CN107011137B - 一种匹莫范色林中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种匹莫范色林中间体的合成方法，该合成方法先将4‑羟基苯甲醛和溴代异丁烷反应得到4‑异丁氧基苯甲醛为起始原料，然后直接对醛进行还原反应，再经过氯代和胺化等一系列步骤，避免了对肟进行还原的苛刻条件，同时，各个步骤都具有较高的收率，中间体不需要进行分离即可进行下一步，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种匹莫范色林中间体的合成方法。
背景技术
匹莫范色林是由美国阿卡迪亚制药公司(Acadia Pharmaceuticals)自主研发的专利药物，用于治疗帕金森氏病精神症状，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性阻断5-羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作用。匹莫范色林(Pimavanserin，Nuplazid)于2014年9月3日获美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认证。2016年4月29日获FDA批准上市。
4-异丁氧基苄胺(4-(2-METHYLPROPOXY)-BENZENEMETHANAMI-NE)是用于合成匹莫范色林的关键中间体，分子式为：C11H17NO，分子量为：179.26，结构式如下：
对4-异丁氧基苄胺的合成主要有以下两条路线：
WO2017/15272A1，CN105418460A，WO2014/85362A1，WO2006/36874A1四篇专利都采用相同的路线，即以对羟基苯甲醛为原料，在碳酸钾为缚酸剂条件下与异丁基卤代烷反应生成4-异丁氧基苯甲醛，再与盐酸羟胺或羟胺水溶液反应生成肟，肟在氢气和钯炭或雷尼镍条件下还原得到4-异丁氧基苄胺。肟还原成氨基由于发生副反应，收率较低，只能达到35-50％。虽然WO2014/85362A1肟还原成氨基步骤收率达到80-90％，但对反应条件比较苛刻，雷尼镍含水量需要低于3000ppm，而且反应过程中需要通入大量的氨气，雷尼镍含水量低极易在操作过程中起火引发火灾甚至爆炸，通大量的氨气操作繁琐，不适合放大工业化。
WO2017/15272A1，Andersen,Valdemar L.等(Bioorganic and Medi cinalChemistry Letters,2015,vol.25,5,p1053-1056)采用对羟基苯甲腈为原料，在碳酸钾为缚酸剂条件下与异丁基卤代烷反应生成4-异丁氧基苯甲腈，再用四氢铝锂或氢气-催化剂还原得到4-异丁氧基苄胺。Andersen,Valdemar L.等(Bioorganic and MedicinalChemistry Letters,2015,vol.25,#5p.1053-1056)采用四氢铝锂还原，收率54％，不仅收率低，而且四氢铝锂放大生产较危险，原料对羟基苯甲腈与对羟基苯甲醛相比价格较为昂贵。WO2017/15272A1采用氢化还原收率达到80-90％，但原料对羟基苯甲腈与对羟基苯甲醛相比价格昂贵，此路线没有优势。
发明内容
本发明提供了一种匹莫范色林中间体的合成方法，该合成方法反应条件温和，工艺后处理简单，同时，具有较高的收率，便于工业化应用。
一种匹莫范色林中间体的合成方法，包括以下步骤：
(1)4-羟基苯甲醛和溴代异丁烷发生取代反应，得到4-异丁氧基苯甲醛；
(2)在硼氢化钠的作用下，步骤(1)得到的4-异丁氧基苯甲醛发生还原反应得到4-异丁氧基苯甲醇；
(3)在氯化试剂的作用下，步骤(2)得到的4-异丁氧基苯甲醇发生氯代反应得到4-异丁氧基氯化苄；
(4)步骤(3)得到的4-异丁氧基氯化苄与邻苯二甲酰亚胺盐发生胺化反应，得到N-(4-异丁氧基苯甲基)邻苯二甲酰亚胺；
(5)在水合肼的作用下，N-(4-异丁氧基苯甲基)邻苯二甲酰亚胺发生肼解反应，反应结束后经过酸化(醋酸，盐酸，甲磺酸，硫酸等质子酸)得到相应的4-异丁氧基苯甲胺盐。
本发明的合成方法的路线如下：
本发明中，直接用硼氢化钠将4-异丁氧基苯甲醛还原为4-异丁氧基苯甲醇，不需要对肟或腈进行还原，避免了使用苛刻的还原条件，然后再进行卤代和胺化反应，通过采用邻苯二甲酰亚胺盐作为胺化试剂，高效率地得到伯胺产物，整个路线反应条件温和，收率高，具有更好的工业应用价值。
步骤(1)中，所述的取代反应在碱的作用下进行，所述的碱一般为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙二胺等碱。此外，还可以加入一定量的碘化钾作为催化剂来促进反应的发生，作为优选，所述的取代反应在碳酸钾和碘化钾的作用下进行。
步骤(2)中，所述的还原反应在醇溶剂的作用下进行，所述的醇溶剂可以为甲醇、乙醇、丙醇等低级醇，作为优选，所述的还原反应在甲醇中进行，在甲醇中进行时，反应收率高。
步骤(2)中，需要严格控制硼氢化钠的的用量，相对于Pim-2的用量，一般为0.5当量～1.0当量。
步骤(3)中，所述的氯化试剂(氯化亚砜，三氯氧磷，三氯化磷等氯代试剂)为可以将羟基转化为Cl的试剂，作为优选，所述的氯化试剂为氯化亚砜。
作为优选，步骤(3)中，所述的氯代反应在二氯甲烷中进行，反应过程中加入DMF作为促进剂，加入DMF可以提高氯代反应的效率，减少副反应的发生。
步骤(4)中，所述的邻苯二甲酰亚胺盐为钾盐，所述的胺化反应在DMF中进行，反应温度为60～110℃。
步骤(5)中，所述的肼解反应在醇溶剂中进行，作为优选，所述的肼解反应在甲醇，乙醇等溶剂中进行，此时，反应收率最高。
步骤(5)中，所述的水合肼的用量相对于Pim-5不能少于2.0当量，一般为2.5-6.5当量左右。
步骤(5)中，所述的酸化在二氯甲烷，甲苯，二甲苯等溶剂中进行，优选为甲苯，得到的4-异丁氧基苯甲胺盐在甲苯中溶解度小，能够以较高的纯度从反应体系中析出。
本发明中，先将4-羟基苯甲醛和溴代异丁烷反应得到4-异丁氧基苯甲醛为起始原料，然后直接对醛进行还原反应，再经过氯代和胺化等一系列步骤，避免了对肟进行还原的苛刻条件，同时，各个步骤都具有较高的收率，中间体不需要进行分离即可进行下一步，便于工业化生产。
具体实施方式
实施例1 4-异丁氧基苯甲醛合成：
将122g 4-羟基苯甲醛(1mol)、600mL DMF、256g碳酸钾(1.85mol)和12g碘化钾(0.07mol)加入反应瓶中，然后升温至100℃，开始滴加274g溴代异丁烷，滴毕，于100℃反应过夜，TLC显示4-羟基苯甲醛反应完全即可处理，反应液抽滤，用600mL二氯甲烷洗涤，滤液用水600mL*2次洗，饱和食盐水600mL洗涤一次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得产品178g，直接投入下步反应。
实施例2 4-异丁氧基苯甲醇合成：
将以上步骤得到的178g 4-异丁氧基苯甲醛(1mol)用900mL甲醇溶解，降温至0℃，然后分批加入38g硼氢化钠(1mol)，控温反应温度10℃以下，加毕，升温至25℃反应2h，TLC监测反应完全，滴加6N盐酸淬灭，旋干，加入900mL二氯甲烷和900mL水搅拌，分出有机相，有机相用900mL饱和食盐水洗涤，分出有机相,无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得产品180g，直接投入下步反应。
实施例3 4-异丁氧基氯化苄合成：
将以上步骤得到的180g 4-异丁氧基苯甲醇(1mol)溶于900mL二氯甲烷中,加入18g DMF，降温至0℃，加入357g氯化亚砜(3mol)，加毕，升温至25℃反应过夜，TLC监测反应完全，滴加900mL水，滴毕，分出有机相，有机相用900mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得产品199g，直接投入下步反应。
实施例4N-(4-异丁氧基苯甲基)邻苯二甲酰亚胺合成：
将以上步骤得到的199g 4-异丁氧基氯化苄(1mol)用500mL DMF搅拌溶解，加入278g邻苯二甲酰亚胺钾盐(1.5mol)，升温至100℃反应过夜，TLC监测4-异丁氧基氯化苄反应完全，加入2L水，大量固体析出，过滤，滤饼用1L水洗涤，70℃烘干得粗品。粗品加入反应瓶中，加入400mL乙酸乙酯和2L乙醇，加热至80℃回流搅拌5h，缓慢降温至10℃，继续搅拌2h，过滤，45℃鼓风干燥得产品294g，收率95％。HPLC纯度：99％。
实施例5 4-异丁氧基苯甲胺醋酸盐合成：
将以上步骤得到的294g N-(4-异丁氧基苯甲基)邻苯二甲酰亚胺(0.95mol)加入反应瓶中，加入3L乙醇和288g水合肼,升温至82℃反应过夜，大量固体析出，TLC监测原料反应完全，降温至20℃，抽滤，滤饼用3L二氯甲烷洗涤，滤液蒸干，加入1.5L水和3L二氯甲烷搅拌30min,分出有机相，有机相用1.5L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。以上粗品用1.7L甲苯溶解，加入12g乙酸，升温至80℃搅拌1h，冷却至10℃，抽滤，170mL甲苯洗，50℃干燥过夜，得204g白色针状晶体4-异丁氧基苯甲胺醋酸盐，收率90％。HPLC纯度：99.5％，保留时间与标准品一致。
Claims (7)
1.一种匹莫范色林中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)4-羟基苯甲醛和溴代异丁烷发生取代反应，得到4-异丁氧基苯甲醛；
(2)在硼氢化钠的作用下，步骤(1)得到的4-异丁氧基苯甲醛发生还原反应得到4-异丁氧基苯甲醇；
(3)在氯化试剂的作用下，步骤(2)得到的4-异丁氧基苯甲醇发生氯代反应得到4-异丁氧基氯化苄；
步骤(3)中，所述的氯代反应在二氯甲烷中进行，反应过程中加入DMF作为促进剂；
(4)步骤(3)得到的4-异丁氧基氯化苄与邻苯二甲酰亚胺盐发生胺化反应，得到N-(4-异丁氧基苯甲基)邻苯二甲酰亚胺；
(5)在水合肼的作用下，N-(4-异丁氧基苯甲基)邻苯二甲酰亚胺发生肼解反应，反应结束后经过酸化得到4-异丁氧基苯甲胺盐。
2.根据权利要求1所述的匹莫范色林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的取代反应在碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，二异丙基乙二胺和碘化钾的作用下进行。
3.根据权利要求1所述的匹莫范色林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的还原反应在甲醇中进行。
4.根据权利要求1所述的匹莫范色林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的氯化试剂为氯化亚砜。
5.根据权利要求1所述的匹莫范色林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的胺化反应在DMF中进行，反应温度为60～110℃。
6.根据权利要求1所述的匹莫范色林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的肼解反应在甲醇，乙醇中进行。
7.根据权利要求1所述的匹莫范色林中间体的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的酸化在二氯甲烷，甲苯，二甲苯中进行。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| CN101778821A (zh) * | 2007-05-15 | 2010-07-14 | 阿卡蒂亚药品公司 | N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐以及晶型的合成 |
| WO2012037782A1 (en) * | 2010-09-20 | 2012-03-29 | Glaxo Group Limited | Tricyclic compounds, preparation methods, and their uses |
| CN102952066A (zh) * | 2011-08-30 | 2013-03-06 | 南开大学 | 含吡啶甲基苯基醚结构的氰基丙烯酸酯类化合物的合成及其生物活性 |
| WO2016141003A1 (en) * | 2015-03-02 | 2016-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes and intermediates for the preparation of pimavanserin |
-
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101778821A (zh) * | 2007-05-15 | 2010-07-14 | 阿卡蒂亚药品公司 | N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐以及晶型的合成 |
| WO2012037782A1 (en) * | 2010-09-20 | 2012-03-29 | Glaxo Group Limited | Tricyclic compounds, preparation methods, and their uses |
| CN102952066A (zh) * | 2011-08-30 | 2013-03-06 | 南开大学 | 含吡啶甲基苯基醚结构的氰基丙烯酸酯类化合物的合成及其生物活性 |
| WO2016141003A1 (en) * | 2015-03-02 | 2016-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes and intermediates for the preparation of pimavanserin |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 含吡啶甲基苯基醚结构的氰基丙烯酸酯类化合物的合成及除草活性研究;吴姗姗等;《有机化学》;20151231;1484-1492 * |
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