ES2685923T3 - Composición medicinal para mejorar la función cerebral - Google Patents
Composición medicinal para mejorar la función cerebral Download PDFInfo
- Publication number
- ES2685923T3 ES2685923T3 ES11006318.7T ES11006318T ES2685923T3 ES 2685923 T3 ES2685923 T3 ES 2685923T3 ES 11006318 T ES11006318 T ES 11006318T ES 2685923 T3 ES2685923 T3 ES 2685923T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ingredient
- compound
- group
- integer
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000003925 brain function Effects 0.000 title description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 claims abstract description 22
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000006764 neuronal dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- YJFGQHCDMAPJFY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 YJFGQHCDMAPJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 58
- -1 4- nitrobenzyloxycarbonyl Chemical group 0.000 description 27
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 12
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000030363 nerve development Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XRZHKPQEWFLYDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]ethyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 XRZHKPQEWFLYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLUCYBFCLXANSO-BTJKTKAUSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 RLUCYBFCLXANSO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- YWRBXGFHXIRHEF-WLHGVMLRSA-N 2-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl-methylamino]ethanol;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OCCN(C)CCCOCCC1=CC=C2SC=CC2=C1 YWRBXGFHXIRHEF-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Ingrediente (A), que es un derivado de éter alquilo representado por la siguiente fórmula [1]:**Fórmula** donde (R1 representa un grupo benzotienilo; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 y R4, representan cada uno un grupo alquilo C1-6 que se sustituye opcionalmente por un grupo hidroxilo, o R3 y R4, tomados en combinación con el átomo de nitrógeno al cual están logados R3 y R4, forman un anillo azetidina que se sustituye opcionalmente por un grupo hidroxilo; m representa un número entero de 1; y n representa un número entero de 3); o sales de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de disfunción de neuronas acetilcolina cerebrales en la secuela de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral isquémica y apoplejía cerebral o deterioro de la memoria provocados por muerte neuronal selectiva, donde el uso implica administración separada de Ingrediente (A) con Ingrediente (B), donde el Ingrediente (B) es Tacrine o Donepezil.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Composición medicinal para mejorar la función cerebral Campo de la invención
El ámbito de la invención se define por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a las composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano mediante terapia. Esta invención se refiere a un método que usa un derivado del éter alquilo en combinación con un compuesto que tiene actividad de inhibición de la esterasa acetilcolinacon el fin de mejorar la función cerebral.
Técnica anterior
De manera general se sabe que, en las secuelas de los trastornos cerebrovasculares o de diferentes enfermedades neurodegenerativas, la disfunción de las neuronas cerebrales y la muerte neuronal cerebral se encuentran en estrecha relación. En particular, en las secuelas de la demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, daños cerebrales isquémicos y en la apoplejía cerebral, aparece deficiencia de memoria provocada por la disfunción de las neuronas de acetilcolina del interior del cerebro o la muerte neuronal selectiva.
Como fármacos para el tratamiento sintomático de esta deficiencia de memoria, por ejemplo, se usan los compuestos que presentan actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina tal como Tacrine, Donepezil y similares.
Por otra parte, la actividad anti-hipóxica se usa para evaluar la actividad neurodegenerativa in vitro, y se informa de que, en los experimentos in vivo, los compuestos que presentan actividad neuroprotectora muestran el mismo efecto que los anteriores [Ann. N. Y. Acad. Sci., Vol 890, páginas 406-420 1999]. Además, también se presentado que la actividad anti-hipóxica es mostrada por parte de los compuestos que activan las neuronas de acetilcolina en el interior del cerebro y por parte de Tacrine (hidrocloruro de 1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina), que muestran actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina [Jpn. J. Pharmacol, Vol 62, páginas 81-86, 1993].
Por consiguiente, se hace referencia a un trabajo para el estudio de la actividad anti-hipóxica in vivo en forma de método para evaluar los compuestos que presentan uno de los efectos neuroprotectores y el efecto activador de las neuronas de acetilcolina del interior del cerebro o ambos de estos efectos.
Los derivados de 1,2-etanol o sus sales descritas en el documento JP-3-232830A y en el documento JP-4-95070A son compuestos útiles como agente de mejora de la función cerebral, y en particular hidrocloruro de (R)-1- {benzo[b]tiofen-5-il}-2-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]etanol (en lo sucesivo, denominado T-588) es un compuesto preferido. Se ha presentado que T-588 presenta actividad anti-hipóxica y actividad anti-amnésica y favorece la eliminación de acetilcolina en el interior del cerebro (SOCIETY FOR NEuRoSCIENCE, Abstracts, Vol. 21, página 947, 1995). También se sabe que T-588 exhibe un efecto protector de la muerte neuronal provocado por la proteína amiloide-beta (SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, Abstracts, Vol. 24, Parte 1, página 228, 1998) y que T-588 exhibe un efecto de incremento de la acción del factor de desarrollo de los nervios (WO 96/12717). No obstante, no se ha informado nada acerca de la acción de mejora de la función cerebral de T-588 y en particular debido a sustancias químicas y a su método de mejora de la acción anti-hipóxica.
En la actualidad, los compuestos que presentan actividad neuroprotectora están siendo estudiados desde el punto de vista de la prevención de la disfunción de las neuronas de acetilcolina en el interior del cerebro o de la muerte neuronal selectiva en las secuelas de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer y daños cerebrales isquémicos, así como apoplejía cerebral. No obstante, el efecto terapéutico de estos compuestos todavía no se conoce bien. Aunque los fármacos inhibidores de esterasa de acetilcolina tales como Tacrine, Donepezil, Galanthamine y similares se encuentran comercialmente disponibles como fármacos de mejora de la función cerebral incluyendo fármacos para curar la enfermedad de Alzheimer, dichos fármacos presentan problemas desde el punto de vista de reacciones secundarias debido a que algunos de ellos presentan toxicidad hepática y algunos otros presentan reacciones secundarios acompañados de la activación de las neuronas de acetilcolina diferentes de las del sistema nervioso central. De este modo, con el fin de aclarar la reacción secundaria de los fármacos que inhiben la esterasa de acetilcolina, por ejemplo, se ha probado una combinación de mejorador de metabolismo de circulación cerebral tal como Idebenone y un inhibidor de esterasa de acetilcolina (JP 10-259126 A) o una combinación de un compuesto que presenta actividad similar a la del factor de desarrollo de nervios (SR57746A) y un inhibidor de esterasa de acetilcolina (WO 99/25363), etc.
Divulgación de la invención
Tras estudios intensos, los presentes inventores han encontrado que se puede mejorar de forma sinérgica la actividad anti-hipóxica usando un compuesto que presenta una actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina en combinación con un derivado de éter alquílico representado por medio de la fórmula [1]:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
/R
R1—CH—(CHz) m-0-(CH2)—N MI
I, R4
R2
en la que
R1 representa un grupo benzotienilo; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 y R4 representan cada uno un grupo Ü1-6alquilo que se sustituye opcionalmente por un grupo hidroxilo, o R3 y R4, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que está ligado R3 y R4, forman un anillo de azetidina que se sustituye opcionalmente por un grupo hidroxilo; m representa un número entero de 1; y n representa un número entero de 3; o una de sus sales. Basado en el conocimiento de que la combinación del derivado de éter alquílico de fórmula [1] o una de sus sales y un compuesto que presenta actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina resulta útil como método para mejorar la función cerebral, se ha conseguido la presente invención. La presente invención proporciona un Ingrediente (A), que es un derivado de un éter alquilo representado mediante la fórmula [1] o una de sus sales, para su uso en el tratamiento o prevención de disfunción de neuronas acetilcolina cerebrales en la secuela de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, lesiones cerebrales isquémicas y apoplejía cerebral o deterioro de la memoria provocados por muerte neuronal selectiva, en los el uso implica administración separada de Ingrediente (A) con Ingrediente (B), en los que el Ingrediente (B) es Tacrine o Donepezil.
A continuación, se explica con detalle la presente invención.
A menos que se haga referencia a lo contrario, los términos técnicos usados en la memoria descriptiva presentan los siguientes significados. Un átomo de bromo o átomo de yodo; grupo alquilo significa un grupo alquilo-Ü1-12 de cadena lineal o ramificada tal como un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares; grupo alquilo inferior significa un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares;
El grupo protector para el grupo hidroxilo incluye todos los residuos que pueden usarse convencionalmente para proteger el grupo hidroxilo, entre cuyos ejemplos se incluyen grupos acilos tales como benziloxicarbonilo, 4- nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxi-carbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)- etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1- adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo- S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8- quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo y similares; grupos alquilo inferiores, tales como metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo y similares; grupos alquenilo inferiores, tales como alilo y similares; grupos ar-alquilo inferior, tales como bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, tritilo y similares; grupos heterocíclicos que contiene oxígeno y que contiene azufre, tales como tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo y similares; grupos alquilo inferiores-alquiltio inferiores y alcoxi inferiores, tales como metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metil-1-metoxietilo y similares; grupos sulfonilo-arilo y alquilo inferior, tales como metanosulfonilo, p-toluensulfonilo y similares; grupos sililo sustituidos, tales como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc- butildifenilsililo, difenilmetilsililo, terc-butilmetoxifenilsililo y similares; etc.
Como sales de los compuestos de fórmula general [1], se puede hacer referencia a sales convencionalmente conocidas formadas en la posición del grupo básico tal como grupos amino y similares y un grupo ácido tal como un grupo hidroxilo, grupo carboxilo y similares. Como sales formadas en la posición del grupo básico, se puede hacer referencia por ejemplo a sales formadas en ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares; sales formadas con ácidos carboxílicos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico y similares; y sales formadas con ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metilensulfónico, ácido naftalensulfónico y similares. Como sales formadas en la posición del grupo ácido, por ejemplo, sales formadas con un metal alcalino tal como sodio, potasio y similares; sales formadas con un metal alcalinotérreo tal como calcio, magnesio y similares; sales de amonio, sales formadas con una base orgánica que contiene nitrógeno tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N- metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-beta-fenetilamina, 1 -efenamina, N,N'-dibenciletilendiamina y similares; etc.
Algunos de los derivados de éter de alquilo de fórmula general [1] o sus sales presentan isómeros tales como isómeros ópticos, isómeros geométricos, tautómeros, etc. En dichos casos, la presente invención implica todos esos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
isómeros, y además incluye los solvatos hidratados y todas las formas cristalinas.
Como derivado de éter de alquilo o de su sal usado como ingrediente (A), se usan compuestos representados por medio de la fórmula general [1] en la que los sustituyentes se escogen entre las siguientes combinaciones son preferentes.
Un ejemplo específico de dicho compuesto es 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-iletoxi)propil](metil)amino]-1-etanol.
Un ejemplo de dicho compuesto es 1-[2-[2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]etil]-3-azetidinol.
Se pueden producir derivados de éter de alquilo de fórmula general [1] o sus sales de acuerdo con el método descrito en JP-3-47158A, JP-3-232830A, JP-4-95070A, WO 99/31056, WO 00/76857, PCT/JP02/10827, etc.
Como el compuesto que presenta actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina usado en la presente invención como ingrediente (B), por ejemplo, lo siguiente son Tacrine y Donepezil esencial (documento JP1 79151 A1.
En la preparación farmacéutica a partir de la composición que comprende el derivado de éter de alquilo de fórmula general [1] o su sal y un compuesto que presenta una actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina o una de sus sales, se puede formar una preparación farmacéutica tal como un comprimido, cápsula, polvo, gránulo, gránulo fino, píldora, suspensión, emulsión, disolución, jarabe, inyección, gotas para ojos y similares, de manera común empleando de manera apropiada ayudantes aceptables farmacéuticamente tales como excipientes, vehículos, diluyentes, estabilizadores y similares. La preparación farmacéutica formada de este modo se puede administrar por vía oral o no oral. Aunque el método de administración, la dosificación de administración y la frecuencia de administración se pueden escoger de forma apropiada de acuerdo con la edad, peso corporal y síntomas del paciente, resulta común en el caso de una persona adulta administrar por vía oral 0,01-500 mg de una vez o en varias partes al día.
Aunque las proporciones de los ingredientes (A) y (B) se pueden escoger de manera apropiada, la cantidad de ingrediente (B) es de 0,0005-1 parte en peso por cada 1 parte en peso del ingrediente (A).
Aunque las cantidades de los ingredientes (A) y (B) varían dependiendo de su combinación, por ejemplo, la cantidad de ingrediente (B) (el compuesto que presentan actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina) puede ser una cantidad con la cual no tiene lugar, de forma importante, la reacción del síntoma del nervio periférico (de forma predominante, la reacción provocada por el sistema nervioso para-simpático tal como diarrea, lagrimeo, salivación, etc.). Por ejemplo, la cantidad es de aproximadamente 0,05 mg a 10 mg al día en el caso de Donepezil, de aproximadamente 5 mg a 200 mg al día en el caso de Tacrine.
Aunque la cantidad de ingrediente (A) varía dependiendo del tipo de ingrediente (B), concretamente el compuesto que presenta actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina, es de 0,01 a 500 mg al día.
Ejemplos
A continuación, se mencionan las acciones de activación y protección de neuronas obtenidas por medio de combinación de un derivado de éter de alquilo de fórmula general [1] y una de sus sales y un compuesto que presenta actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina.
ACTIVIDAD ANTI-HIPÓXICA
Compuesto A1: T-588 (Referencia)
Compuesto A2: 1/2 Fumarato de 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)propil](metil)amino]-1-etanol
Compuesto A3: Maleato de 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi]-propil]-3-azetidinol
Compuesto B1: Donepezil
Compuesto B2: Tacrine
Compuesto C1: Idebenone (Referencia)
Compuesto C2: SR57746A
Se colocaron los compuestos de ensayo A1, A2, A3, B1 y B2 en agua destilada para su uso tras disolución. Se colocaron los compuestos de ensayo C1 y C2 en una disolución de metilcelulosa de 0,5 % para su uso tras suspender los mismos.
(Método de ensayo)
Se llevó a cabo el ensayo de acuerdo con el método descrito en Japanese Journal of Pharmacology, Vol. 62, página 81, 1993.
Se administró por vía oral un compuesto de ensayo disuelto en agua destilada o suspendido en una disolución de
5
10
15
20
25
30
metil celulosa de 0,5 % a un grupo (6-10 animales) de ratones macho ddY de 4-5 semanas de edad. Treinta minutos después de la administración, se introdujeron los ratones en un recipiente de vidrio con un volumen de 300 ml, y se hizo pasar una mezcla gaseosa formada por 4 % de oxígeno y 96 % de nitrógeno a través del recipiente de vidrio con un caudal de 5 l/minuto. Se midió el período de tiempo desde el comienzo del paso de la mezcla gaseosa hasta la muerte de los ratones. Se administró por vía oral agua destilada al grupo de control.
Se calculó la actividad anti-hipóxica de cada compuesto de ensayo de acuerdo con la siguiente fórmula:
(Tiempo de supervivencia del ratón en el grupo al cual se administra el compuesto de ensayo / tiempo de supervivencia del ratón en el grupo de control) x 100 %.
Los resultados se muestran en las Tablas 1-3.
Tabla 1
- Compuesto (1)
- Dosificación (mg/kg) Compuesto (2) Dosificación (mg/kg) Actividad anti-hipóxica (%)
- Control
- -- -- -- 100
- Compuesto A1
- 10 -- -- 137
- Compuesto B1
- 3 -- -- 119
- Compuesto B2
- 10 -- -- 127
- Compuesto A1
- 10 Compuesto B1 3 211
- Compuesto A1
- 10 Compuesto B2 10 172
- Tabla 2
- Compuesto (1)
- Dosificación (mg/kg) Compuesto (2) Dosificación (mg/kg) Actividad anti-hipóxica (%)
- Control
- -- -- -- 100
- Compuesto A2
- 10 -- -- 114
- Compuesto A3
- 10 -- -- 111
- Compuesto B1
- 3 -- -- 104
- Compuesto B2
- 10 -- -- 107
- Compuesto A2
- 10 Compuesto B1 3 168
- Compuesto A2
- 10 Compuesto B2 10 172
- Compuesto A3
- 10 Compuesto B1 3 190
- Compuesto A3
- 10 Compuesto B2 10 149
- Tabla 3
- Compuesto (1)
- Dosificación (mg/kg) Compuesto (2) Dosificación (mg/kg) Actividad anti-hipóxica (%)
- Control
- -- -- -- 100
- Compuesto C1
- 100 -- -- 104
- Compuesto C1
- 300 -- -- 108
- Compuesto C1
- 300 Compuesto B1 3 100
- Compuesto C2
- 30 -- -- 100
- Compuesto C2
- 100 -- -- 123
- Compuesto C2
- 100 Compuesto B1 3 111
Aplicación industrial
Se puede mejorar de forma sinérgica la actividad anti-hipóxica mediante la combinación de un derivado de éter de alquilo de fórmula general [1] o de una de sus sales con un compuesto que presenta una actividad inhibidora de esterasa de acetilcolina según se define en la reivindicación 1. Por consiguiente, la combinación de la presente invención resulta útil como método para mejorar la función cerebral. La composición farmacéutica que contiene el compuesto de acuerdo con la combinación de la presente invención resulta útil para el tratamiento o la prevención de la disfunción de las neuronas de acetilcolina cerebrales en las secuelas de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer y lesión cerebral isquémica y en la apoplejía cerebral o en la deficiencia de memoria provocada por la muerte neuronal selectiva.
Claims (2)
- REIVINDICACIONES1. Ingrediente (A), que es un derivado de éter alquilo representado por la siguiente fórmula [1]:R’-CH-(CHj) m-0-(CH¡!)—i» R5donde(R1 representa un grupo benzotienilo; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 y R4, representan cada uno un grupo alquilo C1-6 que se sustituye opcionalmente por un grupo hidroxilo, o R3 y R4, tomados en combinación con el átomo 10 de nitrógeno al cual están logados R3 y R4, forman un anillo azetidina que se sustituye opcionalmente por un grupo hidroxilo; m representa un número entero de 1; y n representa un número entero de 3); o sales de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de disfunción de neuronas acetilcolina cerebrales en la secuela de demencia cerebrovascular, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral isquémica y apoplejía cerebral o deterioro de la memoria provocados por muerte neuronal selectiva, donde el uso implica administración separada de 15 Ingrediente (A) con Ingrediente (B), donde el Ingrediente (B) es Tacrine o Donepezil.
- 2. Ingrediente (A) para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el uso implica administración separada de Ingrediente (A) con Ingrediente (B), donde Ingrediente (A) es 2-[[3-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etoxi)propil](metil)amino] -1- etanol o una sal del mismo o 1-[3-(2-(1-benzotiofen-5-il)etoxi)propil]-3-azetidinol o una sal del mismo y el Ingrediente20 (B) es Tacrine o Donepezil.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002173483 | 2002-06-14 | ||
| JP2002173483 | 2002-06-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2685923T3 true ES2685923T3 (es) | 2018-10-15 |
Family
ID=29727916
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11006318.7T Expired - Lifetime ES2685923T3 (es) | 2002-06-14 | 2003-04-03 | Composición medicinal para mejorar la función cerebral |
| ES03760132T Expired - Lifetime ES2379948T3 (es) | 2002-06-14 | 2003-04-03 | Composición medicinal que comprende Tacrine o Donepezil para mejorar la función cerebral |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03760132T Expired - Lifetime ES2379948T3 (es) | 2002-06-14 | 2003-04-03 | Composición medicinal que comprende Tacrine o Donepezil para mejorar la función cerebral |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | USRE42327E1 (es) |
| EP (2) | EP2389937B1 (es) |
| JP (1) | JP4675103B2 (es) |
| KR (1) | KR100935615B1 (es) |
| CN (1) | CN100375619C (es) |
| AT (1) | ATE546140T1 (es) |
| AU (1) | AU2003236364C1 (es) |
| BR (1) | BRPI0311780B8 (es) |
| CA (1) | CA2488120C (es) |
| CY (2) | CY1112958T1 (es) |
| DK (2) | DK1514542T3 (es) |
| ES (2) | ES2685923T3 (es) |
| HU (1) | HUE041842T2 (es) |
| IL (1) | IL165589A (es) |
| MX (1) | MXPA04012534A (es) |
| NO (1) | NO333504B1 (es) |
| NZ (1) | NZ537090A (es) |
| PL (1) | PL217394B1 (es) |
| PT (2) | PT2389937T (es) |
| SI (2) | SI1514542T1 (es) |
| TR (1) | TR201816386T4 (es) |
| WO (1) | WO2003105830A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200409901B (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003035647A1 (fr) * | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives ou sels d'ether d'alkyle |
| ATE546140T1 (de) | 2002-06-14 | 2012-03-15 | Toyama Chemical Co Ltd | Medizinische zusammensetzung enthaltend tacrin oder donepezil zur verbesserung der hirnfunktion |
| US20060205709A1 (en) * | 2003-04-17 | 2006-09-14 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof |
| US7435837B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-14 | Wyeth | Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same |
| EP2258359A3 (en) * | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| US8119625B2 (en) * | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
| CA2648898C (en) * | 2006-04-26 | 2015-01-20 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
| KR20090038471A (ko) * | 2006-08-04 | 2009-04-20 | 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 | 알킬에테르 유도체 또는 그 염을 함유하는 프로테인키나제 ｃ 활성촉진제 |
| US20090221554A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method of treating cognitive impairment |
| DK2287160T3 (da) * | 2008-05-28 | 2014-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Benzothiophenoxidderivat og salt deraf |
| US10017445B2 (en) | 2012-07-12 | 2018-07-10 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated idebenone |
| BR112016017747A2 (pt) * | 2014-01-31 | 2017-08-08 | Toyama Chemical Co Ltd | Agente de intensificação de efeito de reabilitação pós lesão de nervo compreendendo derivados de éter de alquila ou sal do mesmo |
| US11666551B2 (en) | 2017-06-02 | 2023-06-06 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Agent for reducing amount of amyloid β protein |
| EP3636262A4 (en) | 2017-06-02 | 2020-06-10 | FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. | AGENT FOR PREVENTING OR TREATING ALZHEIMER-LIKE DEMENTIA |
| MX2019014300A (es) | 2017-06-02 | 2020-08-03 | Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd | Agente para prevenir o tratar la tauopatia. |
| CN110691593B (zh) | 2017-06-02 | 2023-05-02 | 富士胶片富山化学株式会社 | 脊髓小脑变性症预防或治疗剂 |
| CA3067453C (en) | 2017-06-02 | 2021-11-23 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Agent for preventing or treating brain atrophy |
| WO2019013838A1 (en) * | 2017-07-08 | 2019-01-17 | The General Hospital Corporation | SCREENING PLATFORM FOR IDENTIFYING MEDICINES OR THERAPEUTIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE |
| US11548878B2 (en) | 2017-10-30 | 2023-01-10 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Emopamil binding protein binding agent and use thereof |
| CN110464834B (zh) * | 2019-09-04 | 2022-12-02 | 北京豪思生物科技股份有限公司 | 铜蓝蛋白联合多奈哌齐的应用 |
| KR20220040294A (ko) | 2020-09-23 | 2022-03-30 | 씨엔지바이오 주식회사 | 6-메톡시-2-펜에틸이소인돌린-1-온 유도체 및 이를 포함하는 신경질환의 치료용 조성물 |
| KR20220040291A (ko) | 2020-09-23 | 2022-03-30 | 씨엔지바이오 주식회사 | 4-메톡시-2-펜에틸이소인돌린-1-온 유도체 및 이를 포함하는 신경질환의 치료용 조성물 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL74497A (en) | 1985-03-05 | 1990-02-09 | Proterra Ag | Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives |
| US5177082A (en) | 1985-11-05 | 1993-01-05 | Yu Chao Mei | Huperzines and analogs |
| US4663318A (en) | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
| FI95572C (fi) | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| JPH0210827A (ja) | 1988-06-29 | 1990-01-16 | Matsushita Electron Corp | 半導体装置の製造方法 |
| US5280032A (en) | 1989-02-14 | 1994-01-18 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 1,2-ethanediol derivative and salt thereof, process for producing the same, and cerebral function-improving agent comprising the same |
| NZ232493A (en) * | 1989-02-14 | 1992-06-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Aryl- or heterocyclyl-substituted 1,2-ethanediol derivatives and pharmaceutical compositions |
| JP2913196B2 (ja) | 1989-04-26 | 1999-06-28 | 富山化学工業株式会社 | １，２−エタンジオール誘導体またはその塩 |
| JP2887492B2 (ja) | 1990-02-05 | 1999-04-26 | 富山化学工業株式会社 | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| JP3044055B2 (ja) | 1990-08-09 | 2000-05-22 | 富山化学工業株式会社 | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 |
| JPH0676401B2 (ja) | 1990-10-19 | 1994-09-28 | エスエス製薬株式会社 | キノリン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| TW197435B (es) | 1990-11-22 | 1993-01-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| DE4111861A1 (de) | 1991-04-11 | 1992-10-15 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| JP2925363B2 (ja) | 1991-07-09 | 1999-07-28 | キヤノン株式会社 | 画像処理方法及び装置 |
| DE4136288A1 (de) * | 1991-11-04 | 1993-05-06 | Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln, De | Kombination von calciumantagonisten mit cholinesterase-inhibitoren |
| JP3232830B2 (ja) | 1993-11-30 | 2001-11-26 | 三菱電機株式会社 | フレキシブルディスク装置のキャリッジ機構 |
| EP1020427B1 (en) | 1994-10-25 | 2003-10-01 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Agent for potentiating nerve growth factor activity containing 1,2-ethanediol derivative or salt thereof |
| US5889006A (en) * | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| IL117149A0 (en) | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| AU1672597A (en) * | 1996-02-20 | 1997-09-10 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Cerebral function ameliorant containing 1,2-ethanediol derivatives or salts thereof |
| PT912515E (pt) | 1996-07-10 | 2003-03-31 | Schering Corp | Piperidinas 1,4-di-substituidas como antagonistas muscarinicos |
| EP0922029B1 (en) * | 1996-08-15 | 2005-06-08 | Schering Corporation | Ether muscarinic antagonists |
| JPH10259126A (ja) | 1997-01-17 | 1998-09-29 | Takeda Chem Ind Ltd | アルツハイマー病治療・予防剤 |
| US20030092737A1 (en) | 1997-11-14 | 2003-05-15 | Pierre Maffrand Jean | Combination of active ingredients for the treatment of senile dementia of the Alzheimer type |
| CO4980891A1 (es) | 1997-11-14 | 2000-11-27 | Sanofi Sa | Asociacion de principios activos para el tratamiento de la demencia senil de tipo azheimer |
| AU1506499A (en) | 1997-12-12 | 1999-07-05 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing the same |
| ATE438614T1 (de) | 1999-06-11 | 2009-08-15 | Toyama Chemical Co Ltd | N-alkoxyalkyl-n,n-dialkylamin-derivate oder ihre salze und heilmittel zur behandlung degenerativer erkrankungen der nerven die diese enthalten |
| WO2003035647A1 (fr) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives ou sels d'ether d'alkyle |
| ATE546140T1 (de) | 2002-06-14 | 2012-03-15 | Toyama Chemical Co Ltd | Medizinische zusammensetzung enthaltend tacrin oder donepezil zur verbesserung der hirnfunktion |
| US20060205709A1 (en) | 2003-04-17 | 2006-09-14 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof |
| US8119625B2 (en) | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
| CA2648898C (en) | 2006-04-26 | 2015-01-20 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
-
2003
- 2003-04-03 AT AT03760132T patent/ATE546140T1/de active
- 2003-04-03 ES ES11006318.7T patent/ES2685923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 PL PL372934A patent/PL217394B1/pl unknown
- 2003-04-03 SI SI200332141T patent/SI1514542T1/sl unknown
- 2003-04-03 KR KR1020047020053A patent/KR100935615B1/ko active IP Right Grant
- 2003-04-03 US US12/683,813 patent/USRE42327E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 JP JP2004512734A patent/JP4675103B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 AU AU2003236364A patent/AU2003236364C1/en not_active Expired
- 2003-04-03 NZ NZ537090A patent/NZ537090A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-03 MX MXPA04012534A patent/MXPA04012534A/es active IP Right Grant
- 2003-04-03 CA CA2488120A patent/CA2488120C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 WO PCT/JP2003/004292 patent/WO2003105830A1/ja active Application Filing
- 2003-04-03 EP EP11006318.7A patent/EP2389937B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 US US10/516,320 patent/US7342043B2/en not_active Ceased
- 2003-04-03 IL IL165589A patent/IL165589A/en active IP Right Grant
- 2003-04-03 HU HUE11006318A patent/HUE041842T2/hu unknown
- 2003-04-03 TR TR2018/16386T patent/TR201816386T4/tr unknown
- 2003-04-03 PT PT11006318T patent/PT2389937T/pt unknown
- 2003-04-03 DK DK03760132.5T patent/DK1514542T3/da active
- 2003-04-03 BR BRPI0311780A patent/BRPI0311780B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-03 DK DK11006318.7T patent/DK2389937T3/en active
- 2003-04-03 ES ES03760132T patent/ES2379948T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 SI SI200332578T patent/SI2389937T1/sl unknown
- 2003-04-03 EP EP03760132A patent/EP1514542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-03 PT PT03760132T patent/PT1514542E/pt unknown
- 2003-04-03 CN CNB038138573A patent/CN100375619C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-25 NO NO20045158A patent/NO333504B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-07 ZA ZA200409901A patent/ZA200409901B/xx unknown
-
2007
- 2007-12-17 US US11/957,832 patent/US7834053B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-05-08 CY CY20121100432T patent/CY1112958T1/el unknown
-
2018
- 2018-08-21 CY CY181100871T patent/CY1120591T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2685923T3 (es) | Composición medicinal para mejorar la función cerebral | |
| DE68903178T2 (de) | Arylamido (und arylthioamido)-azabicycloalkane zur steigerung des erinnerungsvermoegens oder zur behebung von gedaechtnisschwaeche. | |
| ES2585262T3 (es) | Compuestos heterocíclicos de hexahidropiran[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina sustituidos como inhibidores de PPA, BACE1 y BACE2 | |
| ES2216266T3 (es) | 1-fenil-4-bencilpiperazinas: ligandos especificos del subtipo receptorde dopamina d4. | |
| ES2657054T3 (es) | Amidas disustituidas para mejorar las respuestas sinápticas glutamatérgicas | |
| ES2606043T3 (es) | Derivados de biarilo como moduladores de nAChR | |
| ES2748873T3 (es) | Compuestos antifibróticos y usos de los mismos | |
| JP2007506776A (ja) | ムスカリン受容体のモジュレーターとしてのフェニル−ピペラジン誘導体 | |
| KR20110044947A (ko) | 과잉활성 면역계 치료를 위한 사이클로리그난의 용도 | |
| JP3947229B2 (ja) | デプシペプチドおよびこれを有効成分とする医薬 | |
| WO2023088418A1 (en) | Compounds as sars-cov-2 inhibitors | |
| CA3033534A1 (en) | Method for treating pruritus and/or itch | |
| US20130338372A1 (en) | Substituted Imidazoline Compounds | |
| CZ285633B6 (cs) | Použití indolových derivátů pro výrobu léčiv a farmaceutický prostředek | |
| ES2714073T3 (es) | Nuevo derivado de oxima de cromona y su uso como modulador alostérico de receptores metabotrópicos del glutamato | |
| KR100889515B1 (ko) | 학습능력 및 기억능력의 증진 방법, 및 기억상실의 치료방법 | |
| JP7498504B2 (ja) | 脳神経または心臓保護剤としてのアミノチオール系化合物の使用 | |
| ES2794560T3 (es) | Derivado de amina cíclica y utilización farmacéutica del mismo | |
| KR20140037193A (ko) | 혈청 요산을 낮추기 위한 [1,2,4]티아디아진 1,1-다이옥사이드 화합물 | |
| TW541295B (en) | A novel substituted alkylteraamine derivative for use as tachykinin antagonist | |
| JP3681770B2 (ja) | 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤 | |
| JPH07508739A (ja) | 新規な鎮痛ならびにヌートロピック剤 | |
| PT100855B (pt) | Utilizacao de um composto heterociclico biciclico, em especial um derivado de benzodioxano, para a preparacao de um medicamento |