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DE69331234T2 - Neue nicotinsäureester - Google Patents

Neue nicotinsäureester

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DE69331234T2
DE69331234T2 DE69331234T DE69331234T DE69331234T2 DE 69331234 T2 DE69331234 T2 DE 69331234T2 DE 69331234 T DE69331234 T DE 69331234T DE 69331234 T DE69331234 T DE 69331234T DE 69331234 T2 DE69331234 T2 DE 69331234T2
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DE69331234T
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Gunnar Andersson
Anders Bjoerk
Jin Chang Wu
Catarina Ludwig
Torbjoern Lundstedt
Arne Nilsson
Curt Nordvi
Goeran Pettersson
Elisabeth Seifert
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Biovitrum AB
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft neue Bisphenylpiperazin-nicotinsäureester und annehmbare Säuresalze davon, ein Verfahren für die Herstellung solcher Verbindungen wie auch neue Zwischenprodukte, die bei den Herstellungen dieser Verbindungen nützlich sind. Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate, die die Verbindungen enthalten, und die Verwendung der Verbindungen für eine Behandlung von Geisteskrankheiten.
  • Ein Gegenstand dieser Erfindung besteht darin, Verbindungen für eine therapeutische Verwendung bereitzustellen, speziell Verbindungen, die eine therapeutische Wirkung über das Zentralnervensystem (ZNS) aufweisen. Ein zusätzlicher Gegenstand besteht darin, Verbindungen bereitzustellen, die eine Wirkung auf die 5-Hydroxytryptamin (5-HT)-Rezeptoren in Säugetieren, einschließlich des Menschen, aufweisen.
    • STAND DER TECHNIK
  • Es sind in diesem Fachgebiet verschiedene, im Zentralnervensystem pharmakologisch wirksame Pyridyl- und Pyrimidylderivate bekannt. Es können einige repräsentative Beispiele erwähnt werden. Azaperon, ein neuroleptisches Arzneimittel der Butyrophenon-Reihe ist ein Sedativum für Schweine. Buspiron ist ein Anxiolytikum, wobei angenommen wird, dass dessen anxiolytische Wirkung über die 5-Hydroxytryptaminrezeptoren vermittelt wird.
  • In dem U.S.-Patent Nr. 4937245 werden Verbindungen der allgemeinen Formel I offenbart,
  • worin A aus einer Pyridyl- oder Pyrimidylgruppe ausgewählt wird, z. B.
  • worin vorzugsweise R&sub6; Wasserstoff ist und R&sub7; ein Cyan-, Amid-, Methoxy- oder Wasserstoffsubstituent in der 3-Position des Pyridylrings ist, die für die Behandlung von Geisteskrankheiten, wie Psychosen, Depression und Angst, nützlich sind.
    • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist unerwarteterweise festgestellt worden, dass die Ester und Hydrochloridester von 2-[4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]- 1-piperazinyl]-3-pyridincarbonsäure der Erfindung pharmakologische Eigenschaften zeigen, die in diesem Fachbereich bekannten Verbindungen überlegen sind.
  • So stellt die Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel (II) bereit.
  • R ist ausgewählt aus C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen oder aus
  • Die Verbindungen der Formel (II) haben basische Eigenschaften und folglich können sie in ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze durch Behandlung mit passenden Säuren, z. B. anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Propansäure, Glycolsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure und Pamoasäure, umgewandelt werden.
  • Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die Form der freien Base umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die diese für die Behandlung von Geisteskrankheiten, wie Psychosen, Depression, Angst, senile Demenz, Alzheimer'-Krankheit, Anorexie und Substanzmissbrauchserkrankungen, nützlich machen. Es können auch Stress und Angst bei Tieren behandelt werden.
  • Klinische Studien haben Hinweise darauf ergeben, dass 5- Hydroxytryptamin (5-HT) bei der Pathogenese von Geisteskrankheiten, wie Psychosen, Depression, Angst und Substanzmissbrauchserkrankungen, von Bedeutung ist. Es sind beträchtliche gegenwärtige Aktivitäten auf die Entdeckung neuer psychotroper Arzneimittel, wie 5-HT1A-Agonisten, z. B. Buspiron und Ipsapiron, 5-HT&sub2;-Antagonisten, z. B. Amperozid und Ritanserin, 5-HT- Aufnahmeinhibitoren, z. B. Fluoxetin und Paroxetin, gerichtet.
  • Da es sich erwiesen hatte, dass 5-HT1A- und 5-HT&sub2;-Rezeptoren funktionell wechselwirken, würden Verbindungen mit einer kombinierten 5-HT1A-agonistischen und 5-HT&sub2;-antagonistischen Aktivität sehr interessante Arzneimittel für die Behandlung von Patienten, die an Geisteskrankheiten leiden, darstellen.
  • Die Verbindungen der Erfindung zeigen eine hohe Affinität für 5-HT1A- und 5-HT&sub2;-Rezeptoren und es ebenfalls festgestellt worden, dass sie wirkungsvolle Wiederaufnahmeinhibitoren sind.
  • Obwohl Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Formel (II) hohe Affinität für die Serotonin-5-HT1A- und -5-HT&sub2;-Rezeptorsubtypen aufweisen, ist jetzt recht überraschend festgestellt worden, dass Verbindungen der Erfindung aus einem Sicherheitsgesichtspunkt heraus überlegen sind, was diese bei der Therapie im Zentralnervensystem, speziell im serotonergen System des Gehirns nützlich macht.
  • Wirksame Mengen einer jeglichen der vorangehenden pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formell (II) können einem Menschen oder einem Tier für therapeutische Zwecke gemäß den üblichen Verabreichungsrouten und in üblichen Formen, wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Kapseln und Pflastern, in pharmazeutisch annehmbaren Trägern und parenteral in Form von sterilen Lösungen verabreicht werden. Formulierungen für eine parenterale Verabreichung können in Form von wässrigen oder nicht-wässrigen isotonischen sterilen Injektionslösungen oder -suspensionen vorliegen.
  • Obwohl sehr geringe Mengen der Wirkstoffe der Erfindung wirksam sind, wenn eine geringfügige Therapie involviert ist oder in Fällen einer Verabreichung an Personen, die ein relativ niedriges Körpergewicht haben, liegen Einheitsdosierungen üblicherweise von 0,5 mg aufwärts abhängig von dem zu behandelnden Leiden und dem Alter und Gewicht des Patienten wie auch der Reaktion auf die Medikation.
  • Die Einheitsdosis kann 0,1 bis 100 Milligramm, vorzugsweise 1 bis 10 Milligramm betragen. Tägliche Dosen sollten vorzugsweise von 1 bis 50 Milligramm reichen. Die genauen individuellen Dosierungen wie auch täglichen Dosierungen werden selbstverständlich gemäß medizinischen Standardprinzipien unter der Anleitung eines Arztes oder Tierarztes bestimmt werden.
    • HERSTELLUNGSVERFAHREN
  • Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. Methode 1.
  • Eine Verbindung der Formel (III), worin Y eine geeignete austretende Gruppe, wie Halogen, Alkyl- oder Arylsulfonat, ist, wird mit einer Verbindung der Formel (IV), worin R wie zuvor definiert ist, umgesetzt. Die Umsetzungen können unter Verwendung von N-Alkylierungs-Standardverfahren ausgeführt werden. Methode 2.
  • Eine Verbindung der Formel (V) wird mit einer Verbindung (VI), worin R wie zuvor definiert ist und Y eine austretende Gruppe, z. B. Halogen, ist, umgesetzt.
    • Methode 2b. Ein Verfahren zum Herstellen des Zwischenprodukts (VI)
  • Verbindungen der Formel (VI) werden in einem neuen Eintopfverfahren hergestellt, wobei eine Verbindung der Formel (VII) mit Verbindungen der Formel (VIII), worin R wie zuvor definiert ist, unter der Katalyse von Lewis-Säuren in Dioxan umgesetzt wird. Methode 3.
  • Eine Verbindung der Formel (IX) wird mit Verbindungen der Formel (VIII), worin R wie zuvor definiert ist, unter der Katalyse einer geeigneten Säure in einem geeigneten Lösemittel umgesetzt.
    • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele sollen den Umfang der Erfindung veranschaulichen, aber nicht beschränken, obwohl die hier genannten Verbindungen für die beabsichtigten Zwecke von besonderem Interesse sind. Diese Verbindungen sind durch einen Nummerncode, a:b, bezeichnet worden, wobei a die Nummer des Beispiels, in welchem die Herstellung der Verbindung beschrieben wird, bedeutet und b sich auf die Reihenfolge der gemäß jenem Beispiel hergestellten Verbindung bezieht. So bedeutet Beispiel 1:2 die zweite Verbindung, die gemäß Beispiel 1 hergestellt worden ist.
  • Die Strukturen der Verbindungen werden durch IR, NMR, MS und Elementaranalyse bestätigt. Wenn Schmelzpunkte angegeben sind, sind diese unkorrigiert.
    • BEISPIEL 1 2-[4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-1-piperazinyl]-3- pyridincarbonsäure-ethylester-hydrochlorid
  • 3,3 g (0,01 mol) 1-Chlor-4,4-bis(p-fluorphenyl)butan, 4,42 g (0,02 mol) 1-(2-(Ethylpyridin-3-carboxylat)-yl)-piperazin und 0,05 g KI wurden 36 h in 30 ml Toluol unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen und Zugabe von 45 ml Ether wurde der präzipitierte Feststoff abfiltriert. Nach nachfolgendem mehrmaligen Waschen mit Wasser wurde die organische Phase mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Ein Verdampfen der Lösemittel lieferte die rohe Base. Diese wurde in Ether gelöst und es wurde HCl in Ethanol zugesetzt, um das Hydrochlorid zu präzipitieren. Eine Umkristallisierung in EtOAc/EtOH lieferte 2,1 g (42%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung (1:1), Schmp. 156-157ºC.
    • BEISPIEL 2 2-[4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-1-piperazinyl]-3- pyridincarbonsäure-ethylester-hydrochlorid
  • 10 g (0,03 mol) 1-(4,4-Bis(p-fluorphenyl)butyl)-piperazin und 5,7 g (0,033 mol) 2-Chlor-(ethylpyridin-3-carboxylat) wurden 16 h in 10 ml Toluol unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mehrere Male extrahiert und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Ein Verdampfen der Lösemittel lieferte die rohe Base. Die Base wurde in 11,5 ml Aceton gelöst und es wurden 7 ml 5 N HCl zugesetzt. Die Mischung wurde 5 min gerührt und dann wurden 28,5 ml Wasser zugesetzt. Man ließ die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde kristallisiert. Die Ausbeute betrug 14,9 g (99%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung (2:1), Schmp. 156-157ºC.
  • Auf im wesentlichen dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
  • 2:2 2-[4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-1-piperazinyl]-3- pyridincarbonsäure-isopropylester-hydrochlorid, Schmp. 155- 156ºC
  • 2:4 2-[4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl-1-piperazinyl]-3- pyridincarbonsäure-methylester-hydrochlorid, Schmp. 167-168ºC
  • 2:6 2-[4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-1-piperazinyl]-3- pyridincarbonsäure-cyclohexylester-hydrochlorid, Schmp. 155- 156ºC
  • 2:7 2-[4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-1-piperazinyl]-3- pyridincarbonsäure-3-methylbutylester-hydrochlorid, Schmp. 150-151ºC
  • 2:10 2-[4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-1-piperazinyl]-3- pyridincarbonsäure-2-pyridylmethylesterhydrochlorid, Schmp. 132-133ºC
  • 2:11 2-[4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-1-piperazinyl]-3- pyridincarbonsäure-1,1-dimethylpropylester-hydrochlorid, Schmp. 139-140ºC
  • 2:12 2-[4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl]-1-piperazinyl]-3- pyridincarbonsäure-cyclooctylester-hydrochlorid, Schmp. 183- 184ºC
    • BEISPIEL 2b 2-Chlor-(3-pyridincarbonsäure)ethylester
  • 10 g (0,0635 mol) 2-Chlornicotinsäure, 4,86 ml (0,067 mol) Thionylchlorid und 30 ml Dioxan wurden 3 h bei 70ºC erwärmt. 20 ml Ethanol werden zugesetzt und die Mischung wird 2 h erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 10 ml Triethylamin, 10 ml Wasser und 5 ml Ethanol zugesetzt. Die Lösemittel werden verdampft und der Rückstand wird mit Ether und Wasser extrahiert. Der Ether wird verdampft und das Rohprodukt wird isoliert. Die Ausbeute beträgt 10,3 g (95%). Eine Destillation des Rohprodukts bei 8 mm, Sdp. 122-123ºC, lieferte 9,4 g (90%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung (2b:1), Sdp. 122-123ºC bei 8 mm Hg.
    • BEISPIEL 4
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirksamkeit von Verbindungen der Formel (II) und deren therapeutisch wirksamen Säureadditionssalzen für die Behandlung von Geisteskrankheiten.
    • Test 1. Affinität für 5-HT&sub2;-Rezeptoren
  • Der Bindungsassay wurde im wesentlichen wie von Leysen et al., (Mol. Pharmcol. 21, 301-314, 1982) beschrieben unter Verwendung von 3H-Ketanserin als Ligand ausgeführt.
    • Test 2. Affinität für 5HT1A-Rezeptoren
  • Der Bindungsassay wurde im wesentlichen wie von Peroutka, S. J., (Brain Res. 344, 167-171, 1985) beschrieben ausgeführt.
    • Tabelle 1 Affinität für 5HT&sub2;-Rezeptoren Verbindung Ki (nM)
  • 2:1 5,7
  • 2:4 4,0
  • 2:7 2,7
  • 2:10 30
  • 1:17* inaktiv
  • * Aus dem U.S.-Patent Nr. 493724
    • Tabelle 2 Affinität für 5HT1A-Rezeptoren Verbindung Ki (nM)
  • 2:1 1,2
  • 2:4 0,7
  • 2:7 14
  • 1:17* 527
  • * Aus dem U.S.-Patent Nr. 4937245
    • BEISPIEL 5
  • Die folgenden Formulierungen repräsentativ für alle pharmakologisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung. Beispiel einer geeigneten Kapselformulierung:
    • Pro Kapsel
  • Wirkstoff, als Salz 5 mg
  • Lactose 250 mg
  • Stärke 120 mg
  • Magnesiumstearat 5 mg
  • Gesamt 385 mg
  • Im Falle von höheren Wirkstoffmengen kann die verwendete Menge von Lactose verringert werden.
  • Beispiel einer geeigneten Tablettenformulierung:
    • Pro Tablette
  • Wirkstoff, als Salz 5 mg
  • Kartoffelstärke 90 mg
  • Kolloides Siliciumdioxid 10 mg
  • Talk 20 mg
  • Magnesiumstearat 2 mg
  • 5%-ige wässrige Gelatinelösung 25 mg
  • Gesamt 152 mg
  • Lösungen für eine parenterale Verabreichung durch Injektion können in einer wässrigen Lösung eines in Wasser löslichen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes des Wirkstoffs vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 Gew.-% bis ungefähr 5 Gew.-% hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten.

Claims (12)

1. Verbindungen der Formel (II):
R ist ausgewählt aus C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen oder Cycloalkylgruppen, und die pharmakologisch wirksamen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R Alkyl ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 und. 2, wobei R Methyl, Ethyl, Isopropyl, Amyl oder Cyclohexyl ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R Methyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R Ethyl ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R Isopropyl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R Cyclohexyl ist.
8. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II):
R ist ausgewählt aus C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen oder Cycloalkylgruppen, und die pharmakologisch wirksamen Salze davon, wobei eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (III)
worin Y eine geeignete austretende Gruppe, z. B. Halogen, ist, mit einer Verbindung der Formel (IV), worin R wie zuvor definiert ist, umgesetzt wird. Die Umsetzung kann unter Verwendung von N-Alkylierungs-Standardverfahren ausgeführt werden.
oder wobei eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (V) mit einer Verbindung mit Formel (VI), worin R wie zuvor definiert ist und Y eine austretende Gruppe, z. B. Halogen, ist, umgesetzt wird. Die Umsetzungen können unter Verwendung von N- Alkylierungs-Standardverfahren ausgeführt werden.
wobei eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (IX) mit Verbindungen der Formel (VIII), worin R wie zuvor definiert ist, unter Katalyse einer geeigneten Säure in einem geeigneten Lösemittel umgesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, umfassend ein Eintopfverfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte (VI), worin R wie zuvor definiert ist, 2-Chlornicotinsäure mit einer Verbindung (VIII), worin R wie zuvor definiert ist, unter der Katalyse einer geeigneten Lewis-Säure in einem geeigneten Lösemittel umgesetzt wird und das Verfahren in einem einzigen Reaktionsgefäß ausgeführt wird.
10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine oder mehrere der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (II) nach Anspruch 1, vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und, sofern gewünscht, anderen pharmakologisch wirksamen Mitteln, enthalten.
11. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer kombinierten 5-HT1A- agonistischen und 5-HT&sub2;-antagonistischen Aktivität.
12. Die Verbindung 2-[4-[4,4-Bis(4-fluorphenyl)butyl-1- piperazinyl]-3-pyridincarbonsäure-2-pyridylmethylesterhydrochlorid.
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