CN106496000A - 一种3‑氟‑4‑溴‑苯乙酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3‑氟‑4‑溴‑苯乙酮的合成方法。以3‑氟‑4‑溴‑苯甲酰氯、二甲基羟胺盐酸盐和甲基氯化镁为原料，经过胺解、萃取与浓缩、亲核取代、分离与纯化和干燥等步骤，制备3‑氟‑4‑溴‑苯乙酮。本方法利用固态物质二甲基羟胺盐酸盐代替气体物质二甲基羟胺，简化了操作流程，降低了对反应设备密封性的要求，且制备工艺简单、可控制性强。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-氟-4-溴-苯乙酮的合成方法。
背景技术
3-氟-4-溴-苯乙酮是药物合成过程中使用较为广泛的一种化学品。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种3-氟-4-溴-苯乙酮的合成方法，要求该合成方法制备工艺简单、可控制性强。
为解决上述技术问题，本发明提供一种3-氟-4-溴-苯乙酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)胺解：向具有搅拌和冷却装置的密闭反应釜内依次加入100质量份3-氟-4-溴-苯甲酰氯及400质量份二氯甲烷，然后在搅拌状况下缓慢加入41-55质量份二甲基羟胺盐酸盐，保持温度在18-24℃条件，反应16-18h后结束反应，得反应液；
(2)萃取与浓缩：向反应液中加入280-300质量份无离子水进行萃取操作，分离得油层后，通过真空浓缩得固体3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺；
(3)亲核取代：将步骤(2)所得到的3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺加入到带有搅拌和冷却装置的密闭反应釜内，然后加入400-450质量份四氢呋喃，待温度降至0-5℃后，滴加220-240质量份浓度为3mol/L的甲基氯化镁，滴加过程中，控制反应釜内部温度不高于24℃，滴加完毕后，继续维持温度不高于24℃条件下反应2.5-3.5h，反应结束；
(4)分离与纯化：向步骤(3)所制得的反应液中加入180-220质量份无离子水进行萃取操作，分离得油层后，加入280-310质量份乙酸乙酯和260-280质量份无离子水进行第二次萃取，所得有机相通过真空浓缩得固体3-氟-4-溴-苯乙酮；
(5)干燥：将步骤(4)所制备的固体3-氟-4-溴-苯乙酮干燥12-14h，得产品3-氟-4-溴-苯乙酮。
作为本发明的优化，步骤(5)所述干燥条件为真空度：710mmHg、温度：45-48℃。
为简便说明问题起见，以下对本发明所述一种3-氟-4-溴-苯乙酮的合成方法均简称为本方法。
本方法以3-氟-4-溴-苯甲酰氯、二甲基羟胺盐酸盐和甲基氯化镁为原料，经过胺解、萃取与浓缩、亲核取代、分离与纯化和干燥等步骤，制备3-氟-4-溴-苯乙酮，其含量为96-98％。在3-氟-4-溴-苯甲酰氯转化为3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺过程中使用了固体二甲基羟胺盐酸盐，代替气体物质二甲基羟胺，简化了操作流程，降低了对反应设备密封性的要求。
由于3-氟-4-溴-苯乙酮的熔点较低，步骤(5)采用真空度：710mmHg进行干燥，可以降低干燥温度。
本方法所包含的化学反应步骤及反应方程式如下：
(1)3-氟-4-溴-苯甲酰氯与二甲基羟胺盐酸盐反应生成3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺，反应方程式为
(2)3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺与甲基氯化镁反应生成3-氟-4-溴-苯乙酮，反应方程式为
综上所述，利用该合成方法可制备出符合要求的3-氟-4-溴-苯乙酮，且制备工艺简单、可控制性强。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例1：
一种3-氟-4-溴-苯乙酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)胺解：向具有搅拌和冷却装置的密闭反应釜内依次加入100质量份3-氟-4-溴-苯甲酰氯及400质量份二氯甲烷，然后在搅拌状况下缓慢加入41质量份二甲基羟胺盐酸盐，保持温度在18-24℃条件下，反应16h后结束反应，得反应液；
(2)萃取与浓缩：向反应液中加入280质量份无离子水进行萃取操作，分离得油层后，通过真空浓缩得固体3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺；
(3)亲核取代：将步骤(2)所得到的3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺加入到带有搅拌和冷却装置的密闭反应釜内，然后加入400质量份四氢呋喃，待温度降至0-5℃后，滴加220质量份浓度为3mol/L的甲基氯化镁，滴加过程中，控制反应釜内部温度不高于24℃，滴加完毕后，继续维持温度不高于24℃条件下反应2.5h，反应结束；
(4)分离与纯化：向步骤(3)所制得的反应液中加入180质量份无离子水进行萃取操作，分离得油层后，加入280质量份乙酸乙酯和260质量份无离子水进行第二次萃取，所得有机相通过真空浓缩得固体3-氟-4-溴-苯乙酮；
(5)干燥：将步骤(4)所制备的固体3-氟-4-溴-苯乙酮在真空度为710mmHg、温度为45-48℃条件下干燥12h，得产品3-氟-4-溴-苯乙酮。
实施例2：
一种3-氟-4-溴-苯乙酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)胺解：向具有搅拌和冷却装置的密闭反应釜内依次加入100质量份3-氟-4-溴-苯甲酰氯及400质量份二氯甲烷，然后在搅拌状况下缓慢加入55质量份二甲基羟胺盐酸盐，保持温度在18-24℃条件下，反应18h后结束反应，得反应液；
(2)萃取与浓缩：向反应液中加入300质量份无离子水进行萃取操作，分离得油层后，通过真空浓缩得固体3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺；
(3)亲核取代：将步骤(2)所得到的3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺加入到带有搅拌和冷却装置的密闭反应釜内，然后加入450质量份四氢呋喃，待温度降至0-5℃后，滴加240质量份浓度为3mol/L的甲基氯化镁，滴加过程中，控制反应釜内部温度不高于24℃，滴加完毕后，继续维持温度不高于24℃条件下反应3.5h，反应结束；
(4)分离与纯化：向步骤(3)所制得的反应液中加入220质量份无离子水进行萃取操作，分离得油层后，加入310质量份乙酸乙酯和280质量份无离子水进行第二次萃取，所得有机相通过真空浓缩得固体3-氟-4-溴-苯乙酮；
(5)干燥：将步骤(4)所制备的固体3-氟-4-溴-苯乙酮在真空度为710mmHg、温度为45-48℃条件下干燥14h，得产品3-氟-4-溴-苯乙酮。
实施例3：
一种3-氟-4-溴-苯乙酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)胺解：向具有搅拌和冷却装置的密闭反应釜内依次加入100质量份3-氟-4-溴-苯甲酰氯及400质量份二氯甲烷，然后在搅拌状况下缓慢加入48质量份二甲基羟胺盐酸盐，保持温度在18-24℃条件下，反应17h后结束反应，得反应液；
(2)萃取与浓缩：向反应液中加入290质量份无离子水进行萃取操作，分离得油层后，通过真空浓缩得固体3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺；
(3)亲核取代：将步骤(2)所得到的3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺加入到带有搅拌和冷却装置的密闭反应釜内，然后加入420质量份四氢呋喃，待温度降至0-5℃后，滴加230质量份浓度为3mol/L的甲基氯化镁，滴加过程中，控制反应釜内部温度不高于24℃，滴加完毕后，继续维持温度不高于24℃条件下反应3.0h，反应结束；
(4)分离与纯化：向步骤(3)所制得的反应液中加入200质量份无离子水进行萃取操作，分离得油层后，加入300质量份乙酸乙酯和270质量份无离子水进行第二次萃取，所得有机相通过真空浓缩得固体3-氟-4-溴-苯乙酮；
(5)干燥：将步骤(4)所制备的固体3-氟-4-溴-苯乙酮在真空度为710mmHg、温度为45-48℃条件下干燥13h，得产品3-氟-4-溴-苯乙酮。
Claims (2)
1.一种3-氟-4-溴-苯乙酮的合成方法，包括以下步骤：
(1)胺解：向具有搅拌和冷却装置的密闭反应釜内依次加入100质量份3-氟-4-溴-苯甲酰氯及400质量份二氯甲烷，然后在搅拌状况下缓慢加入41-55质量份二甲基羟胺盐酸盐，保持温度在18-24℃条件，反应16-18h后结束反应，得反应液；
(2)萃取与浓缩：向反应液中加入280-300质量份无离子水进行萃取操作，分离得油层后，通过真空浓缩得固体3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺；
(3)亲核取代：将步骤(2)所得到的3-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯胺加入到带有搅拌和冷却装置的密闭反应釜内，然后加入400-450质量份四氢呋喃，待温度降至0-5℃后，滴加220-240质量份浓度为3mol/L的甲基氯化镁，滴加过程中，控制反应釜内部温度不高于24℃，滴加完毕后，继续维持温度不高于24℃条件下反应2.5-3.5h，反应结束；
(4)分离与纯化：向步骤(3)所制得的反应液中加入180-220质量份无离子水进行萃取操作，分离得油层后，加入280-310质量份乙酸乙酯和260-280质量份无离子水进行第二次萃取，所得有机相通过真空浓缩得固体3-氟-4-溴-苯乙酮；
(5)干燥：将步骤(4)所制备的固体3-氟-4-溴-苯乙酮干燥12-14h，得产品3-氟-4-溴-苯乙酮。
2.根据权利要求1所述的一种3-氟-4-溴-苯乙酮的合成方法，其特征在于：步骤(5)所述干燥条件为真空度：710mmHg、温度：45-48℃。
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| CN102083814A (zh) * | 2008-05-21 | 2011-06-01 | 因西特公司 | 2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的盐及与其相关的制备方法 |
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