑制剂是c-src的抑制剂。
31.权利要求26的方法，其中所述的信号转导途径抑制剂是Ras致癌基因的抑制剂，其选自法尼基转移酶和牻牛儿基牻牛儿基转移酶的抑制剂。
32.权利要求26的方法，其中所述的信号转导途径抑制剂是选自PI3K的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂。
33.权利要求16的方法，其中所述的至少一种抗肿瘤药是细胞周期信号抑制剂。
34.权利要求33的方法，其中所述的细胞周期信号抑制剂选自CDK2、CDK4和CDK6的抑制剂。
35.权利要求16所述的药物组合，其用于治疗。
36.权利要求16所述的药物组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
37.权利要求1所述的式(I)化合物，和/或其可药用盐，其中：
R41选自：氯、乙基、甲基和甲氧基；
R42为
Figure A2008800106320027C1
其中Q为氮，Y为-CH-，且Z为-C(R48)-，且R30选自甲基和乙基，其中R48选自：氢、甲基、氯和溴；
R43为氢；
R44为-CH2-苯基，其中所述苯基被一个或两个选自氟和三氟甲基的取代基所取代；
R45为氢；
R20为氢；
X选自O和S；且
n为1。
38.权利要求7的方法，其中所述的癌症选自：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌，
淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞T细胞性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病，
恶性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非-何杰金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，
神经母细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
39.权利要求38的方法，其中所述哺乳动物为人。
40.权利要求3的化合物和/或其可药用盐，所述化合物选自：
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-(2-氨基-1-苯基乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-{[(2Z)-1-甲基-2-(2-丙烯-1-亚基)肼基]甲基}-2-噻吩甲酰胺；
N-(2-氨基-1-苯基乙基)-4-{[(2Z)-1-甲基-2-(2-丙烯-1-亚基)肼基]甲基}-2-噻吩甲酰胺；
N-(2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-(2-氨基-1-苯基乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；和
N-[2-氨基-1-(苯基甲基)乙基]-4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺。
41.权利要求1的化合物和/或其可药用盐，所述化合物选自：
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-乙基-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-((1S)-2-氨基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(甲氧基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(4-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；和
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺。
42.权利要求1的化合物和/或其可药用盐，所述化合物选自：
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺；
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3，4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104302275A (zh) * 2012-04-24 2015-01-21 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 类固醇反应性皮肤病的治疗方法
CN106456642A (zh) * 2014-03-12 2017-02-22 诺华股份有限公司 含btk抑制剂与akt抑制剂的组合
CN107011377A (zh) * 2017-05-03 2017-08-04 南通书创药业科技有限公司 一种β‑羰基磷酸酯的制备方法
CN109674801A (zh) * 2013-10-01 2019-04-26 诺华股份有限公司 组合
WO2019114741A1 (zh) * 2017-12-13 2019-06-20 南京明德新药研发股份有限公司 作为Akt抑制剂的盐型及其晶型
CN110031626A (zh) * 2019-04-02 2019-07-19 浙江理工大学 一种用于胃肠道间质肿瘤迁移的标志物ack1及其应用
CN111592531A (zh) * 2020-06-23 2020-08-28 苏州明锐医药科技有限公司 福瑞塞替的制备方法
CN111620860A (zh) * 2020-06-23 2020-09-04 苏州明锐医药科技有限公司 一种福瑞塞替的制备方法

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7625890B2 (en) 2005-11-10 2009-12-01 Smithkline Beecham Corp. Substituted imidazo[4,5-c]pyridine compounds as Akt inhibitors
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
JP5581219B2 (ja) 2008-01-25 2014-08-27 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド チオフェンおよびホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ｐｉ３ｋ）阻害薬としてのその使用
US20100048524A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US9394333B2 (en) 2008-12-02 2016-07-19 Wave Life Sciences Japan Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids
MA32998B1 (fr) * 2009-01-30 2012-01-02 Glaxosmithkline Llc Chlorhydrate de n-{(1-s)-2-amino-1-[(3-fluorophényl) méthyl]éthyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophènecarboxamide cristallin
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CA2750935A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
EP2393827B1 (en) 2009-02-05 2015-10-07 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
RU2612521C2 (ru) 2009-07-06 2017-03-09 Онтории, Инк. Новые пролекарства нуклеиновых кислот и способы их применения
MX2012003546A (es) * 2009-09-23 2012-09-07 Glaxosmithkline Llc Combinacion.
US20120283278A1 (en) * 2009-09-23 2012-11-08 Melissa Dumble Combination
US8835450B2 (en) * 2009-10-08 2014-09-16 Glaxosmithkline Llc Combination of inhibitor of B-Raf and an inhibitor of Akt in the treatment of cancer
EP2485594B1 (en) * 2009-10-08 2015-01-07 GlaxoSmithKline LLC Combination
WO2011060380A1 (en) * 2009-11-14 2011-05-19 The Regents Of The University Of California Pik3ca mutation status and sash1 expression predicts synergy between lapatinib and an akt inhibitor in her2 positive breast cancer
BR112012024380A2 (pt) 2010-03-25 2015-09-15 Glaxosmithkline Llc compostos químicos
MX355038B (es) 2010-03-30 2018-03-28 Verseon Corp Compuestos aromáticos multisustituidos como inhibidores de trombina.
WO2011146710A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2011150044A1 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Combination
US8859768B2 (en) 2010-08-11 2014-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US8796271B2 (en) 2010-08-11 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
EP2620428B1 (en) 2010-09-24 2019-05-22 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
EA201390539A1 (ru) 2010-10-13 2013-09-30 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Гетероарилы и их применение
TWI505828B (zh) 2010-12-20 2015-11-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 新穎醫藥組成物
SG191724A1 (en) 2011-01-11 2013-08-30 Glaxosmithkline Llc Combination
US20120184562A1 (en) 2011-01-19 2012-07-19 Kin-Chun Luk 1,6- and 1,8-naphthyridines
US20120184548A1 (en) 2011-01-19 2012-07-19 Romyr Dominique Carboxylic acid aryl amides
US20120184542A1 (en) 2011-01-19 2012-07-19 Kevin Anderson Pyrido pyrimidines
US8362023B2 (en) 2011-01-19 2013-01-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo pyrimidines
US8673905B2 (en) 2011-03-17 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo pyrazines
WO2012177925A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 The Board Institute, Inc. Akt inhibitors for treating cancer expressing a magi3 - akt3 fusion gene
JP6128529B2 (ja) 2011-07-19 2017-05-17 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッドＷａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． 官能化核酸の合成のための方法
EP2793880A4 (en) * 2011-12-23 2015-06-24 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
KR101835401B1 (ko) 2012-07-13 2018-03-08 신 니뽄 바이오메디칼 라보라토리즈, 엘티디. 키랄 핵산 어쥬번트
WO2014012081A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Ontorii, Inc. Chiral control
CN104684893B (zh) 2012-07-13 2016-10-26 日本波涛生命科学公司 不对称辅助基团
CA2884848C (en) 2012-09-28 2017-08-22 Pfizer Inc. Benzamide and heterobenzamide compounds
JP6251277B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲ−ガンマ−ｔのフェニル結合キノリニルモジュレーター
SG11201502369XA (en) 2012-10-16 2015-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
WO2014062655A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv HETEROARYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt
CA2889051A1 (en) * 2012-10-22 2014-05-01 Glaxosmithkline Llc Combination
JP6232443B2 (ja) 2012-11-30 2017-11-15 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 新規な医薬組成物
CA2897559A1 (en) 2013-01-09 2014-07-17 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination
EP2961747B1 (en) 2013-02-27 2017-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
CA2904170A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 University Of Maryland, Baltimore Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
MX373646B (es) * 2013-03-15 2020-04-02 Verseon Corp Halogeno-pirazoles como inhibidores de trombina.
PT2968297T (pt) 2013-03-15 2019-01-10 Verseon Corp Compostos aromáticos multissubstituídos como inibidores da serina protease
KR20160104612A (ko) 2013-07-26 2016-09-05 업데이트 파마 인코포레이트 비산트렌의 치료 효과 개선용 조성물
MX2016001901A (es) 2013-08-12 2016-10-13 Tokai Pharmaceuticals Inc Biomarcadores para tratamiento de trastornos neoplasicos usando terapias dirigidas con andrógeno.
AU2014330780B2 (en) 2013-10-01 2017-05-25 Novartis Ag Enzalutamide in combination with Afuresertib for the treatment of cancer
WO2015057629A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv ALKYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
BR112016008258A2 (pt) 2013-10-15 2017-10-10 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de ror?t de quinolinila
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
WO2015056180A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
CA2926313A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Kristi A. Leonard Secondary alcohol quinolinyl modulators of roryt
MY176489A (en) 2013-12-24 2020-08-12 Bristol Myers Squibb Co Novel tricyclic compounds as anticancer agents
US10149905B2 (en) 2014-01-15 2018-12-11 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having antitumor effect and antitumor agent
WO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
JPWO2015108046A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗アレルギー作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗アレルギー剤
EP3094728B1 (en) 2014-01-16 2022-03-09 Wave Life Sciences Ltd. Chiral design
CN104926801B (zh) 2014-03-22 2019-06-04 浙江大学 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
EP3125920B1 (en) 2014-04-04 2020-12-23 Del Mar Pharmaceuticals Dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol or dibromodulcitol to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
MA39999A (fr) 2014-06-06 2015-12-10 Res Triangle Inst Agonistes du récepteur de l'apeline (apj) et leurs utilisations
US10189810B2 (en) 2014-09-17 2019-01-29 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
TW201630907A (zh) 2014-12-22 2016-09-01 必治妥美雅史谷比公司 ＴＧＦβＲ拮抗劑
SI3261639T1 (sl) 2015-02-27 2023-01-31 Verseon International Corporation Substituirane pirazolne spojine kot zaviralci serinskih proteaz
WO2017037578A2 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Combination therapy
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
KR20180090852A (ko) 2015-12-09 2018-08-13 리써치 트라이앵글 인스티튜트 개선된 아펠린 수용체(apj) 효능제 및 이의 용도
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
CN109311908B (zh) * 2016-06-16 2021-05-07 哈尔滨珍宝制药有限公司 作为Akt抑制剂的二氢吡唑氮杂卓类化合物
EP3526209B1 (en) * 2016-10-12 2025-04-16 Research Triangle Institute Heterocyclic apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
KR20190090824A (ko) 2016-12-01 2019-08-02 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 암을 치료하는 방법
CA3068936A1 (en) 2017-07-05 2019-01-10 Novartis Ag Novel pharmaceutical composition
TW201922721A (zh) 2017-09-07 2019-06-16 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 化學化合物
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
US20210300939A1 (en) 2018-07-23 2021-09-30 Signalrx Pharmaceuticals, Inc. Single Molecule Compounds Providing Multi-Target Inhibition of BTK and Other Proteins and Methods of Use Thereof
EP3866807A1 (en) 2018-10-16 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Use of akt inhibitors in ophthalmology
US20220033775A1 (en) 2018-11-05 2022-02-03 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tils utilizing akt pathways inhibitors
IL310831A (en) 2018-11-30 2024-04-01 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compounds useful in curing HIV
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
WO2021018941A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
CN114080225A (zh) 2019-08-08 2022-02-22 来凯有限公司 治疗癌症的方法
EP4021450A1 (en) 2019-08-26 2022-07-06 Arvinas Operations, Inc. Methods of treating breast cancer with tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders
WO2021118924A2 (en) 2019-12-12 2021-06-17 Ting Therapeutics Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of hearing loss
US12014835B2 (en) 2020-02-19 2024-06-18 Vanderbilt University Methods for evaluating therapeutic benefit of combination therapies
EP4125840A1 (en) 2020-03-27 2023-02-08 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of synucleinopathies
WO2022069554A1 (de) 2020-10-01 2022-04-07 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 4-bromfuran-2-carboxylaten
CN119013022A (zh) 2022-03-14 2024-11-22 来凯有限公司 癌症的组合治疗
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
AR129423A1 (es) 2022-05-27 2024-08-21 Viiv Healthcare Co Compuestos útiles en la terapia contra el hiv
WO2024083716A1 (en) 2022-10-17 2024-04-25 Astrazeneca Ab Combinations of a serd for the treatment of cancer
WO2024100236A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Astrazeneca Ab Combination therapies for the treatment of cancer
TW202448458A (zh) 2023-06-02 2024-12-16 美商亞文納營運公司 雌激素受體降解劑與ａｋｔ抑制劑之組合

Family Cites Families (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1030415A (zh) 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
ES2005163A6 (es) 1987-04-14 1989-03-01 Lilly S A E Un procedimiento para la produccion de derivados de tiofen-2-carboxamida.
PT90001B (pt) 1988-03-16 1994-06-30 Zambeletti Spa L Processo para a preparacao de derivados heterociclicos de etilenodiamina
DE3810848A1 (de) 1988-03-30 1989-10-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,3,4-substituierte imidazole und 3,4,5-substituierte 1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung
DE3927483A1 (de) 1989-08-19 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Neue substituierte heterocyclische fuenfringe, ihre herstellung und verwendung
US5258357A (en) 1989-10-07 1993-11-02 Basf Aktiengesellschaft Carboxamides, their preparation and their use as herbicides
DE3933573A1 (de) * 1989-10-07 1991-04-18 Basf Ag Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5559235A (en) 1991-10-29 1996-09-24 Glaxo Wellcome Inc. Water soluble camptothecin derivatives
GB9201755D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5342947A (en) 1992-10-09 1994-08-30 Glaxo Inc. Preparation of water soluble camptothecin derivatives
EP0667773A4 (en) 1992-10-14 1996-09-25 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
EP0665833B1 (en) 1992-10-23 1999-07-14 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Dopamine receptor subtype ligands
FR2707295A1 (fr) 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
DE69418045T2 (de) * 1993-08-06 1999-10-07 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Amidderivate als 5ht1d rezeptor antagonisten
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5491237A (en) 1994-05-03 1996-02-13 Glaxo Wellcome Inc. Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation
US5668148A (en) * 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
JP3964478B2 (ja) 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
AU6870396A (en) 1995-08-02 1997-02-26 J. Uriach & Cia S.A. New pyrimidone derivatives with antifungal activity
JPH10507205A (ja) * 1995-08-02 1998-07-14 ホータ．ウリアッヒ イ シイア．エセ．アー． 抗真菌活性を有する新規カルボンアミド
USRE39088E1 (en) * 1995-08-22 2006-05-02 Japan Tobacco, Inc. Amide compounds and use of the same
US6001866A (en) * 1995-10-05 1999-12-14 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US5972980A (en) 1995-10-05 1999-10-26 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
JP2001509131A (ja) 1996-04-03 2001-07-10 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤
AU706150B2 (en) 1996-04-03 1999-06-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0891357A1 (en) 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036897A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0891333A1 (en) 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU706497B2 (en) 1996-04-03 1999-06-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000507593A (ja) 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
EP0891351A1 (en) 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0891339A1 (en) 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AUPO163896A0 (en) * 1996-08-14 1996-09-05 Resmed Limited Determination of respiratory airflow
WO1998037068A1 (en) * 1997-02-21 1998-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
US5998336A (en) 1997-02-26 1999-12-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ceramic/metal and A15/metal superconducting composite materials exploiting the superconducting proximity effect and method of making the same
US6359134B1 (en) 1997-05-30 2002-03-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
KR100349385B1 (ko) 1997-12-12 2002-08-24 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 2-티오크산틴으로부터 얻어진 3-치환 아데닌
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AUPP433398A0 (en) 1998-06-25 1998-07-16 Australian National University, The Compounds and processes
US6192967B1 (en) * 1998-10-19 2001-02-27 Sunny En Liung Huang Collapsible auto shade
US6130333A (en) * 1998-11-27 2000-10-10 Monsanto Company Bicyclic imidazolyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors, pharmaceutical compositions and method of use
GB9827882D0 (en) 1998-12-17 1999-02-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19904396A1 (de) 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate
DE19904397A1 (de) 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Verwendung von Pyrazol-Carbonsäureamiden
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
HUP0203338A2 (hu) 1999-04-13 2003-03-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Integrin receptor ligandumok
JP2003500383A (ja) 1999-05-24 2003-01-07 コア・セラピューティクス，インコーポレイテッド 第Ｘａ因子阻害剤
CA2374646A1 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
JP2001247569A (ja) 1999-08-12 2001-09-11 Japan Tobacco Inc ピロリジン誘導体又はピペリジン誘導体及びその医薬用途
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
EP1235807A1 (en) 1999-11-24 2002-09-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. B-amino acid-, aspartic acid- and diaminopropionic-based inhibitors of factor xa
EP1162196A4 (en) 1999-12-27 2003-04-16 Japan Tobacco Inc COMPOUNDS WITH JOINED CYCLES AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
EP1207864A2 (en) 2000-02-05 2002-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of erk
EP1196390A2 (en) 2000-02-05 2002-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
CZ20013540A3 (cs) * 2000-02-05 2002-03-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty pyrazolu jako inhibitory ERK a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
GB0011098D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Pharmaceutical compositions comprising protpn pump inhibitors and gastrin/cholecystokinin receptor ligands
WO2001087287A2 (en) 2000-05-19 2001-11-22 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Use of pyrazole derivatives for treating infertility
US6589195B1 (en) * 2000-05-26 2003-07-08 Orthomerica Products, Inc. Modular adjustable prophylactic hip orthosis and adduction/abduction joint
US6599926B2 (en) * 2000-06-23 2003-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-phenyl substituted factor Xa inhibitors
AU2001277143A1 (en) 2000-07-24 2002-02-05 Davide Riccardo Grassetti Inhibition of mutagenic effects of carcinogens
GB0018758D0 (en) * 2000-07-31 2000-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel use and compunds
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JP4267920B2 (ja) * 2001-01-26 2009-05-27 中外製薬株式会社 代謝調節剤として有用なマロニル−ＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤
CA2445568A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
DE10223912A1 (de) * 2001-06-28 2003-01-16 Merck Patent Gmbh TN- und STN-Flüssigkristallanzeigen
US20030015823A1 (en) * 2001-07-18 2003-01-23 Hydranautics Method for forming a thick section, thermoset, solid casting
CA2456192A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Qing Tang Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
EP1423380B1 (en) * 2001-08-03 2010-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
EP1419161A1 (en) * 2001-08-24 2004-05-19 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Substituted-heteroaryl-7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
CA2458661A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of increasing endogenous testosterone levels
US6794252B2 (en) * 2001-09-28 2004-09-21 Texas Instruments Incorporated Method and system for forming dual work function gate electrodes in a semiconductor device
WO2003035619A1 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6897208B2 (en) * 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
WO2003039529A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 4Sc A.G. Selective antibacterial agents
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP4656838B2 (ja) * 2002-02-06 2011-03-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３の阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
US7335779B2 (en) 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
GB0206860D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0206861D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Medicaments
CA2480856A1 (en) 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Substituted aryl amides
BR0309556A (pt) * 2002-04-26 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Inibidores de metaloproteinase pirimidina-2,4,6-triona
US7470543B2 (en) * 2002-06-05 2008-12-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Methods for identifying ligands using competitive binding 1H NMR experiments
GB0216224D0 (en) * 2002-07-12 2002-08-21 Glaxo Group Ltd Compounds
US20060122234A1 (en) * 2002-08-02 2006-06-08 Argenta Discovery Limited Substituted thienyl-hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors
EP1536790A2 (en) * 2002-08-09 2005-06-08 AstraZeneca AB Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
AU2003265395A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
US6649638B1 (en) * 2002-08-14 2003-11-18 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
DE60333762D1 (de) 2002-08-23 2010-09-23 Novartis Vaccines & Diagnostic Pyrrolverbindungen als glykogen synthase kinase 3 inhibitoren
DE10239443A1 (de) 2002-08-28 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Blockiervorrichtung für ein Sperrspannwerk mit federbetätigtem Abtrieb
EP1398029A1 (en) * 2002-09-10 2004-03-17 LION Bioscience AG NR3B1 nuclear receptor binding 3-substituted pyrazole derivatives
WO2004054515A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
JP2006511583A (ja) 2002-12-20 2006-04-06 ファルマシア・コーポレーション マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２を阻害するための非環式ピラゾール化合物
CA2515235A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-19 Bayer Healthcare Ag Bis(hetero)aryl carboxamide derivatives for use as pgi2 antagonists
WO2004072018A1 (ja) 2003-02-12 2004-08-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミン誘導体
US7223788B2 (en) * 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
EP1599447A1 (en) * 2003-02-28 2005-11-30 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
US7517887B2 (en) 2003-04-09 2009-04-14 General Atomics Reversible inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase and uses thereof
TW200512195A (en) * 2003-04-21 2005-04-01 Elan Pharm Inc Benzamide 2-hydroxy-3-diaminoalkanes
JP4716996B2 (ja) * 2003-05-26 2011-07-06 武田薬品工業株式会社 スルホピロール
MXPA05013645A (es) * 2003-06-20 2006-02-24 Galderma Res & Dev Nuevos compuestos moduladores de los receptores de tipo ppar gama y su utilizacion en composiciones cosmeticas o farmaceuticas.
DE10331305A1 (de) 2003-07-10 2005-02-17 Siemens Ag Kommunikationssystem, Peer-to-Peer-Nachrichten-Filter-Rechner und Verfahren zum Verarbeiten einer Peer-to-Peer-Nachricht
FR2857666B1 (fr) 2003-07-15 2005-08-26 Oreal Composition tinctoriale comprenant a titre de coupleur un derive du furane et nouveaux derives du furane
ATE492278T1 (de) 2003-07-23 2011-01-15 Synta Pharmaceuticals Corp Verbindungen gegen entzündungen und immun- relevante verwendungen
WO2005019200A2 (en) 2003-08-14 2005-03-03 Icos Corporation Aryl piperidine derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
EP1660487B1 (en) 2003-08-15 2008-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole compositions useful as inhibitors of c-met
WO2005019182A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Bayer Healthcare Ag Pyrazolylmethylbenzamide derivatives as p2xt-receptor antagonists
US20070004771A1 (en) * 2003-10-06 2007-01-04 Glaxo Group Limited Preparation of 1,6,7-trisubstituted azabenzimidazoles as kinase inhibitors
EP1689393A4 (en) * 2003-10-06 2008-12-17 Glaxo Group Ltd PREPARATION OF 1,7-DISUBSTITUTED AZABENZIMIDAZOLES AS KINASE INHIBITORS
EP1684762A4 (en) 2003-11-13 2009-06-17 Ambit Biosciences Corp UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF KINASE
RU2006121990A (ru) 2003-11-21 2007-12-27 Эррэй Биофарма Инк. (Us) Ингибиторы протеинкиназ акт
US8652089B2 (en) 2004-01-19 2014-02-18 Arthrex, Inc. System for distending body tissue cavities by continuous flow irrigation
WO2005074642A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005081954A2 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b
WO2005099200A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-20 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Content relay server, content relay system, content relay method, and program using the same
RU2006138036A (ru) * 2004-03-30 2008-05-10 Чирон Корпорейшн (Us) Производные замещенного тиофена в качестве противораковых средств
WO2005097765A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
JP2005336172A (ja) 2004-04-26 2005-12-08 Japan Tobacco Inc 腎虚血再灌流障害治療又は予防薬
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
AU2005247610A1 (en) * 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Substituted thiazoleacetic as crth2 ligands
JP2008503490A (ja) * 2004-06-17 2008-02-07 センジェント・セラピューティクス・インコーポレイテッド チロシンホスファターゼの三置換窒素調節物質
AU2005260689B2 (en) * 2004-06-30 2012-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7671077B2 (en) * 2004-07-19 2010-03-02 Leu-Fen Hou Lin Neuroprotective small organic molecules, compositions and uses related thereto
US20060019967A1 (en) 2004-07-21 2006-01-26 Su-Ying Wu SARS CoV main protease inhibitors
US20060019968A1 (en) * 2004-07-24 2006-01-26 Laboratorios Dr. Esteve S.A. Use of compounds active on the sigma receptor for the treatment of neuropathic pain
US7269099B2 (en) 2004-07-30 2007-09-11 Bolt Technology Corporation Air gun
JP2006066488A (ja) * 2004-08-25 2006-03-09 Mitsubishi Electric Corp 半導体受光素子およびその製造方法
US7365385B2 (en) * 2004-08-30 2008-04-29 Micron Technology, Inc. DRAM layout with vertical FETs and method of formation
US20060043513A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-02 Deok-Hoon Kim Method of making camera module in wafer level
TW200616969A (en) 2004-09-17 2006-06-01 Tanabe Seiyaku Co Imidazole compound
US20060062453A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Sharp Laboratories Of America, Inc. Color highlighting document image processing
WO2006043518A1 (ja) 2004-10-18 2006-04-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 神経疾患治療剤
JP2006120339A (ja) 2004-10-19 2006-05-11 Matsushita Electric Ind Co Ltd 高周波加熱電源装置
TW200619843A (en) 2004-10-20 2006-06-16 Sumitomo Bakelite Co Semiconductor wafer and semiconductor device
DE102004051277A1 (de) * 2004-10-21 2006-04-27 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Carbonylverbindungen
DE102004054666A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
JP2008520732A (ja) 2004-11-23 2008-06-19 ワイス ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト
WO2006058879A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives as cholinergy ligands
SE527990C2 (sv) 2004-12-06 2006-08-01 Mora Of Sweden Ab Isborr
CN101141957A (zh) 2005-02-03 2008-03-12 Irm责任有限公司 作为ppar调节剂的化合物和组合物
JP2006232707A (ja) 2005-02-23 2006-09-07 Japan Tobacco Inc 癌転移抑制剤
US20080207760A1 (en) 2005-04-11 2008-08-28 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions For and Methods of Inhibiting Hcv
WO2006116355A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Kalypsys, Inc. Ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
WO2006136829A2 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives and their use as pka and pkb modulators
US20060288588A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Frank Morabito Garden tool
US8541461B2 (en) * 2005-06-23 2013-09-24 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
WO2006136637A2 (es) * 2005-06-24 2006-12-28 Eloy Antonio Martinez Albal Implante dental de corona rotatoria
WO2006138744A2 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Genelabs Technologies, Inc. Heteroaryl derivatives for treating viruses
BRPI0612287A8 (pt) 2005-06-27 2019-01-22 Exelixis Inc composição para uso farmacêutico no tratamento de doenças através da medicina nuclear e métodos de uso e para modulação de atividade de receptor nuclear
CN100494167C (zh) 2005-08-02 2009-06-03 天津大学 抗乙肝病毒的叔胺氧化物及制备方法和制备药物的应用
GB0518237D0 (en) 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007052843A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
US7838676B2 (en) * 2005-11-21 2010-11-23 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
US8163749B2 (en) 2005-12-14 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP1968568A4 (en) 2005-12-22 2011-04-13 Glaxosmithkline Llc HEMMER OF NUTS ACTIVITY
CA2634787C (en) * 2005-12-23 2014-10-21 Smithkline Beecham Corporation Azaindole inhibitors of aurora kinases
AR056882A1 (es) 2006-02-01 2007-10-31 Bayer Cropscience Sa Derivados del fungicida n- cicloalquil- bencil- amida
NZ570847A (en) 2006-02-28 2011-10-28 Helicon Therapeutics Inc Therapeutic compounds
JP2007277230A (ja) 2006-03-15 2007-10-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
EP2518063B1 (en) 2006-12-21 2017-02-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
JP2010513530A (ja) 2006-12-22 2010-04-30 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｃ３ａ受容体の調節剤およびその使用方法
EP2114388B1 (en) 2007-02-07 2015-05-20 GlaxoSmithKline LLC Inhibitors of akt activity
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
WO2008121685A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Smithkline Beecham Corporation Methods of use for inhibitors of akt activity
EP2134175A4 (en) 2007-03-29 2012-01-11 Glaxosmithkline Llc HAMMER OF ACT ACTIVITY

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104302275A (zh) * 2012-04-24 2015-01-21 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2号）有限公司 类固醇反应性皮肤病的治疗方法
CN109674801A (zh) * 2013-10-01 2019-04-26 诺华股份有限公司 组合
CN109806266A (zh) * 2013-10-01 2019-05-28 诺华股份有限公司 用于癌症治疗的组合及其应用
CN106456642A (zh) * 2014-03-12 2017-02-22 诺华股份有限公司 含btk抑制剂与akt抑制剂的组合
CN107011377A (zh) * 2017-05-03 2017-08-04 南通书创药业科技有限公司 一种β‑羰基磷酸酯的制备方法
CN107011377B (zh) * 2017-05-03 2019-02-26 南通书创药业科技有限公司 一种β-羰基磷酸酯的制备方法
WO2019114741A1 (zh) * 2017-12-13 2019-06-20 南京明德新药研发股份有限公司 作为Akt抑制剂的盐型及其晶型
CN111433213A (zh) * 2017-12-13 2020-07-17 哈尔滨珍宝制药有限公司 作为Akt抑制剂的盐型及其晶型
US11261196B2 (en) 2017-12-13 2022-03-01 Harbin Zhenbao Pharmaceutical Co., Ltd. Salt serving as AKT inhibitor and crystal thereof
CN111433213B (zh) * 2017-12-13 2023-03-10 哈尔滨珍宝制药有限公司 作为Akt抑制剂的盐型及其晶型
CN110031626A (zh) * 2019-04-02 2019-07-19 浙江理工大学 一种用于胃肠道间质肿瘤迁移的标志物ack1及其应用
CN111592531A (zh) * 2020-06-23 2020-08-28 苏州明锐医药科技有限公司 福瑞塞替的制备方法
CN111620860A (zh) * 2020-06-23 2020-09-04 苏州明锐医药科技有限公司 一种福瑞塞替的制备方法
CN111620860B (zh) * 2020-06-23 2023-02-03 济南健丰化工有限公司 一种福瑞塞替的制备方法
CN111592531B (zh) * 2020-06-23 2023-08-15 上海鲲博玖瑞医药科技发展有限公司 福瑞塞替的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008098104A8 (en) 2009-07-30
US20090209607A1 (en) 2009-08-20
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BRPI0807146A2 (pt) 2014-04-15
CA2678255A1 (en) 2008-08-14
PL2117523T3 (pl) 2014-11-28
BRPI0807146B1 (pt) 2020-05-26
ES2501518T3 (es) 2014-10-02
AU2008213694A1 (en) 2008-08-14
MX367398B (es) 2019-08-20
KR20140140570A (ko) 2014-12-09
US20150152092A1 (en) 2015-06-04
AU2008213694A2 (en) 2010-06-24
DOP2009000196A (es) 2009-10-31
CR10995A (es) 2009-10-16
WO2008098104A1 (en) 2008-08-14
IL200212A0 (en) 2010-04-29
US8946278B2 (en) 2015-02-03
JP2010518110A (ja) 2010-05-27
AR066184A1 (es) 2009-08-05
TWI381836B (zh) 2013-01-11
CN101646427B (zh) 2013-06-12
EA200970738A1 (ru) 2010-06-30
PE20090058A1 (es) 2009-04-03
AU2008213694B2 (en) 2013-07-04
SI2117523T1 (sl) 2014-10-30
JP2012167096A (ja) 2012-09-06
EP2117523B1 (en) 2014-06-25
JP4723677B2 (ja) 2011-07-13
DK2117523T3 (da) 2014-09-08
US20100041726A1 (en) 2010-02-18
TW200845964A (en) 2008-12-01
KR101537825B1 (ko) 2015-07-22
US8410158B2 (en) 2013-04-02
CL2008000348A1 (es) 2008-08-18
EP2117523A1 (en) 2009-11-18
CA2678255C (en) 2014-06-03
UY30892A1 (es) 2008-09-02
TW201130490A (en) 2011-09-16
PT2117523E (pt) 2014-09-29
HK1132676A1 (zh) 2010-03-05
SG193678A1 (en) 2013-10-30
US20130231378A1 (en) 2013-09-05
KR20090110866A (ko) 2009-10-22
JP5511879B2 (ja) 2014-06-04
JP5010038B2 (ja) 2012-08-29
IL200212A (en) 2015-07-30
EA018038B1 (ru) 2013-05-30
NZ579177A (en) 2012-01-12
TWI507194B (zh) 2015-11-11
US20100267759A1 (en) 2010-10-21
MX2009008550A (es) 2009-11-09
MA31167B1 (fr) 2010-02-01
JO3134B1 (ar) 2017-09-20
US8273782B2 (en) 2012-09-25
US20110071182A1 (en) 2011-03-24
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