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DE19904396A1 - Substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate - Google Patents

Substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate

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Publication number
DE19904396A1
DE19904396A1 DE19904396A DE19904396A DE19904396A1 DE 19904396 A1 DE19904396 A1 DE 19904396A1 DE 19904396 A DE19904396 A DE 19904396A DE 19904396 A DE19904396 A DE 19904396A DE 19904396 A1 DE19904396 A1 DE 19904396A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
substituted
alkyl
pyrazolbenzylamine
derivatives
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19904396A
Other languages
English (en)
Inventor
Juergen Stoltefus
Gabriele Braeunlich
Berthold Hinzen
Thomas Kraemer
Josef Pernerstorfer
Thomas Stuedemann
Ulrich Nielsch
Martin Bechem
Emanuel Lohrmann
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Klemens Lustig
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19904396A priority Critical patent/DE19904396A1/de
Priority to PCT/EP2000/000503 priority patent/WO2000046206A1/de
Priority to AU26662/00A priority patent/AU2666200A/en
Priority to GT200000010A priority patent/GT200000010A/es
Publication of DE19904396A1 publication Critical patent/DE19904396A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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Abstract

Es werden Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrazolbenzylamin-Derivate der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 beschrieben. DOLLAR A Die Schlüsselschritte sind die Reduktion der Amide und nachfolgende Acylierung oder Alkylierung. DOLLAR A Die Pyrazolbenzylamin-Derivate werden verwendet zur Herstellung von Arzneimitteln. Insbesondere dienen sie als Medikamente zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung und Prophylaxe der Anämien.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Die EPO-Spiegel im Blut sind normalerweise niedrig, sinkt aber der O2-Gehalt des Blutes ab, dann kommt es zu einem Anstieg der EPO-Synthese und dadurch auch zu einem Anstieg der EPO-Spiegel im Blut. Dies hat zur Folge, daß die Hämatopoese stimuliert wird und daß der Hämatokrit steigt. Hierdurch kommt es zu einer Steigerung der O2-Transportkapazität im Blut. Wenn die Erythrozytenzahl ausreicht, um genügend O2 zu transportieren, dann fällt die EPO-Blutkonzentration wieder ab. Eine mangelnde Sauerstoffversorgung (Hypoxie) kann eine Reihe von Ursachen haben, z. B. starker Blutverlust, längerer Aufenthalt in großen Höhen, aber auch Niereninsuffizienz oder Knochenmarksuppression.
Es ist bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese stimuliert und somit in der Therapie von schweren Anämien Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Außerdem sind starke Nebenwirkungen, die bei der Gabe von rh EPO auftreten, bekannt. Dazu gehören die Entstehung und Verstärkung des Bluthochdrucks, Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch- klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen.
Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher i.p., i.v. oder subcutan appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämie begrenzt ist.
Aus der Publikation WO 97/19039 sind substituierte Pyrazole beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht,
R2 für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxy oder durch eine Gruppe der Formel -CH2- NH-R5 substituiert sind,
worin
R5 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Acyl bedeutet,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -CO-NHR6 stehen,
worin
R6 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
und deren Salze und deren Tautomere.
Im Fall, daß R1 für Wasserstoff steht, erhält man Tautomere der Formeln
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon­ säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon­ säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl­ piperidin.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C6)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethylcarbonyl.
Ein 5- bis 6gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl; Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.
Ein 5- bis 6gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Benzothiophen, Chinolin, Indol oder Benzofuran. Bevorzugt sind Benzothiophen und Chinolin.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Carboxy substituiert sind,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, (C1-C4)-Acyl, (C1-C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -CO-NHR6 stehen,
worin
R6 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
und deren Salze und deren Tautomere.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Methoxy, Methoxycarbonyl oder Carboxy substituiert sind,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C3)-Acyl oder (C1-C3)-Alkyl stehen,
und deren Salze und deren Tautomere.
Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit bekannten Reduktionsmitteln wie zum Beispiel mit dem Boran/Tetrahydrofuran- Komplex zu Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R3 und R4 für Wasserstoff stehen
in inerten Lösemitteln umsetzt und danach gegebenfalls nach üblichen Methoden eine Alkylierung, Acylierung oder eine Umsetzung mit Isocyanaten durchführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder THF. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder THF.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid.
Die Base wird in hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C, bei Normaldruck durchgeführt.
Die Acylierung erfolgt im allgemeinen in Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C, bevorzugt von -10°C bis Raumtemperatur.
Die Acylierung erfolgt im allgemeinen in Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C, bevorzugt von -10°C bis Raumtemperatur.
Die Reduktion kann im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen oder Boran-Komplexen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Bevorzugt ist der Boran/Tetrahydrofuran-Komplex.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von -20°C bis +90°C.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldimethylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Die Umsetzung mit Isocyanaten erfolgt im allgemeinen in Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Toluol, Essigester oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 120°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 80°C und Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) sind aus der Publikation WO 97/19039 bekannt oder neu, und können dann hergestellt werden, indem man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
an ein Harz kuppelt und dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R7OOC-R2 (IV)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R7 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht,
an der Festphase umsetzt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, die Verbindungen anschließend vom Harz abspaltet und in die Isomeren trennt,
oder
[B] Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R1, R2, A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder über ein aktiviertes Carbonsäure-Derivat mit Ammoniak umsetzt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diiso­ propylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyl­ oxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäuredi­ phenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Di­ cyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid. Bevorzugt ist Carbonyldiimidazol (CDI).
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V) sind an sich bekannt.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII),
in welcher
A, D, E, G, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R8 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
in inerten Lösemitteln umsetzt und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
A, D, E, G, R1, R2 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
im Falle, daß R1 für einen (C1-C6)-Alkylrest steht, in die Isomeren trennt und zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel (VI) verseift,
und im Fall, daß R1 für H steht, durch N-Alkylierung isomere Gemische mit R1 ≠ H herstellt, die durch geeignete Trennmethoden in Verbindungen der Formel (VI) mit R1 für (C1-C6)-Alkyl getrennt werden,
oder [D] im Fall, daß R1 für Methyl steht, Aldehyde der Formel (X)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Acetophenonen der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
R9 für eine (C1-C4)-Alkylkette steht,
umsetzt,
und die entstehenden Verbindungen der Formel (XII)
in welcher
R2 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Methylhydrazin zu Verbindungen der Formel (XIII)
in welcher
R2 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
aus denen durch Hydrolyse wie oben beschrieben, die Verbindungen der Formel (VI) mit R1 = Methyl erhalten werden.
Als Lösemittel für die Verfahren [C] und [D] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Ethanol und DMSO.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium­ tert.butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden können.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Ethanol.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base oder die Säure im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 2,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Als feste Phase werden die üblichen Polystyrole eingesetzt. Bevorzugt sind Polystyrol-Polyethylen Copolymere, die mit einer Polyethylenglycolkette modifiziert sind. Besonders bevorzugt sind SMA-Harze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und (XII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62(1979), 994-1006; Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635; Watanabe, Ken-ichi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 55 (1988) 3208-3211].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), (IX), (X), (XI) und (XIII) sind teilweise neu oder bekannt und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten, somit auch zur Behandlung von schweren Anämien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-Sensitizer.
Als Erythropoetin-Sensitizer werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die Erythropoese gesteigert wird, insbesondere daß die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überraschenderweise oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Testbeschreibung (in vitro) Zellproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque (d = 1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50 ml Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachem Volumen mit PBS verdünnt und für 5 min bei 300xg zentrifugiert.
Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahern (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. CD34-positive Zellen (6000-10 000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 und 0-10 µM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 µl/Vertiefung (24-Wellplatten) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2, 95% Luft kultiviert.
Kulturen wurden mit 20 ml 0.9% w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9% w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen, wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin- Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konz. Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Testbeschreibung Hämatokrit-Maus
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrit in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
3-(4-Aminomethylphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-pyrazol
3-(Aminocarbonylphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-pyrazol wird unter Argon in THF gelöst und mit Boran-THF komplex gelöst in THF (7.5 ml) versetzt. Die Mischung wird 4 h bei 60°C und dann über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird mit aq. HCl angesäuert und konzentriert. Der Rückstand wird mit 2 M NaOH alkalisch gestellt, die org. Phase abgetrennt und getrocknet. Das Produkt wird über prep. HPLC isoliert.
HPLC: Methode A: 3.6 min. Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); Symmetry C18; Temp. 40°C; Gradient: t = 0 min: 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml/min; t = 4 min. 90%A, 10%B, Fluß: 0.5 ml/min; t = 6 min/min: 90%A, 10%B, Fluß: 0.5 ml/min; t = 6.1 min. 10%A, 90%B, Fluß: 1.0 ml/min; t = 7.5 min: 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml/min.
MS ES+: 293 found.
Beispiel 2
3-(4-Acetamidomethyl-phenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-pyrazol
Zur Acylierung wird das Amin in THF gelöst und mit Acetylchlorid und Triethylamin (3 eq.) versetzt. Die Mischung wird 4 h bei RT gerührt, dann vollständig eingedampft und mittels prep. HPLC gereinigt.
HPLC: Methode A: 4.03 min, Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); Symmetry C 18; Temp. 40°C; Gradient: t = 0 min: 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml/min; t = 4 min: 90%A, 10%B, Fluß: 0.5 ml/min; t = 6 min: 90%A, 10%B, Fluß: 0.5 ml/min; t = 6.1 min: 10%A, 90%B, Fluß: 1.0 ml/min; t = 7.5 min: 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml/min.
MS Es+: 335 found.
In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 1 und 2 werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Erläuterungen zur Tabelle:
MS jeweils für HPLC reine Substanzen; ES+
HPLC Methode [A]:
Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); Symmetry C18; Temp. 40°C;
Gradient: t = 0 min: 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml/min; t = 4 min: 90%A, 10%B, Fluß: 0.5 ml; t = 6 min/min: 90%A, 10%B, Fluß: 0.5 ml/min; t = 6.1 min: 10%A, 90%B, Fluß: 1.0 ml/min; t = 7.5 min: 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml mi/min.
HPLC Methode [B]:
Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40°C;
Fluß = 2.5 ml/min; Gradient: t = 0 min: 90%A, 10%B; t = 5 min: 10%A, 90%B;
t = 7 min: 10%A, 90%B; t = 7.05 min: 90%A, 10%B; t = 8 min: 90%A, 10%B.

Claims (11)

1. Substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht,
R2 für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxy oder durch eine Gruppe der Formel -CH2-NH-R5 substituiert sind,
worin
R5 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Acyl bedeutet,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -CO-NHR6 stehen,
worin
R6 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
und deren Salze und deren Tautomere.
2. Substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach glieich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Carboxy substituiert sind,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C4)-Acyl, (C1-C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -CO-NHR6 stehen,
worin
R6 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
und deren Salze und deren Tautomere.
3. Substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 1,
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Methoxy, Methoxycarbonyl oder Carboxy substituiert sind,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, (C1-C3)-Acyl oder (C1-C3)-Alkyl stehen,
und deren Salze und deren Tautomere.
4. Substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 3 mit folgenden Strukturen:
5. Substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate der allgemeinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur Behandlung von Erkrankungen.
6. Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrazolbenzylamin- Derivaten gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit bekannten Reduktionsmitteln wie zum Beispiel mit dem Boran/Tetrahydrofuran-Komplex zu Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R3 und R4 für Wasserstoff stehen
in inerten Lösemitteln umsetzt und danach gegebenfalls nach üblichen Methoden eine Alkylierung, Acylierung oder eine Umsetzung mit Isocyanaten durchführt.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens ein substituiertes Pyrazolbenzylamin-Derivat gemäß Ansprüchen 1 bis 4 sowie pharmakologisch unbedenkliche Formulierungsmittel.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 7 zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien.
9. Arzneimittel gemäß Anspruch 8 zur Behandlung von Frühgeborenen- Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten.
10. Verwendung von substituierten Pyrazolbenzylamin-Derivaten gemäß Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Anämie.
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