JPH07509219A

JPH07509219A - Ｈ↓３受容体アンタゴニストとしての４−［４’−ピペリジニルまたは３’−ピロリジニル］置換イミダゾールおよび治療上のその使用方法

Info

Publication number: JPH07509219A
Application number: JP5517715A
Authority: JP
Inventors: デュラン，グラハム　ジェイ．; カーン，アミン　エム．
Original assignee: ザ　ユニバーシティー　オブ　トレド
Priority date: 1992-04-01
Filing date: 1993-03-31
Publication date: 1995-10-12
Also published as: US5633382A; NO943687L; AU3944593A; EP0633882A1; KR950700902A; SK118794A3; WO1993020061A1; RU94044337A; HU9402827D0; HUT71353A; FI944605A7; NO943687D0; CA2133461A1; FI944605A0; BR9306190A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

Ｈ１受容体アンタゴニストとしての４−［４’−ピペリジニルま本出願は１９９２年４月１日付は出願第０７／８６２，６５７号の一部継続であり、そっくりそのまま言及することによってここに合併する。１、　発明の分野本発明はヒスタミンＨ１受容体（’　）１．”）アンタゴニストとして強い活性を有する新規な化合物、およびそのような化合物の使用方法に関する。２、　発明の背景痴呆症は認識障害によって、そしてしばしば抑うつ症によって特徴づけられる傾向がある。特にひどい痴呆症はアルツハイマー症（ＡＤ）である。８０才以上の３０％を越える人々がＡＤに冒されており、従って、先進国における最も重大な健康問題の１つとなっている（ＥＶａｎＳ等、Ｊ、Ａ、Ｍ、Ａ、２６２　：　２５５１−２５５６　（１９８９）；Ｋａｔｚｍａｎおよび５ａｉｔｏｈ。ＦＡＳＥＢ　Ｊ、２８０：２７８−２８６　（１９９１）。病因不明のこの神経変質性疾患は、認識機能が徐々に損なわれるという臨床的な特徴を有する。ＡＤにおいて組織病理学的に観察される細胞質内の神経側線維のもつれおよび軸索斑が、大きく増大することが原因で、影響を受けた神経細胞は変質してしまう。少なくとも１つの研究では、死後に調べたＡＤ患者の前頭、側頭および後頭皮質における並びに脳の尾状核におけるヒスタミンおよびヒスチジンレベルの減少が見られた［ＭａｚｕｒｋｉｅｗｉｃｓおよびＷｓｏｎｗａｈ、Ｃａｎ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、６ユ：７５−７８　（１９８９））。ヒスタミンは各種の複雑な生物学的作用に関係のある化学的メツセンジャーである。それは動植物界に広く分布している。人を含む哺乳動物では、それは主に、不活性結合形でたいていの体の組織内に生じる。放たれると、ヒスタミンは細胞表面上のまたは目標細胞内の特異的な高分子受容体と相互作用して、多くの様々な身体上の機能変化を誘い出す。ヒスタミン（４−（２−アミノエチル）イミダゾール）は塩基である。その化学構造は次の通りである：ヒスタミン受容体薬理学では、ヒスタミンの活性を仲介する（またはこれを伴う）３つのサブタイプの受容体が明らかになっている。これらの受容体は最も一般的にはＨｌ、Ｈ２およびＨｌと呼ばれる。これらの受容体の中で最も最近発見されたのはＨ。ヒスタミン受容体である。初期の研究には、ヒスタミン性神経終末レベルで働く負のフィードバックプロセスによってヒスタミンが脳の切片においてそれ自体の合成および放出を抑制することが立証されたときに、別のヒスタミン受容体が存在するという説が特に制御神経系における、神経からの、ヒスタミン合成およびヒスタミン放出を抑制するシナプス前の自己受容体として作用することが示された（Ａｒｒａｎｇ等、Ｎａｔｕｒｅ　３２７：１１７−１２３　（１９８７））。末梢組織におけるＨ３受容体の存在も報告されており、ここでもまたそれらは神経系と関係があるようである。従って、ヒスタミンは脈管周囲の神経終末上のＨ３受容体と相互作用することによって、モルモットの腸間膜動脈における交感神経性の神経伝達を抑制する（Ｉｓｈｉｋａｗａおよび５ｐｅｒｅｌａｋｉｓ、Ｎａｔｕｒｅ　３２ユニ１５８（１９８７））。この重要な観察は、ヒスタミンが他の神経伝達物質の放出を制御しうろことを示している（Ｔａｍｕｒａ等、Ｎｅｕｒ。５ｃｉｅｎｃｅ　２５：１７１　（１９８８））ａ抑制性ヒスタミンＨ１受容体はまたモルモットの回腸に存在する。そこでのそれらの役割はヒスタミンの放出に作用するのではなくヒスタミン収縮の大きさを加減するらしい（ＴｒｚｅｃｉａｋｏｗｓｋｉＳＪ。Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐｙ　２４３：　８４７（１９８７））。特に興味をそそられるのは、肺におけるＨ１受容体の発見である（Ａｒｒａｎｇ等、上記参照（１９８７）　）。肺におけるヒスタミンＨ２受容体の存在は、これらが過敏症においてヒスタミン放出を制御しているのかどうか、およびこれらを操作してぜん息の治療を行いうるかどうかの問題を提示する。実際、Ｈ３受容体は気道の興奮性神経伝達を調節する役割を持つことが示されている。しかしながら、一般にＨ，受容体の抑制はヒスタミン活性を増加する傾向があり、有害な効果をもたらす可能性がある。従って、末梢組織に作用するＨ３受容体アンタゴニストの導入は避けるのが好ましい。ヒスタミンＨ１受容体活性化はモルモットの回腸モデルにおいてアセチルコリン放出を抑制することが見いだされた（Ｐｏｌｉ等、Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ　３３：１６７−１６９）。選択的Ｈ１受容体ブロッカ−はヒスタミン誘導抑制効果を逆転させた。ヒスタミンはまたセロトニン放出を減少させた；この効果はＨ，アンタゴニストで逆転され、そしてヒスタミンＨ１受容体を介した作用を示した（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ等、Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄａｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ活性化は、興奮性シナプス前電位を抑制することが見いだされた（Ａｒｒａｎｇ等、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、５１　：　１０５　（１９８８））　。ヒスタミンＨ１受容体の報告された非常に特異的な競合アンタゴニストの１つはチオペラミドである（Ａｒｒａｎｇ等、上記参照（１９８７））。チオペラミドは試験管内で非常に強いアンタゴニストであるが（Ｋ＋＝　４　、　３　ｎｍｏｌ／　Ｌ）　、う・ソトの脳からのヒスタミン放出を抑制するには比較的多量の投与量が生体内で必要である（Ｇａｎｅｌｌｉｎ等、Ｃｏ１１ｅｃｔ、Ｃｚｅｃｈ。Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、　、５６　：２４４８−２４５５　（１９９１））。Ｇａｎｅｌｌｉｎ等は、これはほとんどおそらく、このペルアミドによる血液脳関門を通しての浸透不足の結果であるが、チオペラミドの薬物動力学的性質もまた役割を果たしているのではないかと提案している。さらに、チオペラミドに見られるチオ尿素官能性は、チオペラミドのより高い固有の毒性を結果として生じるかもしれない。チオ尿素含有薬剤は臨床に使用すると好ましくない副作用を伴うことが知られている。例えば、甲状腺機能亢進症の治療に用いられるチオ尿素含有薬剤分子では、臨床使用において顆粒球減少症が重症となり、時として致命的な毒作用があることが知られている（例えば、Ｂｒｉｍｂｌｅｃｏｍｂｅ等、Ｇａｓ　ｔ　ｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇＹ　７４：３３９−３４６　（１９７８）参照）。チオ尿素含有ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストメチアミドは消化性潰瘍患者において低い発生率ではあるが、顆粒球減少症を引き起こし、臨床使用が中止になった（Ｆｏｒｒｅｓｔ等、Ｌａｎｃｅｔ　１　：３９２−３９３　（１９７５））。イヌにおける高投与量の繰り返し投与による毒物学的試験では、顆粒球減少症の発生が１６２ｍｇ／ｋｇ／日で見られた（Ｂ　ｒ　ｉｍｂ　１　ｅ　ｃｏｍｂｅ等、’Ｔｏｘｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｍｅｔｉａｍｉｄｅ’、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｈ２−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、ＷｏｏｄおよびＳｉｍｐｋｉｎｓ、、Ｓｍ１ｔｈ　Ｋ１１ｎｅ　＆　Ｆｒｅｎｃｈ、ｐｐ、５３−７２　（１９７３））ｏイヌの一部（〈１０％）は急性の肺水腫および胸膜滲出で死亡した。チオ尿素基が別の基（シアノグアニジン）によって置き換えられているメチアミド同配体シメチジンは、動物毒性試験または数千刃の患者による臨床使用において顆粒球減少症または他の副作用を引き起こさない。このことはメチアミドに関する毒物学的問題はチオ尿素基の存在によることを示している（Ｂｒｉｍｂｌｅｃｏｍｂ等、上記参照）。毒物学的現象を伴うおよび好ましくない副作用をもたらす可能性のあるチオ尿素官能性が、チオペラミドの臨床開発を制限することになったのであろう。分子が血液脳関門を通過する能力に関して幾つか推測がなされてきたが、これらの推測はせいぜい理論的なものにすぎない。化合物が脳に入る割合および程度は主に分配係数、イオン化定数および分子の大きさによって決定されると一般に考えられている。単一分配溶剤系は脳浸透に一般的に適用されるモデルとして明らかになっていないが、オクタツール水系が特に注目を集めており、ハンシュおよび共同研究者は約１００のこの系における分配係数が中枢神経系（ＣＮＳ）に入るのには最適であると提案している（Ｇｌａｖｅ　ａｎｄ　Ｈａｎｓｃｈ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ。Ｈ２アンタゴニスト間の比較から、それらの脳浸透とオクタツール水の分配係数との間の関係はそのように単純なものでないという説がある（Ｙｏｕｎｇ等、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３１：６５６　（１９８８））。ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストが血液脳関門を通過する能力を比較すると、脳浸透は化合物の全体の水素結合能力が減少すると共に増加しうるという説がある（Ｙｏｕｎｇ等、上記参照）。しかしながら、脳浸透を改良するためにＨ２受容体アンタゴニストを最適なものにすると、アンタゴニスト能力が減少してしまう（Ｙｏｕｎｇ等、上記参照）。従って、脳血液関門浸透性と化合物の機能とを最適なものにするのは、基本的に難しいことである。従って、本発明の目的は、これまでに報告された化合物よりも血液脳関門を浸透する能力のすぐれた新規で強力なヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストを提供することである。本発明の目的はさらに、他の公知のＨ，アンタゴニストに較べて毒性の少ない新規で強力なヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを提供することである。本発明の別の目的は、脳に選択的に作用し、そして末梢組織におけるＨ２受容体に限定された活性を有するヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを提供することである。本発明のさらに別の目的は、新規な種類のヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストを提供することである。３、　発明の要旨本発明は、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとしての活性を有する新規な化合物を提供するものである。好ましい態様では、本発明の化合物は血液脳関門の浸透が容易であり、毒性の少ないものである。本発明の新規な化合物は以下の式の化合物またはそれらの塩を包含する：（式中、ＤはＣＨ２またはＣＨｔ−ＣＨ２であり、ＺはＳまたはＯ２好ましくはＯであり、ＸはＯまたはｌであり、ｎはＯないし６の整数であり、Ｒ＋は好ましくは水素または加水分解可能な基であるが、低級アルキルまたはアリール基でもよく、Ｒ２は炭素原子数が約２０以下の直鎖、分枝鎖または炭素環式基またはアリール基である）。Ｒ１がｔ−ブチル、シクロヘキシルまたはジシクロヘキシルメチルならば、Ｘまたはｎは０であってはいけない。Ｒ２がアダマンタンであるならば、Ｘおよびｎの合計は１より大きくなければならない。各種アルキルまたはアリール基は官能置換基を有していてもよい。アミドまたはカルバメート官能基を用いてアルキルまたはアリール置換基を４　（４−ピペリジル）−１８−イミダゾール基のピペリジル窒素に結合しうることを見いだした。他の環式イミド、特にピロリジルまたはシクロへブタミジル（Ｃ６Ｈ，ＩＮ）をピペリジンの代わりにしてもよい。好ましい態様では、本発明の化合物は意外にも血液脳関門を通り抜ける移動に有効であって、それらの効果は主に大脳ヒスタミンＨ３受容体に限られ、そしてまたチオ尿素官能基に基づくヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストよりも毒性が少ない。さらに、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物または医薬組成物を動物、特に人間に用いて、認識欠陥および神経変質作用を改善することによりアルツノ１イマー症および他の痴呆症を治療する方法を包含する。本発明のヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストはさらに、覚醒および注意を高めるのが好ましい治療に用いられる。４、

【図面の簡単な説明】

図ＩＮ″Ｎノールヒスタミンのラットの皮質ホモジネートへの結合。白い四角：全体的結合；×を付けた四角：特異的結合；黒い四角：非特異的結合。図２　’Ｈ標標識Ｎ−−メチルヒスタミン、チオペラミドを注射したラットの皮質ホモジネートへの結合。図３　”Ｈ標識Ｎ−−メチルヒスタミンの、化合物ｌを注射したラットの皮質ホモジネートへの結合。図４　α−メチルヒスタミンの、注射後１時間の睡眠への効果。図５　チオペラミドの、Ｒ（−）−α−メチルヒスタミン（３ｏｍｇ／ｋｇ）によって誘導された睡眠への効果（投与量−反応）。図６　化合物１の、Ｒ（−）−α−メチルヒスタミン（２５ｍｇ／ｋｇ）によって誘導された睡眠への効果（投与量−反応）。５、　発明の詳細な説明本発明の化合物は以下の一般式の化合物またはこれらの塩である（式中、ＤはＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２であり、Ｚは硫黄（Ｓ）または酸素（０）、好ましくはＯであり、ＸはＯまたはｌであり、ｎは０ないし６の整数であり、Ｒ１は水素、または生体内加水分解可能基、低級アルキル基、低級環式アルキル基、または低級アリール基であり、Ｒ２は炭素原子数が約２０以下の置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、単環式および二環式部分を含む炭素原子数が約２０以下の置換もしくは非置換炭素環式基、および炭素原子数が約２０以下の置換もしくは非置換アリール基、または上記の基の組み合わせである）。特定の具体例では、Ｒ２は二置換メチル、例えばこれらに限定されないがジシクロヘキシルメチル（−ＣＨ（Ｃ，Ｈ，、）２）　、ジフェニルメチル（− ＣＨ（Ｃ＝Ｈ＝）＊）等である。Ｒ２がｔ−ブチル、シクロヘキシルまたはジシクロヘキシルメチルならば、Ｘまたはｎは０であってはいけない。Ｒ２がアダマンタンであるならば、Ｘおよびｎの合計はｌより大きくなければならない。好ましい具体例では、Ｒ３は水素である。Ｒ，は、上記Ｉにおけるように、Ｒ，＝−ＣＺ　（０）、（ＣＨ２）。Ｒ７の場合を含めて、加水分解可能な脱離基、例えばアシルまたはカルバミルであることも考えられる。Ｎ−アシルイミダゾールが加水分解に不安定であることは公知であり、そしてＲ１は、親のイミダゾール化合物を生体内で最適な割合で生じるように選択しつる。そのような加水分解では、Ｒ１として水素を有する化合物が生じる。従って、加水分解可能置換基をＲ１に有する本発明の化合物は、好ましい具体例、すなわち、Ｒ１が水素である場合と官能的に等しい。Ｒ１はまた低級直鎖、分岐鎖または環式アルキル、または低級アリールでもよい。Ｒ１のアルキルまたはアリール置換基に用いた″低級 ′という語は、７個以下の炭素原子が存在することを示す。以下の特定の具体例では、Ｒ１はメチル、ベンジル、メチルシクロヘキサン、Ｎ−シクロへキシルホルムアミド、ベンズアルデヒドおよびｔ−ブチルアルデヒドである。別の具体例では、イミダゾール環の位置３の窒素原子は低級アルキルもしくはアリール基で、または加水分解可能な脱離基で置換されていてもよい。好ましい具体例では、ＤはＣＨ，−ＣＨＩであって、ピペリジン環構造となる。しかしながら、ＤがＣＨｔであって、ピロリジン環構造となることも考えられる。さらに別の具体例では、Ｄは（ＣＨＩ）−であって、シクロへブチミド（１つの窒素を有する７員複素環）となる。イミダゾール基の配位がピペリジンのＮに対して離れているのが好ましいが、本発明ではピペリジンの２または３位の位置（またはピロリジンの２位の位置、またはシクロへブチミド環の２および３位の位置）にあるイミダゾールも考慮する。これらの代替え具体例は４位の位置にあるイミダゾール基を有するピペリジル具体例の代わりに使用することができるが、ピペリジル具体例が好ましい。本発明は機械論的な理論に限定されないが、血液脳関門が本発明の化合物を透過しうるのは、（−（０）、（ＣＨ２）、Ｒ）部分（例えば、疎水性末端部）を４（４−ピペリジル’）−１Ｈ−イミダゾール（または４　（３−ピロリジル）− １Ｈ−イミダゾール）構造に結合するアミドまたはカルバメート結合によって与えられた極性がわずかに減少したことが理由の一部と考えられる。尿素またはチオ尿素よりも極性および水素結合能力が少し小さいので、アミドまたはカルバメート官能性はより効率的に血液脳関門を横切る。さらに、アミドまたはカルバメートの双極子は疎水性末端部に対して遠くに、イミダゾール（これはかなり極性の基である）に対してより近くに位置しており、従って分子内でより大きな両親媒性作用を及ぼす傾向がある。本発明の化合物が両親媒性特性を維持することは、水溶液における溶解性の点で重要である。水溶液における溶解性は、動物、特に人間の治療に用いる化合物には好ましいものである。アミドまたはカルノくメート官能性を用いるというそのようなわずかな違いを認知して血液脳関門透過性を変えることは、一般には分からないので、意外なことと考えられる。好ましい具体例では、嵩高の炭化水素Ｒ２基を選択して、Ｈ３受容体アンタゴニストの正味の親水性を増大させ、そして直鎖アルキル基中のメチレンの数を増すことによって（すなわち、式Ｉては、ｎ＞１）Ｒ２における嵩高な置換基の立体化学的効果を減じる。特定の具体例では、アミドまたはカルバメート基に結合したテトラメチレンが使用される。環式アルキルまたはアリール基が直鎖アルキル基を介してアミドまたはカルバメートに結合しているのが好ましい。特定の具体例では、テトラメチレンシクロヘキサン（シクロへキシルブチル）をアミドに結合する。特定の疎水性アルキルおよびアリール基について述べたが、本発明の化合物に使用しうる多くの可能な疎水性基があることは、当業者であれば分かることである。これらは本発明の範囲に入るものである。従って、Ｒ２は１つ以上の嵩高な置換基である。上述のよう（こ、本発明の好ましい態様では、嵩高な置換基はｎを増加することによってピペリジル−イミダゾール上のアミドまたはカルバメートから除去される。１つの具体例では、Ｒ２はＣＨＲｓＲｌ（式中、ｎは３薫たは４であり、Ｒ２およびＲ６はシクロヘキシル、フェニル等である）である。Ｒ３およびＲ４は同じ基でも、または異なる基でもよい。別の具体例では、Ｒ２はデカリンまたはアダマンタン等である。Ｒ２がアダマンタンであるなら、ｎはｌより大であるのが好ましいが、Ｘおよびｎの合計はｌより大きくなければいけない。ここで用いるように、炭素原子数が２０以下の直鎖または分枝鎖アルキル基という句は、アルカン、アルケンおよびアルキンを含めた置換または非置換非環式炭素含有化合物を意味する。アルキル基の例は低級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチル；高級アルキル、例えばオクチル、ノニル、デシル等：低級アルキレン、例えばエチレン、プロピレン、プロピルジエン、ブチレン、ブチルジエン等である。当業者であれば、多数の直鎖および分枝鎖アルキル基に通じている。これらの基は本発明の範囲に入るものである。さらに、そのようなアルキル基はまた、１つ以上の水素原子が官能基によって代えられた各種置換基を含んでいてもよい。官能基はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アミド、エステル、エーテルおよびハロゲン（弗素、塩素、臭素およびヨウ素）が含まれるが、これらに限定されない。ここで用いるように、炭素原子数２０以下の置換および非置換炭素環式基は、これらに限定されないがシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、アダマンチル等を含めた環式炭素含有化合物を意味する。そのような環式基はまた、１つ以上の水素原子が官能基によって代えられた各種置換基を含んでいてもよい。そのような官能基には上記の官能基および上記のような低級アルキル基が含まれる。本発明の環式基はさらに複素原子を含む。例えば、特定の具体例では、Ｒ２はシクロヘキサノールである。ここで用いるように、置換および非置換アリール基は通常６以上の偶数のπ（パイ）電子を含む共役二重結合系を有する炭化水素環を意味する。アリール基の例はこれらに限定されないがフェニル、ナフチル、アニシル、トルイル、キシレニル等である。本発明では、アリールはまた複素アリール基、例えばピリミジンまたはチオフェンを含む。これらのアリール基はまた幾つかの各種官能基で置換されていてもよい。置換アルキル基および炭素環式基に関連した上記官能基の他に、アリール基上の官能基にはニトロ基がある。上記のように、Ｒ３はまたアルキル、炭素環式またはアリール基、例えばｌ−シクロヘキシルプロビル、ベンジルシクロヘキシルメチル、２−シクロへキシルプロピル、２．２−メチルシクロへキシルプロピル、２．２−メチルフェニルプロピル、２．２−メチルフェニルブチルのいかなる組み合わせを表してもよい。特定の具体例では、Ｒ２はシクロヘキサンを表し、そしてｎ＝４　（シクロへキシルバレロイル）である。別の特定の具体例では、Ｒ２はシンナモイルを表す。特に好ましいのは以下の式の化合物である：（式中、ＸはＯまたは１であり、ｎは０ないし６の整数、より好ましくはｎ＝３−６、最も好ましくはｎ＝４であり、モしてＲは上記のＲ２で定義した通りである）。Ｒに対する好ましいアルキル基の例はこれらに限定されないがシクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンタンメチレン、ジシクロヘキシルメチル、デカニルおよびｔ−ブチリル等である。好ましいアリールおよび置換アリール基の例はこれらに限定されないがフェニル、アリールシクロヘキシルメチル等である。５．１．　化合物の合成本発明の化合物は多くのルートによって合成することができる。ある化合物を製造するのに多くの異なる合成方法を用いることができることは、有機合成分野では周知である。試薬が高価なまたはそれほどではない、分離または精製法が簡単なまたはより難しい、規模の拡大が簡単なまたはやっかいな、そして収率が高いまたは低い様々なルートがある。熟練した合成有機化学者は、合成戦略の競合特性のバランスをいかにとるかをよく知っている。従って、本発明の化合物は合成戦略の選択によって限定されるものてはなく、上記化合物を生しるとのような合成戦略を用いることもできる。以下の実施例に示すように、２つの一般的な方法を用いて本化合物を製造することができる。どちらの方法も活性化（求電子性）カルボニルと、４−（４−ピペリジル）−１８−イミダゾールの核性ピペリジル窒素とを縮合させるものである。第１の方法は、カルボニルの酸塩化物誘導体または酸無水物を製造する、すなわち、カルボニルを活性化するものである。モル過剰の非反応性塩基、例えばこれに限定されないがジシクロヘキシルメチルの存在下で、この活性化カルボニルをモル過剰でピペリジルイミダゾールに加える。第２の方法は、ピペリジル−イミダゾールと少しモル過剰のジカーボネートとを、再び非反応性塩基、例えばこれに限定されないがトリエチルアミンの存在下で縮合させる。この方法は特にカルバメート化合物の製造に用いることができる。４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−イミダゾールの好ましい合成方法も提供される。市販の４−アセチルピリジン（アルドリッチ・ケミカル社）を、酢酸中の臭化水素で臭素化することによって、重要な中間体である４−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾールに変えると（Ｂａｒｌｉｎ等、Ａｕ５ｔ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、ニス・７３５　（＋９８９）、高収率でブロムアセチルピリジンが得られる。ブロムアセチルピリジンとホルムアミドとを１１０℃で反応させると、置換イミダゾールが高収率で得られる。反応は通常、どのような溶剤も加えずに行われる。ピリジル部分を、５−１Ｏ％ロノウム担持炭素を使用し、酸性化した水中、２０−５５気圧で接触水素添加することによって還元すると、４−（４−ピペリジル）− １８−イミダゾールが得られる。この合成については’ＰＲＯＣＥＳＳ　ＦＯＲＴＨＥ　ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＯＦ　ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ　ＵＳＥＲＵＬ　ＦＯＲＴＨＥ　５ＹＮＴＨＥＳＩＳ　ＯＦ　ＨＩＳＴＡＭＩＮＥ　ＲＥＣＥＰＴＯＲＡＮＴＡＧＯＮＩＳＴＳ’と題した本発明者による１９９２年４月１日付けの同時係属米国特許出願第０７／８６２゜６５８号に詳しく記載されており、そっくりそのままを論及することによってここに合併する。本発明の化合物の合成に使用する溶剤は当業界で周知である。溶剤は非反応性でなければならず、出発物質および塩基は溶剤に可溶性でなければならない。高極性に対して中位の非プロトン性有機溶剤を用いるのが好ましい。例えば、アセトニトリルを用いることができる。適当な条件下、本発明のカルバメートの合成では、メタノールのようなアルコールを用いてもよい。Ｒ２部分を含む電子性カルボニル基は、市販のものから得てもよく、あるいは合成的に製造してもよい。以下の特定の具体例では、カルボニルは市販のものである。カルボニルの活性化は周知である。酸塩化物は、カルボン酸と塩化スルホニルを反応させることによって製造することができる。あるいは、市販の酸塩化物を入手してもよい。以下の特定の具体例では、酸塩化物は市販のものから得た（アルドリッチ・ケミカル社）。同様に、酸無水物は、カルボン酸の塩と酸塩化物を反応させることによって製造するのが都合よい。特定の具体例では、カルボン酸をカーボネート酸塩化物と反応させて非対称酸無水物を得る。別の具体例では、酸無水物は商業的に得ることができる。以下の特定の具体例では、酸無水物はアルドリッチ・ケミカル社から得た。本発明で使用するジカーボネートは、例えばアルドリッチ・ケミカル社から、商業的に入手する。５．２．　生物学的活性本発明の化合物はヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト活性についての分析、並びにラットの脳膜における放射リガンド結合分析において生物学的に活性である（例えば、以下の表１）。使用結合分析法および公知のＨ１受容体アンタゴニストでのその標準化については、以下の実施例に示す。その後の生物学的な試験で、本発明のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは、マウスにおけるヒスタミンＨ１受容体アゴニスト、Ｒ（−）−アルファメチルヒスタミンの催眠効果を逆転させることが、両薬剤のマウスの末梢部分への投与で証明することができる（以下参照）。特定の具体例では、Ｎｏ、２０１６の化合物がＲ（−）−アルファメチルヒスタミンの催眠効果を逆転させている。以下の実施例のデータは、本発明のヒスタミンＨ６受容体のアンタゴニストが、人間を含めた哺乳動物における潜在的に有用な認識および行動作用を伴う睡眠− 覚醒サイクルの有用な調節剤であるという考えを支持している。生体内試験を用いて、以下の実施例に示すように、血液脳関門を横切る本発明の化合物の効果を示すことができる。データは、本発明の薬剤が血液脳関門に入り、そしてこれらの薬剤が抹消循環に投与されたとき、哺乳動物に有益な中枢作用を及ぼすことができるという考えを支持している。５．３．　治療法本発明のヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストは、認識障害または注意もしくは覚醒不足の患者の治療のために提供することができる。この分野に熟知した人であれば、日常の薬理学的試験および標準投与量試験に基づいて本発明のＨ３受容体アンタゴニストの治療に有効な投与量を容易に決定するはずである。本発明の１つの態様では、本化合物は約０．Ｏｌ−約２００ｍｇ／ｋｇ。より好ましくは１−１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは３０−１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与することができる。特定の具体例では、約２０ｍｇ／ｋｇを越える本発明の化合物が（Ｒ）α−メチルヒスタミンの催眠効果を減じるのに有効であった。日常の薬理学的試験には、投与量の上限を決める毒性試験がある。そのような毒性試験にはマウスにおけるＬＤ、。試験および哺乳動物における１５日毒性試験がある。本発明のヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストは、大脳ヒスタミン、アセチルコリンおよびセロトニンの放出を増加すると考えられる。これらの化合物は覚醒および注意を高めることができる。これらはまた認識障害の治療に有益なものである。本発明の化合物での治療は、主治療また副治療として痴呆症を治療するものであることが示されている。本発明の化合物は痴呆症障害一般の治療に臨床使用される。好ましい具体例では、本発明の化合物はアルツハイマー症の治療に用いることができる。本化合物はまた初老期痴呆および老年痴呆、ハンチントン舞踏病、晩期ジスキネジー、運動過剰症、繰病、ツアレットシンドローム、パーキンソン病等の治療に使用することができる。他の特殊なものにはナルコレブシーおよび子供における活動過剰がある。別の具体例では、本発明の化合物は特定の精神病、例えばうつ病または精神分裂病の治療に使用することができる。本発明の化合物は発作、薬物またはアルコールによって昏睡に陥った人を起こすために用いることができる。別の具体例では、本発明の化合物は、この効果が好ましい場合に、覚醒を高めるのに用いることができる。例えば、脳におけるＨ３受容体を優先的に目標とする本発明の化合物は、肺のような末梢組織における抗ヒスタミン薬の治療効果を打ち消すことなく、いくらかの抗ヒスタミン薬の催眠効果を消すのに用いることができる。従って、アレルギー患者の抗ヒスタミン薬治療の副作用のい（らかをやわらげることができる。同様に、本発明の化合物はパルピッレートおよび他の薬剤の過剰投与を逆転させるのに用いることができる。本発明の化合物の有効な投与量および適切な治療計画は徴候および患者の症状によって変えることができ、例えば痴呆症の治療または倦怠症の治療は投与量および治療計画を変える必要があるかもしれない。これらのパラメーターの扱いはこの分野に熟知した人にとって容易なことであり、日常実験によって決定することができる。本発明の治療化合物にはまた適当な薬学的に許容される担体または賦形剤、希釈剤または補助薬を含有させてもよく、すなわち、本化合物は医薬組成物として製造してもよい。そのような薬学的な担体には滅菌液、例えば水および油があり、これらには石油、動物、植物または合成の油、例えばビーナツツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等がある。水は、医薬組成物が静脈内投与されるときに、好ましい担体である。生理食塩溶液並びに水性デキストロースおよびグリセロール溶液はまた、液体担体、特に注射溶液として用いることができる。適当な医薬用賦形剤にはデンプン、グルコース、ラクトース、サッカロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等がある。これらの組成物は溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉剤、持続放出製剤等の形をとることができる。適当な医薬用担体についてはＥ。Ｗ、Ｍａｒｔｉｎによる’Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ’に記載されている。そのような組成物は治療に有効な量の活性化合物と適量の担体を含み、患者に投与するのに適した形態となっている。静脈内注射は非常に効果的な投与の形であるが、心室内、筋肉内、腹腔内、小動脈内および皮下注射、並びに口、鼻への投与および非経口投与（これらに限定されない）を含めた他の方法を用いることができる。本発明の治療剤は動物、好ましくは人間を含めた哺乳動物、並びにイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、マウスおよびラットのような哺乳動物の治療に用いうる。別の具体例では、本治療化合物は小胞、特にリポソームの形で投与することができる（Ｌａｎｇｅｒ、５ｃｉｅｎｃｅ　２４ｉｐｏｓｏｍｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　Ｃａｎ５ｅｒ、Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ　ａｎｄ　Ｆｉｄｌｅｒ（編集）、Ｌｉ５ｓ、ニューヨーク、ｐｐ、３５３−３６５　（１９８９）；Ｌｏｐｅｚ− Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ、同上、ｐｐ、３１７−３２７：一般には同上参照）。さらに別の具体例では、本治療化合物は制御された放出システムの形で投与することができる。１つの具体例では、ポンプを用いている（Ｌａｎｇｅｒ、上記参照）；Ｓｅｆ　ｔｏｎ、ＣＲＣ（１９８０）：５ａｕｄｅｋ等、Ｎ、Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、、３２１、＋５７４　（１９８９）参照）。別の具体例では、高分子物質を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編集）　、ＣＲＣＰｒｅ’ｓ、　、ＢｏＣａ　Ｒａｔｏｎ、フロリダ（１９７４）；ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇ　Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ　Ｐｒｏｄｕｃｔ　Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ。Ｓｍｏ　Ｉ　ｅｎおよびＢａ１ｌ（編集）、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ、Ｊ、Ｍａｃｒｏｍｏｌ、Ｓｃｉ、Ｒｅｖ、Ｍａｃｒｏｍｏｌ、Ｃｈｅｍ、、ｕｒｏｓｕｒｇ、　、７±：１０５　（１９８９）も参照）。さらに別の具体例では、制御された放出システムを治療目標、すなわち、脳の付近に置くことができ、これにより、全身投与量の何分の−の量のみを必要とするだけとなる（例えば、ＧｏｏｄｓｏｎのＭｅｄｉｃａｌ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ、同上、第２巻、ｐｐ、１１５−１３８（１９８４）参照）。他の制御された放出システムについてはＬａｎｇｅｒの論文で（本頁以下余白）６、実施例一連の化合物を製造し、それらのヒスタミンＨ，レセプター・アンタゴニスト活性を調べた。結果を表１に要約する。化合物のアンタゴニスト活性は、ラット脳膜に対する（’Ｈ）−Ｎ−（アルファ）メチルヒスタミン活性の阻害を観察することにより検出した。６．１．化合物の合成表１のアミド及びカルバメート化合物を４−（４−ピペリジル）−ＩＨ−イミダゾールから３つの一般的方法により合成した。方法Ａ：４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−イミダゾール及び適当な酸塩化物を、塩基としてジシクロヘキシルアミンを用いて次式に従って結合させた。＼ン１−　１１輪　１１一方法Ｂ：４−（４−ピペリジル）　−１Ｈ−イミダゾール及び対応する酸無水物を、塩基としてトリエチルアミンを用いて次式にｉ＋ｔって結合させた。式１１方法Ｃ：４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−イミダゾール及び対応するジカルボネートを、塩基としてトリエチルアミンを用いて次式に従って結合させた。無水アセトニトリル１０ｍ１中４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−イミダゾール７５５ｍｇ　（５，００ｍｍｏ　Ｉ）及びジシクロへキシルアミン９４２ｍｇ　（５，２０ｍｍｏ　ｌ）の混合物に、２５℃でジクロロメタン２ｍｌ中のシクロヘキサンバレロイルクロリドｌ、０６ｇ　（５，２０ｍｍｏｌ）を攪拌下１０分間かけてゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。周囲の温度まで冷却した後、得られた固体の副生成物（ジシクロヘキシルアンモニウムクロリド）を濾去し、濾液を減圧上濃縮し、アセトニトリルを除去した。得られた粗油状物をメタノール：無水ジエチルエーテルで結晶化させ、分析的に純粋な生成物１．０８５ｍｇを黄色粉末として得た。収率二６８％；融点：１５９℃；ＭＳ　：ｍ／ｅ＝３１７　（Ｍ”　）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：イミダゾールＨ：δ７．　６５　（Ｓ、ＩＨ）、６．　７５　（ｓ、ＩＨ）ニジクロへキシルブチル：δ２．２０　（ｍ、８Ｈ）。１．２０　（ｍ、ｌ　ＩＨ）；ピペリジル：４．６５　（ｄ、２Ｈ）。３．９５　（ｄ、２Ｈ）、３．１０　（ｄ、２Ｈ）、２．３４　（ｍ。ＩＨ）、２．２０　（ｍ、２Ｈ）。表Ｉの化合物Ｎ０１３．４．５．６．７．８．９．１０．１１及び１２を同様の方法、即ちジシクロへキシルカルボジイミドの存在下における酸塩化物と４−（４−ピペリジル）−１８−イミダゾールとの縮合によって合成した。生成物を分取ＴＬＣシリカゲルＧＦ、６０　（２０００Ｍｉｃｒｏｎｓ）で精製し、メタノール、無水エーテル（２０：８０）で再結晶した。化合物Ｎｏ、３、収率ニア０％：油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ　２７５（Ｍ’　）；’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：イミダゾールＨ：δ７．６０及び６．　７５　（ｓ、ＩＨ）　；ピペリジンＨ：コンプレックス、δ４．６５　（ｄ、２Ｈ）、３．９０　（ｄ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、３Ｈ）　、２．　ｌ　Ｏ（ｍ、２Ｈ）　；シクロへキシルアセチルＨ：６１．５０　（ｍ、ＩＩＨ）、２．８０　（ｍ、２Ｈ）。化合物Ｎｏ、４、収率：６７％；油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ　２６７（Ｍ”）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：イミダゾールＨ：δ７．５０及び６．６０　（Ｓ、ＩＨ）；ピペリジンＨ：コンプレックス、δ３．９０　（ｄ、２Ｈ）、２．８０　（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．８０　（ｍ、２Ｈ）；フェニルアセチルＨ：δ７．１０　（ｍ、５Ｈ）、１．５０　（ｍ、２Ｈ）。化合物Ｎｏ、５、収率ニア１％；油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ　２９７（Ｍ”）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：イミダゾールＨ：δ７．８０及び６．　７０　（ｓ、ＩＨ）　；ピペリジンＨ：コンプレックス、δ４．６０　（ｄ、２Ｈ）、３．８０　（ｄ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、３Ｈ）、１．８０　（ｄ、２Ｈ）；フェニルプロピルＨ：６７、　２０　（ｍ、５Ｈ）、２．　６５　（ｍ、２Ｈ）、２．　３５　（ｍ。２Ｈ）　、２．　ｌ　Ｏ（ｍ、２Ｈ）。化合物Ｎｏ、６、収率ニア４％；油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ　２８９（Ｍ”）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：イミダゾールＨ：δ７．７０及び６．　８０　（ｓ、ＩＨ）　；ピペリジンＨ：コンプレックス、６４．６０　（ｄ、２ｌ−（）、３．８５　（ｄ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、３Ｈ）、１．９０　（ｍ、２Ｈ）；シクロヘキシルエチルＨ：δ１．　１０　（ｍ、ＩＩＨ）、２．　００　（ｂｒ、２Ｈ）、２．２０　（ｍ、２Ｈ）。化合物Ｎ０２７、収率ニア５％、油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ　２８３（Ｍ’　）：’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：イミダゾールＨ：６７．６０及び６．７０　（ｓ、ＩＨ）；ピペリジンＨ：コンプレックス、δ４．６０　（ｄ、２Ｈ）、３．９０　（ｄ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、３Ｈ）、１．８０　（ｍ、２Ｈ）；フェニルエチルＨ；δ７、　３０　（ｍ、５ｌ−１）、２．　１０　（ｂｒ、２Ｈ）、１．　５０　（ｍ。２Ｈ）。化合物Ｎ００８、収率、６９％；融点：１５１’Ｃ；ＭＳ　：ｍ／ｅ３２７　（Ｍ’　）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：イミダゾールＨ：６７．６５及び６．　８０　（ｓ、ＬＨ）　；ピペリジンＨ：コンプレックス、６４．７０　（ｄ、２Ｈ）、４．５０　（ｄ、２Ｈ）。３．６０　（ｍ、ＬＨ）、２．８０　（ｍ、２Ｈ）、２．１０　（ｍ。２１１）；アダマンチルアセチルｌ■：δＩ、８０　（ｍ、１２Ｈ）。３、　１０　（ｍ、２Ｈ）　、４．　０５　（ｍ、ＩＨ）。化合物ＮＯ１９、収率：６２％：融点：１４８℃（分解）；ＭＳ：ｍ／ｅ　３５７　（Ｍ”　）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）：イミダゾールＨ：６７．６０及び６．　８５　（ｓ、ｚＨ）　；ピペリジントＩ　コンプレックス、６４．５０　（ｄ、２Ｈ）、４．０５　（ｍ。３Ｈ）、３．４０　（ｄ、２Ｈ）、２．１０　（ｍ、２Ｈ）；ジシクロへキシルアセチルＨ１δ１．５０　（ｍ、２２Ｈ）、２．５０　（ｍ、ＩＨ）。化合物Ｎｏ、ｌＯ１収率：６４％：油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ　２８１　（Ｍ”　）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）　・イミダゾールＨ：δ７．７５及び６．６０　（Ｓ、ＩＨ）：ピペリジンＨ：コンプレ・ソクス、６４．７０　（ｄ、２Ｈ）、４．２０　（ｍ、３Ｈ）、２．８０（１η、２Ｉ−（）　、２．　Ｉ　Ｏ（ｄ、２Ｈ）　；フェニルビニルＨ９δ７．４０　（ｍ、５Ｈ）、６．５０　（ｍ、２Ｈ）。化合物Ｎｏ、ｌｌ、収率：６２％；油状物；ＭＳ：ｍ／ｅ　３５１　（Ｍ”　）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１１’）：イミダゾールＨ：δ７．５０及び６．４０　（ｓ、ＩＨ）；ピペリジンＨ：コンプレックス、δ４．６０　（ｄ、２Ｈ）、４．１０　（ｍ、３Ｈ）、２．８０　（ｄ、２Ｈ）、１．　８０　（ｍ、２Ｈ）　；フェニルシクロへキシルアセチルＨ：δ７．　２０　（ｍ、５Ｈ）、１．　８０　（ｍ、ＩＩＨ）、３．７０　（ｍ、ＩＨ）。化合物Ｎｏ、１２、収率ニア２％；融点＝１３６°Ｃ；ＭＳ：ｍ／ｅ　３０４　（Ｍ”　）；’Ｈ’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）：イミダゾールＨ：６７．７０及び６．　８０　（Ｓ、ＩＨ）　；ピペリジンＨ：コンプレックス、δ４．６０　（ｄ、２Ｈ）、４．００　（ｍ、２Ｈ）、３．６０　（ｍ、３Ｈ）、１．８８　（ｍ、２Ｈ）；シクロヘキシルプロピルＨ：コンプレックス、δ１，２０　（ｍ、１７Ｈ）。６．１．２．　４−（１−シクロへキシルバレロイル−４−ピペリジル）−１Ｈ −イミダゾール（化合物ｌ）の製造の代替法酸無水物の製造：　トリエチルアミン（１，Ｏｌｇ、１０．　ＯＯｍｍｏｌ）を、アセトニトリル６０ｍ１中のシクロへキシルペンクン酸１．８４ｇ　（１０，ＯＯｍｍｏｌ）の溶液に攪拌下０℃ でゆっくりと加えた。３０分攪拌後、温度が０℃ないし５℃に保たれるように、クロロギ酸エチル１．０８ｇ　（１０，００ｍｍ。ｌ）を５〜７分でゆっくりと加えた。１時間攪拌後、その溶液を化合物ｌの製造に用いた。化合物ｌの製造：　新たに製造した酸無水物を、アセトニトリル７０ｍ１中の４ −（４−ピペリジル）イミダゾール１．　５４ｇ（１０，２Ｏｍｍｏ　ｌ）及びトリエチルアミン１．０３ｇ（ｔ。、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に注いだ。８０℃で１時間加熱後、溶液を減圧上濃縮し、油状残渣を水７５ｍ１にとり、酢酸エチル１５０ｍ１で抽出した。残った油状物を得、酢酸エチル／ヘキサンを加えて結晶化させた。収率ニア４％。この方法は、ピペリジルイミダゾールをわずかに過剰のモル数で、例えば、非対称無水物に対して約１．０１ないしＩのモル比で加えると、好収率で目的とするアミドを与えた。表Ｉの化合物Ｎｏ、５２〜５８を同様の方法、即ちトリエチルアミンの存在下における非対称クロロギ酸エチル酸無水物（ａｓｙｍｅｔｒｉｃ　ｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ　ａｃｉｄ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）と４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−イミダゾールとの縮合によって合成した。化合物Ｎｏ、５２及び５４のための出発物質としては、それぞれ市販の３．３− ジフェニルプロピオン酸及び４．４−ジフェニルブドー３−エン酸を用いた。４．４−ジフェニルブドー３−エン酸の不飽和アルケン結合をＰｄ／Ｃ（５％）／Ｈ２触媒により緩和な条件下に還元した。次いで、この中間体を用いて化合物５３を合成した。化合物５５及び５６の製造に用いた中間体３．３−ジシクロへキシルプロピオン酸及び４．４−ジシクロヘキシルブタン酸は、それぞれ、触媒Ｒｈ／アルミナ（５％）／Ｈ，（５気圧）の存在下で３，３−ジフェニルプロピオン酸及び４．４−ジフェニルブタン酸を還元することにより製造した。化合物Ｎｏ、５２、収率：６９％；ＭＳ：ｍ／ｅ　３５９（Ｍ”）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：イミダゾールＨ：δ７．５０及び６．７０　（ｓ、ＩＨ）；ピペリジンＨ：コンプレックス　δ４．６０　（ｄ、２Ｈ）、３．　ｔｏ　（ｍ、３Ｈ）、２．６０　（ｄ。２Ｈ）、１．４０　（ｍ、２Ｈ）：ブロピオニルＨ：コンプレックス　δ３．０５　（ｍ、ＩＨ）、２．００　（ｄ、２Ｈ）；ビフｚニルＨ：コンプレックス　 δ７，２０　（ｍ、ｌ０Ｈ）、ＭＡ、：計算値　Ｃ＝７６．８５．Ｈ＝７．００．Ｎ＝１１．６８；実測値はそれぞれ７６．３２，６．７２，１０．８９゜化合物Ｎｏ、５３、収率ニア３％；ＭＳ：ｍ／ｅ　３７３（Ｍ”）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　！　）　：イミダゾールＨ：６７．６５及び６．７０　（ｓ、ＬＨ）；ピペリジンＨ：コンプレックス　δ４．６０　（ｄ、２Ｈ）、３．００　（ｍ、２Ｈ）、２．５０　（ｍ。２）１）、１．８０　（ｍ、２Ｈ）；ブタノイルＨ：６３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．４０　（ｍ、２Ｈ）、３．４０　（ｍ、２Ｈ）；ジフェニルＨ：δ７．　ｌ　Ｏ（ｍ、１０Ｈ）。化合物Ｎｏ、５４、収率：６４％；ＭＳ　：ｍ／ｅ　３７１　（Ｍ＋）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋　）：イミダゾールＨ：６７，４０及び６．５０　（ｓ、ＩＨ）；ピペリジルＨ：コンプレックス　６４．５０　（ｄ、２Ｈ）、３．６０　（ｍ、３Ｈ）、３．２０　（ｄ。２Ｈ）、１．５０　（ｄ、２Ｈ）；ブテニルＨ：コンプレックスδ６．７０　（ｄ、ＩＨ）、３．５０　（ｄ、２Ｈ）；ジフェニルＨ：δ７．　１０　（ｍ、１０Ｈ）。化合物Ｎｏ、５５、収率；７５％；ＭＳ　：ｍ／ｅ　３７１　（Ｍ”）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：イミダゾールＨ：６８．００及び７．　１０　（ｓ、ＩＨ）　；ピペリジルＨ：コンプレックス　６４．５０　（ｄ、２Ｈ）、３．１０　（ｄ、２Ｈ）、２．８０　（ｍ。３Ｈ）、１．９０　（ｄ、２Ｈ）；プロピオニルＨ：コンブレックス　δ２．６０　（ｄ、２Ｈ）、２．００　（ｍ、ＩＨ）；ジシクロヘキシルＨ：コンプレックス　δ１．５０　（ｍ、２２Ｈ）。化合物Ｎｏ、５６、収率：６８％；ＭＳ：ｍ／ｅ　３８５（Ｍ”）：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：イミダゾールＨ：δ８．００及び１．０５　（ｓ、ＩＨ）；ピペリジルＨ：コンプレックス　δ４．５０　（ｄ、２Ｈ）、３．８０　（ｄ、２Ｈ）、３．００　（ｍ。３Ｈ）、２．１０　（ｍ、２Ｈ）；ブタノイルＨ：δコンプレックス　２．　８０　（ｍ、２Ｈ）、１．　８０　（ｍ、２Ｈ）、１．　４０　（ｍ、ＩＨ）；ジシクロヘキシルＨ：コンプレックス　δ１．２０（ｍ、２２Ｈ）。６．１．３．　４−（ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）〜Ｉ　Ｈ−イミダゾール（化合物２）の製造メタノールｌ　Ｏｍｌ中４−（４−ピペリジル） −１Ｈ−イミダゾール・二塩酸塩２２４ｍｇ　（１，０Ｏｍｍｏ　１）の懸濁液に、トリエチルアミン２０２ｍｇ　（２，０Ｏｍｍｏ　Ｉ）を加え（懸濁液は澄明な溶液になった。）、メタノール５　ｍ　Ｉ中のジ−ｔ−ブチル・ジカーボネート２１８ｍｇ　（１，ＯＯｍｍｏ　１）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を２５°Ｃで６時間攪拌した後、揮発性物質を減圧下に除去した。油状残渣をクロロホルム５０ｍ１及び水２５ｍ１の間で分配した。有機層をブライン溶液５０ｍ１で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去した後、淡黄色油状物を得た。油状物をメタノール：石油エーテル（１０：９０）の混合物で処理した。得られた混合物を固体が現れるまでガラス棒て激しくかき混ぜた。濾過し、乾燥した後、目的生成物を白色粉末として得た。収率：６５％、融点：１９８℃；ＭＳ　：ｍ／ｅ　２５１　（Ｍ”　）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１、）：イミダゾールＨ：δ７．　６０　（ｓ、ＩＨ）及び６．６０（ｓ、ＩＨ）；ピペリジンＨ：δ４．２０　（ｄ、２Ｈ）、２．８０　（ｍ、４Ｈ）、２．　２０　（ｄ、２Ｈ）、１．６０　（ｍ、ＬＨ）：　ｔ−ＢＯＣＨ：　１．　４５　（Ｓ、９Ｈ）。表Ｉの化合物Ｎｏ、１３及び１４を同様にして合成した。生成物を分取ＴＬＣシリカゲルＧ　Ｆ、６０　（２０００ｍ１ｃｒｏｎｓ）で精製し、メタノール：無水エーテル（２０二８０）で再結晶した。化合物Ｎｏ、１３、収率ニア８％；融点＝１８０℃；ＭＳ＋ｍ／ｅ　２５５　（Ｍ”）：’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　）：イミダゾール■（：δ７．９５及び６．８０　（ｓ、ＩＨ）；ＮＨ：δ７．８０及び６．６０　（ｄ、ＩＨ）；ピペリジンＨ：コンプレックス、６４．５０　（ｄ、２Ｈ）、３．６０　（ｍ、３Ｈ）、３．１０　（ｍ、ＩＨ）、２．７５　（ｍ、２Ｈ）；フェニルＨ：δ７．４０（ｍ、５Ｈ）；ＭＡ：　（Ｃ，Ｈ，Ｎ、）：　７０．３６％、６．７１％、１６．３０％。化合物Ｎｏ、＋４、収率ニア２％：融点：１８５℃；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）；イミダゾールＨ：６７．６０及び６．８０（ｓ、ＩＨ）；ピペリジンＨ：コンプレックス、６４．５０　（ｄ。２Ｈ）、：Ｌ　００　（ｍ、３Ｈ）、２．０５　（ｄ、２Ｈ）、１．６０　（ｍ、２Ｈ）；　ｔ−ブチルＨ：δｌ、１０　（Ｓ、９Ｈ）。好ましい態様において、Ｈ３−レセプター・アンタゴニストの合成に用いられる４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−イミダゾールは、次の方法に従って製造される。文献（Ｂａｒｌｉｎ　ｅｔ　ａｔ、、　Ａｕ５ｔ、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、４２：　７３５（１９８９））に記載されたようにして、臭化水素／酢酸中で４−アセチルピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を臭素化した。ブロモアセチルピリジン１１．２３ｇ　（４，ＯＯｍｍｏｌ）及びホルムアミド３．９８ｍｌ　（１０，０ｍｍｏ　ｌ）の混合物を１１０℃で４時間攪拌して融解させた。次いで、粗反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して揮発性物質を除去した。残渣をメタノール５０ｍ１に溶解し、この溶液に無水ジメチルエーテル１００ｍ１を攪拌下ゆっくりと加え、褐色沈殿物を形成させた。更に０．５時間攪拌後、沈殿物を濾過し、無水エーテル５０ｍ１で洗浄し、乾燥した。この固体残渣を水２０ｍ１に溶解し、その水溶液を炭酸ナトリウムでｐＨ９に塩基性化した。この溶液に無水エタノール１５０ｍ１を攪拌上固体を生じるまでゆっくりと加え、生じた固体を濾去した。濾液を沸騰するまで加熱した後、活性炭で処理し濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで乾固するまで濃縮した。収量：３．３６ｇ（収率：５８％）；融点、１５２℃（分解）；ＭＳ：ｍ／ｅ　１４５　（Ｍ”）；’ＨＮＭＲ（Ｄ２０）；イミダゾールＨ：６７．　８０　（Ｓ、ＬＨ）及び７．２０　（ｓ、ＩＨ）；ピリジルＨ：８．ｔｏ　（ｄ、２Ｈ）、７．１７　（ｄ、２Ｈ）。ピリジル部分は、文献（Ｓｃｈｕｎａｃｋ、　Ａｒｃｈｉｖ。Ｐｈａｒｍａ、３０６：　９３４（１９７３））に記載されたようにして、酸性化水中５〜１０％ロジウム担持炭素を用いて２０〜５５気圧で接触水素化することにより還元した。６．２．インビトロてのアンタゴニスト活性種々の化合物を、ヒスタミンＨ，レセプターに対する結合能について試験した。非特異的結合を説明するため、過剰の非標識アルファーメチルヒスタミンを用いてｎ−ｎ−Ｎ−アルファーメチルヒスタミンの結合の阻害に基づいてラット脳膜標本における結合検定を開発した。［”Ｈ］　−Ｎ−アルファーメチルヒスタミンの脳膜に対する全、特異的及び非特異的結合を図１に示す。この標本におけるに、値は０．１９ｎＭであり、非特異的結合は、前記に、値で全結合の２０％未満であった。化合物チオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅＸＡｒｒａｎｇ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎａｔｕｒｅ３２７：　１１７−１２３（１９８７））及びブリマミド（ｂｕｒｉｍａｍｉｄｅ）（Ｂｌａｃｋ　ｅｔ　ａｌ、、Ｎａｔｕｒｅ　２３凱３８５−３９０（１９７２））をこの検定についての対照として試験した。結果を表Ｉに示す。表　Ｉ４−ピペリジル（イミダゾール）化合物及びそれらのラット脳膜に対する活性放射性リガンドとして３トｌ−Ｎ−アルファーメチルヒスタミン使用）６．３．考察表■中の結果は、本発明の化合物がヒスタミンＨ１−レセプターに結合する効力を有することを示す。おもしろいことに、シアノグアニジン誘導体（例えば化合物Ｎｏ、４７．４８及び５０）はトＩ３−レセプターへの結合において効果がなかった。この結果は、Ｈ２−レセプター・アンタゴニストについての先の観察と対照的である。Ｈ２−レセプター・アンタゴニストの場合は、シアノグアニジン及びチオ尿素含有誘導体（それぞれシメチジン及びメチアミド）は生物同等物（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ）、即ち作用的に実質的に同等であることが知られていた（Ｂｒｉｍｂｌｅｃｏｍｂｅ　ｅｔ　ａ！、、　Ｇａ５Ｌｒｏｅｎ代表的化合物ｌをインビボで（１）血液脳関門透過能及び（２）マウスにおける行動効果について試験した。７．１．血液脳関門透過ラットにおける血液脳関門透過を生体外結合方法により評価した。幼成体雄性Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットに食塩水又はＨ，アンタゴニスト食塩水溶液を腹腔内注射した。注射後の種々の時間で、動物を処分し、皮質を取り出し、５０ｍＭ　Ｎａ／に一リン酸塩緩衝液（ｐＨ７，４）中て糸モジエナイズし、ｌｎＭ［”ＨコーＮ−アルファーメチルヒスタミンの結合を、４００μｇのホモジエネートを用いて測定した。非特異的結合は、いくつかの試料に過剰のチオペラミドを含有させることにより説明された。これらの条件下で、結合は約９０％が特異的であった。図２に示すように、チオペラミドは、２．５及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で、注射後１５分後に測定した時、［’Ｈ］　−Ｎ−アルファーメチルヒスタミンの皮質中のＨ，レセプターへの結合を減少させた。これは、チオペラミドはこれらの用量においてこの時間後に、血液脳関門を透過できることを意味する。図３は、化合物１もまた５０及び７０ｍｇ／ｋｇの用量の注射後１時間で血液脳関門を透過することを示す。チオペラミド（４，０ｎＭ）及び化合物１（２３ｎＭ）を比較する親和性における相違を考慮すると、これらのデータは、化合物ｌは少なくともチオペラミドと同様に血液脳関門を透過することを示唆する。７．２．マウスにおける行動効果中枢神経系アンタゴニスト活性を示す総戦略は、アゴニスト（Ｒ）α−メチルヒスタミンの効果にチャレンジすることであった。それゆえ、第一の目的は、（Ｒ）α−メチルヒスタミンの行動効果についての用量応答曲線を確立することであった。体重２０〜３０ｇの雄性アルピノＣＦ−１マウスを用いた。食塩水又は（Ｒ）α−メチルヒスタミンの食塩水溶液を０．４ｍｌ以下の容量で腹腔内注射した。合計２時間の間、それぞれ１０分間隔で１０秒間について３回、種々の行動について動物を観察した。動物は行動のある（１）又はなしく０）で評価し、結果を３０分間累積した点数で記録した（最高点数＝９）。図４に示すように、（Ｒ）α−メチルヒスタミンは、注射１時間後、用量依存性の（１５ないし３５ｍｇ／ｋｇの範囲）睡眠増加を生じさせた。この効果は、注射３０分後でも明らかであった。アンタゴニストの効果を評価するため、それらを食塩水中（Ｒ）α−メチルヒスタミンとともに投与した。図５は、チオペラミドが（Ｒ）α−メチルヒスタミン３０ｍｇ／ｋｇの催眠効果を阻害することができたことを示す。チオベラミド単独（即ち、α−メチルヒスタミンＨ，レセプター・アゴニスト不存在）の場合、動物は非常に活動的であり、正常な行動を示していた。図６は、化合物１が（Ｒ）α−メチルヒスタミン２５ｍｇ／ｋｇの催眠効果を阻害したことを示す。７．３．考察インビトロ（上記第６節参照）及びインビボでの活性検定の結果は、本発明の化合物が脳におけるヒスタミン活性を増加させるのに有用であることを示す。上記のインビボでの検定において、チオペラミドを陽性対照として用いた。結果は、化合物ｌがＨ，−レセプター・アンタゴニストとして有効であることを示す。しかしながら、それぞれ試験に用いた実験プロトコールが同一ではないので、データから２つの化合物を直接比較することはできない。現在までの全ての試験において、高用量においてさえも、化合物１の毒性が観察されていないことは注目に値する。８、化合物ｌの特異性ヒスタミンＨ１−レセプターに対する化合物ｌの作用の選択性をＮ０ＶＡＳＣＲＥＥＮ　（商標）レセプター選択性研究で確認した。１０−Ｍの濃度で、アデノシン、興奮性もしくは抑制性アミノ酸、ドパミン、セロトニン又は広範囲のペプチド性レセプターに対して、あるいはイオンチャンネル蛋白質、ペプチド因子又は第二メツセンジャー系に対して有意な結合は観察されなかった。結合研究の結果を表Ｉ＋に示す。表ｌｌＮ０ｖＡＳＣＲＥＥＮ　（商標）レセプター選択性検定興奮性値は、特異的結合の阻害率として表され、試験された各濃度での２つの管の平均を示す。ポルデッド・バリュー（ｂｏｌｄｅｄ　ｖａｌｕｅｓ）は５０％以上の阻害を示す。本発明は、ここに記載した特定の態様による範囲に限定されるものではない。確かに、ここに記載されたものに加えて、本発明の種々の改変は、上記の記載及び添付の図面から当業者には明らかになるであろう。そのような改変は本発明の範囲に属するものと意図する。本明細書中で引用されている種々の刊行物における開示は、参照により完全な形で本明細書中に組み込まれている。、　、　＝　ＰＣＴ／ＵＳ　９３１０３１０４フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、　ＬＵ、〜ＩＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ。Ｆ　Ｉ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＲ，ＫＺ、　ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、　ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ（式中、Ｒ１は水素、生体内で加水分解可能な基、アルキル基、環状アルキル基、またはアリール基を表し；ＤはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；ＺはＳまたはＯであり；ｘは０または１であり：ｎは０〜６の整数であり；そしてＲ２は炭素原子数約２０までの置換されたまたは置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素原子数約２０までの置換されたまたは置換されていない炭素環基、あるいは炭素原子数約２０までの置換されたまたは置換されていないアリール基を表す；ただし、Ｒ２がｔ−ブチル、シクロヘキシル、またはジシクロヘキシルメチルであるとき、ｘまたはｎはＯであってはならず、また、Ｒ２がアダマンタンであるとき、Ｘとｎの合計は１より大でなければならない）で表される化合物またはその塩。２．ｎが３〜５の整数である、請求項１記載の化合物。３．ｎが４である、請求項２記載の化合物。４．ＺがＯである、請求項１記載の化合物。５．ｎが３〜５の整数である、請求項４記載の化合物。６．ｎが４である、請求項５記載の化合物。７．Ｒ２がシクロヘキシル、ベンジル、アダマンチル、ジシクロヘキシルメチル、ジフェニルメチル、シクロヘキシルフェニルメチル、およびシンナモイルより成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。８．ｘが１で、Ｒ２がｔ−ブチルである、請求項１記載の化合物。９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、ｘはＯまたは１であり；ｎは０〜６の整数であり；そしてＲは炭素原子数約２０までの置換されたまたは置換されていない直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭素原子数約２０までの置換されたまたは置換されていない炭素環基、あるいは炭素原子数約２０までの置換されたまたは置換されていないアリール基を表す；ただし、Ｒがｔ−ブチル、シクロヘキシル、またはジシクロヘキシルメチルであるとき、ｘまたはｎは０であってはならず、また、Ｒがアダマンタンであるとき、ｘとｎの合計は１より大でなければならない）で表される化合物またはその塩。１０．ｎが３〜５の整数である、請求項９記載の化合物。１１．ｎが４である、請求項１０記載の化合物。１２．Ｒがシクロヘキサン、ベンゼン、アダマンクン、ジシクロヘキシルメチル、ジフェニルメチル、シクロヘキシルフェニルメチル、およびシンナモイルより成る群から選ばれる、請求項９記載の化合物。１３．ｘが１で、Ｒがｔ−ブチルである、請求項９記載の化合物。１４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１、２、３または４である）で表される化合物。１５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物。１６，式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎはＯ、１、２、３または４である）で表される化合物。１７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物。１８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１、２、３または４である）で表される化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物。２０．認識過程を増強するのに有効な量の請求項１記載の化合物、および製剤上許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物。２１．認識過程を増強するのに有効な量の請求項９記載の化合物、および製剤上許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物。２２．認識過程を増強するのに有効な量の請求項１４記載の化合物、および製剤上許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物。２３．認識過程を増強するのに有効な量の請求項１６記載の化合物、および製剤上許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物。２４．認識過程を増強するのに有効な量の請求項１８記載の化合物、および製剤上許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物。２５．認識障害を治療するのに有効な量の、あるいは覚醒または注意力を高めるのに有効な量の請求項１の化合物を投与することからなる、認識障害あるいは注意力または覚醒の不足に苦しんでいる患者の治療方法。２６．認識障害を治療するのに有効な量の、あるいは覚醒または注意力を高めるのに有効な量の請求項９の化合物を投与することからなる、認識障害あるいは注意力または覚醒の不足に苦しんでいる患者の治療方法。２７．認識障害を治療するのに有効な量の、あるいは覚醒または注意力を高めるのに有効な量の請求項１４の化合物を投与することからなる、認識障害あるいは注意力または覚醒の不足に苦しんでいる患者の治療方法。２８．認識障害を治療するのに有効な量の、あるいは覚醒または注意力を高めるのに有効な量の請求項１６の化合物を投与することからなる、認識障害あるいは注意力または覚醒の不足に苦しんでいる患者の治療方法。２９．認識障害を治療するのに有効な量の、あるいは覚醒または注意力を高めるのに有効な量の請求項１８の化合物を投与することからなる、認識障害あるいは注意力または覚醒の不足に苦しんでいる患者の治療方法。３０．患者がアルツハイマー病；発作、薬物またはアルコールにより誘発される昏睡；あるいはナルコレプシーを有する、請求項２５記載の方法。３１．患者がアルツハイマー病；発作、薬物またはアルコールにより誘発される昏睡；あるいはナルコレプシーを有する、請求項２６記載の方法。３２．患者がアルツハイマー病；発作、薬物またはアルコールにより誘発される昏睡；あるいはナルコレプシーを有する、請求項２７記載の方法。３３．患者がアルツハイマー病；発作、薬物またはアルコールにより誘発される昏睡；あるいはナルコレプシーを有する、請求項２８記載の方法。３４．患者がアルツハイマー病；発作、薬物またはアルコールにより誘発される昏睡；あるいはナルコレプシーを有する、請求項２９記載の方法。