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BRPI0719333A2 - Midazotriazinas e imidazopirimidinas como inbidores de cinase - Google Patents

Midazotriazinas e imidazopirimidinas como inbidores de cinase Download PDF

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BRPI0719333A2
BRPI0719333A2 BRPI0719333-5A BRPI0719333A BRPI0719333A2 BR PI0719333 A2 BRPI0719333 A2 BR PI0719333A2 BR PI0719333 A BRPI0719333 A BR PI0719333A BR PI0719333 A2 BRPI0719333 A2 BR PI0719333A2
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BR
Brazil
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imidazo
quinolin
ylcyclopropyl
pyrimidin
benzamide
Prior art date
Application number
BRPI0719333-5A
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English (en)
Inventor
Meizhong Xu
Chunhong He
Colin Zhang
Ding-Quan Qian
David M Burns
Yunlong Li
Wenqing Yao
Jincong Zhuo
Brian Metcalf
Original Assignee
Incyte Corp
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Publication date
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Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "IMIDAZOTRI- AZINAS E IM1DAZOPIRIMIDINAS COMO INIBIDORES DE CINASE".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a imidazo[1,2-b][1,2,4] triazinas e imidazo[1,2-a]pirimidinas, e composições farmacêuticas do mesmo, que são inibidores de cinases tais como c-Met e são úteis no tratamento de câncer e outras doenças relacionadas com a desregulação de series e reação de ci- nase.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Proteína cinases (PKs) são um grupo de enzimas que regulam
diversos processos biológicos importantes incluindo crescimento celular, so- brevivência e diferenciação, formação de órgão e morfogênese, neovascula- rização, reparo e regeneração de tecido, entre outros. As proteína cinases exercem suas funções fisiológicas por meio de catalisação da fosforilação de proteínas (ou substratos) e desse modo modular as atividades celulares dos substratos em vários contextos biológicos. Em adição às funções em teci- dos/órgãos normais, muitas proteína cinases também desempenham papeis mais especializados em um hospedeiro de doenças humanas incluindo cân- cer. Um subgrupo de proteína cinases (também referido como proteína cina- ses oncogênicas), quando desreguladas, pode causar a formação e cresci- mento, e também contribuir para a manutenção e progressão de tumor (Blume-Jensen P e outro, Nature 2001, 411(6835):355-365). Desse modo, as proteína cinases oncogênicas representam um dos maiores e mais atrati- vos grupos de alvos de proteína para a intervenção de câncer e desenvolvi- mento de fármaco.
As proteínas cinases podem ser categorizadas como tipo recep- tor e tipo não-receptor. As tirosina cinases receptoras (RTKs) têm uma por- ção extracelular, um domínio de transmembrana, e uma porção intracelular, enquanto as tirosinase cinases não-receptoras são totalmente intracelulares. A transdução de sinal mediada por RTK é tipicamente iniciada por interação extracelular com um fator de crescimento específico (ligante), tipicamente seguido por dimerização de receptor, estimulação da atividade da proteína tirosina cinase intrínseca, e transfosforilação de receptor. Os sítios de liga- ção são desse modo criados por moléculas de transdução de sinal intracelu- lares e induzem a formação de complexos com um espectro de moléculas de sinalização citoplásmica que facilitam a resposta celular apropriada tal como divisão celular, diferenciação, efeitos metabólicos, e alterações no mi- croambiente extracelular.
Atualmente, pelo menos dezenove (19) distintas subfamílias de RTK foram identificadas. Uma subfamília de RTK, designada a subfamília de HER, inclui EGFR, HER2, HER3 e HER4, e ligar tais Iigantes como fator de crescimento epitelial (EGF), TGF-α, anfiregulina, HB-EGF, betacelulina e heregulina. Uma segunda família de RTKs, designada a subfamília de insuli- na, inclui a INS-R, a IGF-1R e a IR-R. Uma terceira família, a subfamília "PDGF", inclui os receptores de PDGF alfa e beta, CSFIR, c-kit e FLK-II. Ou- tra subfamília de RTKs, referida como a subfamília de FLK, abrange a cina- se-1 de fígado fetal de Dominio-Receptor de inserção de Cinase (KDR/FLK- 1), a cinase-4 de fígado fetal (FLK-4) e a tirosina cinase-1 tipo fms (flt-1). Duas outras subfamílias de RTKs foram designadas como a família de re- ceptor de FGF (FGFR1, FGFR2, FGFR3 and FGFR4) e a subfamília de Met (c-Met, Ron e Sea). Para uma descrição detalhada de proteína cinases, veja por exemplo, Blume-Jensen, P. e outro, Nature. 2001, 411(6835):355-365, e Manning, G. e outro, Science. 2002, 298(5600): 1912-1934.
O tipo não-receptor de tirosina cinases é também composto de numerosas subfamílias, incluindo Src, Btk, Abi, Fak, e Jak. Cada destas sub- famílias pode ser também subdividida em múltiplos membros que foram fre- qüentemente ligados à oncogênese. A família Src, por exemplo, é a maior e inclui Src, Fyn, Lck e Fgr entre outras. Para uma descrição detalhada destas cinases, veja Bolen JB. Nonreceptor Tyrosine Protein kinases. Oncogene. 1993, 8(8):2025-31.
Um número significante de tirosina cinases (tanto receptor quan- to não-receptor) está associado com câncer (veja Madhusudan S, Ganesan TS. Tyrosine kinase inhibitors in câncer therapy. Clin. Biochem. 2004, 37(7):618-35). Estudos clínicos sugerem que a superexpressão ou desregu- lação de tirosina cinases podem também ser de valor prognóstico. Por e- xemplo, membros da família HER de RTKs foram associados com a má prognose em câncer de mama, colorretal, cabeça e pescoço e pulmão. Mu- tação de c-Kit tirosina cinase está associada com sobrevivência diminuída em tumores estromais gastrointestinais. Em leucemia mielogenosa aguda, mutação de Flt-3 prediz sobrevivência mais curta livre de doença. Expressão de VEGFR, que é importante para angiogênese de tumor, está associada com uma menor taxa de sobrevivência em câncer de pulmão. Expressão de Tie-1 cinase inversamente correlaciona-se com sobrevivência em câncer gástrico. Expressão de BCR-AbI é um importante preditor de resposta em leucemia mielogenosa crônica e Src tirosina cinase é um indicador de má prognose em todos os estágios de câncer colorretal.
c-Met, um proto-oncogene, é um membro de uma subfamília distinta de tirosina cinases receptoras heterodiméricas que incluem Met, Ron, e Sea (Birchmeier, C. e outro, Nat. Rev. Mol. Geli Biol. 2003, 4(12):915- 925; Christensen, J. G. e outro, Câncer Lett. 2005, 225(1 ):1-26). O único Ii- gante de alta afinidade para c-Met é o fator de crescimento de hepatócito (HGF), também conhecido como fator de dispersão (SF). Ligação de HGF a c-Met induz a ativação do receptor por meio de autofosforilação resultando em um aumento de sinalização dependente do receptor. Tanto c-Met quanto HGF são amplamente expressos em uma variedade de órgãos, porém sua expressão é normalmente confinada às células de origem epitelial e mesen- quimatosa, respectivamente. As funções biológicas de c-Met (ou série de reação de sinalização de c-Met) em tecidos normais e malignidades huma- nas tal como câncer foram bem documentadas (Christensen, J.G. e outro, Câncer Lett. 2005, 225(1 ):1 -26; Corso, S. e outro, Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292).
HGF e c-Met são cada qual requeridas para desenvolvimento mamífero normal, e anormalidades reportadas em camundongos nulos de HGF e c-Met são consistentes com a proximidade de expressão embriônica e defeitos de transição epitelial-mesenquimatosa durante morfogênese de órgão (Christensen, J.G. e outro, Câncer Lett. 2005, 225(1): 1-26). Consisten- te com estas descobertas, a transdução de sinalização e subsequentes efei- tos biológicos de série de reação de HGF/c-Met foi mostrada ser importante para a interação e regulação epitelial-mesenquimatosa de migração celular, invasão, proliferação celular e sobrevivência, angiogênese, morfogênese e organização de estruturas tubulares tridimensionais (por exemplo, células tubulares renais, formação de glândula) durante o desenvolvimento. As con- seqüências específicas de ativação da série de reação de c-Met em uma determinada célula/tecido são altamente dependentes do contexto.
A série de reação c-Met desregulada desempenha papéis impor- tantes e algumas vezes causadores (na causa de alterações genéticas) em formação, crescimento, manutenção e progressão de tumor (Birchmeier, C. e outro, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. e outro, Nat. Rev. Câncer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. e outro, Câncer Lett. 2005, 225(1): 1-26). HGF e/ou c-Met são superexpressos em porções signifi- cantes da maioria dos cânceres humanos, e são freqüentemente associados com resultados clínicos ruins, tais como doença mais agressiva, progressão de doença, metástase de tumor e sobrevivência do paciente reduzida. Além disso, pacientes com níveis elevados de proteínas de HGF/c-Met são mais resistentes à quimioterapia e radioterapia. Além da expressão de HGF/c-Met anormal, o receptor de c-Met pode também ser ativado em pacientes de câncer por meio de mutações genéticas (tanto linha germinativa quanto so- mática) e amplificação de gene. Embora a amplificação e mutações de gene sejam as alterações genéticas mais comuns que foram reportadas em paci- entes, o receptor pode também ser ativado por deleções, truncações, redis- posição de gene, bem como processamento de receptor anormal e meca- nismos reguladores negativos defectivos.
Os vários cânceres em que c-Met está implicado incluem, porém não estão limitados a: carcinomas (por exemplo, bexiga, mama, cervical, colangiocarcinoma, colorretal, esofágico, gástrico, cabeça e pescoço, rim, fígado, pulmão, nasofaríngeo, ovariano, pâncreas, próstata, tireoide); sarco- mas musculoesqueletal (por exemplo, osteossarcoma, sarcoma sinovial, rabdomiossarcoma); sarcomas de tecido mole (por exemplo, MFH/fibrossar- coma, leiomiossarcoma, sarcoma de Kaposi); malignidades hematopoiéticas (por exemplo, mieloma múltiplo, linfomas, leucemia de célula T de adulto, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mieloide crônica); e outros neoplas- mas (por exemplo, glioblastomas, astrocitomas, melanoma, mesotelioma e tumor de Wilm (www.vai.org/met/; Christensen, J.G. e outro, Câncer Lett. 2005, 225(1 ):1 -26).
A noção de que a série e reação de c-Met ativada contribui para a formação e progressão de tumor e poderia ser um bom alvo para interven- ção de câncer efetivo foi também solidificada por numerosos estudos pré- clínicos (Birchmeier, C. e outro, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915- 925; Christensen, J.G. e outro, Câncer Lett. 2005, 225(1): 1-26; Corso, S. e outro, Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292). Por exemplo, estudos mos- traram que o gene de fusão tpr-met, superexpressão de mutações de c-met e c-met ativado todos causaram a transformação oncogênica de vários mo- delos de linhagens celulares e resultaram em formação de tumor e metásta- se em camundongos. De modo mais importante, atividades antitumor (algu- mas vezes regressão de tumor) e antimetástase significantes foram demons- tradas in vitro e in vivo com agentes que especificamente prejudicam e/ou bloqueiam a sinalização de HGF/c-Met. Aqueles agentes incluem anticorpos anti-HGF e anti-c-Met, antagonistas de peptídeo de HGF, receptor c-Met de sedução, antagonistas de peptídeo c-Met, mutações c-Met negativas domi- nantes, ribozimas e oligonucleotídeos antissenso específicos de c-Met, e inibidores de c-Met cinase de molécula pequena seletiva (Christensen, J.G. e outro, Câncer Lett. 2005, 225(1 ):1-26). Além do papel estabelecido em câncer, sinalização de HGF/c-
Met anormal é também implicado em aterosclerose, fibrose pulmonar, fibro- se renal e regeneração, doenças do fígado, distúrbios alérgicos, distúrbios inflamatórios e auto-imunes, doenças cerebrovasculares, doenças cardio- vasculares, condições associadas com transplante de órgão (Ma, H. e outro, Atherosclerosis. 2002, 164(1):79-87; Crestani, B. e outro, Lab. Invest. 2002, 82 (8):1015-1022; Sequra-Flores, A.A. e outro, Rev. Gastroenterol. Mex. 2004, 69(4)243-250; Morishita, R. e outro, Curr. Gene Ther. 2004, 4(2)199-206; Morishita, R. e outro, Endocr. J. 2002, 49(3)273-284; Liu, Y., Curr. Opin. Ne- phrol. Hypertens. 2002, 11(1):23-30; Matsumoto, K. e outro, Kidney Int. 2001, 59(6):2023-2038; Balkovetz, D.F. e outro, Int. Rev. Cytol. 1999, 186:225-250; Miyazawa, T. e outro, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4) 345-348; Koch, A.E. e outro, Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575; Futa- matsu, H. e outro, Circ. Res. 2005, 96(8)823-830; Eguchi, S. e outro, Clin. Transplant. 1999, 13(6)536-544).
A despeito dos papéis importantes/causadores que a série de reação de c-Met desempenha nas doenças humanas acima descritas inclu- indo câncer, não existe nenhum inibidor ou antagonista de c-Met que são atualmente disponíveis para tratar estes distúrbios humanos que se associ- am com a sinalização anormal de HGF/c-Met. Portanto, existe uma clara necessidade médica não atendida de desenvolver novos compostos como inibidores de c-Met e outras cinases. Os compostos, composições, e méto- dos farmacêuticos fornecidos aqui ajudam a atender esta necessidade. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece, entre outras coisas, compostos que são inibidores de cinases, incluindo tirosina cinases receptoras tais co- mo aquelas da subfamília Met, tendo a Fórmula I:
L1-Cy1
Cy2-L2. A /
í /—r1 R2A^N ,
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou pró-fármacos dos mesmos, em que os membros constituintes são definidos aqui.
A presente invenção também fornece composições compreen- dendo um composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também fornece métodos de inibir a ativi-
dade de uma tirosina cinase receptora ou não-receptora compreendendo contatar a cinase com um composto de Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção também fornece métodos de inibir a série de reação de sinalização de HGF/c-Met cinase em uma célula compreen- dendo contatar a célula com um composto de Fórmula I, ou sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
A presente invenção também fornece métodos de inibir a ativi-
dade proliferativa de uma célula compreendendo contatar a célula com um composto da Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção também fornece métodos de inibir o cres- cimento de tumor em paciente compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção também fornece métodos de inibir metás- tase de tumor em um paciente compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção também fornece métodos de tratar uma doença em um paciente, em que a referida doença está associada com a desregulação da série de reação de sinalização de HGF/c-MET, compreen- dendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção também fornece métodos de tratar câncer em um paciente compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. A presente invenção também fornece um composto da Fórmula I
para uso em terapia.
A presente invenção também fornece um composto da Fórmula I para uso na preparação de um medicamento para uso em terapia. DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção fornece, entre outras coisas, compostos
que são inibidores de cinases, incluindo tirosina cinases receptoras tal como aquelas da subfamília Met, tendo a Fórmula I: ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou pró-fármacos dos mesmos, em que:
A é N ou CR3;
Cy1 é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z;
Cy2 é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y1-Z;
L1 é (CR4R5)m, (CR4R5)p-(cicloalquileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(arileno) -(CR4R5)q, (CR4R5)p-(heterocicloalquileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(heteroarileno)- (CR4R5)q, (CR4R5)pO(CR4R5)q, (CR4R5)pS(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)O(CR4R5)q, (CR4R5)p0C(0)(CR4 R% (CR4R5)pOC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6C(O) NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS (O)2(CR4R5)q ou (CR4R5)pS(O)2NR6(CR4R5)q, em que o referido cicloalqui- leno, arileno, heterocicloalquileno ou heteroarileno é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy3, halo, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O) Rb, OC(O) NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NR9)NRcRd, NRcC(=NR9)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O) NRcRd, S(O)2Rb1 NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd;
L2 é (CR7R8)r, (CR7R8)s-(cicloalquileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(arileno) -(CR7R8)t, (CR7R8)s-(heterocicloalquileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(IieteroariIeno)- (CR7R8)t, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sS(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9C(O)NR9 (CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t, (CR7R8)sS(O)2 (CR7R8)t ou (CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)t, em que o referido cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno ou heteroarileno é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy41 halo, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1,
OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NR01C(O)ORa1, C(=NR9)NRc1Rd1, NRc1 C(=NR9)NRc1 Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2l P(O)Re1Rf1l P(O) ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 e S(O)2NRc1Rd1;
alquila, CN, NO2, ORA, SRA, C(O)RB, C(O)NRCRD, C(O)ORA, OC(O)RB1 OC(O)NRCRD, NRCRD, NRCC(O)RB, NRCC(O)NRCRD, NRCC(O)ORA, S(O)RB, S(O)NRCRD, S(O)2RB, NRCS(O)2Rb ou S(O)2NRCRD;
alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C-i-6 haloalquila, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC (O)Rb, NRcC(O)NRcRd1 NRcC(O)ORa1 S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS (O)2Rb e S(O)2NRcRd; em que a referida cicloalquila, arila, heterocicloalqui- Ia1 heteroarila ou Ci-6 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy5, halo, C1-6 al- quila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3l ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O) N- Rc1Rd1l NRc1Rd1l NRc1C(O)Rb1l NRc1C(O)NRc1Rd1l NRc1C(O)ORa1l C(=NRg) NRc1Rd1l NRc1C(=NR9)NRc1 Rd1l P(Rf1)2l P(ORe1)2l P(O)Re1Rf1l P(O)ORe1 ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 e S(O)2NRc1Rd1; ou R2 e -L2-Cy2 são ligados juntos para formar um grupo fórmula:
em que o anel B é uma anel de arila fundida ou heteroarila fundida, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 -W1-X'-Y'-Z;
R4 e R5 são independentemente selecionados de H, halo, OH,
R1 é H ou -W" -Χ" -Υ" -Z";
R2 é H, halo, C1^ alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 halo-
R3 é H, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, heteroarila, halo, C1-6
H Cι-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci-6 alcóxi, alcoxialquila, cianoalqui- la, heterocicloaiquila, cicloalquila, C1-6 haloalquila, CN e NO2;
ou R4 e R5 juntos com o átomo de C ao qual eles são ligados formam um anel de cicloalquila ou heterocicloaiquila de 3, 4, 5, 6 ou 7 mem- bros, cada qual opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes inde- pendentemente selecionados a partir de halo, OH, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, C-i-6 alcóxi, alcoxialquila, cianoalquila, heterocicloaiquila, ciclo- alquila, C-i-6 haloalquila, CN e NO2;
R6 é H, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila ou C2.6 alquinila; R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de de H,
halo, OH, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1^ alcóxi, Ci-6 haloalqui- la, CN e NO2;
ou R7 e R8 juntos com o átomo de C ao qual eles são ligados formam um anel de cicloalquila ou heterocicloaiquila de 3, 4, 5, 6 ou 7 mem- bros, cada qual opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes inde- pendentemente selecionados a partir de halo, OH, C1^ alquila, C2-6 alqueni- la, C2.6 alquinila, Ci_6 alcóxi, Ci-6 haloalquila, CN e NO2;
R9 é H, C-i-6 alquila, C2.6 alquenila ou C2_6 alquinila;
W, W' e W" são independentemente ausentes ou independen- temente selecionados a partir de Ci-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2.6 alquini- leno, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, SO2, SONRh e NRhCONRi, em que cada um dos C1^ alquileno, C2-6 alquenileno e C2.6 alquinileno é opcional- mente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleciona- dos a partir de halo, C-|.6 alquila, Ci-6 haloalquila, OH, C1^ alcóxi, Ci-6 haloal- cóxi, amino, Ci_6 alquilamino e C2.8 dialquilamino;
Χ, X' e X" são independentemente ausentes ou independente- mente selecionados a partir de Ci-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-e alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno e heterocicloalquileno, em que cada um dos C-i-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno e heterocicloalquileno é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, CN, NO2, OH, C1-6 alquila, C-i-6 haloalquila, C2_s alcoxialquila, C1^ alcóxi, C-i-6 haloalcó- xi, C2-S alcoxialcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, C(O)ORj, C(O)NRhRi, amino, C1^ alquilamino e C2-8 dialquilamino;
Y, Y' e Y" são independentemente ausentes ou independente- mente selecionados a partir de Ci.6 alquiieno, C2-6 alquenileno, C2.6 alquini- leno, O, S1 NRh, CO, COO1 CONRh, SO, SO2, SONRh e NRhCONRi, em que cada um dos C^6 alquiieno, C2.6 alquenileno e C2-6 alquinileno é opcional- mente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleciona- dos a partir de halo, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, OH, Ci-6 alcóxi, C1^ haloal- cóxi, amino, C1^ alquilamino e C2.8 dialquilamino; Z1 Z' e Z" é independentemente selecionado a partir de H, halo,
C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C-|.6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb21 C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O) NR02Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg) NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2 " 15 ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a referida Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independen- temente selecionados a partir de halo, C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alqui- nila, C^6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb21 OC(O)NRc2Rd21 NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NR9)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2, NRc2S(O)2Rb2 e S(O)2NRc2Rd2; em que dois -W-X-Y-Z adjacentes, juntos com os átomos aos
quais eles são ligados, opcionalmente formam um anel de cicloalquila de 4- membros fundido ou um anel de heterocicloalquila de 4-20 membros fun- dido, cada qual opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes inde- pendentemente selecionados a partir de halo, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1^ haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NR9)NRc3Rd3, NRc3C(=NR9)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd31 S(O)2Rb31 NRc3S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, arila, cicloal- quila, heteroarila, e heterocicloalquila;
em que dois -W-X1-Y-Z adjacentes, juntos com os átomos aos quais eles são ligados, opcionalmente formam um anel de cicloalquila de 4-20 membros fundido ou um anel de heterocicloalquila de 4-20 membros fundi- do, cada qual opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes indepen- dentemente selecionados a partir de halo, Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C-i_6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd31 NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NR9)NRc3Rd3, NRc3C(=NRg)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, arila, cicloal- quila, heteroarila, e heterocicloalquila;
Cy3, Cy4 e Cy5 são independentemente selecionados a partir de arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída independentemente por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de halo, C-|.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb41 NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C (O)ORa4, C(=NRg)NRc4Rd4, NRc4C(=NR9)NRc4Rd4, P(Rf4)2, P(OR4)2, P(O)Re4 Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4 e S(O)2 NRc4Rd4;
Ra é H, C1-4 alquila, C2.4 alquenila, C2_4 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que a referida Cm alquila, C2_4 alquenila, C2-4 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo e Cm alquila;
Rb é H, C-m alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que a referida C-m alquila, C2_4 alquenila ou C2.4 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, CN1 amino, halo e C-m alquila;
Rc e Rd são independentemente selecionados a partir de H, Cm alquila, C2.4 alquenila ou C2.4 alquinila, em que a referida C-m alquila, C2-4 alquenila ou C2-4 alquinila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo e C1-4 alquila;
ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados
formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo hete- roarila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes in- dependentemente selecionados a partir de OH, CN1 amino, halo e Cm alquila;
Ra, Ra1, Ra2, Ra3 e Ra4 são independentemente selecionados a partir de H, C1^ alquila, Ci-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, ciclo- alquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que a referida C1^ alquila, Ci_6 ha- loalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci- cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalqui- Ialquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independen- temente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C1^ alquila, Ci-6 al- cóxi, C1-6 haloalquila e C^6 haloalcóxi;
Rb, Rb1, Rb2, Rb3 e Rb4 são independentemente selecionados a partir de H, C-|.6 alquila, Ci.6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, ciclo- alquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que a referida C1-6 alquila, Ci_6 ha- loalquila, C2_6 alquenila, C2-e alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci- cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalqui- lalquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independen- temente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C1^ alquila, Ci.6 al- cóxi, C1-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi;
Rc e R são independentemente selecionados a partir de H, C-mo alquila, Cp6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, ciclo- alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a referida Ci-10 alquila, Ci-6 haloalquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, ari- lalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcio- nalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecio- nados a partir de OH1 CN, amino, halo, C1^ alquila, C1^ alcóxi, C1-B haloal- quila e C1-6 haloalcóxi;
ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo hete- roarila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes in- dependentemente selecionados a partir de OH, CN1 amino, halo, Ci_6 alquila, C-i„6 alcóxi, C-i-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi;
Rc1 e Rd1 são independentemente selecionados a partir de H, Cm0 alquila, Ci-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-Q alquinila, arila, heteroarila, ciclo- alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a referida C-mo alquila, C-i_6 haloalquila, C2-e alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilal- quila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcional- mente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleciona- dos a partir de OH, CN, amino, halo, C1^ alquila, C1^ alcóxi, C-i-e haloalquila e C-i-6 haloalcóxi;
ou Rc1 e Rd1 juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo hete- roarila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes in- dependentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, Ci_6 alquila, C-i-6 alcóxi, C-i-6 haloalquila e C-i-6 haloalcóxi;
Rc2 e Rd2 são independentemente selecionados a partir de H, Ci_-io alquila, Ci.6 haloalquila, C2-Q alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, ciclo- alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, hete- rocicloalquilalquila, arilcicloalquila, aril-heterocicloalquila, aril-heteroarila, bia- rila, heteroarilcicloalquila, heteroaril-heterocicloalquila, heteroarilarila e bi- heteroarila, em que a referida C-i_10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilcicloalquila, aril- heterocicloalquila, aril-heteroarila, biarila, heteroarilcicloalquila, heteroaril- heterocicloalquila, heteroarilarila e bi-heteroarila são cada qual opcionalmen- té substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C-i-6 alquila, C1-6 alcóxi, C-i-6 haloalquila, C1^ haloalcóxi, hidroxialquila, cianoalquila, arila, heteroarila, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2 Rb3, alcoxialquila e alcoxialcóxi;
ou Rc2 e Rd2 juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados
formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo hete- roarila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes in- dependentemente selecionados a partir de OH, CN1 amino, halo, C1-6 alquila, C-i-6 alcóxi, C-i-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, hidroxialquila, cianoalquila, arila, heteroarila, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, alcoxialquila e alcoxialcóxi;
Rc3 e Rd3 são independentemente selecionados a partir de H, Ci- io alquila, Ci_6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, ci- cloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a referida Cmo alquila, C-ι-β haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilal- quila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcional- mente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleciona- dos a partir de OH, CN, amino, halo, Ci-6 alquila, Ci.6 alcóxi, C-ι-β haloalquila e C-i-6 haloalcóxi;
ou Rc3 e Rd3 juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados
formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo hete- roarila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes in- dependentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, Ci_6 alquila, C-i-6 alcóxi, C-i-6 haloalquila e C1^ haloalcóxi; Rc4 e Rd4 são independentemente selecionados a partir de H, Cm0
alquila, Ci.6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, ciclo- alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a referida Cmo alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilal- quila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcional- mente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleciona- dos a partir de OH, CN, amino, halo, Ci-6 alquila, C1^ alcóxi, C1-6 haloalquila e C-i-6 haloalcóxi;
ou Rc4 e Rd4 juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo hete- roarila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes in- dependentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C^6 alquila, Ci-6 alcóxi, C-i-6 haloalquila e C-ι-β haloalcóxi;
Re1 Re1, Re2 e Re4 são independentemente selecionados a partir de H1 C1 _6 alquila, C-i-6 haloalquila, C2-6 alquenila, (C1-6 alcóxi)-C-i-6 alquila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, cicloal- quilalquila, heteroarilalquila e heterocicloalquilalquila;
Rf, Rf1, Rf2 e Rf4 são independentemente selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2„6 alquinila, arila, cicloal- quila, heteroarila e heterocicloalquila; R9 é H, CN e NO2;
Rh e Ri são independentemente selecionados a partir de H e Ci-6
alquila;
Rj é H, C-|.ς alquila, C^6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila; méO, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; pé O, 1,2, 3 ou 4; q é O, 1, 2, 3 ou 4; ré O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; s é O, 1, 2, 3 ou 4; e té O, 1,2, 3 ou 4.
Em algumas modalidades, quando A for CH, em seguida L1 é diferente de CO ou (CR4R5)u, em que u é 1.
Em algumas modalidades, quando A for CH, em seguida L1 é diferente de (CR4R5)pC(O)(CR4R5)q ou (CR4R5)V, em que ν é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Em algumas modalidades, quando A for CH, em seguida L1 é (CR4R5)p-(cicloalquileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(arileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p- (heterocicloalquileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(heteroarileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)pO (CR4R5)q, (CR4R5)pS(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pC(0)0(CR4 R5)q, (CR4R5)pOC(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pOC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6 (CR4R5)q, (CR4R5)pNR6C(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pS (O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q ou (CR4R5)pS(O)2NR6(CR4R5)q, em que o referido cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno ou heteroarileno é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy3, halo, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, N- RcC(O)ORa, C(=NR9)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd1 S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd;
Em algumas modalidades, quando A for CH, em seguida L1 é (CR4R5)p-(CicloaIquiIenoHCR4R5)q, ρ é O, q é 0.
Em algumas modalidades, quando A for N, em seguida L1 é (CR4R5)p-(CicIoaIquiIeno)-(CR4R5)q, ρ é O, q é 0.
Em algumas modalidades, A é N.
Em algumas modalidades, A é CR3.
Em algumas modalidades, A é CH.
Em algumas modalidades, Cy1 é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.
Em algumas modalidades, Cy1 é arila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.
Em algumas modalidades, Cy1 é heteroarila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z. Em algumas modalidades, Cy2 é arila ou heteroarila, cada qual
opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X1-Y1-Z.
Em algumas modalidades, Cy2 é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z, em que pelo menos um dentre o referido - W-Xf-Y-Z é -C(O)NRc2Rd2. Em algumas modalidades, Cy2 é arila opcionalmente substituída
por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.
Em algumas modalidades, Cy2 é heteroarila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y1-Z.
Em algumas modalidades, Cy1 é quinolinila opcionalmente subs- tituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.
Em algumas modalidades, Cy1 é quinolinila.
Em algumas modalidades, L1 é (CR4R5)m, (CR4R5)p-(cicloalquileno)
-(CR4R5)p, (CR4R5)p-(arileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(heterocicloalquileno)-(CR4 z R5)q, (CR4R5)p-(heteroarileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)pO(CR4R5)q ou (CR4R5)pS (CR4R5)q, em que o referido cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno ou heteroarileno é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes inde- pendentemente selecionados a partir de Cy3, halo, Ci.6 alquila, C2.6 alqueni- la, C2-6 alquinila, Ci_6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NR9)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd1 S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb " 15 e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, L1 é (CR4R5)m, (CR4R5)p-(cicloalqui- leno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(arileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(heterocicloalquileno)- (CR4R5)q, (CR4R5)p-(IieteroariIeno)-(CR4R5)q, em que o referido cicloalquile- no, arileno, heterocicloalquileno ou heteroarileno é opcionalmente substituí- k 20 do com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy3, halo, C^6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 haloalquila, halossul- fanila, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRS) NRcRd, NRcC(=NR9)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, L1 é (CR4R5)m ou (CR4R5)p-(cicloalqui- leno)-(CR4R5)q, em que o referido cicloalquileno é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy3, halo, C-i-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C-i_6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRc Rd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd1 NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, N- RcC(=NR9)NRcRd, P(Rf)2l P(ORe)2l P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRc Rd1 S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, L1 é CH2 ou CH2CH2 ou cicloalquileno.
Em algumas modalidades, L1 é CH2 ou ciclopropileno.
Em algumas modalidades, L1 é (CR4R5)p-(cicloalquileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(SriIeno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(heterocicloalquileno)-(CR4R5)q ou (CR4 R5)p-(heteroarileno)-(CR4R5)q, em que o referido cicloalquileno, arileno, hete- rocicloalquileno ou heteroarileno é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy3, halo, Ci-e al- quila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC (O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NR9)NRcRd, NRcC(=NR9)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS (O)2Rb e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, L1 é (CR4R5)p-(cicloalquileno)-(CR4 R5)q, em que o referido cicloalquileno é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy3, halo, C1^ alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NR- cRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NR9)NRcRd, NRcC (=NR9)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.
Em algumas modalidades, L1 é cicloalquileno.
Em algumas modalidades, L1 é ciclopropileno.
Em algumas modalidades, L1 é (CR4R5)pO(CR4R5)q ou (CR4R5)p
S(CR4R5)q.
Em algumas modalidades, L1 é O ou S.
Em algumas modalidades, L2 é (CR7R8)r.
Em algumas modalidades, L2 é (CR7R8)r e r é 0.
Em algumas modalidades, L2 é (CR7R8)r, (CR7R8)s-(cicloalquile- no)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(arileno>-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(heterocicloalquileno)- (CR7R8)t ou (CR7R8)s-(heteroarileno)-(CR7R8)t, em que o referido cicloalqui- leno, arileno, heterocicloalquileno ou heteroarileno é opcionalmente substitu- ido com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy4, halo, C^6 alquila, C2_6 alquenila, C2-6 alquinila, C1^ haloalquila, halossul- fanila, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1l C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O) Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O) ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NR9)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 e S(O)2 N- Rc1Rd1.
Em algumas modalidades, L2 é (CR7R8)r, (CR7R8)s-(cicloalqui- leno)-(CR7R8)t ou (CR7R8)s-(arileno)-(CR7R8)t, em que o referido cicloalquile- no ou arileno, é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes inde- pendentemente selecionados a partir de Cy4, halo, C^6 alquila, C2.6 alqueni- la, C2.6 alquinila, Ci-6 haloalquila, halossulfanila, CN1 NO2, N3, ORa1, SRa1l C(O)Rb1l C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1l OC(O)NRc1Rd1l NRc1Rd1, NRc1 C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NR9)NRc1Rd1, NRc1C(=NR9) NRc1Rd1l P(Rf1)2l P(ORe1)2l P(O)Re1Rf1l P(O)ORe1ORf1l S(O)Rb1l S(O)NRc1 Rd1, S(O)2Rb1l NRc1S(O)2Rb1 e S(O)2NRc1Rd1.
Em algumas modalidades, L2 é (CR7R8)s-(cicloalquileno)-(CR7 R8)t ou (CR7R8)s-(arileno)-(CR7R8)tl em que o referido cicloalquileno ou arile- no, é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independente- mente selecionados a partir de Cy41 halo, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 al- quinila, Ci-6 haloalquila, halossulfanila, CN1 NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1l OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1l NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1l C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NR9)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1l S(O)2 Rb1, NRc1S(O)2Rb1 e S(O)2NRc1Rd1.
Em algumas modalidades, L2 é cicloalquileno ou arileno.
Em algumas modalidades, L2 é arileno.
Em algumas modalidades, Cy2 é arila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X1-Y1-Z. Em algumas modalidades, Cy2 é heteroarila opcionalmente
substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W1-X'-Y'-Z.
Em algumas modalidades, Cy2 é cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X1-Y1-Z.
Em algumas modalidades, Cy2 é heterocicloalquila opcionalmen- te substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X1-Y1-Z.
Em algumas modalidades, R1 é H.
Em algumas modalidades, R2 é H.
Em algumas modalidades, R3 é H.
Em algumas modalidades, R4 é H.
Em algumas modalidades, R5 é H.
Em algumas modalidades, R6 é H. Em algumas modalidades, R7 é H.
Em algumas modalidades, R8 é H.
Em algumas modalidades, R9 é H.
Em algumas modalidades, -W-X-Y-Z é halo, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa2, - 15 SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C (=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O) NRc2Rd2, S(O)2Rb21 NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, arila, cicloalquila, heteroari- la, e heterocicloalquila, em que as referidas Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmen- te substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecio- nados a partir de halo, C1^ alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 haloal- quila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd21 NRc2Rd21 NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O) N- Rc2Rd21 NRc2C(O)ORa2, C(=NR9)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb21 NRc2 S(O)2Rb2 e S(O)2NRc2Rd2.
Em algumas modalidades, -W-X-Y-Z é halo, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C-i-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd21 NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb21 NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NR9)NRc2Rd2, N- Rc2C(=NR9)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2l P(O)Re2Rf21 P(O)ORe2ORf21 S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd21 S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 ou S(O)2NRc2Rd2.
Em algumas modalidades, -W-X-Y-Z é halo, C1^ alquila, Ci-6 haloalquila, CN, NO2, N3 ou ORa2.
Em algumas modalidades, -W-X-Y-Z é ORa2.
Em algumas modalidades, -W-X-Y-Z é metóxi.
Em algumas modalidades, -W1-X'-Y1-Z é halo, C1^ alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci.6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NR02Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NR9)NRc2Rd2, NRc2C (=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf21 P(O)ORe2ORf21 S(O)Rb21 S(O)NRc2Rd21 S(O)2Rb21 NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, arila, cicloalquila, hete- roarila, e heterocicloalquila, em que as referidas Ci.6 alquila, C2_6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila são opcio- nalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1^ alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 haloalquila, halossulfanila, CN1 NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd21 C(O)ORa2, OC(O)Rb21 OC(O)NRc2Rd21 NRc2Rd21 NRc2C(O)Rb21 NRc2C(O) N- Rc2Rd21 NRc2C(O)ORa21 C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NR9)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2l P(O)Re2Rf21 P(O)ORe2ORf21 S(O)Rb21 S(O)NRc2Rd21 S(O)2Rb2, N- Rc2S(O)2Rb2 e S(O)2NRc2Rd2.
Em algumas modalidades, -W'-X'-Y'-Z é halo, C1^ alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1^ haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3l ORa2, SRa21 C(O)Rb21 C(O)NRc2Rd21 C(O)ORa21 OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd21 NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb21 NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NR9)NRc2Rd2, NRc2C (=NR9)NRc2Rd2, P(Rf2)2l P(ORe2)2, P(O)Re2Rf21 P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O) NR02Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 ou S(O)2NRc2Rd2.
Em algumas modalidades, -W1-X'-Y'-Z é halo, Ci_6 alquila, C-i-e haloalquila, halossulfanila, CN, NO2l N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd21 S(O)Rb21 S(O)NRc2Rd21 S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 ou S(O)2NRc2Rd2. Em algumas modalidades, -W-X1-Y-Z é halo, C1^ alquila, C1^
haloalquila, CN, NO2, N3, ORa2 ou -C(O)NRc2Rd2.
Em algumas modalidades, -W1-X1-Y-Z é halo, Ci.6 alquila, Ci_6 haloalquila, CN, NO2, N3 ou ORa2.
Em algumas modalidades, -W-Χ'-Υ-Z é halo ou -C(O)NR02Rd2. Em algumas modalidades, -W-X1-V-Z é -C(O)NRc2Rd2. Em algumas modalidades, m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm Fór- mula Ila ou llb:
L1-Cy1
Cy2-L2
Cy2-Li
mula III:
lia. llb.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm Fór-
L1-Cy1
mula VI:
Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm Fór-
Py1
CyV ^a-
N
VI.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm Fór-
mula Vila:
Py1
cy:
2 ^N.
'Ν
Vila.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm Fór- mula Vllb:
Cy2
Vllb.
10
15
Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm Fór- mula VIII:
Em vários lugares no presente relatório, substituintes de com- postos da invenção são descritos em grupos ou em faixas. É especificamen- te pretendido que a invenção inclua cada e toda a subcombinação individual dos membros de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo "C-i_6 alquila" é especificamente pretendido descrever individualmente metila, etila, C3 alqui- la, C4 alquila, C5 alquila e C6 alquila.
É também pretendido que os compostos da invenção sejam es- táveis. Como aqui usado, "estável" refere-se a um composto que é suficien- temente forte para sobreviver o isolamento a um grau útil de pureza de uma mistura reacional e preferivelmente capaz de formulação em um agente te- rapêutico eficaz.
É também apreciado que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Reciprocamente, várias características da invenção que são, para brevidade, descritos no contexto de uma única modalidade, podem ser fornecidas da mesma forma separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
Como aqui usado, o termo "alquila" é pretendido referir-se a um grupo hidrocarboneto saturado que é de cadeia linear ou ramificada. Grupos
VIII. alquila de exemplo incluem metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n- propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), e similares. Um grupo alquila pode conter de 1 a cerca de 20, de 2 a cerca de 20, de 1 a cerca de 10, de 1 a cerca de 8, de 1 a cerca de 6, de 1 a cerca de 4 ou de 1 a cerca de 3 áto- mos de carbono.
Como aqui usado, o termo "alquileno" refere-se a um grupo al- quila de ligação.
Como aqui usado, "alquenila" refere-se a um grupo alquila que tem uma ou mais ligações de carbono-carbono duplas. Grupos alquenila de exemplo incluem etenila, propenila, e similares.
Como aqui usado, "alquenileno" refere-se a um grupo alquenila
de ligação.
Como aqui usado, "alquinila" refere-se a um grupo alquila que tem um ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Grupos alquinila de exemplo incluem etinila, propinila, e similares.
Como aqui usado, "alquinileno" refere a um grupo alquinila de
ligação.
Como aqui usado, "haloalquila" refere-se a um grupo alquila que tem um ou mais substituintes de halogênio. Grupos haloalquila de exemplo incluem -CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CI5, e similares.
Como aqui usado, "arila" refere-se hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) tais como, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, fenantrenila, indanila, in- denila, e similares. Em algumas modalidades, grupos arila têm de 6 a cerca de 20 átomos de carbono.
Como aqui usado, "arileno" refere-se a um grupo arila de ligação.
Como aqui usado, "cicloalquila" refere-se a carbociclos não a- romáticos incluindo grupos alquila, alquenila e alquinila ciclizados. Grupos cicloalquila podem incluir sistemas de anel mono ou policíclico (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos), incluindo espirociclos. Em algumas modali- dades, grupos cicloalquila podem ter de 3 a cerca de 20 átomos de carbono, 3 a cerca de 14 átomos de carbono, 3 a cerca de 10 átomos de carbono ou 3 a 7 átomos de carbono. Grupos cicloalquila podem também ter 0, 1, 2 ou 3 ligações duplas e/ou 0, 1 ou 2 ligações triplas. Da mesma forma incluída na definição de cicloalquila estão porções que têm um ou mais anéis aromáti- cos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel de cicloal- quila, por exemplo, derivados de benzo de pentano, penteno, hexano, e simi- lares. Um grupo cicloalquila que tem um ou mais anéis aromáticos fundidos pode ser ligado através da porção aromática ou não aromática. Um ou mais átomos de carbono de formação de anel de um grupo cicloalquila podem ser oxidados, por exemplo, tendo um substituinte de oxo ou sulfeto. Grupos ci- cloalquila de exemplo incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, cicloeptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, cicloepta- trienila, norbornila, norpinila, norcarnila, adamantila, e similares.
Como aqui usado, "cicloalquileno" refere-se a um grupo cicloal- quila de ligação.
Como aqui usado, um grupo "heteroarila" refere-se a um hetero- ciclo aromático que tem pelo menos um membro de anel de heteroátomo tal como enxofre, oxigênio ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Qualquer átomo de N de formação de anel em um grupo heteroarila pode da mesma forma ser oxidado para formar uma porção de N-oxo. Exemplos de grupos heteroarila incluem sem limitação, piridila, N-oxopiridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazoli- la, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotia- zolila, benzotienila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, e simila- res. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono e em modalidades adicionais de cerca de 3 a cerca de átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila con- tém 3 a cerca de 14, 3 a cerca de 7 ou 5 a 6 átomos de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3 ou 1 a 2 heteroátomos. Como aqui usado, "heteroarileno" refere-se a um grupo heteroa- rila de ligação.
Como aqui usado, "heterocicloalquila" refere-se a um heterociclo não aromático onde um ou mais dos átomos de formação de anel é um hete- roátomo tal como um átomo de O, N ou S. Grupos heterocicloalquila podem incluir sistemas de anel mono ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) bem como espirociclos. Grupos "heterocicloalquila" de e- xemplo incluem morfolino, tiomorfolino, piperazinila, tetra-hidrofuranoíla, te- tra-hidrotienila, 2,3-diidrobenzofurila, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxano, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazoli- dinila, tiazolidinila, imidazolidinila, e similares. Da mesma forma incluídas na definição de heterocicloalquila são porções que têm um ou mais anéis aro- máticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel hetero- cíclico não aromático, por exemplo, derivados de ftalimidila, naftalimidila e benzo de heterociclos. Um grupo heterocicloalquila que tem um ou mais a- néis aromáticos fundidos pode ser ligado através da porção aromática ou não aromática. Da mesma forma incluído na definição de heterocicloalquila são porções onde um ou mais átomos de formação de anel são substituídos por 1 ou 2 grupos oxo ou sulfeto. Em algumas modalidades, o grupo hetero- cicloalquila tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono e em outras modali- dades de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modali- dades, o grupo heterocicloalquila contém 3 a cerca de 20, 3 a cerca de 14, 3 a cerca de 7 ou 5 a 6 átomos de formação de anel. Em algumas modalida- des, o grupo heterocicloalquila tem 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3 ou 1 a 2 heteroátomos. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 2 ligações triplas.
Como aqui usado, "heterocicloalquileno" refere-se a um grupo heterocicloalquila de ligação.
Como aqui usado, "arilcicloalquila" refere-se ao grupo cicloalqui- Ia substituída por um grupo arila.
Como aqui usado, "aril-heterocicloalquila" refere-se a um grupo heterocicloalquila substituída por um grupo arila.
Como aqui usado, "aril-heteroarila" refere-se a um grupo hetero- arila substituída por um grupo arila.
Como aqui usado, "biarila" refere-se a um grupo arila substituída por outro grupo arila.
Como aqui usado, "heteroarilcicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila substituído por um grupo heteroarila.
Como aqui usado, "heteroaril-heterocicloalquila" refere-se a um grupo heterocicloalquila substituído por um grupo heteroarila. Como aqui usado, "heteroarilarila" refere-se a um grupo arila
substituído por um grupo heteroarila.
Como aqui usado, "bi-heteroarila" refere-se a um grupo heteroa- rila substituído por outro grupo heteroarila.
Como aqui usado, "halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo
e iodo.
Como aqui usado, "halossulfanila" refere-se a um grupo enxofre que tem um ou mais substituintes de halogênio. Grupos halossulfanila de exemplo incluem grupos pentahalossulfanila tal como SF5.
Como aqui usado, "alcóxi" refere-se um grupo -O-alquila. Grupos de alcóxi de exemplo incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi, e similares.
Como aqui usado, "hidroxilalquila" refere-se a um grupo alquila substituída por OH.
Como aqui usado, "cianoalquila" rèfere-se a um grupo alquila substituído por CN.
Como aqui usado, "alcoxialquila" refere-se a um grupo alquila substituída por um grupo alcóxi.
Como aqui usado, "alcoxialcóxi" refere-se a um grupo alcóxi substituído por alcóxi. Como aqui usado, "haloalcóxi" refere-se a um grupo -O-
(haloalquila).
Como aqui usado, "arilalquila" refere-se a alquila substituída por arila e "cicloalquilalquila" refere-se a alquila substituída por cicloalquila. Um grupo arilalquila de exemplo é benzila.
Como aqui usado, "heteroarilalquila" refere-se a alquila substitu- ída por heteroarila e "heterocicloalquilalquila" refere-se a alquila substituída por heterocicloalquila.
Como aqui usado, "amino" refere-se a NH2.
Como aqui usado, "alquilamino" refere-se a um grupo amino substituído por um grupo alquila.
Como aqui usado, "dialquilamino" refere-se a um grupo amino substituído por dois grupos alquila.
Os compostos descritos aqui podem ser assimétricos (por e- xemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, tais como enantiômeros e diastereômeros, são pretendidos a menos que de ou- tra maneira indicado. Compostos da presente invenção que contém átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas. Métodos de como preparar formas otica- mente ativas de materiais de partida oticamente ativos são conhecidos na técnica, tal como por resolução de misturas racêmicas ou por síntese este- reosseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas de C=N, e similares podem da mesma forma estar presentes nos compostos descritos aqui, e todos os tais isômeros estáveis são considerados na pre- sente invenção. Isômeros geométricos eis e trans dos compostos da presen- te invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isôme- ros ou como formas isoméricas separadas. Compostos da invenção da mesma forma incluem formas tau-
toméricas. Formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação simples com uma ligação dupla adjacente junto com a migração concomitante de um próton. Formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são es- tados de protonação isoméricos tendo a mesma fórmula empírica e carga total. Tautômeros prototrópicos de exemplo incluem cetona - pares de enol, amida - pares de ácido imídico, Iactam - pares de lactim, amida - pares de ácido imídico, enamina - pares de imina e formas anulares onde um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H- 1,2,4-triazol, 1H- e 2H-isoindol e 1H- e 2H-pirazol. Formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamen- te bloqueados em uma forma por substituição apropriada.
Compostos da invenção podem da mesma forma incluir todos os
isótopos de átomos que ocorrem nos intermediários ou compostos finais. Isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico, porém, números de massa diferentes. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção e sais dos
mesmos, são substancialmente isolados. Por "substancialmente isolado" é significado que o composto seja pelo menos parcialmente ou substancial- mente separado do ambiente em que foi formado ou detectado. Separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida no composto da invenção. Separação substancial pode incluir composições que contêm pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cer- ca de 95%, pelo menos cerca de 97% ou pelo menos cerca de 99% em peso do composto da invenção, ou sais dos mesmos. Métodos para isolar os compostos e seus sais são rotineiros na técnica.
A presente invenção da mesma forma inclui sais farmaceutica- mente aceitáveis dos compostos descritos aqui. Como aqui usado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos des- critos em que o composto de origem é modificado convertendo-se uma por- ção de ácido ou base existente em sua forma de sal. Exemplos de sais far- maceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, sais de áci- do mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas; sais de álcali ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais do composto de origem formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto de origem que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos con- vencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as for- mas de base ou ácido livres destes compostos com uma quantidade este- quiométrica do ácido ou base apropriada em água ou em um solvente orgâ- nico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. Lis- tas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada dos quais está aqui incorporado por referência em sua totalidade.
A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se a esses compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosa- gem que estão, dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxi- cidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou compli- cação, comensurável com uma relação benefício/risco razoável.
A presente invenção da mesma forma inclui pró-fármacos dos compostos descritos aqui. Como aqui usado, "pró-fármacos" referem-se a quaisquer veículos covalentemente ligados que liberam o fármaco de origem ativo quando administrado a um indivíduo mamífero. Pró-fármacos podem ser preparados modificando-se grupos funcionais presentes nos compostos de uma tal maneira que as modificações são clivadas, em manipulação roti- neira ou in vivo, aos compostos de origem. Pró-fármacos incluem compostos em que grupos hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila são ligados a qualquer grupo que, quando administrados a um indivíduo mamífero, clivam-se para formar um grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila livre respectivamen- te. Exemplos de pró-fármacos incluem, porém não são limitados a, derivados de acetato, formato e benzoato de álcool e grupos funcionais amina nos compostos da invenção. A preparação e uso de pró-fármacos são discutidos em T. Higuchi e V. Stella. "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987 ambos dos quais são por este meio incorporados por referência em
sua totalidade.
Síntese
Os novos compostos da presente invenção podem ser prepara- dos em uma variedade de modos conhecidos por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sinteti- zados usando os métodos como em seguida descrito abaixo, junto com mé- todos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética ou vari- ações nesta como apreciado por aqueles versados na técnica.
Os compostos desta invenção podem ser preparados de materi- ais de partida facilmente disponíveis usando os seguintes métodos gerais e procedimentos. Será apreciado que onde condições de processo preferidas ou típicas (isto é, temperaturas de reação, tempos, relações de mol de rea- gentes, solventes, pressões, etc.) são determinadas; outras condições de processo podem da mesma forma ser utilizadas a menos que de outra ma- neira declarado. Condições de reação ideais podem variar com os reagentes particulares ou solvente usado, porém tais condições podem ser determina- das por alguém versado na técnica por procedimentos de otimização rotinei- ros.
Os processos descritos aqui podem ser monitorados de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a for- mação do produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, tal co- mo espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou
Λ Ά
C) espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, visí- vel a UV) ou espectrometria de massa ou por cromatografia tal como croma- tografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia de camada fina.
A preparação dos compostos pode envolver a proteção e des- proteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desprote- ção, e a seleção de grupos protetores apropriados pode ser determinada facilmente por alguém versado na técnica. A química de grupos protetores pode ser constatada, por exemplo, em Greene, e outro, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a. Ed1 Wiley & Sons, 1991, que está incorporado aqui por referência em sua totalidade.
As reações dos processos descritos aqui podem ser realizadas em solventes adequados que podem ser selecionados facilmente por al- guém versado na técnica da síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários ou produtos em temperaturas nas quais as reações são realizadas, isto é, temperaturas que podem variar da temperatura de conge- lamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma determina- da reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequa- dos para uma etapa de reação particular podem ser selecionados.
Resolução de misturas racêmicas de compostos pode ser reali- zada por quaisquer de numerosos métodos conhecidos na técnica. Um mé- ~ 15 todo de exemplo inclui recristalização fracional usando um "ácido de resolu- ção quiral" que é um ácido orgânico de formação de sal, oticamente ativo. Agentes de resolução adequados para métodos de recristalização fracional são, por exemplo, ácidos oticamente ativos, tal como as formas de D e L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandéli- co, ácido málico, ácido láctico ou os vários ácidos canforsulfônicos oticamen- te ativos. Resolução de misturas racêmicas pode ser realizada da mesma forma por eluição em uma coluna empacotada com um agente de resolução oticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Composição de solvente de eluição adequada pode ser determinada por alguém versado na técnica.
Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, usando as séries de reação e técnicas como descrito abaixo.
Uma série de derivados de imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina de fór- mula 10 pode ser preparada pelos métodos esboçados no Esquema 1. Al- quilações de éster 1 com haloalquila (R4X ou R5X, X = Cl, Br, I) usando uma base adequada tal como, porém não limitada a, -NaH, di-isopropilamina de lítio (LDA), bis(trimetilsilil)amida de sódio (NaHMDS) ou bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS) pode produzir o éster 2 correspondente que pode ser hi- drolisado para o ácido 3 com solução alcalina tal como hidróxido de Iitio1 hi- dróxido de sódio ou hidróxido de potássio. O acoplamento do ácido 3 com cloridrato de Ν,Ο-dimetilamina na presença de hexafluorofosfato de benzo- triazol-1-iloxitris-(dimetilamino)-fosfônio (BOP) ou cloridrato de N-(3-dimetila- minopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI) ou hexafluorofosfato de Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (HATU) ou hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU) ou Ν,Ν'-diciclo- hexilcarbodiimida (DCC) pode produzir a amida 4 que é reduzida ao aldeído 5 por tetra-hidroaluminato de lítio (LAH). A reação de Wittig do aldeído 5 com brometo de (metoximetil)(trifenil)fosfônio e uma base adequada tal como NaH, bis(trimetilsilil)amida sódica de lítio (NaHMDS) ou bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS) pode produzir um derivado de metoxieteno 6 que pode ser convertido ao aldeído 7 por tratamento com solução de HCI aquosa. Reação de cloro-aldeído 8 que pode ser obtida a partir do aldeído 7 por tratamento com NCS com 2-aminotriazina 9 fornece derivados de imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazina 10. Esquema 1
R4 R5 R4 r5
.^.OR 1)LDA,R4X ,>^0R LiOH ^OH BOP
cV1 T ---T ητό^ cV1 Ύ TT^
o 2) LDA1R5X O H2° O Ν /
^ O
1 2 3 HCI
R4 P5 I R4 R5 Rea<?ã0 r4 R5
K\/ ^ IAU K\/ Hfi Wittin K\/ , HCI
LAH yÍ de Wittig
Cy1' γ ""o" —°y1 π -"" Cy1" "0Me
O O
4 5 6
Cy2~LV%
Rlf5 ? NCS R4Zff 9 N NH2 Cy2\2_N
Cl
7 8
A 2-aminotriazina 9 pode ser preparada pelo método esboçado no Esquema 2. Semicarbazida 13 pode ser preparada por reação do clori- drato de semicarbazida com oxo-acetal 12 que, por sua vez, pode ser obtida de oxo-acetaldeído 11 por tratamento com trietilformiato. Fechamento de anel intramolecular 13 pode proporcionar a triazinona 14 que pode ser con- vertida ao cloreto correspondente 15 por refluxo com POCI3 em um solvente inerte tal como clorofórmio, 1,2-dicloroetano ou tolueno na presença de uma quantidade catalítica de dimetilformamida (DMF). A substituição do cloro em com amônia pode produzir 2-aminotriazina 9 que pode ser convertida a por reação com o cloreto 8. Esquema 2
2
O HCl O^/NH
O CH(OEt)3 9 H2N NHNH2 NH
l2JJ^O -^ .,KsOB. _^ U AcOH
Et0H/H20 Cy2-L2^^
11 12 13
Rlr M R5
Cv1 """"V" Cv2 R4-J--Cy1
Cy"LVN-NH ΡοαΥ^γΥ NH3 ^2-lVY 8ίι > Ly%Y
N^O N Cl MeOH N NH2 N n
14 15 9 10
Alternativamente, a triazinona 14 pode ser preparada de acordo com o procedimento esboçado no Esquema 3. O oxo-acetaldeído 11 pode ser transformado à oxo-oxima 16 correspondente. Reação de 16 com semi- carbazida pode produzir o composto 17. Hidrólise da oxima em 17 seguido por fechamento de anel intramolecular pode proporcionar o composto 14. Esquema 3
0Ynh2
„ ...A....................cyW
o /Y O H2N-^NHNH2 Ifl' Y ^H
-^ ,lA^OH--^ SA0
Cy2 Cy2 Cyz
11 16 17 14
Mais adiante alternativamente, composto 14 pode ser prepara- do de acordo com o procedimento esboçado no Esquema 4. O éster ácido 18 pode ser convertido em alfa-halo cetona 20 por tratamento com dimetil- sulfoxônio metilida, gerado por refluxação de cloreto de trimetilsulfoxônio com terc-butóxido de potássio em THF, seguido por uma reação de cliva- gem com cloreto de hidrogênio anidroso em cerca de 65°C. N-alquilação de α-halo cetona 20 com o sal sódico de 2,4-tiazolidinadiona pode produzir 2,4-tiazolidinadiona N-substituída 22 que pode ser convertida em diidrotria- zinona 23. A oxidação de 23 com oxidantes adequados tais como 3- nitrobenzenossulfonato de sódio ou ferc-butilipoclorito ou DDQ pode produ- zir a triazinona 14. Esquema 4
X
Cy2-L2 OR 18
0
Qi JL
KO(Bu-t)
Cy
,-L'
19
Cl
Cy2
20
O
S^sNNa
21
O
Λ
S N
0 22
^ 2 Cy\2 N
L2Cy H2NNH2 V NH
:-" k Λ
N O H
U cy^VN.
__Y NH
NaOH
^ Λ
N^O
23 14
De uma maneira similar, a triazina 3 pode ser preparada pelos métodos esboçados no Esquema 5. Amida 25, obtida por acoplamento do ácido 24 com Ν,Ο-dimetilidroxilamina na presença de BOP ou DCC, pode ser convertida à cetona 27 correspondente por reação com agente de lítio 26 que pode ser produzido por tratamento de 1,3-ditiano com n-butil lítio em temperatura inferior. Refluxo da cetona 27 com tiossemicarbazida em um solvente inerte tal como etanol ou tolueno na presença de um ácido tal como ácido 4-toluenossulfônico pode proporcionar o composto 28. A alquilação do composto 28 com iodeto de metila na presença de uma base adequada tal como carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou hi- dróxido de sódio pode produzir triazina 29 que pode ser transformada ao composto 9. A triazina 3 pode ser preparada a partir de 9 como previamente descrito. Esquema 5
Uma série de derivados de triazina de fórmula 35 pode ser pre- parada de acordo com os procedimentos esboçados no Esquema 6. Deriva- do de amina 32 pode ser obtido do cloreto 30 por tratamento com bromidrato de hidrazinacarbimidotioato de etila seguido por substituição com hidrazina. Reação de 32 com cloreto ácido 8 pode produzir a triazinona 33 que pode ser transformada ao cloreto 34 correspondente. Acoplamento de Suzuki de 34 com ArB(OH)2 produz o derivado de triazina 35.
Esquema 6
1) SEt HBr
R0^ci HN^NHNH2 O^ty ^ Q^B ^Y
OR 2) EtOH N SEt N NH2
31 32
Λ ^yAcoplamento de
Suzuki Ar
-N- -N N ArB(OH)2
33 34 35
Uma série de derivados de triazina de fórmula 47 pode ser pre- parada de acordo com os procedimentos esboçados no Esquema 7. O tra- tamento do ácido 36 com tiossemicarbazida na presença de base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou similares pode produzir o composto 37 que pode converter o composto 38 por alquilação com iodeto de metila. Triazinona 39 pode ser obtida do 38 por substituição com hidrazina seguido por reação com o clore- to 8. Composto 39 pode ser transformado ao cloreto 40 correspondente por tratamento com POCI3 ou SOCI2. Reação de 40 com uma amina apropriada pode proporcionar o derivado de triazina 41. Esquema 7
O H,NAS cV2^niu MP, Cy* MU Cy* N
C 2 X H2N -S ^ Mel ^ Y V NH3ZMeOH
CyY^OH Base O^N^S Base O^N^S^ O^N^NH,
O H H H
36 37 38 39
O
Il
Cy1Y L1-cYi
8ÇI^Cy2_X.N J POCI3 NH2R Cy2 X.^
O^N-^N CI-^N-^N Base rhn^N^n'
H
40 41 42
Uma série de derivados de triazina da fórmula 45 pode ser pre- parada de acordo com os procedimentos esboçados no Esquema 8. Aco- plamento de Suzuki de bromopirimidina 43 com um ácido arilborônico ArB(OH)2 pode produzir 2-aminotriazina 44 que pode reagir com cloro- aldeído 8 para fornecer o derivado de triazina 35 Esquema 8
Cyi-LV Ll'Cy1
ΒΓ^γ^ ArB(OH)2 Ar^w 8 j>,
N NH2 Acop^mento ^N
43 44 45
A 2-aminotriazina 44 pode ser preparada pelo método esboçado no Esquema 9. A 2-aminopirimidina 44 pode ser obtida aquecendo-se uma mistura de um enaminaldeído 46 com cloridrato de guanina. Alternativamen- te, o acoplamento de Suzuki de ácido aminopirimidinil borônico 47 com hale- to aromático Cy2-X (Cy2 é uma porção aromática e X = Cl, Br1 I) fornece a 2- aminopirimidina 44. Esquema 9
Cy+ JjH HCI_, Cy2-X (H0)2BY^n
NMe2+ H2N NH2 N NH7 Acoplamento N NH2
de Suzuki
46 44 47
Uma série de ácidos cicloalquilcarboxílicos da fórmula 51 pode ser preparada pelo método esboçado no Esquema 10. Mono-alquilação de metila alfa-substituída 48 com um alquilenodialeto tal como dibrometo de etileno, 1,3-dibromopropano e 1,4-dibromobutano pode fornecer o produto mono-alquilado 49, seguido por tratamento com 1) hidreto de sódio em dime- tilsulfóxido (DMSO) ou DMF ou 2) di-isopropilamida de Iftio (LDA) em THF pode fornecer ésteres de ácido cicloalquilcarboxílico 50. Hidrólise 50 na pre- sença de base tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou similares pode produzir o ácido correspondente 51. Esquema 10
Cyi-YQMe LDA/THF> NaH/DMS°> Cyi^rOMe Ü°H > cA°H
O Br(CH2)nBr " q O Me0H/H20 q
48 49 50 51
Alternativamente, uma série de ácido cicloalquilcarboxílico de fórmula 51 pode ser preparada do nitrila 52 correspondente como mostrado no Esquema 12. Acetonitrila alfa-substituído 52 pode ser tratado com hidró- xido de potássio e alquilenodialetos tal como dibrometo de etileno, 1,3- dibromopropano, 1,4-dibromobutano, e similares para fornecer cicloalquil- carbonitrilas substituídos 53, que pode ser seguido por hidrólise para propor- cionar o ácido cicloalquilcarboxílico desejado 51.
Esquema 12
KOH , OH
KOH Vn
Cy1 ON -Cy1 CN --► Cy1
Br(CH2)nBr Etileno glicol Ò
52 53 51
Métodos de Uso
Compostos da invenção podem modular atividade de proteína cinases. Proteína cinases do exemplo moduladas pelos compostos da inven- ção incluem RTKs da subfamília HER (por exemplo, EGFR, HER2, HER3 e HER4), da subfamília de insulina (por exemplo, INS-R, o IGF-1R, e o IR-R), da subfamília de PDGF (por exemplo, os alfa e beta receptores de PDGF, CSFIR, c-kit e FLK-II), da subfamília de FLK (por exemplo, cinase 1 de fíga- do fetal de Receptor de Domínio de inserção de Cinase (KDR/FLK-1), a ci- nase de fígado fetal 4 (FLK-4), e as tirosina cinases como fms 1 e 3 (fIt-Ί e flt-3)), da família do receptor de FGF (por exemplo, FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4), da subfamília de Met (por exemplo, c-Met, Ron e Sea) e das sub- famílias Src, Abl e Jak (por exemplo, Jakl, Jak2, e Jak3). Em algumas mo- dalidades, os compostos da invenção modulam a atividade de c-Met.
O termo "modular" é pretendido referir-se a uma capacidade de
aumentar ou diminuir a atividade de uma enzima ou receptor. A modulação pode ocorrer in vitro ou em vivo. A modulação pode também ocorrer em uma célula. Consequentemente, compostos da invenção podem ser utilizados em métodos de modular uma proteína cinase, tal como um RTK, contatando-se a enzima (ou célula ou amostra que contêm a enzima) com qualquer um ou mais dos compostos ou composições descritas aqui.
Em algumas modalidades, compostos da presente invenção po- dem agir como inibidores de um ou mais proteína cinases. Em algumas mo- dalidades adicionais, compostos da invenção podem ser usados em méto- dos de inibir uma RTK das subfamílias Met ou FLK. Em ainda outras modali- dades, os compostos da invenção podem ser usados em métodos de inibir c-Met, KDR ou flt-3 cinase. Em ainda outras modalidades, os compostos da invenção podem ser utilizados como inibidores de c-Met. Em ainda outras modalidades, os compostos da invenção são inibidores seletivos de c-Met. O tratamento de uma célula (in vitro ou in vivo) que expressa
uma proteína cinase com um composto da invenção pode resultar na inibi- ção da série de sinalização de ligante/cinase e na inibição de eventos a ju- sante referidos à série de reação de sinalização tal como proliferação celular e motilidade de célula aumentada. Por exemplo, os compostos da invenção po- dem bloquear e/ou prejudicar os processos bioquímicos e biológicos resul- tantes da ativação da série de reação de c-Met, incluindo, porém não limita- do à ativação de c-Met cinase (por exemplo, fosforilação de c-Met) e sinali- zação (ativação e recrutamento de substratos celulares tais como Gab1, Grb2, Shc e c-Cbl e ativação subsequente de vários transdutores de sinal incluindo Pl-3 cinase, PLC-γ, STATs, ERK1/2 e FAK), sobrevivência e proli- feração celular, motilidade celular, migração e invasão, metástase, angiogê- nese, e similares. Desse modo, a presente invenção também fornece méto- dos de inibir uma série de reação de sinalização de ligante/cinase tal como a série de reação de sinalização de HGF/c-Met cinase em uma célula conta- tando-se a célula com um composto da invenção. A presente invenção tam- bém fornece métodos de inibir atividade proliferativa de uma célula ou inibir a motilidade celular contatando a célula com um composto da invenção.
A presente invenção fornece métodos de tratar doenças associ- ados com uma série de reação de sinalização de cinase desregulada, inclu- indo a atividade anormal e/ou superexpressão da proteína cinase, em um indivíduo (por exemplo, paciente) administrando-se ao indivíduo em neces- sidade de tal tratamento uma dose ou quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em algumas modalidades, a cinase desregulada é da família Met (por exemplo, c-Met, Ron, ou Sea). Em algumas modalidades, a cinase des- regulada é superexpressa no tecido doente do paciente. Em algumas moda- ' 15 lidades, a cinase desregulada é anormalmente ativa no tecido doente do pa- ciente. A desregulação de c-Met, e a série de reação de sinalização de HGF/c-Met é significada incluir a ativação da enzima através de vários me- canismos incluindo, porém não limitados à ativação autócrina e parácrina dependente de HGF, amplificação e superexpressão de gene de c-Met, mu- tações pontuais, deleções, truncações, rearranjo, como também mecanis- mos de receptor de c-Met anormal e mecanismos reguladores negativos de- feituosos.
Em algumas modalidades, os compostos da invenção são úteis no tratamento de doenças tal como câncer, aterosclerose, fibrose pulmonar, fibrose renal e regeneração, doença hepática, distúrbio alérgico, doença in- flamatória, distúrbio auto-imune, doença cerebrovascular, doença cardiovas- cular ou condição associada com transplante de órgão. Em outras modalida- des, os compostos da invenção podem ser úteis nos métodos de inibir a me- tástase e crescimento de tumor de um tumor em um paciente. Cânceres de exemplo tratáveis pelos métodos aqui incluem
câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer colangiocarci- noma, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer gástrico, câncer de cabe- ça e pescoço, câncer renal, câncer de fígado, câncer pulmonar, câncer na- sofarígeo, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer prostático, câncer da tireoide, osteossarcoma, sarcoma sinovial, rabdomiossarcoma, MFH/fibros- sarcoma, leiomiossarcoma, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, linfoma, leucemia de célula T do adulto, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mie- Ioide crônica, glioblastoma, astrocitoma, melanoma, mesotelioma ou tumor de Wilm, e similares.
Como aqui usado, o termo "célula" é pretendida referir-se a uma célula que é in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades, uma célula ex vivo pode ser parte de uma amostra de tecido cortada de um organismo tal como um mamífero. Em algumas modalidades, uma célula in vitro pode ser uma célula em uma cultura celular. Em algumas modalidades, uma célu- la in vivo é uma célula que vive em um organismo tal como um mamífero.
Como aqui usado, o termo "contatando" refere-se a trazer junto das porções indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, "contatando" um composto da invenção com uma proteína cinase inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um ser humano, como também, por exemplo, introdu- zir um composto da invenção em uma amostra que contém uma preparação purificada ou celular da proteína cinase.
Como aqui usado, o termo "indivíduo" ou "paciente", usado al- ternadamente, refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferivel- mente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cachorros, gatos, suí- nos, gados, ovelhas, cavalos ou primatas e ainda mais preferivelmente seres humanos.
Como aqui usado, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal que está sendo procurada em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano por um investigador, veterinário, doutor médico ou outro clínico, que inclui um ou mais dos seguintes:
(1) prevenir a doença; por exemplo, prevenir uma doença, con- dição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio porém, ainda não experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença;
(2) inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia
ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio; e
(3) melhorar a doença; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, rever- ter a patologia e/ou sintomatologia) tal como diminuindo a gravidade da do-
ença.
Terapia de composto
Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais ou métodos de tratamento tal como, por exemplo, quimioterapêuticos, agentes anticâncer, agentes citotóxicos ou terapias anticâncer (por exemplo, radiação, hormônio, etc.), pode ser usado em composto com os compostos da presente invenção para o tratamento das doenças, distúrbios ou condições descritos aqui. Os agentes ou terapias podem ser administrados juntos com os compostos da invenção (por exemplo, combinados em uma única forma de dosagem), ou os agentes ou terapias podem ser administrados simultaneamente ou se- quencialmente por rotinas separadas de administração.
Agentes anticâncer adequados incluem agentes de inibição de cinase incluindo trastuzumabe (Herceptina), imatinibe (Gleevec), gefitinibe (Iressa), cloridrato de erlotinibe (Tarceva), cetuximabe (Erbitux), bevacizu- mabe (Avastina), sorafenibe (Nexavar), sunitinibe (Sutent) e inibidores de RTK descritos em, por exemplo, WO 2005/004808, WO 2005/004607, WO 2005/005378, WO 2004/076412, WO 2005/121125, WO 2005/039586, WO 2005/028475, WO 2005/040345, WO 2005/039586, WO 2003/097641, WO 2003/087026, WO 2005/040154, WO 2005/030140, WO 2006/014325, WO 2005/070891, WO 2005/073224, WO 2005/113494 e Publicação de Pedido de Patentes US N0S 2005/0085473, 2006/0046991 e 2005/0075340.
Agentes anticâncer ou quimioterapêuticos adequados também incluem, por exemplo, agentes de alquilação (incluindo, sem limitação, mostardas nitrogenadas, derivados de etilenimina, alquil sulfonatos, nitrosoureias e triaze- nos) tais como mostarda de uracila, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan®), ifos- famida, melfalana, clorambucila, pipobromana, trietileno-melamina, trietileno- tiofosforamina, bussulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarba- zina e temozolomida.
Agentes quimioterapêuticos ou outros anticâncer adequados também incluem, por exemplo, antimetabólitos (incluindo, sem limitação, an- tagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e ini- bidores de adenosina desaminase) tal como metotrexato, 5-fluorouracila, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabi- na, pentostatina e gencitabina.
Agentes quimioterapêuticos ou outros anticâncer adequados também incluem, por exemplo, certos produtos naturais e seus derivados (por exemplo, alcalóides vinca, antibióticos antitumor, enzimas, Iinfocinas e epipodofilotoxinas) tais como vimblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol®), mitramicina, desóxico-formicina, mitomicina-C, L-aspa- raginase, interferonas (especialmente IFN-a), etoposídeo e teniposídeo.
Outros agentes citotóxicos incluem navelbeno, CPT-11, anastra- zol, letrazol, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida e droloxafina.
Da mesma forma adequados são os agentes citotóxicos tal co- mo epidofilotoxina; uma enzima antineoplásica; um inibidor de topoisomera- se; procarbazina; mitoxantrona; complexos de coordenação de platina tais como cisplatina e carboplatina; modificadores de resposta biológica; inibido- res de crescimento; agentes terapêuticos anti-hormonais; leucovorina; tega- fur; e fatores de crescimento hematopoiéticos.
Outro(s) agente(s) anticâncer incluem terapêuticos de anticorpo tal como trastuzumabe (Herceptina), anticorpos para moléculas co-estimula- doras tais como CTLA-4, 4-1BB e PD-1 ou anticorpos para citocinas (IL-10, TGF-β, etc). Outros terapêuticos de anticorpo incluem anticorpos para tirosi- na cinases e/ou seus Iigantes tais como anticorpos anti-HGF e/ou anticorpos anti-c-Met. O termo "anticorpo" é pretendido incluir anticorpos inteiros (por exemplo, monoclonais, policlonais, quiméricos, humanizados, humanos, etc.) como também fragmentos de ligação de antígeno dos mesmos.
Outros agentes anticâncer da mesma forma incluem aqueles que bloqueiam a migração de célula imune tal como antagonistas para re- ceptores de quimiocina, incluindo CCR2 e CCR4.
Outros agentes anticâncer da mesma forma incluem aqueles que aumentam o sistema imune tais como adjuvantes ou transferência de célula T adotiva.
Outros agentes anticâncer incluem vacinas anticâncer tais como células dendríticas, peptídeos sintéticos, vacinas de DNA e vírus recombi- nante.
Métodos para a administração segura e eficaz da maioria dos agentes anteriores são conhecidos por aqueles versados na técnica. Além disso, sua administração é descrita na literatura padrão. Por exemplo, a ad- ministração de muitos agentes quimioterapêuticos é descrita na "Physicians' Desk Reference" (PDR, por exemplo, edição 1996, Medicai Economics Company1 Montvale, NJ), a descrição da qual é incorporada aqui por refe- rência como se mencionado em sua totalidade. Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosapem Quando empregados como farmacêuticos, os compostos da in-
venção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas que são uma combinação de um composto da invenção e um veículo farma- ceuticamente aceitável. Estas composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica, e podem ser administradas por uma variedade de rotinas, dependendo de se o tratamento local ou sis- têmico é desejado e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo oftálmica e às membranas mucosas incluindo liberação intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica e transdérmica), ocular, oral ou parenteral. Métodos para liberação ocular po- dem incluir a administração tópica (colírios), subconjuntival, periocular ou injeção intravítrea ou introdução por cateter de balão ou inserções oftálmicas cirurgicamente colocadas no saco conjuntival. A administração parenteral inclui infusão ou injeção intravenosa, intraarterial, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular; ou intracraniana, por exemplo, administração intratecal ou intraventricular. Administração parenteral pode ser na forma de uma única dose de bolo, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contí- nua. Composições farmacêuticas e formulações para administração tópica podem incluir emplastros transdérmicos, unguentos, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Veículos farmacêuticos conven- cionais, aquosos, pó ou bases oleosas, espessantes, e similares podem ser necessários ou desejáveis.
Esta invenção da mesma forma inclui composições farmacêuti- cas que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da invenção acima em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamen- te aceitáveis. Na preparação das composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou incluído dentro de um tal veículo na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um dilu- ente, ele pode ser um material sólido, semissólido ou líquido que age como um veículo, veículo ou meio para o ingrediente ativo. Desse modo, as com- posições podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sa- chês, sinetes, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), unguentos contendo, por exemplo, até 10% em por peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e du- ras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós empacotados estéreis.
Na preparação de uma formulação, o composto ativo pode ser moído para fornecer o tamanho de partícula apropriado antes de combinar com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente inso- lúvel, pode ser moído em um tamanho de partícula menor que malha 200. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado moendo-se para fornecer uma distribuição subs- tancialmente uniforme na formulação, por exemplo cerca de malha 40.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristaliria, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metil celulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes de lubrifícação tal como talco, estea- rato de magnésio e óleo mineral; agentes de umectação; agentes de emulsi- ficação e suspensão; agentes de preservação tal como metil- e propiiidróxi- benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. As composições da invenção podem ser formuladas para fornecer liberação rápida, prolongada ou atrasada do ingrediente ativo depois da administração ao paciente em- pregando-se procedimentos conhecidos na técnica.
As composições podem ser formuladas em uma forma de dosa- gem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 100 mg, mais normalmente cerca de 10 a cerca de 30 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitária" referem-se à unidades fisicamente dis- cretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humano e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de ma- terial ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associ- ação com um excipiente farmacêutico adequado.
Um composto ativo pode ser eficaz em uma ampla faixa de do- sagem e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Será entendido, entretanto, que a quantidade do composto atualmen- te administrado será normalmente determinada por médico, de acordo com as circunstâncias pertinentes, incluindo a condição a ser tratada, a rotina escolhida de administração, o composto atual administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e similares.
Para preparar as composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Ao referir-se a estas composições de pré-formulação como homogêneo, o ingrediente ativo é tipi- camente espalhado uniformemente ao longo da composição de forma que a composição possa ser subdividida facilmente em formas de dosagem unitá- ria igualmente eficaz tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré- formulação sólida é em seguida subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de, por exemplo, 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser re- vestidos ou de outra maneira compostos para fornecer uma forma de dosa- gem que proporciona a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o com- primido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um externo, o último sendo na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que ser- ve para resistir a desintegração no estômago e permitir o componente inter- no passar intacto no duodeno ou ser retardado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poli- méricos com tais materiais como verniz, álcool cetílico e acetato de celulose.
As formas líquidas nas quais os compostos e composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatiza- dos, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos si- milares.
Composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes farmaceuticamente aceitáveis, aquosos ou orgâ- nicos ou misturas dos mesmos e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como supra descrito. Em algumas modalidades, as composições são administra- das pela rotina respiratória nasal ou oral para efeito sistêmico ou local. Com- posições podem ser nebulizadas por uso de gases inertes. Soluções nebuli- zadas podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser ligado a uma tenta de máscaras faciais, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Solução, sus- pensão ou composições em pó podem ser administradas oralmente ou na- salmente a partir de dispositivos que liberam a formulação de uma maneira apropriada.
A quantidade de composto ou composição administrada a um
paciente variará dependendo do qual está sendo administrado, do propósito da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, da maneira de administração, e similares. Em aplicações terapêuticas, compo- sições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente inter- romper os sintomas da doença e suas complicações. Doses eficazes depen- derão da condição de doença a ser tratada bem como pelo julgamento do clínico assistente que depende de fatores tal como a gravidade da doença, a idade, peso e condição geral do paciente, e similares. As composições administradas a um paciente podem ser na
forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais, ou po- dem ser estéreis filtrados. Soluções aquosas podem ser empacotadas para uso no estado em que se encontra, ou liofilizadas, a preparação Iiofilizada a ser combinada com um veículo aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações do composto estará tipicamente entre 3 e 11, mais preferi- velmente de 5 a 9 e ainda mais preferivelmente de 7 a 8. Será entendido que o uso de certos excipientes anteriores, veículos ou estabilizadores resultarão na formação de sais farmacêuticos. A dosagem terapêutica dos compostos da presente invenção
pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular ao qual o trata- mento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e condição do paciente, e o diagnóstico do médico prescrevente. A proporção ou con- centração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de vários fatores incluindo a dosagem, característi- cas químicas (por exemplo, hidrofobicidade), e a rotina de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em uma so- lução de tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% em p/v do composto para adminstração parenteral. Algumas faixas de dose típicas são de cerca de 1 Mg/kg a cerca de 1 pg/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provável depender de tais variáveis como o tipo e extensão do progresso da doença ou distúrbio, o estado de saúde geral do paciente particular, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, formulação do excipiente, e sua rotina de administra- ção. Doses eficazes podem ser extrapoladas das curvas de dose-resposta derivadas de sistemas teste de modelo in vitro ou animai.
Os compostos da invenção podem da mesma forma ser formu- lados em composto com um ou mais ingredientes ativos adicionais que po- dem incluir qualquer agente farmacêutico tais como agentes antivirais, vaci- nas, anticorpos, realçadores imunes, supressores imune, agentes antiinfla- matórios, e similares.
Compostos Rotulados e Métodos de Ensaio
Outro aspecto da presente invenção refere-se à tintura fluores- cente, marcação de spln, compostos de metal pesado ou radiorrotulados da invenção que não seriam úteis apenas no imageamento, mas também em ensaios, ambos in vitro e in vivo, para localizar e quantificar o alvo de proteí- na cinase em amostras de tecido, incluindo ser humano, e para identificar Iigantes de cinase por ligação de inibição de um composto rotulado. Conse- quentemente, a presente invenção inclui ensaios de enzima cinase que con- têm tais compostos rotulados. A presente invenção também inclui compostos isotopicamente
rotulados dos compostos da invenção. Um composto "isotopicamente" ou "radiorrotulado" é um composto da invenção onde um ou mais átomos são repostos ou substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou nú- mero de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamen- te encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natural). Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente inven- ção incluem, porém não são limitados a 2H (da mesma forma escrito como D para deutério), 3H (da mesma forma escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13Nj 15N1 15O, 17Oj 18O1 18F1 35S1 36CI1 82Br1 75Br1 76Br1 77Br1 123I1 124I1 125I e 131L O radionuclídeo que é incorporado nos compostos radiorrotulados presentes dependerão da aplicação específica desse composto radiorrotulado. Por e- xemplo, para rotulagem de enzima de IDO in vitro e ensaios de competição, compostos que incorporam 3H1 14C1 82Br1 125I1 131I1 35S ou geralmente serão muito úteis. Para aplicações de radioimageamento 11C1 18F1 125I1 123I1 124I1 131I1 75Br1 76Br ou 77Br geralmente serão muito úteis.
É compreendido que um "radiorrotulado" ou "composto radiorro- tulado" é um composto que tem incorporado pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades, o radionuclídeo é selecionado a partir do grupo que consiste em 3H1 14C, 125I135S e 82Br.
Métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos orgânicos são aplicáveis a compostos da invenção e são bem conhecidos na técnica.
Um composto radiorrotulado da invenção pode ser utilizado em um ensaio de avaliação para identificar/avaliar os compostos. Em termos gerais, um composto recentemente sintetizado ou identificado (isto é, com- posto teste) pode ser avaliado quanto a sua capacidade de reduzir a ligação do composto radiorrotulado da invenção à enzima. Consequentemente, a capaci- dade de um composto teste competir com o composto radiorrotulado para ligação à enzima correlaciona-se diretamente à sua afinidade de ligação. Kits
A presente invenção da mesma forma inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças, tal como cân- cer e outras doenças referidas aqui, que incluem um ou mais recipientes que contêm uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Tais kits também podem incluir, se desejado, um ou mais dos vários componentes de kit farmacêuticos convencionais, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., como será facilmente aparente para aqueles versados na técnica. Instruções, como suplementos ou como rótu- los, indicando quantidades dos componentes a ser administrados, normas para administração e/ou normas para misturar os componentes, também podem ser incluídas no kit.
A invenção será descrita em maiores detalhes por meio de e-
xemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para propósitos ilustrativos, e não são pretendidos limitar a invenção de qualquer maneira. Aqueles versados na técnica facilmente reconhecerão uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser mudados ou modificados para pro- duzir essencialmente os mesmos resultados. Os compostos dos Exemplos foram constatados ser inibidores de c-Met de acordo com um ou mais dos ensaios aqui fornecidos.
EXEMPLOS
Experimentais para compostos da invenção são fornecidos a- baixo. Em alguns exemplos, o produto bruto é uma mistura de regioisôme- ros. Tipicamente, estes isômeros são separados em uma escala preparativa por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia ins- tantânea (sílica-gel) como indicado nos Exemplos. As condições de coluna de cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa preparativa típica (RP-HPLC) são como segue:
pH = 2 purificações: Waters Sunfire® C18 5 pm, coluna de 19 χ 100 mm, eluindo com fase móvel A: 0,1% de TFA (ácido trifluoroacético) em água e fase móvel B: 0,1% de TFA em acetonitrila; a taxa de fluxo é 30 ml/m, o gradiente de separação é otimizado por cada composto utilizando o protocolo Compound Specific Method Optimization como descrito na literatu- ra ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)].
pH = 10 purificações: Waters XBridge C18 5 pm, coluna de 19 χ 100 mm, eluindo com fase móvel A: 0,15% de NH4OH em água e fase móvel B: 0,15% de NH4OH em acetonitrila; a taxa de fluxo foi 30 ml/m, o gradiente de separação é otimizado por cada composto utilizando o protocolo Com- pound Specific Method Optimization como descrito na literatura ["Preparative LCMS Purificação: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)].
trometria de massa de cromatografia líquida analítica (LCMS) quanto a pure- za sob as seguintes condições: Instrumento; Agilent série 1100, LC/MSD, Coluna: Waters Sunfire® Ci8 5 pm, 2,1 χ 5,0 mm, Tampões: fase móvel A: 0,025% de TFA em água e fase móvel B: 0,025% de TFA em acetonitrila; gradiente 2% a 80% de B em 3 minutos com taxa de fluxo 1,5 mL/minuto. Os dados de tempo de retenção (Rt) nos Exemplos referem-se a estas condi- ções de LC/MS analíticas a menos que de outra maneira especificado. Exemplo 1: 2-(4-Fluorofenil)-7-(4-metoxibenzil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
mol), ortoformiato de etila (7,3 g, 49 mmols) e monoidrato de ácido p-toluenos- sulfônico (200 g, 1,05 mol) em diclorometano (50 mL) foi refluxada durante 40 minutos. Depois de resfriar em temperatura ambiente (TA), a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia instantânea eluindo com diclorometano para produzir o produto desejado (5,2 g). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8,18 - 8,25 (m, 2H), 7,08 - 7,16 (m, 2H), 5,18 (s, 1H), 3,58 - 3,82 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6H). Etapa 2. 6-(4-Fluorofenil)-1,2,4-triazin-3(2H)-ona
mmols), cloridrato de semicarbazida (2,6 g, 24 mmols) em etanol (50 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, e em seguida aquecida a 80°C durante 5 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo resul- tante foi dissolvido em ácido acético (50 mL), que foi aquecido a 130°C du- rante 6 horas. Depois de resfriar, a mistura foi concentrada sob pressão re-
Os isômeros separados são submetidos tipicamente à espec-
Etapa 1. 2,2-Dietóxi-1 -(4-fluorofenil)etanona
Uma mistura de 1-(4-fluorofenil)-2,2-diidroxietanona (4,0 g, 0,024
Uma mistura de 2,2-dietóxi-1-(4-fluorofenil)etanona (5,2 g, 23 duzida. O resíduo foi triturado com éter etílico, filtrado e lavado com éter die- tílico, e em seguida hexanos. O material cristalino foi coletado e secado sob alto vácuo para produzir o produto desejado. (4,2 g, 96%) LCMS: (M+H) = 192,1.
Etapa 3. 3-Cloro-6-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazina
Uma mistura de 3-cloro-6-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazina (1,0 g, 5,23 mmols) e cloreto de fosforila (8,0 mL) em clorofórmio (5,0 ml_) foi aque- cida sob condições de refluxo durante a noite. Depois de resfriar, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em dicloro- metano (60 mL), e foi vertido em gelo com agitação. A mistura foi neutraliza- da com 2N de carbonato de potássio aquoso e filtrada através de uma almo- fada de Celite. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi ex- traída com diclorometano (3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para produzir o produto desejado. (600 mg, 54,6%) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8,88 (s, 1H), 8,06 - 8,12 (m, 2H), 7,06 - 7,14 (m, 2H). LCMS: (M+H) = 210,1/212,1.
Etapa 4. 6-(4-Fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina O gás de amônia foi borbulhado através de uma solução de 3-
cloro-6-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazina (600 mg, 0,0029 mol) em tetra- hidrofurano (8 mL) durante 5 minutos a -40°C. A mistura reacional foi selada e aquecida a 50°C durante 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto desejado (550 mg), que foi diretamente usado na próxima etapa sem outra purificação. LCMS: (M+H) = 209,1. Etapa 5. 3-(4-Metoxifenil)propanal
Uma solução de dimetil sulfóxido (5,1 mL) em diclorometano (10 ml) foi adicionada a uma solução agitada de cloreto de oxalila (3,0 mL, 36 mmols) em diclorometano (40 ml) a -78°C durante 30 minutos. Na conclusão da adição, a mistura foi agitada a -78°C durante 5 minutos, seguida por adi- ção de uma solução de 4-metoxibenzenopropanol (3,0 g, 18 mmols) em di- clorometano (20 ml) a -78°C durante 30 minutos. A mistura resultante foi agi- tada a -78°C durante 40 minutos. Em seguida, trietilamina (15 mL, 110 mmol) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos. A mistura resultante foi permitida aquecer a 0°C e agitada a esta temperatura durante 1 hora. Foi diluída com diclorometano (30 mL) e extinguida com água (15 mL). Os extra- tos orgânicos foram separados, lavados com água e salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com acetato de etila em hexanos (gradiente: 3 minutos: 0/100 a 23 minutos: 20/80) para propor- cionar o produto desejado (1,50 g, 51%). Etapa 6. 2-Cloro-3-(4-metoxifenil)propanal
/V-Clorossuccinimida (980 mg, 0,0073 mol) foi adicionada a uma mistura de 3-(4-metoxifenil)propanal (1,0 g, 6,1 mmols) e D-prolina (40 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (10 mL, 200 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi aquecida em TA depois de 1 hora, extinguida com água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com acetato de etila em hexanos para produzir o produto desejado (860 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9,52 (s, 1H), 7,18 (dd, 2H), 6,84 (dd, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,02 (m, 1H).
Etapa 7. 2-(4-Fluorofenil)-7-(4-metoxibenzil)imidazo[ 1,2-b][ 1,2,4]triazina
(50 mg, 0,2 mmol) e 2-cloro-3-(4-metoxifenil)propanal (48 mg, 0,24 mmol) em álcool terc-amílico (1 mL) foi aquecida a 130°C durante 4 horas. Depois de resfriar, a mistura foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado. (7,1 mg) LCMS: (M+H) = 335,1. Exemplo 2: 2-(4-Fluorofenil)-7-[1 -(4-metoxifenil)ciclopropil]imidazo[1,2-b]- [1,2,4]-triazina
Uma mistura de cloridrato de 6-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina Etapa 1. 1-Metóxi-4-1-[(E)-2-metoxivinil]ciclopropilbenzeno
1,0 M de terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (THF) (6,8 mL, 6,8 mmols) foi adicionado lentamente a uma suspensão de cloro (metoximetil)trifenilfosforano (2,3 g, 6,8 mmols) em THF (6,0 mL, 74 mmols) a -10°C, e em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente duran- te 1 hora. 1-(4-Metoxifenil)ciclopropanocarbaldeído (300 mg, 1,7 mmol) em THF (2,0 mL) foi em seguida adicionado gota a gota à mistura reacional a 0°C, e agitado em TA durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de uma almofada de sílica-gel eluindo com diclorometano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com acetato de etila em hexanos (0-10%) para proporcionar o produ- to desejado.
Etapa 2. [ 1-(4-Metoxifenil)ciclopropil]acetaldeído
1N de HCI (3,0 mL) foi adicionado a uma solução de 1-metóxi-4- 1-[(E)-2-metoxivinil]ciclopropilbenzeno (350 mg, 1,7 mmol) em tetra- hidrofurano (5,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, e em seguida ácido clorídrico concentrado (0,2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite, diluída com água e extraída com aceta- to de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia instantânea eluindo com acetato de etila em hexanos (0-10%) para pro- porcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 190,9. Etapa 3. Cloro[1-(4-metoxifenil)cicIopropil]acetaldeído
L-Prolina (10 mg, 0,1 mmol) foi adicionada a uma solução de [1- (4-metoxifenil)ciclopropil]acetaldeído (100 mg, 0,53 mmol) em clorofórmio (1 mL) a 0°C seguida por adição de /V-clorossuccinimida (84 mg, 0,63 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi diluída com hexanos e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com acetato de etila em hexanos (0-10%) para proporcionar o produ- to desejado.
Etapa 4. 2-{4-Fluorofenil)-7-[1-{4-metoxifenil)ciclopropil]imidazo[ 1,2-b]-[1,2,4] -triazina
Uma mistura de 6-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (20,1 mg, 0,106 mmol) e cloro[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]acetaldeído (53 mg, 0,24 mmol) em álcool isopropílico (0,6 mL) foi aquecido durante a noite a 90°C. Depois de resfriar, a mistura foi diluída com metanol e foi purificada por RP- HPLC guiada por massa para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 361,1.
Exemplo 3: 6-(1 -(2-(4-Fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)ciclopropil) quinolina
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogos
àqueles para o Exemplo 2. LCMS: (M+H) = 382,0. Exemplo 4: 6-(4-Fluorofenil)-3-(4-metoxibenzil)imidazo[1,2-a]pirimidina
Etapa 1. 2-Cloro-5-(4-fluorofenil)pirimidina
Uma mistura de 5-bromo-2-cloropirimidina (500 mg, 2 mmols), ácido 4-fluorofenilborônico (430 mg, 3,1 mmols), complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (1:1) (210 mg, 0,26 mmol) e carbonato de potássio (1,8 g, 13 mmols) em 1,4-dioxano (6 mL) foi irradiada sob micro-onda a 120°C durante 30 minutos. Depois de resfriar, o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ- nea eluindo com acetato de etila em hexanos para produzir o produto dese- jado. (376 mg) LCMS: (M+H) = 209,0. Etapa 2. 5-(4-Fluorofenil)pirimidin-2-amina
2-Cloro-5-(4-fluorofenil)pirimidina (376 mg) em 7M de amônia em metanol (10 mL) em um tubo selado foi aquecido durante a noite a 50°C. Depois da concentração, o produto foi obtido (360 g), que foi usado na pró-
15
20
25 xima etapa reacional sem outra purificação. LCMS: (M+H) = 190,1. Etapa 3. 6-(4-Fluorofenil)-3-(4-metoxibenzil)imidazo[1,2-aJpirimidina
Uma mistura de 5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina (50 mg, 0,3 mmol), 2-cloro-3-(4-metoxifenil)propanal (52 mg, 0,26 mmol) em álcool terc-amílico (1,0 mL) em um frasconete reacional selado foi aquecida a 130°C durante 3 ho- ras. Depois de resfriar, a mistura foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 334,0. Exemplo 5: 6-(4-Fluorofenil)-3-(1 -(4-metoxifenil)ciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidina
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 4. LCMS: (M+H)+ = 360,1.
Exemplo 6: 6-(1-(6-(4-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)ciclopropil) qui- nolina
Este composto foi preparado utilizando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 4. LCMS: (M+H)+ = 381,0.
Exemplo 7: 2-Flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4] tria- zin-2-il]benzamida
o
Etapa 1. 4-Bromo-3-flúor-N-metóxi-N-metiibenzamida
Cloreto de oxalila (38,1 mL, 450 mmols) foi adicionado lenta- mente a uma mistura de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (49,3 g, 225 mmols) em diclorometano (300 mL). Subseqüentemente, N,N'- dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concen- trada sob pressão reduzida e coevaporada com tolueno 3 vezes. O resíduo foi em seguida dissolvido em diclorometano (100 mL). A solução foi adicio- nada gota a gota a uma mistura de cloridrato de Ν,Ο-dimetilidroxilamina (30,7 g, 315 mmols) e carbonato de potássio (120 g, 900 mmols) em diclo- rometano (300 mL) e água (300 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 50 mL). Os extratos or- gânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto. (58,5 g) LCMS: (M+H) = 261,9/263,9. Etapa 2. 1 -(4-Bromo-3-fluorofenil)etanona Em uma solução de 4-bromo-3-flúor-N-metóxi-N-metilbenzamida
(58,5 g, 223 mmols) em tetra-hidrofurano (500 mL) foram adicionados 3M de cloreto de metilmagnésio em THF (125 mL, 380 mmols) a O0C. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 0°C, e foi extinguida com solução de cloreto de amônio aquosa fria (150 mL). A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em acetato de etila (100 mL). A camada aquosa foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura e secados em sulfato de magnésio. Filtração e con- centração sob pressão reduzida produziram o produto (48,4 g), que foi usa- do na próxima etapa reacional sem outra purificação.
Etapa 3. (4-Bromo-3-fluorofenil)(oxo)acetaldeído e 1-(4-bromo-3-fluorofenil)- 2,2-diidroxietanona
Em uma solução de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)etanona (9,0 g, 41 mmols) em dimetil sulfóxido (40 mL) foi adicionada lentamente uma solução aquosa a 48% de brometo de hidrogênio (14 mL). A mistura reacional foi agitada a 60°C durante a noite, e em seguida resfriada em temperatura am- biente, vertida em água gelada. O precipitado foi filtrado e lavado com água, e o sólido foi secado durante a noite sob vácuo para obter 8,1 g de produto desejado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila 3 vezes. Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secados, filtrados e concentrados para produzir um 2,2 g adicionais do produto desejado. (10,3 g total).
Etapa 4. 1 -(4-bromo-3-fluorofenil)-2,2-dietoxietanona
Em uma mistura de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2,2-diidroxietanona ou 4-bromo-3-fluorofenil)(oxo)acetaldeído (7,0 g, 28 mmols) em tolueno (50 mL), foram adicionados ortoformiato de etila (12 mL, 70 mmols) e ácido p-tolu- 10 enossulfônico (200 mg, 1 mmol). A mistura reacional foi refluxada durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada em TA1 diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio aquoso, água, salmoura e secada em sul- fato de magnésio. Concentração sob pressão reduzida produziu o produto desejado, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 5. 6-(4-Bromo-3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Uma mistura de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)-2,2-dietoxietanona (15,2 g, 50 mmols), bicarbonato de aminoguanidina (10,2 g, 75 mmols) e hidróxido de potássio (6,6 g, 100 mmols) em etanol (200 mL) e água (4 mL) foi refluxada durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, 20 e o resíduo foi lavado com acetonitrila e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 mL), lavado com água, salmoura e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol (50 mL). À solução foi adicionado 0,2N de ácido clo- rídrico (50 mL). A mistura resultante foi aquecida a 110°C durante 8 horas e 25 resfriada com um banho de gelo-água. O precipitado que formou-se foi cole- tado por filtração e lavado com isopropanol, para produzir o produto deseja- do. (5,5 g, 41%) LCMS: (M+H) = 286,8/288,8. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3):
8.60 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 1H),
7.61 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H).
Etapa 6. 3-quinolin-6-ilpropanal
Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (480 mg, 0,52 mmol) e tetra- fluoroborato de tri-terc-butil-fosfônio (300 mg, 1,0 mmol) em um frasco, foram evacuados e recarregados com nitrogênio (2 vezes). 1,4-Dioxano (31 mL) foi adicionado seguido por adição sucessiva de 6-bromoquinolina (7,2 g, 35 mmols), 2-propen-1-ol (4,7 mL, 69 mmols) e N-ciclo-hexil-N-metil-ciclo-hexa- nomina (8,9 mL, 42 mmols). O vaso reacional foi evacuado e recarregado 5 com nitrogênio (2 vezes). A mistura reacional foi agitada a 30°C durante 24 horas. Éter dietílico (30 mL) foi adicionado à mistura reacional, e em seguida filtrado e lavado com éter dietílico. O extrato orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea elu- indo com acetato de etila em hexanos (0-50%), para proporcionar o produto 10 desejado. (-55%) LCMS: (M+H) = 186,0; (M+H20+H)+ = 204,0.
Etapa 7. 2-cloro-3-quinolin-6-ilpropanal
L-Prolina (410 mg, 3,5 mmols) foi adicionada a uma solução de
3-quinolin-6-ilpropanal (3,27 g, 17,6 mmols) em clorofórmio (39 mL) a 0°C, seguida por adição de /V-clorossuccinimida (2,48 g, 18,5 mmols), e a mistura 15 reacional foi aquecida lentamente em temperatura ambiente e agitada duran- te 1 hora, monitorando por LCMS. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexano (0-50%) para produzir o produto desejado. (95%) LCMS: (M+H+H20) = 237,9/239,9.
Etapa 8. 6-[2-(4-Bromo-3-fluorofenil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-7-íl]metil-qui- nolina
Uma mistura de 6-(4-bromo-3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (800 mg, 2,97 mmols) e 2-cloro-3-quinolin-6-ilpropanal (784 mg, 3,57 mmols) em álcool isopropílico (10,0 mL) em um tubo selado, foi aquecida a 110°C 25 durante 48 horas. Depois que a mistura reacional foi resfriada em temperatu- ra ambiente, o produto foi precipitado e coletado por filtração. O licor-mãe foi concentrado, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com bi- carbonato de sódio aquoso, água, salmoura, secado em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna 30 de sílica-gel com metanol em diclorometano (0-6%) para produzir o produto desejado. (65%) LCMS: (M+H) = 434,0/436,0.
Etapa 9. 2-Flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] ben- zo-nitrila
Cianeto de zinco (131 mg, 1,11 mmol), tris(dibenzilidenoaceto- na)dipaládio(O) (35 mg, 0,038 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis (di- fenilfosfina) (78,5 mg, 0,136 mmol) e Ν,Ν,N’,N'-TetrametiIetiIenodiamina 5 (0,22 mL, 1,4 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma mistura de 6- [2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]-triazin-7-il]metilquinolina (480 mg, 1,10 mmol) em Λ/,/V-dimetilformamida (8,7 mL) em um tubo de micro- ondas. O tubo foi selado e desgaseificado três vezes e aquecido a 160°C sob irradiação de micro-ondas durante 500 s. A maior parte do solvente foi 10 removida sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de eti- la, lavado com bicarbonato de sódio aquoso, água e salmoura e secado em sulfato de magnésio. Filtração e concentração proporcionaram um resíduo que foi purificado em uma coluna de sílica-gel com metanol em diclorometa- no (0-6%), para produzir o produto desejado. (90%) LCMS: (M+H) = 381,0.
Etapa 10. Ácido 2-flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- HJbenzoico
2-Flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] benzonitrila (750 mg, 2 mmols) em uma solução concentrada de ácido clorí- drico (5,0 mL, 53 mmols) e água (1,0 mL) foi agitado durante a noite a 20 105°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi lavado com água e filtrado para fornecer o produto bruto que foi direta- mente usado na próxima etapa reacional sem outra purificação. LCMS: (M+H) = 400,0.
Etapa 11. 2-Flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4Jtriazin- 2-il]benzamida
Ácido 2-flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin- 2-il]benzoico (0,350 g, 0,876 mmol) e hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- ilóxi)tripirrolidinofosfônio (540 mg, 1,0 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (5,0 mL) foram agitados em temperatura ambiente durante 3 minutos. Uma solu- 30 ção de 2M de metilamina em THF (3,0 mL) foi adicionada lentamente a 0°C, seguida por trietilamina (0,61 mL, 4,4 mmols), e a mistura reacional foi agita- da durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi con- centrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido amarelo. Água (1,0 mL) foi adicionada, e o sólido foi filtrado e lavado com acetonitrila e á- gua. O sólido amarelo (260 mg) foi mostrado ser o produto desejado por LCMS como a base livre. O sólido foi em seguida tratado com 1,05 equiva- 5 lente de ácido clorídrico, para formar o sal de ácido clorídrico. O licor-mãe também foi purificado por HPLC preparativa para produzir outra batelada do produto. (~ 90%) LCMS: (M+H) = 413,0.
Exemplo 8: 2-(4-Bromo-3-fluorofenil)-7-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-b]
[1,2,4]triazina
10
Etapa 1. 1-[(2,2-dimetoxietil)tio]-4-metoxibenzeno
Em uma solução resfriada com gelo de etóxido de sódio (3,26 g, 48,0 mmols) em etanol (25,0 mL) foi adicionado 4-metoxibenzenotiol lenta- mente (6,73 g, 48,0 mmols). A mistura reacional foi agitada durante 15 minu- 15 tos. 2-Bromo-1,1-dimetoxietano (5,64 mL, 48,0 mmols) foi adicionado, e a mistura reacional foi refluxada durante 2 horas. Depois do precipitado ter sido isolado por filtração, o licor-mãe foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com éter dietílico (100 mL) e lavado com água e salmoura, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado para produzir o 20 produto bruto desejado (11,0 g), que foi diretamente usado na próxima etapa reacional sem outra purificação. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,40 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,47 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,34 (s, 6H), 3,01 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
Etapa 2. [(4-metoxifenil)tio]acetaldeído 1-[(2,2-Dimetoxietil)tio]-4-metoxibenzeno (11,0 g) foi dissolvido
em 1% de ácido clorídrico aquoso (60 mL) e acetona (30 mL). A mistura rea- cional foi refluxada durante 2 horas. Acetona foi removida sob pressão redu- zida, e o resíduo foi neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso e extraí- do com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia instantânea em sílica-gel com 20% de acetato de etila em hexa- nos para proporcionar o produto desejado (8,5 g, 97%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 9,55 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,40 5 (d, J = 4,2 Hz, 2H)·
Etapa 3. 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-7-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-b][1,2,4] triazina
Em uma mistura reacional resfriada (O0C) de [(4-metoxifenil) ti- ojacetaldeído (36,4 mg, 0,2 mmol) e D-prolina (4,6 mg, 0,04 mmol) em cloro- 10 fórmio (1,2 mL) foi adicionada A/-clorossuccinimida. (26,7 mg, 0,2 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos, em seguida gradu- almente aquecida em TA durante 2 horas. À mistura reacional foi adicionado [6-(4-bromo-3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (26,9 mg, 0,1 mmol). A mistu- ra reacional foi agitada durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão 15 reduzida. O resíduo foi dissolvido em isopropanol (2 mL) e aquecido a 100°C durante a noite. Depois de resfriar, a mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi purificado por RP-HPLC (pH = 10) para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H)+ = 431,0.
Exemplo 9: 2-Flúor-4-(3-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-N-metil- benzamida
Etapa 1. 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-flúor-N-metilbenzamida
Uma mistura de 4-bromo-2-flúor-N-metilbenzamida (900 mg, 3,9 mmols), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan~2-il)pirimidin-2-amina (710 mg, 3,2 mmols), tetracis(trifenilfosfina)paládio (100 mg, 0,1 mmol) e carbona- 25 to de potássio (1,3 g, 9,7 mmols) em tolueno (6,0 mL), e etanol (3,0 mL) e água (3,0 mL) foram aquecidos a 110°C durante 2 horas. Depois de resfriar em TA, a mistura reacional foi extinguida com água e extraída com éter dietí- lico. O sólido foi filtrado e lavado com água e éter dietílico, para proporcionar
o produto desejado (720 mg).
Etapa 2. 2-flúor-4-(3-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il)-N-metil- benzamida
Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 8. LCMS: (M+H) = 409,0.
Exemplo 10: 2-cloro-4-3-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il-N-metilben- zamida
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n^n'
Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 8. LCMS: (M+H) = 425,0/427,0.
Exemplo 11: 2-Flúor-N-metil-4-[3-(quinolin-6-iltio)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] benzamida
Etapa 1. 2-flúor-4-imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il-N-metilbenzamida
Uma mistura de 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-flúor-N-metilbenza- mida (123 mg, 0,5 mmol) e cloroacetaldeído (0,318 mL, 2,5 mmols) em álco-
ol isopropílico (4 mL) foi agitada a 90°C durante 4 horas. O solvente foi re- movido sob vácuo, e o resíduo foi triturado com acetato de etila e hexanos. O sólido formado foi coletado e secado sob pressão reduzida para produzir o produto desejado (120 mg, 88,8%). LCMS: (M+H) = 271,0.
Etapa 2. 4-(3-bromoimidazo[ 1,2-a]pirímidin-6-il)-2-flúor-N-metilbenzamida
Bromo (17,4 pL, 0,338 mmol) foi adicionado a uma mistura de acetato de sódio (40,3 mg, 0,491 mmol) e 2-flúor-4-imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il-N-metilbenzamida (83,0 mg, 0,307 mmol) em ácido acético (2,6 mL), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em ace- tato de etila e lavado com bicarbonato de sódio saturado e salmoura, secado 5 em sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel com acetato de etila em diclorometano (0-50%) para propor- cionar o produto desejado (95 mg, 88,6%). LCMS: (M+H) = 348,8/350,9.
Etapa 3. quinolina-6-tiol
Em uma solução de 6-bromoquinolina (0,81 g, 3,89 mmols) em 10 A/,A/-dimetilacetamida (4 mL) foi adicionado mercapteto de metila de sódio (2,0 g, 28,5 mmols). A mistura foi aquecida a 150°C durante 2 horas. Depois de resfriar, a mistura foi diluída com acetato de etila e neutralizada com 1N de ácido clorídrico aquoso. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados 15 foram lavados com água e salmoura, secados em sulfato de magnésio, fil- trados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi diretamente usa- do na próxima etapa sem outra purificação. (0,50 g, 79%) LCMS: (M+H)+ =
161,9.
Etapa 4. 2-flúor-N-metil-4-[3-(quinolin-6-Htio)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]ben- zamida
N,N-Di-isopropiletilamina (70 pL, 0,4 mmol), tris(dibenzilidenoa- cetona)-dipaládio(O) (4,58 mg, 0,0050 mmol) e (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5- diil)bis(difenilfosfina) (5,79 mg, 0,010 mmol) foi adicionado sucessivamente a uma solução de uma de 4-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-2-flúor-N- 25 metilbenzamida (69,8 mg, 0,2 mmol) em 1,4-dioxano (0,42 mL) em um tubo de micro-ondas. O tubo foi selado e desgaseificado três vezes, e aquecido a 100°C durante a noite. Depois de resfriar, a mistura reacional foi diluída com metanol e filtrada. O filtrado foi purificado por RP-HPLC (pH 10) para produ- zir o produto desejado. LCMS: (M+H) = 430,0.
Exemplo 12: 2-cloro-N-metil-4-[3-(quinolin-6-iltio)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] benzamida O
10
15
Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 11. LCMS: (M+H) = 446,0
Exemplo 13: 2-flúor-4-[7-(quinolin-6-iltio)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]benzoato de metila
Etapa 1, 6-[(2,2-dimetoxietil)tio]quinolina
Em uma solução de 6-bromoquinolina (0,832 g, 4,0 mmols) em A/,A/-dimetilacetamida (4,0 mL) foi adicionado mercapteto de metila de sódio (0,841 g, 12,0 mmols). A mistura reacional foi aquecida a 150°C durante 2 horas. Depois de resfriar, 2-bromo-1,1-dimetoxietano (1,41 mL, 12,0 mois) foi em seguida adicionado, e a mistura reacional foi diluída com etanol (5 mL) e aquecida a 80°C durante 1 hora. Depois que o sal precipitado foi isolado por filtração, o licor-mãe foi evaporado sob pressão reduzida. O resí- duo foi diluído com éter dietílico (50 mL), lavado com água, salmoura, seca- do em sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O resíduo foi diretamente u- sado na próxima etapa reacional sem outra purificação. LCMS: (M+H) =
249,9.
Etapa 2. (quinolin-6-iltio)acetaldeído
6-[(2,2-Dimetoxietil)tio]quinolina (1,0 g) foi dissolvido em 1N de ácido clorídrico aquoso (6 mL) e acetona (3 mL). A mistura reacional foi re- fluxada durante 3 horas. Acetona foi removida sob pressão reduzida. A ca- mada aquosa foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em
© sílica-gel com 20% de acetato de etila em hexanos para proporcionar o pro- duto desejado. LCMS: (M+H) = 204,0; (M+H20) = 221,9; (M+MeOH) = 236,0. Etapa 3. 4-acetil-2-fluorobenzonitrila
Ν,Ν,Ν’,/V-Tetrametiletilenodiamina (0,667 mL, 4,42 mmols), cia- neto de zinco (1,46 g, 12,4 mmols), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (54,05 mg, 0,059 mmol) e (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis (difenilfosfina) (124,3 mg, 0,215 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)etanona (4,34 g, 20,0 mmols) em /V,/V-dimetilfor- mamida (15 mL) em um tubo de micro-ondas. O tubo foi selado e desgaseifi- cado três vezes e aquecido a 160°C sob irradiação de micro-ondas com um tempo de retenção de 240 s e entrada de força máxima de 300 Watts. De- pois de resfriar, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite com uma camada fina de sílica-gel no diclorometano usando mediano como o eluente. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com aceta- to de etila em hexanos (0-40%) para produzir o produto desejado. (3,20 g, 98,1%).
Etapa 4. ácido 4-acetil-2-fluorobenzoico
Uma suspensão de 4-acetil-2-fluorobenzonitrila (2,42 g, 14,8 20 mmols) em ácido clorídrico aquoso (20%, 100 mL) foi refluxada (temperatura de banho de óleo: 1100C) durante a noite. Depois de resfriar, os cristais for- mados foram coletados porfiltração e secados para produzir o produto dese- jado (2,16 g). O licor-mãe foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com água e filtrado para produzir 300 mg do produto desejado. 25 (2,46 g, 91 %) LCMS (M+H)=182,9.
Etapa 5. 4-acetil-2-fluorobenzoato de metila
Ácido 4-acetil-2-fluorobenzoico (46,1 mmols, 0,0461 mol) em diclorometano (30 mL) foi tratado com cloreto de oxalila (7,8 mL, 92 mmols) e /V,A/-dimetilformamida (0,2 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada em 30 temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL, 0,78 mol) e resfriada a 0°C. Uma solução de metanol (4,7 mL) e trietilamina (16 mL, 120 mmols) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada em tem- peratura ambiente durante 1 hora, lavada com água, 1N de ácido clorídrico aquoso e salmoura. Os extratos orgânicos foram secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi puri- 5 ficado por cromatografia instantânea eluindo com 20% de acetato de etila em hexanos para proporcionar o produto desejado. (5,64 g, 62,4%).
Etapa 6. 2-flúor-4-(oxoacetil)benzoato de metila
Uma mistura de 4-acetil-2-fluorobenzoato de metila (1,6 g, 8,2 mmols) e 8,8M de brometo de hidrogênio em água (2,8 mL) em dimetil sulfó- 10 xido (20 mL), foi agitada durante a noite a 60°C. Depois de resfriar, a mistura foi vertida em gelo-água. A mistura reacional foi extraída com éter dietílico. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para produzir o produto dese- jado que foi usado na próxima etapa reacional sem outra purificação. (1,60 15 g, 93,3%).
Etapa 7. 4-(dietoxiacetil)-2-fluorobenzoato de metila
Uma mistura de 2-flúor-4-(oxoacetil)benzoato de metila (6,0 g, 0,028 mol), ortoformiato de etila (12,0 mL, 0,071 mol) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (200 mg) em tolueno (60 mL) foi aquecida sob refluxo 20 durante 4 horas. Depois de resfriar, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto desejado que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 8. 2-flúor-4-[3-(metiltio)-1,2,4-triazin-6-il]benzoato de metila
4-(Dietoxiacetil)-2-fluorobenzoato de metila (3,0 g, 0,01 mol) foi 25 dissolvido em etanol (30 mL). Tiosemicarbazida (1,2 g, 0,013 mol) e monoi- drato de ácido p-toluenossulfônico (100 mg) foram adicionados à mistura reacional. A mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 2 horas. Depois de resfriar a mistura reacional em temperatura ambiente, iodeto de metila (3 mL, 0,05 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em TA durante 30 2 horas, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dis- solvido em ácido acético (50 mL) e aquecido a 60°C durante 2 horas. A mis- tura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendi- do em metanol, e o precipitado foi coletado por filtração e secado sob pres- são reduzida para produzir o produto desejado. (1,2 g, 41%).
Etapa 9. 4-(3-amino~1,2,4-triazin-6-il)-2-fluorobenzoato de metila
Em uma solução de 2-flúor-4-[3-(metiltio)-1,2,4-triazin-6-il] ben- 5 zoato de metila (1,2 g, 4,3 mmols) em diclorometano (90 mL) a 0°C foi adi- cionada lentamente uma solução de ácido m-cloroperbenzoico (1,5 g, 6,4 mmols) em diclorometano (5,0 ml). A mistura reacional foi agitada a 0°C du- rante 2 horas e extinguida com tiossulfato de sódio aquoso saturado. A ca- mada orgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio aquoso satu- 10 rado, água, salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o intermediário desejado. LCMS: 295,9 (M+H).
Uma mistura do intermediário anterior com uma solução de 2M de amônia em álcool isopropílico (20 mL) foi agitada em temperatura ambi- ente durante 2 horas. O sólido formado foi coletado por filtração e lavado com isopropanol, para fornecer o produto desejado. (700 mg, 60%) LCMS:
248,9, 267,0.
Etapa 10. 2-flúor-4-[7-(quinolin-6-iltio)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzo- ato de metila
Em uma mistura resfriada (0oC) de (quinolin-6-iltio)acetaldeído
(40,6 mg, 0,2 mmol) e D-prolina (4,6 mg, 0,04 mmol) em clorofórmio (1,0 mL), foi adicionada A/-clorossuccinimida (26,7 mg, 0,2 mmol) com agitação. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, em seguida gradualmente aquecida em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura foi adiciona- 25 do 4-(3-amino-1,2,4-triazin-6-il)-2-fluorobenzoato de metila (24,8 mg, 0,1 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora. O solvente foi removi- do sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em isopropanol (2 mL) e aquecido a 100°C durante a noite. Depois de resfriar, a mistura foi filtrada, e
o filtrado foi purificado por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 432,3.
Exemplo 14: 2-(4-Bromo-3-fluorofenil)-7-(4-metoxifenóxi)imidazo[1,2-b]
[1,2,4]triazina Etapa 1. (4-metoxifenóxi)acetaldeído
1-(2,2-Dietoxietóxi)-4-metoxibenzeno (4,8 g, 20 mmols) foi dis- solvido em 1% de HCI aquoso (30 mL) e acetona (15 mL). A mistura reacio- nal foi aquecida e refluxada durante 2 horas. Acetona foi removida sob pres- 5 são reduzida. A mistura aquosa foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi secado sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. (3,30 g, 99,3%).
Etapa 2. 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-7-(4-metoxifenóxi)imidazo[ 1,2-b][1,2,4] triazina
Em uma mistura resfriada (0°C) de (4-metoxifenóxi)acetaldeído (33,2 mg, 0,2 mmol) e D-prolina (4,6 mg, 0,04 mmol) em clorofórmio (1,0 mL) foi adicionada /V-clorossuccinimida (26,7 mg, 0,2 mmol) com agitação. A mis- 15 tura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, em seguida gradualmente aqueci- da em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura reacional foi adicio- nada 6-(4-bromo-3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (26,9 mg, 0,1 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora, e em seguida o solvente foi re- movido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em isopropanol 20 (2 mL) e aquecido a 100°C durante a noite. Depois de resfriar, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 415,0/416,9. 10
15
Exemplo 15: 3-(4-Metoxifenóxi)-6-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)imidazo[1,2-a]piri- midina
Etapa 1. 5-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-amina
Uma suspensão de 4-metil-1 H-pirazol (0,72 g, 0,0088 mol), 5- bromopirimidin-2-amina (1,3 g, 7,3 mmols), iodeto de cobre(l) (58,2 mg, 0,306 mmol), N.N-dimetilciclo-hexano-l^-diamina (0,193 mL, 1,22 mmol), carbonato de potássio (1,77 g, 12,8 mmols) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 180°C durante 1 hora. Depois de resfri- ar, a mistura foi purificada por cromatografia em sílica-gel com metanol em cloreto de metileno (0-10%) para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 176,0.
Etapa 2. 3-(4-metoxifenóxi)-6-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)imidazo[ 1,2-aJpirimidina Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 14. LCMS: (M+H) = 322,0.
Exemplo 16: 6-(4-Bromofenil)-3-(4-metoxifenóxi)imidazo[1,2-a]pirimidina
Etapa 1. (2Z)-2-(4-bromofenil)-3-(dimetilamino)acrilaldeido
Cloreto de fosforila (55,0 mL, 590 mmols) foi adicionado gota a gota a /V,/V-dimetilformamida (80,0 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante um adicional de 30 minutos, depois dos quais ácido 4- bromofenilacético (43,0 g, 200 mmols) foi adicionado porção a porção. A mistura resultante foi aquecida durante a noite a 70°C. Depois de resfriar, a mistura reacional foi adicionada lentamente a uma mistura de gelo e água com resfriamento externo. Foi adicionado gelo com intermitência para man- ter a temperatura < 10°C. Quando a extinção foi concluída, carbonato de potássio e gelo foram adicionados lentamente até que o pH 11 tenha sido obtido. Foram adicionadas pequenas quantidades de etanol para controlar a espumação. À mistura alcalina foi adicionado tolueno (120 mL), e a mistura 5 reacional foi refluxada durante 1,5 hora e resfriada em temperatura ambien- te. A camada aquosa foi extraída com tolueno (2 χ 50 mL). Os extratos or- gânicos combinados foram lavados com água, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano/hexanos para produzir o produto desejado. (26,5 g, 10 52%) LCMS: (M+H) = 281,0/283,0.
Etapa 2. 5-(4-bromofenil)pirimidin-2-amina
Uma mistura de (Z)-2-(4-bromofenil)-3-(dimetilamino)acrilaldeído (1,27 g, 5 mmols), cloridrato de guanidina (0,525 g, 5,5 mmols) e carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmols) em etanol (10 mL) foi aquecida durante a 15 noite a 80°C. Depois de resfriar, a mistura reacional foi filtrada, lavada com metanol e água e secada sob alto vácuo para produzir o produto desejado (1,2 g, 96%). LCMS: (M+H) = 249,9/251,9.
Etapa 3. 6-(4-bromofenil)-3-(4-metoxifenóxi)imidazo[ 1,2-a]pirimidina
Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 14. LCMS: (M+H) = 395,9/397,9.
Exemplo 17: 2-cloro-N-metil-4-[3-(quinolin-6-ilóxi)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] benzamida
Etapa 1. 6-(2,2-dimetoxietóxi)quinolina
Em uma solução resfriada (O0C) de quinolin-6-ol (5,81 g, 40 mmols) em /V,A/-dimetilformamida (30 mL) foi adicionada uma solução de 1M de hexametildissilazano de sódio lentamente em THF (40 mL, 40 mmols). A mistura foi agitada durante 15 minutos depois dos quais, 2-bromo-1,1-dime- toxietano (5,18 mL, 44 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi em se- guida refluxada durante 6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão re- duzida. O resíduo foi diluído com éter dietílico (100 mL) e lavado com água, salmoura, secado em sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O resíduo foi 5 purificado por cromatografia instantânea eluindo com acetato de etila em hexanos. (0-50%) para produzir o produto desejado. (9 g, 96%) LCMS: (M+H)+ = 233,9.
Etapa 2. 2-(quinolin-6-ilóxi)acetaldeído
6-(2,2-Dimetoxietóxi)quinolina (9,0 g) foi dissolvida em 1N de 10 ácido clorídrico aquoso (60 mL) e acetona (30 mL). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Acetona foi removida sob pressão re- duzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila, e a solução foi neutraliza- da com 1N de NaOH aquoso. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o pro- 15 duto desejado que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. (4,8 g) LCMS: (M+H20) = 205,9 e (M+MeOH) = 219,9.
Etapa 3. 2-cloro-N-metil-4-[3-(quinolin-6-ilóxi)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il] benzamida
Este composto foi preparado usando procedimentos análogos ^ 20 àqueles para o Exemplo 14. LCMS: (M+H) = 430,0/432,0
Exemplo 18: 2-Flúor-N-metil-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropiI)imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il]benzamida
Etapa 1. quinolin-6-ilacetonitrila
Em uma mistura de (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis (difenil- 25 fosfina) (6,7 g, 12 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (10 g, 12 mmols), 6-bromoquinolina (120 g, 577 mmols) em A/,A/-dimetilformamida (360 mL) em um frasco de base arredondada de 3 gargalos com agitação sob pressão de nitrogênio positiva, foi adicionado (trimetilsilil)acetonitrila (98,7 mL, 721 mmols), seguido por difluoreto de zinco (42 g, 400 mmols). O frasco foi selado sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 105°C durante 20 horas. Depois de resfriar a solução em TA, a mistura reacional foi extinguida com uma solução de amônia aquosa e extra- 5 ida com acetato de etila (3 * 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e con- centrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado sob cromatografia instantânea eluindo com acetato de etila em hexanos (0-65%) para propor- cionar o produto desejado. (70 g, 72,1%) LCMS: (M+H) = 168,9.
Etapa 2. 1-quinolin-6-ilciclopropanocarbonitrila
60 mL de hidróxido de sódio aquoso a 50% foram adicionados a uma mistura de 1-bromo-2-cloroetano (22,0 mL, 265 mmols), quinolin-6- ilacetonitrila (16,0 g, 66,6 mmols) e cloreto de benziltrietilamônio (990 mg, 4,3 mmols) a 50°C. A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 3 horas. 15 Depois de resfriar em TA, a mistura reacional foi vertida em 100 mL de água e extraída com diclorometano (3 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combina- dos foram secados em sulfato de sódio, filtrados através de uma almofada de sílica-gel eluindo com 20% de acetato de etila em diclorometano. O filtra- do foi concentrado para produzir o produto desejado que foi usado na próxi- 20 ma etapa sem outra purificação. (12,4 g, 96%).
Etapa 3. 1 -quinolin-6-ilciclopropanocarbaldeído
Hidreto de di-isobutilalumínio (1M em THF, 96 mL, 96 mmols) foi adicionado a uma solução de 1-quinolin-6-ilciclopropanocarbonitrila (12,4 g, 63,9 mmols) em tolueno (120 mL) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. 25 A mistura reacional foi permitida aquecer a -5 a 0°C e agitada àquela tempe- ratura durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada a -60°C. Álcool iso- propílico (10 mL) foi adicionado gota a gota cuidadosamente. Depois de agi- tar durante 30 minutos, a mistura reacional foi aquecida a -5 a 0°C. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, extinguida com água e extraída 30 com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados através de uma almo- fada de sílica-gel eluindo com 40% de acetato de etila em hexanos. O filtra- do foi concentrado para produzir o produto desejado. (12 g, 95,1%).
Etapa 4. 6-1-[(E)-2-metoxivinil]ciclopropilquinolina
Em uma suspensão de cloro(metoximetil)trifenilfosforano (3,5 g, mmols) em tetra-hidrofurano (10 mL) a -10°C, foi adicionada gota a gota uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (10 mL). Depois que a mistura reacional foi agitada em TA durante 1 hora, a mis- tura reacional foi resfriada a O0C, e uma solução de 1-quinolin-6-ilciclopropa- nocarbaldeído (500 mg, 2,5 mmols) em THF (5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de sílica-gel eluindo com diclorometano. A solução foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia instan- tânea eluindo com acetato de etila em hexanos (0-30% em 17 minutos) para proporcionar o produto desejado. (450 mg, 78,8%) LCMS: (M+H) = 226,3. Etapa 5. (1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído Em uma solução de 6-1-[(E)-2-metoxivinil]ciclopropilquinolina
(450 mg, 2,0 mmols) em THF (30 mL), foram adicionados 3 ml de solução a 10% de HCI aquosa em temperatura ambiente com agitação. A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida neutralizada com bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi extraída com 20 acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado em sul- fato de sódio, filtrado e concentrado para produzir o produto desejado que foi usado na próxima etapa reacional sem outra purificação. (410 mg, 97,2%) LCMS: (Μ + H) = 212,2; (M + H2O + H) = 230,2.
Etapa 6. cloro( 1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído Em uma mistura de (1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído (410
mg, 1,94 mmol), D-prolina (45 mg, 0,39 mmol) em diclorometano (10 mL) resfriada (O0C), foi adicionada A/-clorossuccinimida (311 mg, 2,33 mmols) com agitação. A mistura reacional foi agitada a O0C durante 1 hora, em se- guida gradualmente aquecida em TA. A mistura reacional foi extinguida com 30 água, com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram concen- trados, e o resíduo purificado por cromatografia instantânea eluindo com a- cetato de etila em hexanos (0-25% em 18 minutos) para proporcionar o pro- duto desejado. (320 mg, 67,1%) LCMS: (Μ + H) = 246,2; (M + H2O + H) = 264,2.
Etapa 7. 2-flúor-N-metil-4-[3-( 1 -quinoiin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-aJpirimidin- 6-il]benzamida
Uma mistura de 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-flúor-N-metilbenza-
mida (0,72 g, 2,9 mmol) e 1-[2-cloro-1-hidróxi-2-(1-quinolin-6-ilciclopropil) etil]pirrolidina-2,5-diona (1,0 g, 2,9 mmols) em etanol (20 mL) foi agitada du- rante a noite a 105°C. Depois de resfriar, a mistura reacional foi purificada por RP-HPLC (pH = 2) para proporcionar o produto desejado como o sal de ácido trifluoroacético. (1,0 g, 43,9%) LCMS: (Μ + H) = 438,0.
Exemplo 19: 6-(4-bromofenil)-3-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-a]pirimidina
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Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 8. LCMS: (M+H) = 412,0/414,0; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,5 Hz1 1H), 8,18 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 3,75 (s, 3H).
Exemplo 20: 2-(4-fluorofenil)-7-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina
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Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 8. LCMS: (M+H) = 353,0; 1H-RMN (400 MHz, CD- Cl3): 8,88 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 - 8,01 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 3,76 (s, 3H).
Exemplo 21: 6-(1 -{6-[3-Flúor-4-(1 -metil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenil] imi- dazo[1,2-a]pirimidin-3-il}ciclopropil)quinolina Etapa 1. 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorofenol
Uma mistura de 5-bromopirimidin-2-amina (3,3 g, 19 mmols), ácido (3-flúor-4-hidroxifenil)morônico (2,7 g, 17 mmols), tetracis(trifenilfos- fina)paládio (0,6 g, 0,5 mmol), carbonato de sódio (18,3 g, 172 mmols) em 5 etanol (15 mL), água (5 mL) e tolueno (15 mL) foi aquecida a 120°C durante 3 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com água e salmoura, secado em MgS04, filtrado e concentrado, para obter o produto desejado que foi diretamente usado na próxima etapa.
Etapa 2. 2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorofenóxi]propionato de terc-butila Em uma solução de trifenilfosfina (0,315 g, 1,2 mmol) em tetra- hidrofurano (THF, 5,0 mL), foram adicionados azodicarboxilato de dietila (0,19 mL, 1,2 mmol) e (S)-2-hidroxipropanoato de ferc-butila (292 mg, 2 mmols) seguidos por 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorofenol (0,20 g, 1,0 mmol) em TA (TA) sob nitrogênio. A mistura foi agitada durante a noite em TA, evaporada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel pa- ra proporcionar o produto desejado (0,24 g, 72%). LCMS: (M+H) = 334,1. Etapa 3. 2-{2-flúor-4-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il] fenóxijpropanoato de terc-butila Uma mistura de 2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorofenóxi] pro-
panoato de ferc-butila (0,33 g, 1,0 mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil) acetaldeído (0,24 g, 1,0 mmol) em isopropanol foi aquecida durante a noite a 100°C. Depois de resfriar em TA, a mistura foi purificada por RP-HPLC (pH 2,0) para proporcionar o produto desejado (0,22 g, 42%). LCMS: (M+H) = 525,2.
Etapa 4. ácido 2-{2-flúor-4-[3-( 1-quinolin-6-ilciciopropil)imidazo[1,2-a]pirimi- din-6-il]fenóxi}propanoico
terc-Butil-2-{2-flúor-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il]fenóxi}propanoato (100 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em um sol- vente misto de cloreto de metileno (5,0 mL) e ácido trifluoroacético (5,0 mL). A solução foi agitada em TA durante 2 horas. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado com tolueno três vezes e foi diretamente usado na próxima etapa. LCMS: (M+H) = 469,1.
Etapa 5. 6-( 1-{6-[3-flúor-4-(1-metil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]imidazo [1,2-a]pÍrimidin-3-il}ciclopropil)quinolina
propil)imidazo[1,2-a3pirimidin-6-il]fenóxi}propanoico (59,1 mg, 0,126 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de ben- zotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (56 mg, 0,126 mmol), pirrolidina (9,0 mg, 0,13 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,1 mL) em TA. A mistura foi agitada em TA durante 3 horas, e em seguida purificada por RP-HPLC (pH
10) para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 522,0.
Exemplo 22: 6-{1 -[6-(1 H-Pirazol-1 -il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}
rimidin-2-amina (1,3 g, 7,3 mmols), iodeto de cobre(l) (58,2 mg, 0,306 mmol), 20 N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,193 mL, 1,22 mmol), carbonato de potássio (1,77 g, 12,8 mmols) em N,N-dimetilformamida (5,00 mL) foi irradi- ada sob micro-ondas a 180°C durante 1 hora. Depois de resfriar, a mistura foi purificada por cromatografia em sílica-gel com metanol em cloreto de me- tileno, (0-10%) para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 162,1. 25 Etapa 2. 6-{1 -[6-(1 H-pirazol-1 -il)ímidazo[1,2-a]pirimídin-3-íl]ciclopropil} quino- Iina
mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído (0,1 g, 0,5 mmol) em iso-
Em uma solução de ácido 2-{2-flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclo-
quinolina
Etapa 1. 5-( 1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-amina
Uma suspensão de 1 H-pirazol (0,42 g, 0,0061 mol), 5-bromopi-
Uma mistura de 5-(1 H-pirazol-1-il)pirimidin-2-amina (0,08 g, 0,5 propanol (15 mL) foi aquecida durante a noite a 90°C. Depois de resfriar, a mistura foi purificada por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar o produto de- sejado. LCMS: (M+H) = 353,1.
Exemplo 23: 6-{1 -[6-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il] ciclo- 5 propil}quinolina
Este composto foi preparado a partir de 4-metil-1 H-pirazol usan- do procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 22. LCMS: (M+H) =
367,1.
Exemplo 24: N,N-Dimetil-1-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimi- 10 din-6-il]-1H-pirazol-4-carboxamida
Etaoa 1. 1 -[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]-1H- pirazol-3-carboxilato de etila
Este composto foi preparado a partir de etila 1 H-pirazol-3-carbo- xilato usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 22, Etapas 1 15 e 2. LCMS: (M+H) = 425,1.
Etapa 2. ácido 1 -[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]~ 1H- pirazol-4-carboxílico
1 -[3-(1 -Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1 H- pirazol-4-carboxilato de etila (0,42 g, 1,0 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ,20 mL) e foi tratado com uma solução aquosa de hidróxido de lítio (0,048 g, 2,0 mmols) em água (5 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante 2 horas, resfri- ada em TA, neutralizada com 1N de HCI (2 mL). Os voláteis foram removi- dos sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado com tolueno (3x) e secado para proporcionar o produto desejado que foi diretamente usado na próxima etapa. LCMS: (M+H) = 397,1.
Etapa 3. N,N-dimetil-1-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]-1 H-pirazol-4-carboxamida
Em uma solução de ácido 1 -[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imidazo 5 [1,2-a]pirimidin-6-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (50 mg, 0,13 mmol) em N1N- dimetilformamida (1,0 mL), foram adicionados hexafluorofosfato de benzotri- azol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (65 mg, 0,15 mmol), dimetilamina (2M em THF, 0,10 mL, 0,2 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,10 mL). A mistura foi agitada em TA durante 2 horas e purificada por RP-HPLC (pH 10) para 10 proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 424,1.
Exemplo 25: N-[1 -(4-metil-1,3-tiazol-2-il)etil]-1 -[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1 H-pirazol-4-carboxamida
Este composto foi preparado a partir de ácido 1-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico usando pro- cedimento análogo àquele para o Exemplo 24. LCMS: (M+H) = 521,0.
Exemplo_26: N-Ciclo-hexil-3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-
a]pirimidina-6-carboxamida
Etapa 1. 3-( 1 -quinolin-6-Hciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de metila
Uma mistura de 2-aminopirimidina-5-carboxilato de metila (153
mg, 1,0 mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído (270 mg, 1,1 mmol) em álcool isopropílico (3 mL) foi aquecida a 100°C durante 4 horas. Depois de resfriar em TA, a mistura foi diluída com metanol (3 mL) e subme- tida à RP-HPLC preparativa para proporcionar os dois regioisômeros: 3-(1- quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxilato de metila (isô- mero-l, 45 mg, Rt = 1,763 minuto) e 3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidina-7-carboxilato de metila (Isômero-ll, 89 mg, Rt = 1,001 minuto).
LCMS: (M+H) = 345,1.
Etapa 2. ácido 3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carbo- xílico
midina-6-carboxilato de metila (14 mg, 0,040 mmol, isômero-l da Etapa 1), 10 1M de hidróxido de lítio em água (0,16 mL) e metanol (1,0 mL) foi agitada durante a noite em TA. A mistura foi neutralizada com 1N de HCI (0,16 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi secado para produzir o produto desejado que foi diretamente usado na próxima etapa. LCMS: (M+H) = 331,0.
Etapa 3. N-ciclo-hexil-3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidina-6- carboxamida
ácido 3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxílico (8,26 mg, 0,025 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi) tripirrolidinofos- fônio (14,3 mg, 0,0275 mmol) e ciclo-hexanomina (5,7 pL, 0,05 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) em TA. A mistura foi agitada em TA durante
2 horas e diluída com metanol (1,3 mL). A solução resultante foi purificada por RP-HPLC para produzir o produto desejado. LCMS: (M+H) = 412,1.
Exemplo_27: 3-(1 -Quinolin-6-ilciclopropil)-N-(tetra-hidrofurano-2-
ilmetil)imidazo [1,2-a]pirimidina-6-carboxamida
Uma mistura de 3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] piri-
Trietilamina (13,9 pL, 0,1 mmol) foi adicionada a uma mistura de
Este composto foi preparado a partir de ácido 3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxílico usando procedimento aná- logo àquele para o Exemplo 26. LCMS: (M+H) = 414,1. Exemplo 28: N-Ciclobutil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimi- din-6-il]benzamida
Etapa 1. 4-(2-aminopirimidin-5-il)benzoato de terc-butila
Carbonato de sódio (0,636 g, 6,0 mmols) em água (2,0 mL) foi 5 adicionado a uma mistura de 5-bromopirimidin-2-amina (0,348 g, 2,0 mmols), ácido [4-(terc-butoxicarbonil)fenil]borônico (0,533 g, 2,4 mmols) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (69 mg, 0,06 mmol) em etanol (3 mL) e tolueno (3 mL). A mistura foi aquecida a 120°C durante 3 horas. Depois de resfriar em TA, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A ca- -10 mada orgânica foi secada em Na2SO^ filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado (470 mg, 86,6%), que foi di- retamente usado na próxima etapa. LCMS: (M+H) = 272,1.
Etapa 2. 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoato de terc-butila
Uma mistura de 4-(2-aminopirimidin-5-il)benzoato de ferc-butila
(0,144 g, 0,531 mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído (0,156 g, 0,637 mmol) em álcool isopropílico (3 mL) foi aquecida durante a noite a 90°C. A mistura foi ajustada em pH = 9 utilizando trietilamina, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando 20 MeOH em cloreto de metileno (0-5%) para proporcionar o produto desejado (125 mg, 50,9%). LCMS: (M+H) = 463,1.
Etapa 3. ácido 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] ben- zoico
terc-Butil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] benzoato (0,125 g, 0,27 mmol) foi tratado com 4M de HCI em 1,4-dioxano (1,5 mL) em TA durante 3 horas. A mistura foi decantada. O sólido foi lavado com éter e secado para produzir o produto desejado como sal de HCI (129 mg, 99,5%), que foi diretamente usado na próxima etapa sem outra purifica- ção. LCMS: (M+H) = 407,1.
Etaoa 4. N-ciclobutil-4-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6- UJbenzamida
N,N-Di-isopropiletilamina (30,0 pL, 0,172 mmol) foi adicionada a 5 uma mistura de dicloridrato de ácido 4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imida- zo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico (18,5 mg, 0,0386 mmol), ciclobutanamina (4,12 mg, 0,0579 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dime- tilamino)fosfônio (20,5 mg, 0,0463 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL). A mistura foi agitada em TA durante 3 horas e diluída com metanol (0,8 mL). A 10 solução resultante foi purificada por RP-HPLC (pH 10) para produzir o produ- to desejado. LCMS: (M+H) = 460,1.
Exemplo 29: 6-(1 -{6-[4-(Azetidin-1 -ilcarbonil)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il} ciclopropil)quinolina
O
Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido 4- [3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 28. LCMS: (M+H) = 446,1. Exemplo 30: N,N-Dimetil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimi- din-6-il]benzamida
O
Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido 4- [3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 28. LCMS: (M+H) = 434,1. Exemplo 31: 4-[3-(1 -Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-N- (tetra-hidrofurano-2-ilmetil)benzamida 10
15
Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido A- [3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 28. LCMS: (M+H) = 490,1. Exemplo 32: N-(1 -Benzilpirrolidin-3-il)-N-metil-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido A- [3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 28. LCMS: (M+H) = 579,2. Exemplo 33: N-(1 -Piridin-2-ilpiperidin-4-il)-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imi- dazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido A- [3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 28. LCMS: (M+H) = 566,2. Exemplo 34: N-(1-Piridin-2-iletil)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il]benzamida
O
Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido A- [3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 28. LCMS: (M+H) = 511,1. Exemplo 35: 6-{1 -[6-(4-[(3S)-3-Fluoropirrolidin-1 -il]carbonilfenil)imidazo[1,2-a] pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina
O
Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido 4-
[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 28. LCMS: (M+H) = 478,1. Exemplo 36: N-[1 -(Metoximetil)ciclobutil]-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imi- dazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido
4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 28. LCMS: (M+H) = 504,1 Exemplo 37: N-(1 -Piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imi- dazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Etapa 1. (1-piridin-2-ilpirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila
Uma mistura de 2-fluoropiridina (1,0 g, 10,3 mmols) com pirroli- din-3-ilcarbamato de ferc-butila (1,80 g, 9,66 mmols) foi aquecida a 120°C durante 5 horas. Depois de resfriar em TA, o sólido formado foi tratado com éter, filtrado e lavado com éter. O sólido foi coletado e secado para produzir o produto desejado (2,50 g, 98,2%). LCMS: (M+H) = 264,1.
Etapa 2. Dicloridrato de 1-(piridin-2-il)pirrolidin-3-amina
solvido em metanol (4 mL) e tratado com 4M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (8 mL). A mistura foi agitada durante a noite em TA. Os solven- tes foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter e secado para produzir o produto desejado (2,1 g, 92%). LCMS: (M+H) =
164,1.
Etapa 3. N-( 1-piridin-2-ilpirrolidin~3-il)-4-[3-( 1-quinolin-6~ilciclopropil)imidazo [ 1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 28. LCMS: (M+H) = 552,2.
Exemplo 38: 6-[1-(6-{4-[(3-Piridin-2-ilpirrolidin-1-il)carbonil]fenil}imidazo[1,2-a] pirimidin-3-il)ciclopropil]quinolina
[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin~6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 28. LCMS: (M+H) = 537,2.
Exemplo 39: 6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(Piridin-2-ilóxi)pirrolidin-1-il]carbonilfenil) imi- dazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina
(1-Piridin-2-ilpirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (2,5 g) foi dis-
Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido 4-
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Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido 4-
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Etapa 1. Diidrocloreto de (S)-2-(pirrolidin-3-ilóxi)piridina
Em uma solução de (S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (0,936 g, 5,0 mmols) em Ν,Ν-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,3 g, 7,5 mmols). A mistura foi agitada em TA durante 30 minutos, seguida por adição de 2-fluoropiridina (0,5 g, 5,15 mmols). A mistu- ra foi aquecida durante a noite a 80°C. Depois de resfriar em TA, a mistura 5 foi vertida em gelo-água e extraída com EtOAc (3 * 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO^ filtradas e concentradas para produzir o produto bruto. LCMS: (M+56) =
209,1.
O produto anterior foi tratado com 4M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4,0 mL) e agitado em TA durante 1 hora. Éter (10 mL) foi adicionado, e o solvente foi decantado. O sólido foi lavado com éter e seca- do para produzir o produto desejado (1,07 g, 90,2%).
Etapa 2. 6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(piridin-2-ilóxi)pirrolidin-1-il]carbonilfenil)imidazo [ 1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido 4-
[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 28. LCMS: (M+H) = 553,2. Exemplo 40: N-[2-(Piridin-2-ilóxi)etil]-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo [1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
5 ,
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Etapa 1. [2-(piridin-2-ilóxi)etil]carbamato de terc-butila
Azodicarboxilato de dietila (630 pL, 4,00 mmols) foi adicionado a uma mistura de 2-hidroxipiridina (0,380 g, 4,0 mmols), (2-hidroxietil) carba- mato de ferc-butila (0,322 g, 2,0 mmols) e trifenilfosfina (1,05 g, 4,0 mmols) em THF (6,0 mL). A mistura foi agitada durante a noite em TA e concentra- 25 da. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel com EtOAc em hexanos para produzir o produto (0,353 g, 74,1%). LCMS: (M+H) = 239,2.
Etaoa 2. Dicloridrato de 2-(piridin-2-ilóxi)etanamina 2-(Piridin-2-ilóxi) etilcarbamato de terc-butila (0,353 g) foi tratado
com 4M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (0,6 mL) em TA durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter e secado para produzir o produto desejado (0,30 g, 96,8%).
Etapa 3. N-[2-(piridin-2-ilóxi)etil]-4-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a] pirimidin-6-il]benzamida
[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 28. LCMS: (M+H) = 527,1 Exemplo 41: N-[1 -metil-2-(piridin-2-ilóxi)etil]-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
mato de terc-butila usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 40. LCMS: (M+H) = 541,1.
Exemplo 42: N-(2-Fenoxietil)-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]piri- midin-6-il]benzamida
[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 28. LCMS: (M+H) = 526,2.
Exemplo 43: N-(1S)-2,2-Dimetil-1-[(metilamino)carbonil]propil-4-[3-(1-quino- lin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido 4-
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Este composto foi preparado a partir de (2-hidroxipropil) carba-
o
Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido 4- Etapa 1. dicloridrato de ácido (2S)-3,3-dimetil-2-({4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]benzoil}amino)butanoico
Trietilamina (230 μΙ_) foi adicionada a uma mistura de dicloridrato de ácido 4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico 5 (162 mg, 0,339 mmol), cloridrato de (2S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoato de ferc-butila (75,8 mg, 0,339 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio (165 mg, 0,373 mmol) em cloreto de metileno (10 mL). A mistura foi agitada em TA durante 3 horas, lavada com NaHCO3 (7,5%) e salmoura, secada em Na2SO^ filtrada e concentrada. O resíduo 10 [LCMS: (M+H) = 576,2] foi tratado com HCI em 1,4-dioxano (4M, 1,0 mL) em TA durante 3 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com éter e secado para produzir o produto desejado.
Etapa 2. N-(1S)-2,2-dimetH-1-[(metilamino)carbonil]propil-4-[3-( 1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida ,15 Ν,Ν-Di-isopropiletilamina (30,0 pL, 0,172 mmol) foi adicionada a
uma mistura de dicloridrato de ácido (2S)-3,3-dimetil-2-(4-[3-(1-quinolin-6-ilciclo- propil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoilamino)butanoico (15,4 mg, 0,0260 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (12,6 mg, 0,0286 mmol) e metilamina (2M em THF, 0,020 mL) em N,N-dime- 20 tilformamida (1,0 mL). A mistura foi agitada em TA durante 3 horas e diluída com metanol (0,8 mL). A solução resultante foi purificada por RP-HPLC (pH = 10) para produzir o produto desejado. LCMS: (M+H) = 533,2.
Exemplo 44: N-(1S)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2,2-dimetilpropil-4-[3-(1- quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida "V" ο
O
Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido
(2S)-3,3-dimetil-2-(4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]benzoilamino)butanoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H) = 547,2.
Exemplo 45: N-[(1 S)-1 -(Azetidin-1 -ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]-4-[3-(1 -quino- lin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
(2S)-3,3-dimetil-2-(4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] benzoilamino)butanoico usando procedimentos análogos àqueles para o E- xemplo 43. LCMS: (M+H) = 559,2.
Exemplo 46: N-Ciclopropil-3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]piri- midin-6-il]benzamida
adicionado a uma mistura de 5-bromopirimidin-2-amina (0,348 g, 2,0 mmols), ácido [3-(terc-butoxicarbonil)fenil]borônico (0,533 g, 2,4 mmols) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (69 mg, 0,06 mmol) em etanol (3,0 mL) e tolueno
Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido
15
Etapa 1. 3-(2-aminopirimidin-5-il)benzoato de terc-butila
Carbonato de sódio (0,636 g, 6,0 mmols) em água (2,0 mL) foi (3,0 mL). A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante 3 horas. A mistu- ra foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em IS^SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo foi tratado com metanol. O precipitado foi filtrado e secado para produzir o produto (399 mg, 73,5%). 272,1.
Etapa 2. ácido 3-[3-(1-(quinolin-6-il)ciclopropH)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il] benzoico
(167 mg, 0,616 mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído (151 mg, 10 0,616 mmol) em álcool isopropílico (3 mL, 40 mmols) foi aquecida durante a noite a 90°C. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi tratado com 50% de TFA em cloreto de metileno (2,0 mL) em TA durante 2 horas. Os solventes foram evaporados, e o resíduo foi lavado com éter e secado para produzir o produto desejado como um sal de TFA (0,36 g), que foi diretamente usado 15 na próxima etapa sem outra purificação. LCMS: (M+H)+ = 407,1.
Etapa 3. N-ciclopropil-3-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-
il]benzamida
uma mistura de sal de TFA de ácido 3-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imida- 20 zo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico (126,9 mg, 0,2 mmol), ciclopropilamina (17,1 mg, 0,3 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfônio (97,3 mg, 0,22 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL). A mistura foi agitada em TA durante 3 horas, e foi diluída com metanol (0,8 mL). A so- lução resultante foi purificada por RP-HPLC (pH = 10) para produzir o produ- 25 to desejado. LCMS: (M+H) = 446,1.
Exemplo 47: N-(Piridin-2-ilmetil)-3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il]benzamida
Uma mistura de 3-(2-aminopirimidin-5-il)benzoato de ferc-butila
N,N-Di-isopropiletilamina (194 pL, 1,11 mmol) foi adicionada a Este composto foi preparado a partir de sal de TFA de ácido 3- [3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 46. LCMS: (M+H) = 497,1. Exemplo 48: N,N-Dimetil-3-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimi- 5 din-6-il]benzamida
Este composto foi preparado a partir de sal de TFA de ácido 3- [3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 46. LCMS: (M+H) = 434,1. Exemplo 49: N-metil-3-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] benzamida
Este composto foi preparado a partir de sal de TFA de ácido 3- [3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 46. LCMS: (M+H) = 420,1. Exemplo 50: N-[(1 S)-1 -metil-2-(metilamino)-2-oxoetil]-4-[3-(1 -quinolin-6-ilci- clopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido 4- [3-(1 -quinolin-6-ilcic!opropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H) = 491,1. Exemplo 51: N-[(1 R)-1-metil-2-(metilamino)-2-oxoetil]-4-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido 4- [3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 43. LCMS: (M+H) = 491,1. Exemplo 52: (3R)-1-{4-[3-(1-Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] benzoil}pirrolidina-3-carbonitrila
Este composto foi preparado a partir de dicloridrato de ácido 4- [3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 28. LCMS: (M+H) = 485,1. Exemplo 53: 4-{5-[3-(1-quinolin-6~ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] pi- ridin-2-il}piperazina-1-carboxilato de metila
O
Etapa 1. 4-[5-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Carbonato de sódio (1,59 g) em água (6,0 mL) foi adicionado a
uma mistura de 4-[5-(4,4l5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il] piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,205 g, 0,526 mmol), 5-bromopi- rimidin-2-amina (0,0940 g, 0,54 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (35 mg, 0,03 mmol) em etanol (6,0 mL) e tolueno (6,0 mL). A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc e á- 5 gua. O precipitado foi coletado por filtração para produzir o produto desejado (120 mg, 63,9%). LCMS: (M+H) = 357,1.
Etaoa 2. 4-{5-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-H]piridin-2- il}piperazina-1 -carboxilato de terc-butila
Uma mistura de 4-[5-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-2-il]piperazina- 10 1-carboxilato de terc-butila (0,120 g, 0,337 mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilci- clopropil)acetaldeído (0,0827 g, 0,337 mmol) em álcool isopropílico (2,0 mL) foi aquecida durante a noite a 100°C. A mistura foi diluída com metanol e purificada por RP-HPLC (pH 10,0) para produzir o produto desejado (80 mg, 43,4%). LCMS: (M+H) = 548,2.
Etapa 3. 6-{1-[6-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il] ciclo- propiljquinolina
4-{5-[3-(1 -Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] piri- din-2-il}piperazina-1-carboxilato de terc-butila (80,0 mg, 0,146 mmol) em clo- reto de metileno (1,0 mL) foi tratado com ácido trifluoroacético (1,0 mL) em 20 TA durante 2 horas. Os voláteis foram evaporados, e o resíduo foi coevapo- rado com acetonitrila para produzir o produto desejado (125 mg) como um sal de TFA que foi diretamente usado na próxima etapa sem outra purifica- ção. LCMS: (M+H) = 448,1.
Etapa 4. 4-{5-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]piridin-2- il}piperazina-1-carboxilato de metila
4-Metilmorfolina (19,3 pL, 0,175 mmol) foi adicionada a uma so- lução de sal de TFA de 6-{1-[6-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piri- midin-3-il]ciclopropil}quinolina (25,0 mg, 0,0292 mmol) em acetonitrila (0,8 mL), seguida por adição de Cloroformiato de metila (3,39 pL, 0,0438 mmol). 30 A mistura foi agitada em TA durante 30 minutos e foi diluída com metanol (1,0 mL). A solução resultante foi purificada por RP-HPLC (pH = 10) para produzir o produto desejado. LCMS: (M+H) = 506,1. Exemplo 54: 6-[1 -(6-{6-[4-(Metilsulfonil)piperazin-1 -il]piridin-3-il}imidazo[1,2- a]pirimidin-3-il)ciclopropil]quinolina
(6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 53. LCMS: (M+H) = 526,1.
Exemplo 55: N,N-Dimetil-4-{5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pi- rimidin-6-il]piridin-2-il}piperazina-1-carboxamida
(6-piperazin-1 -ilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina
usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 53. LCMS: (M+H) = 519,2.
Exemplo 56: N-(1S)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2-metilpropil-4-[3-(1-quinolin- 6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
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Este composto foi preparado a partir de sal de TFA de 6-{1-[6-
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Este composto foi preparado a partir de sal de TFA de 6-{1-[6-
T
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Etaoa 1. (1S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-2-metilpropilcarbamato de terc-butila N,N-Di-isopropiletilamina (1,0 mL, 5,74 mmols) foi adicionada a uma mistura de ácido (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoico (0,217 g, 1,0 mmol), cloridratode N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,211 g, 1,1 mmol) e dimetilamina em THF (2M, 1,0 mL) em cloreto de metile- 5 no (10 mL). A mistura foi agitada durante a noite em TA. A mistura foi lavada com água, solução de NaHCO3 saturada, salmoura, secada em NaaSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel para pro- duzir o produto desejado (131 mg, 53,6%).
Etapa 2. cloridrato de (2S)-2-amino-N,N,3-trimetilbutanamida (1S)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2-metilpropilcarbamato de terc-
butila (131 mg) foi tratado com 4M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (1,0 mL) em TA durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão re- duzida. O resíduo foi secado para produzir o produto desejado (96 mg).
Etapa 3. N-(1S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-2-metilpropil-4-[3-( 1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
N,N-Di-isopropiletilamina (40,0 pL, 0,23 mmol) foi adicionada a uma mistura de dicloridrato de ácido 4-[3-(1 -quinoIin-6-ilciclopropil) imidazo [1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico (21 mg, 0,044 mmol), cloridrato de (2S)-2- amino-N,N,3-trimetilbutanamida (11,9 mg, 0,0657 mmol) e hexafluorofosfato 20 de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (23,2 mg, 0,0526 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL). A mistura foi agitada em TA durante 3 horas e foi diluída com metanol (0,8 mL). A solução resultante foi purificada por RP-HPLC (pH 10) para produzir o produto desejado. LCMS: (M+H) = 533,2. Exemplo 57: N-1-[(Dimetilamino)carbonil]ciclobutil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclo- 25 propil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Este composto foi preparado a partir de ácido 1-(terc-butoxicar- bonilamino)ciclobutanocarboxílico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 56. LCMS: (M+H) = 531,2.
Exemplo 58: N-[(1 S)-1 -(Azetidin-1 -ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]-5-[3-(1 -quino- lin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-iI]piriclina-2-carboxamida
Etaoa 1. Ácido 5-(2-aminopirimidin-5-il)picolínico 5 Carbonato de sódio (0,636 g, 6,0 mmols) em água (2,0 mL) foi
adicionado a uma mistura de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) pirimidin-2-amina (0,442 g, 2,0 mmols), metil éster de ácido 5-bromopiridina- 2-carboxílico (0,518 g, 2,4 mmols) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (69 mg, 0,06 mmol) em etanol (3,0 mL) e tolueno (3,0 mL). A mistura resultante foi 10 aquecida a 120°C durante 3 horas. Os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e ajustado com 1N de HCI em pH = 4. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e EtOAc e secado para produzir o produto desejado (0,25 g, 58%). LCMS: (M+H) = 217,0.
Etaoa 2. (2S)-2-([5-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-2-H]carbonilamino)-3,3-dime- tilbutanoato de terc-butila
N,N-Di-isopropiletilamina (1,13 mL, 6,48 mmols) foi adicionada a uma mistura de cloridrato de (2S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoato de ferc-butila (0,250 g, 1,12 mmol) e ácido 5-(2-aminopirimidin-5-il)piridina-2-carboxílico 20 (0,242 g, 1,12 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL). A mistura foi agitada em TA durante 3 horas e filtrada. O filtrado foi diluído com metanol (10 mL). A solução resultante foi purificada por RP-HPLC (pH 10) para produzir o produto desejado (182 mg, 42,3%). LCMS: (M+H) = 386,2.
Etapa 3. Ácido (2S)-3,3-dimetil-2-[({5-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo [ 1,2-a]pirimidin-6-il]piridin~2-H}carbonil)amino]butanoico
Uma mistura de (2S)-2-([5-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-2-il] car- bonilamino)-3,3-dimetilbutanoato de terc-butila (0,182 g, 0,472 mmol) e cio- ro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído (0,128 g, 0,519 mmol) em álcool iso- propílico (2 mL) foi aquecida durante a noite a 90°C. A mistura foi ajustada em pH 9 adicionando trietilamína, e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando MeOH em cloreto de meti- 5 Ieno (0-5%) para produzir o ferc-butil éster (0,21 g, 77,1%). LCMS: (M+H) = 577,2.
O ferc-butil éster anterior (0,21 g) foi tratado com 4M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (1,0 mL) em TA durante 3 horas. O éter (3 mL) foi adicionado. O solvente foi decantado. O resíduo foi lavado com éter e secado para produzir o produto desejado como um sal de HCI (0,229 g). LCMS: (M+H) = 521,3.
Etapa 4. N-[( 1 S)-1-(azetidin-1-ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]-5-[3-( 1 -quinolin-6- Hciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-H]piridina-2-carboxamida
N,N-Di-isopropiletilamina (30 pL, 0,172 mmol) foi adicionada a 15 uma mistura de triidrocloreto de ácido (2S)-3,3-dimetil-2-[(5-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]piridin-2-ilcarbonil)amino]butanoico (16,4 mg, 0,026 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimeti- lamino)fosfônio (12,6 mg, 0,0286 mmol) e cloridrato de azetidina (3,65 mg, 0,039 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL). A mistura foi agitada em TA 20 durante 3 horas e foi diluída com metanol (0,8 mL). A solução resultante foi purificada por RP-HPLC (pH 10) para produzir o produto desejado. LCMS: (M+H) = 560,2.
Exemplo 59: N-(1S)-2,2-Dimetil-1-[(metilamino)carboni!]propil-5-[3-(1-quino- lin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]piridina-2-carboxamida
Este composto foi preparado a partir de triidrocloreto de ácido
(2S)-3,3-dimetil-2-[(5-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]piridin-2-ilcarbonil)amino]butanoico usando procedimentos análogos àque- ies para o Exemplo 58. LCMS: (M+H) = 534,2.
Exemplo 60: N-(1 S)-1 -[(Ciclopropilamino)carbonil]-2,2-dimetilpropil-5-[3-(1 - quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]piridina-2-carboxamida
(2S)-3,3-dimetil-2-[(5-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]piridin-2-ilcarbonil)amino]butanoico usando procedimentos análogos àque- les para o Exemplo 58. LCMS: (M+H) = 560,2.
Exemplo 61: N-[(1S)-2-(Dimetilamino)-1-metil-2-oxoetil]-5-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]piridina-2-carboxamida
(2S)-3,3-dimetil-2-[(5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] piridin-2-ilcarbonil)amino]butanoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 58. LCMS: (M+H) = 506,2.
Exemplo 62: N-[(1R)-2-(Dimetilamino)-1-metil-2-oxoetil]-5-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]piridina-2-carboxamida
Este composto foi preparado a partir de triidrocloreto de ácido
o
10
Este composto foi preparado a partir de triidrocloreto de ácido
Este composto foi preparado a partir de triidrocloreto de ácido (2S)-3,3-dimetil-2-[(5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]piridin-2-ilcarbonil)amino]butanoico usando procedimentos análogos àque- Ies para o Exemplo 58. LCMS: (M+H) = 506,1.
Exemplo 63: 6-(1-{6-[4-(2-Oxo-2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]imidazo[1,2-a] pirimi- din-3-il}ciclopropil)quinolina
cAx» hP
r»
N N
Etapa 1. 1-[(4-bromofenóxi)acetil]pirrolidina Cloreto de oxalila (0,5 mL, 5,9 mmols) foi adicionado a uma sus-
pensão de ácido (4-bromofenóxi) acético (0,462 g, 2,0 mmols) em cloreto de metileno (10 mL) e 2 gotas de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura foi agitada em TA durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com cloreto de metileno (10 mL), resfriado com banho de 10 gelo-água e 1M de solução aquosa de hidróxido de sódio (3,0 mL) foi adicio- nado. À mistura foi adicionada pirrolidina (167 pL, 2,0 mmols). A mistura foi agitada e permitida aquecer em TA. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada em Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi diretamente usado na próxima etapa sem outra purificação (550 mg, 15 96,7%). LCMS: (M+H) = 286,0/284,0
Etapa 2. 5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenil]pirímidin-2-amina
Carbonato de sódio (0,318 g, 3,0 mmols) em água (2,0 mL) foi adicionado a uma mistura de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) pirimidin-2-amina (0,221 g, 1,0 mmol), 1-[(4-bromofenóxi)acetil]pirrolidina 20 (0,341 g, 1,2 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (35 mg, 0,03 mmol) em etanol (1,5 mL) e tolueno (1,5 mL). A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante 3 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água e sal- moura. A camada orgânica foi secada em Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo (0,29 g) foi diretamente usado na próxima 25 etapa sem outra purificação. LCMS: (M+H) = 299,1.
Etapa 3. 6-(1 -{6-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il} ciclopropil)quinolina. Uma mistura de 5-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletóxi)fenil]pirimidin-2-
amina (23,9 mg, 0,08 mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído (19,6 mg, 0,08 mmol) em álcool isopropílico (0,4 mL) foi aquecida durante a noite a 90°C. A mistura foi diluída com metanol e purificada por RP-HPLC (pH 10) para produzir o produto desejado. LCMS: (M+H) = 490,1.
Exemplo 64: 1-{4-[3-(1-Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] fenil} ciclopropanocarbonitrila.
propanocarbonitrila usando procedimentos análogos àqueles para o Exem- pio 63, Etapas 2 e 3. LCMS: (M+H) = 428,1.
Exemplo 65: N,N-Dimetil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropi|)imidazo[1,2-a] pirimi- din-6-il]benzenossulfonamida
uma mistura de N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametii-1,3,2-dioxaborolan-2-il) ben- 15 zenossulfonamida (93,4 mg, 0,3 mmol), 5-bromopirimidin-2-amina (43,5 mg, 0,25 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (8,7 mg, 0,0075 mmol) em etanol (1,0 mL) e tolueno (1,0 mL). A mistura resultante foi aquecida a 120°C du- rante 2 horas. A mistura foi diluída com água, filtrada e lavada com água. O sólido foi coletado e secado. Cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído (45,0 20 mg, 0,183 mmol) em isopropanol (1,0 mL) foi adicionado ao sólido anterior. A mistura foi aquecida durante a noite a 90°C. Depois de resfriar em TA, a mis- tura foi diluída com metanol e purificada por RP-HPLC (pH 10) para produzir o produto desejado. LCMS: (M+H) = 470,1.
Este composto foi preparado a partir de 1-(4-bromofenil) ciclo-
Carbonato de sódio (79,5 mg) em água (0,5 mL) foi adicionado a Exemplo 66: 2-flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]benzilcarbamato de metila
Etapa 1. (4-bromo-2-fluorobenzil)carbamato de metila
Cloroformiato de metila (85,0 μΙ_, 1,1 mmol) foi adicionada a 5 uma solução de 1-(4~bromo-2-fluorofenil)metanamina (0,204 g, 1,0 mmol) e trietilamina (148,1 μΙ_, 1,1 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a 0°C. De- pois de 10 minutos, o banho de gelo-água foi removido. A mistura foi agitada em TA durante 1 hora, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em IS^SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo 10 (220 mg, 83,9%) foi diretamente usado na próxima etapa sem outra purifica- ção. LCMS: (M+H) = 263,9/261,8.
Etapa 2. 2-flúor-4-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirímidin-6-il] benzilcarbamato de metila
Este composto foi preparado a partir de (4-bromo-2-fluorobenzil) carbamato de metila usando procedimentos análogos àqueles para o Exem- plo 63, Etapas 2 e 3. LCMS: (M+H) = 468,1.
Exemplo 67: N'-2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimi- din-6-il]benzil-N,N-dimetilureia.
Etapa 1. N'-(4-bromo-2-fluorobenzil)-N, N-dimetilureia.
Cloreto de N,N-dimetilcarbamoíla (101 pL, 1,1 mmol) foi adicio-
nado a uma solução de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)metanamina (0,204 g, 1,0 mmol) e trietilamina (148,1 pL, 1,10 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a O0C1 seguido por 4-dimetilaminopiridina (0,012 g, 0,1 mmol). Depois de 10 minutos, o banho de gelo-água foi removido, e a mistura foi agitada durante a noite em TA. A mistura foi lavada com água e salmoura. A camada orgâni- ca foi secada em Is^SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O 5 resíduo (253 mg, 91,9%) foi diretamente usado na próxima etapa sem outra purificação. LCMS: (M+H) = 276,9/274,9.
Etapa 2. N'-2-flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] benzil-N, N-dimetilureia
benzil)-N,N-dimetilureia usando procedimentos análogos àqueles para o E- xemplo 63, Etapas 2 e 3. LCMS: (M+H) = 481,1.
Exemplo 68: (3R)-1 -{2-Flúor-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il]benzil}pirrolidin-3-ol
com (3R)-pirrolidin-3-ol (87,1 mg, 1,0 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 mL). A mistura foi agitada em TA durante 5 minutos, e em seguida foi tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (318 mg, 1,5 mmol). A mistura foi agitada em TA durante 2 horas e extinguida adicionando 1N de NaOH. A fase orgânica
foi separada. A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em NaaSO4, filtradas e concentradas para produzir o produto bruto (252 mg, 91,9%), que foi diretamente usado na próxima etapa sem outra purificação. LCMS: (M+H) = 275,9/273,9.
Etapa 2. (3R)-1-{2-flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin- 6-il]benzil}pirrolidin-3-ol
Este composto foi preparado a partir de N'-(4-bromo-2-fluoro-
15
Etapa 1. (3R)-1-(4-bromo-2-fluorobenzil)pirrolidin-3-ol
4-Bromo-2-fluorobenzaldeído (203,0 mg, 1,0 mmol) foi misturado
Este composto foi preparado a partir de (3R)-1-(4-bromo-2- fluorobenzil)pirrolidin-3-ol usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 63, Etapas 2 e 3. LCMS: (M+H) = 480,1.
Exemplo 69: 6-(1 -{6-[3-Flúor-4-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)fenil]imidazo[1,2-a] piri- midin-3-il}ciclopropil)quinolina
Etapa 1. 1-(4-bromo-2-fluorobenzil)-1H-pirazol
Uma mistura de 4-bromo-1-(bromometil)-2-fluorobenzeno (0,268 g, 1,0 mmol), 1H-pirazol (0,0681 g, 1,0 mmol) e carbonato de césio (0,489 g,
1,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi aquecida a 90°C durante 3 horas. Depois de resfriar em TA, a mistura foi diluída com EtOAc e filtrada. O 10 filtrado foi lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo (210 mg, 82,3%) foi diretamente usado na próxima etapa sem outra purificação. LCMS: (M+H) = 256,9/254,9.
Etapa 2. 6-(1-{6-[3-flúor-4-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3- il}ciclopropil)quinolina
Este composto foi preparado a partir de 1-(4-bromo-2-fluoroben- zil)-1 H-pirazol usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 63, Etapas 2 e 3. LCMS: (M+H) = 461,0.
Exemplo 70: 3-{2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimi- din-6-ii]benzil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Etapa 1. 3-(4-bromo-2-fluorobenzil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Cloridocarbonato de 2-cloroetila (114 pL, 1,1 mmol) foi adiciona- do a uma mistura de cloridrato de 1-(4-bromo-2-fluorofenil) metanamina (0,240 g, 1,0 mmol) e trietilamina (293 pL, 2,1 mmols). A mistura foi agitada em TA durante 3 horas, e em seguida 1M de ferc-butóxido de potássio em THF (1,2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em TA, diluída com cloreto de metileno, lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto 5 desejado que foi diretamente usado na próxima etapa sem outra purificação. LCMS: (M+H) = 275,9/273,9.
Etapa 2. 3-{2-flúor-4-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il] benzil}-1,3-oxazolidin-2-ona
zil)-1,3-oxazolidin-2-ona usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 63, Etapas 2 e 3. LCMS: (M+H) = 480,0.
Exemplo 71: 2-Flúor-N-metil-4-[7-(quinoxalin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]benzamida
pen-1-ol (0,260 mL, 3,8 mmols), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (26 mg, 0,029 mmol), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfônio (16 mg, 0,057 mmol) e N-ciclo-hexil-N-metil-ciclo-hexanomina (0,49 mL, 2,3 mmols) em 1,4-dioxano (3,0 mL) foi agitada durante a noite a 40°C. Depois de resfriar em TA, a mis- tura foi filtrada, lavada com cloreto de metileno, e o filtrado foi concentrado.
O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel com EtOAc em Hexano (0-40%) para proporcionar o produto desejado (195 mg). LCMS: (M+H) = 187,3.
Etapa 2. 2-cloro-3-quinoxalin-6-ilpropanal Em uma solução resfriada (O0C) de 3-quinoxalin-6-ilpropanal
(0,195 g, 0,00105 mol) em clorofórmio (3 mL) foi adicionado D-prolina (24 mg, 0,00021 mol) seguida por N-clorossuccinimida (147 mg, 0,00110 mol). A
Este composto foi preparado a partir de 3-(4-bromo-2-fluoroben-
,15
Etapa 1. 3-quinoxalin-6-ilpropanal
Uma mistura de 6-bromoquinoxalina (0,40 g, 1,9 mmol), 2-pro- mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas, e em seguida em TA durante a noite. A mistura foi diluída com cloreto de metileno. A solução foi lavada com água, salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o produto desejado (220 mg, 95%). LCMS: (M+H) = 221,3.
Etapa 3. 6-[2-(4-bromo-3-fIuorofenil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilqui- noxalina
Uma mistura de 2-cloro-3-quinoxalin-6-ilpropanal (110 mg, 0,52 mmol) e 6-(4-bromo-3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (140 mg, 0,52 mmol) em álcool ferc-butílico (4 mL) foi agitada durante a noite a 1100C. Depois de 10 resfriar em TA, foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel com EtOAc em Hexano (0-40%) para proporcionar o produto desejado (140 mg, 62%). LCMS: (M+H) = 435,2.
Etapa 4. 2-Flúor-4-[7-(quinoxalin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] benzonitrila
Uma mistura de 6-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]
triazin-7-il]metilquinoxalina (120 mg, 0,28 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (8,8 mg, 0,0096 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis (difenil- fosfina) (11 mg, 0,019 mmol), cianeto de zinco (20,1 mg, 0,171 mmol) e Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametiletilenodiamina (49,9 pL, 0,331 mmol) em N,N-dimetilfor- 20 mamida (0,2 mL) foi irradiada sob micro-ondas a 160°C durante 10 minutos. Depois de resfriar em TA, a mistura foi concentrada, e o resíduo foi purifica- do por cromatografia em sílica-gel com MeOH em cloreto de metileno (0-5%) para proporcionar o produto desejado (65 mg, 62%). LCMS: (M+H) = 382,0. Etapa 5. Ácido 2-flúor-4-[7-(quinoxalin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- 25 iljbenzoico
Uma mistura de 2-flúor-4-[7-(quinoxalin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b]
[1,2,4]triazin-2-il]benzonitrila (65 mg, 0,17 mmol) em 10M de solução aquosa de cloreto de hidrogênio (0,8 mL) e água (20 pL) foi agitada a 105°C durante 3 horas. Depois de resfriar em TA, a mistura foi concentrada para produzir o produto desejado. LCMS: (M+H) = 401,3.
Etapa 6. 2-flúor-N-metU-4-[7-(quinoxalin-6-Hmetil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4] triazin-
2-il]benzamida Uma mistura de ácido 2-flúor-4-[7-(quinoxalin-6-ilmetil)imidazo [1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico (20 mg, 0,05 mmol), metilamina (2M em THF, 37 μΙ_), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino) fosfô- nio (23,2 mg, 0,0524 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (26 pL, 0,15 mmol) 5 em 1,4-dioxano (0,5 mL) foi agitada em TA durante 4 horas. A mistura foi diluída com metanol e purificada por RP-HPLC (pH 2) para produzir o produ- to desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 414,4.
Exemplo 72: 6-{1 -[6-(4-Cloro-1 H-pirazol-1 -il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il] ci- clopropil}quinolina
Este composto foi preparado a partir de 4-cloro-1 H-pirazol usando
procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 22. LCMS: (M+H)+ = 387,0. Exemplo 73: 6-{1 -[6-(2-Metil-1,3-tiazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il] ciclo- prop\l}quinolina
Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 63, Etapas 2 e 3. LCMS: (M+H) = 384,0.
Exemplo 74: 6-{1 -[6-(1,3-Tiazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil} quinolina
Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 63, Etapas 2 e 3. LCMS: (M+H) = 370,0. Exemplo 75: 3-Flúor-N-metil-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il]benzamida
Etapa 1: 3-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il] benzoato de metila
Este composto foi preparado a partir de ácido 4-bromo-3-fluoro-
benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 63, Eta- pas 2 e 3. LCMS: (M+H) = 439,0.
Etapa 2. Ácido 3-flúor-4-(3-(1-(quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimi- din-6-il)benzoico.
Em uma solução de 3-flúor-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imida-
zo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoato de metila (100 mg, 0,2 mmol) em 5 ml de THF-MeOH-H2O (3:1:1) foram adicionados 2M de hidróxido de lítio em água (0,23 mL) a O0C sob N2. A solução foi agitada durante 10 minutos a 0°C e
1,5 hora em TA. A solução reacional foi concentrada até a secura, para pro- duzir o produto desejado que foi diretamente usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 3. 3-flúor-N-metil-4-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a] pirimi- din-6-il]benzamida
Ácido 3-flúor-4-(3-(1 -(quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-a]piri- 20 midin-6-il)benzoico obtido a partir da Etapa 2 foi dissolvido em N,N-dime- tilformamida (1 mL). A esta solução foram adicionados metilamina (2M em THF, 0,2 mL), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino) fos- fônio (110 mg, 0,25 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,12 mL, 0,68 mmol). A solução foi agitada durante a noite em TA, diluída com MeOH e purificada 25 por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar o composto desejado. LCMS (M+H): m/z = 438,0.
Exemplo 76: (3S)-1 -{3-Flúor-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il]benzoil}pirrolidin-3-ol
Este composto foi preparado a partir de ácido 3-flúor-4-(3-(1- (quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)benzoico usando proce- dimentos análogos àqueles para o Exemplo 75. LCMS: (M+H) = 494,1.
Exemplo 77: 2,5-Diflúor-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-
a]pirimidin-6-il]benzamida
Este composto foi preparado a partir de ácido 2,5-diflúor-4-(3-(1- (quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)benzoico, que foi prepa- rado a partir de ácido 4-cloro-2,5-difluorobenzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 75. LCMS: (M+H) = 456,0.
Exemplo 78: 2,5-Diflúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimi- din-6-il]benzamida
Este composto foi preparado a partir de ácido 2,5-diflúor-4-(3-(1- (quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)benzoico usando proce- dimentos análogos àqueles para o Exemplo 75. LCMS: (M+H) = 442,0.
Exemplo 79: N-Ciclopropil-2,5-diflúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imidazo [1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida Este composto foi preparado a partir de ácido 2,5-diflúor-4-(3-(1-
(quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)benzoico usando proce- dimentos análogos àqueles para o Exemplo 75. LCMS: (M+H) = 482,0. Exemplo 80: 2,5-Diflúor-N-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-4-[3-(1-quinolin-6- ilciciopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
(quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)benzoico usando proce- dimentos análogos àqueles para o Exemplo 75. LCMS: (M+H) = 540,2. Exemplo 81: 1 -{2-Flúor-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimi- din-6-il]fenil}pirrolidin-2-ona
pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina (20 mg, 0,04 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foram adicionados 2-pirrolidinona (5,7 mg, 0,067 mmol), (1S,2S)-N,N- dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (1 mg, 0,009 mmol), iodeto de cobre(l) (0,8 15 mg, 0,004 mmol) e carbonato de potássio (13 mg, 0,095 mmol). A mistura foi irradiada a sob micro-ondas a 150°C durante 1 hora. Depois de resfriar em TA, a solução foi purificada por RP-HPLC (pH = 10) para proporcionar o composto desejado. LCMS: (M+H)+ = 464,1.
Exemplo 82: 3-{2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimi- din-6-il]fenil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Este composto foi preparado a partir de ácido 2,5-diflúor-4-(3-(1-
Em uma solução de 6-{1-[6-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-a] O
Este composto foi preparado a partir de 6-{1-[6-(4-bromo-3-flu-
orofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinoiina usando procedimen- tos análogos àqueles para o Exemplo 81. LCMS: (M+H) = 461,0.
Exemplo 83: 4-{4-[3-(1 -Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]- 1 H-pirazol-1 -il}piperidina-1 -carboxilato de etila
Etapa 1. 6-{1-[6-( 1-piperídin-4-il-1 H-pirazol~4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il] ciclopropiljquinolina
pirazol-1 -il}piperidina-1 -carboxilato de terc-butila, que foi preparado usando um procedimento que foi análogo àquele descrito para a síntese do Exemplo 88 Etapas 1 - 4, foi tratado com TFA em cloreto de metileno, para proporcio- nar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 436,1.
Etapa 2. 4-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1H- pirazol-1-il}piperidina-1-carboxilato de etila 6-{1 -[6-(1 -piperidin-4-il-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]
ciclopropiljquinolina (4 mg, 0,0092 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilforma- mida (0,5 mL) e resfriado a 0°C, seguido pela adição de Cloroformiato de etila (1,0 pL, 0,01 mmol) e N,N-di-isopropilamina (4,0 pL, 0,023 mmol). A solução foi permitida gradualmente aquecer em TA durante 2 horas. A mistu- 20 ra reacional foi purificada por RP-HPLC (pH 2) para proporcionar o produto desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 508,2.
4-{4-[3-(1 -Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1 H- Exemplo 84: 2-(4-{2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] piri- midin-6-il]fenil}-1 H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida
O
N
/
Etapa 1: [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -HJacetato de terc-butila
Em uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-
1 H-pirazol (1,5 g, 7,7 mmols) em N,N-dimetilformamida (25 mL) foi adiciona- do 2-bromoacetato de terc-butila (1,2 mL, 8,5 mmols) e carbonato de césio (3,8 g, 0,012 mol). A suspensão foi agitada durante a noite em TA e dividida com EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada com 10 MgSO4, filtrada e concentrada para proporcionar o composto desejado que foi diretamente usado na próxima etapa. LCMS: (M+H) = 309,4.
Etapa 2: [4-(4-bromo-2-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -iljacetato de terc-butila
Em uma solução de 4-bromo-2-flúor-1-iodobenzeno (380 mg, 1,3 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 15 dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il]acetato de terc-butila (390 mg, 1,3 mmol), 2M carbonato de sódio em água (2,5 mL) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (40 mg, 0,04 mmol). A solução foi desgaseificada com N2 e aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada em TA, vertida em água, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O 20 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em uma coluna de sílica- gel com EtOAc em Hexanos (30%) para proporcionar o composto desejado. LCMS: (M+57) = 299,0.
Etapa 3: 4-[4-(2-aminopirimidin-5-H)-2-fluorofenii]-1 H-pirazol-1-ilacetato de terc-butila
Em uma solução de [4-(4-bromo-2-fluorofenil)-1 H-pirazol-1-il]
acetato de terc-butila (400 mg, 0,001 mol) em 1,4-dioxano (3 mL) foram adi- cionados 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (270 mg, 1,2 mmol), fosfato de potássio (640 mg, 3,0 mmols) e tetracis(trifenil- fosfina)paládio (70 mg, 0,06 mmol). A solução foi desgaseificada com N2 e aquecida a 120°C durante 3 horas. A solução foi resfriada em TA, vertida em água, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtra- 5 da e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em uma coluna de sílica-gel com EtOAc em Hexanos (50%) para proporcionar o composto desejado. LCMS: (M+H) = 370,1.
Etapa 4: (4-2-flúor-4-[3-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-aJpirimidin-6- iijfenii-lH-pirazol-1 -ii)acetato de terc-butila Uma mistura de 4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-1 H-pirazol
-1-ilacetato de terc-butila (100 mg, 0,27 mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilciclo- propil)acetaldeído (67,2 mg, 0,273 mmol) em etanol (2 mL) foi agitada duran- te a noite a 100°C. A solução foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com EtOAc em CH2CI2 (0-90%) para proporcio- nar o composto desejado. LCMS: (M+H) = 561,1.
Etapa 5: 2-(4-{2-flúor-4-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropH)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6- il]fenil}-1 H-pirazol-1 -il)-N, N-dimetilacetamida
Em uma solução de (4-2-flúor-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imi- dazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil-1 H-pirazol-1-il)acetato de terc-butila (20 mg, 20 0,04 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL), e a solução foi agi- tada em TA durante 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão redu- zida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (0,5 mL), tratado com 2M de dimetilamina em THF (0,036 mL), hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio (24 mg, 0,054 mmol) e N,N-di-isopropiletil- 25 amina (19 pL, 0,11 mmol). A solução foi agitada em TA durante 3 horas e purificada por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar o composto desejado. LCMS: (M+H) = 532,0.
Exemplo 85: 5-{2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimi- din-6-il]fenil}-N-metilpiridina-2-carboxamida O
Etapa 1: 5-(4-bromo-3-fluorofenH)pÍrimidin-2-amina
Em uma solução de 5-bromopirimidin-2-amina (2,1 g, 0,012 mol) em 1,4-dioxano (30 mL) foram adicionados ácido (4-bromo-3-fluorofenil) bo- rônico (2,0 g, 0,0091 mol), fosfato de potássio (6,4 g, 0,030 mol) e tetracis 5 (trífenilfosfina)paládio (700 mg, 0,6 mmol), água (5 mL). A solução foi desga- seificada com N2 e aquecida a 120°C durante 4 horas. A mistura foi resfriada em TA, vertida em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura, secadas com MgSO4, filtradas e con- centradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com EtO- 10 Ac em CH2CI2 (0,30%) para proporcionar o composto desejado. LCMS: (M+H) = 267,9.
Etapa 2: 6-{1-[6-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il] ciclopropil} quinolina
Uma mistura de 5-(4-bromo-3-fluorofenil)pirimidin-2-amina (0,50 15 g, 1,9 mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído (0,463 g, 1,88 mol) em etanol (20 mL) foi agitada durante a noite a 100°C. A solução foi concen- trada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com MeOH em CH2CI2 (0,6%) para proporcionar o composto desejado. LCMS: (M+H) = 458,9.
Etapa 3: 5-{2-flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il] fenil}-N-metilpiridina-2-carboxamida
Em uma solução de 6-{1-[6-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-a] pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina (20 mg, 0,04 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foram adicionados N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridi- 25 na-2-carboxamida (17 mg, 0,065 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (3 mg, 0,003 mmol) e fosfato de potássio (28 mg, 0,13 mol). A mistura foi aquecida durante a noite a 120°C. Depois de resfriar em TA, a solução foi purificada por RP-HPLC (pH 2) para proporcionar o composto desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 515,0.
Exemplo 86: 5-{2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]fenil}-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida
O
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de 6-
{1 -[6-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 85. LCMS: (M+H) = 529,0.
Exemplo 87: 6-(1 -{6-[3-Flúor-4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil]imidazo[1,2-a] pirimidin-3-il}ciclopropil)quinolina
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de 6- {1-[6-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 85. LCMS: (M+H) = 461,1.
Exemplo 88: 6-(1-{6-[1-(Tetra-hidrofurano-3-il)-1 H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a] pirimidin-3-il}ciclopropil)quinolina
Etapa 1. Metanossulfonato de tetra-hidrofurano-3-ila 3-Hidroxitetra-hidrofurano (83,3 μ1_, 1,03 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (2 mL anidroso) e resfriado a 0°C, seguido pela adição de trietilamina (166 pL, 1,2 mmol) e cloreto de metanossulfonila (88 pL, 1,14 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 16 horas, ao mesmo tempo 5 que aquecendo gradualmente em temperatura ambiente. A reação foi extin- guida com água, diluída com cloreto de metileno (20 mL), e as camadas re- sultantes foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (2x2 mL), e as fases aquosas combinadas foram extraídas com cloreto de metile- no (2 x 3 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura 10 (2x2 mL), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi diretamente usado na próxima etapa.
Etapa 2. 1-(tetra-hidrofurano~3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1 H-pirazol
Metanossulfonato de tetra-hidrofurano-3-ila foi dissolvido em 15 N,N-dimetilformamida (0,5 mL) e adicionado a uma solução pré-agitada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (100 mg, 0,52 mmol) e hidreto de sódio (25 mg, 1,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL). A mistura foi aquecida a 60°C durante 2 d, resfriada em TA e purificada por RP-HPLC para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 265,1.
Etapa 3. 5-[1-(tetra-hidrofurano-3-il)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina
Em uma solução de 1-(Tetra-hidrofurano-3-il)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (110 mg, 0,42 mmol) em 1,4- dioxano (3 mL) foram adicionados EtOH (1 mL) e água (0,4 mL). Os seguin- tes reagentes foram adicionados sucessivamente: 5-bromopirimidin-2-amina 25 (75 mg, 0,43 mmol), carbonato de potássio (180 mg, 1,3 mmol) e complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (1:1) (20 mg, 0,02 mmol). O vaso foi purgado várias vezes com N2 e aquecido a 100°C durante 4 horas. A mistura reacional foi filtrada através de uma almo- fada de Celite, concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel (co- 30 Iuna de 40 g, 0-15% de MeOH/cloreto de metileno) para proporcionar o pro- duto desejado. LCMS: (M+H) = 232,0.
Etapa 4. 6-( 1 -{6-[ 1 -(tetra-hidrofurano-3-il)-1 H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a] piri- midin-3-il}ciclopropil)quinolina
O composto de título foi preparado como um sal de TFA a partir da condensação de 5-[1 -(tetra-hidrofurano-3-il)-1 H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído usando um procedimento análo- go àquele descrito para a síntese do Exemplo 7, Etapa 8. LCMS: (M+H) =
423,1.
Exemplo 89: 6-(1-{6-[1-(1-Benzilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a] pirimidin-3-il}ciclopropil)quinolina
Este composto foi preparado como um sal de TFA usando um procedimento que foi análogo àquele descrito para a síntese do Exemplo 88, Etapas 1-4 para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 512,2. Exemplo 90: 6-{1 -[6-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il] ciclo- propiíjquinolina
Etapa 1. 6-{ 1 -[6-( 1 H-pirazol-4-il)imidazo[ 1,2~a]pirimidin-3-il]ciclopropil} quino- Iina
Este composto foi preparado usando um procedimento análogo àquele descrito para a síntese do Exemplo 88, Etapas 3-4 a partir de 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1 H-pirazol. O grupo tritila de 6-{1 -[6-(1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina 20 foi removido em tratamento com ~1 % de TFA em acetonitrila, e foi purificado por RP-HPLC. LC/MS 353,1 (M+1H)
Etapa 2. 6-{1-[6-(1-metil-1 H-pirazo!-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil} quinolina Em uma solução de 6-{1-[6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimi- din-3-il]ciclopropil}quinolina (6 mg, 0,017 mmol) em N,N-dimetilformamida (200 μΙ_) foram adicionados carbonato de potássio (4,0 mg, 0,029 mmol) e iodeto de metila (3 mi L, 0,048 mmol). Depois de agitar em TA durante 16 5 horas, a mistura reacional foi purificada por RP-HPLC para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 367,0.
Exemplo 91: N,N-Dimetil-4-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pi- rimidin-6-il]-1 H-pirazol-1 -il}piperidina-1 -carboxamida
Este composto foi preparado usando um procedimento que foi análogo àquele descrito para a síntese do Exemplo 83 usando cloreto de metileno como um solvente e cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoíla como o agen- te de acilação na Etapa 2 para proporcionar o produto desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 507,2.
Exemplo 92: 4-{4-[3-(1 -Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]- 1 H-pirazol-1 -il}ciclo-hexanol
Etapa 1. 4-{4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1 H- pirazol-1 -iljciclo-hexanona
A mistura reacional bruta que contém 6-(1-{2-[1-(1,4-dioxaspiro [4,5]dec-8-il)-1 H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il}ciclopropil) quino- 20 Iina (-30 mg, 0,07 mmol), preparada usando um procedimento análogo à- queie descrito para a síntese do Exemplo 88 que começa a partir de 1,4- dioxaspiro[4,5]decan-8-ol, foi concentrada e tratada diretamente com AcOH (1 mL), água (100 pL) e aquecida a 100°C durante 1 hora para proporcionar o produto desejado que foi purificado por RP-HPLC. LCMS: (M+H) = 449,2. Etapa 2. 4-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1 H- pirazol-1 -iljciclo-hexanol
4-{4-[3-(1-Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1H- 5 pirazol-1-il}ciclo-hexanona (16 mg, 0,036 mmol) foi dissolvido em MeOH (1 mL) e resfriado a cerca de -20°C, seguido pela adição de tetra-hidroborato de sódio (3,0 mg, 0,079 mmol). A mistura reacional foi permitida gradual- mente aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mis- tura reacional foi purificada por RP-HPLC (pH 2) para proporcionar o produto 10 desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 451,1.
Exemplo 93: {4-[3-(1-Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1 H- pirazol-1-iljacetonitrila
Este composto foi preparado como um sal de TFA usando um procedimento análogo àquele para o Exemplo 88, Etapas 2-4. LCMS: (M+H) =392,1.
Exemplo 94: N-metil-5-{4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]fenil}piridina-2-carboxamida
Etapa 1. 6-(4-bromofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles descritos para a síntese do Exemplo 7, Etapas 3-5 a partir de 4- bromoacetofenona. LCMS: (M+H2O +H) = 269,0/271,0.
Etapa 2. 6-{1-[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]ciclopropil} qui- nolina Este composto foi preparado a partir da condensação de 6-(4- bromofenil)-1,2,4-triazin-3-amina e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído usando um procedimento análogo àquele descrito para a síntese do Exem- plo 7, Etapa 8. LCMS: (M+H) = 442,3/444,2.
Etaoa 3. N-metil-5-{4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropH)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin- 2-il]fenil}piridina-2-carboxamida
Em uma solução de 6-{1-[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-7-il]ciclopropil}quinolina (10,0 mg, 0,0226 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL), EtOH (0,2 mL) e água (0,2 mL), foram adicionados N-metil-5-(4,4,5,5- 10 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carboxamida (12 mg, 0,045 mmol), carbonato de césio (15 mg, 0,045 mmol) e complexo de [1,1’-bis (di- fenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com diclorometano (1:1) (1,8 mg, 0,0023 mmol). O vaso reacional foi purgado com N2, e em seguida aquecido em um tubo selado a 120°C durante 1 hora. Os dados de LCMS e HPLC 15 indicaram que a reação foi concluída. A mistura foi purificada por RP-HPLC (pH 2) para produzir o produto desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 498,1.
Exemplo 95: 6-{1-[2-(4-Pirimidin-5-il-fenil)imidazo[1,2-b][1, 2,4]triazin-7-il] ciclopropiljquinolina
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de 6-
{1 -[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]ciclopropil}quinolina usan- do procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 94. LCMS: (M+H) =
442,1.
Exemplo_96: 6-(1 -{2-[4-(1 -Acetil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-
il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il}ciclopropil)quinolina Etapa 1. 4-{4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] fe- nil}-3,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila
Este composto foi preparado usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 94. LCMS: (M+H) = 545,2.
5 Etapa 2. Cloridrato de 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil]imidazo[1,2- b] [ 1,2,4]triazin-7-il}ciclopropil)quinolina
4-{4-[7-(1-Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] fenil}-3,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (36,0 mg, 0,0661 mmol) foi dissolvido em 4M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (5,0 mL) e agi- 10 tado em TA durante 2 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo, e o resíduo foi azeotropicamente lavado com acetonitrila. O material bruto foi usado na próxima etapa. LCMS: (M+H) = 445,0.
Etapa 3. 6-( 1 -{2-[4-( 1 -acetil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil]innidazo[1,2-b] [ 1,2,4]triazin-7-il}ciclopropil)quinolina i..· 15 Em uma solução de cloridrato de 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-Tetra-hidro-
piridin-4-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il}ciclopropil)quinolina (12 mg) em N,N-dimetilformamida (1 mL) e acetonitrila (1 mL) foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (23,0 μί, 0,132 mmol; ~5 equiv.) e cloreto de aceti- Ia (3,8 pL, 0,053 mmol; -2,0 equiv.). A solução resultante foi agitada em TA 20 durante 1 hora, extinguida com MeOH e purificada diretamente por RP- HPLC (pH 2) para proporcionar o produto desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 487,1.
Exemplo 97: 6-[1-(2-{4-[1-(MetiIsuIfoniI)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il] fenil} imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il)ciclopropil]quinolina Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de cloridrato de 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)fenil]imidazo[1,2- b][1,2,4] triazin-7-il}ciclopropil)quinolina usando procedimentos análogos à- queles para o Exemplo 96. LCMS: (M+H) = 523,2.
Exemplo 98: N,N-Dimetil-5-{4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b]
[1,2,4] triazin-2-il]fenil}piridina-2-carboxamida
O
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de 6- {1 -[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]ciclopropil}quinolina usan- do procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 94. LCMS: (M+H) = 512,3
Exemplo 99: 6-(1-{2-[4-(1 H-lmidazol-1-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il}ciclopropil)-quinolina
Em uma solução de 6-{1-[2-(4-bromofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-7-il]ciclopropil}quinolina (15 mg, 0,034 mmol) e 1H-imidazol (2,77 mg, 15 0,0407 mmol) em 1,4-dioxano (0,50 mL), foram adicionados (1S,2S)-N,N'- dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,96 mg, 0,0068 mmol), iodeto de cobre(l) (0,64 mg) e carbonato de potássio (9,84 mg). A mistura foi refluxada durante a noite. Depois de resfriar em TA, a mistura foi purificada por RP-HPLC (pH 2) para proporcionar o produto desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 430,4.
Exemplo 100: 2-Flúor-N-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclo- propil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
HO"
Etapa 1. 6-{1-[2-(4-Bromo-3-fluorofenÍl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il] ciclo- propiljquinolina
Uma mistura de 6-(4-bromo-3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina (80,0 mg, 0,297 mmol, Exemplo 7, Etapas 1-5) e c)oro(1-quinolin-6-ilciclo- propil)acetaldeído (0,088 g, 0,36 mmol) em álcool isopropílico (3 mL) e uma 10 gota de água, foi aquecida a 1100C durante 48 horas. A mistura foi ajustada em pH 9 com trietilamina. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzi- da. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com EtOAc em CH2CI2 (0-60%) para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 459,9/461,9.
Etapa 2. 2-Flúor-4-[7-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2- il] benzonitrila
Uma mistura de 6-1-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b] [1,2,4] triazin-7-il]ciclopropilquinolina (0,060 g, 0,13 mmol), triidrato de hexacianofer- rato(ll) de potássio (0,02 g, 0,05 mmol), carbonato de sódio (0,016 g, 0,16 20 mmol) e acetato de paládio (0,001 g, 0,006 mmol) em N,N-dimetilacetamida (1,0 mL, 11 mmol) foi agitada a 120°C durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel com MeOH em CH2CI2 (0-5%) para proporcionar o produto desejado. 25 LCMS: (M+H) = 407,1.
Etapa 3. Ácido 2-flúor-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] tri- azin-2-ii]benzoico
2-Flúor-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] tria- zin-2-il]benzonitrila (40,0 mg, 0,0984 mmol) em ácido clorídrico concentrado (0,6 mL, 0,006 mol) foi agitado durante a noite a 110°C. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi coevaporado com tolueno e secado para produzir o produto desejado. LCMS: (M+H) = 426,0.
Etapa 4. 2-Flúor-N-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-4-[7-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil) imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
N,N-Di-isopropiJetilamina (6,4 pL, 0,037 mmol) foi adicionada a uma mistura de ácido 2-flúor-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico (5,2 mg, 0,012 mmols), cloridrato de trans-4- 10 aminociclo-hexanol e hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino) fosfônio (8,1 mg, 0,018 mmol) em N1N- dimetilformamida (0,6 mL) a O0C, e foi agitada durante a noite em TA. A mis- tura foi diluída com metanol e purificada por RP-HPLC (pH 2) para propor- cionar o produto desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 523,0.
Exemplo 101: N-Ciclopropil-2-flúor-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imidazo [1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
o
>-HN
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de ácido 2-flúor-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 100. LCMS: (M+H) = 465,0
Exemplo 102: 2-Flúor-N-metil-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b]
[1,2,4]triazin-2-il]benzamida
O
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de ácido 2-flúor-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] 10
15
benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 100. LCMS: (M+H) = 439,1.
Exemplo 103: 2-Flúor-N-[1-(metoximetil)ciclopropil]-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclo- propil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
O
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de ácido 2-flúor-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 100. LCMS: (M+H) = 509,1.
Exemplo 104: 2-Flúor-4-(7-(1 -(quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il)benzamida.
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de ácido 2-flúor-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 100. LCMS: (M+H) = 425,1.
Exemplo 105: 4-[7-(1 -Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]- N-(tetra-hidrofurano-2-ilmetil)benzamida
O
Etapa 1. 4-(oxoaceti!) benzoato de metila
Em uma solução de metil éster de ácido 4-acetilbenzoico (25 g, 0,14 mol) em dimetil sulfóxido (300 mL) foi adicionada uma solução de bro- meto de hidrogênio lentamente em água (48%, 48 mL) em TA com agitação. A mistura foi agitada durante a noite a 60°C. Depois de resfriar em TA, foi vertida em gelo-água. O precipitado foi filtrado e secado para proporcionar o produto desejado (15,6 g, 79%).
5 Etapa 2. 4-(dietoxiacetil) benzoato de metila
Uma mistura de 4-(oxoacetil) benzoato de metila (13,5 g, 0,0702 mol), ortoformiato de etila (29 mL, 0,18 mol), monoidrato de ácido p-tolue- nossulfônico (0,7 g) em tolueno (150 mL) foi refluxada durante 2 horas. De- pois de resfriar em TA, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O ma- 10 terial bruto foi cromatografado em sílica-gel para proporcionar o produto de- sejado (15,4 g, 82%). LCMS: (M+Na) = 289,0.
Etapa 3. 4-(3-oxo-2,3-diidro-1,2,4-triazin-6-il)benzoato de metila
Uma mistura de 4-(dietoxiacetil) benzoato de metila (15,4 g, 0,0578 mol), cloridrato de semicarbazida (7,1 g, 0,064 mol), N,N-di-isopro- 15 piletilamina (12 mL, 0,069 mol) em 1,2-dicloroetano (150 mL) e metanol (2 mL) foi aquecida a 95°C durante 4 horas. À mistura foi adicionado um adi- cional de 0,1 equivalente cloridrato de semicarbazida. A mistura foi agitada a 95°C durante 1 hora. Depois de resfriar em TA, a mistura foi diluída com clo- reto de metileno e lavada com água, salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e 20 concentrada. O resíduo foi refluxado com ácido acético (100 mL) e água (1,0 mL) durante a noite. A mistura foi concentrada para produzir material bruto quantitativo que foi diretamente usado na próxima etapa.
Etapa 4. 4-(3-cloro-1,2,4-triazin-6-il)benzoato de metila
Uma mistura de 4-(3-oxo-2,3-diidro-1,2,4-triazin-6-il)benzoato de 25 metila (13,4 g, 0,0580 mol), cloreto de fosforila (30 mL, 0,3 mol) em cloro- fórmio (50 mL) foi refluxada (temperatura de banho de óleo cerca de 100°C) durante 2 horas. Depois de resfriar em TA, a mistura foi concentrada para remover cloreto de fosforila em excesso. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e vertido em gelo-água e cuidadosamente neutralizado com K2COs- 30 A camada orgânica foi separada, e a solução aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, con- centradas e também purificadas por cromatografia, para proporcionar o pro- duto desejado (2,5 g, 17%). LCMS: (M+H) = 249,9. 1H RMN (300 MHz, CD- CI3): δ em ppm, 3,98 (s, 3H), 8,18 (d, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,96 (s, 1H).
Etapa 5. 4-(3-amino-1,2,4-triazin-6-il)benzoato de metila
Uma solução de 4-(3-cloro-1,2,4-triazin-6-il)benzoato de metila (180 mg, 0,721 mmol) e 2M de amônia em álcool isopropílico (5 ml, 10 mmols) foi agitada a 25°C durante 3 horas. A reação foi diluída com água, e o precipitado foi filtrado para produzir o produto desejado. LCMS: (M+H20+H) = 249,0.
Etapa 6. 4-[7-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-b][ 1,2,4]triazin-2-il]benzo- ato de metila
Uma mistura de 4-(3-amino-1,2,4-triazin-6-il)benzoato de metila (160 mg, 0,70 mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído (200 mg, 0,83 mmol) em álcool isopropílico (6 mL) foi aquecida a 110°C durante 24 horas. A mistura foi ajustada em pH 9 adicionando trietilamina, e em seguida 15 os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com EtOAc em CH2CI2 (0-60%) para propor- cionar o produto desejado (130 mg, 44%). LCMS: (M+H) = 421,1.
Etapa 7. ácido 4-[7-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] benzoico
Monoidrato de hidróxido de lítio (14 mg, 0,34 mmol) foi adiciona-
do a uma solução de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] tria- zin-2-il]benzoato de metila (30,0 mg, 0,07 mmol) em THF (0,3 mL), metanol (0,3 mL) e água (0,2 mL). A mistura foi agitada em TA durante 2 horas e a- justada em pH 2 com HCI conc.. Os voláteis foram removidos sob pressão 25 reduzida, e o resíduo foi secado para fornecer o produto bruto que foi dire- tamente usado na próxima etapa sem outra purificação. LCMS: (M+H) =
408,1.
Etapa 8. 4-[7-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-N-(tetra- hidrofurano-2-ilmetil)benzamida N,N-Di-isopropiletilamina (13 pL, 0,074 mmol) foi adicionada à
mistura de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] benzoico (10,0 mg, 0,0245 mmol), (tetra-hidrofurano-2-ii)metanamina (8,0 10
15
mg) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (16 mg, 0,037 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) a 0°C. A mistura foi agi- tada em TA durante 3 horas e purificada por RP-HPLC (pH 2) para propor- cionar o produto desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 491,1. Exemplo 106: N-(Piridin-2-ilmetil)-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-
b] [1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 105. LCMS: (M+H) = 498,1.
Exemplo 107: N-Ciclopropil-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]benzamida
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de ácido 4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 105. LCMS: (M+H) = 447,1.
Exemplo 108: N-Ciclobutil-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b]
[1,2,4]triazin-2-il]benzamida
O
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de 10
15
ácido 4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 105. LCMS: (M+H) = 460,1.
Exemplo 109: N-(1-Piridin-2-ilciclopropil)-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imi- dazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
O
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 105. LCMS: (M+H) = 524,1.
Exemplo 110: N-(2-Hidróxi-1,1 -dimetiletil)-4-[7-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil) imi- dazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
o
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 105. LCMS: (M+H) = 479,1.
Exemplo 111: N-[(1 S)-1 -benzil-2-hidroxietil]-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir dé ácido 4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 105. LCMS: (M+H) = 541,1.
Exemplo 112: (3R)-1 -{4-[7-(1 -Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]benzoil}pirrolidin-3-ol
o
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de ácido 4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 105. LCMS: (M+H) = 477,1.
Exemplo 113: 4-(7-(1 -(Quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il) -N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)benzamida
o
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de ácido 4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 105. LCMS: (M+H) =491,1.
Exemplo 114: N-Ciclopropil-N-metil-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imida- zo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Hidreto de sódio (0,54 mg, 0,013 mmol) foi adicionado a uma solução de N-ciclopropil-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]benzamida (3,0 mg, 0,0067 mmol) em THF (0,5 mL) em TA. A mistura foi agitada durante 10 minutos, e em seguida iodeto de metila (1,2 pL, 0,020 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 horas em TA. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi diluída com metanol 5 e purificada por RP-HPLC (pH 2) para produzir o produto desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 460,1.
Exemplo 115: N-[1-(Metoximetil)ciclopropil]-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Etaoa 1. [1-(hidroximetil)ciclopropil]carbamato de benzila Cloroformiato de etila (0,17 mL, 0,0018 mol) foi adicionado a
uma solução de ácido 1-[(benziióxi)carbonil]aminociclopropanocarboxílico (0,35 g, 0,0015 mol) e trietilamina (0,25 mL, 0,0018 mol) em THF (5,0 mL) a -10°C. A mistura foi agitada em TA durante 30 minutos, filtrada e lavada com THF. Tetra-hidroborato de sódio (0,11 g, 0,0030 mol) em água (1,0 mL) foi 15 adicionado ao filtrado a 0°C, e agitado em TA durante 2 horas. A mistura reacional foi extinguida cuidadosamente com 1N de HCI e extraída com E- tOAc. O extrato foi lavado com NaHCO3 saturado, salmoura, secado em MgS04, filtrado e concentrado para produzir o produto bruto (0,32 g, 97%). LCMS: (M+H) = 222,0, (M+Na) = 244,0.
Etapa 2. [1-(metoximetil)ciclopropil]carbamato de benzila
Em uma solução de [1-(hidroximetil)ciclopropil]carbamato de benzila (0,32 g, 0,0014 mol) em cloreto de metileno (5,0 mL) foi adicionado seqüencialmente MS 4Â em pó, N,N,N’,N’-tetrametil-1,8-naftalenodiamina (0,77 g, 0,0036 mol) e tetrafluoroborato de trimetiloxônio (0,43 g, 0,0029 mol) 25 em TA. A mistura foi agitada durante 5 horas, filtrada através de uma almo- fada de Celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com 1N de HC!, á- gua, salmoura, secado em MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia em sílica-gel com EtOAc em hexanos (0-30%) para proporcionar o produto desejado (140 mg, 41%). LCMS: (M+H) = 236,1. Etapa 3. 1-(Metoximetil)ciclopropanamina.
Em uma solução de [1-(metoximetil)ciclopropil]-carbamato de benzila (400,0 mg, 1,700 mmol) em metanol (5,0 mL) foi adicionado Pd/C 5 (50,0 mg) e agitada sob hidrogênio (balão) durante 1 hora. A mistura foi fil- trada através de uma almofada de Celite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado. LCMS: (M+H) = 102,1. Etapa 4. N-[ 1-(metoximetil)ciclopropil]-4-[7-( 1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo- [ 1,2-b][ 1,2,4]triazin-2-il]benzamida 10 Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de
ácido 4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 105, Etapa 8. LCMS: (M+H) = 491,1.
Exemplo 116: N-[1 -(Metoximetil)ciclobutil]-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imi- dazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de ácido 4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 115. LCMS: (M+H) = 505,3.
Exemplo 117: N-[(1 S)-1 -(Metoximetil)-2-metilpropil]-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclo- propil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de ácido 4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 115. LCMS: (M+H) = 507,1.
Exemplo 118: N-[4-(Metoximetil)tetra-hidro-2H-piran-4-il]-4-[7-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Etapa 1. [4-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-4-il]carbamato de terc-butila
uma solução de ácido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]tetra-hidro-2H-piran-4- carboxílico (0,5 g, 2,0 mmols) e trietilamina (0,341 mL, 2,45 mmol) em THF (6,8 mL) a -10°C. A mistura foi agitada em TA durante 30 minutos, filtrada e 10 lavada com THF. Tetra-hidroborato de sódio (0,15 g, 4,1 mmols) em água (1,0 mL) foi adicionado ao filtrado a 0°C, e em seguida agitado em TA duran- te 2 horas. A mistura reacional foi extinguida com solução de NH4CI satura- da, extraída com EtOAc. O extrato foi lavado com NaHCOs saturado, sal- moura, secado em MgSO4, filtrado e concentrado para produzir o produto k 15 bruto que foi diretamente usado na próxima etapa sem outra purificação. LCMS: (M+Na) = 254,1; (M-100+H) = 132,1.
Etapa 2. [4-(metoximetil)tetra-hidro-2H-piran-4-il]carbamato de terc-butila
bamato de terc-butila (0,89 g, 3,8 mmols) em cloreto de metileno (19,2 mL)
20 foi adicionado seqüencialmente MS 4Â em pó, N,N,N’,N’-tetrametil-1,8- naftalenodiamina (2,0 g, 9,6 mmols) e tetrafluoroborato de trimetiloxônio (1,1 g, 7,7 mmols) em TA. A mistura foi agitada durante 5 horas, filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com CuSO4 aquoso, água, salmoura, secado em MgSO4, filtrado e concentrado.
25 O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com EtOAc em he- xanos (0-30%) para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+Na) = 268,0
Cloroformiato de etila (0,234 mL, 0,00245 mol) foi adicionado a
Em uma solução de [4-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-4-il] car- Etapa 3. cloridrato de 4-(metoximetil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina
Em uma solução de [4-(metoximetil)tetra-hidro-2H-piran-4-il] car-
bamato de ferc-butila (0,45 g, 0,0018 mol) em EtOAc (0,2 mL) foram adicio- nados 4M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (3 mL) e agitada durante 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o composto desejado que foi diretamente usado na próxima etapa sem outra purificação. LCMS: (M+H) = 146,2.
Etapa 4. N-[4-(metoximetil)tetra-hidro-2H-piran-4-il]-4-[7-( 1 -quinolin-6-ilciclo- propil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de
ácido 4-[7-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 105, Etapa 8. LCMS: (M+H) = 535,2.
Exemplo 119: 4-[7-(1 -Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]- N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
uma mistura de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] tria- zin-2-il]benzoico (5,0 mg, 0,012 mmol), 1,3-tiazol-2-amina (2,3 mg, 0,024 mmol) e hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1- 20 il)urônio (7,0 mg, 0,018 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,6 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 4 horas em TA e purificada por RP-HPLC (pH 2) para proporcionar o produto desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 490,0.
Exemplo 120: N-Pirimidin-4-il-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazin-2-il]benzamida
N,N-Di-isopropiletilamina (6,4 pL, 0,037 mmol) foi adicionada a Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de
ácido 2-flúor-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 119. LCMS: (M+H) = 485,1.
Exemplo 121: N-[4-(Metoximetil)tetra-hidro-2H-piran-4-il]-4-[7-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Etapa 1. Dimetilcarbamato de (2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]propila
Cloreto de N,N-dimetilcarbamoíla (0,12 mL, 0,0013 mol) foi adi- cionado a uma solução de [(1R)-2-hidróxi-1-metiletil]carbamato de ferc-butila 10 (0,150 g, 0,856 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,02 g, 0,2 mmol) e piridina (0,14 g, 1,7 mmol) em cloreto de metileno (3,0 mL). A mistura foi agitada du- rante a noite, diluída com EtOAc e lavada com 1N de HCI, NaHCOa saturado e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas em NaaSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 15 EtOAc em hexanos (0-30%) para proporcionar o produto desejado.
Etapa 2. Cloridrato de dimetilcarbamato de (2R)-2-aminopropila.
Em uma solução de dimetilcarbamato de (2R)-2-[(terc-butoxicar- bonil)amino]propila (16,0 mg, 0,0650 mmol) em EtOAc (0,2 mL) foram adi- cionados 4M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (0,5 mL) e agitada ‘20 durante 1 hora. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para pro- duzir o composto desejado. LCMS: (M+H) = 147,1.
Etapa 3. N-[4-(metoximetil)tetra-hÍdro-2H-piran-4-il]-4-[7-( 1 -quino!ir,-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida.
Este composto foi preparado como um sal de TFA a partir de ácido 4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 105, Etapa 8. LCMS: (M+H) = 536,2
Exemplo 122: N-{(1 R)-1 -[(Dimetilamino)carbonil]-2-metilpropil}-4-[7-(1 -quino- lin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Etapa 1. 3-quinolin-6-ilbut-3-en-1-ol.
Acetato de paládio (100 mg, 0,6 mmol) foi adicionado a uma so- lução de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (8,0 g, 31 mmols) e 3-bromo-3-buten-1-ol (6,2 g, 41 mmols) em tolueno (118 mL) e 10 água (12 mL), seguido por adição de 2-(diciclo-hexilfosfino)-2',6,-dimetóxi- 1,1 '-bifenila (500 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante 6 ho- ras. Depois de resfriar em TA, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas em Na2SO4, filtra- das e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel 15 com EtOAc em cloreto de metileno (0-50%) para proporcionar o produto dese- jado.
Etapa 2. 3-quinolin-6-ilbutan-1-ol
Uma mistura de 3-quinolin-6-ilbut-3-en-1-ol (1,0 g, 0,0050 mol), platina em carbono (5% em peso suportados por carbono ativado, úmido, 20 F101 tipo Degussa ra/p de, 0,20 g) em metanol (15,0 mL) foi agitada sob hidrogênio (com um balão) em TA durante 5 horas. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para produzir o produto desejado (1,0 g, 99%). LCMS: (M+H) = 202,1.
Etapa 3. 3-quinolin-6-ilbutanal Em uma solução de 3-quinolin-6-ilbutan-1-ol (0,060 g, 0,30
mmol) em cloreto de metileno (3,0 mL) foram adicionados radicai livre de 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi (0,005 g, 0,03 mmol) e diacetato de iodo- benzeno (0,10 g, 0,33 mmol). A reação foi agitada durante a noite em TA. A mistura foi purificada por cromatografia em sílica-gel com EtOAc em hexa- nos (0-40%) para proporcionar o produto desejado (0,050 g, 84%). LCMS: (M+H) = 200,0.
5 Etapa 4. 2-cloro-3-quinolin-6-ilbutanal
L-Proiina (5,8 mg, 0,050 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-quinolin-6-ilbutanal (50 mg, 0,25 mmol) em clorofórmio (0,5 mL) a O0C se- guida por adição de N-clorossuccinimida (36,9 mg, 0,276 mmol). A mistura foi agitada em TA durante 2 horas, diluída com hexanos e filtrada. O filtrado 10 foi concentrado e purificado por cromatografia em sílica-gel com EtOAc em cloreto de metileno (0-10%) para proporcionar o produto desejado (0,048 g, 82%). LCMS: (M+H) = 234,1/236,1.
Etapa 4. 4-[7-( 1-quinolin-6-iletil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoato de metila
Uma mistura de 4-(3-amino-1,2,4-triazin-6-il)benzoato de metila
(50 mg, 0,217 mmol) e 2-cloro-3-quinolin-6-ilbutanal (61 mg, 0,26 mmol) em álcool isopropílico (3,0 mL) foi aquecida a 110°C durante 48 horas. A mistura foi ajustada em pH 9 adicionando trietilamina. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- 20 gel com EtOAc em cloreto de metileno (0-60%) para proporcionar o produto desejado (0,020 g, 22%). LCMS: (M+H) = 410,0.
Etapa 5. Ácido 4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] benzoico Monoidrato de hidróxido de lítio (24 mg, 0,57 mmol) foi adiciona- do a uma solução de 4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- iljbenzoato de metila (47 mg, 0,115 mmol) em THF (0,5 mL) e metanol (0,5 mL) e água (0,2 mL). A mistura foi agitada em TA durante 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi ajustada com HCI cone. em pH 2. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi diretamente usado na próxima etapa. LCMS: (M+H) = 396,1.
Etapa 6. N-(1R)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2-metHpropil-4-[7-( 1-quinolin-6-iletil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida Ν,Ν-Di-isopropiletilamina (13 pL, 0,074 mmol) foi adicionada à
mistura de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] ben- zoico (9,70 mg, 0,0245 mmol), (2R)-2-amino-N,N,3-trimetilbutanamida (5,3 mg, 0,037 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino) 5 fosfônio (16 mg, 0,037 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,6 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante a noite em TA, purificada por RP-HPLC (pH 2) para proporcionar o composto desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 522,1.
Exemplo 123: N-Ciclopropil-2-flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b]
[1,2,4]triazin-2-il]benzamida.
uma mistura de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4] tria- zin-2-il]benzoico (4,9 mg, 0,012 mmols, preparado como descrito no Exem- plo 7, Etapas 1-10), ciclopropilamina (1,4 mg, 0,024 mmol) e hexafluorofosfa- 15 to de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (9,6 mg, 0,018 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,6 mL) a 0°C. A mistura foi agitada em TA durante 3 horas e purificada por RP-HPLC (pH 2) para proporcionar o produto deseja- do como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 439,0.
Exemplo 124: 2-Flúor-N-[1-(metoximetil)ciclopropil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida.
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] ben- zoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS:
N,N-Di-isopropiletilamina (6,4 pL, 0,037 mmol) foi adicionada a (M+H) = 438,1.
Exemplo 125: 2-Flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]- N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)benzamida
o
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- iljbenzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 483,1.
Exemplo 126: (3R)-1 -{2-Flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]benzoil}pirrolidin-3-ol
o
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando
a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 469,1.
Exemplo 127: 2-Flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] benzamida
o
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 399,0.
Exemplo 128: 2-Flúor-N-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
o
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando
a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropii)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 497,1.
Exemplo 129: 6-{2-[3-Flúor-4-(1 H-imidazol-1-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4] tria- zin-7-ilmetil}quinolina
[1,2,4]triazin-7-il]metilquinolina (6,5 mg, 0,015 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 10 mL) foram adicionados (1S,2S)-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,42 mg, 0,0030 mmol), iodeto de cobre(l) (0,28 mg, 0,0015 mmol), 1H-imidazol (2,0 mg, 0,030 mmol) e carbonato de potássio (4,34 mg, 0,0314 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 100°C. Depois de resfriar em TA, a mis- tura foi purificada por RP-HPLC (pH 2) para produzir o produto desejado 15 como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 422,0
Exemplo 130: 3-{2-Flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]fenil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Em uma solução de 6-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b]
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de 6-[2-(4-bromo-3-flüorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilqui- nolina usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 129. LCMS: (M+H) = 441,1.
Exemplo 131: N-(1 S)-2,2-Dimetil-1 -[(metilamino)carbonil]propil-2-flúor-4-[7- 5 (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Etapa 1. (2S)-2-(2-flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] benzoilamino)-3,3-dimetilbutanoato de terc-butila
mistura de ácido 2-flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- 10 il]benzoico (90,0 mg, 0,225 mmol), cloridrato de (2S)-2-amino-3,3-dimetilbu- tanoato de ferc-butila (63 mg, 0,281 mmol) e hexafluorofosfato de benzotria- zol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (150 mg, 0,34 mmol) em N,N-dimetilfor- mamida (2,0 mL) a O0C. A mistura foi agitada durante a noite em TA, e foi adicionada ao acetonitrila aquoso. O precipitado foi filtrado, secado para 1 15 produzir o produto desejado (0,093 g, 72%). LCMS: (M+H) = 569,5.
Etapa 2. Ácido (2S)-2-(2-flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]benzoilamino)-3,3-dimetilbutanoico
uma solução de (2S)-2-(2-flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4] 20 triazin-2-il]benzoilamino)-3,3-dimetilbutanoato de ferc-butila (0,092 g, 0,16 mmol) em cloreto de metileno (1,0 mL) e agitada em TA durante 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o produto de- sejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 513,4.
Etapa 3. N-( 1 S)-2,2-dimetil-1-[(metHamino)carbonil]propil-2-flúor-4-[7-(qui- 25 nolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-H]benzamida
mistura de sal de TFA de ácido 3,3-dimetilbutanoico de (2S)-2-(2-flúor-4-[7-
N,N-Di-isopropiletilamina (160 μί, 0,90 mmol) foi adicionada à
Ácido de trifluoroacético (1,0 mL, 0,013 mol) foi adicionado a
N,N-Di-isopropiletilamina (20 μί, 0,11 mmol) foi adicionada à (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoilamino) (19,2 mg, 0,0376 mmol), metilamina (2M em THF, 0,2 mL, 0,4 mmol) e hexafluorofos- fato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (25 mg, 0,056 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) a 0°C. A mistura foi agitada em TA durante 2 horas e purificada por RP-HPLC (pH 2) para proporcionar o produto deseja- do como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 526,4.
Exemplo 132: N-(1S)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2,2-dimetilpropil-2-flúor-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
\l/
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de sal de TFA de ácido 3,3-dimetilbutanoico de (2S)-2-(2-flúor-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoilamino) usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 131. LCMS: (M+H) = 540,4. Exemplo 133: N-[(1 S)-1 -(Azetidin-1 -ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]-2-flúor-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando
a partir de sal de TFA de ácido 3,3-dimetilbutanoico de (2S)-2-(2-flúor-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoilamino) usando pro- cedimentos análogos àqueles para o Exemplo 131. LCMS: (M+H) = 552,5. Exemplo 134: N-{(1S)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-3-metilbutil}-2-flúor-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida Este composto foi preparado como um sal de TFA1 começando
a partir de ácido 2-flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- ii]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 131. LCMS: (M+H) = 540,4. Exemplo 135: 2-Flúor-N-{(1 R)-3-metil-1 -[(metilamino)carbonil]butil}-4-[7-(qui- nolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
a partir de ácido 2-flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- iljbenzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 131. LCMS: (M+H) = 526,4.
Exemplo 136: N-{(1 R)-1 -[(Dimetilamino)carbonil]-3-metilbutil}-2-flúor-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de ácido 2-flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- Njbenzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 131. LCMS: (M+H) = 540,4.
O
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando Exemplo 137: N-[(1 R)-1 -(Azetidin-1 -ilcarbonil)-3-metilbutil]-2-flúor-4-[7-(quinolin- 6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
a partir de ácido 2-flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 131. LCMS: (M+H) = 552,5.
Exemplo 138: 3-{4-[7-(Quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H- pirazol-1-il}propanonitrila
Etapa 1. 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amina
Bromo (3,8 g, 24 mmols) em clorofórmio (20 ml_) foi adicionado a uma suspensão de 1,2,4-triazin-3-amina (1,92 g, 20,0 mmols) em cloro- fórmio (100 mL). A mistura reacional foi agitada em TA durante 60 horas. A mistura foi lavada com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi separada, secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi lavado com aceto- na/hexanos (1/1) e filtrado, para produzir o produto (0,78 g, 22%) como um sóli- do. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ em ppm 8,40 (s, 1H), 7,42 (br, 2H); LCMS: (M+H) = 175,2/177,2; (M+H+H2O) = 193,2/195,2. Etapa 2. 6-[ 1 -(1 -EtoxietiI)-1 H-pirazol-4-il]-1,2,4-triazin-3-amina.
Carbonato de sódio (510 mg, 4,8 mmol) em água (1 mL) foi adi- cionado a uma mistura de 6-bromo-1,2,4-triazin-3-amina (0,420 g, 2,40 mmols), 1 -(1 -etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0,766 g, 2,88 mmols) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (100 mg, 0,1 mmol) em tolueno (7 mL) e etanol (5 mL). A mistura resultante foi aquecida a 110°C
N
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando
α durante 2 horas. A mistura foi resfriada em TA, diluída com água e extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi tratado com CH2CI2ZEt2O e filtrado para produzir o produto desejado (0,39 g, 69%). LCMS: (M+H) = 235,4. Etapa 3. 6-[2-( 1 H-pirazol-4-il)imidazo[ 1,2-b][ 1,2,4]triazin-7-il]metilquinolina.
Uma mistura de 6-[1-(1-etoxietil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-triazin-3- amina (390,0 mg, 1,665 mmol) e 2-cloro-3-quinolin-6-ilpropanal (480 mg, 2,2 mmols) em álcool isopropílico (20 ml_) foi aquecida a 110°C durante 2 dias. Depois de resfriar em TA, foi adicionado 0,2 mL de HCI concentrado e agita- do até completamente desprotegido. O sólido formado foi coletado por filtra- ção para produzir o produto desejado (0,35 g, 64%). LCMS: (M+H) = 328,3. Etapa 4. 3-{4-[7-(Quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b]V pirazol-1 -iljpropanonitrila
1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (14 pL, 0,092 mmol) foi adi- cionado a uma mistura de 6-[2-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- iljmetilquinolina (10,0 mg, 0,0305 mmol) e 2-propenenitrila (4,0 pL, 0,061 mmol) em acetonitrila (0,2 mL). A mistura foi agitada durante a noite a 60°C. A mistura foi purificada por RP-HPLC (pH 2) para produzir o produto deseja- do como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 381,3.
Exemplo 139: 4-[7-(Quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H- pirazol-1 -ilacetonitrila
lução de 6-[2-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilquinolina (10,0 mg, 0,0305 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,2 mL) em TA e agitada durante 5 minutos. Bromoacetonitrila (4,1 pL, 0,061 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura reacional agitada durante 2 horas. A mistura reacio- nal foi em seguida purificada por RP-HPLC (pH 2) para produzir o produto desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 367,1. Exemplo 140: 2-{4-[7-(Quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H-
Hidreto de sódio (2,4 mg, 0,061 mmol) foi adicionado a uma so- pirazol-1 -il}acetamida
H2N
Carbonato de césio (40 mg, 0,12 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-[2-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilquinolina (10 mg, 0,0305 mmol) e 2-bromoacetamida (0,0084 g, 0,061 mmol) em N1N- dimetilformamida (0,5 mL), A mistura foi agitada durante a noite a 60°C e purificada por RP-HPLC (pH 2) para produzir o produto desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 385,3.
Exemplo 141: 4-{4-[7-(Quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H- pirazol-1-il}piperidina-1-carboxilato de metila
o
^Ο-Λ
Etapa 1. 4-[(Metilsulfonil)óxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Em uma solução de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc- butila (0,30 g, 1,5 mmol) em cloreto de metileno (4 mL) e trietilamina (0,42 mL, 3,0 mmols), resfriada com um banho de gelo, foi adicionado cloreto de me- tanossulfonila (0,14 mL, 1,8 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas e dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com 1N de HCI, salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada para produzir o produto desejado como um sólido (0,41 g, 98%). LCMS: (M+Na) = 302,3. Etapa 2. 4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H-pirazol- 1-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butila Uma mistura de 6-[2-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-
7-il]-metilquinolina (101 mg, 0,308 mmol), 4-[(metilsulfonil)óxi]piperidina-1- carboxilato de terc-butila (0,17 g, 0,62 mmol) e carbonato de césio (0,30 g, 0,92 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi agitada durante a noite a 90°C. A mistura foi purificada por RP-HPLC (pH = 10) para produzir o produ- to desejado (14 mg). LCMS: (M+H) = 511,2. Etapa 3. 6-[2-(1-Piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il] metilquinolina
Ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado a uma solução de 4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H-pirazoi-1-il} pipe- ridina-1-carboxilato de íerc-butila (0,014 g, 0,027 mmol) em cloreto de meti- Ieno (0,5 mL) e agitada em TA durante 1 hora. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (pH 10) para produzir o produto desejado. LCMS: (M+H) = 411,1.
Etapa 4. 4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][ 1,2,4]triazin-2-il]-1 H-pirazol- 1 -il}piperidina-1 -carboxilato de metila
Cloroformiato de metila (4,0 pL, 0,051 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-[2-(1-piperidin-4-il-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b][1,2,4] tria- zin-7-ii]metilquinolina (7,0 mg, 0,017 mmol) e trietilamina (9,5 pL, 0,068 mmol) em cloreto de metileno (0,5 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora, e em seguida purificada por RP-HPLC (pH 2) para produzir o produto dese- jado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 469,1.
Exemplo 142: 2-Flúor-N-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- iljbenzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 483,4.
Exemplo 143: 2-Flúor-N-(2-hidroxietil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazin-2-il]benzamida ο
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1)2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 443,2.
Exemplo 144: 2-Flúor-N-[1-(metoximetil)ciclobutil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123.
LCMS: (M+H) = 497,2.
Exemplo 145: 2-Flúor-N-[4-(metoximetil)tetra-hidro-2H-piran-4-il]-4-[7-(quino- lin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 527,4.
Exemplo 146: N-(Ciclopropilmetil)-2-f!úor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo [1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida 10
15
Este composto foi preparado como um sal de TFA1 começando a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- iljbenzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 453,2.
Exemplo 147: 2-Flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] - N-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)benzamida
o
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 497,4.
Exemplo 148: N-[2-(Dimetilamino)etil]-2-flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo [1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
o
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 470,4.
Exemplo 149: 2-Flúor-N-(2-piperidin-1-iletil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo [1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 510,2.
Exemplo 150: 2-Flúor-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
/—n' O
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 510,4.
Exemplo 151: 2-Flúor-N-(piridin-2-ilmetil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo [1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
o
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1í2-b][1,2,4]triazin-2- iljbenzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 490,4.
Exemplo 152: 2-Flúor-N-(piridin-3-ilmetil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo [1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida ο
Este composto foi preparado como um sal de TFA1 começando
a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 490,4. Exemplo 153: 2-Flúor-N-(piridin-4-ilmetil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo [1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 490,4.
Exemplo 154: 2-Flúor-N-(2-piridin-2-iletil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo [1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 504,1.
Exemplo 155: 2-Flúor-N-(1-piridin-3-iletil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo [1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
o
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando 10
15
Este composto foi preparado como um sal de TFA1 começando a partir de ácido 4-[7-(1-quinoliri-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 504,3.
Exemplo 156: 2-Flúor-N-(1-piridin-4-iletil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo [1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 504,3.
Exemplo 157: 2-Flúor-N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]-4-[7-(quinolin- 6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Este composto foi preparado como um sal de TFA1 começando a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 499,3.
Exemplo 158: 2-Flúor-N-[1-(hidroximetil)ciclopentil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida HO
Este composto foi preparado como um sal de TFA1 começando
a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2I4]triazin-2- iljbenzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS: (M+H) = 497,2. Exemplo 159: 2-Flúor-N-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-4-[7-(1 -quinolin-6-iletil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
Etapa 1. 6-1-[2-(4-Bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il] etilqui- nolina
(100,0 mg, 0,3716 mmol, preparada como descrito para o Exemplo 7, Etapas 1-5) e 2-cloro-3-quinolin-6-ilbutanal (0,10 g, 0,44 mmol, preparado como descrito para o Exemplo 122, Etapas 1-4) em álcool isopropílico (3 mL) foi aquecida a 110°C durante 48 horas. A mistura foi ajustada em pH 9 adicio- nando trietilamina. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com MeOH em cloreto de metileno (0-8%) para proporcionar o produto desejado (0,10 g, 60%). LCMS: (M+H) = 448/450,0.
Etapa 2. 2-Flúor-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] ben- zonitríla
Uma mistura de 6-1-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]
triazin-7-il]etilquinolina (0,100 g, 0,223 mmol), triidrato de hexacianoferrato(ll) de potássio (30 mg, 0,06 mmol), carbonato de sódio (0,047 g, 0,45 mmol) e acetato de paládio (2 mg, 0,01 mmol) em N,N-dimetilacetamida (1,2 mL) foi agitada a 120°C durante 2 horas. LCMS mostrou que a reação foi concluída.
o
Uma mistura de 6-(4-bromo-3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina A reação foi diluída com EtOAc1 lavada com água, salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com MeOH em cloreto de metileno (0-10%) para proporcionar o produto desejado (0,10 g, 60%). LCMS: (M+H) = 395,0.
Etapa 3. Ácido 2-flúor-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] benzoico
2-Flúor-4-[7-(1 -quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il] benzonitrila (50,0 mg, 0,127 mmol) em ácido clorídrico conc. (0,6 mL) foi agi- tado durante a noite a 110°G. O solvente foi removido (w/tolueno) para pro- duzir o produto desejado. LCMS: (M+H) = 414,0.
Etapa 4. 2-Flúor-N-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-4-[7-( 1 -quinolin-6-iletil)imidazo [ 1,2-b][ 1,2,4]triazin-2-il]benzamida
N,N-Di-isopropiletilamina (6,4 pL, 0,037 mmol) foi adicionada à mistura de ácido 2-flúor-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- iljbenzoico (5,1 mg, 0,012 mmol), cloridrato de trans-4-aminociclo-hexanol (3,7 mg, 0,024 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimeti- lamino)fosfônio (8,1 mg, 0,018 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (0,6 mL) a 0°C. A mistura foi agitada em TA durante 4 horas e purificada por RP-HPLC (pH 2) para produzir o produto desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) -20 =511,0.
Exemplo 160: 2-Flúor-N-metil-4-[7-(1 -quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]benzamida
o
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de ácido 2-flúor-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- iljbenzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 159. LCMS: (M+H) = 427,1.
Exemplo 161: N-Ciclopropil-2-flúor-4-[7-(1 -quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-bj [1,2,4jtriazin-2-iljbenzamida Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de ácido 2-flúor-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 159. LCMS: (M+H) = 453,0.
Exemplo 162: 2-Flúor-N-[1 -(metoximetil)ciclopropil]-4-[7-(1 -quinolin-6-iletil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
o
Este composto foi preparado como um sal de TFA1 começando a partir de ácido 2-flúor-4-[7-(1-quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 159.
LCMS: (M+H) = 497,0.
Exemplo 163: 2-Flúor-N-(2-metóxi-1 -metiletil)-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Etapa 1. ácido 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorobenzoico
Uma solução de carbonato de sódio (1,4 g, 0,014 mol) em água (8 mL) foi adicionada a uma mistura de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (1,0 g, 0,0046 mol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (1,5 g, 6,8 mmols) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,3 g, 0,2 mmol) em tolu- eno (16 mL) e etanol (8 mL). A mistura resultante foi aquecida a 120°C du- rante 15 minutos. A mistura reacional foi lavada com éter (3x10 mL) para remover impureza. A camada aquosa foi ajustada com 1N de HCI em pH 7,0 e purificada por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 234,1.
Etapa 2. ácido 2-flúor-4-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirímidiri-6- HJbenzoico
Uma mistura de ácido 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorobenzoico (0,20 g, 0,86 mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído (0,21 g, 0,86 mol) em etanol (8 mL) foi agitada durante a noite a 100°C. A mistura reacio- nal foi purificada por RP-HPLC para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 425,0.
Etapa 3: 2-flúor-N-(2-metóxi-1-metiletil)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imida- zo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Uma mistura de ácido 2-flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imi- dazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico (19 mg, 0,045 mmol), 1 -metoxipropan-2- amina (8 mg, 0,090 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (di- metilamino)fosfônio (40 mg, 0,090 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (31 pL, 0,18 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi agitada em TA durante 2 horas. A mistura reacional foi purificada por RP-HPLC (pH 10) para propor- cionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 496,1 -20 Exemplo 164: 6-{1-[6-(3-Flúor-4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]carbonilfenil) imi- dazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina
Este composto foi preparado a partir de ácido 2-flúor-4-[3-(1- quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 163. LCMS: (M+H) = 496,1.
Exemplo 165: 2-Flúor-N-(piridin-2-ilmetil)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imi- dazo[1,2-a]pirímidin-6-il]benzamida Este composto foi preparado a partir de ácido 2-flúor-4-[3-(1- quinolin-6-ilciclopropii)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 163. LCMS: (M+H) = 515,1. Exemplo 166: 2-Flúor-N-(1-piridin-2-ilciclopropil)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclo- propil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Este composto foi preparado a partir de ácido 2-flúor-4-[3-(1- quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 163. LCMS: (M+H) = 541,1. Exemplo 167: 2-Flúor-N-(1-piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclo- propil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Este composto foi preparado a partir de ácido 2-flúor-4-[3-(1- quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 163. LCMS: (M+H) = 570,2. Exemplo 168: 2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]-N-[(3R)-tetra-hidrofurano-3-il]benzamida
ι Ό J=V-■
<4 W
Este composto foi preparado a partir de ácido 2-flúor-4-[3-(1- quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 163. LCMS: (M+H) = 494,2. Exemplo 169: 2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]-N-(tetra-hidrofurano-2-ilmetil)benzamida
N
O H
Este composto foi preparado a partir de ácido 2-flúor-4-[3-(1- quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 163. LCMS: (M+H) = 508,2. Exemplo 170: N-Ciclopropil-2-flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo [1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
^''ΝΛ
Este composto foi preparado a partir de ácido 2-flúor-4-[3-(1- quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 163. LCMS: (M+H) = 464,1. Exemplo 171: 2-Flúor-N-[(1 S)-1 -(metoximetil)-2-metilpropil]-4-[3-(1 -quinolin- 6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Este composto foi preparado a partir de ácido 2-flúor-4-[3-(1- quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 163. LCMS: (M+H) = 524,1. Exemplo 172: 2-Flúor-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]benzamida O
H1N
Este composto foi preparado a partir de ácido 2-flúor-4-[3-(1-
quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 163. LCMS: (M+H) = 424,0. Exemplo 173: 2-Flúor-N-metil-N-2-[metil(piridin-2-il)amino]etil-4-[3-(1-quino- lin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
1,2-etanodiamina (1,32 g, 15 mmols) e carbonato de sódio (1,59 g, 15 mmols) em 1,4-dioxano (5 ml_) foi aquecida durante a noite sob refluxo. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi coevaporado com 1,4-dioxano
( χ 2), e em seguida secado para produzir o produto desejado (810 mg, 98%). Etapa 2. 2-Flúor-N-metil-N-2-[metil(piridin-2-il)amino]etil-4-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida Este composto foi preparado a partir de ácido 2-flúor-4-[3-(1-
quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 163. LCMS: (M+H) = 472,3. Exemplo 174: 2-Cloro-N-metil-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il]benzamida
Etapa 1. N,N'-dimetil-N-piridin-2-iletano-1,2-diamina
Uma mistura de 2-fluoropiridina (0,485 g, 5 mmols), N,N'-dimetil- Etapa 1. 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-clorobenzoato de metila
Uma solução de carbonato de potássio (0,39 g, 2,8 mmols) em água (3 mL) foi adicionada a uma mistura de 4-bromo-2-clorobenzoato de metila (0,49 g, 2,0 mmols), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piri- midin-2-amina (0,31 g, 1,4 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,08 g, 0,07 mmol) em tolueno (5,3 mL) e etanol (3 mL). A mistura resultante foi a - quecida a 120°C durante 15 minutos. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SC>4 anidroso, filtradas e concentradas. O resíduo foi recristalizado a partir de metanol e éter. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com éter para proporcionar o produto desejado (0,22 g, 59%). LCMS: (M+H) = 264,0/266,0.
Etapa 2. 2-cloro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] benzoato de metila
Uma mistura de 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-clorobenzoato de
metila (0,22 g, 0,83 mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído (0,20 g, 0,83 mmol) em etanol (6 mL) foi agitada durante a noite a 100°C. A mistu- ra reacional foi concentrada para proporcionar o produto bruto que foi dire- tamente usado para a próxima etapa. LCMS: (M+H) = 455,1/457,1. Etapa 3. ácido 2-cloro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirí 6-il]benzoico
Uma mistura de 2-cloro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo [1,2-a]pirimidin-6-il]benzoato de metila (180,4 mg, 0,41 mmol) e monoidrato de hidróxido de lítio (34 mg, 0,82 mol) em metanol (0,99 mL) e água (0,33 mL) foi agitada a 40°C durante cerca de 3 horas. A mistura foi ajustada em pH 5 adicionando 4N de HCI em 1,4-dioxano. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi secado para produzir um produto bruto que foi contaminado com LiCI e foi diretamente usado para a próxima etapa sem outra purificação. LCMS: (M+H) = 441,0/443,0.
Etapa 4. 2-Cloro-N-metil-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a] pirimi- din-6-il]benzamida.
uma mistura de ácido 2-cloro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il]benzoico (0,027 mmol), metilamina (2M em THF, 0,2 mL, 0,4 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (14 mg, 0,032 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL). A mistura foi agitada em TA durante 2 horas, e em seguida purificada por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 454,1/456,0.
Exemplo 175: 2-Cloro-N-ciclopropil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo [1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 174. LCMS: (M+H) = 480,1/482,0. Exemplo 176: 2-Cloro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]-N-(tetra-hidrofurano-3-il)benzamida
quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 174. LCMS: (M+H) = 510,0/512,1. Exemplo 177: 2-Cloro-N-(1-piridin=2-iletil)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imi- dazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Ν,Ν-Di-isopropiletilamina (14 pL, 0,081 mmol) foi adicionada a
O
Este composto foi preparado a partir de ácido 2-cloro-4-[3-(1-
Este composto foi preparado a partir de ácido 2-cloro-4-[3-(1- Este composto foi preparado a partir de ácido 2-cloro-4-[3-(1- quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 174. LCMS: (M+H) = 545,1/547,1. Exemplo 178: 6-(1-{6-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-clorofenil]imidazo[1,2-a] pi- rimidin-3-il}ciclopropil)quinolina
Este composto foi preparado a partir de ácido 2-cloro-4-[3-(1- quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 174. LCMS: (M+H) = 480,1/482,0. Exemplo 179: 2-Cloro-N-(1 -pirídin-2-ilpirrolidin-3-il)-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclo- propil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Este composto foi preparado a partir de ácido 2-cloro-4-[3-(1- quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 174. LCMS: (M+H) = 586,0/588,1. Exemplo 180: 2-Cloro-N-[1 -metil-2-(piridin-2-ilóxi)etil]-4-[3-(1 -quinolin-6-ilci- clopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida O
Este composto foi preparado a partir de ácido 2-cloro-4-[3-(1-
quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 174. LCMS: (M+H) = 575,1/577,1. Exemplo 181: 2-Cloro-N-(1 S)-1 -[(dimetilamino)carbonil]-2-metilpropil-4-[3-(1 - quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 174. LCMS: (M+H) = 567,1/569,1. Exemplo 182: 2-Ciclopropil-5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] piri- midin-6-il]isoindolin-1-ona
mol), N-bromossuccinimida (0,65 g, 0,0037 mol) e peróxido de benzoíla (0,038 g, 0,00016 mol) em tetracloreto de carbono (30 ml_) foi refluxada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 horas. A mistura foi resfriada em TA e filtrada através de sílica-gel eluindo com diclorometano seguido por éter dietílico. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatogra-
Este composto foi preparado a partir de ácido 2-cloro-4-[3-(1-
Etapa 1. 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metila
Uma mistura de 4-bromo-2-metilbenzoato de metila (0,7 g, 0,003 fia em sílica-gel com 30% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produ- to desejado (0,86 g, 90%). Etapa 2. 5-bromo-2-ciclopropilisoindolin-1 -ona
Uma mistura de 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metila (0,13 g, 0,42 mmol), ciclopropilamina (0,034 ml_, 0,49 mmol) e carbonato de potássio (0,090 g, 0,65 mmol) em etanol (0,9 mL) foi agitada a 40°C durante 3 horas. A mistura reacional foi extinguida com bicarbonato de sódio satura- do e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 anidroso, filtradas e con- centradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 30% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto desejado (0,10 g, 94%). LCMS: (M+H) = 252,0/254,0.
Etapa 3. 5-(2-aminopirimidin-5-il)-2-ciclopropilisoindoiin-1 -ona.
Uma solução de carbonato de potássio (0,10 g, 0,75 mmol) em água (0,7 mL) foi adicionada a uma mistura de 5-bromo-2-ciclopropiliso- indolin-1-ona (0,095 g, 0,38 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)pirimidin-2-amina (0,12 g, 0,56 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,02 g, 0,02 mmol) em tolueno (1,4 mL) e etanol (0,7 mL). A mistura resul- tante foi aquecida a 120°C durante 15 minutos. A mistura reacional foi em seguida extinguida com bicarbonato de sódio saturado (5 mL) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado (0,046 g, 46%). LCMS: (M+H) = 267,1. Etapa 4. 2-Ciclopropil-5-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-aJpirimidin- 6-ii]isoindolin-1 -ona.
Uma mistura de 5-(2-aminopirimidin-5-il)-2-ciclopropilisoindolin- 1-ona (20 mg, 0,075 mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído (18 mg, 0,075 mmol) em álcool isopropílico (0,5 mL) foi agitada durante a noite a 90°C. A mistura reacional foi purificada por RP-HPLC (pH 10) para propor- cionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 458,1.
Exemplo 183: 2-Etil-5-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] isoindolin-1-ona.
Este composto foi preparado a partir de 4-bromo-2-(bromome- til)benzoato de metila usando procedimentos análogos àqueles para o E- xemplo 182. LCMS: (M+H) = 446,1.
Exemplo 184: 2-(2-Metóxi-1-metiletil)-5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imidazo [1,2-a]pirimidin-6-il]isoindolin-1 -ona
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Este composto foi preparado a partir de 4-bromo-2-(bromometil) benzoato de metila usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 182. LCMS: (M+H) = 490,2.
Exemplo 185: 2-(Piridin-2-ilmetil)-5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il]isoindolin-1-ona
Este composto foi preparado a partir de 4-bromo-2-(bromometil) benzoato de metila usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 182. LCMS: (M+H) = 509,1. Exemplo 186: 2-metil-5-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]isoindolin-1-ona Este composto foi preparado a partir de 4-bromo-2-(bromometil) benzoato de metila usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 182. LCMS:(M+H) = 432,1.
Exemplo 187: N-Etil-1-{4-[3-(1-Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin- 6-il]fenil}ciclopropanocarboxamida
Etapa 1. 1-[4-(2~aminopirimidin-5-il)fenil]ciclopropano de terc-
butila
Uma solução de carbonato de sódio (0,56 g, 0,0052 mol) em água (5,0 mL) foi adicionada a uma mistura de 1-(4-bromofenil) ciclopropa- nocarboxilato de ferc-butila (0,78 g, 0,0026 mol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (0,87 g, 0,0039 mol) e tetracis(trifenilfos- fina)paládio (0,2 g, 0,0001 mol) em tolueno (10 mL) e etanol (5 mL). A mistu- ra resultante foi aquecida a 120°C durante 15 minutos, extinguida com água (5 mL) e lavada com éter (3 χ 10mL). O precipitado na camada aquosa foi filtrado, lavado com água e secado para proporcionar o produto desejado (0,40 g, 60%). LCMS: (M+H) = 256,1.
Etapa 2. ácido 1-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]piri ]fenil}ciclopropanocarboxílico
Uma mistura de ácido 1-[4-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]ciclopropa- nocarboxílico (0,22 g, 0,86 mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil) acetaldeí- do (0,21 g, 0,86 mmol) em etanol (8 mL) foi agitada durante a noite a 100°C. A mistura reacional foi purificada por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar o produto desejado (0,12 g, 31%). LCMS: (M+H) = 447,1. Etapa 3. N-etil-1 -{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il] fenil}ciclopropanocarboxamida
Uma mistura de ácido 1-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imida- zo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}ciclopropanocarboxílico (20 mg, 0,045 mmol), eti- Iamina (2,4 mg, 0,054 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)fosfônio (24 mg, 0,054 mmol) e Ν,Ν-di-isopropiletilamina (23 μΙ_, 0,13 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi agitada em TA durante 2 horas. A mistura reacional foi purificada por RP-HPLC (pH 10) para pro- porcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 474,1.
Exemplo 188: N-(1 -Piridin-2-iletil)-1 -{4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imidazo [1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}cÍclopropanocarboxamida
Este composto foi preparado a partir de ácido 1-{4-[3-(1-quinolin- 6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}ciclopropanocarboxílico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 187. LCMS: (M+H) = 551,2. Exemplo 189: N-[1 -Metil-2-(piridin-2-ilóxi)etil]-1 -{4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopro- pil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}ciclopropanocarboxamida
Este composto foi preparado a partir de ácido 1-{4-[3-(1-quinolin- 6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}ciclopropanocarboxílico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 187. LCMS: (M+H) = 581,2. Exemplo 190: 2-{2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimi- din-6-il]fenil}-2-hidróxi-N-metilacetamida Etapa 1. 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-2-hidróxi-N-metilacetamida.
N,N-Di-isopropiletilamina (0,2 mL, 0,001 mol) foi adicionada a uma mistura de ácido (4-bromo-2-fluorofenil)(hidróxi)acético (0,1 g, 0,4 mmol), metilamina (2M em THF1 0,24 mL, 0,48 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (0,21 g, 0,00048 mol) em cloreto de metileno (2 mL). A mistura foi agitada em TA durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em síli- ca-gel com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 261,9/263,9. Etapa 2. 2-[4-(2-Aminopirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-2-hidróxi-N-metilacetamida.
Uma mistura de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-hidróxi-N-metilaceta- mida (0,4 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2- amina (0,11 g, 0,48 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,01 g, 0,01 mmol) e carbonato de potássio (0,16 g, 1,2 mmol) em tolueno (0,6 mL) e 1,4- dioxano (0,6 mL) foi aquecida a 100°C durante 1,5 hora. Depois de resfriar em TA, a mistura foi filtrada através de uma almofada de sílica-gel, lavada com 10% de metanol em diclorometano. O filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida, e o resíduo purificados por cromatografia em sílica-gel com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 277,0.
Etapa 3. 2-2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] fenil-2-hidróxi-N-metilacetamida.
Uma mistura de 2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorofenil]-2-hidróxi -N-metilacetamida (18 mg, 0,066 mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil) ace- taldeído (19 mg, 0,079 mmol) em etanol (0,4 mL) foi agitada durante a noite a 90°C. A mistura reacional foi purificada por RP-HPLC (pH 10) para propor- cionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 468,1.
Exemplo 191: 2-{2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimi- din-6-il]fenil}-2-hidróxi-N,N-dimetilacetamida
OH F
Este composto foi preparado a partir de ácido (4-bromo-2-fluoro-
fenil)(hidróxi)acético usando procedimentos análogos àqueles para o Exem- plo 190. LCMS: (M+H) = 482,1. Exemplo 192: N-(3-[2-(4-Bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il] metilfenil)-N'-etilureia
trafluoroborato de tri-terc-butilfosfônio (0,064 g, 0,00022 mol) em um frasco foram evacuados e recarregados com N2 (3 vezes). Em seguida 1,4-dioxano (7,0 mL) foi adicionado seguido por adição sucessiva de (3-bromofenil) car- bamato de ferc-butila (2,00 g, 0,00735 mol), 2-propen-1-ol (0,854 g, 0,0147 mol), N-ciclo-hexil-N-metil-ciclo-hexanomina (1,7 g, 0,0088 mol). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 40°C, filtrada e lavada com diclorome- tano. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em sílica-gel com 40% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto desejado (0,5 g, 30%).
Etapa 2. [3-(2-Cloro-3-oxopropil)fenil]carbamato de terc-butila
mistura de [3-(3-oxopropil)fenil]carbamato de ferc-butila (0,50 g, 0,0020 mol) e D-prolina (0,05 g, 0,0004 mol) em cloreto de metileno (5 mL) a 0°C. A mis- tura reacional foi agitada em TA durante 2 horas e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 30% de EtOAc emrhexa-
Etapa 1. [3-(3-Oxopropil)fenil]carbamato de terc-butila.
Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,10 g, 0,00011 mol) e te-
N-Clorossuccinimida (0,27 g, 0,0020 mol) foi adicionada a uma nos para proporcionar o produto desejado (0,50 g, 88%). LCMS: (M+H) = 209,9/211,9.
Etapa 3. (3-[2-(4-Bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][ 1,2,4]triazin-7-il] metilfe- nil)carbamato de terc-butila.
(19 mg, 0,070 mmol) e [3-(2-cloro-3-oxopropil)fenil]carbamato de terc-butila (20 mg, 0,070 mmol) em etanol (0,4 mL) foi agitada durante a noite a 105°C. A mistura reacional foi purificada por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 498,0/500,0. Etapa 4. 3-[2-(4-Bromo-3-fluorofenil)imidazo[ 1,2-b][ 1,2,4]triazin-7-il] metilani- Iina
triazin-7-iI]metiIfeniI)carbamato de terc-butila (10 mg, 0,02 mmol) em ácido trifluoroacético (0,5 mL) e cloreto de metileno (0,5 mL) foi agitada durante a noite em TA. A mistura foi concentrada para proporcionar o produto deseja- do como um sal de TFA que foi diretamente usado para a próxima etapa. LCMS: (M+H) = 397,9/399,9.
Etapa 5. N-(3-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][ 1,2,4]triazin-7-il] metil- fenil)-N'-etilureia
Isocianatoetano (1,3 pL, 0,019 mmol) foi adicionado a uma mis-
tura de 3-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilanilina (5 mg, 0,01 mmol) e trietilamina (7,0 pL, 0,050 mmol) em acetonitrila (0,5 mL). Depois que a mistura reacional foi agitada em TA durante 30 minutos, foi purificada por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar o produto desejado (2 mg, 30%). LCMS: (M+H) = 469,0/470,8.
Exemplo 193: 2-(2,3-Diclorofenil)-7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazin-3-amina.
5
Uma mistura de 6-(4-bromo-3-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3-amina
Uma mistura de (3-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4] Uma mistura de 6-(2,3-dic!orofenil)-1,2,4-triazina-3,5-diamina (19
mg, 0,076 mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil)acetaldeído (22 mg, 0,091 mmol) em etanol (0,50 mL) foi agitada durante a noite a 105°C. A mistura reacional foi purificada por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar o produto desejado (12 mg, 35%). LCMS: (M+H) = 447,3/449,2/451,2.
Exemplo 194: 2,3-Diflúor-N-metil-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]benzamida
Etapa 1. 1 -[2-Cloro-1 -hidróxi-2-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)etil]pirrolidina-2,5- diona
acetaldeído (9,9 g, 47 mmols), D-prolina (1,1 g, 9,4 mmols) em clorofórmio (200 mL) foi adicionada N-clorossuccinimida (6,26 g, 46,9 mmols). A mistura foi agitada a O0C durante 30 minutos, e em seguida gradualmente aquecida em TA durante 2 horas. A mistura reacional foi extinguida com bicarbonato de sódio saturado (25 mL) e extraída com EtOAc (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2S04, filtradas e concentradas. O precipitado formado foi filtrado para produzir o produto desejado. O filtrado foi cromatografado em sílica-gel com EtOAc em cloreto de metileno (10%) para proporcionar cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil) acetaldeído, que foi contaminado com pirrolidina-2,5-diona (13,0 g) e auto- maticamente convertido ao produto desejado depois de alguns dias. O pro- duto total desejado obtido é 16 g. LCMS: (M+H) = 345,0/347,0. Etapa 2. Á cido 4-(2-aminopirímidin-5-il)-2,3-difluorobenzoico.
g, 2,3 mmols), 5-bromopirimidin-2-amina (0,44 g, 2,6 mmols), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (0,1 g, 0,1 mmol) e carbonato de potássio (0,96 g, 7,0 mmols) em tolueno (4,0 mL), etanol (2,0 mL) e água (2,0 mL) foi aqueci- da a 110°C durante 3 horas. Depois de resfriar em TA, a mistura foi lavada
10
Em uma mistura resfriada (O0C) de (1 -quinolin-6-ilciclopropil)
Uma mistura de ácido 4-(diidroxiboriI)-2,3-difluorobenzoico (0,47 com éter para remover impureza. A camada aquosa foi ajustada em pH 6 com 1N de HCI. O sólido foi filtrado, lavado com água e éter para produzir o produto desejado. LCMS: (M+H) = 252,9.
Etapa 3. ácido 2,3-diflúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a] pirimi- din-6-il]benzoico
Uma mistura de ácido 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2,3-difluoroben- zoico (15 mg, 0,060 mmol) e 1-[2-cloro-1-hidróxi-2-(1-quinolin-6-ilciclopropil) etil]pirrolidina-2,5-diona (20 mg, 0,058 mmol) em etanol (1,0 mL) foi agitada durante a noite a 100°C. A mistura reacional foi purificada por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar o produto desejado (9 mg, 40%). LCMS: (M+H) = 443,0.
Etapa 4. 2,3-Diflúor-N-metil-4-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropH)imidazo[ 1,2-a] pi- rimidin-6-il]benzamida
Uma mistura de ácido 2,3-diflúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico (9,0 mg, 0,020 mmol), metilamina (2M em THF, 0,02 mL, 0,041 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iioxitris (dimetilamino)fosfônio (11 mg, 0,024 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (11 pL, 0,061 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi agitada em TA duran- te 4 horas. A mistura reacional foi purificada por RP-HPLC (pH 10) para pro- k 20 porcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 456,0.
Exemplo 195: 6-Diflúor-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]benzamida
Este composto foi preparado a partir de ácido 4-(diidroxiboril)- 2,6-difluorobenzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exem- pio 194. LCMS: (M+H) = 456,0.
Exemplo 196: 2-FÍúor-N-metil-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il]benzenossulfonamida Etapa 1. 4-(2-Aminopirimidin-5-il)-24lúor-N-metilbenzenossulfonamida.
Cloreto de 4-bromo-2-fluorobenzenossulfonila (100 mg, 0,36 mmol) foi adicionada a uma mistura de metilamina (2M em THF, 0,275 mL, 0,55 mmol) e trietilamina (0,10 mL, 0,73 mmol) em cloreto de metileno (2,0 mL). A mistura reacional foi extinguida com NaHCO3 saturado (1,0 mL) e concentrada para proporcionar o intermediário bruto em água. Uma mistura do intermediário em água, 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piri- midin-2-amina (81 mg, 0,36 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (20 mg, 0,02 mmol), carbonato de potássio (150 mg, 1,1 mmol) em tolueno (2,0 mL) e etanol (1,0 mL) foi aquecida a 110°C durante 2 horas. Depois de resfriar em TA, éter foi adicionado à mistura, e o sólido foi filtrado, lavado com água e éter para proporcionar o produto desejado (0,086 g, 83%). LCMS: (M+H) = 282,9.
Etapa 2. 2-Flúor-N-metil-4-[3-( 1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a] pirimi- din-6-il]benzenossulfonamida,
Uma mistura de 4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-flúor-N-metilbenze- nossulfonamida (20 mg, 0,07 mmol) e 1-[2-cloro-1-hidróxi-2-(1-quinolin-6- ilciclopropil)etil]pirrolidina-2,5-diona (24 mg, 0,07 mmol) em etanol (0,4 mL) foi agitada durante a noite a 105°C. A mistura reacional foi purificada por RP- HPLC (pH 10) para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 474,0. Exemplo 197: N,N-Dimetil-2-{3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il]-1 H-pirazol-1 -iljacetamida.
Etapa 1. [3-(2-Aminopirimidin-5-il)-1 H-pirazol-1 -iljacetato de terc-butila
Em uma solução de ácido 1 H-pirazol-5-ilborônico (0,2 g, 2 mmols) em Ν,Ν-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionado bromoacetato de 1,1-dimetiletila (0,38 g, 2 mmols) e carbonato de potássio (0,74 g, 0,0054 mol). A mistura reacional foi agitada durante a noite em TA. À mistura rea- cional foram adicionados 5-bromopirimidin-2-amina (0,40 g, 2,3 mmols) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,1 g, 0,09 mmol). A mistura resultante foi agi- tada a 100°C durante 2 horas. Depois de resfriar em TA, a mistura reacional foi extraída com EtOAc (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura, secadas em Na2SC^ anidroso, filtradas e con- centradas. O resíduo foi purificado por RP-HPLC para proporcionar o produ- to desejado. LCMS: (M+H) = 276,0.
Etapa 2. 3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1 H- pirazol-1-ilacetato de terc-butila
Uma mistura de [3-(2-aminopirimidin-5-il)-1H-pirazol-1-il]acetato de ferc-butila (16 mg, 0,058 mmol) e 1-[2-cloro-1-hidróxi-2-(1-quinolin-6- ilciclopropil)etil]pirrolidina-2,5-diona (20 mg, 0,058 mmol) em etanol (0,3 mL) foi agitada durante a noite a 105°C. A mistura reacional foi purificada por RP- HPLC (pH 10) para proporcionar o produto desejado (10 mg, 37%). LCMS: (M+H) = 467,0.
Etapa 3. N, N-dimetil-2-{3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin- 6-il]-1 H-pirazol-1-iljacetamida
Uma mistura de 3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il]-1H-pirazol-1-ilacetato de ferc-butila (10 mg, 0,02 mmol) em á- cido trifluoroacético (0,5 mL) e cloreto de metileno (0,5 mL) foi agitada duran- te a noite em TA. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resí- duo [LCMS: (M+H) = 411,0] foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (0,5 mL) e tratado com dimetilamina (2M em THF, 0,016 mL, 0,032 mmol), hexafluo- rofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (11 mg, 0,026 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (11 μί, 0,064 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite em TA, e em seguida purificada por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) = 438,1.
Exemplo 198: N-[(1S)-1-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]-2-flúor-4-[3- (1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida Etapa 1. (2S)-2-(2-flúor-4-[3-(1 -quinoiin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-aJpirimidin -6- il]benzoilamino)-3,3-dimetiibutanoato de terc-butiia
Este composto foi preparado a partir de ácido 2-flúor-4-[3-(1- quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoico usando procedi- mentos análogos àqueles para o Exemplo 163. LCMS: (M+H) = 594,2.
Etapa 2. Ácido (2S)-2-(2-flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirímidin-6-H]benzoiiamino)-3,3-dimetHbutanoico.
Uma mistura de (2S)-2-(2-fiúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoilamino)-3,3-dimetilbutanoato de ferc-butila (60 mg, 0,1 mmol) em 2,0 ml de 4N de HCI em 1,4-dioxano foi agitada du- rante 1 hora. A mistura foi concentrada para produzir o produto desejado como um sal de HCI. LCMS: (M+H) = 538,1.
Etapa 3. N-[(1S)-1-(azetidin-1-iicarbonil)-2,2-dimetilpropil]-2-fiúor-4-[3-(1- quinolin-6-ilciclopropii)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida. N,N-Di-isopropiletilamina (14 μΙ_, 0,084 mmol) foi adicionada a
uma mistura de ácido (2S)-2-(2-flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imidazo [1,2-a]pirimidin-6-il]benzoilamino)-3,3-dimetilbutanoico (15 mg, 0,028 mmol), cloridrato de azetidina (3,9 mg 0,042 mmol) e hexafluorofosfato de benzotri- azol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (18 mg, 0,042 mmol) em N,N-dimetilfor- mamida (0,5 mL). Depois de agitar durante a noite em TA, a mistura reacio- nal foi purificada por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar o produto deseja- do. LCMS: (M+H) = 577,2.
Exemplo 199: N-[2-(Dimetilamino)-1-metil-2-oxoetil]-2-flúor-4-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida I I O
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Etapa 1. 2-[(4-Bromo-2-fluorobenzoil)amino]propanoato de metila
Ν,Ν-Di-isopropiletilamina (2,0 mL, 0,011 mol) foi adicionada a uma mistura de de cioridrato de 2-aminopropanoato de metila (0,64 g, 0,0046 mol), ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (1,0 g, 0,0046 mol) e hexafluo- rofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (2,12 g, 0,00479 mol) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL, 0,129 mol). A mistura reacional foi agitada durante a noite em TA, extinguida com bicarbonato de sódio satura- do (25 mL) e extraída com EtOAc (3 χ 40 mL). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 anidroso, filtra- das e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel com 60% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto desejado (1,33 g, 96%). LCMS: (M+H) =303,9/305,9.
Etapa 2. Ácido 2-{[4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluorobenzoil]amino} propanoico.
Uma solução de carbonato de potássio (0,35 g, 2,5 mmol) em água (2 mL) foi adicionada a uma mistura de 2-[(4-bromo-2-fluorobenzoil) aminojpropanoato de metila (0,5 g, 1,6 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (0,28 g, 1,3 mmol) e tetracis(trifenilfos- fina)paládio (0,07 g, 0,06 mmol) em tolueno (4 mL) e etanol (2 mL). A mistu- ra resultante foi aquecida a 120°C durante 15 minutos. A mistura reacional foi extraída com éter (3x10 mL) para remover impureza. A camada aquosa foi ajustada em pH 7 com HCI aquoso e purificada por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar o produto desejado (0,40 g, 100%). LCMS: (M+H) = 305,0. Etapa 3. ácido 2-(2-flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirími- din-6-il]benzoilamino)propanoico Uma mistura de ácido 2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-2-fluoroben-
zoiljaminopropanoico (0,20 g, 0,66 mmol) e cloro(1-quinolin-6-ilciclopropil) acetaldeído (0,19 g, 0,79 mmol) em etanol (4,0 mL) foi agitada durante a noi- te a 90°C. A mistura foi concentrada para proporcionar o produto bruto. LCMS: (Μ+Η) = 496,1.
Etapa 4. N-[2-(dimetilamino)-1-metil-2-oxoetil]-2-flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilci- clopropil)imidazo[ 1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida.
N,N-Di-isopropiletilamina (31 μι., 0,18 mmol) foi adicionada a uma mistura de ácido 2-(2-flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]benzoilamino)propanoico (29,7 mg, 0,06 mmol), dimetilamina (4,0 mg, 0,09 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetila- mino)fosfônio (40 mg, 0,09 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL). A mis- tura reacional foi agitada durante a noite em TA e purificada por RP-HPLC (pH 10) para proporcionar o produto desejado. LCMS: (M+H) =523,1. Exemplo 200: N-(2-Azetidin-1 -il-1 -metil-2-oxoetil)-2-flúor-4-[3-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
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Este composto foi preparado a partir de ácido 2-(2-flúor-4-[3-(1- quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoilamino)propanoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 199. LCMS: (M+H) = 535,1.
Exemplo 201: 2-Flúor-N-2-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1 -il]-1 -metil-2-oxoetil-4-[3- (1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida
Este composto foi preparado a partir de ácido 2-(2-flúor-4-[3-(1- quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzoilamino)propanoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 199. LCMS: (M+H) = 579,2. Exemplo 202: 2-Flúor-N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida
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Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando a partir de ácido 4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- iljbenzoico usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 123. LCMS:(M+H) = 469,1.
Exemplo 203: 4-(Cianometil)-4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]-1 H-pirazol-1-il}piperidina-1-carboxilato de metila
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N N /-"Í^V^l
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Etapa 1. 4-(Cianometileno)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. Em uma solução de 1,0 M de íerc-butóxido de potássio em THF
(26,3 mL) a 0°C, foi adicionada gota a gota uma solução de cianometilfosfo- nato de dietila (4,47 mL, 0,0276 mol) em THF (33,6 mL). A reação foi aque- cida em TA, e em seguida resfriada novamente a 0°C. À mistura reacional foi em seguida adicionada uma solução de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de ferc-butila (5,0 g, 0,025 mol) em THF (6,72 mL). A reação foi permitida aque- cer até a TA e agitada durante a noite. Depois de ser extinguida com água, a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. A mistura bruta foi purifica- da em sílica-gel eluindo com EtOAc em hexanos (0-60%) para produzir o produto desejado (5,4 g, 96,81%). LCMS: (M+Na) = 244,9, (M-56+H) = 167,0. Etapa 2. 4-(Cianometil)-4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][ 1,2,4]triazin- 2-HJ-1 H-pirazol-1-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (68 μΙ_, 0,46 mmol) foi adi- cionado a uma mistura de 6-[2-(1 H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- ii]metilquinolina (50,0 mg, 0,153 mmol) e 4-(cianometileno)piperidina-1- carboxilato de ferc-butila (0,068 g, 0,30 mmol) em acetonitrila (1 mL). A rea- ção foi agitada durante a noite a 60°C. A mistura foi purificada por cromato- grafia em sílica-gel com EtOAc em CH2CI2 depois de resfriar em TA (0-70%), para produzir o produto desejado (30 mg, 35,7%). LCMS: (M+H) = 550,5. Etapa 3. (4-{4-[7-(Quinolin-6-ilmetil)imidazo[ 1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H-pirazol-1 - il}piperidin-4-il)acetonitrila.
Ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado a uma solução de 4-(cianometil)-4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H- pirazol-1-il}piperidina-1-carboxilato de ferc-butila (0,015 g, 0,000027 mol) em cloreto de metileno (0,5 mL). A mistura foi agitada em TA durante 0,5 hora. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o produto desejado como um sal de TFA1 que foi diretamente usado na próxima etapa sem outra purificação. LCMS: (M+H) = 450,5. Etapa 4. 4-(CianometU)-4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo 2-/7/-1H-pirazol-1 -il}piperídina-1 -carboxilato de metila.
Cloroformiato de metila (2,6 pL, 0,033 mmol) foi adicionada a uma solução de (4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]- 1 H-pirazol-1-il}piperidin-4-il)acetonitrila (5,0 mg, 0,011 mmol) e trietilamina (6,2 \iL, 0,044 mmol) em cloreto de metileno (0,5 mL). A mistura foi agitada em TA durante 1 hora, e em seguida purificada por RP-HPLC (pH = 2) para produzir o produto desejado como um sal de TFA. LCMS: (M+H) = 508,5. Exemplo 204: 4-(Cianometil)-4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b] [1,2,4] triazin-2-il]-1 H-pirazol-1-il}piperidina-1-carboxilato de etila Este composto foi preparado como um sal de TFA1 começando
a partir de (4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1H- pirazol-1-il}piperidin-4-il)acetonitrila usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 203, Etapa 4. LCMS: (M+H) = 522,4.
Exemplo 205: (1-Acetil-4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin- 2-il]-1 H-pirazol-1 -il}piperidin-4-il)acetonitrila.
a partir de (4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H- pirazol-1-il}piperidin-4-il)acetonitrila usando procedimentos análogos àqueles para o Exemplo 203, Etapa 4. LCMS: (M+H) = 492,4. Exemplo A
Ensaios de Enzima de c-Met Cinase In Vitro
para inibir atividade de c-Met cinase. Os valores de IC50 de compostos para a inibição de c-Met cinase, foram determinados como descrito na literatura com algumas modificações (Wang, X. e outro, Mol. Câncer Ther. 2003, 2(11): 1085-1092; Calic, M. e outro, Croatica Chemical ACTA. 2005, 78(3): 367-374). Resumidamente, proteína de fusão de domínio catalítico de c-Met alvejada por histidina (Invitrogen, #PV3143) foi usada para o ensaio. As me- didas de IC50 foram baseadas no grau de fosforilação de poli Glu-Tyr (Sig- ma-AIdrich, #P0275), que foi revestido (0,01 mg/por poço) em microplacas de 96 poços (R&D Systems, #DY990). A reação foi realizada em uma solu- ção de 50 pL que contém 50 mM de HEPES (pH 7,5), 10 mM de MnCI2, 10
N
Este composto foi preparado como um sal de TFA, começando
Os compostos foram avaliados in vitro quanto a sua capacidade mM de MgCI2, 0,5 mM de DTT1 100 μΜ de Na3VO4, 5 μΜ de ATP (Cell Sig- naling Technology, #9804) e diluições seriais de compostos individuais. A reação durou 25 minutos a 30°C. Depois que a reação foi concluída, o con- teúdo das placas foi descartado. As placas foram em seguida lavadas com TBS-T (250 pL/poço, 5x), e em seguida bloqueadas com TBS-T, contendo BSA 1% durante 2 horas. O conteúdo das placas foi descartado e 100 pL (por poço) de anticorpo anti-fosfo-tirosina rotulado por peroxidase (Sigma, #A5964) diluídos (1:60.000) em TBS-T contendo BSA 1% foram em seguida adicionados e incubados durante 1 hora. As placas foram lavadas com TBS- T (250 pL/poço, 5x) e seguida pela reação de cor usando 100 μΙ_ (mistura 1:1) de H2O2 e tetrametilbenzidina (R&D Systems, #DY999). A reação foi interrompida em minutos com 100 μι. de 2 N de H2SO4. A densidade óptica foi medida imediatamente usando um leitor de microplaca a 450 nm com correção de comprimento de ondas a 540 nm. Os valores de IC50 foram cal- culados com o software GraphPad Prisma. A faixa linear (isto é, o período de tempo no qual a taxa permaneceu equivalente à taxa inicial) foi determinada para cinase, e as determinações de IC50 foram realizadas dentro desta faixa.
Wang, X, e outro. Potent and selective Inhibitors of the Met [he- patocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) receptor] tyrosine kinase block HGF/SF-induced tumor cell growth and invasion. Câncer Ther. 2003, 2(11):1085-1092.
Calic, M, e outro. Flavonoids as inhibidors of Lck and Fyn kina- ses. Croatica Chemica ACTA. 2005, 78(3):367-374.
Os dados de IC5o quanto a certos compostos da invenção são fornecidos abaixo.
Exemplo IC50 de h-Met (nM) 1 <500 2 < 500 3 < 500 4 < 500 < 500 Exemplo IC50 de h-Met (nM) 6 <500 7 < 500 8 < 500 9 < 500 < 500 11 < 500 12 < 500 13 < 500 14 < 500 < 500 16 < 3000 17 < 500 18 <500 19 < 500 < 500 21 < 500 22 < 500 23 < 500 24 < 500 < 500 26 < 500 27 < 500 28 <500 29 < 500 < 500 31 < 500 32 < 500 33 < 500 34 < 500 < 500 Exemplo IC50 de h-Met (nM) 36 < 500 37 < 500 38 < 500 39 < 500 40 < 500 41 < 500 42 < 500 43 < 500 44 < 500 45 < 500 46 < 500 47 < 500 48 < 500 49 < 500 50 < 500 51 < 500 52 < 500 53 < 500 54 < 500 55 < 500 56 < 500 57 < 500 58 < 500 59 < 500 60 < 500 61 < 500 62 < 500 63 < 500 64 < 500 65 < 500 Exemplo IC50 de h-Met (nM) 66 < 500 67 < 500 68 < 500 69 < 500 70 <500 71 < 500 72 <500 73 <500 74 <500 75 < 500 76 < 500 77 < 500 78 < 500 79 < 500 80 <500 81 <2000 82 < 500 83 < 500 84 < 500 85 < 500 86 < 500 87 < 500 88 < 500 89 <3000 90 < 500 91 <500 92 < 500 93 < 500 94 < 500 95 < 500 Exemplo IC50 de h-Met (nM) 96 < 500 97 < 500 98 < 500 99 < 500 100 < 500 101 < 500 102 < 500 103 <500 104 <500 105 <500 106 < 500 107 < 500 108 < 500 109 < 500 110 < 500 111 < 500 112 <500 113 < 500 114 < 500 115 <500 116 <500 117 <500 118 < 500 119 < 500 120 < 500 121 < 500 122 <500 123 <500 124 <500 125 <500 Exemplo IC50 de h-Met (nM) 126 < 500 127 < 500 128 < 500 129 < 500 130 < 500 131 < 500 132 < 500 133 < 500 134 < 500 135 < 500 136 < 500 137 < 500 138 < 500 139 <500 140 < 500 141 <500 142 <500 143 < 500 144 < 500 145 < 500 146 < 500 147 <500 148 <500 149 <500 150 <500 151 <500 152 <500 153 <500 154 <500 155 < 500 Exemplo IC50 de h-Met (nM) 156 < 500 157 < 500 158 < 500 159 < 500 160 < 500 161 < 500 162 < 500 163 < 500 164 < 500 165 < 500 166 < 500 167 < 500 168 < 500 169 < 500 170 < 500 171 < 500 172 < 500 173 < 500 174 < 500 175 < 500 176 < 500 177 < 500 178 < 500 179 < 500 180 < 500 181 < 500 182 < 500 183 < 500 184 < 500 185 < 500 Exemplo IC50 de h-Met (nM) 186 < 500 187 < 500 188 < 500 189 < 500 190 < 500 191 < 500 192 < 500 193 < 500 194 < 500 195 < 500 196 < 500 197 < 500 198 < 500 199 < 500 200 < 500 201 < 500 202 < 500 203 < 500 204 < 500 205 < 500
Exemplo B
Ensaios de Sobrevivência / Proliferação Celular
Linhagens celulares que representam vários cânceres humanos (gástrico SNU-1 e SUN-5, pulmão A549 e NCI-H441, U-87 glioblastoma, có- Ion HT-29, rim 786-0, pancreático PC-3) podem ser obtidas de American Type Culture Collection e rotineiramente mantidas em meios e condições de cultura recomendadas por ATCC. Densidade celular ideal usada em ensaio de proliferação/sobrevivência pode ser predeterminada para linhagens celu- lares individuais. Compostos são analisados quanto à sua capacidade de inibir a proliferação/sobrevivência celular, e os valores de IC50 são determi- nados. Abaixo estão os protocolos de amostra para ensaios de prolifera- ção/sobrevivência de célula SNU-5 e SNU-1. Células SNU-5 e SNU-1 são semeadas em placas de cultura celular de 96 poços a 4000 células/poço e 2000 células/poço respectivamente em meios apropriados contendo 2 % de FBS e suplementados com diluições seriais de compostos individuais em um volume final de 100 pL/poço. Após 72 horas de incubação, 24 pL de reagen- te CeIITiter 96® AQueous One Solution (Promega, # G3581) são adiciona- dos a cada poço (concentração final = 333 pg/mL), e as placas são incuba- das durante mais 2 horas em uma incubadora a 37 0C. A densidade ótica é medida na faixa linear usando uma leitora de microplaca a 490 nm com cor- reção de comprimento de onda a 650 nm. Valores de IC50 são calculados com o software GraphPad Prism. Para ensaios de proliferação usando célu- las A549, NCI-H441, U-87, HT-29, 786-0 e PC-3, as células são primeiro submetidas à fome durante 48 horas em condições de baixo soro (0,1 - 0,5% de FBS em meios de cultura apropriados), em seguida tratadas com diferentes concentrações de compostos durante 2 horas. Após as células serem tratadas com HGF (50 ng/mL) (R&D, # 294-HGN) durante 24 horas, reagente CeIITiter 96® AQueous One Solution é adicionado e as placas são incubadas durante 2 hora. Os resultados são registrados com uma leitora de placa. Compostos tendo uma IC5o de 10 μΜ ou menos são considerados ativo.
Exemplo C
Ensaios de Fosforilacão de c-Met Com Base em Célula
O efeito inibidor de compostos sobre a fosforilação de c-Met em linhagens celulares relevantes (linhagens de célula de câncer gástrico SNU- 5, pulmão A549 e NCI-H441, glioblastoma U-87, cólon HT-29, rim 786-0 e pancreático PC-3 e linhagem de célula HUVEC) pode ser estimado usando análise de imunomanchamento e ensaios de fosforilação de c-Met com base em ELISA. As células são cultivadas em meios de cultura apropriados e tra- tadas com várias concentrações de compostos individuais. Para as células SNU-5, HT-29, 786-0, as células são cultivadas em meios apropriados su- plementados com 0,2 % ou 2 % de FBS e tratadas com compostos durante 3 a 4 horas. Extratos de proteína de célula total são preparados usando rea- gentes e um protocolo (# FNN0011) obtido de Biosource International com ligeiras modificações. Em síntese, extratos de proteína são preparados por incubação em tampão de Iise com protease e inibidores de fosfatase [50 mM de HEPES (pH 7,5), 100 mM de NaCI, 1,5 mM de MgCI2, 10% de Glicerol, 1% de Triton X-100, 1 mM de ortovanadato de sódio, 1 mM de fluoreto de sódio, aprotinina (2 pg/mL), Ieupeptina (2 pg/mL), pepstatina A (2 pg/mL), e fenilmetilsulfonil fluoreto (1 mM)] a 4°C. Extratos de proteína são purificados de resíduos celulares por centrifugação a 14,000 χ g durante 20 minutos. Para células A549, H441, U-87 e PC-3, as células são privadas de soro (0,2% FBS) durante pelo menos 24 horas, em seguida pré-tratada com vá- rias concentrações de compostos durante 1 hora. Os extratos de célula total são preparados após as células serem tratadas com HGF (50 ng/mL) duran- te 10 minutos.
Análise de Imunomanchamento
Anticorpos relevantes são combinados de fontes comerciais: anticorpos policlonais de coelho incluíram c-Met anti-humano (Santa Cruz Biotechnology, # sc-161) e antifosforilado-c-Met (Biosource International, pY1230/4/5 e pY1003). Para imunomanchamento, 10 a 20 pg de extratos de proteína de condições de tratamento individuais são resolvidos por eletrofo- rese em gel de SDS-PAGE a 10%, e eletrotransferidos para uma membrana de nitrocelulose (ou PVDF). A membrana é bloqueada em PBS contendo 3% de leite e 0,1% de Tween-20 durante 1 hora, e em seguida incubada com anticorpos anti-c-Met primários em solução de bloqueio durante 1 hora. Após 3 lavagens, a membrana é incubada com anticorpos secundários conjuga- dos a rábano silvestre apropriados durante 1 hora. Após lavagem final, a mancha é incubada com reagente de detecção de quimioluminescência du- rante 5 minutos e exposta à película de raio X. As imagens são escaneadas, quantificadas e corrigidas com c-Met total, e os valores de IC50 são calcula- dos. Compostos tendo uma IC50 de 10 pM ou menos são considerados ati- vos. ELISA Extratos de proteína celular são analisados usando um kit ELISA fosfo-c-Met humano de acordo com as instruções do fabricante (R&D Sys- tems, #DYC2480). Quantidades opcionais de extratos de proteína são pre- determinadas para linhagens celulares individuais. Em síntese, para o en- saio, quantidades apropriadas de extratos de proteína são capturadas com um anticorpo c-Met anti-humano de captura durante 2 horas em uma micro- placa de 96 poços. Após as lavagens, um anticorpo de detecção (anticorpo anti-fosfo-tirosina conjugado com HRP) é adicionado e incubado durante 2 horas. Após lavagens adicionais, 100 μ[_ de solução de substrato (1:1 mistu- ra de H2O2 e tetrametilbenzidina) são adicionados em cada poço e a reação é interrompida com 2 N de H2SO4 dentro de uma quantidade apropriada de tempo durante o desenvolvimento de cor. A densidade ótica é medida na faixa linear usando uma leitora de microplaca a 450 nm com correção de comprimento de onda a 540 nm. Valores IC50 são calculados com um soft- ware GraphPad Prism. Compostos tendo uma IC50 de 10 μΜ ou menos são considerados ativos.
Várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, serão evidentes para aqueles versados na técnica da descrição anterior. Tais modificações destinam-se também a incluir-se no escopo das reivindi- cações anexas. Cada referência, incluindo todos: patente, pedidos de paten- te, e publicações, citados no presente pedido, é incorporada aqui por refe- rência em sua totalidade.

Claims (72)

1. Composto da Fórmula I: <formula>formula see original document page 194</formula> ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou pró-fármaco do mesmo, em que: A é N ou CR3; Cy1 é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z; Cy2 é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X1-Y1-Z; L1 é (CR4R5)m, (CR4R5)P-(CicIoaIquiIeno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p- (arileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(heterocicloalquileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(hete- roarileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)pO(CR4R5)q, (CR4R5)pS(CR4R5)q, (CR4R5)p C(O) (CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)O(CR4R5)q, (CR4R5)pOC (O)(CR4R5)q, (CR4R5)pOC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6(CR4R5)q, (CR4R5)p NR6C(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q ou (CR4R5)pS(O)2NR6(CR4R5)q, em que o referido cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno ou heteroarileno é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy3, halo, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRS)NR° Rd, NR°C(=NR9)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NR0Rd; L2 é (CR7R8)r, (CR7R8)s-(cicloalquileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(arileno) -(CR7R8)t, (CR7R8)s-(heterocicloalquileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(heteroarileno)- (CR7R8)t, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sS(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)tl (CR7R8)sC(O)O(CR7R8)tj (CR7R8)s0C(0)(CR7 R8)t, (CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)tl (CR7R8)sNR9(CR7R8)tl (CR7R8)sNR9C(O) NR9 (CR7R8)tl (CR7R8)sS(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t, (CR7R8)sS (O)2 (CR7R8)t ou (CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)tl em que o referido cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno ou heteroarileno é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy4, halo, C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC (O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NR9)NRc1Rd1, NRc1C(=NR9)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O) ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 e S(O)2NRc1Rd1; R1 é H ou -W" -X" -Y" -Z"; R2 é H, halo, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 halo- alquila, CN, NO2, ORa1 SRa1 C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC (O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORai S(O)Rb1 S(O)NRcRd, S(O)2Rb1 NRcS(O)2Rb ou S(O)2NRcRd; R3 é H, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, heteroarila, halo, C1. 6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 haloalquila, CN, NO2l ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd1 C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, N- RcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd1 NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd; em que a referida cicloalquila, arila, heterociclo- alquila, heteroarila ou Ci.6 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy5, halo, Ci_6 al- quila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1^ haloalquila, halossulfanila, CN, NO2l N3l ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1 Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1l NRc1C(O)ORa1l C(=NR9)NRc1 Rd1, NRc1 C(=NR9)NRc1 Rd1, P(Rf1)2l P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 e S(O)2NRc1Rd1; ou R2 e -L2-Cy2 são ligados juntos para formar um grupo de fór- mula: <formula>formula see original document page 196</formula> em que o anel B é um anel de arila fundido ou heteroarila fundido, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 -W-X-Y1-Z; R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de H, ha- lo, -OH, C-i-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 alcóxi, alcoxialquila, cianoalquila, heterocicloalquila, cicloalquila, Ci-e haloalquila, CN e NO2; ou R4 e R5 juntos com o átomo de C ao qual eles são ligados formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6 ou 7 mem- bros, cada qual opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes inde- pendentemente selecionados a partir de halo, OH, Ci_6 alquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, C-i-6 alcóxi, alcoxialquila, cianoalquila, heterocicloalquila, cicloalquila, C-i-6 haloalquila, CN e NO2; R6 é H, C-i-6 alquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila; R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de H, ha- lo, OH, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1^ alcóxi, Ci_6 haloalquila, CNeNO2; ou R7 e R8 juntos com o átomo de C ao qual eles são ligados formam um anel de cicloalquila ou heterocicloalquila de 3, 4, 5, 6 ou 7 mem- bros, cada qual opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes inde- pendentemente selecionados a partir de halo, OH, C-i-6 alquila, C2-6 alqueni- Ia, C2.6 alquinila, Ci-6 alcóxi, C-|.6 haloalquila, CN e NO2; R9 é H, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila ou C2.6 alquinila; W, W' e W" estão independentemente ausentes ou independen- temente selecionados a partir de Ci_6 alquileno, C2.6 alquenileno, C2.6 alquini- leno, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, SO2, SONRh e NRhCONRi, em que cada um dos Ci-6 alquileno, C2.6 alquenileno e C2.6 alquinileno é opcional- mente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleciona- dos a partir de halo, Ci_6 alquila, C1^ haloalquila, OH, C1-6 alcóxi, Ci-6 haloal- cóxi, amino, C1-6 alquilamino e C2_s dialquilamino; Χ, X' e X" estão independentemente ausentes ou independen- temente selecionados a partir de Ci„6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquini- leno, arileno, cicloalquileno, heteroarileno e heterocicloalquileno, em que cada um dos C^6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arileno, ciclo- alquileno, heteroarileno e heterocicloalquileno é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, CN, NO2, OH, C1-6 alquila, Ci.6 haloalquila, C2-8 alcoxialquila, C1-6 alcóxi, C1^ haloalcóxi, C2-8 alcoxialcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, C(O)ORj, C(O) NRhR', amino, C-|.6 alquilamino e C2-8 dialquilamino; Y, Y' e Y" estão independentemente ausentes ou independen- temente selecionados a partir de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquini- leno, O, S, NRh, CO, COO, CONRh1 SO, SO2, SONRh e NRhCONRi, em que cada um dos Ci_6 alquileno, C2-6 alquenileno e C2-6 alquinileno é opcional- mente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleciona- dos a partir de halo, Ci_6 alquila, Ci-6 haloalquila, OH, C1-6 alcóxi, C1-6 haloal- cóxi, amino, C1-6 alquilamino e C2-S dialquilamino; Z1 Z' e Z" é independentemente selecionado a partir de H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C-|.6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O) NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NR9) NRc2Rd2, NRc2C(=NR9)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2 ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, em que as referidas Ci_6 alquila, C2-6 alquenila, C2_6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independen- temente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, C2_6 alquenila, C2-e alqui- nila, C-i-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O) NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, N- Rc2C(O)NR02Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NR9)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(OR82)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb21 NRc2S(O)2Rb2 e S(O)2NRc2Rd2; em que dois adjacentes -W-X-Y-Z1 juntos com os átomos aos quais eles são ligados, opcionalmente formam um anel de cicloalquila de 4- .20 membros fundido ou um anel de heterocicloalquila de 4-20 membros fun- dido, cada qual opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes inde- pendentemente selecionados a partir de halo, C-|.6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C-,.6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd31 NR03C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NR03C(O)ORa3, C(=NRg)NRo3Rd3, NRc3C(=NR9)NR03Rd31 S(O)Rb31 S(O)NR03Rd31 S(O)2Rb3, NR03S(O)2Rb31 S(O)2NR03Rd31 arila, cicloal- quila, heteroarila, e heterocicloalquila; em que dois adjacentes -W-Xf-Y-Z, juntos com os átomos aos quais eles são ligados, opcionalmente formam um anel de cicloalquila de 4-20 membros fundido ou um anel de heterocicloalquila de 4-20 membros fun- dido, cada qual opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes inde- pendentemente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci_6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2l ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NR03Rd3, C(O)ORa31 OC(O)Rb31 OC(O)NR03Rd3, NR03Rd31 NR03C(O)Rb31 NR03C(O)NR03Rd31 NR03C(O)ORa3, C(=NR9)NRo3Rd3, NRc3C(=NRg)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NR03Rd3, S(O)2Rb3, NR03S(O)2Rb3, S(O)2NR03Rd3, arila, cicloal- quila, heteroarila, e heterocicloalquila; Cy31 Cy4 e Cy5 são independentemente selecionados a partir de arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída independentemente por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir de halo, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C^6 haloalquila, halossulfanila, CN1 NO2, N3, ORa4, SRa41 C(O)Rb41 C(O)NR04Rd41 C(O)ORa41 OC(O)Rb41 OC(O)NR04Rd41 NRc4Rd41 NR04C(O)Rb4, NRc4C(O)NRo4Rd4, NRc4C (O)ORa4, C(=NR9)NRo4Rd4, NRo4C(=NR9)NRc4Rd4, P(Rf4)2, P(OR4)2, P(O)Re4 Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NR04S(O)2Rb4 e S(O)2 NR04Rd4; Ra é H, C1-4 alquila, C2.4 alquenila, C2.4 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que a referida C-m alquila, C2-4 alquenila, C2.4 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de -OH1 CN1 amino, halo e C1-4 alquila; Rb é Η, 0-1-4 alquila, C2A alquenila, C2-A alquinila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila ou heteroarila, em que a referida C-1-4 alquila, C2-4 alquenila ou C2-4 alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é opcio- nalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente sele- cionados a partir de -OH1 CN1 amino, halo e Cm alquila; Rc e Rd são independentemente selecionados a partir de H, C1-4 alquila, C2-4 alquenila ou C2-4 alquinila, em que a referida C1-4 alquila, C2-4 alquenila ou C2-4 alquinila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo e C1-4 alquila; ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo hete- roarila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes in- dependentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo e C1-4 alqui- Ia; Ra, Ra1, Ra2, Ra3 e Ra4 são independentemente selecionados a partir de H, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2-e alquenila, C2-e alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, ciclo- alquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que a referida Ci.6 alquila, C1-6 ha- loalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci- cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalqui- lalquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independen- temente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C-|.6 alquila, Ci-6 al- cóxi, C1-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi; Rb, Rb1, Rb2, Rb3 e Rb4 são independentemente selecionados a partir de H, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C2-e alquenila, C2-e alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, ciclo- alquilalquila e heterocicloalquilalquila, em que a referida Ci-6 alquila, Ci-6 ha- loalquila, C2-6 alquenila, C2-e alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heteroci- cloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalqui- lalquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independen- temente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, Ci.6 alquila, C-|.6 al- cóxi, C-i-6 haloalquila e C-|.6 haloalcóxi; Rc e Rd são independentemente selecionados a partir de H, C-mo alquila, Ci-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-G alquinila, arila, heteroarila, ciclo- alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a referida Cmo alquila, Ci.6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilal- quila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é opcional- mente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleciona- dos a partir de OH, CN, amino, halo, C-i-6 alquila, Ci_6 alcóxi, C^6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi; ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo hete- roarila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes in- dependentemente selecionados a partir de OH, CN1 amino, halo, Ci.6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila e C-|.6 haloalcóxi; Rc1 e Rd1 são independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, C-|.6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, ci-cloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a referida Cmo alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, ari- lalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é op-cionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente se- lecionados a partir de OH, CN, amino, halo, Ci-6 alquila, C1^ alcóxi, Ci-6 ha- loalquila e C-i-s haloalcóxi; ou Rc1 e Rd1 juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo hete- roarila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes in- dependentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, Ci_6 alquila, C1-6 alcóxi, C-i-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi; Rc2 e Rd2 são independentemente selecionados a partir de H, C-i-10 alquila, Ci_6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, ci-cloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilcicloalquila, aril-heterocicloalquila, aril-heteroarila, biarila, heteroarilcicloalquila, heteroaril-heterocicloalquila, heteroarilarila e bi- heteroarila, em que as referidas C-mo alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilcicloalquila, aril- heterocicloalquila, aril-heteroarila, biarila, heteroarilcicloalquila, heteroaril- heterocicloalquila, heteroarilarila e bi-heteroarila são cada qual opcionalmen- te substituídas com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, Ci_6 alquila, C1^ alcóxi, C-|.6 haloalquila, Ci-6 haloalcóxi, hidroxialquila, cianoalquila, arila, heteroarila, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, alcoxialquila e alcoxialcóxi; ou Rc2 e Rd2 juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo hete- roarila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes in- dependentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C^6 alquila, C-i-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, Ci-6 haloalcóxi, hidroxialquila, cianoalquila, arila, heteroarila, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, alcoxialquila e alcoxialcóxi; Rc3 e Rd3 são independentemente selecionados a partir de H, Cmo alquila, C-i-6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, ciclo- alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que as referidas Ci.10 alquila, Ci_6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, ari- lalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila são op- cionalmente substituídas com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, Ci.6 alquila, Ci_6 alcóxi, Ci-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi; ou Rc3 e Rd3 juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo hete- roarila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes in- dependentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, C1^ alquila, C1-6 alcóxi, C-i-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi; Rc4 e Rd4 são independentemente selecionados a partir de H, C1. .10 alquila, C-|.6 haloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, ci- cloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila, em que a referida C-mo alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, ari- lalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila é op- cionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente se- lecionados a partir de OH, CN, amino, halo, Ci.6 alquila, Ci_6 alcóxi, C1^ ha- loalquila e O-i-g haloalcóxi; ou Rc4 e Rd4 juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros ou grupo hete- roarila, cada qual opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes in- dependentemente selecionados a partir de OH, CN, amino, halo, Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi; Re, Re1, Re2 e Re4 são independentemente selecionados a partir de H, C1-6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2-e alquenila, (Ci-6 alcóxi)-Ci-6 alquila, C2- β alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, ciclo- alquilalquila, heteroarilalquila e heterocicloalquilalquila; Rf, Rf1, Rf2 e Rf4 são independentemente selecionados a partir de H, C1-6 alquila, Ci_6 haloalquila, C2-e alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloal- quila, heteroarila e heterocicloalquila; R9 é H, CN e NO2; Rh e Ri são independentemente selecionados a partir de H e Ci-6 alquila; Ri é H, C1-6 alquila, C1^ haloalquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila; m é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; pé O, 1,2, 3 ou 4; qé O, 1,2, 3 ou 4; ré O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; s é O, 1, 2, 3 ou 4; e té O, 1,2, 3 ou 4, com a condição que quando A for CH, então L1 seja diferente de CO ou (CR4R5)u, em que u é 1.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que A é N.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que A é CR3.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que A é CH.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que Cy1 é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que Cy1 é arila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que Cy1 é heteroarila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que Cy1 é quinonlinila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que Cy1 é quinolinila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que Cy2 é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W'-X'-Y'-Z.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que Cy2 é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X-Y-Z, em que pelo menos um dentre o referido - W-Χ'-Υ-Ζ é -C(O)NRc2Rd2.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que Cy2 é arila opcionalmente substi- tuída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X1-Yi-Z.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que Cy2 é heteroarila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X1-V-Z.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é (CR4R5)m, (CR4R5)p-(ciclo- alquileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(arileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(heterocicloalqui- leno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(heteroarileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)pO(CR4R5)q ou (CR4R5)pS(CR4R5)q, em que o referido cicloalquileno, arileno, heterocicloal- quileno ou heteroarileno é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substitu- intes independentemente selecionados a partir de Cy3, halo, C-i-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1^ haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb1 OC(O)NRcRd, NRcRd, N- RcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NR9)NRcRd, NRcC(=NR9) NR- cRd1 P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf1 S(O)Rb1 S(O)NRcRd1 S(O)2 Rb1 NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é (CR4R5)m, (CR4R5)p-(cicloal- quileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(arileno)-(CR4R5)qi (CR4R5)p-(heterocicloalqui- leno)-(CR4R5)q ou (CR4R5)p-(heteroarileno)-(CR4R5)qi em que o referido ci- cloalquileno, arileno, heterocicloalquileno ou heteroarileno é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy3, halo, Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 haloalquila, halossulfanila, CN1 NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NR9)NRcRd, NRcC(=NR9)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é (CR4R5)m ou (CR4R5)p- (cicloalquileno)-(CR4R5)q, em que o referido cicloalquileno é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy3, halo, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1^ haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3l ORa, SRa, C(O)Rb1 C(O)NRcRd1 C(O)ORa1 OC(O)Rb, OO(O)NRcRd1 NRcRd1 NRcC(O)Rb1 NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NR9)NRcRd, NRcC(=NR9)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd1 S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é CH2 ou CH2CH2 ou cicloal- quileno.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é CH2 ou ciclopropileno.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é (CR4R5)p-(cicloalquileno)- (CR4R5)q, (CR4R5)p-(arileno)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(heterocicloalquileno)- (CR4R5)q ou (CR4R5)p-(IieteroariIeno)-(CR4R5)q, em que o referido cicloalqui- leno, arileno, heterocicloalquileno ou heteroarileno é opcionalmente substitu- ído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy3, halo, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 haloalquila, halossul- fanila, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb1 OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa1 C(=NRg) NRcRd, NRcC(=NR9)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb1 S(O)NRcRd, S(O)2Rb1 NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é (CR4R5)p-(cicloalquileno)- (CR4R5)q, em que o referido cicloalquileno é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy3, ha- lo, C^6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1^ haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb1 C(O)NRcRd1 C(O)ORa1 OC(O)Rb1 OC(O) NRcRd1 NRcRd1 NRcC(O)Rb1 NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NR9)NRcRd, NRcC(=NR9)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf1 S(O)Rb1 S(O) NRcRd1 S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb e S(O)2NRcRd.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é cicloalquileno.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é ciclopropileno.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é (CR4R5)pO(CR4R5)q ou (CR4R5)pS(CR4R5)q.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L1 é O ou S.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L2 é (CR7R8)r.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L2 é (CR7R8)r e r é 0.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L2 é (CR7R8)r, (CR7R8)s- (cicloalquileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(arileno)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(heterociclo- alquileno)-(CR7R8)t ou (CR7R8)s-(heteroarileno)-(CR7R8)t, em que o referido cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno ou heteroarileno é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de Cy4, halo, C1^ alquila, C2-6 alquenila, C2„6 alquinila, Ci-6 haloaiquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, N- Rc1C(O)ORa1, C(=NR9)NRc1Rd1, NRc1C(=NR9)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 e S(O)2NRc1Rd1.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L2 é (CR7R8)r, (CR7R8)s- (cicloalquileno)-(CR7R8)t ou (CR7R8)s-(arileno)-(CR7R8)t, em que o referido cicloalquileno ou arileno, é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substitu- intes independentemente selecionados a partir de Cy4, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci.6 haloaiquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NR9)NRc1Rd1, N- Rc1C(=NR9)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 e S(O)2NRc1Rd1.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L2 é (CR7R8)s-(cicloalquileno)- (CR7R8)t ou (CR7R8)s-(arileno)-(CR7R8)t, em que o referido cicloalquileno ou arileno, é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independen- temente selecionados a partir de Cy41 halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ci_6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NR9)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 e S(O)2NRc1Rd1.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L2 é cicloalquileno ou arileno.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que L2 é arileno.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que Cy2 é arila opcionalmente substi- tuída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X1-Y1-Z.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que Cy2 é heteroarila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X1-Y1-Z.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que Cy2 é cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W1-X1-Y1-Z.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que Cy2 é heterocicloalquila opcio- nalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 -W-X1-Y-Z.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 éH.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é H.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é H.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 é H.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que R5 é H.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que R6 é H.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que R7 é H.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que R8 é H.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 é H.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que -W-X-Y-Z é halo, C1^ alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NR9)N Rc2Rd2, N- Rc2C(=NR9)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, arila, cicloalquila, hete- roarila e heterocicloalquila, ern que as referidas Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila são opcio- nalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O) N- Rc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NR9)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2 S(O)2Rb2 e S(O)2NRc2Rd2.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que -W-X-Y-Z é halo, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C (=NR9)NRo2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O) NRc2Rd21 S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 ou S(O)2NRc2Rd2.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que -W-X-Y-Z é halo, Ci.6 alquila, C1^ haloalquila, CN, NO2, N3 ou ORa2.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que -W-X-Y-Z é ORa2.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que -W-X-Y-Z é metóxi.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que -W-X1-Y1-Z é halo, C1^ alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci_6 haloalquila, halossulfanila, CNj NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb21 C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NR9)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O) Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, arila, cicloalquila, heteroarila, e heterocicloalquila, em que as referidas Ci-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila são op- cionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, Ci_6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci.6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O) N- Rc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NR9)NRc2Rd2, NRc2C(=NR9)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2 S(O)2Rb2 e S(O)2NRc2Rd2.
51. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que -W-X'-Y1-Z é halo, Ci-6 alquila, C2_6 alquenila, C2.6 alquinila, C^6 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NR02Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NR02Rd2, NRc2 Rd2, NR02C(O)Rb2, NRc2C(O)NR02Rd2, NR02C(O)ORa2, C(=NR9)NRo2Rd2, N- Ro2C(=NR9)NRo2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NR02Rd2, S(O)2Rb2, NR02S(O)2Rb2 ou S(O)2NRc2Rd2.
52. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que -W'-X'-Y'-Z é halo, Ci_6 alquila, C-i-6 haloalquila, CN1 NO2, N3, ORa2 ou -C(O)NRc2Rd2.
53. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, em que -W'-X'-Y'-Z é halo, C1^ alquila, Ci_6 haloalquila, CN, NO2, N3 ou ORa2.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, em que -W-X-Y-Z é halo ou -C(O) NRc2Rd2.
55. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, tendo Fórmula Ila ou llb: <formula>formula see original document page 210</formula> IIa <formula>formula see original document page 210</formula> IIb
56. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, tendo Fórmula III: <formula>formula see original document page 210</formula> III
57. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, tendo Fórmula VIII: <formula>formula see original document page 210</formula> VIII.
58. Composto, de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de: .2-(4-Fiuorofenil)-7-(4-metoxibenzil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;2-(4-Fluorofenil)-7-[1 -(4-metoxifenil)ciclopropil]imidazo[1,2-b]-[1,2,4]-triazina;6-(1 -(2-(4-Fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triaziri-7-il)ciclopropil)quinolina;6-(4-Fluorofenil)-3-(4-metoxibenzil)imidazo[1,2-a]pirimidina;5 6-(4-Fluorofenil)-3-(1 -(4-metoxifenil)ciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidina;6-(1-(6-(4-Fluorofenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)ciclopropil)quinolina;2-Flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida;2-(4-Bromo-3-fluorofenil)-7-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;2-Flúor-4-(3-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-N-metilbenzamida;2-cloro-4-3-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il-N-metilbenzami2-Flúor-N-metil-4-[3-(quinolin-6-iltio)imidazo[1,2-a]pirimidin^2-Cloro-N-metil-4-[3-(quinolin-6-iltio)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzam2-Flúor-4-[7-(quinolin-6-iltio)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzoato de meti- Ia;2-(4-Bromo-3-fluorofenil)-7-(4-metoxifenóxi)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;3-(4-Metoxifenóxi)-6-(4-metil-1 H-pirazol-1 -il)imidazo[1,2-a]pirimidina;6-(4-Bromofenil)-3-(4-metoxifenóxi)imidazo[1,2-a]pirimidina;2-Cloro-N-metil-4-[3-(quinolin-6-ilóxi)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]ben 2-Flúor-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin^ il]benzamida;6-(4-Bromofenil)-3-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-a]pirimidina;2-(4-Fluorofenil)-7-[(4-metoxifenil)tio]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazina;6-(1 -{6-[3-Flúor-4-(1 -metil-2-oxo-2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenil]imidazo[1,2- a]pirimidin-3-il}ciclopropil)quinolina;6-{1 -[6-(1 H-Pirazol-1 -il)imidazo[1,2-a] pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina;6-{1-[6-(4-Metil-1 H-pirazol-1 -il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil} quinolina; N,N-Dimetil-1-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidi pirazol-4-carboxamida; N-[1 -(4-metil-1,3-tiazol-2-il)etil]-1 -[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]-1H-pirazol-4-carboxamida; N-Ciclo-hexil-3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidina-6- carboxamida;3-(1 -Quinolin-6-ilciclopropil)-N-(tetra-hidrofurano-2-ilmetil)imidazo[1,2-a] piri- midina-6-carboxamida; N-Ciclobutil-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] ben- zamida;6-(1-{6-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il} ciclopropil) quinolina; N,N-Dimetil-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]benzamida; 4-[3-(1 -Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-N-(tetra- hidrofurano-2-ilmetil)benzamida; N-(1 -Benzilpirrolidin-3-il)-N-metil-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]benzamida; N-(1 -Piridin-2-ilpiperidin-4-il)-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]benzamida; N-(1 -Piridin-2-iletil)-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidin-6- il]benzamida;6-{1 -[6-(4-[(3S)-3-Fluoropirrolidin-1 -il]carbonilfenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3- il]ciclopropil}quinolina; N-[1 -(Metoximetil)ciclobutil]-4-[3-(1 -quiriolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]benzamida; N-(1 -Piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]benzamida;6-[1 -(6-{4-[(3-Piridin-2-ilpirrolidin-1 -il)carbonil]fenil}imidazo[1,2-a]pirimidin-3- il)ciclopropil]quinolina;6-{1 -[6-(4-[(3S)-3-(Piridin-2-ilóxi)pirrolidin-1 -il]carbonilfenil)imidazo[1,2- a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina; N-[2-(Piridin-2-ilóxi)etil]-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida; N-[1-Metil-2-(piridin-2-ilóxi)etil]-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imi^ ,2- a]pirimidin-6-il]benzamida; N-(2-Fenoxietil)-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]benzamida; N-(1S)-2,2-Dimetil-1-[(metilamino)carbonil]propil-4-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida; N-(1 S)-1 -[(Dimetilamino )carbonil]-2,2-dimetilpropil-4-[3-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida; N-[(1S)-1-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]-4-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida; N-Ciclopropil-3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]benzamida; N-(Piridin-2-ilmetil)-3-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]benzamida; N,N-Dimetil-3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]benzamida; N-metil-3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida; N-[(1 S)-1 -metil-2-(metilamino)-2-oxoetil]-4-[3-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida; N-[(1R)-1-Metil-2-(metilamino)-2-oxoetil]-4-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida; (3R)-1 -{4-[3-(1-Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]benzoil}pirrolidina-3-carbonitrila; 4-{5-[3-(1-quinoliri-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]piridin-2-il}-piperazina-1-carboxilato de metila; 6-[1 -(6-{6-[4-(Metilsulfonil)piperazin-1 -il]piridin-3-il}imidazo[1,2-a]pirimidin-3- il)ciclopropil]quinolina; N,N-Dimetil-4-{5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]piridin-2-il}piperazina-1 -carboxamida; N-(1S)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2-metilpropil-4-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida; N-1 -[(Dimetilamino)carbonil]ciclobutil-4-[3-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida; N-[(1 S)-1 -(Azetidi n-1 -ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]-5-[3-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]piridina-2-carboxamida; N-(1 S)-2,2-Dimetil-1 -[(metilamino)carbonil]propil-5-[3-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]piridina-2-carboxamida; N-(1S)-1-[(Ciclopropilamino)carboriil]-2,2-dimetilpropil-5-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]piridina-2-carboxamida; N-[(1 S)-2-(Dimetilamino)-1 -metil-2-oxoetil]-5-[3-(1 -quinolin-6- ilciclopropiOimidazotl^-aJpirimídin-e-inpiridina^-carboxamida; N-[(1 R)-2-(Dimetilamino)-1 -metil-2-oxoetil]-5-[3-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]piridina-2-carboxamida;6-(1 -{6-[4-(2-Oxo-2-pirrolidin-1 -iletóxi)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3- il}ciclopropil)quinolina;1 -{4-[3-(1 -Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]fenil}ciclopropanocarbonitrila; N,N-Dimetil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]benzenossulfonamida;2-flúor-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- iljbenzilcarbamato de metila; N'-2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopro N,N-dimetilureia; (3R)-1-{2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6^ il]benzil}pirrolidin-3-ol;6-(1-{6-[3-Flúor-4-(1 H-pirazol-1-ilmetil)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3- il}ciclopropil)quinolina;342-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin6-i1,3-oxazolidin-2-ona;2-Flúor-N-metil-4-[7-(quinoxalin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida;6-{1-[6-(4-Cloro-1 H-pirazol-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil} quinolina;6-{1 -[6-(2-Metil-1,3-tiazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina;6-{1 -[6-(1,3-Tiazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina;3-Flúor-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] benzamida; (3S)-1 -{3-Flúor-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il] benzoil}pirrolidin-3-ol;2,5-Diflúor-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirim il]benzamida;2,5-Diflúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il] benza- mida; N-Ciclopropil-2,5-diflúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimi- din-6-il]benzamida;2,5-Diflúor-N-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imida- zo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida; 1 -{2-Flúor-4-[3-(1 -quinolin-6-ílciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]fenil}pirrolidin-2-ona;3-{2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}-1,3- oxazolidin-2-ona;4-{4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a] pirimidin-6-il]-1 H-pirazol-1 - il}piperidina-1 -carboxilato de etila;2-(4-{2-Flúor-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}-1 H-pirazol-1 -il)-N,N-dimetilacetamida;5-{2-Flúor-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}-N- metilpiridina-2-carboxamida; 5-{2-Flúor-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}- N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida;6-(1-{6-[3-Flúor-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3- il}ciclopropil)quinolina;6-(1 -{6-[1 -(Tetra-hidrofurano-3-il)-1 H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-3- il}ciclopropil)quinolina;6-(1 -{6-[1 -(1 -Benzilpirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-3- il}ciclopropil)quinolina;6-{1 -[6-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-3- il]ciclopropil}quinolina; N,N-Dimetil-4-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1 H- pirazol-1 -il}piperidina-1 -carboxamida;4-{4-[3-(1-Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1 H-pirazol-1- iljciclo-hexanol; {4-[3-(1-Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1 H-pirazol-1 - il}acetonitrila; N-Metil-5-{4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]fenil}piridina-2-carboxamida;6-{1 -[2-(4-Pirimidin-5-il-fenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]ciclopropil} quino- lina;6-(1-{2-[4-(1 -Acetil-1,2,3,6-tetra-hidropirídin-4-il>fenil]jmidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-7-il}ciclopropil)quinolina; 6-[1 -(2-{4-[1 -(MetiIsuIfoniI)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il]fenil}imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazin-7-il)ciclopropil]quinolina; N,N-Dimetil-5-{4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]fenil}piridina-2-carboxamida;6-(1-{2-[4-(1 H-lmidazol-1-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il}ciclopropil)- quinolina;2-Flúor-N-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil) imida- zo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-Ciclopropil-2-flúor-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b] [1,2,4] tria- zin-2-il]benzamida; 2-Flúor-N-metil-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida;2-Flúor-N-[1 -(metoximetil)ciclopropil]-4-[7-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida;2-Flúor-4-(7-(1-(quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il) ben- zamida;4-[7-(1 -Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-N-(tetra-hidro- furano-2-ilmetil)benzamida; N-(Piridin-2-ilmetil)-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-Ciclopropil-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida; N-Ciclobutil-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida; N-(1-Piridin-2-ilciclopropil)-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-(2-Hidróxi-1,1-dimetiletil)-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-[(1 S)-1 -Benzil-2-hidroxietil]-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; (3R)-1-{4-[7-(1-Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzoil}pirrolidin-3-ol; 4-(7-(1-(Quinolin-6-il)ciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il)-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)benzamida; N-Ciclopropil-N-metil-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-[1 -(Metoximetil)ciclopropil]-4-[7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-[1 -(Metoximetil)ciclobutil]-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-[(1 S)-1 -(Metoximetil)-2-metilpropil]-4-[7-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-[4-(Metoximetil)tetra-hidro-2H-piran-4-il]-4-[7-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida;4-[7-(1-Quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-N-1,3-tiazol-2- ilbenzamida; N-Pirimidin-4-il-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida; N-[4-(Metoximetil), tetra-hidro-2H-piran-4-il]-4-[7-(1 -quinolin-6-ilciclopropil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-{(1R)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2-metilpropil}-4-[7-(1-quinolin-6- iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-Ciclopropil-2-flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida;2-Flúor-N-[1 -(metoximetil)ciclopropil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida;2-Flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)benzamida; (3R)-1 -{2-Flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benz:oil}pirroliclin-3-oI,·2-Flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida;2-Flúor-N-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida;6-{2-[3-Flúor-4-(1 H-imidazol-1-il)fenil]imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- ilmetiljquinolina;3-{2-Flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4] triazin-2-il]fenil}-1,3- oxazolidin-2-ona; N-(1S)-2,2-Dimetil-1-[(metilamino)carbonil]propil-2-flúor-4-[7-(quinoliri-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-(1S)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2,2-dimetilpropil-2-flúor-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-[(1 S)-1 -(Azetid in-1 -ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]-2-flúor-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-{(1S)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-3-metilbutil}-2-flúor-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida;2-Flúor-N-{(1R)-3-metil-1-[(metilamino)carbonil]butil}-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-{(1R)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-3-metilbutil}-2-flúor-4-[7-(quinon ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-[(1R)-1-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-metilbutil]-2-flúor-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida;3-{4-[7-(Quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H-pirazol-1- il}propanonitrila;4-[7-(Quinolin~6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H-pirazol-1- ilacetonitrila;2-{4-[7-(Quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H-pirazol-1 - iljacetamida; .4-{4-[7-(Quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H-pirazol-1- il}piperidina-1-carboxilato de metila;2-Flúor-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Flúor-N-(2-hidroxietil)-4-[7-(quínolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida;2-Flúor-N-[1-(metoximetil)ciclobutil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida;2-Flúor-N-[4-(metoximetil), tetra-hidro-2H-piran-4-il]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; N-(Ciclopropilmetil)-2-flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]tri2-il]benzamida;2-Flúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-N-( tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)benzamida; N-[2-(Dimetilamino)etil]-24lúor-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida;2-Flúor-N-(2-piperidin-1-iletil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,^ b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida;2-Flúor-N-[2-(1-metiípirrolidin-2-il)etil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetM)imi^ ,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida;2-Flúor-N-(piridin-2-ilmetil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida;2-Flúor-N-(piridin-3-ilmetil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Flúor-N-(piridin-4-ilmetil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida;2-Flúor-N-(2-piridin-2-iletil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida;2-Flúor-N-(1 -piridin-3-iletil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin- 2-il]benzamida;2-Flúor-N-(1-piridin-4-iletil)-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Flúor-N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Flúor-N-[1-(hidroximetil)ciclopentil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Flúor-N-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)-4-[7-(1 -quinolin-6-iletil)imidazo[1,2- bJtl^^Jtriazin^-ilJbenzamida; 2-Flúor-N-metil-4-[7-(1 -quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida; N-Ciclopropil-2-flúor-4-[7-(1 -quinolin-6-iletil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Flúor-N-[1 -(metoximetil)ciclopropil]-4-[7-(1 -quinolin-6-iletil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida; 2-Flúor-N-(2-metóxi-1 -metiletil)-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida; 6-{1 -[6-(3-Flúor-4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1 -il]carbonilfenil)imidazo[1,2- a]pirimidin-3-il]ciclopropil}quinolina; 2-Flúor-N-(piridin-2-ilmetil)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazon a]pirimidin-6-il]benzamida; 2-Flúor-N-(1 -piridin-2-ilciclopropil)-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida; 2-Flúor-N-(1 -piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-4-[3-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida; 2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-N-[(3R^^ tetra-hidrofurano-3-il]benzamida; 2-Flúor~4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-N-(tetra-hidrofurano-2-ilmetil)benzamida; N-Ciclopropil-2-flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidi iljbenzamida; 2-Flúor-N-[(1S)-1-(metoximetil)-2-metilpropil]-4-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida; 2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzami 2-Flúor-N-metil-N-2-[metil(piridin-2-il)amino]etil-4-[3-(1-quinorm-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida;2-Cloro-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-i benzamida;2-Cloro-N-ciclopropil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]benzamida;2-Cloro-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazon^ hidrofurano-3-il)benzamida;2-Cloro-N-(1-piridin-2-iletil)-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]benzamida; 6-(1-{6-[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-3-clorofenil]imidazo[1,2-a]pirimidin-3- il}ciclopropil)quinolina;2-Cloro-N-(1-piridin-2-ilpirrolidin-3-il)-4-[3-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirímidin-6-il]benzamida;2-Cloro-N-[1 -metil-2-(piridin-2-ilóxi)etil]-4-[3-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida;2-Cloro-N-(1 S)-1 -[(dimetilamino)carbonil]-2-metilpropil-4-[3-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimídin-6-il]benzamida;2-Ciclopropil-5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]isoindolin-1-ona;2-Etil-5-[3^1-quinolin-6-ilciclopropi ona;2-(2-Metóxi-1 -metiletil)-5-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]isoindolin-1 -ona;2-(Piridin-2-ilmetil)-5-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirim il]isoindolin-1-ona;2-Metil-5-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]isoindolin-1 - ona; N-Etil-1 -{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]fenil}ciclopropanocarboxamida; N-(1-Piridin-2-iletil)-1-{4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fenil}ciclopropanocarboxamida; N-[1 -Metil-2-(piridin-2-ilóxi)etil3-1 -{4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2- a]pirimidin-6-il]fenil}ciclopropanocarboxamida;2-{2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilcicto hidróxi-N-metilacetamida;2-{2-Flúor-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]fen hidróxi-N,N-dimetilacetamida; N-(3-[2-(4-Bromo-3-fluorofenil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]metilfenil)-N'- etilureia;2-(2,3-Diclorofenil)-7-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-3- amina; 2,3-Diflúor-N-metil-4-[3-(1 -quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]benzamida;6-Diflúor-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]benzamida;2-Flúor-N-metil-4-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6- il]benzenossulforiamida; N,N-Dimetil-2-{3-[3-(1-quinolin-6-ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1H- pirazol-1 -il}acetamida; N-[(1S)-1-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2,2-dimetilpropil]-2-flúor-4-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida; N-[2-(Dimetilamino)-1-metil-2-oxoetil]-2-flúor-4-[3-(1-quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida; N-(2-Azetidin-1 -il-1 -metil-2-oxoetil)-2-flúor-4-[3-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida;2-Flúor-N-2-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1 -il]-1 -metil-2-oxoetil-4-[3-(1 -quinolin-6- ilciclopropil)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il]benzamida;2-Flúor-N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida;4-(Cianometil)-4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H- pirazol-1-il}piperidina-1-carboxilato de metila; 4-(Cianometil)-4-{4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H- pirazol-1-il}piperidina-1-carboxilato de etila; (1-Acetil-4-{4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]-1 H-pirazol- .1-il}piperidin-4-il)acetonitrila, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
59. Composição, que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58, ou sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
60. Método, de inibir atividade de um tirosina cinase de receptor ou não-receptor que compreende contatar a referida cinase com um com- posto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58, ou sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
61. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que a referi- da cinase pertence às subfamílias Met, PDGFR, HER, FLK, Src, Abl ou Jak.
62. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que a referi- da cinase é c-Met, Ron1 PDGFR beta, c-kit, EGFR1 HER2, KDR, flt-3, Src, Abi, Jakl, Jak2 ou Jak3 cinase.
63. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que a referi- da cinase é c-Met.
64. Método de inibir a série de reação de sinalização de HGF/c- Met cinase em uma célula que compreende contatar a referida célula com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
65. Método de inibir a atividade proliferativa de uma célula que compreende contatar a referida célula com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
66. Método de inibir crescimento de tumor em um paciente que compreende administrar ao referido paciente, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 58, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
67. Método de inibir metástase de tumor em um paciente que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 58, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
68. Método de tratar uma doença em um paciente, em que a referida doença está associada à desregulação da série de sinalização de HGF/c-Met, que compreende administrar ao referido paciente, uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
69. Método, de acordo com a reivindicação 68, em que a referida doença é câncer, aterosclerose, fibrose pulmonar, regeneração e fibrose renal, doença do fígado, distúrbio alérgico, doença inflamatória, distúrbio auto-imune, doença cerebrovascular, doença cardiovascular ou condição associada a transplante de órgão.
70. Método de tratar um câncer em um paciente que compreen- de administrar ao referido paciente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 58, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
71. Método de acordo com a reivindicação 70, em que o referido câncer é um carcinoma, sarcoma músculo-esquelético, sarcoma de tecido macio ou malignidade hematopoiética.
72. Método, de acordo com a reivindicação 70, em que o referi- do câncer é câncer de bexiga, câncer de mama, câncer cervical, câncer de colangiocarcinoma, câncer colorretal, câncer esofagiano, câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer de rim, câncer de fígado, câncer do pulmão, câncer de nasofaríngeo, câncer ovariano, câncer pancreático, cân- cer prostático, câncer de tiroide, osteossarcoma, sarcoma sinovial, rabdomi- ossarcoma, MFH/fibrossarcoma, leiomiossarcoma, sarcoma de Kaposi, mie- Ioma múltiplo, linfoma, leucemia de célula T adulta, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mieloide crônica, glioblastoma, astrocitoma, melanoma, meso- telioma ou tumor de Wilm.
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