DE69315836T2 - Pyrazolpyridine für die behandlung der anämie - Google Patents
Pyrazolpyridine für die behandlung der anämieInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue medizinische Verwendung einer Pyrazolopyridinverbindung und eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
- Einige Pyrazolopyridinverbindungen sind bekannt dafür als Psychostimulanz, blutdrucksenkende Mittel, Mittel gegen Niereninsuffizienz, als Diurethikum und ähnliches (z. B. EP-0 299 209, EP-0 379 979, etc.) nützlich zu sein. Bis heute war es jedoch nicht bekannt, daß Pyrazolopyridinverbindungen in der Prävention und/oder Behandlung von Anämie durch Verbesserung der Erythropoietin-Produktion nützlich sind. Das Merck Manual, 15. Auflage, 1987, Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Seiten 1105-1106, offenbart, daß Nierenschädigungen zu Anämie führen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Pyrazolopyridinverbindungen oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
- Genauer betrifft sie die Verwendung von Pyrazolopyridinverbindungen für die Herstellung eines Medikamentes zur Prävention und/oder Behandlung von Anämie in Menschen und Tieren durch die Verbesserung der Erythroproietin-Produktion.
- Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Verwendung von Pyrazolopyridinverbindungen und pharmazeutisch verträglicher Salze davon für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung und/oder Prävention von Anämie bei Menschen und Tieren durch Verbesserung der Erythroproietin-Produktion.
- Die Erfinder fanden, daß Pyrazolopyridinverbindungen der vorliegenden Erfindung die Produktion des Erythroproietins steigern.
- Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Pyrazolopyridinverbindungen sind in der folgenden Formel (I) gezeigt:
- worin R¹ Niederalkyl, Aryl, das einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann, oder eine heterozyklische Gruppe ist,
- R² eine Gruppe der Formel:
- (worin R&sup4; geschütztes Amino oder Hydroxy ist und
- R&sup5; Wasserstoff oder Alkyl ist); Cyano;
- eine Gruppe der Formel:
- -A-R&sup6;
- (worin
- R&sup6; eine Acylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
- -CORN
- ist, worin
- RN eine N-enthaltende heterozyklische Gruppe ist, die einen oder mehrere geeignete Substituent (en) aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Niederalkyl, Niederalkoxy(ieder)alkyl, Acyloxy(nieder) alkyl, Carboxy, geschütztes Carboxy und Acyl(nieder)alkyl, und
- A eine niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, die einen oder mehrere Substituent(en) aufweisen kann);
- amidiertes Carboxy; eine ungesättigte heterozyklische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann; Amino oder geschütztes Amino ist; und
- R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen ist,
- oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Einige der Verbindungen (I) sind bekannte Verbindung und sind z. B. in der EP-0 299 209, der EP-0 379 979 und der EP-0 467 248 beschrieben.
- Die Verbindung (I) der folgenden Formel (Ia) ist neu.
- worin R¹a Aryl ist,
- R&sup7; Acyl(nieder)alkyl ist und
- A¹ Niederalkenylen ist.
- Die Verbindung (Ia) oder deren Salze der vorliegenden Erfindung kann gemäß der folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden. Verfahren 1 oder deren reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon oder deren reaktives Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon oder ein Salz davon Verfahren 2 Eliminierungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe oder ein Salz davon oder ein Salz davon Verfahren 3 Oxidationsraktion oder ein Salz davon Verfahren 4 Amidierungsreaktion oder deren reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon
- worin R¹a, R&sup7; und A¹ wie oben definiert sind,
- R&sup7;a geschütztes Carboxy(nieder)alkyl ist,
- R&sup7;b Carboxy(nieder)alkyl ist,
- R&sup7;c Formyl(nieder)alkyl oder Carboxy(nieder)alkyl ist,
- R&sup7;d amidiertes Carboxy(nieder)alkyl ist, und
- R&sup8; Hydroxy(nieder)alkyl ist.
- Die Reaktionen der oben erwähnten Verfahren 1-4 können durch die in den später erwähnten Beispielen der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Verfahren oder auf ähnliche Weise durchgeführt werden.
- Es ist darauf hinzuweisen, daß die Zielverbindung (I) geometrische Isomer(e) infolge von Doppelbindung(en) und/oder Stereoisomer(e) infolge asymmetrischer Kohlenstoffatom(e) enthalten kann. In dieser Hinsicht kann ein Isomer in das andere in einer Weise wie sie im Stand der Technik üblich ist, überführt werden.
- Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Zielverbindung (I) sind konventionelle Salze und schließen Metallsalze ein wie ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz) und ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz), Ammoniumsalz, organisches Basensalz (z. B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, etc.), ein organisches Säuresalz (z. B. Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Fumarat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Formiat, Toluolsulfonat), ein anorganisches Säuresalz (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat und ein Salz mit einer Aminosäure (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure).
- In der obigen und der folgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden geeignete Beispiele und Veranschaulichungen der verschiedenen Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang beinhaltet, im folgenden detailliert erläutert.
- Der Ausdruck "Nieder" beabsichtigt 1 bis 6 Kohlenstoffatom(e) zu bedeuten, sofern nichts anderes angegeben ist.
- Der Ausdruck "Höher" beabsichtigt 7 bis 20 Kohlenstoffatome zu bedeuten, sofern nichts anderes angegeben ist.
- Eine geeignete "niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe" kann Niederalkyl, Niederalkenyl und Niederalkinyl wie unten erläutert einschließen.
- Geeignetes "Niederalkyl" kann geradkettiges oder verzweigtes einschließen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl, worunter (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl bevorzugt ist und Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl bevorzugter sind.
- Geeignetes "Niederalkenyl" kann geradkettiges oder verzweigtes einschließen wie Vinyl, 1-Methylvinyl, 2-Methylvinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1,3- Butadienyl, 1-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 1,4-Hexadienyl und 5-Hexenyl, worunter das bevorzugte (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyl ist, und Vinyl, 1-Methylvinyl, 2-Methylvinyl und 1,3-Butadienyl bevorzugter sind.
- Geeignetes "Niederalkinyl" kann geradkettiges oder verzweigtes einschließen wie Ethinyl, 1-Propinyl, 1-Methylethinyl, 2-Butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 2-Pentinyl und 1-Hexinyl worunter (C&sub2;-C&sub4;)Alkinyl bevorzugt ist, und Ethinyl bevorzugter sein kann.
- Die zuvor erwähnte "niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe" kann ein oder mehrere (bevorzugt 1 bis 3) geeignete Subsituent(en) aufweisen, wie Halogen (z. B. Chlor, Brom, Fluor und Iod).
- Geeignetes "geschütztes Amino" kann einschließen: Amino substituiert mit einer konventionellen Aminoschutzgruppe wie Niederalkylamino (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino, t-Butylamino, Pentylamino, Hexylamino), Di(nieder)alkylamino (z. B. Dimethylamino, Diethylamino, N-Ethylpropyl amino, Dibutylamino, N-(t-Butyl)pentylamino, Dihexylamino), und Acylamino wie unten erläutert.
- Geeignetes "Acylamino" kann einschließen: Ureido; Niederalkanoylamino (z. B. Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino, Pivaloylamino, Hexanoylamino), Niederalkoxycarbonylamino (z. B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, t-Butoxycarbonylamino, Pentyloxycarbonylamino, Hexyloxycarbonylamino), Niederalkoxycarbonyl (nieder) alkanoylamino (z. B. Methoxycarbonylacetylamino, Ethoxycarbonylacetylamino, 2-(Propoxycarbonyl)propionylamino, 4-(t-Butoxycarbonyl)butyrylamino, 2-(Butoxycarbonylmethyl) propionylamino, 2-Methyl-2-(pentyloxycarbonylmethyl)propionylamino, 6-Hexyloxycarbonylhexanoylamino), Niederalkansulfonylamino (z. B. Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino, Propansulfonylamino, Butansulfonylamino, t-Butansulfonylamino, Pentansulfonylamino und Hexansulfonylamino).
- Das erwähnte "Niederalkanoylamino" kann geeignete Substituent(en) aufweisen, wie Di(nieder)alkylamino (z. B. Dimethylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Dipropylamino, Di-t-Butylamino, N-Pentyl-N-hexylamino); zyklische Aminogruppen (z. B. Piperidino), die Niederalkyl aufweisen können; und geeignete Beispiele des erwähnten "niederen Alkanoylaminos mit geeigneten Substituent (en)" können einschließen: Niederalkanoylamino mit Di(nieder)alkylamino [z. B. Dimethylaminocarbonylamino, 2- Dimethylaminoacetylamino, 2-(N-Methyl-N-ethylamino)acetylamino, 2-Dimethylaminopröpionylamino, 3-Dipropylaminobutyrylamino, 2- (Di-t-Butylamino)-2-methylpropionylamino, 2-Dimethylaminomethyl-2-methylpropionylamino, 6-N-Pentyl-N-hexylamino)hexanoylamino];
- niederes Alkanoylamino mit einer zyklischen Aminogruppe, die Niederalkyl aufweisen kann [z. B. Piperidinocarbonylamino, 2-Piperidinoacetylamino, 2-(2-Methylpiperidino)acetylamino, 2- (2-Ethylpiperidino)acetylamino, 2-Piperidinopropionylamino, 3- (2-Ethylpiperidino)butyrylamino, 2-(4-Ethylpiperidino-2-methylpropionylamino, 2-Piperidinomethyl-2-methylpropionylamino, 6- (3-Propylpiperidino)hexanoylamino].
- Unter dem zuvor erwähnten "Acylamino" sind bevorzugte Ureido, (C&sub1;-C&sub4;)Alkanoylamino, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)alkanoylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino(C&sub1;-C&sub4;) alkanoylamino, (C&sub1;-C&sub4;)Alkylpiperidino(C&sub1;-C&sub4;)alkanoylamino, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxyarbonylamino, (C&sub1;-C&sub4;)Alkansulfonylamino, (C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino und Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino, worunter die bevorzugteren Ureido, Acetylamino, 2-(Ethoxycarbonyl)acetylamino, 2-Dimethylaminoacetylamino, 2-(2-Ethylpiperidino)acetylamino, Methoxycarbonylamino, Methansulfonylamino, Methylamino und Dimethylamino sind.
- Eine geeignete "Acylgruppe" kann einschließen: Niederalkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivabyl, Hexanoyl); Carboxy und geschütztes Caraboxy.
- Geeignete Beispiele des zuvor erwähnten "geschützten Carboxy" können sein: verestertes Carboxy, worunter das geeignete veresterte Carboxy einschließen kann: Niederalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl), die eine N-enthaltende heterozyklische Gruppe wie unten erläutert aufweisen können;
- amidiertes Carboxy, worunter geeignete amidierte Carboxy einschließen können: N-(Nieder)alkylcarbamoyl (z. B. N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl, N-Pentylcarbamoyl, N-Hexylcarbamoyl);
- N-(Höher)alkylcarbamoyl (z. B. N-Heptylcarbamoyl, N-(2- Methylheptyl) carbamoyl, N-Nonylcarbamoyl, N-Decanylcarbamoyl, N-Tricyclo[3.3.1.13,7] decanylcarbamoyl, N-Undecanylcarbamoyl, N-(Bicyclo[4.3.2]undecanyl)carbamoyl, N-Dodecanylcarbamoyl, N- Tridecanylcarbamoyl, N-Tetradecanylcarbamoyl, N-Pentadecanylcarbamoyl, N-Hexadecanylcarbamoyl, N-Heptadecanylcarbamoyl, N- Octadecanylcarbamoyl, N-Nonadecanylcarbamoyl, N-Icosanylcarbamoyl);
- N,N-Di(nieder)alkylcarbamoyl [z. B. N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N-Methyl-N-ethylcarbamoyl, N,N-Dipropylcarbamoyl, N,N-Di(t-butyl)carbamoyl, N-Pentyl-N-hexylcarbamoyl]; und
- N-Niederalkyl-N-ar(nieder)alkylcarbamoyl (z. B. N-Methyl- N-benzylcarbamoyl).
- Eine geeignete "N-enthaltende heterozyklische Gruppe" in RN kann eine gesättigte oder ungesättigte, monozyklische oder polyzyklische heterozyklische Gruppe einschließen wie
- ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 7- gliedrige) heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Azepinyl (z. B. 1H-Azepinyl, etc.), Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Dihydropyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H- 1,2,3-Triazolyl), Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl)
- Gesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 7- gliedrige) heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Perhydroazepinyl (z. B. Perhydro-1Hazepinyl), Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl;
- ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Indolyl, Isomdolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl;
- gesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. 7-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 3-Azabicyclo[3.2.2]nonanyl;
- ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6- gliedrige) heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4,-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl);
- gesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6-gliedrige) heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Morpholinyl, Sydnonyl;
- ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl;
- ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6- gliedrige) heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl), Dihydrothiazinyl;
- gesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6- gliedrige) heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Thiazolidinyl;
- ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl; worunter bevorzugte 3- bis 8-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) einschließen,
- gesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) und gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonozyklische) Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten.
- Die so definierte "N-enthaltende heterozyklische Gruppe" kann einen oder mehrere (bevorzugt 1 bis 4) geeignete Substituent(en) aufweisen, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus: Niederalkyl wie oben erwähnt; Niederalkoxy(nieder)alkyl (z. B. Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, 3-Propoxypropyl, 2-(t-Butoxy)butyl, 5-Pentyloxypentyl, 3-Hexyloxyhexyl); Acyloxy(nieder)alkyl wie Niederalkanoyl(nieder)alkyl (z. B. Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 2-Acetoxyethyl, 2-Propionyloxyethyl, 3-Propionyloxyethyl, 3-Propionyloxypropyl, 2-Butyryloxybutyl, 4-Pivabyloxypentyl und 6-Hexanoyloxyhexyl); geschütztes Carboxy wie Niederalkoxycarbonyl wie zuvor erwähnt; Carboxy; Acyl(nieder)alkyl wie Niederalkanoyl(nieder)alkyl (z. B. Formylmethyl, 1-Formylethyl, 2-Acetylethyl, 2-Formylpropyl, 3-Propionylpropyl, 4-Formylbutyl, 2- Butyrylbutyl, 1-(Formylmethyl)ethyl, 3-Formylpentyl, 1-Isobutyrylpentyl, 4-Pivabylpentyl, 2-Formylhexyl, 6-Hexanoylhexyl), Carboxy(nieder)alkyl (z. B. Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxypropyl, 1-(Carboxymethyl) ethyl, 4-Carboxybutyl, 3-Carboxypentyl, 2-Carboxyhexyl) oder geschütztes Carboxy(nieder)alkyl, worin das bevorzugte "geschützte Carboxy(nieder)alkyl" Carboxy(nieder)alkyl sein kann, und das am meisten bevorzugte Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl sein kann (z. B. Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, 2-Propoxycarbonylpropyl, 1-(Methoxycarbonylmethyl)ethyl, 4-t-Butoxycarbonylbutyl, 3-Pentyloxycarbonylpentyl und 2-Hexyloxycarbonylhexyl).
- Unter den zuvor erwähnten "N-enthaltenden heterozyklischen Gruppen, die einen oder mehrere geeignete Subsituent(en) aufweisen können", können die bevorzugten einschließen: Pipendino, das 1 bis 4 geeignete Substituent(en) aufweist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxycarbonyl, Carboxy, (C&sub1;-C&sub4;)Alkanoyl (C&sub1;-C&sub4;) alkyl, Carboxy(C&sub1;-C&sub4;) alkyl und (C&sub1;-C&sub4;)Alkkoxycarbonyl (C&sub1;-C&sub4;) alkyl (z. B. Piperidino, 2-Methylpiperidino, 2-Ethylpiperidinor 3-Ethylpiperidino, 4-Ethylpiperidino, 2-Propylpiperidino, 4-Isopropylpiperidino, 2-Butylpiperidino, 3-(t-Butyl) piperidino, 4-Pentylpiperidino, 2-Hexylpiperidino, 2,2,6, 6-Tetramethylpiperidino, 2,2-Dimethyl-6,6-diethylpiperidino, 2-Methoxymethylpiperidino, 2-(2-Methoxyethyl)piperidino, 2-(1-Ethoxyethyl) piperidino, 3- (3-Propoxypropyl)piperidino, 4-(2-(t-Butoxy)butyl)piperidino, 2-(5-Pentyloxypentyl)piperidino, 3-(3-Hexyloxyhexyl)piperidino, 2-Acetoxymethylpiperidino, 3-(1-Acetoxyethyl) piperidino, 2-(2- Acetoxyethyl)piperidino, 3-(2-Propionyloxyethyl)piperidino, 4- (3-Propionyloxypropyl)piperidino, 2-(2-Butyryloxybutyl)piperidino, 3-(4-Pivabyloxypentyl)piperidino, 2-(6-Hexanoyloxyhexyl)piperidino, 2-Methoxycarbonylpiperidino, 2-Ethoxycarbonylpiperidino, 2-Propoxycarbonylpiperidino, 3-Butoxycarbonylpiperidino, 4-(t-Butoxycarbonyl)piperidino, 2-Pentyloxycarbonylpiperidino, 2-Hexyloxycarbonylpiperidino, 2-Carboxypiperidino, 3-Carboxypiperidino, 4-Carboxypiperidino, 2-Formylmethylpiperidino, 2-[1-Formylethyl)piperidino, 3-(2-Acetylethyl)piperidino, 4-(2-Formylpropyl) piperidino, 2-(3-Propionylpropyl) piperidino, 2-(4-Formylbutyl) piperidino, 3-(2-Butyrylbutyl) piperidino, 2-[1-(Formylmethyl) ethyl] piperidino, 2- Carboxymethylpiperidino, 2-(1-Carboxyethyl) piperidino, 3-(2- Carboxypropyl) piperidino, 4-[1-(Carboxymethyl) ethyl]piperidino, 2-(4-Carboxybutyl)piperidino, 2-Methoxycarbonylmethylpiperidino, 2-(2-Methoxycarbonylethyl) piperidino, 3-(1-Ethoxycarbonylethyl) piperidino, 4-(2-Propoxycarbonylpropyl) piperidino 2- [1-(Methoxycarbonylmethyl) ethyl] piperidino, 2-(4-t-Butoxycarbonylbutyl)piperidino, etc.); Pyrrolidin-1-yl, das (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;) alkyl aufweisen kann (z. B. Pyrrolidin-1-yl, 2-Methoxymethylpyrrolidin-1-yl, 2- (2-Methoxyethyl) pyrrolidin-1-yl, 2-(1-Ethoxyethyl) pyrrolidin-1- yl, 3-(3-Propoxypropylpyrrolidin-1-yl, 3-{2-(t-Butoxy)butyl}- pyrrolidin-1-yl, 2-(5-Pentyloxypentyl)pyrrolidin-1-yl, 2-(3- Hexyloxyhexyl) pyrrolidin-1-yl;
- Perhydroazepin-1-yl (z. B. Perhydro-1H-azepin-1-yl); Piperazin-1-yl, das (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl aufweisen kann (z. B. Piperazin-1-yl, 2-Methylpiperazin-1-yl, 3-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 2-Ethylpiperazin-1-yl, 3-Propylpiperazin-1-yl, 4-Isopropylpipeazin-1-yl, 2-Butylpiperazin-1-yl, 3- (t-Butyl)piperazin-1-yl, 4-Pentylpiperazin-1-yl, 4-Hexylpiperazin-1-yl;
- Morpholino; 7-Azabicyclo [2.2.1] heptan-7-yl; und 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl; und das am meisten bevorzugte kann einschließen: Piperidino, 2-Methylpiperidino, 2-Ethylpiperidino, 3-Ethylpiperidino, 4-Ethylpiperidino, 2-Propylpiperidino, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidino, 2-Methoxymethylpiperidino, 2-(2- Methoxyethyl)piperidino, 2-Acetoxymethylpiperidino, 2-(2-Acetoxyethyl)piperidino, 2-Ethoxycarbonylpiperidino, 2-Carboxypiperidino, 2-Carboxymethylpiperidino, Pyrrolidin-1-yl, 2- Methoxymethylpyrrolidin-1-yl, Perhydro-1H-azepin-1-yl, 4- Methylpiperazin-1-yl, Morpholino, 7-Azabicyclo [2.2. 1]heptan-7- yl und 3-Azabicyclo [3.2.2] nonan-3-yl.
- Geeignetes "Aryl" kann Phenyl, Naphthyl, Indenyl und Anthryl einschließen, und das erwähnte "Aryl" kann einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen, wie Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Niederalkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy), Nitro, Amino und geschütztes Amino wie zuvor erwähnt.
- Bevorzugte Beispiele von "Aryl, das einen oder mehrere geeignete Substituent (en) aufweisen kann", können einschließen: Phenyl, das 1 bis 3 geeignete Substituent(en) aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxy, Nitro, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)Alkanoylamino, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkansulfonylamino, (C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino und Di (C&sub1;- C&sub4;)alkylamino, worunter die bevorzugten Phenyl, Phenyl mit Chlor, Phenyl mit Methoxy, Phenyl mit Nitro, Phenyl mit Amino, Phenyl mit Acetylamino, Phenyl mit Methoxycarbonylamino, Phenyl mit Methansulfonylamino, Phenyl mit Methylamino und Phenyl mit Dimethylamino sein können.
- Eine geeignete "heterozyklische Gruppe" kann diejenigen einschließen, die für die "N-enthaltenden heterozyklischen Gruppen" oben beispielhaft erwähnt wurden,
- ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6- gliedrige) heteromonozyklische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten, z. B. Furyl;
- ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6- gliedrige) heteromonozyklische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatom(e) enthalten, z. B. Dihydrooxathiinyl;
- ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) enthalten, z. B. Benzothienyl, Benzodithiinyl;
- ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatom(e) enthalten, z. B. Benzoxathimyl, worunter die bevorzugten 3- bis 8-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthalten, die bevorzugteren Pyridyl und am meisten bevorzugten 2- Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl sein können.
- Geeignetes "Niederalkoxy" kann Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy einschließen.
- Geeignetes "Halogen" kann Fluor, Chlor, Brom und Iod einschließen.
- Eine geeignete "ungesättigte heterozyklische Gruppe" in der "ungesättigten heterozyklischen Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweist" kann einschließen: ungesättigte, monozyklische oder polyzyklische heterozyklische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten. Geeignete Beispiele der erwähnten "ungesättigten heterozyklischen Gruppe" können einschließen: ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 7- gliedrige) heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Azepinyl (z. B. 1H-Azepinyl, etc.) Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Dihydropyridyl (z. B. 1,2-Dihydropyridyl, 1,4-Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl (z. B. 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl)Pyrimidinyl, dihydropyrimidinyl (z. B. 1,2-Dihydropyrimidinyl), Pyrazinyl, Pyridazinyl, Dihydropyridazinyl (z. B. 2,3-Dihydropyridazinyl, 1,4-Dihydropyridazinyl), Tetrahydropyridazinyl (z. B. 2,3,4,5- Tetrahydropyridazinyl) Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H- 1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, Tetrazolyl (z. B. 1H- Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl);
- ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Indolyl, Isomdolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Dihydrochinolyl (z. B. 2,3-Dihydrochinolyl) Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl; ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6- gliedrige) heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Oxazolyl, Dihydroisoxazolyl (z. B. 2,5-Dihydroisoxazolyl, etc.) Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5- Oxadiazolyl);
- ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Benzoxazolyl, Benzoxydiazolyl;
- ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6- gliedrige) heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Thiazolyl, Dihydrothiazolyl (z. B. 2,3-Dihydrothiazolyl, etc.) Isothiazolyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4- Thiadiazolyl, 1,3, 4-Thiadiazolyl, 1,2, 5-Thiadiazolyl, Dihydrothiazinyl);
- ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl (z. B. Benzo[d][1,2,3]- thiadiazolyl, etc.), Imidazothiadiazolyl (z. B. SH-Imidazo[2,1- b][1,3,4]thiadiazolyl;
- ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6- gliedrige) heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) enthalten, z. B. Thienyl, Dihydrothienyl;
- ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6- gliedrige) heteromonozyklische Gruppen, die ein Sauerstoffatom enthalten, z. B. Furyl;
- ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (bevorzugter 5- bis 6- gliedrige) heteromonozyklische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatom(e) enthalten, z. B. Dihydrooxathiinyl; ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) enthalten, z. B. Benzothienyl, Benzodithimyl;
- ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die ein Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatom(e) enthalten, z. B. Benzoxathimyl, worunter die bevorzugten ungesättigte heterozyklische Gruppen, die mindestens ein Stickstoffatom als Heteroatom enthalten, die bevorzugteren ungesättigte 3- bis 8- gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) und ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, und die noch bevorzugteren Pyridazinyl, Dihydropyridazinyl, Tetrahydropyridazinyl, Pyrimidinyl, Dihydropyrimidinyl, Pyridyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Pyrazolyl und Imidazothiadiazolyl sein können, und die am meisten bevorzugten Pyridazinyl, 2,3-Dihydropyridazinyl, 1,4-Dihydropyridazinyl, 2,3,4,5-Tetrahydropyridazinyl, Pyrimidinyl, 1,2-Dihydropyrimidinyl, Pyridyl, 1,2-Dihydropyridyl, 1,4-Dihydropyridyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Pyrazolyl und Imidazo [2,1-b][1,3,4]- thiadiazolyl sein können.
- Die zuvor erwähnte "ungesättigte heterozyklische Gruppe" kann einen oder mehrere (bevorzugt 1 bis 4) geeignete Substituent(en) aufweisen, wie Niederalkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, etc.), die einen oder mehrere (bevorzugt 1 bis 4) geeignete Substituent(en) wie unten erläutert aufweisen können; Carboxy(nieder)alkenyl (z. B. 1-Carboxyvinyl, 2-Carboxyvinyl, 1-Carboxy-2- propenyl, 3-Carboxy-2-propenyl, 3-Carboxy-2-butenyl, 4-Carboxy-2-methyl-2-butenyl, 3-Carboxy-1-hexenyl, etc.); Amino; Di(nieder) alkalamino (z. B. Dimethylamino, N-Methylethylamino, Dipropylamino, N-Butyl-(2-methylbutyl) amino, N-Pentylhexylamino, etc.); Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, bd); Niederalkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t- Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy); Oxo; Hydroxy; Cyano; und eine Acylgruppe wie unten erläutert.
- Eine geeignete "Acylgruppe" kann einschließen: Niederalkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl, Hexanoyl), Carboxy und geschütztes Carboxy.
- Geeignete Beispiele des zuvor erwähnten "geschützten Carboxys" können verestertes Carboxy einschließen, worunter geeignetes verestertes Carboxy einschließen kann: Niederalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl); amidiertes Carboxy, worunter geeignetes amidiertes Carboxy einschließen kann: Carbamoyl, N,N-Di (nieder) alkylcarbamoyl, worin zwei Niederalkylgruppen miteinander verbunden sein können, um einen 3- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden (z. B. N,N- Dimethylcarbamoyl, N-Methyl-N-ethylcarbamoyl, N, N-Diethylcarbamoyl, N'N-Dipropylcarbamoyl, N-Butyl-N-t-butylcarbamoyl, N, N- Dipentylcarbamoyl, N-Pentyl-N-hexylcarbamoyl, 1-Aziridinylcarbonyl, 1-Azetidinylcarbonyl, 1-Pyrrolidinylcarbonyl und Piperidinocarbonyl).
- Geeignete Beispiele von "geeigneten Substituent(en)" des zuvor erwähnten "Niederalkyl, das einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann" können einschließen: Hydroxy, zuvor erwähntes Halogen, zuvor erwähntes Niederalkoxy und die zuvor erwähnte Acylgruppe.
- Geeignete Beispiele des erwähnten "Niederalkyl, das einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann", können einschließen: Niederalkyl mit Hydroxy und Halogen (z. B. 1- Hydroxy-1-chlormethyl, 1-Hydroxy-2-chlorethyl, 2-Hydroxy-3- fluorpropyl, 2-Hydroxy-3,3,3-trichlorpropyl, 3-Brom-4-hydroxy-4-iodbutyl, 1-Chlor-2-hydroxy-4-fluorpentyl, 3, 4-Dihydroxy-6- chlorhexyl);
- Hydroxy(nieder)alkyl (z. B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxy-1-methyl ethyl, 1- Hydroxybutyl, 1-Hydroxymethyl-1-methylethyl, 3-Hydroxypentyl, 2-Hydroxyhexyl);
- Niederalkoxy(nieder)alkyl (z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Ethoxyethyl-1-Propoxyethyl, 3-Isopropoxypropyl, 2- Butoxybutyl, 1-t-Butoxymethyl-1-methylethyl, 5-Pentyloxypentyl, Hexyloxymethyl, 3-Hexyloxyhexyl);
- Acyl(nieder)alkyl, worunter die bevorzugten sein können: Carboxy(nieder)alkyl (z. B. Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 2- Carboxypropyl, 3-Carboxypropyl, 2-Carboxy-1-methylethyl, 4- Carboxybutyl, 1-Carboxymethyl-1-methylethyl, 3-Carboxypentyl, 2-Carboxyhexyl) und geschütztes Carboxy (nieder) alkyl, worunter das bevorzugte verestertes Carboxy(nieder)alkyl und amidiertes Carboxy(nieder)alkyl sein kann, das bevorzugtere kann sein:
- Niederalkoxycarbonyl (nieder) alkyl (z. B. Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 1-Propoxycarbonylethyl, 3-Ethoxycarbonylpropyl, 2-Butoxycarbonylbutyl, 4-Ethoxycarbonylbutyl, 1-t-Butoxycarbonylmethyl-1-methylethyl, 5-Pentyloxycarbonylpentyl, Hexyloxycarbonylmethyl, 3-Hexyloxycarbonylhexyl), Carbamoyl (nieder) alkyl (z. B. Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, 3-Carbamoylpropyl, 2- Carbamoyl-1-methylethyl, 4-Carbamoylbutyl, 1-Carbamoylmethyl-1- methylethyl, 5-Carbamoylpentyl, 3-Carbamoylhexyl), N-N-Di- (nieder)alkylcarbamoyl(nieder)alkyl, worin zwei niedere Alkylgruppen an das Stickstoffatom gebunden sind, um einen 3- bis 6- gliedrigen Ring zu bilden [z. B. N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Methyl-N-ethylcarbamoyl)ethyl, 3-(N-Methyl-N-ethylcarbamoyl)propyl, 2-(N,N-Dipropylcarbamoyl)-1-methylethyl, 4-(N,N-Dipropylcarbamoyl)butyl, 1- (N,N-Dimethylcarbamoyl)methyl-1-methylethyl, 5-(N-Pentyl-N- hexylcarbamoyl)pentyl, 3-(N-Pentyl-N-hexyl)hexyl, (1-Aziridinylcarbonyl)methyl, 2-(1-Azetidinylcarbonyl)ethyl, 2-(Piperidinocarbonyl)ethyl, 3-(1-Pyrrolidinylcarbonyl) propyl, 2-(1- Piperidinocarbonyl)-1-methylethyl, 4-(1-Azetidinylcarbonyl)butyl, 1-(1-Aziridinylcarbonyl)methyl-1-methylethyl, 3-(1- Pyrrolidinylcarbonyl)pentyl und 6-(Piperidinocarbonyl)hexyl] Der bevorzugte Substituent der "ungesättigten heterozyklischen Gruppe" kann sein: Niederalkyl, Niederalkyl mit Hydroxy und Halogen, Hydroxy(nieder)alkyl, Niederalkoxy(nieder)alkyl, Carboxy(nieder)alkyl, Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl, Carbamoyl(nieder)alkyl, N,N-Di(nieder)alkylcarbamoyl(nieder)alkyl, worin zwei Niederalkylgruppen an das Stickstoffatom gebunden sind, um miteinander einen 3- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden, Carboxy(nieder)alkenyl, Di(nieder)alkylamino, Halogen, Niederalkoxy, Oxo, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyl, Amino, Cyano und Hydroxy,
- worunter die bevorzugteren sein können: (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, (C&sub1;- C&sub4;)Alkyl mit Hydroxy und Halogen, Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;) alkyl, Carboxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, N,N-Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylcarbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Piperidinocarbonyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Carboxy(C2- C&sub4;)alkenyl, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino, Halogen, (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, Oxo, Carboxy, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkanoyl, Amino, Cyano und Hydroxy,
- und die am meisten bevorzugten können sein: Methyl, Propyl, 2-Hydroxy-3,3,3-trichlorpropyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Ethoxyethyl, 2-carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 3- Ethoxycarbonylpropyl, 4-Ethoxycarbonylbutyl, 2-Carbamoylethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl) ethyl, 2-(Piperidinocarbonyl) ethyl, 2- Carboxyvinyl, Dimethylamino, Chlor, Methoxy, Oxo, Carboxy, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Acetyl, Amino, Cyano und Hydroxy.
- Die zuvor erwähnte "ungesättigte heterozyklische Gruppe" in den "ungesättigten heterozyklischen Gruppen, die einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen können" können einen oder mehrere (bevorzugt 1 bis 4) Substituent(en) wie unten erläutert als "einen oder mehrere geeignete Substituent(en)" zusätzlich zu den oben erwähnten aufweisen, d. h. Amin (nieder)alkyl; Niederalkylamino(nieder)alkyl; Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; geschütztes Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; Niederalkylamino(nieder)alkyl mit Hydroxy und Aryloxy, geschütztes Amino (nieder) alkyl; Cyano(nieder)alkyl; Cyano(höher)alkyl; Niederalkyl mit einer heterozyklischen Gruppe, worin die heterozyklische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann; Höheralkyl mit einer heterozyklischen Gruppe, worin die heterozyklische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann; Ar(nieder)alkyl; Niederalkenyl; oder eine heterozyklische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Sustituent(en) aufweisen kann.
- Geeignetes "Amino(nieder)alkyl" kann einschließen: Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, 2-Aminopropyl, 3-Aminobutyl, 2-Amino-1, 1-dimethylethyl, 5-Aminopentyl, 1-Aminohexyl, und ähnliche, worunter das bevorzugte Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein kann und das bevorzugtere 2-Aminoethyl sein kann.
- Geeignetes "Niederalkylamino(nieder)alkyl" kann einschließen Mono- oder Di-(nieder)alkylamino(nieder)alkyl" wie Methylaminomethyl, 2-(Ethylamino) ethyl, 3-(Propylamino) propyl, 2- (Propylamino)butyl, 2-(t-Butylamino)-1, 1-dimethylethyl, 4- Pentylaminopentyl, 6-Hexylaminohexyl, Dimethylaminomethyl, 2- Dimethylaminoethyl, 1-(N-Methylethylamino)ethyl, 1-Dimethylaminopropyl, 2-Diethylaminopropyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-(N- Propylbutylamino)butyl, 4-Dimethylaminobutyl, 2-Dibutylamino-1,1-dimethylethyl, 4-Dipentylaminopentyl und 6-(N-pentylhexylamino)hexyl, worunter Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl das bevorzugte sein kann, das bevorzugtere Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino(C&sub1;- C&sub4;)alkyl sein kann und das am meisten bevorzugte 2-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylaminopropyl und 4-Dimethylaminobutyl sein kann.
- Geeignetes "Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl" kann einschließen: Carboxymethylaminomethyl, 2-(Carboxymethylamino)ethyl, 2-(1-Carboxyethylamino)ethyl, 3-(2-Carboxypropylamino)propyl, 2-(3-Carboxypropylamino)butyl, 2-(2-Carboxy-1, 1-dimethylethylamino)-1,1-dimethylethyl, 4-(5-Carboxypentylamino)pentyl und 6-(3-Carboxyhexylamino)hexyl, worunter das bevorzugte Carboxy(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein kann und das am meisten bevorzugte 2-(Carboxymethylamino)ethyl sein kann.
- Geeignetes "geschütztes Carboxy" in "geschütztem Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl" kann eine veresterte Carboxygruppe sein, und konkrete Beispiele des Esteranteils in der erwähnten veresterten Carboxygruppe können solche sein, wie niedere Alkylester [z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert-Butylester, Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropylester] die geeignete Substituent(en) aufweisen können, z. B. Niederalkanoyloxy(nieder)alkylester [z. B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivabyloxymethylester, 1-Acetoxyethylester, 1-Propionyloxyethylester, Pivaloyloxymethylester, 2-Propionyloxyethylester, Hexanoyloxymethylester], Niederalkansulfonyl(nieder)alkylester [z. B. 2-Mesylethylester, etc.] oder Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(nieder)alkylester [z. B. 2-Iodethylester, 2,2,2-Trichlorethylester]; Niederalkenylester [Vinylester, Allylester]; Niederalkinylester [z. B. Ethinylester, Propinylester, etc.]; Ar(nieder)alkylester, die geeignete Substituent(en) aufweisen können [z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenetylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5- di-tert-butylbenzylester]; Arylester, die geeignete Substituent(en) aufweisen können [z. B. Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester, 4-tert-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester und Cumenylester.
- Geeignete Beispiele des "geschützten Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl" können veresterte Carboxy (nieder) alkylamino(nieder)alkyl sein, worunter die bevorzugten Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkylamino(nieder)alkyl sein können, wie Methoxycarbonylmethylaninomethyl, 2-(Ethoxycarbonylmethylamino)ethyl, 2-(1-Ethoxycarbonylethylamino)ethyl, 3-(2-Propoxycarbonylpropylamino)propyl, 2-(3-Butoxycarbonylpropylamino)butyl, 2- (2-t-Butoxycarbonyl-1,1-dimethylethylamino)-1,1-dimethylethyl, 4-(5-Pentyloxycarbonylpentylamino)pentyl, 6-(3-Hexyloxycarbonylhexylamino)hexyl oder ähnliche; die bevorzugteren können (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl (C&sub1;-C&sub4;) alkylamino (C&sub1;-C&sub4;) alkyl sein, und das am meisten bevorzugte ist 2-(Ethoxycarbonylmethylamino)ethyl.
- Geeignetes "Niederalkylamino (nieder) alkyl mit Hydroxy und Aryloxy" können die zuvor erwähnten "Niederalkylamino(nieder)alkyl", die "Hydroxy" und "Aryloxy" aufweisen, sein (z. B. Phenoxy, Tolyloxy, Naphthyloxy, etc.), und geeignete Beispiele davon schließen ein: 1-(1-Naphthyloxy)-1-hydroxymethylaminomethyl, 2-(1-Hydroxy-2-phenoxyethylamino) ethyl, 2-[2-Hydroxy-3- (1-naphthyloxy)propylamino]ethyl, 2 [4-Hydroxy-3-(p-tolyloxy)butylamino]propyl, 2-[4-Hydroxy-1-(2-naphthyloxy)butylamino]- 1,1-dimethylethyl, 4-[1-Hydroxy-5-(1-naphthyloxy)pentylamino]pentyl, 6-[2-Hydroxy-4-(2-naphthyloxy)hexylamino]hexyl, worunter (C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl mit Hydroxy und Naphthyloxy bevorzugt ist, und das bevorzugtere 2-[2-Hydroxy-3-(1- naphthyloxy)propylamino]ethyl ist.
- Geeignetes "geschütztes Amino (nieder) alkyl" kann Acylamino(nieder)alkyl sein.
- Geeignete Beispiele des Acylaminos können sein: Niederalkanoylamino [z. B. Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Hexanoylamino, Pivaloylamino], Mono(oder di- oder tri-)halogen(nieder)alkanoylamino [z. B. Chloracetylamino, Trifluoracetyl amino], Niederalkoxycarbonylamino [z. B. Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, tert-Butoxycarbonylamino, tert-Pentyloxycarbonylamino, Hexyloxycarbonylamino], Mono(oder di- oder tri-) halogen (nieder) alkoxycarbonylamino [z. B. Chlormethoxycarbonylamino, Dichlorethoxycarbonylamino, Trichlorethoxycarbonylamino], Aroylamino [z. B. Benzoylamino, Toluoylamino, Xyloylamino, Naphthoylamino], Ar(nieder)alkanoylamino wie Phenyl(nieder)alkanoylamino [z. B. Phenylacetylamino, Phenylpropionylamino], Aryloxycarbonylamino [z. B. Phenoxycarbonylamino, Naphthyloxycarbonylamino], Aryloxy(nieder)alkanoylamino wie Phenoxy(nieder)alkanoylamino [z. B. Phenoxyacetylamino, Phenoxypropionylamino], Arylglyoxyloylamino [z. B. Phenylglyoxyloylamino, Naphthylglyoxyloylamino], Ar(nieder)alkoxycarbonyl amino, das geeignete Substituent(en) aufweisen kann wie Phenyl(nieder)alkoxycarbonylamino, die Nitro oder Niederalkoxy aufweisen können [z. B. Benzyloxycarbonylamino, Phenethyloxycarbonylamino, p-Nitrobenzyloxycarbonylamino, p-Methoxybenzyloxycarbonylamino, Thienylacetylamino, Imidazolylacetylamino, Furylacetylamino, Tetrazolylacetylamino, Thiazolylacetylamino, Thiadiazolylacetylamino, Thienylpropionylamino, Thiadiazolylpropionylamino, Niederalkylsulfonylamino [z. B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, Pentylsulfonylamino, Butylsulfonylamino], Arylsulfonylamino [z. B. Phenylsulfonylamino, Tolylsulfonylamino, Xylylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino], Ar(nieder)alkylsulfonylamino wie Phenyl(nieder)alkylsulfonylamino [z. B. Benzylsulfonylamino, Phenethylsulfonylamino, Benzhydrylsulfonylamino], Imido [z. B. 1,2-Cyclohexandicarboximido, Succinimido und Phthalimido].
- Das bevorzugtes Beispiel des erwähnten "geschützten Amino(nieder)alkyls" kann sein: Imido(nieder)alkyl wie Phthalimidomethyl, 2-Phthalimidoethyl, 1(1,2-Cyclohexandicarboximido)ethyl, 2-Succinimidopropyl, 3-Phthalimidobutyl, 2-(1,2-Cyclohexandicarboximido)-1,1-dimethylethyl, 5-Phthalimidopentyl und 1-Phthalimidohexyl, bevorzugter kann Imido(C&sub1;-C&sub4;)alkyl sein, und das am meisten bevorzugte kann 2-Phtalimidoethyl sein.
- Geeignetes "Cyano(nieder)alkyl" kann einschließen: Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl, 3-Cyanopropyl, 2-Cyanobutyl, 4-Cycanobutyl, 2-Cyano-1,1-dimethylethyl, 4-Cyanopentyl, 5-Cyanopentyl und 6-Cyanohexyl worunter Cyano (C&sub1;-C&sub6;) alkyl bevorzugt sein kann, und das am meisten bevorzugte Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 3-Cyanopropyl, 4-Cyanobutyl, 5-Cyanopentyl und 6- Cyanohexyl sein kann.
- Geeignetes "Cyano(höher)alkyl" kann einschließen: 7-Cyanoheptyl, 8-Cyanooctyl, 4-Cyanooctyl, 8-Cyano-3-methylheptyl, 9- Cyanononyl, 1-Cyanononyl, 10-Cyanodecyl, 8-Cyanoundecyl, 12- Cyanododecyl, 11-Cyano-4-methylundecyl, 13-Cyanotridecyl, 6- Cyanotetradecyl, 15-Cyanopentadecyl, 12-Cyanohexadecyl, 17- Cyanoheptadecyl, 4-Cyanooctadecyl, 19-Cyanononadecyl, 1-Cyano- 12-ethylheptadecyl und 20-Cyanoicosyl, worunter Cyano (C&sub7;-C&sub1;&sub6;)- alkyl bevorzugt sein kann, und das am meisten bevorzugte 7- Cyanoheptyl, 8-Cyanooctyl, 9-Cyanononyl, 10-Cyanodecyl und 12- Cyanododecyl sein kann.
- Geeignetes "Niederalkyl" kann geradkettiges oder verzweigtes sein wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl.
- Geeignetes "Niederalkenyl" kann geradkettiges oder verzweigtes sein wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 4-Pentenyl und 3-Hexenyl sein, worunter (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyl bevorzugt sein kann und Vinyl am meisten bevorzugt sein kann.
- Bezüglich geeignetem "Niederalkyl" in "Niederalkyl mit einer heterozyklischen Gruppe, worin die heterozyklische Gruppe einen oder mehrere geeignte Substituent(en) aufweisen kann" kann zu den zuvor als Beispiele genannten verwiesen werden, und das bevorzugte kann (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl sein, und das am meisten bevorzugte kann Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl sein.
- Geeignetes "Höheralkyl" in "Höheralkyl mit einer heterozyklischen Gruppe, worin die heterozyklische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann" kann einschließen: Heptyl, Octyl, 3-Methylheptyl, Nonyl, 2,6-Dimethylheptyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, 4-Methyldodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Octadecyl, Nonadecyl, 12-Ethylheptadecyl und Icosyl, worunter (C&sub7;-C&sub1;&sub6;)Alkyl bevorzugt sein kann und Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Dodecyl bevorzugter sein können.
- Eine geeignete "heterozyklische Gruppe" in "Niederalkyl mit einer heterozyklischen Gruppe, die einen oder mehreren geeigneten Substituent(en) aufweisen kann" und "Höheralkyl mit einer heterozyklischen Gruppe, worin die heterozyklische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann" bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte, monozyklische oder polyzyklische heterozyklische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel und ein Stickstoffatom enthält. Bevonders bevorzugte heterozyklische Gruppe können solche heterozyklischen Gruppen sein wie
- ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z. B. 4H-1,2,4- Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl), Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl), Dihydrotriazinyl (z. B. 4,5-Dihydro-1,2,4-triazinyl, 2,5-Dihyro-1,2,4-Triazinyl);
- gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Fiperidyl (z B. Piperidino), Piperazinyl; ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 5 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Indolyl, Isomdolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridyl, Tetrazolopyridazinyl (z. B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl), Dihydrotriazolopyridazinyl;
- ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl); gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Morpholinyl, Oxazolidinyl (z. B. 1,3-Oxazolidinyl);
- ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl;
- ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. 1,3-Thiazolyl, 1,2-Thiazolyl, Thiazolinyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl);
- gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Thiazolidinyl;
- ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die ein Schwefelatom enthalten, z. B. Thienyl; ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Schwefelatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten, z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl;
- ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) enthalten, z. B. Furyl, Pyranyl, Dioxolyl;
- gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) enthalten, z. B. Oxolanyl, Tetrahydropyranyl (z. B. Tetrahydro-2H-pyran-2-yl), Dioxolanyl; ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) enthalten, z. B. Isobenzofuranyl, Chromenyl (z. B. 2H-Chromen-3-yl), Dihydrochromenyl (z. B. 3,4-Dihydro-2H-chromen-4-yl).
- Bevorzugtes Beispiel der "heterozyklischen Gruppe" in "Niederalkyl mit einer heterozyklischen Gruppen, worin die heterozyklische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann" und "Höheralkyl mit einer heterozyklischen Gruppe, worin die heterozyklische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann" können sein: ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthalten; gesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthalten; gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis 3 Stickstoffatom(e) enthalten; und gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonozyklische Gruppen, die 1 bis 2 Sauerstoffatom(e) enthalten, worin die bevorzugten Pyridyl, Tetrazolyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Oxazolidinyl und Tetrahydropyranyl sein können; und die bevorzugteren 4-Pyridyl, 1H-Tetrazolyl-5- yl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino, 1,3-Oxazolidin-5-yl und Tetrahydro-2H-pyran-2-yl sein können.
- Die so erläuterte "heterozyklische Gruppe" kann einen oder mehrere (bevorzugte 1 bis 3) geeignete Substituent(en) aufweisen wie Hydroxy(nieder)alkyl (z. B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 2-Hydroxy-1, 1-dimethylethyl, 3-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl), Aryl, das Niederalkoxy aufweisen kann (z. B. Phenyl, Naphthyl, 2-Methoxyphenyl, 2- Methoxynaphthyl, 3-Ethoxyphenyl, 4-Propoxyphenyl, 2-Butoxyphenyl, 5-Propoxynaphthyl, 3-t-Butoxyphenyl, 4-Pentyloxyphenyl, 2- Hexyloxyphenyl und Oxo, worunter die bevorzugten "geeigneten Substituent(en)" Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Phenyl mit (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy und Oxo sein können und die bevorzugteren 2-Hydroxyethyl, 2- Methoxyphenyl und Oxo sein können.
- Bezüglich geeigneter "heterozyklische Gruppen" in der "heterozyklischen Gruppe, die einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann" kann zu denjenigen verwiesen werden, die für die "heterozyklische Gruppe" in "Niederalkyl mit einer heterozyklischen Gruppe, worin die heterozyklische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann" und "Höheralkyl mit einer heterozyklischen Gruppe, worin die heterozyklische Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann" verwiesen werden, und die Bevorzugten können ungesättige kondensierte heterozyklische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatom(en) sein, bevorzugter kann Dihydrochromenyl sein, und das am meisten Bevorzugte kann 3,4-Dihydro-2H-chromen-4-yl sein.
- Diese "heterozyklische Gruppe" kann einen oder mehrere (bevorzugt 1 bis 4) geeignete Substituent(en) aufweisen, wie das zuvor erwähnte Niederalkyl, Hydroxy und Cyano, worunter (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, Hydroxy und Cyano bevorzugt ist, und Methyl, Hydroxy und Cyano am meisten bevorzugt sind.
- Geeignetes "Ar(nieder)alkyl" kann einschließen: Mono- oder Di- oder Tri-Phenyl(nieder)alkyl (z. B. Benzyl, Phenetyl, 2- Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 2-Phenyl-1, 1-dimethylethyl, 1- Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, Benzhydril und Trityl), worunter Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl bevorzugt ist, und Benzyl am meisten bevorzugt ist.
- Eine "geeignete N-enthaltende heterozyklische Gruppe" in der "N-enthaltenden heterozyklischen Gruppe, die ein oder mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann" kann eine heterozyklische Gruppe mit mindestens einem Stickstoffatom als Ringbestandteil unter den zuvor erwähnten "heterozyklischen Gruppen" sein, und die erwähnte "N-enthaltende heterozyklische Gruppe" kann einen oder mehrere (bevorzugt 1 bis 3) geeignete Substituent(en) wie das zuvor erwähnte Hydroxy(nieder)alkyl, das zuvor erwähnte Aryl, das Niederalkoxy und Oxy aufweisen kann, aufweisen.
- Geeignetes "Tetrazolyl(nieder)alkyl" kann sein: 1H-Tetrazol-5-ylmethyl, 2-(1H-Tetrazol-5-yl)ethyl, 3-(1H-tetrazol-5- yl)propyl, 4-(1H-Tetrazol-5-)butyl, 2-(2H-Tetrazol-2-yl)-1,1- dimethylethyl, 4-(1H-Tetrazol-1-yl)pentyl, 5-(1H-Tetrazol-5- yl)pentyl und 6-(1H-Tetrazol-5-yl)hexyl, worin das bevorzugte Tetrazolyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl sein kann, und die bevorzugteren (1H- Tetrazol-5-yl)methyl, 2-(1H-Tetrazol-5-yl) ethyl, 3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl, 4-(1H-Tetrazol-5-yl)butyl, 5-(1H-Tetrazol-5- yl)pentyl und 6-(1H-Tetrazol-5-yl)hexyl.
- Geeignetes "Tetrazolyl(höher)alkyl" kann sein: 7-(1H- Tetrazol-5-yl) heptyl, 8-(1H-Tetrazol-5-yl)octyl, 4-(1H-Tetrazol--1-yl)octyl, 8-(1H-Tetrazol-5-yl)-3-Methylheptyl, 9-(1H- Tetrazol-5-yl)nonyl, 1-(1H-Tetrazol-1-yl)nonyl, 10-(1H-Tetrazol-5-yl)decyl, 8-(1H-Tetrazol-5-yl)undecyl, 12-(lH-Tetrazol-5- yl)dodecyl, 11-(1H-Tetrazol-5-yl)-4-methylundecyl, 13-(1H- Tetrazol-5-yl)tridecyl, 6-(1H-Tetrazol-5-yl)tetradecyl, 15-(1H- Tetrazol-5-yl)pentadecyl, 12-(1H-Tetrazol-5-yl) hexadecyl, 17- (1H-Tetrazol-1-yl) heptadecyl, 4-(1H-Tetrazol-5-yl) octadecyl, 19-(1H-Tetrazol-5-yl)nonadecyl, 1-(1H-Tetrazol-1-yl)-12-ethylheptadecyl und 20-(1H-Tetrazol-5-yl)icosyl, worunter das bevorzugte Tetrazolyl(C&sub7;-C&sub1;&sub6;)alkyl und das bevorzugtere 7-(1H-Tetrazol-5-yl) heptyl, 8-(1H-Tetrazol-5-yl)octyl, 9-(1H-Tetrazol-5- yl)nonyl, 10-(1H-Tetrazol-5-yl)decyl und 12-(1H-Tetrazol-5- yl)dodecyl sein kann.
- Geeignetes "Hydroxy(nieder)alkyl" kann dasjenige sein, das 2 bis 7 Kohlenstoffatom(e) aufweist und Hydroxy am terminalen Kohlenstoffatom besitzt, wie 2-Hydroxyethyl, 1-(Hydroxymethyl)ethyl, 2-(Hydroxymethyl)propyl, 1-(2-Hydroxyethyl)ethyl, 5- Hydroxypentyl, 3-(Hydroxymethyl)pentyl und 2-(Carboxymethyl)hexyl, worunter Hydroxy(C&sub2;-C&sub5;))alkyl bevorzugt sein kann und 2- Hydroxyethyl am meisten bevorzugt sein kann.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung, die in der vorligenden Erfindung verwendet wird, kann in der Form eines pharmazeutischen Präparates vorliegen, z. B. in fester, halbfester oder flüssiger Form, die die Zielverbindung (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz als aktiven Bestandteil in Zusammenmischung mit organischen oder anorganischen Trägern oder Exzipienten enthält, die für die rektale, externale (topische) oder orale oder parenterale (einschließlich subkutaner, intravenöser und intramuskulärer) Verabreichung geeignet sind.
- Der aktive Bestandteil kann z. B. mit gewöhnlichen nichtgiftigen pharmazeutisch verträglichen Trägern für Tabletten, Pellets, Pastillen, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und irgendeine andere geeignete Verwendungsform vermischt werden. Und falls nötig können zusätzlich Hilfsmittel, Stabilisierungsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoff und Duftstoffe verwendet werden.
- Die Zielverbindung (I) oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sind in der pharmazeutischen Zusammensetzung in einer Menge vorhanden, die ausreichend ist, die gewunschte Wirkung auf den Verlauf oder den Zustand der Erkrankungen zu erzeugen.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung kann durch konventionelle Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Falls nötig kann auf die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine auf diesem Gebiet der Technik übliche Methode zur Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit des Arzneimittels angewendet werden.
- Zum Verabreichen der Zusammensetzung an Menschen oder Tiere ist es bevorzugt sie intravenös (einschließlich i.v. Infusion), intramuskulär oder oral zu verabreichen.
- Während die Dosierung der therapeutisch wirksamen Menge der Zielverbindung (I) variiert und auch abhängig vom Alter und Zustand des einzelnen zu behandelnden Patienten ist, werden im Falle der intravenösen Verabreichung eine tägliche Dosis von 0,001 bis 100 mg der Zielverbindung (I) pro kg Gewicht des Menschen oder des Tieres, im Falle der intramuskulären Verabreichung eine tägliche Dosis von 0,001-100 mg der Zielverbindung (I) pro kg Gewicht des Menschen oder des Tieres, im Falle der oralen Verabreichung eine tägliche Dosis von 0,001 bis 200 mg der Zielverbindung (I) pro kg Gewicht des Menschen oder des Tieres im allgemeinen für die Prävention und/oder Behandlung der zuvor beschriebenen Erkrankungen bei Menschen und Tieren verabreicht.
- Um die Nützlichkeit der Pyrazolopyridinverbindung (I), die in der vorliegenden Erfindung für die Prävention und/oder Behandlung von Anämie bei Menschen oder Tieren durch Verbesserung der Erythroproietinproduktion zu zeigen, werden im folgenden die pharmakologischen Testdaten der repräsentativen Verbindungen gezeigt.
- (1) 3-[2-(3-Carboxypropyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2- phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin [die Verbindung von Beispiel 36 der EP-A-0 379 979, im folgenden als Testverbindung (1) bezeichnet]
- Zwei Gruppen von Cynomolgus-Affen (die 5,2 bis 6,8 kg wogen) (4 Affen pro eine Gruppe) wurden subkutan eine 1,25 %ige Salzlösung von Phenylhydrazinhydrochlorid (12,5 mg/kg) am ersten Tag und am dritten Tag injiziert.
- Die Testverbindung (1) (3,2 mg/kg) suspendiert in 0,5 %- iger Methylcellulose in 2 ml/kg wurde zweimal oral am Tag verabreicht [um 10 Uhr morgens (im folgenden als "Stunde 0" bezeichnet) und 4 Uhr nachmittags (im folgenden als "Stunde 6" bezeichnet)] für 5 aufeinanderfolgende Tage. Der Kontrollgruppe wurde 0,5 %ige Methylcellulose (Vehikel) anstelle der Testverbindung (1) gegeben.
- Blutproben wurden direkt vor der Verabreichung der Testverbindung (1) (oder des Vehikels) entnommen, um den Hämato krit-Wert und das Erythropoietin (EPO)-Niveau zu messen. Das EPO-Niveau wurde mit einer PIA-Meßausrüstung gemessen, die kommerziell von Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. erhältlich ist.
- Der Hämatokrit-Wert (%) und das EPO-Niveau (mIU/ml) zu den jeweiligen Zeiten war wie folgt. Hämatokrit-Wert (%) EPO-Niveau (mIU/ml)
- (jeder Wert ist so ausgedrückt, daß er ± S. E. meint)
- Wie in den obigen Testdaten gezeigt, ist die Verbindung (1) nützlich für die Behandlung und/oder Prävention von Anämie durch Verbesserung der Erythropoietinproduktion.
- Das heißt, in der Testgruppe wurde die Anämie verglichen mit der Kontrollgruppe verbessert, während die EPO-Niveaus ähnliche Muster in beiden Gruppen zeigten. Diese Ergebnisse bedeuten, daß verglichen mit dem gleichen Hämatokrit-Wert, das EPO- Niveau in der Testgruppe höher war als in der Kontrollgruppe, d. h. daß die Produktion von EPC in der Testgruppe erhöht war. Die folgenden Beispiele werden zum Zwecke der Veranschaulichung der Herstellung der Verbindung (Ia) in größerem Detail gegeben.
- Thionylchlorid (145 mg) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acrylsäure (trans-Isomer) (270 mg) und N,N-Dimethylformamid (1 Tropfen) in Methylenchlorid (1,5 ml) unter Eiskühlung gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden und 50 Minuten wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um das Säurechloridderivat zu ergeben. Das obige Säurechloridderivat wurde portionsweise zu einer gerührten Mischung von (R)-2-(Methoxycarbonylmethyl)piperidinhydrochlorid (237 mg) und Triethylamin (340 µl) in Methylenchlorid (1,5 ml) bei -10ºC gegeben.
- Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann in Eiswasser (10 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid (20 ml x 2) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 0,1 N HCl (10 ml), 10 %iger wäßriger K&sub2;CO&sub3; (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um ein Rohmaterial zu ergeben, das durch Säulenchromatographie an Silicagel (10 g) mit einer Mischung Ethylacetat und Methylenchlorid (1:10) als Elutionsmittel gereinigt wurde, um (2R)-1- [3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl) acryloyl]-2-(methoxycarbonylmethyl)piperidin (trans-Isomer) (330 mg) als Öl zu ergeben.
- [α]19D = +65.11º (C=1.8, MeOH)
- IR (Film) : 1730, 1635, 1590, 1515 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.33-1.77 (7H, m), 2.61 (1H, dd, J=14.7 und 7.1Hz), 2.76 (1H, brd s), 3.66 (3H, s), 4.76 (1H, brd s), 6.90 (1H, td, J=6.9 und 1.2Hz), 7.35 (1H, t, J=7.4Hz), 7.43-7.55 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J=7.7 und 1.7 Hz), 7.95 (1H, d, J=15.5HZ), 8.53 (1H, d, J=6.9Hz)
- MS : m/e 403 (M&spplus;)
- (2RS)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]- 2-(methoxycarbonylmethyl)piperidin (trans-Isomer) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- IR (Film) : 1730, 1635, 1590, 1510 cm&supmin;¹
- Das NMR-Spektrum war das gleiche wie das der Verbindung von Beispiel 1.
- Eine Mischung von (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a] pyridin-3-yl)acryloyl]-2-(methoxycarbonylmethyl)piperidin (trans-Isomer) (210 mg) und 1N Natriumhydroxidlösung (0,573 ml) in Methanol (2,0 ml) wurde für 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Methanol wurde im Vakuum eingedampft, und Wasser (10 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Die Lösung wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchiond (10 ml x 2) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Rohkristalle wurden aus einer Mischung von Ethylacetat und Diethylether umkristallisiert um farblose Kristalle von (2R)- 1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2-(carboxymethyl)piperidin (trans-Isomer) (152,7 mg) zu ergeben.
- Smp.: 165-166ºC
- [α]18D = +72.75º (C=1.09, MeOH)
- IR (Nujol) : 1715, 1625, 1570, 1510 cm&supmin;¹
- NNR (CDCl&sub3;, δ) : 1.36-1.82 (7H, m), 2.57 (1H, dd,
- J=15.1 und 6.4Hz), 2.67-3.25 (2H, m), 4.69 (1H, brd s), 6.40-7.34 (2H, m), 7.37-7.51 (4H, m), 7.65-7.77 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=15.5Hz), 8.44 (1H, brd s), 10.40 (1H, brd s)
- Analyse, berechnet für: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;:
- C 70.93, H 5.95, N 10.79
- gefunden: C 70.81, H 5.97, N 10.66
- (2RS)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]- 2-(carboxymethyl)piperidin (trans-Isomer) wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 3.
- Smp.: 132-134ºC
- IR (Nujol) : 1705, 1625, 1560, 1505 cm
- Das NMR-Spektrum war das gleiche wie das der Verbindung von Beispiel 3.
- Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (202 mg) in Methylenchlorid (1,0 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Oxalyldichlorid (247 mg) in Methylenchiond (10 ml) für 5 Minuten bei -78ºC gegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von (2R)-1-[3- (2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2-(2-hydroxyethyl)piperidin (trans-Isomer) (364 mg) in Methylenchiond (3,4 mg) tropfenweise während 10 Minuten bei -78ºC hinzugegeben. Die Lösung wurde bei -78ºC für 20 Minuten und bei -45ºC für eine Stunde gerührt. Triethylamin (986 ul) wurde zur Lösung gegeben, und die Mischung wurde bei -20ºC 0ºC für 20 Minuten gerührt. Eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (20 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid (10 ml x 2) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (10 g) mit einer Mischung von Methylenchlorid und Ethylacetat (10:1) als Eluent gereinigt, um (2)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2-formylmethyl)piperidin (trans-Isomer) (139,0 mg) als Öl zu ergeben.
- [α]17D = +35.41º (C=1.44, MeOH)
- IR (Film) : 1720, 1640, 1590, 1520 cm&supmin;¹
- NNR (CDCl&sub3;, 6) : 1.05-2.10 (8H, m), 2.22-3.12 (3H, m), 6.50-6.93 (2H, m), 7.05-7.54 (4H, m), 7.67-7.81 (3H, m), 7.93 (1H, d, J=15.4Hz), 8.45-8.53 (1H, m), 9.68-9.75 (1H, m) Beispiel 6 Thionylchlorid (0,2 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Methylenchiond (trocken, 40 ml) und N,N-Dimethylformamid (0,2 ml) bei 0ºC gegeben und für 30 Minuten gerührt. Zu dieser gekühlten Lösung wurde (2)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2-formylmethyl)piperidin (trans-Isomer) (1,0 g) gegeben, und die Mischung wurde für 1,5 Stunden gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung einer 28 %igen wäßrigen Ammoniaklösung (20 ml) gegeben, und das Rühren wurde für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die wäßrigen und organischen Phasen abgetrennt, und die organische Schicht wurde eingedampft. Der ölige Rückstand wurde der Säulenchromatographie (Silicagel, 60 Mesh) unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent unterworfen. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2-(carbamoylmethyl)piperidin (trans-Isomer) (405 mg) als weißen granulären Feststoff
- Smp.: 195-197ºC
- IR (Nujol) : 3440, 3160, 1675, 1645 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, 6) : 1.6-1.7 (7H, m), 2.47 (1H, dd, J=-5.1 und J=15.9Hz), 2.7 (1H, brd d), 3.15 (0.25H, brd t), 3.75 (0.3H, brd S), 5.31 (1H, brd d), 6.69 (0.5H, d, J=15.43Hz), 6.92 (1H, t, J=5.63Hz), 7.5 (5H, m), 7.68 (2H, dd, J=1.87 und J=7.6Hz), 7.94 (1H, d, J=15.43Hz), 8.53 (1H, d, J=6.9Hz)
- MS : m/e 388 (M&spplus;), 329, 247, 219, 218, 217, 141
- Analyse berechnet für: C&sub2;&sub3;R&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2; 388.468
- C 71.1, H 6.2, N 14.4
- gefunden: C 70.6, H 6.4, N 14.3
- Die folgenden Verbindungen (Beispiele 7 und 8) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 6.
- (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]2-(N-ethylcarbamoylmethyl)piperidin (trans-Isomer)
- Smp.: 141-143ºC
- IR (Nujol) : 3500, 3450, 3300, 1655, 1640 cm&supmin;¹
- NMR (CDCl&sub3;, δ) : 1.09 (3H, t, J=7.27Hz), 1.5 (1H, brd s), 1.64 (1H, s), 1.7 (6H, in), 2.45 (1H, dd, J=5.0 und J=15.17Hz), 2.75 (0.6H, brd s), 3.25 (2H, m), 4.76 (0.25H, brd d), 5.15 (0.25H, brd d), 6.66 (0.3H, d, J=15.3Hz), 6.91 (1H, t, J=6.25Hz), 7.28-7.68 (8H, in), 7.8 (1H, d, J=15.30Hz), 8.52 (1H, d, J=6.91Hz)
- MS : m/e 416 (M&spplus;), 329, 245, 219, 169
- Analyse berechnet für: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2; 1/2H&sub2;O
- C 70.56, H 6.87, N 13.16
- gefunden: C 70.23, H 6.99, N 13.03
- (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]- 2-(N'N-diethylcarbamoylmethyl)piperidin(trans-Isomer)
- IR (CHCl&sub3;) : 3700, 3500, 1643, 1600
- NMR (CDCl&sub3;; δ) : 1.08 (3H, t, J=7.1Hz), 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.72 (7H, m), 2.6 (2H, m), 3.33 (4H, m), 5.10 (1H, brd s), 6.90 (1H, t, J=5..58Hz), 7.46 (4H, m), 7.69 (2H, dd, J=6.23 und 7.7 Hz) 7.91 (1H, d, J=15.3Hz), 8.2 (0.25H, brd s), 8.52 (1H, d, J=6.92Hz)
- MS : m/e 444 (M&spplus;), 325, 247, 219, 197
- Eine Lösung von (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin 3-yl)acryloyl]-2-(carboxymethyl)piperidin (trasn-Isomer) (5,73 g) in Methanol (287 ml) wurde mit Sonnenlicht für 32 Stunden bestrahlt. Die gelben Kristalle wurden durch Futration abgetrennt, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 4,97 g des cis-Isomeren zu ergeben. Eine Suspension dieses cis Isomeren (4,88 g) in Methanol (350 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, um gelbe Prismen von (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2-(carboxymethyl)piperidin (cis-Isomer) (4,20 g) zu ergeben.
- Smp.: 195-196ºC
- IR (Nujol) : 1715, 1625, 1570, 1525 cm&supmin;¹
- NMR (DMSO-d&sub6;, δ) : 0.40-1.60 (6H, m), 2.07 (0.5H, dd, J=15.1 und J=5.1Hz), 2.90 (0.5H, t, J=12.5Hz), 3.34 (1H, brd s), 3.74 (0.5H, brd d, J=13.3Hz), 4.23 (0.5H, brd d, J=13.3Hz), 4.42-4.59 (0.5H, m), 4.70-4.90 (0.5H, m), 6.20 (0.5H, d, J=12.0Hz), 6.22 (0.5H, d, J=12.0Hz), 6.75 (0.5H, d, J=12.0Hz), 6.81 (0.5H, d, J=12.0Hz), 6.97 (1H, t, J=6.6Hz), 7.31 (1H, t, J=7.9Hz), 7.41-7.55 (4H, m), 7.76-7.79 (2H, m), 8.74 (1H, d, J=6.9Hz), 12.29 (1H, brd S)
- Analyse, berechnet für: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;
- C 70.93, H 5.95, N 10.79
- gefunden: C 70.74, H 6.05, N 10.76
- Die folgenden Verbindungen (Beispiele 10 bis 16) wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
- (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]- 2-(carboxymethyl)piperidin (trans-Isomer)
- Smp.: 165-166ºC
- [α]18D18 = +72.75º (C=1.09, MeOH)
- IR (Nujol) : 1715, 1625, 1570, 1510 cm&supmin;¹
- (2RS)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]- 2-(carboxymethyl)piperidin(trans-Isomer)
- Smp.: 132-134ºC
- IR (Nujol) : 1705, 1625, 1560, 1505 cm&supmin;¹
- (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]- 2-(formylmethyl)piperidin (trans-Isomer)
- [α]17D = +35.41º (C=1.44, MeOH)
- IR (Film) : 1720, 1640, 1590, 1520 cm&supmin;¹
- (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]- 2-(carbamoylmethyl)piperidin (trans-Isomer)
- Smp.: 195-197ºC
- IR (Nujol) : 3440, 3160, 1675, 1645 cm&supmin;¹
- (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]- 2-(N-ethylcarbamoylnethyl)piperidin (trans-Isomer)
- Smp.: 142-143ºC
- IR (Nujol) : 3500, 3450, 3300, 1655, 1640 cm&supmin;¹
- (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]- 2-(N,N-diethylcarbamoylmethyl)piperidin (trans-Isomer)
- IR (CHCl&sub3;) : 3700, 3500, 1643, 1600 cm&supmin;¹
- (2R)-1-[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]- 2-(carboxymethyl)piperidin (cis-Isomer)
- Smp.: 195-196ºC
- IR (Nujol) : 1715, 1625, 1510, 1525 cm&supmin;¹
Claims (6)
1. Verwendung einer Pyrazolopyridinverbindung der folgenden
Formel:
worin R¹ Niederalkyl, Aryl, das einen oder mehrere
geeignete Substituent(en) aufweisen kann, oder eine
heterozyklische Gruppe ist,
R² eine Gruppe der Formel:
(worin R&sup4; geschütztes Amino oder Hydroxy ist und
R&sup5; Wasserstoff oder Alkyl ist);
Cyano;
eine Gruppe der Formel:
-A-R&sup6;
(worin
R&sup6; eine Acylgruppe oder eine
Gruppe der Formel:
-CORN
ist, worin
RN eine N-enthaltende heterozyklische
Gruppe ist, die einen oder mehrere
geeignete Substituent (en) aufweisen
kann, ausgewählt aus der Gruppe, die
besteht aus: Niederalkyl,
Niederalkoxy(nieder)alkyl,
Acyloxy(nieder)alkyl, Carboxy, geschütztes
Carboxy und Acyl(nieder)alkyl, und
A eine niedere aliphatische
Kohlenwasserstoffgruppe ist, die einen oder mehrere
Substituent(en) aufweisen kann);
amidiertes Carboxy; eine ungesättigte
heterozyklische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete
Substituent(en) aufweisen kann; Amino oder
geschütztes Amino ist; und
R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen
ist,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon für die
Herstellung eines Medikamentes zur Prävention und/oder
Behandlung von Anämie durch Verbesserung der
Erythropoietinproduktion.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die
Pyrazolopyridinverbindung eine Verbindung der folgenden Formel ist:
worin R¹ Niederalkyl, Phenyl, das einen oder mehrere
geeignete Substituent(en) oder eine ungesättigte
3- bis 8-gliedrige heteromonozyklische Gruppe ist, die
1 bis 4 Stickstoffatom(e) enthält,
R² eine Gruppe der Formel:
(worin R&sup4; geschütztes Amino oder Hydroxy ist und
R&sup5; Wasserstoff oder Niederalkyl ist);
Cyano;
eine Gruppe der Formel:
-A-R&sup6;
[worin
R&sup6; Niederalkanoyl; Carboxy; geschütztes
Carboxy; oder eine Gruppe der Formel
-CORN
(worin
RN eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige
heteromonozyklische Gruppe, die 1
bis 4 Stickstoffatom(e) enthält;
eine gesättige kondensierte
heterozyklische Gruppe, die 1 bis 4
Stickstoffatom(en) enthält; oder
eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige
heteromonozyklische Gruppe ist, die
1 bis 2 Sauerstoffatom(e) und 1 bis
3 Stickstoffatom(e) enthält, die
jeweils ein oder mehrere geeignete
Substituent(en) aufweisen können,
die ausgewählt sind aus der Gruppe,
die besteht aus: Niederalkyl,
Niederalkoxy(nieder)alkyl,
Acyloxy(nieder)alkyl, Acyl(nieder)alkyl,
Carboxy und geschütztes Carboxy),
und
A Niederalkyl, Niederalkenyl oder
Niederalkinyl ist, die jeweils ein
oder mehrere geeignete Substituent(en)
aufweisen können] oder
eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige
heteromonozyklische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatom(e)
enthält, die 1 bis 4 geeignete Substituent(en)
aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht
aus Niederalkyl; Niederalkyl mit Hydroxy und
Halogen; Hydroxy(nieder)alkyl;
Niederalkoxy(nieder)alkyl; Carboxy(nieder)alkyl; geschütztes
Carboxy(nieder)alkyl; Amino(nieder)alkyl;
Niederalkylamino(nieder)alkyl;
Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; geschütztes
Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; Niederalkylamino(nieder)alkyl
mit Hydroxy und Aryloxy; geschütztes
Amino(nieder)alkyl; Cyano(nieder)alkyl; Cyano(höher)alkyl;
niederes Alkyl mit einer heterozyklischen Gruppe,
worin die heterozyklische Gruppe einen oder mehrere
geeignete Substituent(en) aufweisen kann; höheres
Alkyl mit einer heterozyklischen Gruppe, worin die
heterozyklische Gruppe einen oder mehrere
Substituent(en) aufweisen kann; Ar(nieder)alkyl;
Niederalkyl; eine heterozyklische Gruppe, die einen oder
mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann;
Carboxy(nieder)alkenyl; Amino;
Di(nieder)alkylamino; Halogen; Niederalkoxy; Oxo; Hydroxy; Cyano;
Carboxy; geschütztes Carboxy und niederes Alkanoyl;
oder ein pharmazeutisches verträgliches Salz davon.
3. Verwendung nach Anspruch 2, worin die
Pyrazolopyridinverbindung eine Verbindung der folgenden Formel ist:
worin R¹ Phenyl ist,
R² eine Gruppe der Formel:
-A-R&sup6;
[worin R&sup6; eine Gruppe der Formel:
-CORN
(worin
RN Piperidino, Pyrrolidin-1-yl,
Perhydroazepin-1-yl, Piperazin-l-yl,
Morpholino,
7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl, oder
3-Azabicyclo[3.2.2.]nonan-3-yl ist, die jeweils
1 bis 4 geeignete Substituent(en)
aufweisen können, die aus der Gruppe
ausgewählt sind, die besteht aus
Niederalkyl,
Niederalkoxy(nieder)alkyl,
Niederalkanoyloxy(nieder)alkyl, Niederalkanoyl(nieder)alkyl,
Carboxy(nieder)alkyl,
Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl,
Niederalkoxycarbonyl und Carboxy) und
A wie in Anspruch 2 definiert ist];
Pyridazinyl, Dihydropyridazinyl,
Tetrahydropyndazinyl, Pyrimidinyl, Dihydropyrimidinyl, Pyridyl,
Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Pyrazolyl oder
Imidazothiadiazolyl ist, die jeweils 1 bis 4
geeignete Substituent(en) aufweisen können, die aus
der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus
Niederalkyl; Niederalkyl mit Hydroxy und Halogen;
Hydroxy(nieder)alkyl; Niederalkoxy(nieder)alkyl;
Carboxy(nieder)alkyl; geschütztes
Carboxy(nieder)alkyl; Amino(nieder)alkyl;
Niederalkylamino(nieder)alkyl; Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl;
geschütztes Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl;
Niederalkylamino(nieder)alkyl mit Hydroxy und
Aryloxy; geschütztes Amino(nieder)alkyl;
Cyano(nieder)alkyl;
Cyano(höher)alkyl; Niederalkyl mit einer
heterozyklischen Gruppe, in der die heterozyklische
Gruppe einen oder mehrere geeignete Substituent(en)
aufweisen kann; Höheralkyl mit einer
heterozyklischen Gruppe, worin die heterozyklische Gruppe
einen oder mehrere geeignete Substituent(en)
aufweisen kann; Ar(nieder)alkyl; Niederalkenyl; eine
heterozyklische Gruppe, die einen oder mehrere
geeignete Subsituent(en) aufweisen kann;
Carboxy(nieder)alkenyl; Amino; Di(nieder)alkylamino; Halogen;
Niederalkoxy; Oxo; Hydroxy; Cyano; Carboxy;
geschütztes Carboxy und Niederalkanoyl; und
R³ Wasserstoff ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
4. Verwendung nach Anspruch 3, worin die
Pyrazolopyridinverbindung eine Verbindung der folgenden Formel ist:
worin R¹ und R³ wie in Anspruch 3 definiert sind; und
R² eine Gruppe der Formel:
-A-R&sup6;
[worin R&sup6; eine Gruppe der Formel:
-CORN
(worin
RN Piperidino ist, das 1 bis 4
geeignete Substituent (en) aufweisen
kann, die aus der Gruppe ausgewählt
sind, die besteht aus Niederalkyl,
Niederalkoxy(nieder alkyl,
Niederalkanoyloxy(nieder)alkyl,
Niederalkanoyl(nieder)alkyl,
Carboxy(nieder)alkyl,
Niederalkoxycarbonyl(nieder)alkyl, Niederalkoxycarbonyl
und Carboxy ist) und
A wie in Anspruch 2 definiert ist] oder
Dihydropyridazinyl ist, das 1 bis 4 geeignete
Substituent(en) aufweisen kann, die aus der Gruppe
ausgewählt sind, die besteht aus Niederalkyl;
Niederalkyl mit Hydroxy und Halogen;
Hydroxy(nieder)alkyl; Niederalkoxy(nieder)alkyl;
Carboxy(nieder)alkyl; geschütztes Carboxy(nieder)alkyl;
Amino(nieder)alkyl; Niederalkylamino(nieder)alkyl;
Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl; geschütztes
Carboxy(nieder)alkylamino(nieder)alkyl;
Niederalkylamino(nieder)alkyl mit Hydroxy und Aryloxy;
geschütztes Amino(nieder)alkyl; Cyano(nieder)alkyl;
Cyano(höher)alkyl; Niederalkyl mit einer
heterozyklischen Gruppe, worin die heterozyklische Gruppe
einen oder mehrere geeignete Substituent(en)
aufweisen kann; Höheralkyl mit einer heterozyklischen
Gruppe, worin die heterozyklische Gruppe einen oder
mehrere geeignete Substituent(en) aufweisen kann;
Ar(nieder)alkyl; Niederalkenyl; eine
heterozyklische Gruppe, die einen oder mehrere geeignete
Substituent(en) aufweisen kann;
Carboxy(nieder)alkenyl; Amino; Di(nieder)alkylamino; Halogen;
Niederalkoxy; Oxo; Hydroxy; Cyano; Carboxy;
geschütztes Carboxy und Niederalkanoyl;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
5. Verwendung nach Anspruch 4, worin die
Pyrazolopyridinverbindung eine Verbindung der folgenden Formel ist:
worin R¹ und R³ wie in Anspruch 3 definiert sind und
R² eine Gruppe der Formel:
-A-R&sup6;
[worin R&sup6; eine Gruppe der Formel:
-CORN
ist {worin
RN Piperidino mit Carboxy(nieder)alkyl
ist} und
A Niederalkenyl ist], oder
Dihydropyridazinyl mit Carboxy(nieder)alkyl und Oxo
ist,
und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
6. Verwendung nach Anspruch 5, worin die
Pyrazolopyridinverbindung aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus:
(2R)-1[3-(2-Phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acryloyl]-2-
(carboxymethyl)piperidin (trans Isomer), und
3-[2-(3-Carboxypropyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl]-2-
phenylpyrazolo[1,5-a] pyridin.
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