CN116947691B - 一种马来酸氟伏沙明的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成工艺技术领域，具体涉及一种高纯度、高收率马来酸氟伏沙明的制备方法。本发明以氟伏沙明肟和2‑氯乙胺盐酸盐为原料，以正丁醇为溶剂，在碱存在下发生取代反应，制得马来酸氟伏沙明粗品；马来酸氟伏沙明粗品经碱水溶液重结晶制得高纯度的马来酸氟伏沙明。本发明采用一锅法工艺，不仅反应周期短，生产效率高，还能够在粗品精制时不使用任何有机溶剂的情况下即对杂质F等杂质有很好的清除效果，所得马来酸氟伏沙明纯度高，工艺收率高、三废产出量少。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种高纯度、高收率马来酸氟伏沙明的制备方法。
背景技术
马来酸氟伏沙明，2-[[[(1E)-5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚戊基]氨基]氧基]乙胺马来酸盐，英文名Fluvoxamine Maleate。马来酸氟伏沙明为5-羟色胺再摄取抑制药(SSRI)，SSRI是目前临床上广泛应用的抗抑郁药，其作用机制是选择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取，增加突触间隙处的5-HT浓度，达到抗抑郁目的。马来酸氟伏沙明于1994年在欧洲上市，1999年在日本上市，2001年在美国上市。目前中国国内市场上只有马来酸氟伏沙明普通片剂销售，如雅培进口的“兰释”和丽珠制药生产的“瑞必乐”。
马来酸氟伏沙明结构式如下：
美国专利文献US4085225和US4086361公开了以5-甲氧基-4-三氟苯甲基戊酮为起始物料，与盐酸羟胺发生肟化反应制得氟伏沙明肟后与环氧丙烷反应，反应后的产物需经柱层析后用于下步，经甲磺酸活化羟基后，与氨气反应制备得氟伏沙明。该路线使用的环氧丙烷、氨气在常温下均为气体不利于工业化的生产控制，环氧丙烷为遗传毒性杂质、甲基磺酸易与反应物料产生磺酸酯类遗传毒性杂质，不利于产品的质量控制。该路线每步中间体均需要分离纯化，特别是肟化后的氨基腈产物需经柱层析纯化，不适合于进行规模化及商业化生产。
美国专利文献US4085225和US4086361还公开了以氟伏沙明肟、2-氯乙胺盐酸盐为起始物料，DMF为反应溶剂，氢氧化钾为缚酸剂的一种制备方法。反应2天后，经调酸，乙醚洗涤，调碱，乙醚萃取，碱液洗涤，无水硫酸钠干燥等工序，过滤所得溶剂浓缩干后溶于乙醇，加入马来酸后溶剂蒸干，乙腈重结晶制得马来酸氟伏沙明。该路线氟伏沙明制备需2天，反应时间长，反应分步进行，每步均需后处理，均有“三废”产生，后处理需不断调酸、调碱、多次溶剂萃取、洗涤，操作繁琐，三废排放量大。因杂质F含量较高等原因，粗品精制使用有机溶剂且需要多次精制，产品收率低，成本较高。
现有技术下，虽然马来酸氟伏沙明制备方法有很多种，但都存在生产周期长，三废产出量大，杂质F等关键工艺杂质含量高的问题。杂质F结构式如下：
现有路线马来酸氟伏沙明制备和精制过程对杂质F的清除效果较差，该问题一直是制约马来酸氟伏沙明放大生产的关键技术问题。
发明内容
为解决现有技术问题，本发明提供了一锅法合成马来酸氟伏沙明的方法，生产周期短，三废产出量少。粗品精制时不使用任何有机溶剂的情况下即可实现对杂质F的有效去除。本发明方法生产成本低，操作简单，收率高，反应条件温和，适合工业化生产。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
(1)N-羟基-5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊烷亚胺(氟伏沙明肟)与2-氯乙胺盐酸盐，以正丁醇为溶剂，在氢氧化钠存在条件下经取代反应制得氟伏沙明游离碱；
(2)向步骤(1)的反应液中加入水，分液，向有机相加入马来酸成盐制得马来酸氟伏沙明粗品；
(3)取步骤(2)马来酸氟伏沙明粗品，加水升温溶解，使用碳酸钠调节pH至5.0～6.0，降温析晶制得马来酸氟伏沙明。
具体合成路线如下：
所述步骤(1)中反应温度为20℃～50℃，优选30℃～35℃。
所述步骤(1)中氟伏沙明肟与2-氯乙胺盐酸盐和氢氧化钠的摩尔比为1:1.0～1.3:2.0～5.0，优选1:1.05:3.5。
所述步骤(2)中所述的马来酸氟与伏沙明肟的投料比为0.9～1.4:1，优选1.0:1。
所述步骤(2)中所述的氟伏沙明与马来酸游离碱成盐温度为5℃～45℃，优选20℃～30℃。
所述步骤(3)中粗品溶解温度为40℃～55℃，优选40℃～45℃。析晶温度为3℃～30℃，优选10℃～15℃。
所述步骤(3)所述pH为5.0～6.0，优选为5.3～5.5。
通过上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
(1)本发明以正丁醇作为反应溶剂，采用一锅法工艺制得马来酸氟伏沙明，反应周期短，生产效率高；
(2)有效减少了“三废”产出量，绿色环保；
(3)反应条件温和，操作简便；
(4)粗品精制时不使用任何有机溶剂就可以对杂质F等杂质有很好的清除效果，所得产品收率高，纯度高，生产成本低，适合于工业化生产。
附图说明
图1为本发明所述方法制得的马来酸氟伏沙明核磁氢谱图(H-NMR)
图2为本发明所述方法制得的马来酸氟伏沙明质谱图(MS)。
图3为本发明所述方法制备的马来酸氟伏沙明HPLC液相图(HPLC)。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但实施例不能理解为对本发明的任何限制，本发明的保护范围以所述权利要求为准，除特殊说明外，下述实施例中均采用常规现有技术完成。具体实施例阐述如下：
实施例1不同反应溶剂对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响
(1)向1000mL三口瓶中加入不同反应溶剂80g，开启搅拌，加入氢氧化钠10.4g，加热至30℃～35℃，加入氟伏沙明肟20.0g，反应体系中滴加2-氯乙胺盐酸盐9.8g/水20g混合溶液。滴毕，30℃～35℃保温反应2h。
(2)反应完成，加水40g，搅拌10min，分液，向有机相中加入马来酸8.5g，在20℃～30℃条件下搅拌2.5h，过滤得马来酸氟伏沙明粗品。
(3)马来酸氟伏沙明粗品中加水160g，升温至45℃，加碳酸钠调pH至5.3～5.5，自然冷却降温至10℃～15℃，继续搅拌0.5h，过滤，冰水洗涤滤饼。干燥得马来酸氟伏沙明。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：ChP2020有关物质检测方法
步骤(1)不同反应溶剂对马来酸氟伏沙明收率、纯度以及杂质F去除的影响如表1所示。
表1
| 序号 | 反应溶剂 | 收率(％) | 纯度(％) | 杂质F含量(％) |
| 1 | 正丁醇 | 89.2 | 99.98 | 未检出 |
| 2 | 2-甲基四氢呋喃 | 33.2 | 99.92 | 0.02 |
| 3 | 甲苯 | 28.3 | 99.82 | 0.08 |
| 4 | 正庚烷 | 5.7 | 99.69 | 0.02 |
| 5 | 无水乙醇 | — | — | — |
| 6 | 丙酮 | — | — | — |
| 7 | 二甲基亚砜 | — | — | — |
| 8 | 二氯甲烷 | — | — | — |
实验结果表明，选用无水乙醇、丙酮、二甲基亚砜和二氯甲烷等作溶剂均无法制得马来酸氟伏沙明。选用正丁醇、2-甲基四氢呋喃、甲苯和正庚烷可得到目标产物，综合收率、质量等因素，使用正丁醇效果最佳。
实施例2步骤(1)不同碱对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响
(1)向1000mL三口瓶中加入正丁醇80g，开启搅拌，加入不同的碱(3.5当量)，加热至30℃～35℃，加入氟伏沙明肟20.0g，反应液中滴加2-氯乙胺盐酸盐9.8g/水20g混合溶液。在30℃～35℃条件下保温反应2h。
(2)反应完成，加水40g，搅拌10min，分液，有机相中加入马来酸8.5g，在20℃～30℃条件下搅拌2.5h。
(3)加水160g，升温至40℃～45℃，加碳酸钠调pH至5.3～5.5，自然冷却降温至10℃～15℃，继续搅拌0.5h，过滤，冰水洗涤滤饼。干燥得马来酸氟伏沙明。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：ChP2020有关物质检测方法
步骤(1)不同温度对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响如表2所示。
表2
| 序号 | 碱 | 收率(％) | 纯度(％) | 杂质F含量(％) |
| 1 | 氢氧化钠 | 89.2 | 99.98 | 未检出 |
| 2 | 氢氧化钾 | 66.1 | 97.15 | 0.12 |
| 3 | 碳酸钠 | 32.2 | 78.74 | 0.03 |
| 4 | 碳酸氢钠 | 10.6 | 56.81 | 0.04 |
| 5 | 三乙胺 | — | — | — |
实验结果表明，选用三乙胺为碱无目标产物生成；选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠为碱均能得到目标产物，综合收率、质量等因素，氢氧化钠为碱效果最佳。
实施例3步骤(1)氢氧化钠用量对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响
(1)向1000mL三口瓶中加入正丁醇80g，开启搅拌，加入不同当量的氢氧化钠，加热至30℃～35℃，加入氟伏沙明肟20.0g，反应液中滴加2-氯乙胺盐酸盐9.8g/水20g混合溶液。在30℃～35℃条件下保温反应2h。
(2)反应完成，加水40g，搅拌10min，分液，有机相中加入马来酸8.5g，在20℃～30℃条件下搅拌2.5h。
(3)加水160g，升温至40℃～45℃，加碳酸钠调pH至5.3～5.5，自然冷却降温至10℃～15℃，继续搅拌0.5h，过滤，冰水洗涤滤饼。干燥得马来酸氟伏沙明。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：ChP2020有关物质检测方法
步骤(1)不同氢氧化钠用量对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响如表3所示。
表3
实验结果表明，综合收率、质量等因素，步骤(1)氢氧化钠投料用量最佳条件为3.5当量。
实施例4步骤(1)反应温度对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响
(1)向1000mL三口瓶中加入正丁醇80g，开启搅拌，加入氢氧化钠10.4g，加热至一定温度，加入氟伏沙明肟20.0g，反应液中滴加2-氯乙胺盐酸盐9.8g/水20g混合溶液。混合溶液在同一温度条件下保温反应2h。
(2)反应完成，加水40g，搅拌10min，分液，有机相中加入马来酸8.5g，在20℃～30℃条件下搅拌2.5h。
(3)加水160g，升温至40℃～45℃，加碳酸钠调pH至5.3～5.5，自然冷却降温至10℃～15℃，继续搅拌0.5h，过滤，冰水洗涤滤饼。干燥得马来酸氟伏沙明。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：ChP2020有关物质检测方法
步骤(1)不同反应温度对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响如表4所示。
表4
| 序号 | 温度(℃) | 收率(％) | 纯度(％) | 杂质F含量(％) |
| 1 | 30～35 | 89.2 | 99.98 | 未检出 |
| 2 | 20～25 | 34.6 | 98.75 | 未检出 |
| 3 | 45～50 | 62.3 | 97.52 | 0.35 |
实验结果表明，综合收率、质量等因素，步骤(1)最佳反应温度条件为30℃～35℃。
实施例5步骤(1)2-氯乙胺盐酸盐用量对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响
(1)向1000mL三口瓶中加入正丁醇80g，开启搅拌，加入氢氧化钠10.4g，加热至30℃～35℃，加入氟伏沙明肟20.0g，反应液中滴加不同当量的2-氯乙胺盐酸盐/水20g混合溶液。在30℃～35℃条件下保温反应2h。
(2)反应完成，加水40g，搅拌10min，分液，有机相中加入马来酸8.5g，在20℃～30℃条件下搅拌2.5h。
(3)加水160g，升温至40℃～45℃，加碳酸钠调pH至5.3～5.5，自然冷却降温至10℃～15℃，继续搅拌0.5h，过滤，冰水洗涤滤饼。干燥得马来酸氟伏沙明。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：ChP2020有关物质检测方法
步骤(1)不同2-氯乙胺盐酸盐用量对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响如表5所示。
表5
实验结果表明，综合收率、质量等因素，步骤(1)2-氯乙胺盐酸盐投料用量最佳条件为1.05当量。
实施例6步骤(2)马来酸用量对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响
(1)向1000mL三口瓶中加入正丁醇80g，开启搅拌，加入氢氧化钠10.4g，加热至30℃～35℃，加入氟伏沙明肟20.0g，反应液中滴加2-氯乙胺盐酸盐9.8g/水20g混合溶液。在30℃～35℃条件下保温反应2h。
(2)反应完成，加水40g，搅拌10min，分液，有机相中加入不同当量的马来酸，在20℃～30℃条件下搅拌2.5h。
(3)加水160g，升温至40℃～45℃，加碳酸钠调pH至5.3～5.5，自然冷却降温至10℃～15℃，继续搅拌0.5h，过滤，冰水洗涤滤饼。干燥得马来酸氟伏沙明。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：ChP2020有关物质检测方法
步骤(2)不同马来酸用量对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响如表6所示。
表6
实验结果表明，综合收率、质量等因素，步骤(2)马来酸投料用量最佳条件为1.0当量。
实施例7步骤(2)成盐温度对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响
(1)向1000mL三口瓶中加入正丁醇80g，开启搅拌，加入氢氧化钠10.4g，加热至30℃～35℃，加入氟伏沙明肟20.0g，反应液中滴加2-氯乙胺盐酸盐9.8g/水20g混合溶液。在30℃～35℃条件下保温反应2h。
(2)反应完成，加水40g，搅拌10min，分液，有机相中加入马来酸8.5g，在一定温度条件下搅拌2.5h。
(3)加水160g，升温至40℃～45℃，加碳酸钠调pH至5.3～5.5，自然冷却降温至10℃～15℃，继续搅拌0.5h，过滤，冰水洗涤滤饼。干燥得马来酸氟伏沙明。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：ChP2020有关物质检测方法
步骤(2)不同成盐温度对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响如表7所示。
表7
| 序号 | 温度(℃) | 收率(％) | 纯度(％) | 杂质F含量(％) |
| 1 | 5～15 | 84.5 | 94.63 | 0.02 |
| 2 | 20～30 | 89.2 | 99.98 | 未检出 |
| 3 | 35～45 | 80.5 | 98.93 | 0.05 |
| 4 | 55～65 | 58.2 | 96.95 | 0.10 |
实验结果表明，综合收率、质量等因素，步骤(2)成盐温度最佳条件为20℃～30℃。实施例8步骤(3)马来酸氟伏沙明粗品精制溶解温度对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响
(1)向1000mL三口瓶中加入正丁醇80g，开启搅拌，加入氢氧化钠10.4g，加热至30℃～35℃，加入氟伏沙明肟20.0g，反应液中滴加2-氯乙胺盐酸盐9.8g/水20g混合溶液。在30℃～35℃条件下保温反应2h。
(2)反应完成，加水40g，搅拌10min，分液，有机相中加入马来酸8.5g，在20℃～30℃条件下搅拌2.5h。
(3)加水160g，升温至一定温度，加碳酸钠调pH至5.3～5.5，自然冷却降温至10℃～15℃，继续搅拌0.5h，过滤，冰水洗涤滤饼。干燥得马来酸氟伏沙明。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：ChP2020有关物质检测方法
步骤(3)马来酸氟伏沙明粗品精制溶解温度对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响如表8所示。
表8
| 序号 | 温度(℃) | 收率(％) | 纯度(％) | 杂质F含量(％) |
| 1 | 40～45 | 89.2 | 99.98 | 未检出 |
| 2 | 50～55 | 84.3 | 98.58 | 未检出 |
| 3 | 60～65 | 81.0 | 97.65 | 未检出 |
实验结果表明，温度低于40℃反应体系无法溶清。综合收率、质量等因素，步骤(3)马来酸氟伏沙明粗品精制溶解最佳温度条件为40～45℃。
实施例9步骤(3)马来酸氟伏沙明粗品精制不同种类的碱调pH对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响
(1)向1000mL三口瓶中加入正丁醇80g，开启搅拌，加入氢氧化钠10.4g，加热至30℃～35℃，加入氟伏沙明肟20.0g，反应液中滴加2-氯乙胺盐酸盐9.8g/水20g混合溶液。在30℃～35℃条件下保温反应2h。
(2)反应完成，加水40g，搅拌10min，分液，有机相中加入马来酸8.5g，在20℃～30℃条件下搅拌2.5h。
(3)加水160g，升温至40℃～45℃，加碳酸钠调pH至5.3～5.5，自然冷却降温至10℃～15℃，继续搅拌0.5h，过滤，冰水洗涤滤饼。干燥得马来酸氟伏沙明。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：中国药典有关物质检测方法。
步骤(3)马来酸氟伏沙明粗品精制不同种类的碱调pH对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响如表9所示。
表9
| 序号 | 碱 | 收率(％) | 纯度(％) | 杂质F含量(％) |
| 1 | 碳酸钠 | 89.2 | 99.98 | 未检出 |
| 2 | 氢氧化钾 | 75.3 | 98.71 | 0.05 |
| 3 | 氢氧化钠 | 64.2 | 96.58 | 0.07 |
| 4 | 氨水 | 34.2 | 92.05 | 0.21 |
实验结果表明，调pH使用碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氨水等不同种类的碱，均对杂质F有一定清除能力，综合收率、质量等因素，使用碳酸钠时效果最佳。
实施例10步骤(3)马来酸氟伏沙明粗品精制调节至不同pH对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响
(1)向1000mL三口瓶中加入正丁醇80g，开启搅拌，加入氢氧化钠10.4g，加热至30℃～35℃，加入氟伏沙明肟20.0g，反应液中滴加2-氯乙胺盐酸盐9.8g/水20g混合溶液。在30℃～35℃条件下保温反应2h。
(2)反应完成，加水40g，搅拌10min，分液，有机相中加入马来酸8.5g，在20℃～30℃条件下搅拌2.5h。
(3)加水160g，升温至40℃～45℃，加碳酸钠调至不同pH，自然冷却降温至10℃～15℃，继续搅拌0.5h，过滤，冰水洗涤滤饼。干燥得马来酸氟伏沙明。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：ChP2020有关物质检测方法
步骤(3)马来酸氟伏沙明粗品精制调节至不同pH对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响如表10所示。
表10
| 序号 | pH | 收率(％) | 纯度(％) | 杂质F含量(％) |
| 1 | 5.3～5.5 | 89.2 | 99.98 | 未检出 |
| 2 | 5.0～5.2 | 84.6 | 99.90 | 0.06 |
| 3 | 5.7～6.0 | 85.6 | 99.85 | 0.07 |
实验结果表明，调pH至上述值，均能得到目标产物，综合收率、质量等因素，其中pH值5.3～5.5时效果最佳。
实施例11步骤(3)马来酸氟伏沙明粗品精制不同析晶温度对对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响
(1)向1000mL三口瓶中加入正丁醇80g，开启搅拌，加入氢氧化钠10.4g，加热至30℃～35℃，加入氟伏沙明肟20.0g，反应液中滴加2-氯乙胺盐酸盐9.8g/水20g混合溶液。在30℃～35℃条件下保温反应2h。
(2)反应完成，加水40g，搅拌10min，分液，有机相中加入马来酸8.5g，在20℃～30℃条件下搅拌2.5h。
(3)加水160g，升温至40℃～45℃，加碳酸钠调pH至5.3～5.5，自然冷却降温至一定温度，继续搅拌0.5h，过滤，冰水洗涤滤饼。干燥得马来酸氟伏沙明。
检测方法：高效液相色谱法
方法来源：ChP2020有关物质检测方法
步骤(3)马来酸氟伏沙明粗品精制不同析晶温度对马来酸氟伏沙明收率、质量的影响如表11所示。
表11
| 序号 | 温度(℃) | 收率(％) | 纯度(％) | 杂质F含量(％) |
| 1 | 3～8 | 90.3 | 99.25 | 0.10 |
| 2 | 10～15 | 89.2 | 99.98 | 未检出 |
| 3 | 25～30 | 66.0 | 99.98 | 未检出 |
实验结果表明，步骤(3)温度为3～30℃范围内均能得到目标产物，综合收率、质量等因素，其中最佳条件为10～15℃。
Claims (6)
1.一种马来酸氟伏沙明的制备方法，其特征在于采用“一锅法”合成马来酸氟伏沙明，具体步骤包括：
（1）N-羟基-5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊烷亚胺与2-氯乙胺盐酸盐，以正丁醇为溶剂，在氢氧化钠存在条件下经取代反应制得氟伏沙明游离碱，反应温度为30℃~35℃，氟伏沙明肟与2-氯乙胺盐酸盐和氢氧化钠的摩尔比为1:1.05:3.5；
（2）向步骤（1）的反应液中加入水，分液，向有机相中加入马来酸成盐制得马来酸氟伏沙明粗品；
（3）取步骤（2）马来酸氟伏沙明粗品，加水升温溶解，使用碳酸钠调节pH至5.0~6.0，降温析晶制得马来酸氟伏沙明。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的马来酸与N-羟基-5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊烷亚胺的摩尔比为0.9~1.4:1，氟伏沙明游离碱与马来酸成盐温度为5~45℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的马来酸与N-羟基-5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊烷亚胺的摩尔比为1.0:1，氟伏沙明游离碱与马来酸成盐温度为20~30℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的溶解温度为40~55℃，析晶温度为3℃~30℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的溶解温度为40~45℃，析晶温度为10℃~15℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）pH为5.3~5.5。
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