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CN111592531B - 福瑞塞替的制备方法 - Google Patents

福瑞塞替的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明揭示了一种福瑞塞替(Afuresertib)的制备方法，通过(2S)‑2‑氨基‑3‑(3‑氟苯基)丙酸甲酯与5‑氯‑4‑(4‑氯‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑2‑噻吩甲酸之间的酰胺化反应和氨化还原反应制得福瑞塞替。该制备方法原料易得、工艺简洁、环境优化和质量提高，适合工业化放大的要求。

Description

福瑞塞替的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种AKT激酶抑制剂福瑞塞替(Afuresertib)的制备方法。
背景技术
福瑞塞替(Afuresertib)是由史克必成公司(Smithkline Beecham)研发的一种小分子口服泛AKT激酶抑制剂。临床试验表明，该化合物已经显示出对抗血液恶性肿瘤的单药活性和良好的安全性和副作用可控性，用于治疗晚期血液恶性肿瘤患者包括多发性骨髓瘤具有良好的治疗作用。在非霍奇金淋巴瘤，朗格汉斯细胞组织细胞增生症和霍奇金淋巴瘤也已经观察出临床活性。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“福瑞塞替”。
福瑞塞替(Afuresertib)的化学名为：N-[(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺。
国际专利WO2008098104报道了福瑞塞替及其类似物的制备方法。其主要合成思路为先合成两个重要的中间体A和B，再通过中间体A中的氨基和中间体B中的羧基进行酰胺化反应，从而实现其制备。
中间体A，即2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合成是以(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸为原料，经过氨基保护、羧基还原、邻苯酰亚胺氨化以及脱保护生成中间体A。
中间体B，即5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，其合成分别通过2-噻吩甲酸和1-甲基吡唑上的官能团转换以及两个基团之间的Suzuki反应制得中间体B。
在制得中间体A和B的基础上，将两个中间体通过酰胺化反应制得目标产物福瑞塞替。
分析目标化合物的结构以及文献的合成路线发现，该化合物制备技术的核心之一是必需引入一个含有氨基的手性中心。同时，我们发现由于在这个手性中心的邻位碳原子上还存在一个氨基，而这两个相邻的氨基势必会产生一系列竞争反应。为了避免这种竞争反应，现有合成路线在中间体A和成品福瑞塞替的合成过程中，均多次采用了氨基的保护和脱保护，使得反应步骤加长，影响最终收率。
所以，如果能够寻求一种更为简化，避免涉及反复出现的保护和脱保护步骤的可替代方法，对于福瑞塞替的合成及工业化具有较现实的意义。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的福瑞塞替(I)的制备方法。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种制备福瑞塞替(Afuresertib，N-[(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺，I)的方法，
其制备方法包括如下步骤：(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯(II)与5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(III)在缩合剂和碱促进剂作用下发生酰胺化反应生成N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)，所述N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)经过氨化还原反应制得福瑞塞替(I)。
此外，本发明还包括如下附属技术方案：
所述酰胺化反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。
所述酰胺化反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)。
所述酰胺化反应的投料比为(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯(II)(1当量)、5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(III)(1～1.5当量)、缩合剂(1～1.5当量)和碱促进剂(1～2当量)，优选(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯(II)(1当量)、5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(III)(1当量)、缩合剂(1当量)和碱促进剂(1.5当量)。
所述酰胺化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
所述酰胺化反应的温度为0～60℃，优选25～30℃。
所述氨化还原反应的氨化剂为氨，还原剂为四氢铝锂或硼烷。
所述氨化还原反应的投料比为N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)(1当量)、氨化剂(1～5当量)和还原剂(6～12当量)，优选N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)(1当量)、氨化剂(3当量)和还原剂四氢铝锂(8当量)或N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)(1当量)、氨化剂(3当量)和还原剂硼烷(10当量)。
所述氨化还原反应中氨化反应的溶剂为甲醇，反应温度为0～60℃，优选25～30℃。
所述氨化还原反应中还原反应的溶剂为四氢呋喃，反应温度为25～100℃，优选70～75℃。
有益效果
本发明所涉及的福瑞塞替的制备方法，其优点主要是工艺简洁、条件温和、环境优化和质量提高，适合工业化放大的要求。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯(II)和5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(III)的制备分别参见文献“Biotechnology Letters,14(8),673-8；1992”和国际专利WO2008098104对相同化合物的制备方法。
实施例一：
氮气保护下，于三口瓶中加入(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯(II)(1.81g，10mmol)、5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(III)(2.77g，10mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(4.42g，10mmol)和乙腈50mL。搅拌下，滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(2.28g，15mmol)，滴毕，25～30℃反应3小时。用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用2N盐酸、水和5％碳酸氢钠洗涤洗涤。无水硫酸镁干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得残余物用丙酮重结晶得类白色固体N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)4.24g，收率为93.2％，EI-MS m/z:457[M+H]+。
实施例二：
氮气保护下，于三口瓶中加入(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯(II)(1.81g，10mmol)、5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(III)(2.77g，10mmol)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)(3.79g，10mmol)和N,N-二甲基甲酰胺50mL。搅拌下，滴加1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)(1.86g，15mmol)，滴毕，25～30℃反应3小时。用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用2N盐酸、水和5％碳酸氢钠洗涤洗涤。无水硫酸镁干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得残余物用丙酮重结晶得类白色固体N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)4.19g，收率为91.9％，EI-MS m/z:457[M+H]+。
实施例三：
氮气保护下，于反应瓶中将N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)(2.28g，5mmol)溶于25mL甲醇中，滴加氨气的甲醇溶液(2M，7.5mL，15mmol)，滴毕，25～30℃搅拌18小时。浓缩，所得产物用四氢呋喃30mL溶解。氮气保护下，加入四氢铝锂(1.52g，40mmol)，升温至70～75℃，继续反应48小时。冷却，用冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙醇重结晶得白色固体福瑞塞替(I)1.6g，收率为75.0％，EI-MSm/z:428[M+H]+。
实施例四：
氮气保护下，于反应瓶中将N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)(2.28g，5mmol)溶于25mL甲醇中，滴加氨气的甲醇溶液(2M，7.5mL，15mmol)，滴毕，25～30℃搅拌18小时。浓缩，所得产物用四氢呋喃30mL溶解。氮气保护下，加入硼烷二甲硫醚溶液(2M，25mL，50mmol)，室温搅拌1小时。升温至70～75℃，继续反应6小时。冷却至0℃，用甲醇淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙醇重结晶得白色固体福瑞塞替(I)1.6g，收率为75.0％，EI-MS m/z:428[M+H]+；1H NMR(CH3OD)δ7.65(s,1H),7.57(s,1H),7.30(m,1H),7.08(m,2H),6.96(t,J1＝16.0J2＝8.0Hz,1H),4.51(d,J＝8.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.17(m,2H),3.00(m,2H)。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种福瑞塞替的制备方法，其中所述福瑞塞替的化学结构式如下：
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯与5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸在缩合剂和碱促进剂作用下发生酰胺化反应生成化合物(IV)；所述化合物(IV)经过氨化还原反应制得福瑞塞替
所述化合物(IV)的化学结构式如下：
2.根据权利要求1所述福瑞塞替的制备方法，其特征在于所述酰胺化反应的缩合剂为N,N′-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
3.根据权利要求1所述福瑞塞替的制备方法，其特征在于所述酰胺化反应的碱促进剂为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
4.根据权利要求1所述福瑞塞替的制备方法，其特征在于所述酰胺化反应的投料比为(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯1当量、5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸1～1.5当量、缩合剂1～1.5当量和碱促进剂1～2当量。
5.根据权利要求1所述福瑞塞替的制备方法，其特征在于所述酰胺化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；所述酰胺化反应的温度为0～60℃。
6.根据权利要求1所述福瑞塞替的制备方法，其特征在于所述氨化还原反应的氨化剂为氨，还原剂为四氢铝锂或硼烷。
7.根据权利要求6所述福瑞塞替的制备方法，其特征在于所述氨化还原反应的投料比为化合物(IV)1当量、氨化剂1～5当量和还原剂6～12当量。
8.根据权利要求1所述福瑞塞替的制备方法，其特征在于所述氨化还原反应中氨化反应的溶剂为甲醇，反应温度为0～60℃。
9.根据权利要求1所述福瑞塞替的制备方法，其特征在于所述氨化还原反应中还原反应的溶剂为四氢呋喃，反应温度为25～100℃。
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