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CN107011377B - 一种β-羰基磷酸酯的制备方法 - Google Patents

一种β-羰基磷酸酯的制备方法 Download PDF

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CN107011377B CN201710304116.8A CN201710304116A CN107011377B CN 107011377 B CN107011377 B CN 107011377B CN 201710304116 A CN201710304116 A CN 201710304116A CN 107011377 B CN107011377 B CN 107011377B
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NANTONG SHUCHUANG PHARMA Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种β‑羰基磷酸酯的制备方法，以环氧化合物与亚磷酸三烷基酯进行区域选择性的开环反应生成β‑羟基磷酸酯中间体，随后氧化得到β‑羰基磷酸酯，该方法反应条件温和，操作简便，无需无水溶剂及氧气的保护，更加适合规模化生产。该制备方法所合成的β‑羰基磷酸酯，可以作为多种前列腺素药物合成的重要中间体，例如曲沃前列腺素、比马前列腺素及他氟前列腺素等。

Description

一种β-羰基磷酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及有机物合成制备技术领域，具体而言，涉及一种β-羰基磷酸酯的制备方法。
背景技术
β-羰基磷酸酯是一类非常重要的有机化合物和反应中间体，在有机合成及药物化学中占据重要地位。β-羰基磷酸酯本身具有广泛的生物学活性和很强的金属络合能力，在医药、生命科学、功能材料等许多方面有着广泛的应用。因此，β-羰基磷酸酯的合成工作一直备受科研工作者的关注。
一个多世纪以来，科研工作者对β-羰基磷酸酯的合成方法的研究从未间断过，合成β-羰基磷酸酯的方法更是层出不穷。目前报道的合成β-羰基磷酸酯的方法主要有：(1)经典的米凯利斯-阿尔布佐夫重排反应(Michaelis-Arbuzov Rearrangement)；(2)有机磷酸酯的酰化；(3)炔基磷酸酯的水合作用；(4)烯烃的氧化磷酰化作用。但这些已报道的方法都有一定的局限性，如低原子经济、原料不易得、反应步骤繁琐、反应条件苛刻、产率低、需要大量有机金属参与等。
在前列腺素20余种药物合成中，很多种都采用β-羰基磷酸酯作为一个重要的中间体，通过著名的Horner-Wadsworth-Emmons(HWE)反应来合成α,β-不饱和羰基化合物，进而通过进一步转化形成前列腺素类药物的一个侧链。而这类β-羰基磷酸酯主要是通过磷酸酯类化合物的酰化制备。目前，普遍使用的制备途径是甲基磷酸酯在-78℃低温及无水无氧条件下，在丁基锂强碱的作用下，与羧酸衍生物反应得到β-羰基磷酸酯。该制备途径，反应条件苛刻，在放大反应时由于引入易燃的丁基锂，需要额外注意操作的作安全性。2009年JohnY.L.Chung课题组提出了一种较为简便、快捷(反应时间仅需15min)的β-羰基磷酸酯的制备方法。该方法以烷基磷酸酯和羧酸衍生物为原料，通过酰化反应得到目标化合物。但是，该方法仍然存在一些缺点，例如需要大量LDA参与反应，且反应过中仍需要控制反应温度为0℃以下，而LDA的制备最终还得需要低温下利用丁基锂进行。因此，仍然不能解决β-羰基磷酸酯制备条件苛刻和操作存在潜在安全隐患的问题。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种β-羰基磷酸酯的制备方法，以环氧化合物与亚磷酸三烷基酯进行区域选择性的开环反应生成β-羟基磷酸酯中间体，随后氧化得到β-羰基磷酸酯，所述的制备方法，具有反应条件温和、底物适应范围广、不需要低温及无水无氧等苛刻的反应条件，以及操作简便安全等优点，适合大规模生产。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种β-羰基磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
以环氧化合物与亚磷酸三烷基酯进行区域选择性的开环反应，生成β-羟基磷酸酯的含羟基的中间体，然后将中间体的羟基氧化得到β-羰基磷酸酯；
所述环氧化合物的结构式为：
优选的，所述结构式中，R选自芳基、烷基、烷基醚、芳基醚中的一种。
优选的，所述环氧化合物的制备方法，包括以下步骤：
以端基烯烃作原料，将端基烯烃溶于二氯甲烷中，加入氧化剂进行氧化反应，得到环氧化合物；
或者；
将环氧氯丙烷中的-Cl替代为R基，形成环氧化合物。
优选的，所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸或过氧硫酸氢钾；
更优选的，所述氧化剂与所述端基烯烃的摩尔比为(1～1.2):1；
更优选的，所述氧化反应的时间为2～5小时，温度为0～30℃；
更进一步优选的，所述氧化反应结束后，加入亚硫酸钠水溶液搅拌除去多余氧化剂，经二氯甲烷萃取、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩除去萃取溶剂得到环氧化合物。
优选的，所述区域选择性的开环反应，使用ZnCl2溶液体系。
优选的，当使用所述ZnCl2溶液体系时，具体包括以下步骤：
环氧化合物和亚磷酸烷基酯溶于溶剂中，加入ZnCl2催化剂，加热搅拌，采用TLC或HPLC监控反应进程，得到的粗产物用于下一步反应；
更优选的，所述溶剂选自乙醚、正己烷、苯和甲苯中的一种，更进一步优选的溶剂为甲苯；
更优选的，每毫摩尔所述环氧化合物使用3～8毫升溶剂，更进一步优选的为5毫升；
更优选的，所述加热搅拌的温度为40～80℃，更进一步优选的为60℃。
优选的，所述环氧化合物、所述亚磷酸烷基酯与所述ZnCl2催化剂的摩尔比为1：(2.0～4.0)：(0.3～1.0)，更进一步优选的摩尔比为1：3：0.5。
优选的，所述羟基氧化的氧化剂，选自Dess-Martin氧化剂、PDC体系氧化剂、Swern体系氧化剂、琼斯试剂中的一种；
更优选的，所述氧化剂为琼斯试剂。
优选的，所述琼斯试剂氧化的方法，具体包括以下步骤：
丙酮作溶剂，在所述中间体中加入琼斯试剂，室温下搅拌，采用TLC或HPLC监控反应进程，反应完毕后，处理得到粗产物经纯化得到纯品β-羰基磷酸酯；
更优选的，每毫摩尔所述环氧化合物使用3～8毫升溶剂，更进一步优选为5毫升。
优选的，所述环氧化合物与所述氧化剂摩尔比为1：(1.5～5.0)，更优选的摩尔比为1:2。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本申请所提供的β-羰基磷酸酯的制备方法，以环氧化合物与亚磷酸三烷基酯进行区域选择性的开环反应生成β-羟基磷酸酯中间体，随后氧化得到β-羰基磷酸酯，该方法反应条件温和，操作简便，无需无水溶剂及氧气的保护，更加适合规模化生产。
(2)本申请所提供的β-羰基磷酸酯的制备方法所合成的β-羰基磷酸酯，可以作为多种前列腺素药物合成的重要中间体，例如曲沃前列腺素、比马前列腺素及他氟前列腺素等。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1所得到的产物的HPLC图；
图2为本发明实施例2所得到的产物的HPLC图；
图3为本发明实施例3所得到的产物的HPLC图。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
一种β-羰基磷酸酯的制备方法，包括以下步骤：
以环氧化合物与亚磷酸三烷基酯进行区域选择性的开环反应，生成β-羟基磷酸酯的含羟基的中间体，然后将中间体的羟基氧化得到β-羰基磷酸酯；
所述环氧化合物的结构式为：
在本申请中，可以采用以下路线进行合成：
以环氧化合物与亚磷酸三烷基酯进行区域选择性的开环反应生成β-羟基磷酸酯中间体，随后氧化得到β-羰基磷酸酯，该方法反应条件温和，操作简便，无需无水溶剂及氧气的保护，更加适合规模化生产。该制备方法所合成的β-羰基磷酸酯，可以作为多种前列腺素药物合成的重要中间体，例如曲沃前列腺素、比马前列腺素及他氟前列腺素等。
优选的，所述结构式中，R选自芳基、烷基、烷基醚、芳基醚中的一种。
芳基在有机化学中是指任何从简单芳香环衍生出的官能团或取代基。烷基是一类仅含有碳、氢两种原子的链状有机官能团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在本申请中，如果环氧化合物需要合成，可以采用以下两种方法进行合成。
优选的，所述环氧化合物的制备方法，包括以下步骤：
以端基烯烃作原料，将端基烯烃溶于二氯甲烷中，加入氧化剂进行氧化反应，得到环氧化合物；
或者；
将环氧氯丙烷中的-Cl替代为R基，形成环氧化合物。
当环氧化合物需要制备时，可以采用以上两种合成路线进行合成。
优选的，所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸或过氧硫酸氢钾；
更优选的，所述氧化剂与所述端基烯烃的摩尔比为(1～1.2):1；
更优选的，所述氧化反应的时间为2～5小时，温度为0～30℃；
更进一步优选的，所述氧化反应结束后，加入亚硫酸钠水溶液搅拌除去多余氧化剂，经二氯甲烷萃取、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩除去萃取溶剂得到环氧化合物。
优选的，所述区域选择性的开环反应，使用ZnCl2溶液体系。
优选的，当使用所述ZnCl2溶液体系时，具体包括以下步骤：
环氧化合物和亚磷酸烷基酯溶于溶剂中，加入ZnCl2催化剂，加热搅拌，采用TLC或HPLC监控反应进程，得到的粗产物用于下一步反应。
TLC为薄层色谱分析，HPLC为高效液相色谱分析。
更优选的，所述溶剂选自乙醚、正己烷、苯和甲苯中的一种，更进一步优选的溶剂为甲苯；
更优选的，每毫摩尔所述环氧化合物使用3～8毫升溶剂，更进一步优选的为5毫升；
更优选的，所述加热搅拌的温度为40～80℃，更进一步优选的为60℃。
优选的，所述环氧化合物、所述亚磷酸烷基酯与所述ZnCl2催化剂的摩尔比为1：(2.0～4.0)：(0.3～1.0)，更进一步优选的摩尔比为1：3：0.5。
优选的，所述羟基氧化的氧化剂，选自Dess-Martin氧化剂、PDC体系氧化剂、Swern体系氧化剂、琼斯试剂中的一种；
更优选的，所述氧化剂为琼斯试剂。
优选的，所述琼斯试剂氧化的方法，具体包括以下步骤：
丙酮作溶剂，在所述中间体中加入琼斯试剂，室温下搅拌，采用TLC或HPLC监控反应进程，反应完毕后，处理得到粗产物经纯化得到纯品β-羰基磷酸酯；
更优选的，每毫摩尔所述环氧化合物使用3～8毫升溶剂，更进一步优选为5毫升。
优选的，所述环氧化合物与所述氧化剂摩尔比为1：(1.5～5.0)，更优选的摩尔比为1:2。
实施例1
本实施例采用以下合成路线进行制备：
具体操作包括以下步骤：
在500mL三口瓶中，室温下(大约25℃)将51.84g 3-三氟甲基苯酚(320mmol，1.0eq.)悬浊在160mL水中。然后加入氢氧化钠水溶液[由7.68gNaOH(192mmol,0.6eq.)溶于40mL水中制成]，反应体系变澄清。在搅拌40分钟后，加入75.6mL环氧氯丙烷(960mmol,3eq.)，随后反应体系在30～35℃下搅拌约16小时，液相检测原料反应完全后，反应体系冷却至室温，转移到分液漏斗中，分出下层中间体产品于500mL烧瓶中，加入160mL水，然后加入氢氧化钠水溶液[由12.8gNaOH(320mmol,1eq)]溶于40mL水中制成)。反应体系在室温下(大约25℃)搅拌10小时，液相检测反应完全。
分离下层产品，加入100mL二氯甲烷形成溶液，加入50mL水进行洗涤，然后无水硫酸钠干燥，浓缩得到66.27g产物，产率为95％，核磁显示已较纯，可以直接使用于下一步。
1H NMR[400MHz,CDCl3]δppm:7.41(t,J＝8.4and 7.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.31(dd,J＝2.8and10.8Hz,1H),4.00(dd,J＝5.6and 10.8Hz,1H),3.38(d,J＝2.0Hz,1H),2.94(dd,J＝4.4and 8.8Hz,1H),2.79(dd,J＝3.2and 4.0Hz,1H)
在100mL烧瓶中，分别加入2.18g上一步产品(10mmol,1eq.),3.72g亚磷酸三甲酯(30mmol,3eq.)和50mL甲苯。在搅拌下，加入1.34g氯化锌(10mmol,1eq.)，然后反应体系加热到60℃在氩气下搅拌约10小时，液相检测氯离子开环副产物生成(约10％及约5％原料)剩余。冷却反应体系至室温，加入50mL甲基叔丁基醚溶解，然后分别用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩除掉多余亚磷酸三甲酯得粗产品，不经分离纯化直接使用于下一步。
1H NMR[400MHz,CDCl3]δppm:7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.43(m,1H),4.16(m,2H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.73(br,s,1H,-OH),2.24(m,2H)。
100mL烧瓶中，2.85g上一步粗产品(按理论值计算，应为3.30g,10mmol，1.0eq.)溶解在50mL丙酮中，然后冰水浴下6分钟内滴加3mLJones试剂(8N-CrO3:5.33g溶于4.4mL浓硫酸中，然后加入15.6mL水稀释得到20mL溶液)(24mmol,2.4eq.)在反应体系搅拌4h后，液相检测原料有少量剩余。然后又补加1mL Jones试剂，搅拌2小时后，加入5mL异丙醇，搅拌1小时后，过滤，二氯甲烷洗涤，减压蒸馏除去二氯甲烷、丙酮及异丙醇溶剂。加入30mL水，经二氯甲烷萃取(30mL*2)，然后有机层用水溶液(20mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品(2.35g)。考虑到杂质极性相对很小，而产品极性却非常大，因而纯化相对非常容易。最终经短柱层析(开始用EA/PE＝1:2冲/洗，小极性杂质很快除掉，随后用EA/MeOH＝9:1冲洗给出产品)纯化得到1.70g产品，产率为55％。
1H NMR[400MHz,CDCl3]δppm:7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝6.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(s,2H),3.75(s,3H),3.68(s,3H),3.30(d,m,J＝23.2Hz,2H)。
实施例2
本实施例采用以下合成路线进行制备：
在1000mL三口瓶中，室温下(大约25℃)将60g苯酚(638mmol，1.0eq.)悬浊在320mL水中。然后加入氢氧化钠水溶液[由13.4gNaOH(335mmol,0.6eq.)溶于80mL水中制成]，反应体系变澄清。在搅拌40分钟后，加入178.4g环氧氯丙烷(1920mmol,3eq.)，随后反应体系在30～35℃下搅拌约16小时，液相检测原料反应完全后，反应体系冷却至室温，转移到分液漏斗中，分出下层中间体产品于1000mL烧瓶中，加入320mL水，然后加入氢氧化钠水溶液[由26gNaOH(640mmol,1eq)]溶于80mL水中制成)。反应体系在室温下(大约25℃)搅拌10小时，液相检测反应完全。分离下层液体产品96g，产率为100％，核磁显示已较纯，可以直接使用于下一步。
在1000mL烧瓶中，分别加入90g上一步产品(600mmol,1eq.)、223g亚磷酸三甲酯(1800mmol,3eq.)和500mL甲苯。反应体系加热到65～70℃，在搅拌下，分批少量加入82g氯化锌(600mmol,1eq.)，然后加热搅拌约6小时，原料反应完毕。冷却后，减压蒸馏将甲苯等溶剂浓缩至油状物，加入二氯甲烷(500mL)和稀盐酸(10％，300mL)，分层，水相用二氯甲烷(300mL)反萃，合并二氯甲烷萃取液并浓缩得到油状产物粗品，不经分离纯化直接使用于下一步。
上一步粗产品(按理论值计算，600mmol，1.0eq.)溶解在1000mL丙酮中，然后冰水浴下2小时内滴加240mLJones试剂(8N-CrO3:64g溶于52.8mL浓硫酸中，然后加入187.2mL水稀释得到240mL溶液)(640mmol,1.1eq.)，在反应体系搅拌5h后，检测原料反应完全，加入40mL异丙醇，搅拌3小时后，过滤，丙酮洗涤，减压蒸馏溶剂。加入200mL水，经二氯甲烷萃取(200mL*2)，然后有机相浓缩得到粗产品，最终通过柱层析纯化得到92.8g产品，纯度达到98％，两步总产率为60％。
1H NMR[400MHz,CDCl3]δppm:7.32(m,2H),7.05(m,H),6.92(m,2H),4.70(s,2H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.30(d,m,J＝23.2Hz,2H)。
实施例3
本实施例采用以下合成路线进行制备：
500毫升三口烧瓶中，20g 4-苯基-1-丁烯(151mmol)溶解于250mL二氯甲烷中，冰水浴冷却下，分批加入43.5g间氯过氧苯甲酸(151mmol)，随后室温搅拌过夜。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥浓缩得到22.3g无色油状环氧产物，产率100％，核磁比较纯，直接使用于下一步。
在250mL烧瓶中，分别加入14.8g上一步产品(100mmol,1eq.),37.2g亚磷酸三甲酯(300mmol,3eq.)和120mL甲苯。反应体系加热到65～70℃，在搅拌下，分批少量加入13.7g氯化锌(100mmol,1eq.)，然后加热搅拌约4小时，原料反应完毕。冷却后，减压蒸馏将甲苯等溶剂浓缩至油状物，加入二氯甲烷(100mL)和稀盐酸(10％，70mL)，分层，水相用二氯甲烷(100mL)反萃，合并二氯甲烷萃取液并浓缩得到油状产物粗品，不经分离纯化直接使用于下一步。
上一步粗产品(按理论值计算，100mmol，1.0eq.)溶解在200mL丙酮中，然后冰水浴下2小时内滴加40mLJones试剂(8N-CrO3:10.7g溶于8.8mL浓硫酸中，然后加入31.2mL水稀释得到40mL溶液)(110mmol,1.1eq.)，在反应体系搅拌5h后，检测原料反应完全，加入7mL异丙醇，搅拌3小时后，过滤，丙酮洗涤，减压蒸馏溶剂。加入60mL水，经二氯甲烷萃取(80mL*2)，然后有机相浓缩得到粗产品，最终通过柱层析纯化得到15.8g产品，纯度达到98％，两步总产率为62％。
1H NMR[400MHz,CDCl3]δppm:7.24～7.35(m,5H),3.80(s,3H),.3.78(s,3H),2.95～3.10(m,6H)。
实施例4
本实施例采用以下合成路线进行制备：
具体操作包括以下步骤：
在500mL三口瓶中，分别加入1.31g 3-三氟甲基苯氧基环氧化合物(合成如实施例1，6mmol,1eq.),1.50g亚磷酸三乙酯(9mmol,1.5eq.)和0.178g氯化锌(1.2mmol,0.2eq.)，然后反应体系加热到60℃在氩气下搅拌过夜(大约16小时)，液相检测有少量原料(约5％～10％)剩余。冷却反应体系至室温，加入50mL二氯甲烷溶解，然后分别用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品，不经分离纯化直接使用于下一步。由于粗品包含磷酸三乙酯和未反应完的亚磷酸三乙酯，因而产品产率大于理论值。
1H NMR[400MHz,CDCl3]δppm:7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.43(m,1H),4.20(m,4H),4.16(m,2H),3.73(br,s,1H,-OH),2.24(m,2H),1.38(m,6H)。
250mL三口瓶中，2.35g上一步粗产品(按理论值计算，应为1.97g,6mmol，1.0eq.)溶解在50mL丙酮中，然后室温下5分钟内滴加3mLJones试剂(8N-CrO3:5.33g溶于4.4mL浓硫酸中，然后加入15.6mL水稀释得到20mL溶液)(24mmol,4eq.)，三乙胺(60.75mmol，1.5eq.)。
在反应体系搅拌4h后，液相检测原料反应完毕。然后加入4mL异丙醇，搅拌1小时后，过滤，二氯甲烷洗涤，减压蒸馏除去二氯甲烷、丙酮及异丙醇溶剂。加入30mL水，经二氯甲烷萃取(30mL*2)，然后有机层用水溶液(20mL)。无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品(1.8g)。考虑到杂质极性相对很小，而产品极性却非常大，因而纯化相对非常容易。
最终经短柱层析(开始用EA/PE＝1:2冲/洗，小极性杂质很快除掉，随后用EA/MeOH＝9:1冲洗给出产品)纯化得到1.38g产品，产率为70％。
1H NMR[400MHz,CDCl3]δppm:7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝6.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(s,2H),4.21(m,4H),3.30(d,m,J＝23.2Hz,2H),1.34(m,6H)。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。

Claims (23)

1.一种β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以环氧化合物与亚磷酸三烷基酯进行区域选择性的开环反应，生成β-羟基磷酸酯的含羟基的中间体，然后将中间体的羟基氧化得到β-羰基磷酸酯；
所述环氧化合物的结构式为：
R选自芳基、烷基、烷基醚、芳基醚中的一种。
2.根据权利要求1所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述环氧化合物的制备方法，包括以下步骤：
以端基烯烃作原料，将端基烯烃溶于二氯甲烷中，加入氧化剂进行氧化反应，得到环氧化合物；
或者；
将环氧氯丙烷中的-Cl替代为R基，形成环氧化合物。
3.根据权利要求2所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自间氯过氧苯甲酸或过氧硫酸氢钾。
4.根据权利要求3所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，
所述氧化剂与所述端基烯烃的摩尔比为(1～1.2):1。
5.根据权利要求3所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的时间为2～5小时，温度为0～30℃。
6.根据权利要求5所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述氧化反应结束后，加入亚硫酸钠水溶液搅拌除去多余氧化剂，经二氯甲烷萃取、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩除去萃取溶剂得到环氧化合物。
7.根据权利要求1所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述区域选择性的开环反应，采用ZnCl2溶液体系。
8.根据权利要求7所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，当使用所述ZnCl2溶液体系时，具体包括以下步骤：
环氧化合物和亚磷酸烷基酯溶于溶剂中，加入ZnCl2催化剂，加热搅拌，采用TLC或HPLC监控反应进程，得到的粗产物用于下一步反应。
9.根据权利要求8所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醚、正己烷、苯和甲苯中的一种。
10.根据权利要求9所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯。
11.根据权利要求8所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，每毫摩尔所述环氧化合物使用3～8毫升溶剂。
12.根据权利要求11所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，每毫摩尔所述环氧化合物使用5毫升溶剂。
13.根据权利要求8所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述加热搅拌的温度为40～80℃。
14.根据权利要求13所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述加热搅拌的温度为60℃。
15.根据权利要求8所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述环氧化合物、所述亚磷酸烷基酯与所述ZnCl2催化剂的摩尔比为1：(2.0～4.0)：(0.3～1.0)。
16.根据权利要求15所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述环氧化合物、所述亚磷酸烷基酯与所述ZnCl2催化剂的摩尔比为1：3：0.5。
17.根据权利要求1所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述羟基氧化的氧化剂，选自Dess-Martin氧化剂、PDC体系氧化剂、Swern体系氧化剂、琼斯试剂中的一种。
18.根据权利要求17所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为琼斯试剂。
19.根据权利要求17所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述琼斯试剂氧化的方法，具体包括以下步骤：
丙酮作溶剂，在所述中间体中加入琼斯试剂，室温下搅拌，采用TLC或HPLC监控反应进程，反应完毕后，处理得到粗产物经纯化得到纯品β-羰基磷酸酯。
20.根据权利要求19所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，每毫摩尔所述环氧化合物使用3～8毫升溶剂。
21.根据权利要求20所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，每毫摩尔所述环氧化合物使用5毫升溶剂。
22.根据权利要求17所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述环氧化合物与所述氧化剂的摩尔比为1：(1.5～5.0)。
23.根据权利要求22所述的β-羰基磷酸酯的制备方法，其特征在于，所述环氧化合物与所述氧化剂的摩尔比为1:2。
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