ES2216266T3 - 1-fenil-4-bencilpiperazinas: ligandos especificos del subtipo receptorde dopamina d4. - Google Patents
1-fenil-4-bencilpiperazinas: ligandos especificos del subtipo receptorde dopamina d4.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I) O A LAS SALES DE ADICION FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, DONDE: R 1 ES HALOGENO O ALQUILO C 1 - C 4 ; Y R 2 Y R 3 SON IGUALES O DISTINTOS Y REPRESENTAN HIDROGENO, HALOGENO, ALQUILO C 1 - C 4 , ALCOXI C 1 - C 4 , ALQUILTIO, HIDROXILO, AMINO, MONOALQUILAMINO C SUB,1 - C 4 , DIALQUILAMINO C 1 C 4 , O R 2 Y R 3 REPRESENTAN CONJUNTAMENTE UNA FRACCION ALQUILENO DE 4 CARBONOS QUE, JUNTO CON EL ANILLO FENILO AL CUAL ESTA UNIDA, FORMAN UNA FRACCION NAFTILO. DICHOS COMPUESTOS SON (ANT)AGONISTAS DE LA DOPAMINA D4 Y SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEUROFISIOLOGICAS, COMO LA ESQUIZOFRENIA, LA DEPRESION PSICOTICA Y LAS MANIAS.
Description
1-fenil-4-bencilpiperazinas:
ligandos específicos del subtipo receptor de dopamina (D_{4}).
La presente invención se refiere a determinadas
1-fenil-4-bencilpiperazinas
y a las composiciones farmacéuticas que las contienen. Se refiere
además a la utilización de dichos compuestos para la preparación de
un producto farmacéutico para el tratamiento o la prevención de
trastornos psicóticos, tales como la esquizofrenia y otros
trastornos del sistema nervioso central. La utilización de los
compuestos de la presente invención para el tratamiento de estos
trastornos está indicado por la capacidad de los compuestos para
unirse selectivamente a los subtipos del receptor de dopamina.
El efecto terapéutico de los antipsicóticos
convencionales, conocidos como neurolépticos, se cree generalmente
que se ejerce mediante el bloqueo de los receptores de dopamina. Sin
embargo, los neurolépticos son responsables frecuentemente de
efectos secundarios extrapiramidales (EPS) indeseables y de
discinesias tardías, que se atribuyen al bloqueo de receptores
D_{2} en la región estriada del cerebro. El subtipo receptor
D_{4} de dopamina se ha identificado recientemente (Van Tol H. H.
et al., Nature, 1991, 350 (610)). Su
localización exclusiva en las áreas límbicas del cerebro y su
reconocimiento diferencial de varios antipsicóticos sugieren que el
receptor D_{4} desempeña un papel en la etiología de la
esquizofrenia. Los antagonistas selectivos de D_{4} son
antipsicóticos eficaces exentos de efectos secundarios neurológicos
manifestados por los neurolépticos convencionales.
Debido a que los receptores D_{4} de dopamina
se concentran en el sistema límbico que controla el conocimiento y
la emoción, los compuestos que interactúan con estos receptores
también son útiles para el tratamiento de los trastornos cognitivos.
Dichos trastornos comprenden las insuficiencias cognitivas que son
un componente significativo de los síntomas negativos (retraimiento
social e insensibilidad) de la esquizofrenia. Otros trastornos que
implican el debilitamiento de la memoria o los trastornos de
insuficiencia de atención se pueden tratar también con los
compuestos que interactúan específicamente con el subtipo receptor
D_{4} de dopamina.
La patente japonesa JP 47017306 da a conocer las
m-trifluorometilfenil bencilpiperazinas como agentes
tranquilizantes y analgésicos. Nucl. Med. Biol. 20(6),
777-94, 1993, da a conocer
1([4-{flúor-18F}fenil]metil)-4-(3-[trifluorometil]fenilpiperazina
radiomarcada como agente de detección por imagen.
J. Med. Chem. 37,
1060-1062, 1994, y la solicitud internacional nº WO
9304684 da a conocer las 4-arilpiperazinas y las
4-arilpiperidinas.
J. Med. Chem. 11,
1144-1150, 1968, da a conocer determinadas
1-fenil-4-bencilpiperazinas
como agentes antihipertensores.
Psychopharmacology 105,
541-545,1991 describe la cinética de piribedil y los
efectos en el metabolismo de la dopamina.
El documento U.S. nº 4.260.610 da a conocer las
piperazinas disustituidas para el tratamiento de los trastornos del
sistema nervioso central.
El documento U.S. nº 3.299.067 describe los
derivados de pirimidina y su utilización como vasodilatadores
periféricos, analgésicos y agentes antiinflamatorios.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
6, 1227-1232, 1996 describe las piperazinas
N-(fenil sustituidas) como antagonistas para los receptores D_{4}
de dopamina.
El documento EP 0 574 271 da a conocer los
alcoholes bencílico y bencidrílico como agentes antipsicóticos.
J. Med. Chem. 38,
4211-4222, 1995 describe las
N-aril-N'-bencilpiperazinas
como agentes antipsicóticos.
El documento WO 93/04682 da a conocer las
4-arilpiperazinas y las
4-arilpiperidinas y su utilización como agentes
antipsicóticos.
El documento WO 94/06768 describe los derivados
cíclicos de bencilamino, bencilamido y bencilimido como agentes
antipsicóticos.
Medicinal Research Reviews 16,
507-526, 1996 describe las piperazinas con un grupo
arilo o aralquilo en la posición 4, en los que un anillo de
heteroarilo se une mediante un metileno al nitrógeno de la
piperazina como antagonistas del receptor D4.
El documento WO 94/20471 describe derivados de
quinolona como ligandos D4 de dopamina.
El documento WO 97/41108 describe piperazinas y
piperidinas sustituidas como agentes para el sistema nervioso
central.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos que interactúan con los subtipos receptores de
dopamina.
Los compuestos de la presente invención
demuestran gran afinidad y selectividad para la unión al subtipo del
receptor D_{4} de dopamina. Por consiguiente, son útiles para el
tratamiento de la esquizofrenia, la depresión psicótica y la manía.
Otras enfermedades mediadas por la dopamina, tales como el
parkinsonismo y las disquinesias tardías se pueden tratar también
directa o indirectamente por modulación de los receptores D_{4}.
Los compuestos de la invención son también útiles para el
tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidales asociados a
la utilización de agentes neurolépticos convencionales así como para
el tratamiento de otros trastornos que responden al bloqueo
dopaminérgico, tales como la drogadicción y el trastorno compulsivo
obsesivo.
Además, los compuestos de la presente invención
son útiles para el tratamiento de la depresión, disminución de la
memoria o enfermedad de Alzheimer por modulación de los receptores
D_{4} que existen selectivamente en las zonas límbicas conocidas
por controlar las funciones de la emoción y cognitivas. Se demuestra
la interacción de
1-fenil-4-bencilpiperazinas
con los subtipos del receptor de dopamina. Esta interacción produce
las actividades farmacológicas de estos compuestos.
La invención proporciona además composiciones
farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente
invención. Asimismo se refiere a la utilización de dichos compuestos
y composiciones para la preparación de un producto farmacéutico para
el tratamiento y/o la prevención de trastornos neuropsicológicos que
comprenden, pero no se limitan a, esquizofrenia, manía, demencia,
depresión, ansiedad, distonía, conducta compulsiva, toxicomanía,
disminución de la memoria, insuficiencias cognitivas, trastornos
motrices de tipo Parkinson y trastornos del movimiento relacionados
con la utilización de agentes neurolépticos.
Tal como se mencionó anteriormente, la invención
comprende las
1-fenil-4-bencilpiperazinas
sustituidas de fórmula IA.
o las sales ácidas farmacéuticamente aceptables
de las mismas, en la
que:
R_{1} es halógeno o alquilo C_{1}- C_{4} y
R_{2} es hidrógeno; o
R_{1} y R_{a} conjuntamente representan
alquileno C_{3}-_{5} que contiene uno o dos
átomos de oxígeno que junto con el grupo fenilo forma un anillo de
cinco ó seis elementos que contienen uno ó dos átomos de oxígeno;
o
R_{1} y R_{a} conjuntamente representan
2
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y
representan hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4},alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio, hidroxi, nitro, amino,
monoalquilamino o dialquilamino, o
R_{2} y R_{3} conjuntamente representan
alquileno C_{3}-_{5} o alquenileno que contiene
uno o dos átomos de oxígeno que junto con el fenilo forma un anillo
de cinco o seis elementos sustituido con uno o dos átomos de
oxígeno,
con la condición de que R_{2} y R_{3} no
pueden ser 2-isopropilo e hidrógeno respectivamente
cuando R_{1} es bromo.
La invención también comprende los compuestos de
fórmula II:
en la
que
R_{x} es flúor, cloro, bromo o yodo; y
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y
representan hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio, hidroxi, amino,
monoalquilamino o dialquilamino
En las formas de realización preferidas de
fórmula II, R_{2} y R_{3} no pueden ser
2-isopropilo e hidrógeno, respectivamente, cuando
R_{1} es bromo. Los compuestos más preferidos de fórmula II son
aquellos en los R_{x} es cloruro; R_{2} y R_{3} no pueden ser
2-isopropilo e hidrógeno, respectivamente, cuando
R_{1} es bromo; R_{2} es halógeno, más preferentemente cloruro,
metilo o metoxi; y R_{3} es hidrógeno o metilo.
La invención también comprende los compuestos de
fórmula III:
en la
que
R_{a} es alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y
representan hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio, hidroxi, amino,
monoalquilamino o dialquilamino
En las formas de realización preferidas de
fórmula III, R_{a} es metilo; R_{2} es halógeno, más
preferentemente cloruro, metilo o metoxi; y R_{3} es hidrógeno o
metilo.
Los compuestos particularmente preferidos de
fórmulas II y III son aquellos en los que el grupo fenilo sustituido
con R_{2} y/o R_{3} se selecciona de entre el grupo que consta
de:
La invención también abarca los compuestos de
fórmula VI:
en la
que
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{4} o halógeno.
Los compuestos preferidos de fórmula VI son
aquellos en los que R_{a} es metilo, Cl ó F.
La invención también comprende la utilización de
los compuestos de la presente invención para la preparación de un
producto farmacéutico para tratar o prevenir los trastornos
neuropsicológicos tales como, por ejemplo, esquizofrenia y otras
enfermedades del sistema nervioso central que comprenden administrar
un compuesto de la invención a un paciente que necesita dicho
tratamiento.
Los compuestos representativos de la presente
invención, que están comprendidos por la Fórmula IA, comprenden,
pero no se limitan a los compuestos de la Tabla 1 y a sus sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
no tóxicas comprenden sales de ácidos, tales como clorhídrico,
fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico,
toluensulfónico, metansulfónico, nítrico, benzoico, cítrico,
tartárico, maleico, yodhídrico, alcanoico, tal como el acético,
HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH en el que n es de
0 a 4, y similares. Los expertos en la materia reconocerán una
amplia variedad de sales de adición no tóxicas farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención también comprende los
profármacos acilados de los compuestos de Fórmula IA. Los expertos
en la materia reconocerán varias metodologías de síntesis que se
pueden emplear para preparar sales de adición farmacéuticamente
aceptables, no tóxicas y profármacos acilados de los compuestos
comprendidos por la fórmula IA.
Los términos alquilo
C_{1}-C_{4} y alquilo inferior significan grupos
alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono, así como grupos alquilcíclicos tales como, por ejemplo,
ciclopropilo y ciclobutilo. Ejemplos específicos de dichos grupos
alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, tert-butilo y
sec-butilo. Los grupos alquilo
C_{1}-C_{4} preferidos son metilo y etilo.
Los términos alcoxi
C_{1}-C_{4} y alcoxi inferior significan grupos
alcoxi de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono.
El término alquiltio significa grupos alquilo
inferiores unidos al sistema precursor, p. ej. un grupo fenilo, por
un átomo de azufre.
Halógeno, halo o haluro significa sustituyentes
de flúor, cloro, bromo y yodo.
Cuando R_{2} y R_{3} conjuntamente
representan alquileno o alquenileno C_{3-5} que
contienen uno o dos átomos de oxígeno que juntamente con el fenil
forman un anillo de cinco o seis elementos sustituido con uno o dos
átomos de oxígeno, los grupos resultantes incluyen los
siguientes:
En la Tabla 1 a continuación se presentan
ejemplos representativos de compuestos según la invención.
La utilidad farmacéutica de los compuestos de la
presente invención se indica mediante los siguientes análisis de
afinidad del subtipo receptor de dopamina.
Para los análisis se utilizan sedimentos de
células COS que contienen receptores D_{2} o D_{4} procedentes
del hombre producidos de forma recombinante. La muestra se
homogeneiza en 100 volúmenes (p/vol) de tampón Tris HCl 0,05 M a 4ºC
y pH 7,4. La muestra se centrifuga a continuación a 30.000 \times
g y se vuelve a poner en suspensión y a homogeneizar. La muestra se
centrifuga a continuación como se ha descrito y la muestra de tejido
final se congela hasta su utilización. El tejido se vuelve a poner
en suspensión 1:20 (p/vol) en tampón Tris HCl 0,05 M conteniendo
NaCl 100 mM.
Se realizan incubaciones a 48ºC y contienen 0,4
ml de muestra de tejido, 3H-YM
09151-2 0,5 nM y el compuesto en cuestión en una
incubación total de 1,0 ml. La unión no específica se define como la
unión que se encuentra en presencia de espiperona 1 mM; sin
adiciones posteriores, la unión no específica es inferior al 20% de
la unión total. En la Tabla 2 se presentan las características
representativas de la unión de los compuestos de esta invención para
los subtipos receptores D_{2} y D_{4} para receptores clonados
de dopamina humana. Típicamente, los compuestos de la invención
presentan perfiles de unión similares.
| Número de compuesto^{1} | D_{4}K_{i} (nM) | D_{2}K_{i} (nM) |
| 1 | 5 | > 1000 |
| 2 | 16 | > 600 |
| 3 | 5 | > 1000 |
| 4 | 15 | > 300 |
| ^{1} Los números de compuesto se refieren a compuestos descritos más adelante en los ejemplos. |
Se prepararon los compuestos descritos en la
patente japonesa JP 47017306 y en Nucl.Med. Biol. 20(6),
777-94, 1993 y se analizaron utilizando el análisis
anterior. Esos compuestos no se unieron selectivamente a los
subtipos de dopamina.
El compuesto descrito en J. Med. Chem. 11,
1144-1150, 1968, como Compuesto 97, es decir, un
derivado 4-metoxi, se preparó y se observó que no se
unía selectivamente a los subtipos de dopamina.
Los compuestos de fórmula general IA se pueden
administrar por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o
atomizador o por vía rectal en formulaciones de dosis individuales
que contienen excipientes adyuvantes y vehículos inócuos
convencionales farmacéuticamente aceptables. El término parenteral
tal como se utiliza en la presente memoria comprende las inyecciones
subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraventral o
técnicas de infusión intravenosa. Además, se proporciona una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula
general IA y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Uno o más
compuestos de Fórmula general IA pueden estar presentes asociados a
uno o más excipientes y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos
farmacéuticamente aceptables y si se desea a otros ingredientes
activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de
Fórmula general IA pueden estar en una forma adecuada para
utilización oral, por ejemplo, como comprimidos, tabletas, grageas,
suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables,
emulsión, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires.
Las composiciones destinadas a utilización oral
se pueden preparar según cualquiera de los procedimientos conocidos
en esta técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y
dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados
de entre el grupo que consta de agentes edulcorantes, agentes
potenciadores de sabor, agentes colorantes y agentes conservantes
para proporcionar farmacéuticamente preparados con buena
presentación y de sabor agradable. Los comprimidos contienen el
principio activo mezclado con excipientes no tóxicos
farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación
de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes
inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa,
fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes disgregadores y
granuladores, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes
aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes
lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o
talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar
recubiertos mediante técnicas conocidas para retardar la
disgregación y la absorción en el aparato digestivo y proporcionar
de ese modo una acción continuada durante un periodo más prolongado.
Por ejemplo, se puede emplear un material retardador tal como el
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para utilización oral se pueden
presentar también como cápsulas duras de gelatina en las que el
principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas
blandas de gelatina en las que el principio activo se mezcla con
agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina
líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los principios
activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de
suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión,
por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona,
goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o
humectantes pueden ser una fosfatida natural, por ejemplo la
lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con
ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos
de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de
cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de
condensación del óxido de etileno con ésteres parciales procedentes
de ácido grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen
sorbitol, o productos de condensación del óxido de etileno con
ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de
hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitán. Las
suspensiones acuosas pueden contener además uno o más conservantes,
por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo, o
n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes potenciadores de sabor, y uno o más agentes edulcorantes,
tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones aceitosas se pueden formular
poniendo en suspensión el principio activo en un aceite vegetal, por
ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o
aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida.
Las suspensiones acuosas pueden contener un agente espesante, por
ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden
añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente,
y agentes potenciadores de sabor para proporcionar preparaciones
orales con buen sabor. Estas composiciones se pueden conservar
mediante la adición de un anti-oxidante, tal como el
ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para
la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua
proporcionan el principio activo mezclado con un agente dispersante
o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes.
Ejemplos de agentes dispersantes, humectantes y agentes de
suspensión adecuados son los ya mencionados anteriormente. También
pueden estar presentes, otros excipientes, por ejemplo agentes
edulcorantes, potenciadores de sabor y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden también estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de
oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo
parafina líquida o mezclas de éstos. Agentes emulsionantes adecuados
pueden ser las gomas naturales, por ejemplo goma de acacia o goma de
tragacanto, los fosfátidos naturales, por ejemplo soja, lecitina y
ésteres o ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y hexitol,
anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán y productos de
condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por
ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitán. Las emulsiones pueden
contener también agentes edulcorantes y potenciadores de sabor.
Los jarabes y elixires pueden estar formulados
con edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o
sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un
emoliente, un conservante y agentes potenciadores de sabor y
colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de
suspensión acuosa u oleaginosa inyectable, estéril. Esta suspensión
se puede formular según la técnica conocida utilizando aquellos
agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados
que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable
estéril puede también estar en solución o suspensión inyectable
estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía
parenteral, por ejemplo tal como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de
Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean
de forma convencional como medio disolvente o de suspensión aceites
preparados, estériles. Con este objeto se puede emplear cualquier
aceite suave preparado, incluyendo los mono- o diglicéridos
sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como el ácido oleico
encuentran aplicación en la fabricación de inyectables.
Para la administración rectal del fármaco los
compuestos de Fórmula general IA se pueden administrar también en
forma de supositorios. Estas composiciones se pueden preparar
mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea
sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal
y por consiguiente se funda en el recto para liberar el fármaco.
Dichos materiales son manteca de coco y polietilenglicoles.
Los compuestos de Fórmula general IA se pueden
administrar por vía parenteral en un medio estéril. El fármaco,
dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, puede
estar en suspensión o disuelto en el vehículo. Los adyuvantes tal
como los anestésicos locales, conservantes y tampones se pueden
disolver convenientemente en el vehículo.
Las dosis del orden desde aproximadamente 0,1 mg
hasta aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal al día
son útiles para el tratamiento de las enfermedades indicadas
anteriormente (aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por
paciente al día). La cantidad de principio activo que se puede
combinar con los materiales del excipiente para producir una forma
de dosificación unitaria variarán dependiendo del huésped tratado y
del modo particular de administración. Las formas de dosificación
unitarias contendrán generalmente entre aproximadamente 1 mg hasta
aproximadamente 500 mg de un principio activo.
Debe entenderse, sin embargo, que la cantidad de
dosis específica para cualquier paciente en particular dependerá de
una variedad de factores que comprenden la actividad del compuesto
específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el
sexo, la dieta, la duración de la administración, la vía de
administración y la velocidad de excreción, la combinación del
fármaco y la gravedad de la enfermedad concreta que se somete a la
terapia.
Una ilustración representativa de los
procedimientos adecuados para la preparación de los compuestos de la
presente invención se muestra en el Esquema I. Los expertos en la
materia reconocerán que se pueden variar los materiales de partida y
las etapas adicionales empleadas para producir los compuestos
comprendidos por la presente invención. Por ejemplo, en determinadas
situaciones, se requerirá la protección de grupos reactivos tales
como los grupos amino.
En el esquema anterior, R_{1}, R_{2}y R_{3}
son tal como se definieron anteriormente para la fórmula I.
Tal como se muestra, un agente de alquilación de
bencilo 4-sustituido de estructura general IV, que
posee un grupo saliente apropiado X, se hace reaccionar con una
1-fenilpiperazina de estructura general V en
presencia de una base adecuada para dar un compuesto de Fórmula I
como producto deseado. El grupo saliente X puede ser un halógeno,
un éster de ácido sulfónico o similares. La reacción se lleva a cabo
de forma típica en un disolvente tal como acetonitrilo calentando,
por ejemplo, a reflujo.
Cuando no están disponibles en el comercio, los
compuestos de las estructuras generales IV y V se pueden preparar
utilizando procedimientos conocidos o procedimientos análogos a los
descritos en la bibliografía. Los expertos en la materia reconocerán
que se pueden variar los materiales de partida y las etapas
adicionales empleadas para producir los compuestos comprendidos en
la presente invención.
Las exposiciones de esta solicitud de todos los
artículos y referencias, patentes inclusive, se incorporan a ella
como referencia.
La invención se ilustra además mediante los
siguientes ejemplos.
Se calienta a reflujo durante 6 horas en una
atmósfera de nitrógeno una mezcla de
1-(4-clorofenil)piperazina (1,61 g, 0,01
mol), cloruro de 4-clorobencilo (2,10 g, 0,01 mol) y
carbonato potásico (2 g) en acetonitrilo (40 mL). Después de
enfriar, la mezcla de reacción se vierte en agua (50 mL) y éter (50
mL). Se desecha la capa acuosa y se extrae la capa orgánica con
solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Se neutraliza el extracto
ácido con solución de hidróxido amónico 6 N y se extrae con éter. Se
seca la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentra para dar la
base libre en bruto de la piperazina asimétricamente sustituida
deseada. Este material se disuelve en isopropanol caliente (10 mL)
y se trata con una solución 1 N de HCl en éter hasta acidez al papel
pH. En el momento del enfriamiento, se recogen los cristales de la
sal dihidrocloruro (2,2 g, 56%).
Se preparan los siguientes compuestos
esencialmente según los procedimientos indicados anteriormente en el
Ejemplo 1.
(a) dihidrobromuro de
1-(3-clorofenil)-4-(4-clorobencil)piperazina
(p.f. 238-240ºC)
(b) dioxalato de
1-(2-clorofenil)-4-(4-clorobencil)piperazina
(p.f. 203-204ºC)
(c) 1-(3,
4-diclorofenil)-4-(4-clorobencil)piperazina
(p.f. 82-83ºC)
(d) dioxalato de
1-(4-metilfenil)-4-(4-clorobencil)piperazina
(p.f. 204-206ºC)
(e) dioxalato de
1-(3-metilfenil)-4-(4-clorobencil)piperazina
(p.f. 233-235ºC)
(f) dioxalato de
1-(2-metilfenil)-4-(4-clorobencil)piperazina
(p.f. 205-206ºC)
(g) dihidrocloruro de
1-(3,4-dimetilfenil)-4-(4-clorobencil)piperazina
(p.f. 225-228ºC,Compuesto 2)
(h) dioxalato de
1-(4-metoxifenil)-4-(4-clorobencil)piperazina
(p.f. 211-212ºC, Compuesto 3)
(i) dioxalato de
1-(3-metoxifenil)-4-(4-clorobencil)piperazina
(p.f. 205-207ºC)
(j) dioxalato de
1-(2-metoxifenil)-4-(4-clorobencil)piperazina
(p.f. 217-220ºC)
(k) dihidrocloruro de
1-(4-etoxifenil)-4-(4-clorobencil)piperazina
(p.f. 235-237ºC)
(l) dihidrobromuro de
1-(2-etoxifenil)-4-(4-clorobencil)piperazina
(p.f. 215-217ºC)
(m) dioxalato de
1-fenil-4-(4-clorobencil)piperazina
(p.f. 228-231ºC)
(n) dihidrobromuro de
1-(4-clorofenil)-4-(4-fluorbencil)piperazina
(o) dihidrobromuro de
1-(4-clorofenil)-4-(4-metilbencil)piperazina
(Compuesto 4)
(p) dioxalato de
1-(3-clorofenil)-4-(4-metilbencil)piperazina
(p.f. 199-200ºC)
(q) dioxalato de
1-(4-clorofenil)-4-(4-metilbencil)piperazina
(p.f. 219-221ºC)
(r) dihidrobromuro de 1-(3,
4-diclorofenil)-4-(4-metilbencil)piperazina
(s) dioxalato de
1-(4-metilfenil)-4-(4-metilbencil)piperazina
(p.f. 203-204ºC)
(t) dioxalato de
1-(2-metilfenil)-4-(4-metilbencil)piperazina
(p.f. 180-182ºC)
(u) dihidrobromuro de
1-(4-metoxifenil)-4-(4-metilbencil)piperazina
(v) dihidrobromuro de
1-(2-metoxifenil)-4-(4-metilbencil)piperazina
(p.f. 234-235ºC)
unión al receptor en los análisis anteriores
(nm): D4: 900; D3: 6300; D2:
4166
\vskip1.000000\baselineskip
unión al receptor en el análisis de D4 descrito
anteriormente: 50
nm
unión al receptor en el análisis de D4 descrito
anteriormente: 554
nm
unión al receptor en el análisis descrito
anteriormente: D4; 47; D2:
447nm
unión al receptor en el análisis descrito
anteriormente:D4; 37; D2;
1730
unión al receptor en el análisis descrito
anteriormente:D4; 6; D2:
10.000
Claims (23)
1. Compuestos de fórmula:
o las sales ácidas farmacéuticamente aceptables
de los mismos, en la
que:
R_{1} es halógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} y R_{2} es hidrógeno; o
R_{1} y R_{a} conjuntamente representan
alquileno C_{3-5} que contiene uno o dos átomos de
oxígeno que junto con el grupo fenilo forma un anillo de cinco ó
seis elementos que contienen uno ó dos átomos de oxígeno; o
R_{1} y R_{a} conjuntamente representan
27
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y
representan hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio, hidroxi, nitro, amino,
monoalquilamino o dialquilamino, o
R_{2} y R_{3} conjuntamente representan
alquileno C_{3-5} o alquenileno que contiene uno o
dos átomos de oxígeno que junto con el fenilo forma un anillo de
cinco o seis elementos sustituido con uno o dos átomos de
oxígeno,
con la condición de que R_{2} y R_{3} no
pueden ser 2-isopropilo e hidrógeno respectivamente
cuando R_{1} es bromo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R_{1} es metilo.
3. Compuesto de fórmula:
o las sales ácidas farmacéuticamente aceptables
de los mismos, en la
que:
R_{x} es flúor, cloro, bromo o yodo; y
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y
representan hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio, hidroxi, amino,
monoalquilamino o dialquilamino
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que
R_{2} y R_{3} no pueden ser 2-isopropilo e
hidrógeno, respectivamente, cuando R_{1} es bromo.
5. Compuesto según la reivindicación 3, en el que
R_{x} es cloruro; R_{2} y R_{3} no pueden ser
2-isopropilo e hidrógeno, respectivamente, cuando
R_{1} es bromo; R_{2} es halógeno, más preferentemente cloruro,
metilo o metoxi; y R_{3} es hidrógeno o metilo.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que
el grupo fenilo sustituido con R_{2} y R_{3} se selecciona de
entre el grupo que consta de:
7. Compuesto de fórmula:
o las sales ácidas farmacéuticamente aceptables
del mismo, en la
que:
R_{a} es alquilo
C_{1}-C_{4}; y
R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y
representan hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquiltio, hidroxi, amino,
monoalquilamino o dialquilamino.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que
R_{1} es metilo.
9. Compuesto según la reivindicación 7, en el que
R_{2} es cloruro, fluoruro, metilo o metoxi; y R_{3} es
hidrógeno o metilo.
10. Compuesto según la reivindicación 8, en el
que el grupo fenilo sustituido con R_{2} y R_{3} se selecciona
de entre el grupo que consta de:
11. Compuesto de fórmula:
o las sales ácidas farmacéuticamente aceptables
del mismo, en la
que:
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{4} o halógeno.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el
que R_{1} es cloro.
13. Compuesto según la reivindicación 1, que se
selecciona de entre el grupo que consta de:
1-(3-clorofenil)-4-(4-clorobencil)piperazina,
1-(2-clorofenil)-4-(4-clorobencil)piperazina,
1-(3,4-diclorofenil)-4-(4-clorobencil)piperazina,
1-(4-metilfenil)-4-(4-clorobencil)piperazina,
1-(3-metilfenil)-4-(4-clorobencil)piperazina,
1-(2-metilfenil)-4-(4-clorobencil)piperazina,
dihidobromuro de
1-(4-metoxifenil)-4-(4-clorobencil)piperazina,
dihidobromuro de
1-(3,4-dimetilfenil)-4-(4-clorobencil)piperazina,
1-(3-metoxifenil)-4-(4-clorobencil)piperazina,
1-(2-metoxifenil)-4-(4-clorobencil)piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-(4-clorobencil)piperazina,
1-(2-etoxifenil)-4-(4-clorobencil)piperazina,
1-fenil-4-(4-clorobencil)piperazina,
1-(4-clorofenil)-4-(4-fluorbencil)piperazina,
1-(4-clorofenil)-4-(4-metilbencil)piperazina,
1-(3-clorofenil)-4-(4-metilbencil)piperazina,
1-(3,
4-diclorofenil)-4-(4-metilbencil)piperazina,
1-(4-metilfenil)-4-(4-metilbencil)piperazina,
1-(2-metilfenil)-4-(4-metilbencil)piperazina,
1-(4-metoxifenil)-4-(4-metilbencil)piperazina
y
1-(2-metoxifenil)-4-(4-metilbencil)piperazina.
14. Utilización de un compuesto seleccionado de
entre el grupo que consta de
(a)
1-(3-clorofenil)-4-(4-clorobencil)piperazina;
(b)
1-(2-clorofenil)-4-(4-clorobencil)piperazina;
(c) 1-(3,
4-diclorofenil)-4-(4-clorobencil)piperazina;
(d)
1-(4-metilfenil)-4-(4-clorobencil)piperazina;
(e)
1-(3-metilfenil)-4-(4-clorobencil)piperazina;
(f)
1-(2-metilfenil)-4-(4-clorobencil)piperazina;
(g)
1-(3,4-dimetilfenil)-4-(4-clorobencil)piperazina;
(h)
1-(4-metoxifenil)-4-(4-clorobencil)piperazina;
(i)
1-(3-metoxifenil)-4-(4-clorobencil)piperazina;
(j)
1-(2-metoxifenil)-4-(4-clorobencil)piperazina;
(k)
1-(4-etoxifenil)-4-(4-clorobencil)piperazina;
(l)
1-(2-etoxifenil)-4-(4-clorobencil)piperazina;
(m)
1-fenil-4-(4-clorobencil)piperazina;
(n)
1-(4-clorofenil)-4-(4-fluorbencil)piperazina;
(o)
1-(4-clorofenil)-4-(4-metilbencil)piperazina;
(p)
1-(3-clorofenil)-4-(4-metilbencil)piperazina;
(q)
1-(4-clorofenil)-4-(4-metilbencil)piperazina;
(r) 1-(3,
4-diclorofenil)-4-(4-metilbencil)piperazina;
(s)
1-(4-metilfenil)-4-(4-metilbencil)piperazina;
(t)
1-(2-metilfenil)-4-(4-metilbencil)piperazina;
(u)
1-(4-metoxifenil)-4-(4-metilbencil)piperazina;
(v)
1-(2-metoxifenil)-4-(4-metilbencil)piperazina;
(w) dihidrocloruro
de1-(4-clorofenil)-4-(4-clorobencil)piperazina;
y
(x)
1-(2-isopropoxifenil)-4-(4-clorobencil)piperazina
para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar o prevenir los trastornos
neuropsicológicos.
15. Compuesto según la reivindicación 1, que es
1-naftil-4-(4-clobencil)piperazina.
16. Compuesto de fórmula:
o las sales ácidas farmacéuticamente aceptables
del mismo, en la
que:
R_{1} es cloro, flúor o metilo; y
se selecciona de entre el grupo que consta
de:
17. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que R_{1} es Cl.
18. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que R_{1} es F.
19. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que R_{1} es metilo.
20. Compuesto según la reivindicación 17, en el
que 36 es 4-clorofenilo ó
4-metoxifenilo.
21. Compuesto según la reivindicación 18, en el
que 37 es 4-metilfenilo,
4-clorofenilo ó 4-metoxifenilo.
22. Compuesto según la reivindicación 19, en el
que 38 es 4-etoxfenilo,
4-metilfenilo ó 4-clorofenilo.
23. Compuesto según la reivindicación 1, que se
selecciona de entre el grupo que consta de
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