CN113072514A

CN113072514A - 轮环藤宁及其中间体的制备方法

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Publication number: CN113072514A
Application number: CN202010010090.8A
Authority: CN
Inventors: 张锴; 谢四维; 李永锋; 邹本立
Original assignee: Lianhe Chemical Technology Shanghai Co ltd; Lianhua Science & Technology Taizhou Co ltd; Lianhe Chemical Technology Co Ltd
Current assignee: Lianhua Angjian Zhejiang Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-01-06
Filing date: 2020-01-06
Publication date: 2021-07-06
Anticipated expiration: 2040-01-06
Also published as: CN113072514B

Abstract

本发明公开了一种轮环藤宁及其中间体的制备方法。本发明具体公开了一种如式4所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在水中，将如式3所示化合物与水合肼进行如下所示的还原反应，即可；其中，X为磷酸或硫酸；当X为磷酸时，n为4/3；当X为硫酸时，n为2。本发明的制备方法成本低，操作简便，中间体和产物易于纯化，收率和纯度高，适用于工业化生产。

Description

轮环藤宁及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种轮环藤宁及其中间体的制备方法。

背景技术

轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂十二烷，Cyclen)，是一种白色或近乎于白色结晶粉末的化学品。分子式为C₈H₂₀N₄，分子量为172.28。是非常重要的合成诊断试剂盒治疗药物的中间体。其用于清除人体内结石，尤其是在制造核磁共振成像(MRI)，X射线CT，超声成像等医学影像技术的造影剂以及恶性肿瘤的放射性药物治疗方面，轮环藤宁及其衍生物均显示出极其重要的应用价值。而其作为合成金属离子的大环螯合剂的前体，能与离子构成非常稳定的络合物，特别是顺磁性金属离子，如与钆离子形成的络合物应用于医学诊断领域，不会出现自由离子导致的高毒性，是其所具有的安全特性。现在世界上老龄化越来越严重，轮环藤宁的需求量也会越来越大，该化合物具有广阔的市场前景，但是目前世界上只有少数几家厂家生产，且产品纯度不高。

目前，轮环藤宁的化学合成法主要有Stetter合成法，Richman-Atkins合成法，Weisman合成法，乙二醛缩合法和草酸二乙酯合成法。

Stetter合成法

合成大环多胺的第一个通用的方法是1957年Stetter和Max提出的(Stetter,H.；Marx,J.Chem.Brit.1957,607,59)，Stetter法采用乙二胺二乙酰氯的二对甲苯磺酰胺衍生物与乙二胺在高度稀释条件下(约0.001mol/L)进行缩合关环，再经还原，去保护得到目标产物。这种方法所需原料不易获得，而且由于在高度稀释条件下进行关环，反应收率不高，产能受限制，不适合工业上大量制备，所以现在已很少采用。

Richman-Atkins合成法

多年来人们最喜欢用Richman-Atkins方法(Richman,J.E.；Atkins,T.J.J.Am.Chem.Soc.1974,96,2268)来合成轮环藤宁，它已成为制备轮环藤宁的经典方法。这一方法用二乙基三胺和二乙醇胺分别经对甲苯磺酰化、成盐、关环、脱保护基、碱化萃取等5步制得轮环藤宁。该方法收率较高，合成量大，是实验室目前制备轮环藤宁的主要途径之一。但该方法实验步骤数多，保护和去保护耗费试剂量大，原子利用率低，操作不便，不是理想的工业化合成路线。

Weisman合成法

上述Richman-Atkins合成法在合成过程中需要将四个对甲苯磺酰基除去，这不符合原子节约的原则。注意到这个缺点之后，Weisman等提出了合成轮环藤宁的新方法(Weisman,G.R.Org.Chem.1997,62,4548)。即二硫代草酰胺与三亚乙基四胺直接反应得到三环双脒，继而用氢化二异丁基铝(DIBALH)进行双还原，环扩大后得到轮环藤宁，总产率67％。

这个路线不需要保护基，两步完成，产物收率，纯度高，在实验室尤其容易实现。与Richman-Atkins法比较，溶剂需要量适当，该方法的缺点是初始原料二硫代草酰胺相当昂贵，在反应中还会产生副产物硫化氢，还原步骤中使用的DIBALH价格也比较昂贵，而且对水份敏感，操作时需要格外小心，受以上因素限制，该方法只适合做小量的合成。

乙二醛缩合法

乙二醛缩合法是近年发展的一种新方法。采用乙二醛水溶液与三亚乙基四胺缩合制备轮环藤宁(Hervé,G.Tetrahedron Lett.1999,40,2517)，他们的共同点是首先得到一种或数种互为异构体的刚性中间体，然后经环化，去保护步骤得到轮环藤宁。这类方法的优点是原料易得，廉价，反应条件温和，产物纯化较为简单。

该路线最大的问题是刚性中间体和二溴乙烷进一步关环过程中，成环反应与二溴乙烷与叔胺形成季铵盐的反应存在竞争性，导致收率低。工业化生产过程中放大效应对于该副反应更加难以控制，故以三亚乙基四胺为起始原料形成刚性中间体的策略不适合放大生产。

草酸二乙酯合成法

该方法研究较少，采用三亚乙基四胺与草酸二乙酯缩合关环(Wei,J.-F.Chem.J.Chin.Univ.1997,18,658)，再用乙硼烷还原得到产物。三亚乙基四胺与草酸二乙酯缩合关环反应同样存在反应需要在较稀的浓度下进行，不适合工业化生产的不足。

上述各条路线，在原料或者工艺方面都存在很大的不足，给轮环藤宁的工业化生产带来一定的困难。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有的轮环藤宁的合成路线种类单一的缺陷，而提供了一种轮环藤宁及其中间体的制备方法。本发明的制备方法成本低，操作简便，中间体和产物易于纯化，收率和纯度高，适用于工业化生产。

本发明通过以下技术方案解决上述的技术问题。

本发明提供了一种如式4所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在水中，将如式3所示化合物与水合肼进行如下所示的还原反应，即可；

其中，X为磷酸或硫酸；

当X为磷酸时，n为4/3；

当X为硫酸时，n为2。

所述的如式4所示化合物的制备方法中，X优选硫酸。

所述的如式4所示化合物的制备方法中，所述的水和所述的水合肼可以水合肼水溶液形式添加。所述的水合肼水溶液可为本领域常规质量分数的水合肼水溶液，优选质量分数为50％-80％的水合肼水溶液，例如质量分数为50％或80％的水合肼水溶液。

所述的如式4所示化合物的制备方法中，所述的水合肼和所述的如式3所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选3:1-5:1，例如3:1或5:1。

所述的如式4所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的温度可为本领域常规的温度，优选60-100℃，更优选80-90℃，例如90℃。

所述的如式4所示化合物的制备方法中，所述的还原反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为GC)，所述的还原反应的时间优选12-96小时，更优选12-30小时，例如12小时。

所述的如式4所示化合物的制备方法还可进一步包括以下步骤：有机溶剂中，将如式2所示化合物与X进行如下所示的成盐反应，即可；

其中，n和X的定义同前所述。

所述的成盐反应中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选卤代烃类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种，更优选醇类溶剂。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的一种或多种，更优选乙醇。

所述的成盐反应中，当X为磷酸时，所述的磷酸可以磷酸水溶液的形式添加。所述的磷酸水溶液可为本领域常规质量分数的磷酸水溶液，优选质量分数为65～85％的磷酸水溶液，更优选质量分数为85％的磷酸水溶液。

所述的成盐反应中，X优选硫酸。所述的硫酸可以硫酸水溶液的形式添加。所述的硫酸水溶液可为本领域常规质量分数的硫酸水溶液，优选质量分数为80～98％的硫酸水溶液，更优选质量分数为98％的硫酸水溶液。

所述的成盐反应中，所述的X与所述的如式2所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选1:1-6:1，例如2.15:1、2.37:1或6:1。

所述的成盐反应中，所述有机溶剂与所述的如式2所示化合物的体积质量比可为本领域常规的体积质量比，优选1-50mL/g，更优选1-20mL/g，进一步优选5-20mL/g，更进一步优选15-20mL/g，例如17.86mL/g。

所述的成盐反应中，所述的成盐反应的温度可为本领域常规的温度，优选-20-20℃，更优选-10-10℃，进一步优选0-10℃，例如0℃。

所述的成盐反应中，所述的成盐反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为GC)，所述的成盐反应的时间优选5-40小时，更优选5-10小时，例如5小时。

所述的成盐反应的后处理可为本领域常规的后处理，其包括以下步骤：过滤反应液，洗涤滤饼，烘干，即可。所述的洗涤的溶剂优选醇类溶剂，例如乙醇。

所述的如式4所示化合物的制备方法还可进一步包括以下步骤：

(1)有机溶剂和水中，在苯并三氮唑的存在下，将如式1所示化合物和乙二醛进行加成反应，得反应液1；

(2)在还原剂的存在下，将步骤(1)中的反应液1进行还原反应，即可；

步骤(1)中，所述的有机溶剂可为本领域常规的有机溶剂，优选醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种，更优选醇类溶剂。所述的醇类溶剂优选乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种，更优选乙醇。所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯和/或醋酸异丙酯。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的芳香烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯。

步骤(1)中，所述的水和所述的乙二醛可以乙二醛水溶液的形式添加，所述的乙二醛水溶液可为本领域常规质量分数的乙二醛水溶液，优选质量分数为10％-40％的乙二醛水溶液，例如质量分数为40％的乙二醛水溶液。

步骤(1)中，所述的乙二醛与所述的如式1所示的化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选2:1-8:1，更优选2:1-3:1，例如2:1。

步骤(1)中，所述的苯并三氮唑与所述的如式1所示的化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选2:1-8:1，更优选2:1-3:1，例如2:1。

步骤(1)中，所述的有机溶剂与所述的如式1所示的化合物的体积质量比可为本领域常规的体积质量比，优选3-30mL/g，更优选3-9mL/g，进一步优选3-6mL/g，例如4mL/g。

步骤(1)中，所述的加成反应的温度可为本领域常规的温度，优选-20℃至常压下所述的有机溶剂的回流温度，更优选0-20℃，例如0℃。

步骤(1)中，所述的加成反应的可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为GC)，所述的加成反应的时间优选3-72小时，更优选3-12小时，例如3小时。

步骤(2)中，所述的还原剂可为本领域常规的还原剂，优选硼氢化钠、氢化铝锂、氢气、水合肼、甲酸铵、甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一种或多种，更优选硼氢化钠。

步骤(2)中，所述的还原剂和步骤(1)中所述的如式1所示的化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选2:1-20:1，更优选2:1-4:1，例如2:1。

步骤(2)中，所述的还原反应的温度可为本领域常规的反应温度，优选0℃至常压下所述的有机溶剂的回流温度，更优选0-20℃，例如0℃。

步骤(2)中，所述的还原反应的可通过本领域常规的手段进行监控(例如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为GC)，所述的还原反应的时间优选3-72小时，更优选3-12小时，例如3小时。

所述的还原反应的后处理操作可为本领域常规的后处理，其包括以下步骤：除去有机溶剂，除水，过滤，将滤液浓缩即可。所述的除去有机溶剂的方法优选浓缩，更优选减压/常压浓缩。所述的除去有机溶剂之前，较佳地还可进一步包括过滤操作。所述的除水优选加入有机溶剂进行分水操作。所述的分水操作可为本领域常规的操作，优选常压回流分水。所述的分水操作中加入的有机溶剂优选芳香烃类溶剂，例如甲苯。所述的除水结束后，还可进一步包括降温步骤，所述的降温优选降温至20-30℃，例如20℃。较佳地，在将滤液浓缩之前，还可进一步包括洗涤滤饼的操作。所述的洗涤用的溶剂优选芳香烃类溶剂，例如甲苯。所述的洗涤的次数优选1-2次。

本发明提供了一种如式5所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：

(1)按照上述任一方法制备得到如式4所示化合物；

(2)将步骤(1)中所得的如式4所示化合物与碱进行如下所示的中和反应，即可；

其中，n和X的定义同前所述；

所述的如式5所示化合物的制备方法中，步骤(1)中，所述的还原反应的条件和操作与前述该反应的条件和操作相同。

所述的如式5所示化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的碱可为本领域常规的碱，优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化钠。

所述的如式5所示化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的中和反应的其他条件和参数与本领域该类反应的条件和操作相同。

所述的如式5所示化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的中和反应的后处理可为本领域常规的后处理，其包括以下步骤：将反应液浓缩，加入溶剂提取浓缩物，过滤有机相，浓缩，重结晶，即可。所述的浓缩优选减压浓缩。所述的溶剂优选芳香烃类溶剂，例如甲苯。所述重结晶的溶剂优选芳香烃类溶剂和/或烷烃类溶剂，所述的芳香烃类溶剂优选甲苯，所述的烷烃类溶剂优选正庚烷。

本发明还提供了一种如式2所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：

(2)在还原剂的存在下，将步骤(1)中所得的反应液1进行还原反应，其后处理包括以下步骤：除去有机溶剂，除水，过滤，浓缩，即可；所述的除水为分水除水；

所述的如式2所示化合物的制备方法中，步骤(1)中，所述的加成反应的条件和操作与前述该类反应的条件和操作相同。

所述的如式2所示化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的还原反应的条件和操作与前述该类反应的条件和操作相同。

所述的如式2所示化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的除去有机溶剂的方法可为本领域常规的方法，优选减压浓缩或常压浓缩。

所述的如式2所示化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的除去有机溶剂之前，较佳地还可包括过滤操作，所述的过滤的条件和方法可为本领域常规的条件和方法，例如减压过滤或常压过滤。

所述的如式2所示化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的分水的操作可为本领域常规的操作，所述的分水优选减压回流分水或常压回流分水，更优选常压回流分水。所述的分水时使用的有机溶剂优选芳烃类溶剂，更优选甲苯。

所述的如式2所示化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的除水结束后，还可进一步包括降温步骤，所述的降温优选降温至20-30℃，例如20℃。

所述的如式2所示化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的过滤的操作可为本领域常规的操作，例如减压过滤或常压过滤。

所述的如式2所示化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的过滤结束后，还可进一步包括洗涤操作。所述的洗涤的溶剂优选芳香烃类溶剂，例如甲苯。所述的洗涤的次数优选1-2次。

所述的如式2所示化合物的制备方法中，步骤(2)中，所述的浓缩的操作可为本领域常规的操作，例如减压浓缩或常压浓缩。

本发明还提供了一种如式2所示化合物的纯化方法，其包括以下步骤：对包含如式2所示化合物、有机溶剂和水的混合物进行如下处理：除去有机溶剂，除水，过滤，浓缩，即可；所述的除水为分水除水；

所述的如式2所示化合物的纯化方法中，所述的除去有机溶剂的方法可为本领域常规的方法，优选减压浓缩或常压浓缩。

所述的如式2所示化合物的纯化方法中，所述的除去有机溶剂之前，较佳地还可包括过滤操作，所述的过滤的条件和方法可为本领域常规的条件和方法，例如减压过滤或常压过滤。

所述的如式2所示化合物的纯化方法中，所述的分水的操作可为本领域常规的操作，所述的分水优选减压回流分水或常压回流分水，更优选常压回流分水。所述的分水时使用的有机溶剂优选芳烃类溶剂，更优选甲苯。

所述的如式2所示化合物的纯化方法中，所述的除水结束后，还可进一步包括降温步骤，所述的降温优选降温至20-30℃，例如20℃。

所述的如式2所示化合物的纯化方法中，所述的过滤的操作可为本领域常规的操作，例如减压过滤或常压过滤。

所述的如式2所示化合物的纯化方法中，所述的过滤结束后，较佳地，还可进一步包括洗涤操作。所述的洗涤的溶剂优选芳香烃类溶剂，例如甲苯。所述的洗涤的次数优选1-2次。

所述的如式2所示化合物的纯化方法中，所述的浓缩的操作可为本领域常规的操作，例如减压浓缩或常压浓缩。

本发明还提供了一种如式4-1或式4-2所示化合物，

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明中，如无特殊说明，“℃”指“摄氏度”；“h”指“小时”。

本发明中，如无特殊说明，室温是指10-40℃。

如无特殊说明，本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法成本低，操作简便，中间体和产物易于纯化，收率和纯度高，适用于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

100克三亚乙基四胺和163克苯并三氮唑溶于400mL乙醇中，0℃滴加200克40％乙二醛水溶液，0℃搅拌3小时，反应中控合格后。0℃下加入52克硼氢化钠，搅拌3小时。反应中控合格后，过滤除去不溶性盐，滤液浓缩除去乙醇，加入600mL甲苯，加热升温进行常压回流分水，完全除去水份后，降温至20℃，过滤除去不溶固体苯并三氮唑(用于回收，回收率为92％)后，滤饼用100mL甲苯洗涤一次，合并滤液，滤液减压浓缩至无明显馏份馏出，得式2化合物100克浅黄色油状物，收率75％，含量约70％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):3.087(s,2H),2.959-2.875(m,8H),2.635-2.487(m,8H).¹³C NMR(CDCl₃,125.8MHz):77.43,51.04,50.26.GC-MS:194.

实施例2

56克式2化合物(按纯度100％计)溶于1000mL乙醇中，冷至0℃滴加68.6克98％的硫酸，0℃搅拌5小时。过滤，滤饼用乙醇洗涤，滤饼烘干后得到式3-1化合物107克，收率95％。化合物3-1的纯度不小于96％，总氮：14.45％。

实施例3

56克式2化合物(按纯度100％计)溶于1000mL乙醇中，冷至0℃滴加173克98％的硫酸，0℃搅拌5小时。过滤，滤饼用乙醇洗涤，滤饼烘干后得到式3-1化合物108克，收率95％。

实施例4

56克式2化合物(按纯度100％计)溶于1000mL乙醇中，冷至0℃滴加72克85％的磷酸，0℃搅拌5小时。过滤，滤饼用乙醇洗涤，滤饼烘干后得到式3-2化合物89克，收率95％，化合物3-2的纯度不小于96％，总氮：17.50％。

实施例5

100克式3-1化合物(按纯度100％计)溶解于80克80％水合肼中，升温至90℃，保温12小时。中控反应结束后，加入氢氧化钠31克，而后减压浓缩除去水相，加入甲苯200mL提取浓缩残余物。过滤除去不溶物，滤液浓缩后加入200mL甲苯进行重结晶，过滤除去母液，滤饼烘干后得到白色轮环藤宁产物33克，收率75％，纯度大于99.5％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):2.485-2.435(d,16H),1.832(s,4H).¹³C NMR(CDCl₃,125.8MHz):45.9.GC-MS:172.

实施例6

100克式3-1化合物(按纯度100％计)溶解于128克50％水合肼中，升温至90℃，保温12小时。中控反应结束后，加入氢氧化钠31克，而后减压浓缩除去水相，加入甲苯200mL提取浓缩残余物。过滤除去不溶物，滤液浓缩后加入200mL甲苯进行重结晶，过滤除去母液，滤饼烘干后得到白色轮环藤宁产物35克，收率79％，纯度大于99.5％。

实施例7

100克式3-1化合物(按纯度100％计)溶解于48克80％水合肼中，升温至90℃，保温12小时。中控反应结束后，加入氢氧化钠31克，而后减压浓缩除去水相，加入甲苯200mL提取浓缩残余物。过滤除去不溶物，滤液浓缩后加入200mL甲苯进行重结晶，过滤除去母液，滤饼烘干后得到白色轮环藤宁产物32克，收率73％，纯度大于99.5％。

实施例8

100克式3-2化合物(按纯度100％计)溶解于80克80％水合肼中，升温至90℃，保温12小时。中控反应结束后，加入氢氧化钠40克，而后减压浓缩除去水相，加入甲苯200mL萃取提取残余物。过滤除去不溶物，滤液浓缩后加入200mL甲苯进行重结晶，过滤除去母液，滤饼烘干后得到白色轮环藤宁产物29克，收率55％，纯度大于99.5％。

对比实施例1

87克原料化合物(按纯度100％计)溶解于80克80％水合肼中，升温至90℃，保温12小时。中控反应结束后，加入氢氧化钠31克，而后减压浓缩除去水相，加入甲苯200mL提取浓缩残余物。过滤除去不溶物，滤液浓缩后加入200mL甲苯进行重结晶，过滤除去母液，滤饼烘干后得到白色轮环藤宁产物19克，收率43％。

对比实施例2

参照专利US7659393B中的方法合成以下化合物2。

将10g(68.4mmol)三亚乙基四胺和16.3g(136.7mmol)苯并三氮唑溶于200mL水中，冷却至2℃，向其中缓慢滴加80mL的乙二醛甲醇溶液(将19.86g(136.7mmol)乙二醛水溶液加入到80mL甲醇中)。滴加完毕，升温至室温搅拌4小时。之后，分次加入5.18g(136.7mmol)硼氢化钠，于室温搅拌2小时。反应结束后，蒸去甲醇，向反应体系中加入13g氢氧化钾。混合液用氯仿萃取400mL×3，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得黄色油状物化合物2(9g，收率68％，含量约70％)。

在实际操作过程中，上述萃取过程极易出现乳化现象，难以分层，产物的损失较大，操作复杂，耗时长，并且苯并三氮唑难以回收套用。

Claims

1.一种如式4所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在水中，将如式3所示化合物与水合肼进行如下所示的还原反应，即可；

其中，X为磷酸或硫酸；

当X为磷酸时，n为4/3；

当X为硫酸时，n为2。

2.如权利要求1所述的如式4所示化合物的制备方法，其特征在于，

X为硫酸；

和/或，所述的水和所述的水合肼以水合肼水溶液形式添加，所述的水合肼水溶液优选质量分数为50％-80％的水合肼水溶液；

和/或，所述的水合肼和所述的如式3所示化合物的摩尔比为3:1-5:1；

和/或，所述的还原反应的温度为60-100℃，优选80-90℃。

3.如权利要求1或2所述的如式4所示化合物的制备方法，其特征在于，其进一步包括以下步骤：有机溶剂中，将如式2所示化合物与X进行如下所示的成盐反应，即可；

其中，X如权利要求1或2所述。

4.如权利要求3所述的如式4所示化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种，优选醇类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的酮类溶剂优选丙酮；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇和丁醇的一种或多种，更优选乙醇；

和/或，当X为磷酸时，所述的磷酸以磷酸水溶液的形式添加，所述的磷酸水溶液优选质量分数为65～85％的磷酸水溶液，更优选为85％的磷酸水溶液；

和/或，当X为硫酸时，所述的硫酸以硫酸水溶液的形式添加；所述的硫酸水溶液优选质量分数为80～98％的硫酸水溶液，更优选质量分数为98％的硫酸水溶液；

和/或，所述的X与所述的如式2所示化合物的摩尔比为1:1-6:1；

和/或，所述有机溶剂与所述的如式2所示化合物的体积质量比为1-50mL/g，优选1-20mL/g，进一步优选5-20mL/g，更进一步优选15-20mL/g；

和/或，所述的成盐反应的温度为-20-20℃，优选-10-10℃，进一步优选0-10℃。

5.如权利要求3所述的如式4所示化合物的制备方法，其特征在于，其进一步包括以下步骤：

6.如权利要求5所述的如式4所示化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种，优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选乙醇、甲醇和异丙醇中的一种或多种，更优选乙醇；所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚；所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯和/或醋酸异丙酯；所述的腈类溶剂优选乙腈；所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷；所述的酮类溶剂优选丙酮；所述的芳香烃类溶剂优选甲苯和/或二甲苯；

和/或，步骤(1)中，所述的水和所述的乙二醛以乙二醛水溶液的形式添加；所述的乙二醛水溶液优选质量分数为10％-40％的乙二醛水溶液；

和/或，步骤(1)中，所述的乙二醛与所述的如式1所示的化合物的摩尔比为2:1-8:1，优选2:1-3:1；

和/或，步骤(1)中，所述的苯并三氮唑与所述的如式1所示的化合物的摩尔比为2:1-8:1，优选2:1-3:1；

和/或，步骤(1)中，所述的有机溶剂与所述的如式1所示的化合物的体积质量比为3-30mL/g，优选3-9mL/g，进一步优选3-6mL/g；

和/或，步骤(1)中，所述的加成反应的温度为-20℃至常压下所述的有机溶剂的回流温度，优选0-20℃；

和/或，步骤(2)中，所述的还原剂为硼氢化钠、氢化铝锂、氢气、水合肼、甲酸铵、甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一种或多种，优选硼氢化钠；

和/或，步骤(2)中，所述的还原剂和步骤(1)中所述的如式1所示的化合物的摩尔比为2:1-20:1，优选2:1-4:1；

和/或，步骤(2)中，所述的还原反应的温度为0℃至常压下所述的有机溶剂的回流温度，优选0-20℃。

7.一种如式5所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：

(1)按照如权利要求1-6中任一项所述的制备方法制备得到如式4所示化合物；

其中，n和X的定义如权利要求1或2所述。

8.一种如式2所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：

9.如权利要求8所述的如式2所示化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的除去有机溶剂的方法为减压浓缩或常压浓缩；

和/或，步骤(2)中，所述的除去有机溶剂之前，还包括过滤操作；所述的过滤优选减压过滤或常压过滤；

和/或，步骤(2)中，所述的分水为减压回流分水或常压回流分水，优选常压回流分水；

和/或，步骤(2)中，所述的分水时使用的有机溶剂为芳烃类溶剂，优选甲苯；

和/或，步骤(2)中，所述的除水结束后，还进一步包括降温步骤，所述的降温优选降温至20-30℃；

和/或，步骤(2)中，所述的过滤为减压过滤或常压过滤；

和/或，步骤(2)中，所述的过滤结束后，还进一步包括洗涤操作；所述的洗涤的溶剂优选芳香烃类溶剂；所述的洗涤的次数优选1-2次；

和/或，步骤(2)中，所述的浓缩为减压浓缩或常压浓缩。

10.一种如式2所示化合物的纯化方法，其包括以下步骤：对包含如式2所示化合物、有机溶剂和水的混合物进行如下处理：除去有机溶剂，除水，过滤，浓缩，即可；所述的除水为分水除水；

11.一种如式4-1或式4-2所示化合物，