DE19904396A1 - Substituted pyrazolbenzylamine derivatives - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung und Prophylaxe der Anämien.The present invention relates to substituted pyrazolbenzylamine derivatives, Processes for their production and their use as pharmaceuticals, in particular to combat and prevent anemia.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr 34 000 Da. Über 90% der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.Erythropoietin (EPO) is a glycoprotein with a molecular weight of approximately 34,000 da. Over 90% of EPO synthesis takes place in the kidney and there produced EPO is secreted into the blood. The primary physiological function of EPO is the regulation of erythropoiesis in the bone marrow. There EPO stimulates the Proliferation and maturation of erythroid progenitor cells.
Die EPO-Spiegel im Blut sind normalerweise niedrig, sinkt aber der O2-Gehalt des Blutes ab, dann kommt es zu einem Anstieg der EPO-Synthese und dadurch auch zu einem Anstieg der EPO-Spiegel im Blut. Dies hat zur Folge, daß die Hämatopoese stimuliert wird und daß der Hämatokrit steigt. Hierdurch kommt es zu einer Steigerung der O2-Transportkapazität im Blut. Wenn die Erythrozytenzahl ausreicht, um genügend O2 zu transportieren, dann fällt die EPO-Blutkonzentration wieder ab. Eine mangelnde Sauerstoffversorgung (Hypoxie) kann eine Reihe von Ursachen haben, z. B. starker Blutverlust, längerer Aufenthalt in großen Höhen, aber auch Niereninsuffizienz oder Knochenmarksuppression.The EPO levels in the blood are usually low, but if the O 2 content in the blood drops, there is an increase in EPO synthesis and therefore an increase in EPO levels in the blood. As a result, the hematopoiesis is stimulated and the hematocrit increases. This leads to an increase in the O 2 transport capacity in the blood. If the erythrocyte count is sufficient to transport enough O 2 , the EPO blood concentration drops again. A lack of oxygen (hypoxia) can have a number of causes, including: B. severe blood loss, long stays at high altitudes, but also renal failure or bone marrow suppression.
Es ist bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese stimuliert und somit in der Therapie von schweren Anämien Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.Recombinant human (rh) EPO is known to stimulate erythropoiesis and has been used in the treatment of severe anemia. Farther rh EPO is used to increase the body's own blood cells in order to control the To reduce the need for foreign blood transfusions.
Außerdem sind starke Nebenwirkungen, die bei der Gabe von rh EPO auftreten, bekannt. Dazu gehören die Entstehung und Verstärkung des Bluthochdrucks, Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch- klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen.In addition, strong side effects that occur when rh EPO is administered are known. This includes the emergence and exacerbation of high blood pressure, Causing symptoms similar to encephalopathy up to tonic clonic convulsions and cerebral or myocardial infarction due to thrombosis.
Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher i.p., i.v. oder subcutan appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämie begrenzt ist.Furthermore, rh EPO is not available orally and must therefore be administered i.p., i.v. or subcutaneously can be applied, making the application to the therapy of severe anemia is limited.
Aus der Publikation WO 97/19039 sind substituierte Pyrazole beschrieben.Substituted pyrazoles are described in publication WO 97/19039.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate der
allgemeinen Formel (I)
The present invention now relates to substituted pyrazolbenzylamine derivatives of the general formula (I)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)-Alkyl
oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht,
R2 für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls
benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S,
N und/oder O steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme
gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-
Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxy oder durch eine Gruppe der Formel -CH2-
NH-R5 substituiert sind,
worin
R5 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Acyl bedeutet,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel
-CO-NHR6 stehen,
worin
R6 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
und deren Salze und deren Tautomere.in which
A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C 1 -C 6 ) alkyl or for (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 1 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 2 represents (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzo-fused heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the aromatic ring systems listed above optionally being one to three times the same or different by halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, hydroxy, carboxy or by a group of the formula -CH 2 - NH-R 5 are substituted,
wherein
R 5 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) acyl,
R 3 and R 4 are identical or different and represent hydrogen, (C 1 -C 6 ) acyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or a group of the formula -CO-NHR 6 ,
wherein
R 6 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
and their salts and their tautomers.
Im Fall, daß R1 für Wasserstoff steht, erhält man Tautomere der Formeln
If R 1 is hydrogen, tautomers of the formulas are obtained
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds of the invention can, depending on the Substitution patterns in stereoisomeric forms that are either like picture and Mirror image (enantiomers), or which are not like image and mirror image (Diastereomers) behave, exist. The invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. The racemic forms can be as well as the diastereomers in a known manner in the stereoisomerically uniform Separate components.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can Salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfone be acids. Z are particularly preferred. B. salts with hydrochloric acid, bromine hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfone acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, Propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or Benzoic acid.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl piperidin.Salts which can be mentioned are salts with conventional bases, for example Alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth salts (e.g. calcium or Magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic Amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, Dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methyl piperidine.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.(C 6 -C 10 ) aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
(C1-C6)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.In the context of the invention, (C 1 -C 6 ) alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
(C1-C6)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.In the context of the invention, (C 1 -C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
(C1-C6)-Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethylcarbonyl.In the context of the invention, (C 1 -C 6 ) -acyl represents a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, pentylcarbonyl and hexylcarbonyl. A straight-chain or branched acyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Acetyl and ethylcarbonyl are particularly preferred.
Ein 5- bis 6gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl; Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.A 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the Row S, O and / or N in the context of the invention is, for example, pyridyl, Pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Pyridyl are preferred; Pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thiazolyl.
Ein 5- bis 6gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Benzothiophen, Chinolin, Indol oder Benzofuran. Bevorzugt sind Benzothiophen und Chinolin.A 5- to 6-membered aromatic benzocondensed heterocycle with up to 3 Heteroatoms from the series S, O and / or N are within the scope of the invention for example for benzothiophene, quinoline, indole or benzofuran. Are preferred Benzothiophene and quinoline.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die oben aufgeführten
Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch
Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-
Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Carboxy substituiert sind,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, (C1-C4)-Acyl, (C1-C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel
-CO-NHR6 stehen,
worin
R6 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
und deren Salze und deren Tautomere.Preferred compounds of the general formula (I) according to the invention are
in which
A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl,
R 1 represents hydrogen or methyl,
R 2 represents phenyl, furyl, thienyl or pyridyl, the ring systems listed above being optionally one to three times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 - C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, hydroxy or carboxy are substituted,
R 3 and R 4 are the same or different and
represent hydrogen, (C 1 -C 4 ) -acyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl or a group of the formula -CO-NHR 6 ,
wherein
R 6 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
and their salts and their tautomers.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel
(I),
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die oben aufgeführten
aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder
verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Methyl, Methoxy, Methoxycarbonyl oder Carboxy substituiert sind,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, (C1-C3)-Acyl oder (C1-C3)-Alkyl stehen,
und deren Salze und deren Tautomere.Compounds of the general formula (I) according to the invention are particularly preferred
in which
A, D, E and G stand for hydrogen,
R 1 represents hydrogen or methyl,
R 2 represents phenyl, thienyl or pyridyl, where the aromatic ring systems listed above are optionally substituted one to three times identically or differently by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl, methoxy, methoxycarbonyl or carboxy,
R 3 and R 4 are identical or different and represent hydrogen, (C 1 -C 3 ) acyl or (C 1 -C 3 ) alkyl,
and their salts and their tautomers.
Ganz besonders bevorzugt sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten
Verbindungen:
The compounds listed in the following table are very particularly preferred:
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß
man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
We have also found a process for preparing the compounds of the general formula (I) according to the invention, characterized in that compounds of the general formula (II)
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit bekannten Reduktionsmitteln wie zum Beispiel mit dem Boran/Tetrahydrofuran-
Komplex zu Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R3 und R4 für Wasserstoff stehen
in inerten Lösemitteln umsetzt und danach gegebenfalls nach üblichen Methoden
eine Alkylierung, Acylierung oder eine Umsetzung mit Isocyanaten durchführt.in which
A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above,
with known reducing agents, for example with the borane / tetrahydrofuran complex, to give compounds of the formula (I),
in which
A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above
and
R 3 and R 4 represent hydrogen
reacted in inert solvents and then optionally carried out an alkylation, acylation or a reaction with isocyanates by customary methods.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
The process according to the invention can be illustrated by the following formula scheme:
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder THF. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder THF.Inert organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloromethane, Trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, Hydrocarbon such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, Dimethylformamide, acetonitrile or THF. It is also possible to mix the Use solvents. Dichloromethane or THF is particularly preferred.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid.The usual inorganic or organic bases are suitable as bases. For this preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or Potassium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate, or Sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butylate, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, Lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or Phenyllithium. Lithium diisopropylamide and lithium bis- (trimethylsilyl) amide.
Die Base wird in hierbei in einer Menge von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.The base is used in an amount of 1 to 5, preferably 1 to 2, mol, based on 1 mol of the compounds of general formula (II) used.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels.The reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to Reflux temperature, preferably from 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure be carried out (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at Normal pressure.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid. Conventional organic solvents which are suitable as solvents for the alkylation are do not change under the reaction conditions. These preferably include ethers such as Diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions or Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, Dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene or ethyl acetate or triethylamine, Pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Prefers are dichloromethane, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C, bei Normaldruck durchgeführt.The alkylation is carried out in the solvents listed above at temperatures of 0 ° C to + 150 ° C, preferably at room temperature to + 100 ° C, at normal pressure carried out.
Die Acylierung erfolgt im allgemeinen in Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C, bevorzugt von -10°C bis Raumtemperatur.The acylation is generally carried out in ethers or halogenated hydrocarbons, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride, in a temperature range of -30 ° C to 50 ° C, preferably from -10 ° C to room temperature.
Die Acylierung erfolgt im allgemeinen in Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 50°C, bevorzugt von -10°C bis Raumtemperatur.The acylation is generally carried out in ethers or halogenated hydrocarbons, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride, in a temperature range of -30 ° C to 50 ° C, preferably from -10 ° C to room temperature.
Die Reduktion kann im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen oder Boran-Komplexen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Bevorzugt ist der Boran/Tetrahydrofuran-Komplex.The reduction can generally be done by hydrogen in water or in inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons, or mixtures thereof, with catalysts such as Raney nickel, palladium, palladium Animal charcoal or platinum, or with hydrides or boranes or borane complexes inert solvents, optionally carried out in the presence of a catalyst become. The borane / tetrahydrofuran complex is preferred.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von -20°C bis +90°C.The reduction generally takes place in a temperature range from -50 ° C to respective boiling point of the solvent, preferably from -20 ° C to + 90 ° C.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldimethylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.Suitable solvents are all inert organic solvents, which are under do not change the reaction conditions. These preferably include alcohols such as Methanol, ethanol, propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, Tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or diethylene glycol dimethyl ether or amides such as hexamethylphosphoric triamide or dimethylformamide, or acetic acid. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
Die Umsetzung mit Isocyanaten erfolgt im allgemeinen in Ethern, Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen, vorzugsweise Tetrahydrofuran, Toluol, Essigester oder Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis 120°C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 80°C und Normaldruck. The reaction with isocyanates is generally carried out in ethers, hydrocarbons or halogenated hydrocarbons, preferably tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate or methylene chloride, in a temperature range from -30 ° C to 120 ° C, preferred in a temperature range from 20 ° C to 80 ° C and normal pressure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) sind aus der Publikation WO 97/19039
bekannt oder neu, und können dann hergestellt werden, indem man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
The compounds of the general formulas (II) are known or new from publication WO 97/19039 and can then be prepared by:
[A] compounds of the general formula (III)
in welcher
A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
an ein Harz kuppelt und dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in which
A, D, E and G have the meaning given above,
couples to a resin and then with compounds of general formula (IV)
R7OOC-R2 (IV)
R 7 OOC-R 2 (IV)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
R7 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht,
an der Festphase umsetzt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen
Formel (V)
in which
R 2 has the meaning given above
and
R 7 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl radical,
reacted on the solid phase and then with compounds of the general formula (V)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, die Verbindungen anschließend vom Harz abspaltet und in die Isomeren
trennt,
oder
[B] Pyrazolcarbonsäuren der allgemeinen Formel (VI)
in which
R 1 has the meaning given above,
reacted, the compounds then split off from the resin and separated into the isomers,
or
[B] pyrazole carboxylic acids of the general formula (VI)
in welcher
R1, R2, A, D, E und G die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder über ein aktiviertes
Carbonsäure-Derivat mit Ammoniak umsetzt.in which
R 1 , R 2 , A, D, E and G have the meaning given above,
optionally reacted with ammonia in the presence of a dehydrating agent or via an activated carboxylic acid derivative.
Als Lösemittel eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.Inert organic solvents, which are among the Do not change reaction conditions. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloromethane, Trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, Hydrocarbon such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, Dimethylformamide, acetonitrile or DMSO. It is also possible to mix the Use solvents. Dichloromethane is particularly preferred.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels. The reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to Reflux temperature, preferably from 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure be carried out (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at Normal pressure.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diiso propylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyl oxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäuredi phenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Di cyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid. Bevorzugt ist Carbonyldiimidazol (CDI).Carbodiimides such as diiso are suitable as dehydration reagents propylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'- ethyl carbodiimide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonate or propane phosphoric anhydride or isobutyl chloroformate or benzotriazolyl oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexyfluorophosphate or phosphonic acid di phenylesteramide or methanesulfonic acid chloride, optionally in the presence of Bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or Di cyclohexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide. Is preferred Carbonyldiimidazole (CDI).
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und (V) sind an sich bekannt.The compounds of the general formulas (III), (IV) and (V) are known per se.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind neu und können beispielsweise hergestellt
werden, indem man
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII),
The compounds of formula (VI) are new and can be prepared, for example, by
[C] compounds of the general formula (VII),
in welcher
A, D, E, G, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R8 für einen (C1-C4)-Alkylrest steht
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in which
A, D, E, G, and R 2 have the meaning given above
and
R 8 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl radical
with compounds of the general formula (VIII)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
in inerten Lösemitteln umsetzt und die erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (IX)
in which
R 1 has the meaning given above
reacted in inert solvents and the esters of the general formula (IX) obtained
in welcher
A, D, E, G, R1, R2 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
im Falle, daß R1 für einen (C1-C6)-Alkylrest steht, in die Isomeren trennt und zu
Carbonsäuren der allgemeinen Formel (VI) verseift,
und im Fall, daß R1 für H steht, durch N-Alkylierung isomere Gemische mit R1 ≠ H
herstellt, die durch geeignete Trennmethoden in Verbindungen der Formel (VI) mit
R1 für (C1-C6)-Alkyl getrennt werden,
oder
[D] im Fall, daß R1 für Methyl steht, Aldehyde der Formel (X)
in which
A, D, E, G, R 1 , R 2 and R 8 have the meaning given above,
in the event that R 1 is a (C 1 -C 6 ) -alkyl radical, separates into the isomers and saponifies to give carboxylic acids of the general formula (VI),
and in the event that R 1 is H, isomeric mixtures with R 1 ≠ H are prepared by N-alkylation and are separated by suitable separation methods in compounds of the formula (VI) with R 1 for (C 1 -C 6 ) -alkyl ,
or [D] if R 1 is methyl, aldehydes of the formula (X)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Acetophenonen der allgemeinen Formel (XI)
in which
R 2 has the meaning given above,
with acetophenones of the general formula (XI)
in welcher
R9 für eine (C1-C4)-Alkylkette steht,
umsetzt,
und die entstehenden Verbindungen der Formel (XII)
in which
R 9 represents a (C 1 -C 4 ) alkyl chain,
implements
and the resulting compounds of formula (XII)
in welcher
R2 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Methylhydrazin zu Verbindungen der Formel (XIII)
in which
R 2 and R 9 have the meaning given above,
with methylhydrazine to give compounds of the formula (XIII)
in welcher
R2 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
aus denen durch Hydrolyse wie oben beschrieben, die Verbindungen der Formel (VI)
mit R1 = Methyl erhalten werden.in which
R 2 and R 9 have the meaning given above,
implements
from which the compounds of formula (VI) with R 1 = methyl are obtained by hydrolysis as described above.
Als Lösemittel für die Verfahren [C] und [D] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol oder DMSO. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Ethanol und DMSO.Inert organic solvents are suitable as solvents for processes [C] and [D] Solvents that do not change under the reaction conditions. For this include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, Tetrachloromethane, 1,2-dichloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2- Dichloroethane or trichlorethylene, hydrocarbon such as benzene, xylene, toluene, Hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile or alcohols such as Methanol, ethanol, 2-propanol or DMSO. It is also possible to mix the Use solvents. Ethanol and DMSO are particularly preferred.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium tert.butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium. Bevorzugt sind Lithiumdiisopropylamid und Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid.The usual inorganic or organic bases are suitable as bases. For this preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or Potassium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate, or Sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butylate, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, Lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as butyllithium or Phenyllithium. Lithium diisopropylamide and lithium bis- (trimethylsilyl) amide.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zu Rückflußtemperatur, bevorzugt von 0°C bis Siedepunkt des benutzten Lösemittels. The reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to Reflux temperature, preferably from 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure be carried out (e.g. from 0.5 to 5 bar). Generally one works at Normal pressure.
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei die zunächst entstehenden Salze durch Behandeln mit Säure in die freien Carbonsäuren überführt werden können.The saponification of the carboxylic acid esters is carried out by customary methods, by the esters are treated with customary bases in inert solvents, the first being resulting salts are converted into the free carboxylic acids by treatment with acid can be.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid eingesetzt.The usual inorganic bases are suitable as bases for the saponification. For this preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as Sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or Alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. Sodium hydroxide or lithium hydroxide are particularly preferably used.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Bevorzugt ist Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Ethanol.Suitable solvents for saponification are water or those for saponification usual organic solvents. These preferably include alcohols such as methanol, Ethanol, propanol, isopropanol or butanol, or ethers such as tetrahydrofuran or Dioxane, or dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. Particularly preferred alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol are used. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Prefers is water / tetrahydrofuran or water / ethanol.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +80°C durchgeführt.The saponification is generally in a temperature range from 0 ° C to + 100 ° C, preferably carried out from 0 ° C to + 80 ° C.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).The saponification is generally carried out at normal pressure. It is also possible to work at negative or excess pressure (e.g. from 0.5 to 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base oder die Säure im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 2,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden. When carrying out the saponification, the base or the acid is generally in an amount of 1 to 3 mol, preferably from 1 to 2.5 mol based on 1 mol of Esters used. Molar amounts of are particularly preferably used Reactants.
Als feste Phase werden die üblichen Polystyrole eingesetzt. Bevorzugt sind Polystyrol-Polyethylen Copolymere, die mit einer Polyethylenglycolkette modifiziert sind. Besonders bevorzugt sind SMA-Harze.The usual polystyrenes are used as the solid phase. Are preferred Polystyrene-polyethylene copolymers modified with a polyethylene glycol chain are. SMA resins are particularly preferred.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und (XII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62(1979), 994-1006; Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635; Watanabe, Ken-ichi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 55 (1988) 3208-3211].The compounds of the general formulas (VII) and (XII) are known per se or can be produced by customary methods [cf. Erne, D. et al., Helv. Chim. Acta 62: 994-1006 (1979); Hasegawa, E. et al. J. Org. Chem. 56 (1991), 1631-1635; Watanabe, Ken-ichi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 55 (1988) 3208-3211].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), (IX), (X), (XI) und (XIII) sind teilweise neu oder bekannt und können wie oben beschrieben hergestellt werden.The compounds of general formula (VIII), (IX), (X), (XI) and (XIII) are some are new or known and can be made as described above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen geeignet.The compounds of the general formula (I) according to the invention do not show one predictable, valuable pharmacological spectrum of action and are therefore for Treatment and prophylaxis of diseases suitable.
Sie können bevorzugt in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung und Prophylaxe von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach einer Chemotherapie und der Anämie bei HIV-Patienten, somit auch zur Behandlung von schweren Anämien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-Sensitizer.They can preferably be used in medicinal products for treatment and Prophylaxis of anemia, such as premature anemia, anemia in chronic renal failure, anemia after chemotherapy and Anemia in HIV patients, thus also for the treatment of severe anemia. The Compounds according to the invention act in particular as erythropoietin sensitizers.
Als Erythropoetin-Sensitizer werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die Erythropoese gesteigert wird, insbesondere daß die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überraschenderweise oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.Erythropoietin sensitizers are compounds that are able to to influence the effect of the EPO present in the body so efficiently that the Erythropoiesis is increased, especially that the oxygen supply improves becomes. They are surprisingly orally active, making them therapeutic Use with exclusion or reduction of known side effects is significantly improved and simplified at the same time.
20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque (d = 1.077 g/ml, Pharmacia) in einem 50 ml Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachem Volumen mit PBS verdünnt und für 5 min bei 300xg zentrifugiert.20 ml heparin blood was diluted with 20 ml PBS and for 20 min (220xg) centrifuged. The supernatant was discarded, the cells were placed in 30 ml PBS resuspended and to 17 ml Ficoll Paque (d = 1,077 g / ml, Pharmacia) in a 50 ml Pipetted tubes. The samples were centrifuged at 800xg for 20 min. The mononuclear cells at the interface were placed in a new centrifuge tube transferred, diluted with 3 times the volume with PBS and for 5 min at 300xg centrifuged.
Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahern (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. CD34-positive Zellen (6000-10 000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), 100 µM 2-Mercaptoethanol und 2 mM L-Glutamin) von StemCell Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 und 0-10 µM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 µl/Vertiefung (24-Wellplatten) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2, 95% Luft kultiviert.The CD34 positive cells from this cell fraction were isolated using a commercial purification method (CD34 multisort kit from Miyltenyi). CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were resuspended in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 µM 2-mercaptoethanol and 2 mM L-glutamine) from StemCell Technologies Inc. . 10 mU / ml human erythropoietin, 10 ng / ml human IL-3 and 0-10 µM test substance were added. 500 ul / well (24-well plates) were cultivated for 14 days at 37 ° C in 5% CO 2 , 95% air.
Kulturen wurden mit 20 ml 0.9% w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 µl 0,9% w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen, wurden 50 µl der Zellsuspension zu 10 µl Benzidin- Färbelösung (20 µg Benzidin in 500 µl DMSO, 30 µl H2O2 und 60 µl konz. Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.Cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v NaCl solution, centrifuged for 15 min at 600xg and resuspended in 200 µl 0.9% w / v NaCl. To determine the number of erythroid cells, 50 µl of the cell suspension was pipetted into 10 µl benzidine staining solution (20 µg benzidine in 500 µl DMSO, 30 µl H 2 O 2 and 60 µl conc. Acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.
Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.Normal mice are treated with test substances over several days. The Application is intraperitoneal, subcutaneous or by os. Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose / NaCl solution or glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 µl Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrit in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert). From day 0 (before the first application) up to approx. 3 days after the last Approx. 70 µl blood are applied several times by puncturing the retroorbital Venous plexus taken with a hematocrit capillary. The samples will be centrifuged and the hematocrit determined by manual reading. Primary The parameter is the hematocrit increase compared to the initial value of the treated Animals compared to the change in hematocrit in the placebo control (double standardized value).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The new active ingredients can be introduced into the usual formulations in a known manner are transferred, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emuls ions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents. Here, the therapeutically active compound in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture is present, d. H. in amounts that are sufficient are in order to achieve the specified dosage range.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk stoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.The formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients substances with solvents and / or carriers, optionally using of emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of use of water as a diluent, optionally organic solvents Auxiliary solvents can be used.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.The application takes place in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, especially perlingually or intravenously.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körper gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has proven to be advantageous for intravenous administration Amounts from about 0.01 to 10 mg / kg, preferably about 0.1 to 10 mg / kg body weight to give effective results.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the quantities mentioned give way, depending on the body weight or the type of Application route, from individual behavior towards the drug, the Kind of its formulation and the time or interval at which the Administration takes place. So in some cases it may be sufficient with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the mentioned upper limit must be exceeded. Larger in the case of application Quantities it may be advisable to take these in several single doses throughout the day to distribute.
3-(Aminocarbonylphenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-pyrazol wird unter Argon in THF gelöst und mit Boran-THF komplex gelöst in THF (7.5 ml) versetzt. Die Mischung wird 4 h bei 60°C und dann über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird mit aq. HCl angesäuert und konzentriert. Der Rückstand wird mit 2 M NaOH alkalisch gestellt, die org. Phase abgetrennt und getrocknet. Das Produkt wird über prep. HPLC isoliert.3- (Aminocarbonylphenyl) -5- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-pyrazole is made under argon dissolved in THF and mixed with borane-THF complex dissolved in THF (7.5 ml). The Mixture is stirred at 60 ° C. for 4 h and then at RT overnight. Then will acidified with aq. HCl and concentrated. The residue is washed with 2 M NaOH made alkaline, the org. Phase separated and dried. The product is about prep. HPLC isolated.
HPLC: Methode A: 3.6 min. Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril
(B); Symmetry C18; Temp. 40°C; Gradient: t = 0 min: 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml/min;
t = 4 min. 90%A, 10%B, Fluß: 0.5 ml/min; t = 6 min/min: 90%A, 10%B, Fluß:
0.5 ml/min; t = 6.1 min. 10%A, 90%B, Fluß: 1.0 ml/min; t = 7.5 min: 10%A, 90%B,
Fluß: 0.5 ml/min.
MS ES+: 293 found.HPLC: Method A: 3.6 min. Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in acetonitrile (B); Symmetry C18; Temp. 40 ° C; Gradient: t = 0 min: 10% A, 90% B, flow: 0.5 ml / min; t = 4 min. 90% A, 10% B, flow: 0.5 ml / min; t = 6 min / min: 90% A, 10% B, flow: 0.5 ml / min; t = 6.1 min. 10% A, 90% B, flow: 1.0 ml / min; t = 7.5 min: 10% A, 90% B, flow: 0.5 ml / min.
MS ES +: 293 found.
Zur Acylierung wird das Amin in THF gelöst und mit Acetylchlorid und
Triethylamin (3 eq.) versetzt. Die Mischung wird 4 h bei RT gerührt, dann vollständig
eingedampft und mittels prep. HPLC gereinigt.
HPLC: Methode A: 4.03 min, Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in
Acetonitril (B); Symmetry C 18; Temp. 40°C; Gradient: t = 0 min: 10%A, 90%B,
Fluß: 0.5 ml/min; t = 4 min: 90%A, 10%B, Fluß: 0.5 ml/min; t = 6 min: 90%A, 10%B,
Fluß: 0.5 ml/min; t = 6.1 min: 10%A, 90%B, Fluß: 1.0 ml/min; t = 7.5 min: 10%A,
90%B, Fluß: 0.5 ml/min.
MS Es+: 335 found.For the acylation, the amine is dissolved in THF and mixed with acetyl chloride and triethylamine (3 eq.). The mixture is stirred at RT for 4 h, then evaporated completely and using prep. HPLC cleaned.
HPLC: method A: 4.03 min, eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in acetonitrile (B); Symmetry C 18; Temp. 40 ° C; Gradient: t = 0 min: 10% A, 90% B, flow: 0.5 ml / min; t = 4 min: 90% A, 10% B, flow: 0.5 ml / min; t = 6 min: 90% A, 10% B, flow: 0.5 ml / min; t = 6.1 min: 10% A, 90% B, flow: 1.0 ml / min; t = 7.5 min: 10% A, 90% B, flow: 0.5 ml / min.
MS Es +: 335 found.
In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele 1 und 2 werden die in der folgenden
Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Erläuterungen zur Tabelle:
MS jeweils für HPLC reine Substanzen; ES+
HPLC Methode [A]:
Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); Symmetry C18;
Temp. 40°C;
Gradient: t = 0 min: 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml/min; t = 4 min: 90%A, 10%B,
Fluß: 0.5 ml; t = 6 min/min: 90%A, 10%B, Fluß: 0.5 ml/min; t = 6.1 min: 10%A,
90%B, Fluß: 1.0 ml/min; t = 7.5 min: 10%A, 90%B, Fluß: 0.5 ml mi/min.
HPLC Methode [B]:
Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in Acetonitril (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp.
40°C;
Fluß = 2.5 ml/min; Gradient: t = 0 min: 90%A, 10%B; t = 5 min: 10%A, 90%B;
t = 7 min: 10%A, 90%B; t = 7.05 min: 90%A, 10%B; t = 8 min: 90%A, 10%B.
The compounds listed in the following table are prepared in analogy to the instructions in Examples 1 and 2:
Explanations to the table:
MS each for HPLC pure substances; ES +
HPLC method [A]:
Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in acetonitrile (B); Symmetry C18; Temp. 40 ° C;
Gradient: t = 0 min: 10% A, 90% B, flow: 0.5 ml / min; t = 4 min: 90% A, 10% B, flow: 0.5 ml; t = 6 min / min: 90% A, 10% B, flow: 0.5 ml / min; t = 6.1 min: 10% A, 90% B, flow: 1.0 ml / min; t = 7.5 min: 10% A, 90% B, flow: 0.5 ml mi / min.
HPLC method [B]:
Eluent: aq. 0.05% TFA (A), 0.05% TFA in acetonitrile (B); LiChrosper 100 RP-18; Temp. 40 ° C;
Flow = 2.5 ml / min; Gradient: t = 0 min: 90% A, 10% B; t = 5 min: 10% A, 90% B;
t = 7 min: 10% A, 90% B; t = 7.05 min: 90% A, 10% B; t = 8 min: 90% A, 10% B.
Claims (11)
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C1-C6)- Alkyl oder für (C1-C6)-Alkoxy stehen,
R1 für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl steht,
R2 für (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Carboxy oder durch eine Gruppe der Formel -CH2-NH-R5 substituiert sind,
worin
R5 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Acyl bedeutet,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -CO-NHR6 stehen,
worin
R6 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
und deren Salze und deren Tautomere.1. Substituted pyrazolbenzylamine derivatives of the general formula (I),
in which
A, D, E and G are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C 1 -C 6 ) alkyl or for (C 1 -C 6 ) alkoxy,
R 1 represents hydrogen or (C 1 -C 6 ) alkyl,
R 2 represents (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic, optionally benzo-fused heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the aromatic ring systems listed above optionally being one to three times the same or different by halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, hydroxy, carboxy or by a group of the formula -CH 2 -NH-R 5 are substituted,
wherein
R 5 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) acyl,
R 3 and R 4 are identical or different and represent hydrogen, (C 1 -C 6 ) acyl, (C 1 -C 6 ) alkyl or a group of the formula -CO-NHR 6 ,
wherein
R 6 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
and their salts and their tautomers.
in welcher
A, D, E und G gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die oben aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach glieich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Hydroxy oder Carboxy substituiert sind,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C4)-Acyl, (C1-C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel -CO-NHR6 stehen,
worin
R6 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
und deren Salze und deren Tautomere.2. Substituted pyrazolbenzylamine derivatives of the general formula (I) according to claim 1,
in which
A, D, E and G are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or trifluoromethyl,
R 1 represents hydrogen or methyl,
R 2 represents phenyl, furyl, thienyl or pyridyl, the ring systems listed above optionally being one to three times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 - C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, hydroxy or carboxy are substituted,
R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, (C 1 -C 4 ) acyl, (C 1 -C 4 ) alkyl or a group of the formula -CO-NHR 6 ,
wherein
R 6 represents hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
and their salts and their tautomers.
in welcher
A, D, E und G für Wasserstoff stehen,
R1 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R2 für Phenyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei die oben aufgeführten aromatischen Ringsysteme gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Methoxy, Methoxycarbonyl oder Carboxy substituiert sind,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, (C1-C3)-Acyl oder (C1-C3)-Alkyl stehen,
und deren Salze und deren Tautomere.3. Substituted pyrazolbenzylamine derivatives of the general formula (I) according to claim 1,
in which
A, D, E and G stand for hydrogen,
R 1 represents hydrogen or methyl,
R 2 represents phenyl, thienyl or pyridyl, where the aromatic ring systems listed above are optionally substituted one to three times identically or differently by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl, methoxy, methoxycarbonyl or carboxy,
R 3 and R 4 are the same or different and
represent hydrogen, (C 1 -C 3 ) -acyl or (C 1 -C 3 ) -alkyl,
and their salts and their tautomers.
4. Substituted pyrazolbenzylamine derivatives of the general formula (I) according to Claims 1 to 3 with the following structures:
6. A process for the preparation of substituted pyrazolbenzylamine derivatives according to Claims 1 to 4, characterized in that compounds of the general formula (II),
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit bekannten Reduktionsmitteln wie zum Beispiel mit dem Boran/Tetrahydrofuran-Komplex zu Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A, D, E, G, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben
und
R3 und R4 für Wasserstoff stehen
in inerten Lösemitteln umsetzt und danach gegebenfalls nach üblichen Methoden eine Alkylierung, Acylierung oder eine Umsetzung mit Isocyanaten durchführt.in which
A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above,
with known reducing agents, for example with the borane / tetrahydrofuran complex, to give compounds of the formula (I),
in which
A, D, E, G, R 1 and R 2 have the meaning given above
and
R 3 and R 4 represent hydrogen
reacted in inert solvents and then optionally carried out an alkylation, acylation or a reaction with isocyanates by customary methods.
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- 2000-02-03 GT GT200000010A patent/GT200000010A/en unknown
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