DE69823648T2

DE69823648T2 - 1-phenyl-4-benzylpiperazine: spezifische liganden für den dopamin rezeptor (d4)

Info

Publication number: DE69823648T2
Application number: DE69823648T
Authority: DE
Inventors: Andrew Thurkauf; Xi Killingworth CHEN
Original assignee: Neurogen Corp
Current assignee: Neurogen Corp
Priority date: 1997-01-30
Filing date: 1998-01-29
Publication date: 2005-04-28
Anticipated expiration: 2018-01-30
Also published as: US20050239799A1; US5859246A; US20020007064A1; EP0960106A1; KR20000070645A; JP2001521492A; CA2279620A1; US7101887B2; ATE266013T1; ES2216266T3; US20030119851A1; HUP0001309A2; CA2279620C; IL131172A0; US6426347B2; AU6047298A; US20040083447A1; US6656943B2; KR100588391B1; DE69823648D1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft bestimmte 1-Phenyl-4-benzylpiperazine und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Sie betrifft auch die Verwendung solcher Verbindungen bei der Herstellung eines Pharmazeutikums zum Behandeln oder Verhindern von psychischen Erkrankungen wie Schizophrenie und anderen Erkrankungen des Zentralnervensystems. Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung dieser Erkrankungen ist durch die Fähigkeit der Verbindungen indiziert, selektiv an Dopamin-Rezeptor-Subtypen zu binden.
Beschreibung des Stands der Technik
Es wird im Allgemeinen angenommen, dass die therapeutische Wirkung von herkömmlichen Antipsychotika, die als Neuroleptika bekannt sind, durch eine Blockade von Dopamin-Rezeptoren ausgeübt wird. Jedoch sind Neuroleptika häufig für unerwünschte extrapyramidale Nebenwirkungen (EPS) und tardive Dyskinesien verantwortlich, die einer Blockade von D2-Rezeptoren in der Striatumregion des Gehirns zugeordnet werden. Der Dopamin-D4-Rezeptor-Subtyp wurde kürzlich identifiziert (Van Tol, H.H. et al., Nature, 1991, 350, 610). Seine einzigartige Lokalisation in limbischen Gehirnbereichen und seine unterschiedliche Erkennung von verschiedenen Antipsychotika legen nahe, dass der D4-Rezeptor eine Rolle bei der Ätiologie von Schizophrenie spielt. Selektive D4-Antagonisten sind wirksame Antipsychotika, die frei von den neurologischen Nebenwirkungen sind, die von herkömmlichen Neuroleptika gezeigt werden.
Da Dopamin D4-Rezeptoren im limbischen System, das Wahrnehmung und Gefühlsregung steuert, konzentriert sind, sind Verbindungen, die mit diesen Re zeptoren wechselwirken, bei der Behandlung von Wahrnehmungserkrankungen verwendbar. Solche Erkrankungen umfassen die Wahrnehmungsmängel, die eine signifikante Komponente der negativen Symptome (sozialer Rückzug und Teilnahmslosigkeit) von Schizophrenie sind. Andere Erkrankungen, die Gedächtnisstörungs- oder Aufmerksamkeitsmangel-Erkrankungen einschließen, können auch mit Verbindungen behandelt werden, die spezifisch mit dem Dopamin D4-Rezeptor-Subtyp wechselwirken.
Die JP-PS 47017306 beschreibt m-Trifluormethylphenylbenzylpiperazine als Tranquilizer und Analgetika. Nucl. Med. Biol. 20(6), 777–94, 1993, beschreibt radiomarkiertes 1-([4-{Fluor-18F}phenyl]methyl)-4-(3-[trifluormethyl]phenylpiperazin als ein Bildgebungsmittel.
J. Med. Chem. 37, 1060-1062, 1994, und die internationale Anmeldung Nr. WO 9304684 beschreiben 4-Arylpiperazine und 4-Arylpiperidine.
J. Med. Chem. 11, 1144-1150, 1968, beschreibt bestimmte 1-Phenyl-4-benzylpiperazine als Antihochdruckmittel.
Psychopharmacology 105, 541-545, 1991, beschreibt Kinetiken von Piribedil und Wirkungen auf den Dopamin-Metabolismus.
Die US-PS 4,260,610 beschreibt disubstituierte Piperazine für die Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Die US-PS 3,299,067 beschreibt Pyrimidin-Derivate und deren Verwendung als periphere Vasodilatatoren, Analgetika und Antientzündungsmittel.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 6, 1227-1232, 1996, beschreibt N-(substituierte Phenylgruppe)piperazine als Antagonisten für Dopamin D4-Rezeptoren.
Die EP 0 574 271 beschreibt Benzyl- und Benzhydrylalkohole als Antipsychotika.
J. Med. Chem. 38, 4211-4222, 1995, beschreibt N-Aryl-N'-benzylpiperazine als Antipsychotika.
Die WO 93/04682 beschreibt 4-Arylpiperazine und 4-Arylpiperidine und deren Verwendung als Antipsychotika.
Die WO 94/06768 beschreibt cyclische Benzylamino-, Benzylamido- und Benzylimido-Derivate als Antipsychotika.
Medicinal Research Reviews 16, 507-526, 1996, beschreibt Piperazine mit einer Aryl- oder Aralkylgruppe an der 4-Position, wobei ein Heteroarylring über eine Methylengruppe an das Stickstoffatom des Piperazins gebunden ist, als D4-Rezeptor-Antagonisten.
Die WO 94/20471 beschreibt Chinolon-Derivate als Dopamin D4-Liganden.
Die WO 97/41108 beschreibt substituierte Piperazine und Piperidine als Zentralnervensystemmittel.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen bereitgestellt, die mit Dopamin-Rezeptor-Subtypen wechselwirken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine hohe Affinität und Selektivität beim Binden an den Dopamin D4-Rezeptor-Subtyp. Folglich sind sie bei der Behandlung von Schizophrenie, psychotischer Depression und Manie verwendbar. Andere Dopamin-vermittelte Erkrankungen wie Parkinson-Krankheit und tardive Dyskinesien können auch direkt oder indirekt durch Modulation von D4-Rezeptoren behandelt werden. Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch beim Behandeln der extrapyrimidalen Nebenwirkungen, die mit der Verwendung von herkömmlichen Neuroleptika in Verbindung stehen, als auch bei der Behandlung von anderen Erkrankungen, die auf eine dopaminerge Blockade ansprechen, wie Drogenmissbrauch und Zwangsneurose, verwendbar.
Ferner sind erfindungsgemäße Verbindungen beim Behandeln von Depression, Gedächtnisstörung oder Alzheimer-Krankheit durch Modulation von D4-Rezeptoren verwendbar, die selektiv in limbischen Bereichen vorhanden sind, von denen bekannt ist, dass sie Gefühls- und Wahrnehmungsfunktionen steuern. Die Wechselwirkung von 1-Phenyl-4-benzylpiperazinen mit Dopamin-Rezeptor-Sub typen ist gezeigt. Diese Wechselwirkung führt zu den pharmakologischen Aktivitäten dieser Verbindungen.
Erfindungsgemäß werden ferner pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die erfindungsgemäße Verbindungen umfassen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen bei der Herstellung eines Pharmazeutikums zum Behandeln und/oder Verhindern von neuropsychologischen Erkrankungen, einschließlich in nicht begrenzender Weise Schizophrenie, Manie, Demenz, Depression, Angstzustand, Dystonie, zwanghaftes Verhalten, Drogenmissbrauch, Gedächtnisstörung, Wahrnehmungsmängel, Parkinson-artige Bewegungsstörungen und Bewegungsstörungen, die mit der Verwendung von Neuroleptika zusammenhängen.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie vorstehend beschrieben, umfasst die Erfindung substituierte 1-Phenyl-4-benzylpiperazine der Formel IA:
oder die pharmazeutisch verträglichen Säuresalze davon, worin:

R1 ein Halogenatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist und R_a ein Wasserstoffatom ist oder
R₁ und R_a zusammen einer C_3–5-Alkylengruppe mit einem oder zwei Sauerstoffatomen entsprechen, die zusammen mit der Phenylgruppe einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit einem oder zwei Sauerstoffatomen bildet, oder R₁ und R_a zusammen
entsprechen,
R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und einem Wasserstoff-, Halogenatom, einer C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe entsprechen oder
R₂ und R₃ zusammen einer C_3–5-Alkylengruppe oder Alkenylengruppe mit einem oder zwei Sauerstoffatomen entsprechen, die zusammen mit der Phenylgruppe einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist,
mit der Maßgabe, dass R₂ und R₃ keine 2-Isopropoxylgruppe bzw. kein Wasserstoffatom sein dürfen, wenn R₁ ein Bromatom ist.

Erfindungsgemäß sind auch Verbindungen der Formel II:
umfasst, worin

R_x ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom ist und
R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und einem Wasserstoff-, Halogenatom, einer C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe entsprechen.

In bevorzugten Ausführungsformen der Formel II können R₂ und R₃ keine 2-Isopropoxylgruppe bzw. kein Wasserstoffatom sein, wenn R₁ ein Bromatom ist. Mehr bevorzugte Verbindungen der Formel II sind diejenigen, in denen R_x ein Chloratom ist, R₂ und R₃ keine 2-Isopropoxylgruppe bzw. kein Wasserstoffatom sind, wenn R₁ ein Bromatom ist, R₂ ein Halogenatom, am meisten bevorzugt Chloratom, oder eine Methyl- oder Methoxygruppe ist und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
Erfindungsgemäß sind auch Verbindungen der Formel III:
umfasst, worin

R_a eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist und
R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und einem Wasserstoff-, Halogenatom, einer C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe entsprechen.

In bevorzugten Ausführungsformen der Formel III ist R_a eine Methylgruppe, R₂ ist ein Halogenatom, am meisten bevorzugt ein Chloratom, oder eine Methyl- oder Methoxygruppe, und R₃ ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formeln II und III sind diejenigen, in denen die mit R₂ und/oder R₃ substituierte Phenylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
Erfindungsgemäß sind auch Verbindungen der Formel VI:
umfasst, worin

R₁ eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Halogenatom ist.

Bevorzugte Verbindungen der Formel VI sind diejenigen, in denen R₁ eine Methylgruppe, Cl oder F ist.
Erfindungsgemäß ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Herstellung eines Pharmazeutikums zum Behandeln oder Verhindern von neuropsychologischen Erkrankungen wie z.B. Schizophrenie und anderen Erkrankungen des Zentralnervensystems umfasst, was ein Verabreichen einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, umfasst.
Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen, die von der Formel IA umfasst sind, umfassen in nicht begrenzender Weise die Verbindungen in der Tabelle 1 und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Salze von Säuren wie Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfin-,Ameisen-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Salpeter-, Benzoe-, Citronen-, Wein-, Malein-, Iodwasserstoff-, Alkansäure wie Essigsäure, HOOC-(CH₂)_n-COOH, worin n 0-4 ist, und dergleichen. Der Fachmann wird eine große Vielzahl von nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen kennen.
Erfindungsgemäß sind auch die acylierten Propharmaka der Verbindungen der Formel IA umfasst. Der Fachmann wird verschiedene synthetische Verfahren kennen, die verwendet werden können, um nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Additionssalze und acylierte Propharmaka der von der Formel IA umfassten Verbindungen herzustellen.
Unter den Begriffen C₁-C₄-Alkylgruppe und Niederalkylgruppe werden geradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen als auch cyclische Alkylgruppen wie z.B. Cyclopropyl- und Cyclobutylgruppe verstanden. Spezifische Beispiele solcher Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl- und sec-Butylgruppe. Bevorzugte C₁-C₄-Alkylgruppen sind Methyl- und Ethylgruppe.
Unter den Begriffen C₁-C₄-Alkoxygruppe und Niederalkoxygruppe werden geradkettige und verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen verstanden.
Unter dem Begriff Alkylthiogruppe werden Niederalkylgruppen verstanden, die an das Stammsystem, z.B. eine Phenylgruppe, über ein Schwefelatom gebunden sind.
Unter Halogenatom, Halogen oder Halogenid werden Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodsubstituenten verstanden.
Wenn R₂ und R₃ zusammen einer C_3–5-Alkylengruppe oder einer Alkenylengruppe mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen entsprechen, die zusammen mit der Phenylgruppe einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen bilden, umfassen die sich ergebenden Gruppen die nachstehenden:
Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Verbindung 1
Verbindung 2
Verbindung 3
Verbindung 4
Die pharmazeutische Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachstehenden Tests für eine Dopamin-Rezeptor-Subtyp-Affinität gezeigt.
Test für die D2- und D4-Rezeptor-Bindungsaktivität
Pellets von COS-Zellen, die rekombinant hergestellte D2- oder D4-Rezeptoren aus Menschen enthalten, werden für die Tests verwendet. Die Probe wird in 100 Volumina (Gew./Vol.) 0,05 M Tris-HCl-Puffer bei 4°C und einem pH-Wert von 7,4 homogenisiert. Die Probe wird sodann bei 30 000 × g zentrifugiert, wieder suspendiert und wieder homogenisiert. Die Probe wird sodann wie vorstehend beschrieben zentrifugiert und die endgültige Gewebsprobe wird bis zu einer Verwendung eingefroren. Das Gewebe wird 1:20 (Gew./Vol.) in 0,05 M Tris-HCl-Puffer mit 100 mM NaCl wieder suspendiert.
Inkubationen erfolgen bei 48°C und enthalten 0,4 ml Gewebeprobe, 0,5 nM 3H-YM 09151-2 und die in Frage kommende Verbindung in einem Gesamt-Inkubationsgemisch von 1,0 ml. Eine nicht spezifische Bindung wird als diejenige Bindung definiert, die in Gegenwart von 1 mM Spiperon festgestellt wird. Ohne weitere Zugabe beträgt eine nicht spezifische Bindungen weniger als 20% der Gesamtbindung. Beispielhafte Bindungscharakteristika für die erfindungsgemäßen Verbindungen für die D2- und D4-Rezeptor-Subtypen sind in der Tabelle 2 für klonierte menschliche Dopamin-Rezeptoren gezeigt. Typischerweise weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Bindungsprofile auf.
Tabelle 2
Verbindungsnummern betreffen die Verbindungen, die nachstehend in den Beispielen beschrieben sind.
Die in der JP-PS 47017306 und in Nucl. Med. Biol. 20(6), 777-94, 1993, beschriebenen Verbindungen wurden hergestellt und unter Verwendung des vor stehenden Tests getestet. Diese Verbindungen banden nicht selektiv an Dopamin-Subtypen.
Die in J. Med. Chem. 11, 1144–1150, 1968, als Verbindung 97 beschriebene Verbindung, d.h. ein 4-Methoxy-Derivat, wurde hergestellt und es wurde festgestellt, dass sie nicht selektiv an Dopamin-Subtypen band.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IA können oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder Spray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche, nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvanzien und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Begriff parenteral, wie hierin verwendet, umfasst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektionen oder Infusionstechniken. Zusätzlich wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel IA und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel IA können in Verbindung mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvanzien und, falls gewünscht, anderen aktiven Bestandteilen vorliegen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel IA enthalten, können in einer Form sein, die für eine orale Verwendung geeignet ist, z.B. als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wässrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granula, Emulsion, harten oder weichen Kapseln oder Sirupen oder Elixieren.
Für eine orale Verwendung bestimmte Zusammensetzungen können gemäß einem jeglichen Verfahren, das für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt ist, hergestellt werden und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Süßmitteln, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und appetitliche Zubereitungen bereitzustellen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil zusammen mit nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Exzipienzien, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienzien können z.B. inerte Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulierungs- und Sprengmittel, z.B. Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum, und Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tablet ten können nicht beschichtet sein oder sie können durch bekannte Techniken beschichtet sein, um eine Auflösung und Absorption in dem Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende Wirkung über eine verlängerte Zeitspanne bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden.
Formulierungen für eine orale Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt ist, oder als Weichgelatinekapseln vorliegen, worin der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, z.B. Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist.
Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien zusammen mit Exzipienzien, die für die Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Exzipienzien sind Suspendierungsmittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydropropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummi arabicum. Dispergier- oder Netzmittel können ein natürlich auftretendes Phosphatid, z.B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die von Fettsäuren und einem Hexitol abstammen, wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abstammen, z.B. Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, z.B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßmittel wie Sucrose oder Saccharin enthalten.
Ölige Suspensionen können dadurch formuliert werden, dass die aktiven Bestandteile in einem Pflanzenöl, z.B. Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl wie flüssigem Paraffin suspendiert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z.B. Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßmittel wie diejenigen, die vorstehend beschrieben sind, und Aromastoffe können zugesetzt werden, um appetitliche orale Zubereitungen bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels wie Ascorbinsäure konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granula, die für die Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den aktiven Bestandteil zusammen mit einem Dispergier- oder Netzmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen bereit. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel werden durch diejenigen veranschaulicht, die bereits vorstehend beschrieben wurden. Zusätzliche Exzipienzien, z.B. Süßmittel, Aromastoffe und Farbmittel, können auch vorhanden sein.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, z.B. Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, z.B. flüssiges Paraffin, oder Gemische davon sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummis, z.B. Gummi arabicum oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Sojabohne, Lecithin, und Ester oder Teilester, die von Fettsäuren und Hexitol oder -anhydriden abstammen, z.B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßmittel und Aromastoffe enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßmitteln, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol oder Sucrose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Demulcens, einen Konservierungsstoff und Aroma- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder fettigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem Stand der Technik und Verwendung von denjenigen geeigneten Dispergier- oder Netzmitteln und Suspendiermitteln formuliert werden, die vorstehend beschrieben wurden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z.B. als eine Lösung in 1,3-Butandiol vorliegen. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, gehärtete Öle herkömmlich als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann ein jegliches mild gehärtetes Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren wie Ölsäure bei der Herstellung von injizierbaren Formulierungen Verwendung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IA können auch in der Form von Suppositorien für eine rektale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können dadurch hergestellt werden, dass das Arzneimittel mit einem geeigneten nicht reizenden Exzipienz gemischt wird, das bei herkömmlichen Temperaturen ein Feststoff ist, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum schmelzen wird, um das Arzneimittel freizusetzen. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
Verbindungen der allgemeinen Formel IA können parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Das Arzneimittel, abhängig von dem verwendeten Vehikel und der verwendeten Konzentration, kann in dem Vehikel entweder suspendiert oder gelöst sein. Vorteilhafterweise können Adjuvanzien wie Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffermittel in dem Vehikel gelöst sein.
Dosismengen in der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind für die Behandlung der vorstehend beschriebenen Zustände geeignet (etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Die Menge an aktivem Bestandteil, die mit den Trägermaterialien vereinigt werden kann, um eine Einzeldosisform herzustellen, wird abhängig von dem behandelten Patienten und der spezifischen Verabreichungsart variieren. Dosiseinheitsformen werden im Allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg an aktivem Bestandteil enthalten.
Es wird jedoch verstanden werden, dass die spezifische Dosismenge für einen jeglichen spezifischen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der spezifisch verwendeten Verbindung, des Alters, Körpergewichts, allgemeinen Gesundheitszustands, Geschlechts, der Ernährung, der Verabreichungszeit, des Verabreichungswegs und der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Arzneimittelkombination und der Schwere der spezifischen einer Therapie unterzogenen Erkrankung.
Eine beispielhafte Veranschaulichung von Verfahren, die für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, ist in Schema I gezeigt. Der Fachmann wird erkennen, dass die Ausgangsmaterialien variiert werden können und zusätzliche Schritte verwendet werden können, um Verbindungen herzustellen, die erfindungsgemäß umfasst sind. Zum Beispiel wird in bestimmten Situationen ein Schützen von reaktiven Gruppen wie Aminogruppen benötigt.
Herstellung von 1-Phenyl-4-benzylpiperazinen
In dem vorstehenden Schema sind R₁, R₂ und R₃ wie vorstehend für Formel I definiert.
Wie gezeigt, wird ein 4-substituiertes Benzyl-Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel IV, das eine geeignete Abgangsgruppe X aufweist, mit einem 1-Phenylpiperazin der allgemeinen Struktur V in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt, um eine Verbindung der Formel I als dem gewünschten Produkt zu ergeben. Die Abgangsgruppe X kann ein Halogenatom, ein Sulfonsäureester oder dergleichen sein. Die Reaktion erfolgt typischerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril unter Erhitzen bei z.B. Refluxierungsbedingungen.
Falls nicht käuflich erhältlich, können die Verbindungen der allgemeinen Strukturen IV und V unter Verwendung bekannter Verfahren oder Verfahren, die zu denjenigen, die in der Literatur beschrieben sind, analog sind, hergestellt werden. Der Fachmann wird erkennen, dass die Ausgangsmaterialien variiert werden können und zusätzliche Schritte verwendet werden können, um Verbindungen herzustellen, die erfindungsgemäß umfasst sind.
Die Beschreibung in dieser Anmeldung von allen Veröffentlichungen und Referenzen, einschließlich Patenten, sind hierin durch eine Referenz eingeschlossen.
Die Erfindung wird weiter durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazindihydrochlorid (Verbindung 1)
Ein Gemisch von 1-(4-Chlorphenyl)piperazin (1,61 g, 0,01 mol), 4-Chlorbenzylchlorid (2,10 g, 0,01 mol) und Kaliumcarbonat (2 g) in Acetonitril (40 ml) wird unter Refluxieren 6 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Wasser (50 ml) und Ether (50 ml) geschüttet. Die wässrige Phase wird verworfen und die organische Phase wird mit 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert. Der saure Extrakt wird mit 6 N Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, um die unbehandelte freie Base des gewünschten unsymmetrisch substituierten Piperazins bereitzustellen. Dieses Material wird in warmem Isopropanol (10 ml) gelöst und mit einer 1 N HCl-Lösung in Ether behandelt, bis sie gegenüber einem pH-Papier sauer ist. Nach Abkühlen werden Kristalle des Dihydrochloridsalzes gesammelt (2,2 g, 56%).
Die nachstehenden Verbindungen werden im Wesentlichen nach den vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

(a) 1-(3-Chlorphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazindihydrobromid (Smp. 238– 240°C)
(b) 1-(2-Chlorphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazindioxalat (Smp. 203–204°C)
(c) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin (Smp. 82–83°C)
(d) 1-(4-Methylphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazindioxalat (Smp. 204–206°C)
(e) 1-(3-Methylphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazindioxalat (Smp. 233–235°C)
(f) 1-(2-Methylphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazindioxalat (Smp. 205–206°C)
(g) 1-(3,4-Dimethylphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazindihydrochlorid (Smp. 225–228°C, Verbindung 2)
(h) 1-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazindioxalat (Smp. 211–212°C, Verbindung 3)
(i) 1-(3-Methoxyphenyl)-4-(4-chlorbenzyljpiperazindioxalat (Smp. 205–207°C)
(j) 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazindioxalat (Smp. 217–220°C)
(k) 1-(4-Ethoxyphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazindihydrochlorid (Smp. 235– 237°C)
(l) 1-(2-Ethoxyphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazindihydrobromid (Smp. 215– 217°C)
(m) 1-Phenyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazindioxalat (Smp. 228–231°C)
(n) 1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazindihydrobromid
(o) 1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazindihydrobromid (Verbindung 4)
(p) 1-(3-Chlorphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazindioxalat (Smp. 199–200°C)
(q) 1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazindioxalat (Smp. 219–221°C)
(r) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazindihydrobromid
(s) 1-(4-Methylphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazindioxalat (Smp. 203–204°C)
(t) 1-(2-Methylphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazindioxalat (Smp. 180–182°C)
(u) 1-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazindihydrobromid
(v) 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazindihydrobromid (Smp. 234–235°C)
(W)
(x)
(y)
(z)
(aa)
Rezeptorbindung in den vorstehenden Tests (nM): D4: 900, D3: 6300, D2: 4166
(bb)
(cc)
(dd)
Rezeptorbindung in dem vorstehend beschriebenen D4-Test: 50 nM
(ee)
Rezeptorbindung in dem vorstehend beschriebenen D4-Test: 554 nM
(ff)
Rezeptorbindung in den vorstehend beschriebenen Tests: D4: 47, D2: 447 nM
(gg)
Rezeptorbindung in den vorstehend beschriebenen Tests: D4: 37, D2: 1730
(hh)
Rezeptorbindung in den vorstehend beschriebenen Tests: D4: 6, D2: 10 000
(ii)

Claims

Verbindungen der Formel
oder die pharmazeutisch verträglichen Säuresalze davon, worin: R₁ ein Halogenatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist und R_a ein Wasserstoffatom ist oder R₁ und R_a zusammen einer C_3–5-Alkylengruppe mit einem oder zwei Sauerstoffatomen entsprechen, die zusammen mit der Phenylgruppe einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit einem oder zwei Sauerstoffatomen bildet, oder R₁ und R_a zusammen
entsprechen, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und einem Wasserstoff-, Halogenatom, einer C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe entsprechen oder R₂ und R₃ zusammen einer C_3–5-Alkylengruppe oder Alkenylengruppe mit einem oder zwei Sauerstoffatomen. entsprechen, die zusammen mit der Phenylgruppe einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert ist, mit der Maßgabe, dass R₂ und R₃ keine 2-Isopropoxylgruppe bzw, kein Wasserstoffatom sein dürfen, wenn R₁ ein Bromatom ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R₁ eine Methylgruppe ist.
Verbindung der Formel:
oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin R_x ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom ist und R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und einem Wasserstoff-, Halogenatom, einer C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe entsprechen.
Verbindung gemäß Anspruch 3, worin. R₂ und R₃ keine 2-Isopropoxylgruppe bzw. kein Wasserstoffatom sein dürfen, wenn R₁ ein Bromatom ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R_x ein Chloratom ist, R₂ und R₃ keine 2-Isopropoxylgruppe bzw. kein Wasserstoffatom sind, wenn R₁ ein Bromatom ist, R₂ ein Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe ist und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 5, worin die mit R₂ und R₃ substituierte Phenylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
Verbindung der Formel:
oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin. R_a eine C₁-C₄-Alkylgruppe ist und R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und einem Wasserstoff-, Halogenatom, einer C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy-, Alkylthio-, Hydroxy-, Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe entsprechen.
Verbindung gemäß Anspruch. 7, worin R₁ eine Methylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 7, worin R₂ eine Chlor-, Fluoratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe ist und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 8, worin die mit R₂ und R₃ substituierte Phenylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
Verbindung der Formel:
oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin: R1 eine C₁-C₄-Alkylgruppe oder ein Halogenatom ist.
Verbindung gemäß Anspruch 11, worin R₁ ein Chloratom ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1-(3-Chlorphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, 1-(2-Chlorphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, 1-(3,4-Dihlorphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, 1-(4-Methylphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, 1-(3-Methylphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, 1-(2-Methylphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, 1-(3,4-Dimethylphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazindihydrobromid, 1-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazindihydrobromid, 1-(3-Methoxyphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, 1-(4-Ethoxyphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, 1-(2-Ethoxyphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, 1-Phenyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, 1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin, 1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazin, 1-(3-Chlorphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazin, 1-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazin, 1-(4-Methylphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazin, 1-(2-Methylphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazin, 1-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazin und 1-(2-Methoxyplienyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazin.
Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) 1-(3-Chlorphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, (b) 1-(2-Chlorphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, (c) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, (d) 1-(4-Methylphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, (e) 1-(3-Methylphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, (f) 1-(2-Methylphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, (g) 1-(3,4-Dimethylphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, (h) 1-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, (i) 1-(3-Methoxyphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, (j) 1-(2-Methoxyplienyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, (k) 1-(4-Ethoxyphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, (l) 1-(2-Ethoxyphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, (m) 1-Phenyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin, (n) 1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin, (o) 1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazin, (p) 1-(3-Chlorphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazin, (q) 1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazin, (r) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazin, (s) 1-(4-Methylphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazin, (t) 1-(2-Methylphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazin, (u) 1-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazin, (v) 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(4-methylbenzyl)piperazin, (w) 1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorbenzyl)piperazindihydrochlorid und (x) 1-(2-Isopropoxyphenyl)-4-(4-brombenzyl)piperazin für die Herstellung eines Pharmazeutikums zum Behandeln oder Verhindern von neuropsychologischen Erkrankungen.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die 1-Naphthyl-4-(4-chlorbenzyl)piperazin ist.
Verbindung der Formel:
oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin: R₁ ein Chlor-, Fluoratom oder eine Methylgruppe ist und
ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
Verbindung gemäß Anspruch 16, worin R₁ Cl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 16, worin R₁ F ist.
Verbindung gemäß Anspruch 16, worin R₁ eine Methylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 17, worin
eine 4-Chlorphenyl- oder 4-Methoxyphenylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 18, worin
eine 4-Methylphenyl-, 4-Chlorphenyl- oder 4-Methoxyphenylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 19, worin
eine 4-Ethoxyphenyl-, 4-Methylphenyl- oder 4-Chlorphenylgruppe ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus