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CN110698419A - 一种轮环藤宁的制备方法 - Google Patents

一种轮环藤宁的制备方法 Download PDF

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CN110698419A
CN110698419A CN201910919416.6A CN201910919416A CN110698419A CN 110698419 A CN110698419 A CN 110698419A CN 201910919416 A CN201910919416 A CN 201910919416A CN 110698419 A CN110698419 A CN 110698419A
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China
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cyclen
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teta
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CN201910919416.6A
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English (en)
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梁龙
赖英杰
夏学良
王绪炎
黄申振
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Guangzhou Kang Ruitai Pharmaceutcal Corp Ltd
Original Assignee
Guangzhou Kang Ruitai Pharmaceutcal Corp Ltd
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

本发明提供了一种轮环藤宁的制备方法，以三乙烯四胺(TETA)为原料，经过精制后，与丙酮醛反应得到中间体2，中间体2与乙二醛关环并用硼氢化钠还原得到环化中间体3，最后经酸水解开环，再用碱溶液调节pH游离出轮环藤宁。

Description

一种轮环藤宁的制备方法
技术领域
本发明涉及一种轮环藤宁的制备方法。
背景技术
轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷，cyclen)是非常重要的合成诊断试剂盒治疗药物的中间体。其用于清除人体内结石，抑制心肌缺血性再灌注引起的损失，尤其是在制造核磁共振成像(MRI)、X射线CT、超声成像等医学影像技术的造影剂以及恶性肿瘤的放射性治疗药物方面，轮环藤宁及其衍生物均显示出极其重要的应用价值。而其作为合成金属离子的大环螯合剂的前体，能与离子构成非常稳定的络合物，特别是与顺磁性金属离子，如与钆离子形成的络合物应用于医学诊断领域，不会出现自由离子导致的高毒性，是其所具有的的安全特性。现在世界上老龄化越来越严重，轮环藤宁的用量也越来越大，但是目前只有少数厂家生产，前景很广阔。
目前轮环藤宁的合成方法主要有以下几种：
Stetter,H.；Mayer,K.-H.[J].Chem.Ber.1961,94:1410，以乙二胺为原料，经TsCl保护，然后与溴乙酸甲酯反应，水解后与二氯亚砜反应得到含有酰氯的中间体，然后与两分子的乙二胺合环，最后经还原、脱Ts-得到轮环藤宁。
Richman,J.E.；Atkins,T.J.[J].J.Am.Chem.Soc.1974,96:2268，将二亚乙基三胺经TsCl保护后制成二钠盐，与Ts-保护的二乙醇胺合环；100℃下使用浓硫酸脱保护得到硫酸盐；最后与浓盐酸反应得cyclen·4HCl。I.Meunier.[J].Can.J.Chem.1995,73:685.改用TETA经TsCl保护后做成二钠盐，其他操作相同。将所得cyclen·4HCl用30％液碱中和至pH＝12，再用CH3Cl萃取即得cyclen。
Weisman,G.R.；Reed,D.P.Additions and Corrections,[J].J.Org.Chem.1996,61:5186，使用二硫代草酰胺与过量的CH3CHBr，经S-烷基化得二硫代亚胺酯盐，然后与TETA反应得cyclen前提三环二脒，最后用DIBALH(二异丁基氢化铝)双还原，扩环得到cyclen。
WO96/28432、WO97/49691和WO98/45296使用多胺与乙二醛(或乙二磺酸钠盐)在水溶液中缩合，然后与烷基化试剂合环，在用氧化剂在水相或含水的两相溶剂中氧化得多种氧化产物的混合物，最后酸性水解得cyclen。
魏俊发等1997年在高等学校化学学报中报道使用草酸二乙酯/甲醇混合液，冰水浴中搅拌下，滴加到TETA的甲醇溶液中缩合成环，由KBH4制备B2H6来还原酮羰基，得产物cyclen。
WO95/14726中将TETA与干燥后的DMFDMA加热直接反应得双咪唑琳，再与1,2-二溴乙烷合环反应得到环化中间体，继而碱性条件下回流水解得cyclen，收率65～70％。
然而，上述轮合成环藤宁的方法的缺点在于：
Stetter合成法对cyclen的合成具有开创性，该方法前四步反应较为常规，但后续操作步骤多，且最后还原和脱保护步骤所需原料价格高，总收率低，所以已很少用。
经改进的Richman-Atkins法是经典的合成方法，但此法反应时间长，步骤较多，试剂消耗大，操作不易，且要先制备二磺酰胺二钠盐，又需在氮气环境下过滤拿出钠盐，此操作在普通实验室无法进行，在工业生产上也有诸多不便。
Weisman法是二硫代草酰胺成盐后与三乙烯四胺反应，然后水解得到目标产物。此方法虽然只有三步反应，产率也不低，但是原料二硫代草酰胺和DIBALH比较昂贵，产生毒气H2S，且DIBALH对水极为敏感(剧烈放热，放出H2)，因此仅限于在实验室小试。
线性多胺与乙二醛法，不需对多胺进行保护，步骤少，条件温和且产品易分离。但各步收率均不高，若能将缩合及氧化开环两步收率提高，是有一定利用价值的。
草酸二乙酯法原料简单易得，步骤少，条件温和，但两步收率分别为39％、56％，且乙硼烷不稳定，遇湿易分解，爆炸，不宜放大生产。
陶氏路线法实验室生产效应较好，但所用溶剂价格高，易吸水，副反应多，放大收率大大降低。
发明内容
本发明提供了一种轮环藤宁的制备方法，原料易得，反应条件温和，产物收率高。
根据本发明的轮环藤宁的制备方法，以三乙烯四胺(TETA)为原料，经过精制后，与丙酮醛反应得到中间体2，中间体2与乙二醛关环并用硼氢化钠还原得到环化中间体3，最后经盐酸水解开环，再用碱溶液调pH游离出轮环藤宁(cyclen)。合成路线如下：
(1)化合物TETA经精制后，得到中间体1；
(2)中间体1与丙酮醛反应得到中间体2；
(3)中间体2与乙二醛发生关环反应，然后还原得到中间体3；
(4)中间体3在盐酸下水解得到中间体4；
(5)中间体4在碱性条件下游离得到轮环藤宁(cyclen)。
其中，在步骤(1)中，三乙烯四胺(TETA)在水和甲苯溶液中经精制得到中间体1，纯度可以达到99％以上。
在步骤(2)中，中间体1与丙酮醛反应得中间体2，反应在氮气氛下进行，保持温度在-10～5℃，反应溶剂可选择甲醇、乙醇、环己烷、四氢呋喃、丙酮等。
使用丙酮醛制备中间体2，具有更好的稳定性，反应选择性更好。
中间体2可以不经分离，直接制备中间体3。
在步骤(3)中，中间体2与乙二醛发生关环反应，然后使用还原剂还原，得到环化中间体3。
所述还原剂可为硼氢化钠、氢化铝锂等。
关环反应中可以使用苯并三氮唑，可增加从中间体2合成中间体3时中间态的稳定性。
在步骤(4)中，中间体3在盐酸下水解得到中间体4，即轮环藤宁的盐酸盐。
在步骤(5)中，用碱的水溶液调节溶液的pH，析出晶体，所述碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。
过滤后，用溶剂重结晶得到轮环藤宁(cyclen)。结晶溶剂可选择苯、甲苯、二氯甲烷等。
本发明的有益效果
1、本路线各原料廉价易得，大大降低生产成本；
2、使用丙酮醛制备中间体2，具有更好的稳定性，反应选择性更好；
3、使用苯并三氮唑，增加了从中间体2合成中间体化合物3时中间态的稳定性；
4、先制备cyclen盐酸盐，然后再用碱游离出cyclen，可得到较高纯度的cyclen；
5、反应条件温和，试剂安全，反应收率可观，适合放大生产。
具体实施方式
下面通过实施例来具体描述根据本发明的轮环藤宁的制备方法。
根据本发明的轮环藤宁的合成路线如下：
Figure BDA0002217120670000041
实施例
第一步：TETA的精制
向反应容器中加入三乙烯四胺(TETA)1.0kg和水0.17kg，控制温度20～50℃，加入少量晶种，然后滴加甲苯1.5～2.0kg，并控温20～50℃，滴加完毕后，降温至0～20℃，并保温搅拌2～4小时，然后过滤，收集滤饼，干燥后得850g，纯度99％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:2.92(s,4H),2.56(m,12H),2.49(m,6H).
第二步：中间体2的制备
反应容器中加入350g化合物1，加入无水乙醇3～4L，降温至-10～5℃，氮气氛围下，滴加40％丙酮醛(347～520g)的乙醇(1.5～2.0L)溶液，保温搅拌2～4小时，TLC监测反应完成，产物不经分离，直接用于下一步反应。
第三步：中间体3的制备
Figure BDA0002217120670000053
向第二步的反应产物中直接加入460～690g苯并三氮唑(BTA)，滴加40％乙二醛(280～560g)的乙醇(175ml)溶液，保温搅拌2小时，然后加入150～350g硼氢化钠，搅拌12小时，过滤，滤液浓缩得中间体3粗品884g。
MS:209.2[M+].
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:3.05-2.80(m,14H),2.64(s,1H),2.48(t,2H),1.23(s,3H).
第四步：cyclen·4HCl的制备
向反应容器中加入中间体3粗品884g，加入浓盐酸1.3～1.5L，升温至80～100℃反应3～5小时，TLC监测原料是否反应完全，反应完成后，加入甲醇500～600mL，搅拌半小时，过滤，滤液减压浓缩干，加入纯水400～600ml，加入活性炭20～30g，回流1小时，滤除活性炭，滤液在80～100℃下加入浓盐酸100～200ml，然后降温至40～60℃，滴加浓盐酸300～500mL，冰水浴降温至0～5℃，过滤，酸水洗涤滤饼，收集滤饼，真空干燥得白色固体301g，纯度99.98％，收率49.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:8.84(s,8H),3.21(s,16H).
第五步：轮环藤宁(cyclen)的制备
向反应容器中加入cyclen·4盐酸盐174g，加入纯水100～200ml，升温至80～100℃，滴加KOH(150～200g)的水(150～200ml)溶液，保温搅拌1～3小时，降至室温，析出晶体，冰水浴进一步降温至0～10℃，搅拌1小时，过滤，母液洗涤滤饼，滤饼用甲苯(500～800ml)回流除水，趁热过滤，滤饼再用甲苯(200～300ml)重结晶，得白色晶状固体86g，纯度99.98％，收率91.3％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:2.68(s,16H),1.98(s,4H).
根据本发明的轮环藤宁的制备方法，原料易得，反应条件温和，可以得到高收率和高纯度的轮环藤宁。

Claims (7)

1.一种轮环藤宁的制备方法，包括：
(1)化合物TETA经精制后，得到中间体1；
(2)中间体1与丙酮醛反应得到中间体2；
(3)中间体2与乙二醛发生关环反应，然后还原得到中间体3；
(4)中间体3在盐酸下水解得到中间体4；
(5)中间体4在碱性条件下游离得到轮环藤宁；
Figure FDA0002217120660000011
2.根据权利要求1所述的轮环藤宁的制备方法，其中，在步骤(1)中，TETA在水和甲苯溶液中精制得到中间体1。
3.根据权利要求1所述的轮环藤宁的制备方法，其中，在步骤(2)中，反应在氮气氛下进行，保持温度在-10～5℃。
4.根据权利要求1所述的轮环藤宁的制备方法，其中，在步骤(3)中，关环反应中还加入苯并三氮唑。
5.根据权利要求1所述的轮环藤宁的制备方法，其中，在步骤(3)中，使用的还原剂为硼氢化钠。
6.根据权利要求1所述的轮环藤宁的制备方法，其中，在步骤(4)中，中间体3在浓盐酸下水解开环，得到中间体4。
7.根据权利要求1所述的轮环藤宁的制备方法，其中，在步骤(5)中，用氢氧化钾水溶液调节溶液的pH，得到轮环藤宁。
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