CN101575311B - 一种制备褪黑素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备褪黑素的新方法，该方法以廉价的4-氨基丁酸为原料，经过羧基的酯化，氨基的酰化，酯的还原，羟基的氧化，再经过fischer吲哚合环等步骤制备得到褪黑素。本发明提供的制备褪黑素的方法所用原料为4-氨基丁酸，原料来源广、价格低廉，且本发明提供的制备褪黑素的方法总收率高、反应条件和反应过程简单、避免了以往文献中使用的价格昂贵的吲哚类衍生物为起始原料，为褪黑素的制备及生产提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的制备方法，具体涉及一种制备褪黑素的方法。
背景技术
褪黑激素是人类大脑松果体分泌产生的一种吲哚类激素，它主要作用体现在维护人体自身生理节奏的昼夜节律，有利于睡眠，它具有增强人体免疫功能，抑制肿瘤细胞的生长，褪黑素还可能对中枢神经系统有抑制作用；是一种比维生素E更有效的过氧化基清除剂，另外它对生产发育、性功能和许多器官起调节作用。
其化学名为：N-乙酰基-5-甲氧基色胺
英文名为：N-Acetyl-5-Methoxytryptamine
分子式：C13H16N2O2
分子量：232.27
外观：白色粉末
关于褪黑激素的制备方法，已有文献报道：EP 0330625A2，J.Am.Chem.Soc.1959，81：8084，J.Org.Chem.1960，25：857等。在上述文献报道中均以价格昂贵的吲哚环衍生物为原料，同时又不可避免的用到了的四氢铝锂作为还原剂，这就极大的限制了褪黑激素的工业化生产，影响了其推广。
在本专利中我们使用成本低廉的4-氨基丁酸为原料，通过Fischer吲哚合成法构建了吲哚环，每步反应原料都简单易得，收率高，且避免了此前专利或文献报道的四氢铝锂还原剂、吲哚环衍生物等较昂贵原料和提纯不方便等缺点。为褪黑激素的制备及生产提供了新的选择。
发明内容：
发明目的：本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种起始原料价格便宜，反应简单，产率高的制备褪黑素的新方法。
技术方案：为了实现以上目的，本发明提供的制备褪黑素的方法包括如下步骤：
(1)以4-氨基丁酸(I)为原料在甲醇和二氯亚砜的存在下，反应得到化合物(II)；其中二氯亚砜的用量范围为：2-6当量；
(2)取步骤(1)得到的化合物(II)在碱性试剂存在下与乙酰化试剂反应得到化合物(III)；
(3)化合物(III)也可以通过由化合物(IV)在甲醇和二氯亚砜的存在下得到；其中二氯亚砜的用量范围为：2-6当量；
(4)由4-氨基丁酸(I)为原料在碱性试剂存在下与乙酰化试剂反应得到化合物(IV)；
(5)取步骤(2)得到的化合物(III)与还原剂硼氢化物反应，得到化合物(V)；
(6)取步骤(5)得到的化合物(V)在琼斯试剂或沙瑞特试剂或Dess-martin氧化剂存在下，得到化合物(VI)；
(7)取步骤(6)得到的化合物(VI)与对甲氧基苯肼反应，甲醇与水混合溶液作溶剂得到化合物(VII)，即得到褪黑素；
本发明提供的制备褪黑素的方法，其中步骤(1)所用到的二氯亚砜的量为2-6当量。其中步骤(1)反应溶剂为甲醇，反应温度可以在-10℃-30℃，作为优选反应温度为10℃-25℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至24小时。
本发明提供的制备褪黑素的方法，其中步骤(2)所用到的碱性试剂为下列试剂之一：碱金属的碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠；碱金属的碳酸氢盐，如碳酸氢钾、碳酸氢钠；碱金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氨类的有机碱，如三乙氨、吡啶，作为优选可以为碳酸氢钠或碳酸钠；所用的乙酰化试剂优选为：乙酰氯、乙酸酐。其中步骤(2)反应溶剂可以为：丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、酰胺类、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯或多种上述有机溶剂的混合溶剂。步骤(2)反应的温度可以在0℃-60℃之间，作为优选反应温度为0℃-25℃，反应时间以反应完全为准，可以为1小时至10小时。
本发明提供的制备褪黑素的方法，其中步骤(3)同步骤(1)。
本发明提供的制备褪黑素的方法，其中步骤(4)同步骤(2)
本发明提供的制备褪黑素的方法，其中步骤(5)所用到的硼氢化物可以为：硼氢化物的碱金属盐，如硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠；硼氢化物的碱金属盐与路易斯酸的混合体系，如硼氢化钠与碘的体系；有机硼烷，如乙硼烷或有机硅试剂，如三乙基硅氢、三苯基硅氢，作为优选碱性试剂为硼氢化钠或硼氢化钾。其中步骤(5)反应溶剂可以为：甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚。步骤(5)反应的温度为0℃-100℃，作为优选为30℃-100℃，反应时间以反应完全为准，可以为30分钟至10小时。
本发明提供的制备褪黑素的方法，其中步骤(6)所用的琼斯试剂为三氧化铬、硫酸与水配成的水溶液；所用的沙瑞特试剂为吡啶和三氧化铬在盐酸溶液中的络合盐；所用的Dess-martin氧化剂为高价碘化合物。其中步骤(2)反应溶剂可以为：丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、酰胺类、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯或多种上述有机溶剂的混合溶剂。步骤(2)反应的温度可以在0℃-60℃之间，作为优选反应温度为20℃-60℃，反应时间以反应完全为准，可以为1小时至15小时。
有益效果：本发明提供的制备左褪黑素的方法与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明所用到的最初原料为4-氨基丁酸，原料来源广，价格低廉。
2、本发明提供的制备褪黑素的方法总收率高、反应所需条件和反应过程简单、降低了成本，简化了已有工艺，为褪黑素的制备及生产提供了新的选择。
附图说明
附图为本发明制备褪黑素的流程图。
具体实施方式：
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
(1)化合物(II)即4-氨基丁酸甲酯盐酸盐的合成
取4-氨基丁酸10.3g，溶于150ml无水甲醇中，用冰水浴冷却至0-5℃，缓慢滴加二氯亚砜(8ml)，半小时滴完。室温下反应72h。减压蒸溜剩下20ml溶剂时，加入无水乙醚60ml。搅拌半小时，过滤得白色固体，减压干燥后得白色晶体13.6g，产率89％。MS：m/z＝118(M+1)；1H NMR(D2O)：1.7-1.8(2H，CH2CH2CH2)，2.34-2.39(2H，CH2CH2CO)，3.12-3.16(2H，NH2CH2)，3.64(3H，OCH3)。
(2)化合物(III)即N-乙酰基丁酸甲酯的合成
取4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(15.3g)，溶于500ml二氯甲烷中，加入无水碳酸钠80g，搅拌0.5h，用冰水浴冷却至0-5℃，缓慢滴加9ml乙酰氯，在5℃-10℃下搅拌3小时。过滤过量的钠盐，减压浓缩得到无色透明粘稠液体14.6g，产率92％。MS：m/z＝160(M+1)；1HNMR(DMSO)：1.6-1.7(2H，CH2CH2CH2)，1.84(3H，CH3CO)，2.30-2.34(2H，CH2CO)，3.03-3.07(2H，NHCH2)，3.59(3H，OCH3)，8.2(1H，NH)。
(3)化合物(V)即4-乙酰基氨基丁醇的合成
取N-乙酰基丁酸甲酯(15.9g)，溶于200ml无水乙醇中，分批多次加入4.94g氢化铝锂，45分钟加完，25℃下搅拌4.5小时。缓慢滴加5ml水淬灭反应，四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液浓缩后得到无色透明的液体10.6g，产率81％。MS：m/z＝132(M+1)；1H NMR(D2O)：1.445(4H，CH2CH2)，1.87(3H，CH3CO)，3.07(2H，NHCH2)，3.5(2H，CH2OH)，3.64(1H，OH)，7.94(1H，NHCO)。
(4)化合物(VI)即N-乙酰基丁醛的合成
取28.0gPCC，溶于150ml二氯甲烷中，缓慢滴加含有13.1g N-乙酰基丁醇的二氯甲烷溶液100ml，室温下反应2h，TLC监测反应进程。反应液静置0.5h，上层液过硅胶柱，浓缩二氯甲烷溶液，得到黄色液体9.29g，产率72％。
(5)化合物(VII)即N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成
取N-乙酰基丁醛6.45g，溶于80ml无水乙醇中，取对甲氧基苯肼6.9g，溶于40ml 2N HCl中，搅拌下将乙醇溶液缓慢滴加到盐酸溶液中，保持反应液温度在20℃-30℃，持续反应3小时。过滤，得到棕黄色固体。用丙酮-水重结晶，得到白色粉末4.6g，产率40％。Mp：117.2-117.9℃；MS：233(M+1)，174；1H NMR：1.93(s，3H，CH3)，2.94(t，2H，CH2CH2NH)，3.59(dd，2H，CH2CH2NH)，3.86(s，3H，OCH3)，5.58(s，1H，NH)，6.86-7.26(m，4H，Ph-H&Indol-H)，8.02(s，1H，Indol-NH)。
实施例2
(1)化合物(II)即4-氨基丁酸甲酯盐酸盐的合成
取4-氨基丁酸10.3g，溶于150ml无水甲醇中，用冰水浴冷却至0-5℃，缓慢滴加二氯亚砜(8ml)，一小时滴完。室温下反应54h。减压蒸溜剩下20ml溶剂时，加入无水乙醚60ml。搅拌0.5h，过滤得白色固体，减压干燥后得白色晶体11.5g，产率75％。MS：m/z＝118(M+1)；1H NMR(D2O)：1.7-1.8(2H，CH2CH2CH2)，2.34-2.39(2H，CH2CH2CO)，3.12-3.16(2H，NH2CH2)，3.64(3H，OCH3)。
(2)化合物(III)即N-乙酰基丁酸甲酯的合成
取4-氨基丁酸甲酯盐酸盐15.3g，溶于500ml二氯甲烷中，加入无水碳酸钠80g，搅拌0.5h，用冰水浴冷却至0-5℃，缓慢滴加9ml乙酰氯，在10℃-15℃下搅拌3小时。过滤过量的钠盐，减压浓缩得到无色透明粘稠液体11.9g，产率75％。MS：m/z＝160(M+1)；1H NMR(DMSO)：1.6-1.7(2H，CH2CH2CH2)，1.84(3H，CH3CO)，2.30-2.34(2H，CH2CO)，3.03-3.07(2H，NHCH2)，3.59(3H，OCH3)，8.2(1H，NH)。
(3)化合物(V)即4-乙酰基氨基丁醇的合成
取N-乙酰基丁酸甲酯15.9g，溶于200ml无水乙醇中，分批多次加入3.6g氢化铝锂，45分钟加完，25℃下搅拌4.5小时。缓慢滴加5ml水淬灭反应，四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液浓缩后得到无色透明的液体9.7g，产率74％。MS：m/z＝132(M+1)；
1HNMR(D2O)：1.445(4H，CH2CH2)，1.87(3H，CH3CO)，3.07(2H，NHCH2)，3.5(2H，CH2OH)，3.64(1H，OH)，7.94(1H，NHCO)。
(4)化合物(VI)即N-乙酰基丁醛的合成
取32gPCC，溶于150ml二氯甲烷中，缓慢滴加含有13.1gN-乙酰基丁醇的二氯甲烷溶液100ml，室温下反应2h，TLC监测反应进程。反应液静置0.5h，上层液过硅胶柱，浓缩二氯甲烷溶液，得到黄色液体9.54g，产率74％。
(5)化合物(VII)即N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成
取N-乙酰基丁醛6.45g，溶于70ml无水乙醇中，取对甲氧基苯肼6.9g，溶于40ml 2N HCl中，搅拌下将乙醇溶液缓慢滴加到盐酸溶液中，保持反应液温度在20℃-30℃，持续反应3小时。过滤，得到棕黄色固体。用丙酮-水重结晶，得到白色粉末4.95g，产率43％。Mp：117.2-117.9℃；MS：233(M+1)，174；1HNMR：1.93(s，3H，CH3)，2.94(t，2H，CH2CH2NH)，3.59(dd，2H，CH2CH2NH)，3.86(s，3H，OCH3)，5.58(s，1H，NH)，6.86-7.26(m，4H，Ph-H&Indol-H)，8.02(s，1H，Indol-NH)。
实施例3
(1)化合物(II)即4-氨基丁酸甲酯盐酸盐的合成
取4-氨基丁酸10.3g，溶于150ml无水甲醇中，用冰水浴冷却至5-10℃，缓慢滴加二氯亚砜(6ml)，半小时滴完。室温下反应24h。减压蒸溜剩下20ml溶剂时，加入无水乙醚60ml。搅拌0.5h，过滤得白色固体，减压干燥后得白色晶体9.8g，产率62％。MS：m/z＝118(M+1)；1H NMR(D2O)：1.7-1.8(2H，CH2CH2CH2)，2.34-2.39(2H，CH2CH2CO)，3.12-3.16(2H，NH2CH2)，3.64(3H，OCH3)。
(2)化合物(III)即N-乙酰基丁酸甲酯的合成
取4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(15.3g)，溶于500ml二氯甲烷中，加入无水碳酸钠80g，搅拌0.5h，用冰水浴冷却至0-5℃，缓慢滴加9ml乙酰氯，在0℃-5℃下搅拌9小时。过滤过量的钠盐，减压浓缩得到无色透明粘稠液体12.8g，产率81％。MS：m/z＝160(M+1)；1H NMR(DMSO)：1.6-1.7(2H，CH2CH2CH2)，1.84(3H，CH3CO)，2.30-2.34(2H，CH2CO)，3.03-3.07(2H，NHCH2)，3.59(3H，OCH3)，8.2(1H，NH)。
(3)化合物(V)即4-乙酰基氨基丁醇的合成
取N-乙酰基丁酸甲酯(15.9g)，溶于200ml无水乙醇中，分批多次加入4.94g氢化铝锂，45分钟加完，40℃下搅拌4.5小时。缓慢滴加5ml水淬灭反应，四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液浓缩后得到无色透明的液体11.4g，产率87％。MS：m/z＝132(M+1)；1HNMR(D2O)：1.445(4H，CH2CH2)，1.87(3H，CH3CO)，3.07(2H，NHCH2)，3.5(2H，CH2OH)，3.64(1H，OH)，7.94(1H，NHCO)。
(4)化合物(VI)即N-乙酰基丁醛的合成
将26.72g三氧化铬溶于23ml浓硫酸中，然后以水稀释至100ml即得琼斯试剂。在冰浴下缓慢加入到13.1g N-乙酰基丁醇的100ml丙酮溶液，室温下反应2h，TLC监测反应进程。反应液静置0.5h，上层液过硅胶柱，无水硫酸镁干燥丙酮，浓缩有机层，得到黄色液体10.32g，产率80％。
(5)化合物(VII)即N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成
取N-乙酰基丁醛6.45g，溶于80ml无水乙醇中，取对甲氧基苯肼6.9g，溶于40ml 2N HCl中，搅拌下将乙醇溶液缓慢滴加到盐酸溶液中，保持反应液温度在20℃-30℃，持续反应3小时。过滤，得到棕黄色固体。用苯重结晶，得到白色粉末5.75g，产率50％。Mp：117.2-117.9℃；MS：233(M+1)，174；1HNMR：1.93(s，3H，CH3)，2.94(t，2H，CH2CH2NH)，3.59(dd，2H，CH2CH2NH)，3.86(s，3H，OCH3)，5.58(s，1H，NH)，6.86-7.26(m，4H，Ph-H&Indol-H)，8.02(s，1H，Indol-NH)。
实施例4
(1)化合物(II)即4-氨基丁酸甲酯盐酸盐的合成
取4-氨基丁酸10.3g，溶于150ml无水甲醇中，用冰水浴冷却至0-5℃，缓慢滴加二氯亚砜(8ml)，一小时滴完。室温下反应84h。减压蒸溜剩下20ml溶剂时，加入无水乙醚60ml。搅拌0.5h，过滤得白色固体，减压干燥后得白色晶体14.6g，产率95％。MS：m/z＝118(M+1)；1H NMR(D2O)：1.7-1.8(2H，CH2CH2CH2)，2.34-2.39(2H，CH2CH2CO)，3.12-3.16(2H，NH2CH2)，3.64(3H，OCH3)。
(2)化合物(III)即N-乙酰基丁酸甲酯的合成
取4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(15.3g)，溶于500ml二氯甲烷中，加入无水碳酸钾85g，搅拌半小时，用冰水浴冷却至0-5℃，缓慢滴加9ml乙酰氯，在5℃-10℃下搅拌3小时。过滤过量的钠盐，减压浓缩得到无色透明粘稠液体15.1g，产率95％。MS：m/z＝160(M+1)；1HNMR(DMSO)：1.6-1.7(2H，CH2CH2CH2)，1.84(3H，CH3CO)，2.30-2.34(2H，CH2CO)，3.03-3.07(2H，NHCH2)，3.59(3H，OCH3)，8.2(1H，NH)。
(3)化合物(V)即4-乙酰基氨基丁醇的合成
取N-乙酰基丁酸甲酯(15.9g)，溶于200ml无水乙醇中，分批多次加入4.94g氢化铝锂，45分钟加完，25℃下搅拌2小时。缓慢滴加5ml水淬灭反应，四氢呋喃萃取，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液浓缩后得到无色透明的液体8.5g，产率65％。MS：m/z＝132(M+1)；
1HNMR(D2O)：1.445(4H，CH2CH2)，1.87(3H，CH3CO)，3.07(2H，NHCH2)，3.5(2H，CH2OH)，3.64(1H，OH)，7.94(1H，NHCO)。
(4)化合物(VI)即N-乙酰基丁醛的合成
将26.72g三氧化铬溶于23ml浓硫酸中，然后以水稀释至100ml即得琼斯试剂。在冰浴下缓慢加入到13.1g N-乙酰基丁醇的100ml丙酮溶液，室温下反应4h，TLC监测反应进程。反应液静置0.5h，上层液过硅胶柱，无水硫酸镁干燥丙酮，浓缩有机层，得到黄色液体10.96g，产率85％。
(5)化合物(VII)即N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成
取N-乙酰基丁醛6.45g，溶于80ml无水乙醇中，取对甲氧基苯肼6.9g，溶于40ml 3N HCl中，搅拌下将乙醇溶液缓慢滴加到盐酸溶液中，保持反应液温度在20℃-30℃，持续反应3小时。过滤，得到棕黄色固体。用丙酮-水重结晶，得到白色粉末3.68g，产率32％。Mp：117.2-117.9℃；MS：233(M+1)，174；1HNMR：1.93(s，3H，CH3)，2.94(t，2H，CH2CH2NH)，3.59(dd，2H，CH2CH2NH)，3.86(s，3H，OCH3)，5.58(s，1H，NH)，6.86-7.26(m，4H，Ph-H&Indol-H)，8.02(s，1H，Indol-NH)
实施例5
(1)化合物(II)即4-氨基丁酸甲酯盐酸盐的合成
取4-氨基丁酸10.3g，溶于150ml无水甲醇中，用冰水浴冷却至0-5℃，缓慢滴加二氯亚砜(8ml)，一小时滴完。室温下反应84小时。减压蒸溜剩下25ml溶剂时，加入无水乙醚60ml。搅拌半小时，过滤得白色固体，减压干燥后得白色晶体13.5g，产率88％。MS：m/z＝118(M+1)；1H NMR(D2O)：1.7-1.8(2H，CH2CH2CH2)，2.34-2.39(2H，CH2CH2CO)，3.12-3.16(2H，NH2CH2)，3.64(3H，OCH3)。
(2)化合物(III)即N-乙酰基丁酸甲酯的合成
取4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(15.3g)，溶于500ml二氯甲烷中，加入无水碳酸氢钠80g，搅拌半小时，用冰水浴冷却至0-5℃，缓慢滴加9ml乙酰氯，在5℃-10℃下搅拌3小时。过滤过量的钠盐，减压浓缩得到无色透明粘稠液体12.6g，产率82％。MS：m/z＝160(M+1)；1HNMR(DMSO)：1.6-1.7(2H，CH2CH2CH2)，1.84(3H，CH3CO)，2.30-2.34(2H，CH2CO)，3.03-3.07(2H，NHCH2)，3.59(3H，OCH3)，8.2(1H，NH)。
(3)化合物(V)即4-乙酰基氨基丁醇的合成
取N-乙酰基丁酸甲酯(15.9g)，溶于200ml无水乙醇中，分批多次加入4.94g氢化铝锂，45分钟加完，25℃下搅拌4.5小时。缓慢滴加5ml水淬灭反应，甲苯萃取，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液浓缩后得到无色透明的液体5.3g，产率41％。MS：m/z＝132(M+1)；
1HNMR(D2O)：1.445(4H，CH2CH2)，1.87(3H，CH3CO)，3.07(2H，NHCH2)，3.5(2H，CH2OH)，3.64(1H，OH)，7.94(1H，NHCO)。
(4)化合物(VI)即N-乙酰基丁醛的合成
取32gPCC，溶于150ml丙酮中，缓慢滴加含有13.1gN-乙酰基丁醇的丙酮溶液100ml，室温下反应2h，TLC监测反应进程。反应液静置0.5h，上层液过硅胶柱，浓缩丙酮溶液，得到黄色液体8.71g，产率68％。
(5)化合物(VII)即N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成
取N-乙酰基丁醛6.45g，溶于90ml无水乙醇中，取对甲氧基苯肼6.9g，溶于40ml 2N HCl中，搅拌下将乙醇溶液缓慢滴加到盐酸溶液中，保持反应液温度在30℃-40℃，持续反应3小时。过滤，得到棕黄色固体。用丙酮-水重结晶，得到白色粉末6.3g，产率55％。Mp：117.2-117.9℃；MS：233(M+1)，174；1HNMR：1.93(s，3H，CH3)，2.94(t，2H，CH2CH2NH)，3.59(dd，2H，CH2CH2NH)，3.86(s，3H，OCH3)，5.58(s，1H，NH)，6.86-7.26(m，4H，Ph-H&Indol-H)，8.02(s，1H，Indol-NH)。
Claims (2)
1.一种制备褪黑素的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)以4-氨基丁酸(Ⅰ)为原料在甲醇和二氯亚砜的存在下，反应得到化合物(Ⅱ)或其盐；其中二氯亚砜的用量范围为：2-6当量；
(2)取步骤(1)得到的化合物(Ⅱ)或其盐在碱性试剂存在下与乙酰化试剂反应得到化合物(Ⅲ)；
(3)取步骤(2)得到的化合物(Ⅲ)与还原剂硼氢化物反应，得到化合物(Ⅴ)；
(4)取步骤(3)得到的化合物(Ⅴ)在琼斯试剂或沙瑞特试剂或Dess-martin氧化剂存在下，得到化合物(Ⅵ)；
(5)取步骤(4)得到的化合物(Ⅵ)与对甲氧基苯肼反应，以甲醇与水混合溶液作溶剂生成化合物(Ⅶ)，即得到褪黑素；
2.根据权利要求1所述的制备褪黑素的方法，其特征在于，步骤(4)所述琼斯试剂或沙瑞特试剂或Dess-martin氧化剂的用量为1-2.5当量，反应温度0-40℃，反应溶剂为甲苯、苯。
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Cited By (1)
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1473733A (en) * | 1973-08-06 | 1977-05-18 | Scherico Ltd | Pseudotrisaccharides and methods for their production |
-
2009
- 2009-06-19 CN CN2009100333969A patent/CN101575311B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1473733A (en) * | 1973-08-06 | 1977-05-18 | Scherico Ltd | Pseudotrisaccharides and methods for their production |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Gö |
| Göran Verspui,et al..Selective hydroformylation of N-allylacetamide in an inverted aqueous two-phase catalytic system,enabling a short synthesis of melatonin.《Chem.Commum.》.2000,第1363-1364页. * |
| ranVerspui et al..Selective hydroformylation of N-allylacetamide in an inverted aqueous two-phase catalytic system |
| 曹会兰.褪黑素的合成方法.《应用化工》.2001,第30卷(第5期),第5-6页. * |
| 蔡晓宏等.褪黑素的合成研究.《陕西化工》.1998,第27卷(第2期),第25-26,30页. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11957653B2 (en) | 2020-04-30 | 2024-04-16 | MBI Distributing | Compositions comprising N-acetyl methyl GABA and related methods |
| US12138238B2 (en) | 2020-04-30 | 2024-11-12 | MBI Distributing | Compositions comprising N-Acetyl Methyl GABA and related methods |
| US12138236B2 (en) | 2020-04-30 | 2024-11-12 | MBI Distributing | Compositions comprising N-Acetyl Methyl GABA and related methods |
| US12138237B2 (en) | 2020-04-30 | 2024-11-12 | MBI Distributing | Compositions comprising N-Acetyl Methyl GABA and related methods |
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