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CN115197150B - 一种l-肌肽的制备方法 - Google Patents

一种l-肌肽的制备方法 Download PDF

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CN115197150B
CN115197150B CN202210953579.8A CN202210953579A CN115197150B CN 115197150 B CN115197150 B CN 115197150B CN 202210953579 A CN202210953579 A CN 202210953579A CN 115197150 B CN115197150 B CN 115197150B
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Suzhou Fushilai Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明提供一种L‑肌肽的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：式I所示卤代丙酸与二苄胺反应，得到化合物INT‑1，化合物INT‑1与N,1‑双(三甲基硅基)‑L‑组氨酸三甲基硅基酯反应，得到化合物INT‑2，化合物INT‑2进行脱保护反应，得到化合物INT‑3，化合物INT‑3进行催化氢化脱保护反应，得到L‑肌肽。本发明所述制备方法条件温和，原料易得，成本低，适合工业化生产应用推广。

Description

一种L-肌肽的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种L-肌肽的制备方法。
背景技术
L-肌肽（L-Carnosine）是由β-丙氨酸和L-组氨酸缩合的一种天然二肽，简称β-丙氨酰-L-组氨酸，研究表明L-肌肽具有抗氧化、抗衰老、清除体内自由基、螯合过渡金属、预防溃疡等重要的生理和药理功能，对于多种疾病如高血压、心脏病、老年痴呆、白内障、抗肿瘤等都具有一定的生物活性，在医药保健、食品及美容等领域具有非常广泛的应用。
有关L-肌肽化学合成方法，现有技术中报道的比较多，归纳起来主要有两大类：
（1）β-丙氨酸经氨基保护、羧基活化，再与保护的L-组氨酸缩合，最后脱保护基团，得到L-肌肽。这种方法主要利用的是邻苯二甲酸酐与β-丙氨酸生成邻苯二甲酰-β-丙氨酸保护氨基，羧基与氯化亚砜反应生成邻苯二甲酰-β-丙氨酰氯，再与保护的L-组氨酸形成肽键，然后脱氨基的保护基团得到L-肌肽。该路线在制备过程中需要用到水合肼进行肼解邻苯二甲酰基脱保护，肼类属高毒类化合物，肼残留对产品质量影响大，而且肼解反应条件较苛刻，产生的副产物及杂质较复杂，使得收率较低，肽键形成过程中易消旋，影响产品纯度，溶剂消耗较大，不利于环保要求。
（2）使用不同的β-丙氨酸类似物或相似结构，构建与L-组氨酸缩合形成肽键，再进行官能团转化得到L-肌肽。常用的方法是在醇钠条件下，氰乙酸乙酯与L-组氨酸发生酰胺化反应，得到氰基乙酰-L-组氨酸，其氰基经催化氢化还原得到L-肌肽。该路线步骤较短，省去对不同基团的保护和脱保护的过程，避免消旋产生，但是醇钠条件需要无水操作，增加工业化难度，而且所用的氰乙酸乙酯为有毒物质，生产过程易造成环境污染。
针对现有工艺方法中存在的缺陷和不足，力图开发工艺简洁、经济环保的L-肌肽制备技术，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺方案，对该品种的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种L-肌肽的制备方法。所述制备方法条件温和，原料易得，成本低，并且有益于体现高效绿色环保，而得以满足工业化放大生产的要求，适合工业化生产应用推广。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种L-肌肽的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）式I所示卤代丙酸与二苄胺反应，得到化合物INT-1，反应式如下：
式中，X为Br或Cl；
（2）化合物INT-1与N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯反应，得到化合物INT-2，反应式如下：
；
（3）化合物INT-2进行脱保护反应，得到化合物INT-3，反应式如下：
；
（4）化合物INT-3进行催化氢化脱保护反应，得到L-肌肽，反应式如下：
。
本发明的合成路线条件温和，避免了毒性杂质的出现，有利于L-肌肽原料药的质量控制，所用试剂原料易得，并且收率达90%，技术方案合理并且对环境友好，有利于工业化生产推广，可以大量生产来满足使用需求。
在本发明中，步骤（1）所述卤代丙酸为3-溴丙酸或3-氯丙酸。
在本发明中，步骤（1）所述卤代丙酸与二苄胺的摩尔比为1:1-2，例如1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明中，步骤（1）所述反应在碱性物质存在下进行。
所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述碱性物质与卤代丙酸的摩尔比为1-4:1，例如1:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.5:1、3.8:1或4:1。
在本发明中，步骤（1）所述反应的溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，步骤（1）所述反应的温度为50-100℃（例如50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃），反应时间为3-12小时（例如3小时、4小时、5小时、7小时、9小时、10小时、11小时或12小时）。
在本发明中，步骤（2）所述化合物INT-1与N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯的摩尔比为1:1-1.2，例如1:1、1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.15、1:1.18或1:1.2。
在本发明中，步骤（2）所述反应在缩合剂存在下进行。
在本发明中，所述缩合剂为N,N'-羰基二咪唑、N,N'-二环己基碳酰二亚胺、N,N'-二异丙基碳酰二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述缩合剂与化合物INT-1的摩尔比为1-2:1，例如1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1或2:1。
在本发明中，步骤（2）所述反应在碱促进剂存在下进行。
在本发明中，所述碱促进剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶、三正丁胺、三异丙胺、二异丙胺、二环己胺、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉或N-乙基吗啡啉中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述碱促进剂与化合物INT-1的摩尔比为1-2:1，例如1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1或2:1。
在本发明中，步骤（2）所述反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，步骤（2）所述反应的温度为50-80℃（例如50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃），反应时间为6-18小时（例如6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时或18小时）。
在本发明中，步骤（3）所述脱保护反应为水解脱保护反应或者醇解脱保护反应。
在本发明中，所述水解脱保护反应为加入水，控制温度为20-30℃（例如20℃、23℃、25℃、28℃或30℃），进行水解反应0.5-1小时（例如0.5小时、0.8小时或1小时）。
在本发明中，所述醇解脱保护反应是使用甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合进行。
在本发明中，所述醇解脱保护反应的温度为20-30℃（例如20℃、23℃、25℃、28℃或30℃），时间为0.5-1小时（例如0.5小时、0.8小时或1小时）。
在本发明中，所述醇解脱保护反应的溶剂为二氯甲烷。
在本发明中，步骤（4）所述催化氢化脱保护反应为将化合物INT-3在钯炭作为催化剂的情况下与氢气进行反应，得到L-肌肽。
在本发明中，步骤（4）所述催化氢化脱保护反应的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种；
在本发明中，所述催化氢化脱保护反应的温度为30-60℃（例如30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃），时间为6-12小时（例如6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时）。
在本发明中，步骤（4）所述催化氢化脱保护反应在常压下进行。
作为本发明的优选技术方案，所述L-肌肽的制备方法具体包括以下步骤：
（1）在碱性物质存在下，式I所示卤代丙酸与二苄胺以摩尔比为1:1-2，于50-100℃，反应3-12小时，得到化合物INT-1；
（2）在缩合剂和碱促进剂存在下，化合物INT-1与N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯的摩尔比为1:1-1.2，于50-80℃，反应6-18小时，得到化合物INT-2；
（3）化合物INT-2进行水解或醇解脱保护反应，得到化合物INT-3；
（4）在钯炭作为催化剂的情况下与氢气进行催化氢化脱保护反应，得到L-肌肽。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的制备方法工艺条件温和，避免了毒性杂质的出现，有利于L-肌肽原料药的质量控制，所用试剂原料易得，收率较高，技术方案合理并且对环境友好，有利于工业化生产推广，可以大量生产来满足使用需求。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
在以下实施例中使用安捷伦1200液相色谱仪进行HPLC纯度测定，使用Perkin-Elmer PL341自动旋光仪进行比旋度测定。
实施例1
（1）制备化合物INT-1：
3-溴丙酸（10 g，65 mmol）、二苄胺（13 g，66 mmol）溶于乙腈（120 mL），冰浴冷却，缓慢加入氢氧化钾（4 g，71 mmol），升温50℃反应12 h，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷和水萃取分层，有机相分出，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-1（16 g），收率91%；
（2）制备化合物INT-2：
化合物INT-1（15 g，56 mmol）溶于甲苯（300 mL），加入N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯（21 g，56 mmol）、N,N'-羰基二咪唑（9 g，56 mmol）和三乙胺（6 g，59mmol），升温50℃反应18 h，降至室温，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩除去有机溶剂，得粗品，经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-2（28 g），收率81%；
（3）制备化合物INT-3：
化合物INT-2（27 g，43 mmol）溶于二氯甲烷（300 mL），冰浴冷却，缓慢滴加甲醇（60 mL），保温20℃反应1 h，抽滤，滤饼水洗，粗品经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-3（16 g），收率91%；
（4）制备L-肌肽：
化合物INT-3（15 g，37 mmol）溶于甲醇（200 mL），加入钯炭（1 g），通入氢气常压 下30℃反应12 h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到L-肌肽（8 g），收率 96%；HPLC纯度>99.0%；1H NMR (400MHz，D2O) δ 7.70 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.13 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H)；比旋度[ ]20 D=+21.3° (c=1.0，H2O)与标准品一致。
实施例2
（1）制备化合物INT-1：
3-氯丙酸（14 g，0.13 mol）、二苄胺（40 g，0.2 mol）溶于四氢呋喃（500 mL），冰浴冷却，缓慢加入碳酸钾（45 g，0.33 mol），升温80℃反应8 h，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷和水萃取分层，有机相分出，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-1（32 g），收率91%；
（2）制备化合物INT-2：
化合物INT-1（32 g，0.12 mol）溶于乙酸乙酯（800 mL），加入N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯（48 g，0.13 mol）、N,N'-二环己基碳酰二亚胺（37 g，0.18mol）和N,N-二异丙基乙胺（23 g，0.18 mol），升温70℃反应12 h，降至室温，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩除去有机溶剂，得粗品，经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-2（60 g），收率81%；
（3）制备化合物INT-3：
化合物INT-2（60 g，96 mmol）溶于二氯甲烷（800 mL），冰浴冷却，缓慢滴加乙醇（150 mL），保温25℃反应0.5 h，抽滤，滤饼水洗，粗品经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-3（37 g），收率95%；
（4）制备L-肌肽：
化合物INT-3（37 g，91 mmol）溶于乙醇（450 mL），加入钯炭（2 g），通入氢气常压 下40℃反应9 h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到L-肌肽（20 g），收率 97%；HPLC纯度>99.0%；比旋度[]20 D=+21.3° (c=1.0，H2O)与标准品一致。
实施例3
（1）制备化合物INT-1：
3-溴丙酸（12 g，78 mmol）、二苄胺（30 g，0.15 mol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（500mL），冰浴冷却，缓慢滴加三乙胺（30 g，0.3 mol），升温100℃反应3 h，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷和水萃取分层，有机相分出，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-1（20 g），收率95%；
（2）制备化合物INT-2：
化合物INT-1（20 g，74 mmol）溶于乙腈（500 mL），加入N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯（33 g，89 mmol）、N,N'-二异丙基碳酰二亚胺（18 g，0.14 mol）和2,6-二甲基吡啶（15 g，0.14 mol），升温80℃反应6 h，降至室温，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩除去有机溶剂，得粗品，经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-2（39 g），收率84%；
（3）制备化合物INT-3：
化合物INT-2（38 g，61 mmol）溶于二氯甲烷（500 mL），冰浴冷却，缓慢滴加异丙醇（80 mL），保温30℃反应0.5 h，抽滤，滤饼水洗，粗品经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-3（24 g），收率97%；
（4）制备L-肌肽：
化合物INT-3（24 g，59 mmol）溶于异丙醇（300 mL），加入钯炭（1.5 g），通入氢气 常压下60℃反应6 h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到L-肌肽（13 g）， 收率97%；HPLC纯度>99.0%；比旋度[]20 D=+21.3° (c=1.0，H2O)与标准品一致。
实施例4
（1）制备化合物INT-1：
3-氯丙酸（8.5 g，78 mmol）、二苄胺（30 g，0.15 mol）溶于甲苯（500 mL），冰浴冷却，缓慢滴加吡啶（24 g，0.3 mol），升温90℃反应4 h，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷和水萃取分层，有机相分出，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-1（20 g），收率95%；
（2）制备化合物INT-2：
化合物INT-1（20 g，74 mmol）溶于乙酸异丙酯（600 mL），加入N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯（33 g，89 mmol）、N,N'-二异丙基碳酰二亚胺（18 g，0.14 mol）和2,6-二甲基吡啶（15 g，0.14 mol），升温80℃反应6 h，降至室温，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩除去有机溶剂，得粗品，经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-2（39 g），收率84%；
（3）制备化合物INT-3：
化合物INT-2（38 g，61 mmol）溶于二氯甲烷（500 mL），冰浴冷却，缓慢滴加水（80mL），保温30℃反应1 h，抽滤，滤饼水洗，粗品经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到化合物INT-3（24 g），收率97%；
（4）制备L-肌肽：
化合物INT-3（24 g，59 mmol）溶于异丙醇（300 mL），加入钯炭（1.5 g），通入氢气 常压下60℃反应6 h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到L-肌肽（13 g）， 收率97%；HPLC纯度>99.0%；比旋度[]20 D=+21.3° (c=1.0，H2O)与标准品一致。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (11)

1.一种L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）式I所示卤代丙酸与二苄胺反应，得到化合物INT-1，反应式如下：
；
式中，X为Br或Cl；
（2）化合物INT-1与N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯反应，得到化合物INT-2，反应式如下：
；
（3）化合物INT-2进行脱保护反应，得到化合物INT-3，反应式如下：
；
（4）化合物INT-3进行催化氢化脱保护反应，得到L-肌肽，反应式如下：
；
步骤（1）所述反应在碱性物质存在下进行，步骤（2）所述反应在缩合剂和碱促进剂存在下进行；
所述缩合剂为N,N'-羰基二咪唑、N,N'-二环己基碳酰二亚胺、N,N'-二异丙基碳酰二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N’-羰基二(1,2,4-三氮唑)、O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯中的任意一种或至少两种的组合；
所述碱促进剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶、三正丁胺、三异丙胺、二异丙胺、二环己胺、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉或N-乙基吗啡啉中的任意一种或至少两种的组合；
步骤（3）所述脱保护反应为水解脱保护反应或者醇解脱保护反应，步骤（4）所述催化氢化脱保护反应为将化合物INT-3在钯炭作为催化剂的情况下与氢气进行反应。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述卤代丙酸为3-溴丙酸或3-氯丙酸，所述卤代丙酸与二苄胺的摩尔比为1:1-2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述反应在碱性物质存在下进行；
所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶中的任意一种或至少两种的组合；
所述碱性物质与卤代丙酸的摩尔比为1-4:1。
4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述反应的溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合；
步骤（1）所述反应的温度为50-100℃，反应时间为3-12小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述化合物INT-1与N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯的摩尔比为1:1-1.2。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂与化合物INT-1的摩尔比为1-2:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱促进剂与化合物INT-1的摩尔比为1-2:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中的任意一种或至少两种的组合；
步骤（2）所述反应的温度为50-80℃，反应时间为6-18小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解脱保护反应为加入水，控制温度为20-30℃，进行水解反应0.5-1小时；
所述醇解脱保护反应是使用甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合进行；
所述醇解脱保护反应的温度为20-30℃，时间为0.5-1小时；
所述醇解脱保护反应的溶剂为二氯甲烷。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述催化氢化脱保护反应的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种；
所述催化氢化脱保护反应的温度为30-60℃，时间为6-12小时；
步骤（4）所述催化氢化脱保护反应在常压下进行。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在碱性物质存在下，式I所示卤代丙酸与二苄胺以摩尔比为1:1-2，于50-100℃，反应3-12小时，得到化合物INT-1；
（2）在缩合剂和碱促进剂存在下，化合物INT-1与N,1-双(三甲基硅基)-L-组氨酸三甲基硅基酯的摩尔比为1:1-1.2，于50-80℃，反应6-18小时，得到化合物INT-2；
（3）化合物INT-2进行水解或醇解脱保护反应，得到化合物INT-3；
（4）在钯炭作为催化剂的情况下与氢气进行催化氢化脱保护反应，得到L-肌肽。
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