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CN104926801B - 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 - Google Patents

取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 Download PDF

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CN104926801B
CN104926801B CN201410124591.3A CN201410124591A CN104926801B CN 104926801 B CN104926801 B CN 104926801B CN 201410124591 A CN201410124591 A CN 201410124591A CN 104926801 B CN104926801 B CN 104926801B
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Abstract

本发明公开了一类作为AKT抑制剂的新型取代氮杂环类衍生物，该化合物为式(Ⅰ)化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，R1、R2、R3、R4、R5、R6、环A、环C、B、Q、Y、Z、m的定义详见说明书。此外，本发明还公开了以其为活性成分的药物，可用于治疗增生性疾病如癌症及炎症类疾病等，特别是与AKT激酶有关的疾病。

Description

取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的 应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及作为Akt抑制剂的取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一。2008年全世界约有1270万癌症新增患者，760万死于癌症，据推测到2020年前，全球癌症将新增1500万癌症患者，癌症的死亡人数也在全球迅猛上升，可能会增至1320万。肿瘤的防治已成为各国医药界的重要研究课题。虽然临床已经有一些抗肿瘤药物在使用，但这些药物往往存在毒副作用大，易产生耐药等问题，使其临床治疗受到较大的限制。因而研制新型、高效、低毒的抗肿瘤药物具有十分重要的意义。
细胞凋亡的抑制与肿瘤的发生、发展密切相关，被认为是肿瘤细胞产生耐药的重要原因之一。围绕细胞凋亡信号通路的研究为抗肿瘤治疗提供了新的思路，也为研制全新抗肿瘤药物提供了新的靶点。1995年，Akt即蛋白激酶B(protein kinase B)作为PI3K经多种生长因子活化后的下游靶点被发现。Akt处于PI3K/Akt信号转导通路的核心部位，Akt家族的成员有Akt1、Akt2、Akt3三个亚型，具有80%以上的序列同源性，研究发现Akt不同的亚型在结构和功能方面均高度一致，只是在不同的肿瘤中表达的水平有所不同。Akt可直接磷酸化mTOR、Bad和Caspase9蛋白，以及调节ForkHead转录因子家族和NF-κB进而控制转录、翻译、代谢、细胞凋亡、血管新生等众多在肿瘤发生发展过程中至关重要的细胞生物学过程。研究还发现在多数肿瘤中存在Akt过度表达或活性失调的现象，Akt异常与这些肿瘤的发生、发展以及对化疗、放疗产生耐受密切相关，体内和体外药理实验均证明Akt抑制剂可促进癌细胞的程序死亡。因此，Akt作为一个极有潜力的抗肿瘤靶点而备受关注。
正在开展临床研究的Akt抑制剂有派立福新(Perifosine)、GDC0068、AZD5363和MK2206等。派立福新为磷脂酰肌醇类似物(PH-结构域结合抑制剂)，对实体瘤和肾脏肿瘤的治疗效果明显且毒性较小，目前正开展治疗晚期难治性大肠癌的III期临床试验；MK2206为2,3-二苯喹喔啉类衍生物(变构抑制剂)，目前处于临床II期，用于胃癌，乳腺癌等多种癌症的治疗。这些化合物的临床数据证实了该治疗策略的良好选择性及具有提高肿瘤对化疗、放疗敏感性。因此，研制新型Akt抑制剂有望为肿瘤治疗提供全新作用机制的临床药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗癌作用强，具有Akt抑制作用的新型取代氮杂环类衍生物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
术语说明：本发明所用术语“芳基”是指5到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳环的非限制性实例有：苯环、萘环和蒽环。芳环可以是无取代或取代的。芳环的取代基选自卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基；
本发明所用术语“杂环芳基”指5到12个环原子的不饱和的碳环，其中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。具体的杂环芳基可以是：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异恶唑基，异噻唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基和咪唑基等。杂环芳基可以是无取代或取代的。杂环芳基的取代基选自卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基；
本发明所用术语“杂环烷基”指单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。无取代的杂环烷基的可以是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪基等。杂环可以是无取代或取代的。杂环的取代基选自卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基。
本发明所用术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和单环碳环，除非指明不同数目的原子。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可以是无取代或取代的。环烷基的取代可任选在任何可利用碳上被一个或多个选自烷氧基、卤素和卤代烷基，如全氟烷基的取代基取代。
本发明所用术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义。本发明所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可以是无取代或取代的。烷氧基可任选被卤素取代一次或多次，如三氟甲氧基。
本发明所用术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
本发明所用术语“药学可接受衍生物”是指所选化合物的盐和溶剂合物。
本发明所用术语“溶剂合物”是指由溶质(例如：本发明的通式(I)～通式(Ⅸ)化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。为了本发明的目的，所述溶剂不能干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选使用的溶剂为药学可接受溶剂。合适的药学可接受溶剂包括但不限于水、乙醇和乙酸。更优选地，所用溶剂为水。
本发明采用如下的技术方案：
本发明所提供的取代氮杂环类衍生物具有通式(Ⅰ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
其中：环A选自无取代或取代的五元或六元芳基、包含1～4个选自O、N和S的五元或六元杂环芳基，所述取代的取代基选自R4、R5和R6基团；作为优选，所述的芳基或者杂环芳基选自吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、噁唑、苯环、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪；
B选自其中B1和B2相同或不同，B1和B2分别独立选自O、S、N(Ra)、C(Rb)(Rc)或缺失，R选自H、C1-C4烷基，其中Ra、Rb和Rc分别独立选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，Ra、Rb和Rc相同或不同；
环C选自无取代或取代的五元～八元饱和或不饱和的脂肪含氮杂环，所述取代的取代基选自 和R3基团；
m=0～3的整数；
其中环C优选下列五元～八元的脂肪含氮杂环：
R1选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、其中n=0～4的整数，Rd选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，Re选自C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基；
R2选自无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基、无取代或取代的环烷基、无取代或取代的饱和或不饱和的杂环烷基，任意稠合的芳基、杂环芳基，所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基；
R3选自氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、 其中n=0～4的整数，Rd选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，Re选自C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，环D选自无取代或取代的五元～八元饱和或不饱和的脂肪含氮杂环，所述取代的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代的C1-C3烷氧基；其中环D优选下列五元～八元的脂肪含氮杂环：
R4选自H、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基；
R5选自H、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、呋喃、噻吩；
Q、Y独立选自N和-C(Rf)-，Z选自N和-C(Rg)-，Q、Y、Z三个基团中至少一个基团为N原子，并且最多有两个基团相同；
R6选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基；
Rf选自H和卤素，Rg选自H、卤素、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基、无取代或取代的饱和或部分饱和的杂环，无取代或取代的环烷基。
进一步地，本发明优选的化合物具有通式(Ⅱ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
环A、B、R1、m、R2、R3、R4、R5、Q、Y、Z和R6如通式(I)结构所定义；
V选自(CH2)m1、O、N，其中m1=0～3的整数。
更进一步地，本发明优选的化合物具有通式(III)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、Q、Y、Z、m和R6如通式(Ⅱ)结构所定义；
B选自其中B1和B2相同或不同，B1和B2分别独立选自O、S、N(Ra)或缺失，Ra选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代的C1-C4烷氧基；
X选自O、S、N(Rh)，其中Rh选自H、C1-C5烷基、卤代的C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和卤代的C1-C5烷氧基；
L选自CH和N。
更进一步地，本发明优选的化合物具有通式(Ⅳ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R2、L和m如通式(III)结构所定义；
R4和R5独立选自卤素和C1-C3烷基，
X选自O、S、NH和NCH3，
Z选自-C(Rg)-，Rg选自H、卤素、C1-C3烷基。
更进一步地，本发明优选的化合物具有通式(V)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R2、R4、R5、Z、X、和L如通式(Ⅳ)结构所定义。
更具体地，本发明通式(V)结构的优选化合物为：
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-溴-3-乙基-1-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-(1-氯乙基)苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-甲基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(喹啉-3-基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-甲基-4-(1-甲基-4-溴-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氰基苯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-氯-5-(1-甲基-4-溴-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(1H-吡咯-2-基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-乙基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(7-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-乙基-1-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氟环戊烷)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-溴-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-甲基环己烷)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-乙基-1-甲基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(哌啶-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-氯-3-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(5-氯哌啶)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)恶唑-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(二甲氨基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(吗啉-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(3-羟丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰 胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2,3-二羟基丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
另外，本发明优选的化合物具有通式(Ⅵ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1、R2、R3、B、m、Q、Y、Z、R6如通式(I)结构所定义，V选自(CH2)m1、O、N，其中m1=0～3的整数；
E和T相同或不同，E和T分别独立选自N和-C(Rj)-，其中Rj选自H、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、呋喃、噻吩、取代噻吩、取代呋喃，取代噻吩或取代呋喃的取代基优选H、卤素、硝基、氨基、氰基；
更进一步地，本发明优选的化合物具有式(Ⅶ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1、R2、R3、Q、Y、Z、m、E和R6如通式(Ⅵ)结构所定义；
B选自其中B1和B2相同或不同，B1和B2分别独立选自O、S、NH或缺失；
T独立选自N和-C(Rj)-，其中Rj选自H、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或卤代的C1-C4烷氧基。
更进一步地，本发明优选的化合物具有通式(Ⅷ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R2和m如通式(Ⅶ)结构所定义；
T选自N和-C(Rj)-，其中Rj选自H、卤素、硝基、C1-C3烷基或卤代的C1-C3烷基，E选自N和-C(Ri)-，其中Ri选自H、卤素、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基;
Z选自-C(Rg)-，Rg选自H、卤素、C1-C3烷基。
更进一步地，本发明优选的化合物具有通式(Ⅸ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R2和Z如通式(Ⅷ)结构所定义；
T选自N和-C(Rj)-，其中Rj选自H、卤素和C1-C3烷基，E选自N和-C(Ri)-，其中Ri选自H、卤素和C1-C3烷基。
更具体地，本发明式(Ⅸ)结构的优选化合物为：
6-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-甲基-6-(1-甲基-4-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺；
4,6-二甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氟环戊烷)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
4-甲基-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
2-氯-3-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺；
3-正丙基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺；
4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-甲基环己烷)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氯环己烷)哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-甲酰胺；
2,5-二甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-甲基苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺；
6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(哌啶-3-基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-甲基-5-(1,4-二甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡咯-2-基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备本发明所述的取代氮杂环类化合物的盐。所述的盐可以是有机酸盐、无机酸盐等，所述的有机酸盐包括枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等；所述的无机酸盐包括氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。例如，与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。与无机酸，如氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分可以是本发明的取代氮杂环类化合物、所述化合物的光学异构体、所述化合物或其光学异构体在药学上可接受的盐、所述化合物或其光学异构体的溶剂合物中的任意一种或任意多种。
所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明还提供通式(Ⅰ)～通式(Ⅸ)所述的化合物、及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备抗肿瘤药物中的用途。所述的肿瘤为乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤。
本发明还提供了制备通式(Ⅰ)及其药学可接受衍生物的方法，通过化合物的三个主要组分，本发明称为化合物的头部(Ⅹ)、中心(Ⅺ)和尾巴(Ⅻ)的反应来制备通式(Ⅰ)化合物，部分通式(Ⅰ)化合物的合成路线如下：
每种通式(Ⅰ)化合物都可方便地通过分开制备所述化合物的三种构建体，然后再将这些组分组合形成通式(Ⅰ)化合物。为了方便，所述三种构建体在本发明中被称为头部(Ⅹ)、中心(Ⅺ)和尾巴(Ⅻ)。为了方便，当单独使用时，通篇使用的术语头部、中心和尾巴表示各个构建体，当在文中以头部/中心、尾巴/中心和/或头部/中心/尾巴组合出现时，也是指相应的部分。
本发明化合物的头部组分(component)为以通式头部(Ⅹ)为代表的取代含氮杂环硼酸酯或硼酸化 合物：
本发明化合物的中心组分(component)为以通式中心(Ⅺ)为代表的溴原子取代五元或六元芳基磺酸或芳基甲酸或芳基胺等结构化合物：
本发明化合物的尾巴组分为以通式尾巴(Ⅻ)为代表的取代五元～八元饱和或不饱和的脂肪含氮杂环甲酸或含氮氨基杂环等结构化合物：
化合物头部(Ⅹ)、中心(Ⅺ)和尾巴(Ⅻ)以如下方案所示的合成路线组合：
更具体地，以通式(Ⅴ)和通式(Ⅸ)化合物为代表进行说明。
本发明通式(Ⅴ)和通式(Ⅸ)的头部组分为以通式头部(ⅰ)为代表的含氮五元芳基硼酸酯化合物：
其中取代基Z如通式(Ⅴ)和通式(Ⅸ)结构所定义，即：Z选自-C(Rg)-，Rg选自H、卤素、C1-C3烷基。
本发明通式(Ⅴ)和通式(Ⅸ)的中心组分(component)为以通式中心(ⅱ-1)或中心(ⅱ-2)为代表的溴原子取代的五元或六元芳基甲酸化合物：
其中取代基R4、R5、X和L如通式(Ⅴ)结构所定义，即：R4和R5独立选自卤素和C1-C3烷基，X选自O、S、NH和NCH3，L选自CH和N。
其中E和T如通式(Ⅸ)结构所定义，即：T选自N和-C(Rj)-，其中Rj选自H、卤素和C1-C3烷基，E选自N和-C(Ri)-，其中Ri选自H、卤素和C1-C3烷基。
本发明化合物的尾巴部分为以通式尾巴(ⅲ)为代表的取代苄基保护的氨基哌啶化合物：
其中取代基R2如通式(Ⅰ)结构所定义，即：R2选自无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基、无取代或取代的环烷基、无取代或取代的饱和或不饱和的杂环烷基，任意稠合的芳基、杂环芳基，所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基。
化合物通式头部(ⅰ)、中心(ⅱ)和尾巴(ⅲ)以如下方案所示的合成路线组合：
如上式所示，将通式头部(ⅰ)与通式中心(ⅱ)在碳酸钾、钯催化剂以及极性溶剂如DMSO存在下，在加热条件下如90℃下反应，得到的产物与尾巴(ⅲ)在缩合剂（如EDCI）、非极性溶剂如二氯甲烷存在下，在室温条件下如25℃下反应，得到通式(V)和通式(Ⅸ)化合物。
本发明还提供本发明所述的化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备Akt抑制剂中的应用，特别是在制备治疗细胞增生疾病中的应用。所述的细胞增生疾病包括癌症。换言之，本发明提供取代氮杂环类化合物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物单独和/或其他药物联合使用在治疗增生类疾病(如癌症)中的应用。能和本发明所提供的化合物或其可药用盐联合使用的抗肿瘤药包括但并非限定至少一种以下种类：有丝分裂抑制剂(如长春碱、长春地辛和长春瑞宾)；微管蛋白分解抑制剂(如泰素)；烷基化试剂(如顺铂、卡铂和环磷酰胺)；抗代谢物(如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；可插入抗生素(如阿雷素、丝裂霉素和争光霉素)；酶(如天门冬氨酶)；拓朴异构酶抑制剂(如依托伯苷和喜树碱)；生物反应调节剂(如干扰素)。
本发明发明人通过实验证实，本发明化合物对人卵巢癌细胞株(OVCAR-8)等肿瘤细胞株具有抗增殖抑制作用，可应用于治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
实施例1.中间体1的制备
步骤1.4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-2)的合成
将4-溴呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-1)(4.7g,22.9mmol)、四(三苯基磷)钯(0.582g,1.145mmol)、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(5.25g,25.2mmol)和碳酸钾(7.9g,57.25mmol)依次加入两颈瓶中，加入1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)，氮气保护，90℃下反应12h。反应完毕冷却至室温，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=4:1，增大极性至1:1)，回收溶剂后得浅黄色固体3.75g，为4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-2)，收率75%。
步骤2.4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体1)的合成
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-2)(1.87g,6.8mmol)溶于甲醇(10ml)中，室温下缓慢加入6N氢氧化钠水溶液11.3ml，室温反应约2h(TLC薄层层析监测反应是否完全)。反应完毕后，减压回收溶剂。向剩余反应混合物中加入10ml水，并用1N盐酸中和反应液中的氢氧化钠至pH约为3，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂直接得到浅黄色固体1.58g（中间体1），收率89%。
实施例2.中间体2和中间体3的制备
步骤1.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-3)和4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-4)的合成
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-2)(6.18g,30mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(8.01g,60mmol)溶于四氢呋喃(30ml)和N,N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶液中，升温至100℃，密封反应5h(TLC薄层层析监测反应是否完全)。反应完毕冷却至室温，减压回收溶剂，将剩余混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。 减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=4:1)回收溶剂后得浅黄色固体(化合物1-3)6.18g，收率75%。
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-2)(6.18g,30mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(4.0g,30mmol)溶于四氢呋喃(30ml)中，升温至70℃，反应约2h(TLC薄层层析监测反应是否完全)。反应完毕冷却至室温，减压回收溶剂，将剩余混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗，并乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=4:1)回收溶剂后得浅黄色固体(化合物1-4)3.60g，收率50%。
步骤2.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体2)和4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体3)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，分别从5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-3)(2.75g，10.0mmol)和4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-4)(2.40g，10.0mmol)制备中间体2(2.3g，产率88％)和中间体3(2.1g，产率87％)。
实施例3.中间体4的制备
步骤1.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-5)的合成
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-2)(6.18g,30mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(5.34g,30mmol)溶于四氢呋喃(40ml)中，升温至65℃，反应约2h(TLC薄层层析监测反应是否完全)。反应完毕冷却至室温，减压回收溶剂，将剩余混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=4:1)回收溶剂后得浅黄色固体(化合物1-5)10.60g，收率62%。
步骤2.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体4)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-5)(2.85g，10.0mmol)制备中间体4(2.4g，产率89％)。
实施例4.中间体5的制备
步骤1.4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-7)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从4-溴噻吩甲醛(化合物1-6)(1.91g，10.0mmol)制备化合物1-7(1.3g，产率67％)。
步骤2.4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体5)的合成
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-7)(0.24g,1.25mmol)，溶于甲醇(5ml)中，然后缓慢加入溶有高锰酸钾(0.196g,1.25mmol)和磷酸氢二钠(0.178g,1.25mmol)的水溶液(5ml)，室温搅拌约2h(TLC薄层层析监测反应是否完全)。反应完成后，向反应液中加入溶有亚硫酸钠(0.2g)和饱和氯化钠的1N盐酸溶液(30ml)。抽滤上述混合液，用乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，得到白色固体(中间体5)0.20g，收率77%。
实施例5.中间体6的制备
步骤1.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-8)的合成
将4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-7)(191mg,1mmol)，N-氯代丁二酰亚胺(266mg,2mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，升温至80℃反应约2h(TLC薄层层析监测反应是否完全)。反应完成后冷却至室温，减压回收四氢呋喃，然后用乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得浅黄色固体(化合物1-8)130mg，收率58%。
步骤2.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体6)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于中间体5的合成方法，从4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-8)(2.26g，10.0mmol)制备中间体6(1.9g，产率78％)。
实施例6.中间体7的制备
步骤1.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-9)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于化合物1-5的合成方法，从4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-7)(1.92g，10.0mmol)制备化合物1-9(2.5g，产率92％)。
步骤2.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体7)的合成
合成步骤参考实施例4步骤2.用类似于中间体5的合成方法，从4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-9)(2.71g，10.0mmol)制备中间体7(2.6g，产率91％)。
实施例7.中间体8的制备
步骤1.5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-11)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从5-甲基-4-溴噻吩-2-甲醛(化合物1-10)(2.05g，10.0mmol)制备化合物1-11(1.8g，产率88％)。
步骤2.5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-12)的合成
合成步骤参考实施例5步骤1.用类似于化合物1-8的合成方法，从5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-11)(2.06g，10.0mmol)制备化合物1-12(2.0g，产率83％)。
步骤3.5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体8)的合成
合成步骤参考实施例4步骤2.用类似于中间体5的合成方法，从5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-12)(2.41g，10.0mmol)制备中间体8(2.13g，产率83％)。
实施例8.中间体9的制备
步骤1.5-乙基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-14)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从5-乙基-4-溴噻吩-2-甲醛(化合物1-13)(2.19g，10.0mmol)制备化合物1-14(2.12g，产率81％)。
步骤2.5-乙基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体9)的合成
合成步骤参考实施例4步骤2.用类似于中间体5的合成方法，从5-乙基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-14)(2.6g，10.0mmol)制备中间体9(2.19g，产率79％)。
实施例9.中间体10的制备
步骤1.5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-甲醛(化合物1-16)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从5-甲基-4-溴噻唑-2-甲醛(化合物1-15)(2.06g，10.0mmol)制备化合物1-16(1.72g，产率83％)。
步骤2.5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-甲醛(化合物1-17)的合成
合成步骤参考实施例5步骤1.用类似于化合物1-8的合成方法，从5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-甲醛(化合物1-16)(2.07g，10.0mmol)制备化合物1-17(2.23g，产率92％)。
步骤3.5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-甲酸(中间体10)的合成
合成步骤参考实施例4步骤2.用类似于中间体5的合成方法，从5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-甲醛(化合物1-17)(2.4g，10.0mmol)制备中间体10(2.2g，产率85％)。
实施例10.中间体11的制备
步骤1.5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-19)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从5-甲基-4-溴吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-18)(2.2g，10.0mmol)制备化合物1-19(1.88g，产率86％)。
步骤2.5-甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-20)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于化合物1-5的合成方法，从5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-19)(2.19g，10.0mmol)制备化合物1-20(2.37g，产率79％)。
步骤3.5-甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸(中间体11)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从5-甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-20)(2.98g，10.0mmol)制备中间体11(2.57g，产率86％)。
实施例11.中间体12的制备
步骤1.1-甲基-5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-22)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从1-甲基-5-乙基-4-溴吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-21)(2.5g，10.1mmol)制备化合物1-22(1.9g，产率77％)。
步骤2.1-甲基-5-乙基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-23)的合成
合成步骤参考实施例5步骤1.用类似于化合物1-8的合成方法，从1-甲基-5-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-22)(2.5g，10.2mmol)制备化合物1-23(2.45g，产率87％)。
步骤3.1-甲基-5-乙基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸(中间体12)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从1-甲基-5-乙基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-23)(2.8g，10.0mmol)制备中间体12(2.44g，产率93％)。
实施例12.中间体13的制备
步骤1.4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-25)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从4-溴吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-24)(2.0g，9.9mmol)制备化合物1-25(1.92g，产率87％)。
步骤2.5-溴-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-26)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于化合物1-5的合成方法，从4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-25)(2.19g，10.0mmol)制备化合物1-26(2.57g，产率86％)。
步骤3.5-溴-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸(中间体13)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从5-溴-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-26)(2.99g，10.0mmol)制备中间体13(2.6g，产率91％)。
实施例13.中间体14的制备
步骤1.1-甲基-5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-28)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从1-甲基-5-乙基-4-溴吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-27)(2.3g，9.9mmol)制备化合物1-28(2.54g，产率92％)。
步骤2.1-甲基-5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸(中间体14)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从1-甲基-5-乙基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-28)(2.8g，10.2mmol)制备中间体14(2.25g，产率86％)。
实施例14.中间体15的制备
步骤1.4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)恶唑-2-甲酸甲酯(化合物1-30)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从4-溴恶唑-2-甲酸甲酯(化合物1-29)(2.03g，9.9mmol)制备化合物1-30(1.76g，产率85％)。
步骤2.4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)恶唑-2-甲酸(中间体15)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)恶唑-2-甲酸甲酯(化合物1-30)(2.09g，10.2mmol)制备中间体15(1.85g，产率95％)。
实施例15.中间体16的制备
步骤1.4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-31)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从4-溴呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-1)(2.08g，10.3mmol)制备化合物1-31(1.8g，产率87％)。
步骤2.5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-32)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于化合物1-5的合成方法，从4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-31)(2.1g，10.1mmol)制备化合物1-32(2.43g，产率85％)。
步骤3.5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体16)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-32)(2.90g，10.2mmol)制备中间体16(2.54g，产率93％)。
实施例16.中间体17的制备
步骤1.1-甲基-3-乙基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-34)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从1-甲基-3-乙基-5-溴-4-溴呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-33)(2.5g，10.2mmol)制备化合物1-34(2.12g，产率85％)。
步骤2.1-甲基-3-乙基-5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-35)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于化合物1-5的合成方法，从1-甲基-3-乙基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-34)(2.5g，10.1mmol)制备化合物1-35(3.03g，产率93％)。
步骤3.1-甲基-3-乙基-5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)吡咯-2-甲酸(中间体17)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从1-甲基-3-乙基-5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)吡咯-2-甲酸甲酯(化合物1-35)(3.3g，10.2mmol)制备中间体17(2.99g，产率96％)。
实施例17.中间体18的制备
步骤1.3-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-37)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从3-甲基-4-溴呋喃-2-甲醛(化合物1-36)(2.2g，10.2mmol)制备化合物1-37(1.7g，产率82％)。
步骤2.3-甲基-5-氯-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-38)的合成
合成步骤参考实施例5步骤1.用类似于化合物1-8的合成方法，从3-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-37)(2.1g，10.2mmol)制备化合物1-38(2.13g，产率88％)。
步骤3.3-甲基-5-氯-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体18)的合成
合成步骤参考实施例4步骤2.用类似于中间体5的合成方法，从3-甲基-5-氯-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-38)(2.4g，10.0mmol)制备中间体18(2.37g，产率92％)。
实施例18.中间体19的制备
步骤1.4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-40)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从4-氯-5-溴呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-39)(2.43g，10.4mmol)制备化合物1-40(1.82g，产率76％)。
步骤2.4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体19)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-40)(2.49g，10.2mmol)制备中间体19(2.01g，产率88％)。
实施例19.中间体20的制备
步骤1.4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-43)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从4-氯-5-溴噻吩-2-甲醛(化合物1-42)(2.3g，10.4mmol)制备化合物1-43(1.89g，产率83％)。
步骤2.4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)噻吩-2-甲酸(中间体20)的合成
合成步骤参考实施例4步骤2.用类似于中间体5的合成方法，从4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)噻吩-2-甲醛(化合物1-43)(2.3g，10.2mmol)制备中间体20(2.27g，产率93％)。
实施例20.中间体21的制备
步骤1.4-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-45)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从4-甲基-5-溴噻吩-2-甲醛(化合物1-44)(2.1g，10.4mmol)制备化合物1-45(1.69g，产率74％)。
步骤2.4-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体21)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-45)(2.49g，10.2mmol)制备中间体21(2.01g，产率88％)。
实施例21.中间体22的制备
步骤1.4-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-46)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从4-氯-5-溴呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-39)(2.5g，10.4mmol)制备化合物1-46(1.9g，产率79％)。
步骤2.4-氯-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-47)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于化合物1-5的合成方法，从4-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-46)(2.48g，10.1mmol)制备化合物1-47(2.87g，产率90％)。
步骤3.4-氯-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸(中间体21)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-氯-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸甲酯(化合物1-47)(3.22g，10.2mmol)制备中间体22(2.68g，产率88％)。
实施例22.中间体23～40的制备
步骤1.化合物2-2b的合成(化合物2-2a～2-2i的合成方法见表2)
将化合物2-1b(2.96g,11.62mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)，氮气保护后，冰浴条件下慢慢滴加2N的硼烷二甲硫醚四氢呋喃溶液(3.29ml,34.88mmol)，室温搅拌约3h(TLC薄层层析监测反应是否完全)。反应完成后冰浴条件下，向反应液中缓慢滴加甲醇至无气泡产生。然后向反应液中加入1N盐酸溶液约3ml，室温搅拌10min，减压回收溶剂。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，得到淡黄色油状液体(化合物2-2b)2.10g，收率75%。
表2 化合物2-2a～2-2i的合成方法
反应物 反应物投料量 合成方法 产物 收率
2-1a 2.38g,7.67mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2a 2.08g,91%
2-1c 3.78g,10.0mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2c 3.47g,92%
2-1d 3.78g,10.0mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2d 3.28g,90%
2-1e 3.25g,9.3mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2e 2.89g,92%
2-1f 2.34g,7.2mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2f 2.0g,89%
2-1g 3.12g,9.3mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2g 2.56g,86%
2-1h 3.08g,8.3mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2h 2.76g,93%
2-1i 2.54g,6.8mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2i 2.17g,89%
2-1j 3.52g,9.1mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2j 3.07g,91%
2-1k 2.77g,6.3mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2k 2.24g,83%
2-1l 3.09g,6.8mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2l 2.56g,86%
2-1m 2.34g,6.2mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2m 2.08g,92%
2-1n 2.89g,6.8mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2n 2.32g,83%
2-1o 2.65g,6.7mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2o 2.25g,88%
2-1p 3.66g,9.0mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2p 3.15g,89%
2-1q 3.10g,7.9mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2q 2.65g,89%
2-1r 2.11g,4.9mmol 类似于化合物2-2b的合成方法 2-2r 1.81g,89%
步骤2.中间体24的合成(中间体23～31的合成方法见表3)
将化合物2-2b(2.10g,6.36mmol)溶于无水乙醇(10ml)和冰醋酸(10ml)的混合溶液中，冰浴条件下加入锌粉(1.65g,25.44mmol)，氮气保护后，室温搅拌过夜(TLC薄层层析监测反应是否完全)。反应完成后抽滤反应混合物，用饱和碳酸钠中和滤液中的冰醋酸至pH大于7，乙酸乙酯萃取反应液三次饱和氯化钠洗1次后（然后用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后），无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，得到油状液体(中间体24)1.55g，收率81%。
表3 中间体23～31的合成方法
反应物 反应物投料量 合成方法 产物 收率
2-2a 2.08g,7.02mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体23 1.62g,87%
2-2c 3.47g,9.2mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体25 2.84g,92%
2-2d 3.28g,9.0mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体26 2.65g,88%
2-2e 2.89g,8.7mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体27 2.32g,89%
2-2f 2.0g,6.4mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体28 1.43g,80%
2-2g 2.56g,7.9mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体29 2.1g,90%
2-2h 2.76g,7.7mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体30 2.17g,85%
2-2i 2.17g,6.1mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体31 1.67g,84%
2-2j 3.07g,8.2mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体32 2.53g,89%
2-2k 2.24g,5.2mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体33 1.68g,81%
2-2l 2.56g,5.8mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体34 2.09g,88%
2-2m 2.08g,5.8mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体35 1.64g,85%
2-2n 2.32g,5.6mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体36 1.86g,86%
2-2o 2.25g,5.9mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体37 1.75g,84%
2-2p 3.15g,8.0mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体38 2.18g,75%
2-2q 2.65g,7.0mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体39 2.16g,88%
2-2r 1.81g,4.4mmol 类似于中间体24的合成方法 中间体40 1.42g,85%
实施例23.中间体41的制备
步骤1.6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-2)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从6-甲基-4-溴吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-1)(2.2g，9.9mmol)制备化合物3-2(1.98g，产率85％)。
步骤2.6-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-3)的合成
合成步骤参考实施例5步骤1.用类似于化合物1-8的合成方法，从6-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-2)(1.98g，8.6mmol)制备化合物3-3(1.89g，产率83％)。
步骤3.6-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸(中间体41)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从6-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-3)(1.89g，7.1mmol)制备中间体41(1.48g，产率82％)。
实施例24.中间体42的制备
步骤1.4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-5)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从4-氟-5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-4)(2.8g，11.9mmol)制备化合物3-5(2.58g，产率86％)。
步骤2.4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸(中间体42)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-5)(2.58g，10.4mmol)制备中间体42(2.08g，产率86％)。
实施例25.中间体43的制备
步骤1.2-甲基-6-(1-甲基-4-乙基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(化合物3-7)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从2-甲基-6-溴嘧啶-4-甲酸甲酯(化合物3-6)(2.35g，10.2mmol)制备化合物3-7(2.28g，产率86％)。
步骤2.2-甲基-6-(1-甲基-4-乙基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-甲酸(中间体43)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从2-甲基-6-(1-甲基-4-乙基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(化合物3-7)(2.28g，8.76mmol)制备中间体43(1.88g，产率87％)。
实施例26.中间体44的制备
步骤1.5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(化合物3-9)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从2-甲基-6-溴嘧啶-4-甲酸甲酯(化合物3-8)(2.35g，10.2mmol)制备化合物3-9(2.28g，产率86％)。
步骤2.5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(化合物3-10)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于化合物1-5的合成方法，5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(化合物3-9)(2.19g，10.0mmol)制备化合物3-10(2.57g，产率86％)。
步骤3.5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-甲酸(中间体44)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(化合物3-10)(2.28g，8.76mmol)制备中间体44(1.88g，产率87％)。
实施例27.中间体45的制备
步骤1.5-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-12)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从5-乙基-6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-11)(2.49g，10.2mmol)制备化合物3-12(2.18g，产率87％)。
步骤2.5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-13)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于化合物1-5的合成方法，从5-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-12)(2.18g，8.9mmol)制备化合物3-13(2.46g，产率85％)。
步骤3.5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸(中间体45)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-13)(2.46g，7.6mmol)制备中间体45(1.98g，产率84％)。
实施例28.中间体46的制备
步骤1.4,6-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-15)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从4,6-二甲基-5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-14)(2.49g，10.2mmol)制备化合物3-15(2.17g，产率87％)。
步骤2.4,6-二甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-16)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于化合物1-5的合成方法，从4,6-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-15)(2.17g，8.9mmol)制备化合物3-16(2.46g，产率85％)。
步骤3.4,6-二甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸(中间体46)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4,6-二甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-16)(2.46g，7.6mmol)制备中间体46(1.98g，产率84％)。
实施例29.中间体47的制备
步骤1.5-氯-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-18)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从5-氯-4-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-17)(2.57g，10.2mmol)制备化合物3-18(2.67g，产率89％)。
步骤2.5-氯-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸(中间体47)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从5-氯-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-18)(2.67g，9.1mmol)制备中间体47(2.33g，产率92％)。
实施例30.中间体48的制备
步骤1.4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-20)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从4-甲基-5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-19)(2.35g，10.2mmol)制备化合物3-20(2.11g，产率89％)。
步骤2.4-甲基-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-21)的合成
合成步骤参考实施例5步骤1.用类似于化合物1-8的合成方法，从4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-20)(2.11g，9.0mmol)制备化合物3-21(2.17g，产率90％)。
步骤3.4-甲基-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸(中间体48)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-甲基-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-21)(2.17g，8.1mmol)制备中间体48(1.76g，产率86％)。
实施例31.中间体49的制备
步骤1.2-氯-3-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(化合物3-23)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从2-氯-3-溴苯基甲酸甲酯(化合物3-22)(2.53g，10.2mmol)制备化合物3-23(2.54g，产率90％)。
步骤2.2-氯-3-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸(中间体49)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从2-氯-3-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(化合物3-23)(2.54g，9.1mmol)制备中间体49(2.23g，产率92％)。
实施例32.中间体50的制备
步骤1.3-正丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(化合物3-25)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从3-正丙基-4-溴苯基甲酸甲酯(化合物3-24)(3.0g，11.7mmol)制备化合物3-25(2.38g，产率79％)。
步骤2.3-正丙基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(化合物3-26)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于化合物1-5的合成方法，从3-正丙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(化合物3-25)(2.38g，9.22mmol)制备化合物3-26(2.67g，产率88％)。
步骤3.3-正丙基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸(中间体50)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从3-正丙基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(化合物3-26)(2.67g，7.9mmol)制备中间体50(2.34g，产率92％)。
实施例33.中间体51的制备
步骤1.4-氯-5-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-28)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从4-氯-5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-27)(2.5g，9.9mmol)制备化合物3-28(2.2g，产率88％)。
步骤2.4-氯-5-(4-氯-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-29)的合成
合成步骤参考实施例5步骤1.用类似于化合物1-8的合成方法，从4-氯-5-(1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-28)(2.2g，8.7mmol)制备化合物3-29(2.14g，产率85％)。
步骤3.4-氯-5-(4-氯-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸(中间体51)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-氯-5-(4-氯-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-29)(2.14g，7.4mmol)制备中间体51(1.89g，产率93％)。
实施例34.中间体52的制备
步骤1.4-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-31)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从4-甲基-5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-30)(1.8g，7.8mmol)制备化合物3-31(1.47g，产率81％)。
步骤2.4-甲基-5-(4-氯-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-29)的合成
合成步骤参考实施例5步骤1.用类似于化合物1-8的合成方法，从4-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-31)(1.47g，6.3mmol)制备化合物3-32(1.3g，产率77％)。
步骤3.4-甲基-5-(4-氯-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸(中间体52)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-甲基-5-(4-氯-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-32)(1.3g，4.9mmol)制备中间体52(0.9g，产率73％)。
实施例35.中间体53的制备
步骤1.2,5-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(化合物3-34)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从2,5-二甲基-4-溴苯基甲酸甲酯(化合物3-33)(3.1g，12.7mmol)制备化合物3-34(2.8g，产率90％)。
步骤2.2,5-二甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(化合物3-35)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于化合物1-5的合成方法，从2,5-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(化合物3-34)(2.8g，11.5mmol)制备化合物3-35(3.18g，产率86％)。
步骤3.2,5-二甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸(中间体53)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从2,5-二甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基甲酸甲酯(化合物3-35)(3.18g，9.8mmol)制备中间体53(2.7g，产率87％)。
实施例36.中间体54的制备
步骤1.6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-37)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从6-甲基-5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-36)(2.5g，10.8mmol)制备化合物3-37(2.1g，产率84％)。
步骤2.6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-38)的合成
合成步骤参考实施例3步骤1.用类似于化合物1-5的合成方法，从6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-37)(2.1g，9.1mmol)制备化合物3-38(2.27g，产率81％)。
步骤3.6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸(中间体54)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲酸甲酯(化合物3-38)(2.27g，7.3mmol)制备中间体54(1.9g，产率88％)。
实施例37.中间体55的制备
步骤1.4-甲基-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-40)的合成
合成步骤参考实施例1步骤1.用类似于化合物1-2的合成方法，从4-甲基-5-溴嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-39)(2.1g，9.1mmol)制备化合物3-40(2.0g，产率89％)。
步骤2.4-甲基-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸(中间体55)的合成
合成步骤参考实施例1步骤2.用类似于中间体1的合成方法，从4-甲基-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物3-40)(2.0g，8.1mmol)制备中间体55(1.4g，产率74％)。
实施例38.中间体56～61的制备
步骤1.化合物4-2a的合成(化合物4-2b～4-2c,4-3a～4-3c的合成方法见表4)
将2-硝基乙基氨基甲酸叔丁酯(380mg,2mmol)，((S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯甲基)三甲基硅基醚(33mg,0.1mmol)，苯甲酸(25mg,0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(2ml)，氮气保护后，冰浴条件下慢慢加入4-1a(201mg,1mmol)，室温搅拌约24h，将反应体系用二氯甲烷稀释至10ml,冰浴条件下，向反应液中缓慢滴加200微升三氟乙酸，室温反应5小时，然后向反应液中加入1N碳酸氢钠溶液约10ml，室温搅拌10min，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。过硅胶柱得到淡黄色油状液体(化合物4-2a)270mg，收率72%。
表4 化合物4-2b～4-2c,4-3a～4-3c的合成方法
反应物 反应物投料量 合成方法 产物 收率
4-1a 14.3g,71mmol 类似于化合物4-2a的合成方法 4-3a 16.6g,63%
4-1b 12.7g,76mmol 类似于化合物4-2a的合成方法 4-2b 15.7g,61%
4-1b 11.8g,70mmol 类似于化合物4-2a的合成方法 4-3b 12.9g,54%
4-1c 8.7g,43mmol 类似于化合物4-2a的合成方法 4-2c 11.8g,73%
4-1c 6.9g,34mmol 类似于化合物4-2a的合成方法 4-3c 9.0g,70%
步骤2.中间体56的合成(中间体56～61的合成方法见表5)
将化合物4-2a(186mg,0.5mmol)溶于甲醇(10ml)，加入30mg10%Pd/C，室温下氢化过夜(TLC薄层层析监测反应是否完全)。反应完成后抽滤反应混合物，用饱和碳酸钠中和滤液中的冰醋酸至pH大于 7，乙酸乙酯萃取反应液三次饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，得到油状液体(中间体56)120mg，收率70%。
表5 中间体56～61的合成方法
反应物 反应物投料量 合成方法 产物 收率
4-2b 16.6g,44.5mmol 类似于中间体56的合成方法 中间体57 13.8g,90%
4-2c 15.7g,46.2mmol 类似于中间体56的合成方法 中间体58 11.8g,82%
4-3a 12.9g,37.9mmol 类似于中间体56的合成方法 中间体59 8.9g,75%
4-3b 11.8g,32mmol 类似于中间体56的合成方法 中间体60 9.5g,86%
4-3c 9.0g,24mmol 类似于中间体56的合成方法 中间体61 6.5g,79%
实施例39.中间体62和中间体63的制备
步骤1.化合物5-2b和化合物5-2a的合成
将化合物5-1b3,4-二氟苯甲醛(5.5ml,50mmol)，硝基甲烷(22.5ml,420mmol)，乙酸铵(9.85g,128mmol)溶于冰醋酸(70ml)中，加热至90℃反应3h(TLC薄层层析监测反应是否完全)。反应完成后向反应液中加入水(20ml)，用碳酸钠中和反应液中的冰醋酸至pH约为7，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂。硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=10:1)，得到黄色固体(化合物5-2b)7.0g。收率85%。
化合物5-2a的合成步骤参考实施例39步骤1中化合物5-2b的合成方法，从4-三氟甲基苯甲醛(化合物5-1a)(20g，114.9mmol)制备化合物5-2a(21g，产率80％)。
步骤2.化合物5-3b化合物5-3a的合成
将化合物5-2b(501mg,2.71mmol)和三氟乙酸(0.02mL,0.271mmmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，氮气保护后，在0℃下，慢慢滴加入溶有N-甲氧基甲基-N-(三甲基硅烷甲基)苄胺(1.0ml,5.42mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，室温搅拌过夜(TLC薄层层析监测反应是否完全)。反应完成后，向反应液中加入10ml水，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂。硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=9:1)。得到黄绿色半固体(化合物5-3b)603mg。收率81%。
化合物5-3a的合成步骤参考实施例39步骤2中化合物5-3b的合成方法，从化合物5-2a(21g，90.5mmol)制备化合物5-3a(14.5g，产率44％)。
步骤3.中间体63和中间体62的合成
将化合物5-3b(302mg,0.95mmol)和无水氯化亚锡(1.07mg,4.75mmmol)溶于乙酸乙酯(10ml)中，升温至50℃反应2h(TLC薄层层析监测反应是否完全)。反应完成后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶 液(10ml)，用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂。硅胶柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=9:1，然后加大极性为乙酸乙酯:甲醇=20:1)。得到油状液体(中间体63)123mg，收率61%。
中间体62的合成步骤参考实施例39步骤3中中间体63的合成方法，从化合物5-3a(14.5g，39.7mmol)制备中间体62(8.6g，产率68％)。
实施例40.中间体64～70的制备
步骤1.中间体64的合成
将2-硝基乙基氨基甲酸叔丁酯(2.85g,15mmol)，((S)-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯甲基)三甲基硅基醚(0.36g,1.1mmol)，苯甲酸(0.25g,2mmol)溶于无水二氯甲烷(15ml)，氮气保护后，冰浴条件下慢慢加入化合物4-1a(2.01g,10mmol)，室温搅拌约18h，将反应体系用二氯甲烷稀释至100ml。冰浴条件下，向反应液中加入烯丙基三甲基硅烷(5ml,30mmol)，将体系降温至-78℃，缓慢滴加2.5ml三氟化硼乙醚，继续反应10小时，向反应液中加入1N碳酸氢钠溶液约100ml，室温搅拌10min，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相饱和氯化钠洗1次后，无水硫酸钠干燥。过硅胶柱得白色固体(中间体64)2.1g，收率50.9%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.29(d,J=1.7Hz,1H),7.04(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),5.81-5.67(m,1H),5.16(d,J=17.1Hz,1H),5.10(d,J=9.9Hz,1H),4.77-4.35(m,3H),3.46(dd,J=17.1,11.2Hz,1H),3.38-3.20(m,1H),2.63-2.51(m,1H),2.46-2.31(m,1H),1.96-1.82(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤2.中间体65的合成
将中间体64(2.10g,5mmol)溶于无水乙醇(40ml)和水(10ml)的混合溶液中，加入铁粉(2.3g,40mmol)，氯化铵(0.8,15mmol)氮气保护后，机械搅拌下加热回流反应2小时，抽滤，旋干，加入60ml饱和碳酸钠溶液,用乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，得到淡黄色固体(中间体65)1.6g，收率83.1%。
步骤3.中间体66的合成
将中间体65(0.82g,3.14mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(0.76g,5.65mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl(1.1g,5.65mmol)溶于无水二氯甲烷(50ml)，冰浴下搅拌10min后，加入二异丙基乙胺(1.4ml,7.85mmol)，继续在冰浴下搅拌半小时，缓慢加入溶有中间体3(1.2g,3.14mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，室温搅拌过夜。将反应液倒入100ml饱和碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗1次，用无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，过硅胶柱层析得1.43g(中间体66)白色粉末，收率73.2%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.34(d,J=1.8Hz,1H),7.12(d,J=8.2Hz,2H),6.04(s,1H),5.84-5.71(m,1H),5.14(d,J=17.0Hz,1H),5.08(d,J=10.1Hz,1H),4.57-4.27(m,2H),4.26–4.16(m,1H),3.76(s,3H),3.12-2.94(m,1H),2.89(t,J=12.0Hz,1H),2.58-2.47(m,1H),2.45-2.30(m,1H),1.94-1.79(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤4.中间体67的合成
将中间体66(280mg,0.45mmol)溶于四氢呋喃(12ml)和水(4ml)的混合溶液中，加入N-甲基吗啉氮氧化物(105mg,9mmol)，四氧化锇（6mg,0.02mmol），室温搅拌过夜，反应液倒入饱和的硫代硫酸钠30ml溶液中，用乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体(中间体67)288.1mg，收率98.2%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.16-7.10(m,2H),6.00(d,J=6.9Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),4.41-4.33(m,1H),4.30-4.20(m,1H),3.77(s,3H),3.67-3.47(m,3H),3.04-2.94(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.11-2.00(m,2H),1.83(d,J=13.6Hz,2H),1.50(s,9H)。
步骤5.中间体68的合成
将中间体67(288mg,0.43mmol)溶于四氢呋喃(6ml)和水(2ml)的混合溶液中，加入高碘酸钠（171mg,0.8mmol），室温搅拌2小时，反应液加10ml饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体(中间体68)257mg，收率93.5%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=1.8Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),6.11(s,1H),5.13-4.86(m,1H),4.54-4.28(m,1H),4.27-4.15(m,1H),3.76(s,3H),3.11-2.86(m,3H),2.75-2.69(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.88-1.85(m,1H),1.48(s,9H)。
步骤6.中间体69的合成
将中间体68(200mg,0.32mmol)溶于四氢呋喃(5ml)和水(0.5ml)的混合溶液中，冰浴下缓下加入硼氢化钠（24mg,0.64mmol），常温反应2小时，向反应液中缓慢滴入6ml饱和的氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体(中间体69)183mg，收率92.6%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.36(d,J=1.6Hz,1H),7.16–7.11(m,2H),6.01(d,J=8.0Hz,1H),4.66–4.58(m,1H),4.40–4.32(m,1H),4.28–4.17(m,1H),3.76(s,3H),3.69(d,J=11.3Hz,1H),3.41(t,J=11.3Hz,1H),2.99(t,J=11.0Hz,1H),2.81(t,J=12.1Hz,1H),2.11–2.00(m,3H),1.84(d,J=12.1Hz,1H),1.71(d,J=12.1Hz,1H),1.50(s,9H)。
步骤7.中间体70的合成
将中间体69(100mg,0.16mmol)溶于无水二氯甲烷中(5ml)，冰浴下加入二异丙基乙胺(0.083ml,0.48mmol)，甲磺酰氯（0.031ml,0.40mmol），常温反应2小时，向反应液中加入15ml饱和的碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取二次，合并有机层，饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，旋干过柱层析得白色固体(中间体70)92mg，收率81.2%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.36(d,J=1.9Hz,1H),7.15–7.12(m,2H),6.06(s,1H),4.67–4.33(m,2H),4.33–4.22(m,2H),4.22–4.12(m,1H),3.77(s,3H),3.14–2.96(m,4H),2.91(t,J=12.2Hz,1H),2.41–2.30(m,1H),2.02–1.91(m,2H),1.85(d,J=12.6Hz,1H),1.50(s,9H)。
实施例41.4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物1)
将中间体14-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)呋喃-2-甲酸(66.2mg,0.345mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(78.62mg,0.517mmol)及1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl(98.8mg,0.517mmol)溶于无水二氯甲烷(4ml)，冰浴下搅拌10min后，加入二异丙基乙胺(0.115ml,1.21mmol)，继续在冰浴下搅拌半小时，缓慢加入溶有中间体233,4-反式-1-苄基-4-苯基-3-氨基哌啶(82.8mg,0.31mmol)的二氯甲烷溶液(4ml)。室温搅拌过夜(TLC薄层层析监测反应是否完成)。反应完成后，二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂。将上述回收得到的混合物溶于1,2-二氯乙烷(5ml)，缓慢加入氯甲酸氯乙酯(196mg,1.38mmol)，回流4h，TLC薄层层析监测原料反应完毕后，回收溶剂，加入5ml甲醇，回流2h。回收甲醇，饱和碳酸氢钠洗涤1次，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇:三乙胺=10:1:0.1)，得到浅黄色油状液体(化合物1)32mg，收率21.5%。
1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.51-8.54(d,J=11.35Hz,1H),8.17(s,1H),7.40(s,1H),7.17-7.33(m,6H),6.45(s,1H),4.55(m,1H),4.21(s,2H),3.87(s,3H),3.38(m,2H),2.93-3.07(m,3H),1.96(m,2H)；ESI(M+H)+=351。
实施例42.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物2)
以中间体2和中间体24为原料，按照实施例41方法合成，得到目标产物。
收率26.6%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.75-8.77(d,J=10.90Hz,1H),7.68(s,1H),7.46(s,1H),7.35-7.37(d,J=10.25Hz,2H),7.28-7.30(d,J=10.25Hz,2H),4.54(m,1H),4.22(s,2H),3.74(s,3H),3.39(m, 2H),3.08(m,2H),2.96(m,1H),1.96(m,2H)；ESI(M+H)+=453。
实施例43.5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物3)
以中间体16和中间体25为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率29.1%；ESI(M+H)+=498。
实施例44.5-溴-3-乙基-1-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备(化合物4)
以中间体17和中间体26为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率35.5%；ESI(M+H)+=539。
实施例45.5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物5)
以中间体8和中间体27为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率29.2%；ESI(M+H)+=451。
实施例46.5-甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备(化合物6)
以中间体11和中间体32为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率33.1%；ESI(M+H)+=443。
实施例47.4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物7)
以中间体19和中间体28为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率34.1%；ESI(M+H)+=400。
实施例48.4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-(1-氯乙基)苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物8)
以中间体20和中间体31为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率38.2%；ESI(M+H)+=464。
实施例49.5-甲基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(喹啉-3-基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物9)
以中间体9和中间体33为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率36.8%；ESI(M+H)+=488。
实施例50.5-甲基-4-(1-甲基-4-溴-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氰基苯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备(化合物10)
以中间体11和中间体29为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率33.6%；ESI(M+H)+=467。
实施例51.4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物11)
以中间体19和中间体30为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率37.2%；ESI(M+H)+=446。
实施例52.4-氯-5-(1-甲基-4-溴-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(1H-吡咯-2-基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物12)
以中间体21和中间体35为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率28.4%；ESI(M+H)+=452。
实施例53.4-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物13)
以中间体20和中间体36为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率35.1%；ESI(M+H)+=405。
实施例54.5-乙基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(7-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物14)
以中间体9和中间体34为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率32.9%；ESI(M+H)+=506。
实施例55.5-乙基-1-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氟环戊烷)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备(化合物15)
以中间体12和中间体37为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率39.0%；ESI(M+H)+=436。
实施例56.5-溴-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-甲基环己烷)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备(化合物16)
以中间体13和中间体38为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率28.1%；ESI(M+H)+=540。
实施例57.5-乙基-1-甲基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(哌啶-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备(化合物17)
以中间体14和中间体39为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率27.6%；ESI(M+H)+=427。
实施例58.5-氯-3-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(5-氯哌啶)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物18)
以中间体18和中间体40为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率24.1%；ESI(M+H)+=456。
实施例59.4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)恶唑-2-甲酰胺的制备(化合物19)
以中间体15和中间体23为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率34.7%；ESI(M+H)+=352。
实施例60.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺的制备(化合物20)
以中间体10和中间体27为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率26.9%；ESI(M+H)+=452。
实施例61.4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物21)
以中间体1和中间体27为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率31.6%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.61(d,J=10.75Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(d,J=15.75Hz,1H),7.21-7.41(m,3H),7.11(m,1H),6.48(s,1H),4.49(m,1H),4.18(s,2H),3.88(s,3H),3.35(m,2H),3.08(m,1H),2.94(m,1H),2.85(m,1H),1.97(m,2H)；ESI(M+H)+=387。
实施例62.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物22)
以中间体4和中间体23为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率26.5%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.54-8.56(d,J=8.55Hz,1H),8.22(s,1H),7.62(s,1H),7.34(s,1H),7.16-7.30(m,6H),4.50(m,1H),4.05(s,2H),3.82(s,3H),3.34(m,2H),3.04(m,1H),2.94(m,1H),2.85(m,1H),1.98(m,1H),1.86(m,1H)；ESI(M+H)+=429。
实施例63.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物23)
以中间体3和中间体24为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率29.5%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.62-8.64(d,J=10.15Hz,1H),8.25(s,1H),7.62(s,1H),7.25-7.38(m,5H),4.50(m,1H),4.22(s,2H),3.84(s,3H),3.36(m,2H),2.91(m,3H),1.95(m,2H)；ESI(M+H)+=419。
实施例64.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物24)
以中间体3和中间体25为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率28.1%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.71(d,1H),8.22(s,1H),7.67(m,2H),7.60(s,1H),7.51(m,2H),7.39(s,1H),4.59(m,1H),4.19(s,2H),3.82(s,3H),3.38(m,2H),3.23(m,1H),2.96(m,2H),1.99(m,2H)；ESI(M+H)+=453。
实施例65.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物25)
以中间体3和中间体27为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率26.7%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.70-8.72(d,J=11.05Hz,1H),8.23(s,1H),7.59(s,1H),7.41(s,1H),7.12-7.31(m,1H),4.50(m,1H),4.28(s,2H),3.83(s,3H),3.39(m,2H),3.07(m,2H),2.98(m,
1H),1.99(m,2H)；ESI(M+H)+=421。
实施例66.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物26)
以中间体4和中间体24为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率22.2%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.65-8.67(d,J=11.15Hz,1H),8.23(s,1H),7.62(s,1H),7.38(s,1H),7.35-7.37(d,J=10.25Hz,2H),7.28-7.31(d,J=10.25Hz,2H),4.52(m,1H),4.22(s,2H),3.84(s,
3H),3.39(m,2H),3.10(m,1H),2.95(m,2H),1.97(m,2H)；ESI(M+H)+=463。
实施例67.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物27)
以中间体4和中间体25为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率26.8%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.77-8.79(d,J=10.95Hz,1H),8.23(s,1H),7.67-7.68(d,J=5.4Hz,2H),7.62(s,1H),7.52(d,J=5.4Hz,2H),7.39(s,1H),4.60(m,1H),4.19(s,4H),3.83(s,3H),3.39(m,2H),3.23(m,1H),2.96(m,2H),2.00(m,2H)；ESI(M+H)+=497。
实施例68.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的
制备(化合物28)
以中间体4和中间体27为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率22.5%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.62-8.64(d,J=10.90Hz,1H),8.25(s,1H),7.62(s,1H),7.38(s,1H),7.08-7.36(m,3H),4.44(m,1H),4.19(s,2H),3.83(s,3H),3.37(m,2H),3.30(m,1H),2.91(m,2H),1.98(m,1H),1.90(m,1H)；ESI(M+H)+=465。
实施例69.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
(化合物29)
以中间体2和中间体23为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率28.6%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.77-8.79(d,J=11.15Hz,1H),7.71(s,1H),7.46(s,1H),7.24-7.33(m,5H),4.59(m,1H),4.26(s,2H),3.77(s,3H),3.42(m,2H),3.12(m,1H),3.00(m,2H),2.01(m,2H)；ESI(M+H)+=419。
实施例70.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲 酰胺的制备(化合物30)
以中间体2和中间体25为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率29.9%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.79-8.81(d,J=10.85Hz,1H),7.68(s,1H),7.49(s,1H),7.13-7.38(m,4H),4.49(m,1H),4.21(s,4H),3.74(s,3H),3.36(m,2H),3.10(m,1H),2.95(m,2H),1.98(m,2H)；ESI(M+H)+=487。
实施例71.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物31)
以中间体2和中间体25为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率33.9%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.63-8.65(d,J=9.05Hz,1H),8.23(s,1H),7.62(s,1H),7.36(s,1H),7.10-7.34(m,3H),4.46(m,1H),4.21(s,2H),3.82(s,3H),3.36(m,3H),2.90(m,2H),2.85(m,1H),1.98(m,1H),1.91(m,1H)；ESI(M+H)+=455。
实施例72.4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物32)
以中间体5和中间体24为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率31.2%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.70-8.72(d,J=10.55Hz,1H),7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.64(s,1H),7.43(s,1H),7.30-7.34(m,4H),4.48(m,1H),4.25(s,2H),3.89(s,3H),3.55(m,1H),3.39(m,1H),3.00(m,3H),1.97(m,2H).ESI(M+H)+=401。
实施例73.4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物33)
以中间体5和中间体27为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率32.5%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.78-8.80(d,J=10.85(Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.44(s,1H),7.14-7.36(m,3H),6.43(s,1H),4.45(m,1H),4.24(s,2H),3.90(s,3H),3.39(m,2H),3.00(m,1H),3.09(m,2H),2.01(m,2H)；ESI(M+H)+=403。
实施例74.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物34)
以中间体6和中间体23为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率23.8%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.64-8.66(d,J=10.65Hz,1H),7.96(s,1H),7.81(s,1H),7.56(s,1H),7.11-7.21(m,5H),4.42(m,1H),4.11(s,2H),3.74(s,3H),3.32(m,2H),2.85-2.96(m,3H),1.92(m,2H)；ESI(M+H)+=401。
实施例75.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物35)
以中间体6和中间体24为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率28.6%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.76-8.78(d,J=9.80Hz,1H),8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.64(s,1H),7.33(m,4H),4.46(m,1H),4.19(s,2H),3.82(s,3H),3.39(m,2H),2.97-3.08(m,3H),1.98(m,2H)；ESI(M+H)+=435。
实施例76.4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物36)
以中间体6和中间体27为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率25.1%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.79-8.81(d,J=10.10(Hz,1H),8.06(s,1H),7.92(s,1H),7.64(s,1H),7.15-7.36(m,3H),4.47(m,1H),4.24(s,2H),3.84(s,3H),3.42(m,2H),3.09(m,2H),3.01(m,1H),2.03(m,2H)；ESI(M+H)+=437。
实施例77.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物37)
以中间体7和中间体24为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率27.0%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.66(d,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),7.64(s,1H),7.34-7.36(d,J=10.25Hz,2H),7.27-7.29(d,J=10.25Hz,2H),4.43(m,1H),4.22(s,2H),3.80(s,3H),3.40(m,2H),3.08(m,2H),2.89(m,1H),1.97(m,2H)；ESI(M+H)+=479。
实施例78.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物38)
以中间体7和中间体24为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率35.3%；1H NMR(500MHz,d-DMSO)δ8.82-8.84(d,J=10.25(Hz,1H),8.05(s,1H),7.91(s,1H),7.65(s,1H),7.16-7.36(m,3H),4.51(m,1H),4.31(s,2H),3.84(s,3H),3.45(m,2H),3.01(m,3H),2.05(m,2H)；ESI(M+H)+=481。
实施例79.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物39)
以中间体2和中间体59为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率32.1%；ESI(M+H)+=488。
实施例80.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物40)
以中间体2和中间体56为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率33.5%；ESI(M+H)+=488。
实施例81.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物41)
以中间体7和中间体60为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率37.9%；ESI(M+H)+=481。
实施例82.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的制备(化合物42)
以中间体7和中间体57为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率35.7%；ESI(M+H)+=481。
实施例83.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物43)
以中间体2和中间体61为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率39.2%；ESI(M+H)+=487。
实施例84.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物44)
以中间体2和中间体58为原料，按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率28.4%；ESI(M+H)+=487。
实施例85.6-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物45)
以中间体41和中间体23为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率38.3%；ESI(M+H)+=401。
实施例86.4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物46)
以中间体42和中间体27为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率39.1%；ESI(M+H)+=430。
实施例87.2-甲基-6-(1-甲基-4-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备(化合物47)
以中间体43和中间体24为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率34.9%；ESI(M+H)+=439。
实施例88.5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备(化合物48)
以中间体44和中间体32为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率37.4%；ESI(M+H)+=442。
实施例89.5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物49)
以中间体45和中间体25为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率39.2%；ESI(M+H)+=536。
实施例90.4,6-二甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备(化合物50)
以中间体46和中间体26为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率32.6%；ESI(M+H)+=537。
实施例91.5-氯-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氟环戊烷)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备(化合物51)
以中间体47和中间体37为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率45.1%；ESI(M+H)+=449。
实施例92.4-甲基-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备(化合物52)
以中间体48和中间体27为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率35.7%；ESI(M+H)+=447。
实施例93.2-氯-3-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺的制备(化合物53)
以中间体49和中间体24为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率39.4%；ESI(M+H)+=457。
实施例94.3-正丙基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺的制备(化合物54)
以中间体50和中间体30为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率37.3%；ESI(M+H)+=541。
实施例95.4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-甲基环己烷)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备(化合物55)
以中间体51和中间体38为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率42.5%；ESI(M+H)+=451。
实施例96.5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氯环己烷)哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物56)
以中间体52和中间体37为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率48.1%；ESI(M+H)+=450。
实施例97.2,5-二甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-甲基苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺的制备(化合物57)
以中间体53和中间体28为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率44.5%；ESI(M+H)+=481。
实施例98.6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物58)
以中间体54和中间体32为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率47.3%；ESI(M+H)+=455。
实施例99.6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(哌啶-3-基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物59)
以中间体54和中间体39为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率39.7%；ESI(M+H)+=461。
实施例100.4-甲基-5-(1,4-二甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡咯-2-基)哌啶-3-基)嘧啶
-2-甲酰胺的制备(化合物60)
以中间体55和中间体35为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率32.9%；ESI(M+H)+=380。
实施例101.4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物61)
以中间体42和中间体60为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率35.1%；ESI(M+H)+=430。
实施例102.4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物62)
以中间体42和中间体57为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率31.2%；ESI(M+H)+=430。
实施例103.5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物63)
以中间体45和中间体61为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率33.9%；ESI(M+H)+=537。
实施例104.5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物64)
以中间体45和中间体58为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率38.2%；ESI(M+H)+=537。
实施例105.4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物65)
以中间体1和中间体63为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率23.4%；ESI(M+H)+=373。
实施例106.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物66)
以中间体3和中间体63为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率33.5%；ESI(M+H)+=407。
实施例107.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物67)
以中间体4和中间体62为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率28.2%；ESI(M+H)+=448。
实施例108.4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物68)
以中间体4和中间体63为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率36.7%；ESI(M+H)+=415。
实施例109.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺的制备(化合物69)
以中间体2和中间体62为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率39.5%；ESI(M+H)+=448。
实施例110.4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物70)
以中间体42和中间体63为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率40.5%；ESI(M+H)+=473。
实施例111.4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺的制备(化合物70)
以中间体42和中间体62为原料,按照实施例41方法，制备得到目标产物。
收率38.2%；ESI(M+H)+=473。
实施例112.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(二甲氨基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物71)的制备
将中间体70(70mg,0.1mmol)，二甲胺盐酸盐(81mg,1mmol)，二异丙基乙胺(0.26ml,1.5mmol),溶于无水DMF(10ml)，氮气保护后，55℃反应过夜。反应液加30ml饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得32mg白色固体，将得到的白色固体溶于二氯甲烷(5ml)中，冰浴下慢慢滴加三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌半小时，减压回收溶剂，直接得到淡黄色固体（化合物71）18mg。
收率30.5%；ESI(M+H)+=560。
实施例113.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物72)的制备
将中间体70(70mg,0.1mmol)，哌啶(86mg,1mmol)，二异丙基乙胺(0.26ml,1.5mmol),溶于无水DMF(10ml)，氮气保护后，60℃反应过夜。反应液加30ml饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得29mg白色固体，将得到的白色固体溶于二氯甲烷(5ml)中，冰浴下慢慢滴加三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌半小时，减压回收溶剂，直接得到淡黄色固体（化合物72）21mg。
收率33.2%；ESI(M+H)+=600。
实施例114.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(吗啉-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物73)的制备
将中间体70(70mg,0.1mmol)，吗啉(88mg,1mmol)，二异丙基乙胺(0.26ml,1.5mmol),溶于无水DMF(12ml)，氮气保护后，60℃反应过夜。反应液加30ml饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得30mg白色固体，将得到的白色固体溶于二氯甲烷(5ml)中，冰浴下慢慢滴加三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌半小时，减压回收溶剂，直接得到黄色固体（化合物73）25mg。
收率33.1%；ESI(M+H)+=602。
实施例115.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物74)的制备
将中间体70(70mg,0.1mmol)，吡咯烷(71mg,1mmol)，二异丙基乙胺(0.25ml,1.4mmol),溶于无水DMF(15ml)，氮气保护后，65℃反应过夜。反应液加30ml饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干过柱得26mg白色固体，将得到的白色固体溶于二氯甲烷(5ml)中，冰浴下慢慢滴加三氟乙酸(0.5ml)，室温下搅拌半小时，减压回收溶剂，直接得到白色固体（化合物74）19mg。
收率29.9%；ESI(M+H)+=586。
实施例116.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(3-羟丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物75)的制备
将中间体66(63mg,0.1mmol)溶于无水四氢呋喃中(2ml),冰浴下，缓慢滴入浓度2N硼烷二甲硫醚络合物(0.15ml,0.3mmo)，常温反应3小时后，0℃下向体系中滴加1ml10%的氢氧化钠溶液，0.5ml30%双氧水，继续反应1小时。将反应液加5ml饱和氯化钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体。将此固体溶于二氯甲烷(2ml)中，缓慢滴加1ml三氟乙酸，室温反应1小时，减压回收溶剂，得到白色固体（化合物75）22.3mg。
收率50%；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.54-7.46(m,2H),7.44(s,1H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),4.49-4.44(m,1H),3.81-3.70(m,4H),3.68-3.59(m,1H),3.31-3.12(m,4H),2.18-2.09(m,1H),2.08-1.94(m,3H),1.89-1.66(m,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.64,146.74,141.41,138.28,137.37,132.84,131.12,130.83,129.69,129.20,126.92,117.46,111.09,110.99,65.8,62.36,52.21,49.60,43.67,40.66,38.38,29.81,15.26。
实施例117.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2,3-二羟基丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物76)的制备
将中间体67(63mg,0.1mmol)溶于5ml二氯甲烷中，冰浴下，缓慢滴入0.5ml三氟乙酸，常温搅拌反应1小时，减压回收溶剂，得到白色固体（化合物76）20.2mg。
收率87%，ESI(M+H)+=561。
实施例118.5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺(化合物77)的制备
将中间体69(66mg,0.1mmol)溶于溶于5ml二氯甲烷中，冰浴下，缓慢滴入1ml三氟乙酸，常温搅拌反应1小时，减压回收溶剂，得到白色固体（化合物77）29.2mg。
收率77%，ESI(M+H)+=531。
本发明公开的化合物对肿瘤细胞的生长抑制作用
以进入临床Ⅱ期研究的化合物AZD5363和紫杉醇为阳性对照，采用MTT法测定化合物对常见的肿瘤细胞株(人卵巢癌细胞OVCAR-8、人前列腺癌细胞PC-3、人结肠癌细胞HCT-116和人早幼粒白血病细胞株HL-60)的体外抑制作用(IC50)，同时利用商品化的Akt1试剂盒，评价Akt1酶抑制活性(IC50)。
本发明化合物抗肿瘤活性的药理实验方法与结果如下：
首先是体外肿瘤增殖抑制活性的测定及初步的构效关系研究，选用不同的实体瘤和白血病细胞株对所合成的化合物进行了体外抗肿瘤活性的测定。
实验材料
细胞株：人卵巢癌细胞(OVCAR8)、急性前髓细胞性白血病细胞(HL60)、结肠腺癌细胞(HCT-116)、人前列腺癌细胞(PC-3)
培养基：OVCAR8:RPMI1640+胎牛血清
HL60：RPMI1640+胎牛血清
HCT-116：RPMI1640+胎牛血清
PC-3：DMEM+胎牛血清
药物配制方法：将药物溶于DMSO中制成50mM的储备液，并按一定比例稀释得到5个不同浓度。肿瘤细胞体外培养：
将所选取的四株肿瘤细胞OVCAR8、HL60、HCT-116、PC-3，于37℃、5%CO2细胞培养箱中孵育，待细胞密度长到70～90%时传代(贴壁细胞用Duck’s EDTA消化后传代)，用于以后实验所需。
将化合物用二甲基亚砜(DMSO)溶解，稀释，肿瘤细胞OVCAR8、HL60、HCT-116、PC-3，在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物1μL，终浓度为50μM，10μM，2μM，0.4μM，0.08μM共同于37℃、5%CO2细胞培养箱中孵育72小时，以DMSO(1%)为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5%CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干培养液，每孔加入100μL DMSO，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50。
细胞抑制率的计算公式为：细胞抑制率%=(对照组OD值-用药组OD值)/对照细胞OD值×100%， 用Bliss法求出半数抑制浓度(IC50)。
其次是取代氮杂环类衍生物对Akt1酶抑制率的测试方法：
选用AKT1/PKBαKinEASETMFP Fluorescein Green Assay(激酶绿色荧光检测系统)来检测化合物对AKT1/PKBα的抑制活性。
荧光偏振检测蛋白激酶B采用的是竞争反应的原理：荧光标记的磷酸化示踪物和由蛋白激酶B反应产生的未标记磷酸化产物会与抗丝氨酸抗体相互竞争结合。在一个无磷酸化产物的反应液混合物中，当一部分荧光示踪物与抗体结合时会导致较高的偏振值。但是，在包含有磷酸化产物的反应液混合中，较少的示踪物会结合到抗体上(荧光示踪物被从抗体上替代下去)，发出的信号发生去偏振。因此，偏振的改变直接的与反应中的蛋白激酶B活性相关。
将目标化合物和阳性对照AZD5363用二甲基亚砜(DMSO)溶解，稀释至浓度为50μM。室温下，取浓度为50μM的化合物样品和阳性对照各0.25μl，加入384孔板，并且每个样品设置三个平行孔，然后向每个样品孔板中分别加入的10μl STK Substrate3WorkingSolution、5μl AKT1/PKBαWorking Solution、10μl ATP Working Solution，轻微振荡并摇匀数分钟。由于孔中加入10μl ATP Working Solution后即开始反应，由此计时，室温反应1小时。一个小时后，向每个样品孔中分别加入5μl STKStop Mix、5μl STK Antibody Mix来终止反应。加入完毕后，室温放置四个小时，用酶标仪荧光偏振检测样品的偏振值(在二十四小时内检测其信号都是有效的)，通过偏振值来计算化合物对酶的抑制率。
实验同时设置四组对照，分别是Buffer Control Wells、Tracer Control Wells、No Enzyme Wells 以及空白的二甲基亚砜对照。所得数据用于计算抑制率(以上检测化合物酶活性所需的各种溶液配制方法见试剂盒AKT1/PKBαKinEASETMFP Fluorescein GreenAssay Catalog#32-021说明书)。
表1部分化合物对肿瘤细胞增殖以及Akt1激酶的IC50(μM)
从表中数据可以看出，大部分化合物对Akt1激酶具有明显的抑制活性；部分化合物的IC50可达到个位纳摩尔级别，如：化合物14(5nM)、化合物78(4nM)和化合物117(2nM)，优于阳性对照AZD5363(9nM，该化合物正用于治疗乳腺癌临床二期研究，NCT01625286)，因此，本专利所涉及的化合物作为一类结构新颖的Akt抑制剂，可用于进一步的开发。同时，我们也可以看出大部分化合物对四种肿瘤细胞株均显示了中等到强的体外增殖抑制活性，部分化合物对肿瘤细胞株OVCAR-8，HCT-116的抑制活性可达到1μM以内，如化合物9和化合物51，相当于或优于阳性细胞毒药-紫杉醇。总之，该类化合物具有强效的抗肿瘤活性，已具备了优化成为药物候选化合物的体外活性水平。因此，本发明所涉及的可用作Akt抑制剂的取代氮杂环类衍生物具有广阔的抗肿瘤应用前景。

Claims (14)

1.通式(Ⅰ)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
环A选自无取代或取代六元芳基、包含1～4个选自O、N和S的五元或六元杂环芳基，所述取代的取代基选自R4、R5基团；
B选自其中B1和B2相同或不同，B1和B2分别独立选自N(Ra)或缺失，Ra分别独立选自H、C1-C4烷基；
环C选自五元～八元饱和或不饱和的脂肪含氮杂环，m＝0～3的整数；
R1选自H、C1-C4烷基；
R2选自无取代或取代的芳基、无取代或取代的杂环芳基、无取代或取代的环烷基、无取代或取代的饱和或不饱和的杂环烷基，所述芳基为5-12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统，所述杂环芳基为5-12个环原子的不饱和的碳环，其中1个或多个碳被杂原子置换，所述环烷基为具有3-6个碳原子的饱和单环碳环，所述杂环烷基为单环或稠合环基团，在环中具有5-9个环原子，其中1-2个环原子是选自N、O或S(O)t的杂原子，其余环原子为C，其中t为0-2的整数；所述取代的取代基任选自卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、卤代的C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷胺基；
R3选自氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、 其中n＝0～4的整数，Rd选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基，Re选自C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基；
R4选自H、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基；
R5选自H、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基；
Q、Y独立选自N和-C(Rf)-，Z选自N和-C(Rg)-，Q、Y、Z三个基团中至少一个基团为N原子，并且最多有两个基团相同；
R6选自H、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基；
Rf选自H和卤素，Rg选自H、卤素、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅱ)结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A、B、R1、m、R2、R3、R4、R5、Q、Y、Z和R6如通式(I)结构所定义；
V选自(CH2)m1、O、N，其中m1＝0～3的整数。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅲ)结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、Q、Y、Z、m和R6如通式(Ⅱ)结构所定义；
B选自其中B1和B2相同或不同，B1和B2分别独立选自N(Ra)或缺失，Ra选自H、C1-C4烷基；
X选自O、S、NH；
L选自CH和N。
4.一种具有通式(Ⅳ)结构的化合物：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中：
R2、L和m如权利要求3的通式(Ⅲ)结构所定义；
R4和R5独立选自卤素和C1-C3烷基，
X选自O、S、NH和NCH3，
Z选自-C(Rg)-，Rg选自H、卤素、C1-C3烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(V)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中：
R2、R4、R5、Z、X、和L如通式(Ⅳ)结构所定义。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于所述的化合物为：
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-溴-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-溴-3-乙基-1-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-(1-氯乙基)苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-甲基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(喹啉-3-基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-甲基-4-(1-甲基-4-溴-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氰基苯基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
4-氯-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-氯-5-(1-甲基-4-溴-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(1H-吡咯-2-基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-乙基-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(7-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-乙基-1-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氟环戊烷)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-溴-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-甲基环己烷)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-乙基-1-甲基-4-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(哌啶-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-氯-3-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(5-氯哌啶)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)恶唑-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-5-甲基噻唑-2-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(二甲氨基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(吗啉-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(3-羟丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2,3-二羟基丙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-6-(2-羟基乙基)哌啶-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
及其光学异构体或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅵ)结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、B、m、Q、Y、Z、R6如通式(Ⅰ)结构所定义，V选自(CH2)m1、O、N，其中m1＝0～3的整数；
E和T相同或不同，E和T分别独立选自N和-C(Rj)-，其中Rj选自H、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅶ)结构：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3、Q、Y、Z、m、E和R6如通式(Ⅵ)结构所定义；
B选自其中B1和B2相同或不同，B1和B2分别独立选自NH或缺失；
T独立选自N和-C(Rj)-，其中Rj选自H、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或卤代的C1-C4烷氧基。
9.一种具有通式(Ⅷ)结构的化合物：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中：
R2和m如权利要求8通式(Ⅶ)结构所定义；
T选自N和-C(Rj)-，其中Rj选自H、卤素、硝基、C1-C3烷基或卤代的C1-C3烷基，E选自N和-C(Ri)-，其中Ri选自H、卤素、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基；
Z选自-C(Rg)-，Rg选自H、卤素、C1-C3烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有通式(Ⅸ)结构：
及其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中：
R2和Z如通式(Ⅷ)结构所定义；
T选自N和-C(Rj)-，其中Rj选自H、卤素和C1-C3烷基，E选自N和-C(Ri)-，其中Ri选自H、卤素和C1-C3烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于所述的化合物为：
6-甲基-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-苯基哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-甲基-6-(1-甲基-4-乙基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺；
4,6-二甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氟环戊烷)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
4-甲基-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
2-氯-3-(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-氯苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺；
3-正丙基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,5-二甲氧基苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺；
4-氯-5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-甲基环己烷)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
5-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-氯环己烷)哌啶-3-基)-4-甲基吡啶-2-甲酰胺；
2,5-二甲基-4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3-甲基苯基)哌啶-3-基)苯基甲酰胺；
6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡啶-4-基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
6-甲基-5-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(哌啶-3-基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-甲基-5-(1,4-二甲基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(吡咯-2-基)哌啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3R,4R)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺；
5-乙基-6-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-((3S,4S)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-3-基)吡啶-3-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氟-5-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(3,4-反式-4-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
及其光学异构体或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分选自权利要求1～11中任一项所述的化合物、权利要求4、5、6、9、10、11任一项所述化合物的光学异构体，以及上述化合物或光学异构体在药学上可接受的盐中的任意一种或任意多种。
13.权利要求1～11任一项所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于所述的肿瘤为乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤。
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