CN101098870B

CN101098870B - 新型稠环咪唑衍生物

Info

Publication number: CN101098870B
Application number: CN2005800462743A
Authority: CN
Inventors: 佐藤祯之; 栗原秀树; 上条香织; 小野崎祐; 辻野俊明; 杉本哲哉; 渡边明子; 三谷守宏; 驹谷秀也
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 2004-11-08
Filing date: 2005-11-07
Publication date: 2010-11-03
Anticipated expiration: 2025-11-07
Also published as: JP4935357B2; AU2005301568B2; US20080103136A1; CA2586259A1; CN101098870A; EP1813613A4; EP1813613B1; JPWO2006049339A1; WO2006049339A1; EP1813613A1; AU2005301568A1; US8030327B2

Abstract

本发明涉及通式(I)表示的化合物或其可药用盐或酯，式中，A环为含有至少1个选自氮原子等中的杂原子的5元芳香族杂环基，A₁和A₂为氮原子等；X₂、X₃、X₄和X₅全部为碳原子，或者X₂、X₃、X₄和X₅中的任意一个为氮原子，其余为碳原子；R₁为氢原子等；R₂、R₃、R₄和R₅为氢原子等；R₆和R₆’为氢原子等；R₇为芳基等；R₈为氨基或羟基。

Description

新型稠环咪唑衍生物

技术领域

本发明涉及新稠环咪唑衍生物、含有其的PLK1抑制剂以及抗癌剂，所述新稠环咪唑衍生物可用于医药领域，其基于PLK1抑制作用抑制肿瘤细胞的增殖，发挥抗肿瘤效果。

背景技术

一般认为，与正常细胞相比，癌细胞一般增殖活跃，在多数情况下，癌的原因是细胞周期控制机制的异常导致的无秩序增殖。在细胞周期中，有丝分裂期(M期)是将染色体均等地分配到子细胞中的步骤，对该过程的严密控制对细胞的增殖、生存是必不可少的。因此，认为抑制M期的进行是抑制细胞增殖的有效手段，实际上，紫杉醇、长春新碱等以M期为靶的抗癌剂在临床上取得了良好的效果。

已知M期发展的很多步骤是由进行蛋白质的磷酸化的蛋白激酶控制的。PLK(Polo样激酶(polo like kinases))家族是在包括M期在内的细胞周期的控制中起重要作用的丝氨酸-苏氨酸激酶，由PLK1、PLK2、PLK3、SAK这4种类似的蛋白质构成(Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，第5卷，429页，(2004年))。已知其中的PLK1与哺乳动物M期的多个重要阶段相关。也就是说，PLK1在M期的进入、中心体的控制、染色体的分离、细胞质分裂等各步中通过将各种底物磷酸化而参与其中(Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，第5卷，429页，(2004年))。

有很多报道称PLK1在人的各种癌组织中过量表达。例如，在非小细胞肺癌(Oncogene，第14卷，543页(1997年))、头颈部癌(CancerResearch，第15卷，2794页，(1999年))中PLK1过量表达，而且得到了PLK1过量表达与这些患者的预后相关的数据。另外，还报道在大肠癌、食道癌、卵巢癌、黑素瘤等种类的癌中PLK1表达上升。以上报道表明PLK1的过量表达以某种形态与细胞的癌化相关，并且PLK1的功能对癌细胞的M期的发展来说是重要的。

由这些事实可以想到以PLK1为靶的抗癌方法的可能性。实际上有关用各种实验方法研究PLK1的功能抑制对癌细胞效果的实验的报道很多。例如，报道了用病毒载体使PLK1的功能抑制变异体在细胞内表达的实验中，PLK1抑制诱导癌细胞选择性的细胞死亡(Cellgrowth & Diff.，第11卷，615页，(2000年))。另外，还有关于PLK1siRNA(J.Natl.Cancer.Inst.，第94卷，1863页，(2002年))诱导癌细胞增殖抑制、细胞程序死亡的报道。进一步地，报道了PLK1 shRNA(J.Natl.Cancer.Inst.，第96卷，862页，(2004年))或反义寡核苷酸(Oncogene，第21卷，3162页，(2002年))在小鼠Xenograf模型中显示了抗肿瘤效果。这些实验结果表明PLK1活性的抑制会抑制癌细胞增殖、诱导细胞死，PLK1抑制剂作为抗癌剂是有效的。

过去，有关于具有PLK抑制作用的化合物的专利申请(国际公开第2004/014899号小册子等)。但是，至今没有报道具有优异的PLK1抑制作用的稠环咪唑衍生物。

发明内容

本发明的课题是开发基于PLK1抑制作用的抗肿瘤剂，创制具有PLK1抑制作用的同时，基于PLK1抑制作用的细胞增殖抑制作用优异的新稠环咪唑衍生物。

本发明人为了解决上述课题，合成了很多新稠环咪唑衍生物，发现通式[I]表示的化合物表现出优异的PLK1抑制作用，以及基于PLK1抑制作用的细胞增殖作用，从而完成了本发明。

即，本发明为

通式[I]表示的化合物或其可药用盐或酯，

[式中，

A环为含有至少1个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5元芳香族杂环基，

A₁和A₂相同或不同，为CH、氮原子、NH、硫原子或氧原子，A₁和A₂不同时为CH，

X₂、X₃、X₄和X₅全部为碳原子，或者X₂、X₃、X₄和X₅的任意一个为氮原子，其余的全部为碳原子(在此，X_i(i为2、3、4或5)为氮原子时，其相应的R_i(i为2、3、4或5)与X_i一起形成氮原子。)；

m为1或2的整数，

R₁为氢原子、可以被1个或2个以上卤原子取代的甲基、或者选自<取代基组α>的取代基，

R₂、R₃、R₄和R₅相同或不同，为氢原子或-Y₁-Y₂-Y₃-Y₄，[在此，

Y₁为单键、CH₂、CH(CH₃)、O、S、SO、SO₂、CO、CONH或NHCO；

Y₂为单键或(CW_iW_i’)_n(在此，n为1～4的任意整数，i为1～n的任意整数，当n＝1时，(CW_iW_i’)_n表示(CW_iW_i’)，当n＝2时表示(CW₁W₁’)-(CW₂W₂’)，当n＝3时表示(CW₁W₁’)-(CW₂W₂’)-(CW₃W₃’)，当n＝4时表示(CW₁W₁’)-(CW₂W₂’)-(CW₃W₃’)-(CW₄W₄’)，在此，W₁、W₂、W₃和W₄以及W₁’、W₂’、W₃’和W₄’相同或不同，为氢原子、低级烷基或选自<取代基组β₁>的取代基。)；

Y₃为单键、NH、NR_a、S、O或COO(在此，R_a为选自<取代基组β₁>的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>的相同或不同的取代基取代的低级烷基。)；

Y₄为氢原子、选自<取代基组β₁>的取代基、可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>的相同或不同取代基取代的低级烷基、R_bC(＝O)NR_c-(CHZ₁)_p-、NR_dR_d’-(CHZ₂)_q-C(＝O)NR_c-(CHZ₁)_p-、NR_eR_e’-(CHZ₃)_r-C(＝O)-(CHZ₁)_p-、环烷基、脂肪族杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、或被该杂芳基取代的低级烷基(在此，

该环烷基、脂肪族杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基可以被1个或2个以上选自下述取代基中的相同或不同的取代基取代：

1)低级烷基；

2)选自<取代基组β₁>中的取代基；

3)被选自<取代基组β₁>中的取代基取代的低级烷基；

4)R_bC(＝O)NR_c-(CHZ₁)_p-；

5)NR_dR_d’-(CHZ₂)_q-C(＝O)NR_c-(CHZ₁)_p-；

6)NR_eR_e’-(CHZ₃)_r-C(＝O)-(CHZ₁)_p-；和

7)可以被取代的环烷基；

对于所述脂肪族杂环基，键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代；

p、q和r相同或不同，为0、1或2；

Z₁、Z₂和Z₃相同或不同，为氢原子或低级烷基；

R_b为选自<取代基组β₂>中的取代基、可以被1个或2个以上选自<取代基组β₂>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基或可以被取代的环烷基；

R_c为氢原子、选自<取代基组β₂>中的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组β₂>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基；

R_d和R_d’相同或不同，为氢原子或低级烷基；

R_e和R_e’为氢原子或低级烷基，或者，R_e和R_e’与其所键合的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的脂肪族杂环基。)]、

其中，上述X_i(i为2、3、4或5)为氮原子时，相应的R_i(i为2、3、4或5)与X_i一起形成氮原子，

R₆和R₆’相同或不同，为氢原子、选自<取代基组β₁>中的取代基，可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基、或环烷基，或者R₆和R₆’连接在一起，形成氧代基，其中，当m为2时，邻接的2组R₆和R₆’不都形成氧代基)，

R₇为可以被取代的芳基或杂芳基，

R₈为氨基或羟基，

<取代基组α>、<取代基组β₁>和<取代基组β₂>定义如下：

<取代基组α>：

卤原子、羟基和氨基

<取代基组β₁>：

卤原子、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基、N，N-二低级烷基氨基磺酰基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和羧基

<取代基组β₂>：

卤原子、羟基、硝基、氰基、甲酰基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基和低级烷酰基]。

要说明的是，上式(I)表示的化合物不仅包括该化合物的外消旋体，还包括所有可能存在的对映异构体和非对映异构体。

下面说明本说明书中的符号和术语。

上式(I)中的“低级烷基”是指碳原子数为1～6的直链或支链烷基，例如可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。

上式(I)中的“5元芳香族杂环基”是指除碳原子以外，还含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少一个原子的5元芳香族环状基团，例如可列举噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、噁唑基等。

上式(I)中的“环烷基”是指3～8元脂肪族环状基团，例如可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

上式(I)中的“芳基”是指碳原子数为6～14的单环、双环或三环芳香族烃基等，例如可列举苯基、萘基、茚基、蒽基等。

上式(I)中的“杂芳基”是指除碳原子以外，还含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1个原子的芳香族杂环基，例如可列举5～7元单环杂环基，和其与3～8元环稠合得到的稠环式杂环基等，具体可列举噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噁唑基、异喹啉基、异吲哚基、吲唑基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、苯丙咪唑基、苯丙呋喃基等。

上式(I)中的“脂肪族杂环基”是指除碳原子以外还含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少1个原子的单环、2环或3环的稠合环，饱和或不饱和的脂肪族杂环基，例如可列举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、四氢呋喃基、咪唑烷基、硫代吗啉代基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。另外，脂肪族杂环基中，键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代。另外，该脂肪族杂环基中的-S-可以被-SO₂-取代。

作为上式(I)中的“卤原子”，可列举例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，其中，优选例如氟原子、氯原子或溴原子。

上式(I)中的“低级烷基氨基”是指氨基的氮原子被上述“低级烷基”N-取代得到的基团，例如可列举N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-异丁基氨基、N-叔丁基氨基、N-戊基氨基、N-己基氨基等。

上式(I)中的“二低级烷基氨基”是指氨基的氮原子被上述“低级烷基”N，N-二取代得到的基团，例如可列举N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二丁基氨基、N，N-异丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N，N-二戊基氨基、N，N-二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基等。

上式(I)中的“N-低级烷基氨基甲酰基”是指氨基甲酰基的氮原子被上述“低级烷基”N-取代得到的基团，例如可列举N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-异丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等。

上述(I)中的“N，N-二低级烷基氨基甲酰基”是指氨基甲酰基的氮原子被上述“低级烷基”N，N-二取代得到的基团，例如可列举N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二异丙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基、N，N-二异丁基氨基甲酰基、N，N-二叔丁基氨基甲酰基、N，N-二戊基氨基甲酰基、N，N-二己基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-丙基氨基甲酰基等。

上式(I)中的“低级烷基磺酰基”是指磺酰基的硫原子上键合上述“低级烷基”得到的基团，例如可列举甲基磺酰基、乙基磺酰基、丁基磺酰基等。

上式(I)中的“低级烷基磺酰基氨基”是指氨基的氮原子被上述“低级烷基磺酰基”N-取代得到的基团，例如可列举甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丁基磺酰基氨基等。

上式(I)中“N-低级烷基氨基磺酰基”是指磺酰基的硫原子上键合上述“低级烷基氨基”得到的基团，例如可列举N-甲基氨基磺酰基、N-乙基氨基磺酰基、N-丙基氨基磺酰基、N-异丙基氨基磺酰基、N-丁基氨基磺酰基、N-异丁基氨基磺酰基、N-叔丁基氨基磺酰基、N-戊基氨基磺酰基、N-己基氨基磺酰基等。

上式(I)中的“N，N-二低级烷基氨基磺酰基”是指磺酰基的硫原子上键合上述“二低级烷基氨基”得到的基团，例如可列举N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基、N，N-二丙基氨基磺酰基、N，N-二异丙基氨基磺酰基、N，N-二丁基氨基磺酰基、N，N-二异丁基氨基磺酰基、N，N-二叔丁基氨基磺酰基、N，N-二戊基氨基磺酰基、N，N-二己基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-丙基氨基磺酰基等。

上式(I)中的“低级烷氧基”是指氧原子上键合上述“低级烷基”得到的基团，例如可列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基等。

上式(I)中的“低级烷氧基羰基”是羰基碳原子上键合上述“低级烷氧基”得到的基团，具体地可列举例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基、异己氧基羰基等。

上述(I)中的“低级烷酰基”是羰基的碳原子上键合上述“低级烷基”得到的基团，优选羰基的碳原子上键合碳原子数为1～5的烷基得到的基团，例如可列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基(valeryl)、异戊酰基、新戊酰基、戊酰基(pentanoyl)等。

“PLK”表示polo样激酶(polo like kinases)。

“PLK1抑制剂”是polo样激酶1抑制剂。

“其可药用盐或酯”以及“可药用载体或稀释剂”的说明如后所述。

更详细地说明上式(I)表示的化合物的实施方式。

A环为含有至少1个选自氮原子、硫原子和氧原子中的杂原子的5元芳香族杂环基，A₁和A₂相同或不同，为CH、氮原子、NH、硫原子或氧原子，A₁和A₂不同时为CH。

在此，A环的例子如下所述。

对于A₁和A₂，优选A₁为硫原子，且A₂为CH或氮原子。

X₂、X₃、X₄和X₅全部为碳原子，或者X₂、X₃、X₄和X₅中的任意一个为氮原子，其余全部为碳原子，在此，X_i(i为2、3、4或5)为氮原子时，其对应的R_i(i为2、3、4或5)与X_i一起形成氮原子。

对于通式(I)的以下的部分结构：

以X₂、X₃、X₄和X₅为例，则如下所示：

关于X₂、X₃、X₄和X₅，优选X₂、X₃、X₄和X₅全部为碳原子，或者X₂、X₄和X₅为碳原子，X₃为氮原子。

m为1或2的整数，优选为1。

R₁为氢原子、可以被1个或2个以上卤原子取代的甲基、或者选自卤原子、羟基和氨基(以下将其称为<取代基组α>)中的取代基；R₁优选为氢原子或卤原子，更优选为氢原子。

R₂、R₃、R₄和R₅相同或不同，为氢原子或-Y₁-Y₂-Y₃-Y₄，在此，

Y₁为单键、CH₂、CH(CH₃)、O、S、SO、SO₂、CO、CONH或NHCO；

Y₂为单键或(CW_iW_i’)_n(在此，n为1～4的任意整数，i为1～n的任意整数，当n＝1时(CW_iW_i’)_n表示(CW₁W₁’)，当n＝2时表示(CW₁W₁’)-(CW₂W₂’)，当n＝3时表示(CW₁W₁’)-(CW₂W₂’)-(CW₃W₃’)，当n＝4时表示(CW₁W₁’)-(CW₂W₂’)-(CW₃W₃’)-(CW₄W₄’)，在此，W₁、W₂、W₃和W₄以及W₁’、W₂’、W₃’和W₄’相同或不同，为氢原子；低级烷基；或选自卤原子、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基、N，N-二低级烷基氨基磺酰基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和羧基(以下将其称为<取代基组β₁>)中的取代基)；

Y₃为单键、NH、NR_a、S、O或COO(在此，R_a为选自<取代基组β₁>中的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基)；

Y₄为氢原子、选自<取代基组β₁>中的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基、R_bC(＝O)NR_c-(CHZ₁)_p-、NR_dR_d’-(CHZ₂)_q-C(＝O)NR_c-(CHZ₁)_p-、NR_eR_e’-(CHZ₃)_r-C(＝O)-(CHZ₁)_p-、环烷基、脂肪族杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、或被该杂芳基取代的低级烷基(在此，

该环烷基、脂肪族杂环基、芳基、芳烷基或杂芳基可以被选自下述：

1)低级烷基；

2)选自<取代基组β₁>中的取代基；

3)被选自<取代基组β₁>中的取代基取代的低级烷基；

4)R_bC(＝O)NR_c-(CHZ₁)_p-；

5)NR_dR_d’-(CHZ₂)_q-C(＝O)NR_c-(CHZ₁)_p-；

6)NR_eR_e’-(CHZ₃)_r-C(＝O)-(CHZ₁)_p-；和

7)可以被取代的环烷基；

中的相同或不同的1个或2个以上取代基取代，另外，对于所述脂肪族杂环基，同一碳原子上键合的2个氢原子可以被氧代基取代；

p、q和r相同或不同，为0、1或2；

Z₁、Z₂和Z₃相同或不同，为氢原子或低级烷基；

R_b为选自卤原子、羟基、硝基、氰基、甲酰基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基和低级烷酰基(以下将其称为<取代基组β₂>)中的取代基、可以被1个或2个以上选自<取代基组β₂>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基、或可以被取代的环烷基；

R_d和R_d’相同或不同，为氢原子或低级烷基；

R_e和R_e’为氢原子或低级烷基，或者R_e和R_e’和与其键合的氮原子一起形成选自吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基中的脂肪族杂环基)。

要说明的是，如上所述，上述X_i(i为2、3、4或5)为氮原子时，其相应的R_i(i为2、3、4或5)与X_i一起形成氮原子。

在此，R₂和R₅优选相同或不同，为氢原子、卤原子、羟基、氨基或可以被1～3个卤原子取代的甲基；R₂和R₅更优选二者都为氢原子。

R₃和R₄优选相同或不同，为氢原子或-Y₁-Y₂-Y₃-Y₄，在此，

<取代基组β_1a>为

卤原子、羟基、氨基、氰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基和羧基；

Y₁为单键、CH₂或O；

Y₂为单键或(CW_iW_i’)_n(在此，W_i、W_i’、n与上述相同)；

Y₃为单键、NH或N(CH₃)；

Y₄为选自<取代基组β_1a>中的取代基；可以被1个或2个以上选自<取代基组β_1a>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基；氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代基中的脂肪族杂环基；选自吡咯基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基中的杂芳基；或者被该杂芳基取代的低级烷基。而且，所述脂肪族杂环基和杂芳基可以被1个或2个以上选自下述基团中的相同或不同的取代基取代：

1)低级烷基；

2)选自<取代基组β_1a>中的取代基；和

3)被选自<取代基组β_1a>中的取代基取代的低级烷基。

在此，R₃和/或R₄相同或不同，当为-Y₁-Y₂-Y₃-Y₄时，Y₁、Y₂、Y₃、和Y₄的组合的例子记载在情况1～14中。在情况1～14的说明中，“可以被取代的脂肪族杂环基”是指选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和吗啉代基中的脂肪族杂环基，可以被1个或2个以上选自下述基团中的相同或不同的取代基取代：

1)低级烷基；

2)选自<取代基组β_1a>中的取代基；和

3)被选自<取代基组β_1a>中的取代基取代的低级烷基。

而且，该脂肪族杂环基中的键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代。上述「可以被取代的脂肪族杂环基」的键合方式如下所示：

情况1：Y₁为单键；Y₂为单键；Y₃为单键；Y₄为选自<取代基组β₁>中的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基的情况。

情况2：Y₁为单键；Y₂为单键；Y₃为单键；Y₄为可以被取代的脂肪族杂环基的情况。

情况3：Y₁为单键；Y₂为单键；Y₃为NH或N(CH₃)；Y₄为可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基的情况。

情况4：Y₁为O；Y₂为单键；Y₃为单键；Y₄为可以被取代的脂肪族杂环基的情况。

情况5：Y₁为O；Y₂为(CH₂)_n；Y₃为单键；Y₄为选自<取代基组β₁>中的取代基的情况。

情况6：Y₁为O；Y₂为(CH₂)_n；Y₃为单键；Y₄为可以被取代的脂肪族杂环基的情况。

情况7：Y₁为O；Y₂为(CH₂)_n；Y₃为NH或N(CH₃)；Y₄为可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基的情况。

情况8：Y₁为CH₂；Y₂为单键；Y₃为单键；Y₄为可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基的情况。

情况9：Y₁为CH₂；Y₂为单键；Y₃为单键；Y₄为可以被取代的脂肪族杂环基的情况。

情况10：Y₁为CH₂，Y₂为单键；Y₃为NH；Y₄为可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基的情况。

情况11：Y₁为CONH；Y₂为(CH₂)_n；Y₃为单键；Y₄为可以被取代的脂肪族杂环基的情况。

情况12：Y₁为NHCO；Y₂为(CH₂)_n；Y₃为单键；Y₄为选自<取代基组β₁>中的取代基的情况。

情况13：Y₁为CH₂；Y₂为单键；Y₃为NR_a(在此，R_a为选自<取代基组β₁>中的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基)；Y₄为选自<取代基组β₁>中的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基的情况。

情况14：Y₁为CH₂；Y₂为单键；Y₃为NR_a(在此，R_a与上述定义相同)；Y₄为选自吡咯基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基中的杂芳基、或者被该杂芳基取代的低级烷基的情况。

另外，对于R₃和R₄，更优选R₃为氢原子，R₄为氢原子、选自<取代基组β_1b>中的取代基、可以被1个或2个以上选自<取代基组β_1b>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基、或者被可以被取代的哌嗪基取代的低级烷基，在此，<取代基组β_1b>为羟基、氨基、氰基和甲基磺酰基。

关于R₂、R₃、R₄和R₅，特别优选R₂、R₃和R₅均为氢原子，且R₄为氢原子、选自<取代基组β_1b>中的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组β_1b>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基，<取代基组β_1b>为羟基、氨基、氰基和甲基磺酰基。

关于R₂、R₃、R₄和R₅，特别优选R₂、R₃和R₅为氢原子，R₄为氢原子、氰基、羟基甲基或甲基磺酰基甲基。

另外，关于通式(I)的以下部分结构：

特别优选列举为：咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、6-[(甲基磺酰基)甲基])咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基、6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基、6-[(甲基磺酰基)甲基])咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基等。

在此，由上述可知，<取代基组β₁>优选为卤原子、羟基、氨基、氰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基和羧基(这相当于上述的<取代基组β_1a>)，更优选为羟基、氨基、氰基和甲基磺酰基(这相当于上述的<取代基组β_1b>)。

R₆和R₆’相同或不同，为氢原子、选自<取代基组β₁>中的取代基、可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基或环烷基，或者R₆和R₆’在一起形成氧代基，但是，当m为2时，相邻的2组R₆和R₆’不都形成氧代基。

当m为1，R₆和R₆’不同时为氢原子时，、R₆和R₆’所键合的碳原子为手性碳。这种情况下，上式(I)表示的化合物可以以外消旋体、R体或S体的任何一种形态存在。此时，虽然也因R₆和R₆’的取代基的种类的不同而不同，但上式(I)表示的化合物从PLK1抑制活性的角度考虑，优选为R体或S体中的一种。

R₆和R₆’优选相同或不同，为氢原子或甲基，但两者不同时为甲基；R₆和R₆’更优选其中任何一个为氢原子，另外一个为甲基。此时，上式(I)表示的化合物从PLK1抑制活性角度考虑，优选为R体。

R₇为可以被取代的芳基或杂芳基。

R₇优选为苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、或吡咯基。吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基的键合方式如下。

对于上述R₇，所述苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基可以被1个或2个以上选自下述取代基中的相同或不同的取代基取代：

1)选自卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、被1个或2个以上卤原子取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、羧基和R_a C CONR_b-(在此，R_a为低级烷基，R_b为氢原子或低级烷基)(以下将其称为<取代基组γ₁>)中的取代基；

2)可以被1个或2个以上选自卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、可以被1个或2个以上卤原子取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、羧基和R_aCONR_b-(在此，R_a为低级烷基，R_b为氢原子或低级烷基)(以下将其称为<取代基组γ₄>)中的相同或不同的取代基取代的低级烷基(在此，该取代基可以被羟基低级烷基进一步取代，另外，该低级烷基可以被1个或2个以上卤原子取代，另外，该低级烷基中键合在同一碳原子上的2个低级烷基可以一起形成碳原子数为3～5的环状结构)；

3)选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基和硫代吗啉代基(在此，该脂肪族杂环基中的键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代，另外，该脂肪族杂环基中的-S-可以被-SO₂-取代)(以下将其称为<取代基组γ₂>)中的脂肪族杂环基(在此，该脂肪族杂环基中的键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代)，上述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基和硫代吗啉代基可以被下述取代基取代：选自<取代基组γ₁>中的相同或不同的取代基、和/或可以被选自<取代基组γ₁>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基；

4)可以被选自<取代基组γ₁>中的相同或不同的取代基、和/或可以被选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基1个或2个以上取代的被选自<取代基组γ₂>中的脂肪族杂环基取代的低级烷基(在此，该低级烷基可以被1个或2个以上卤原子取代，而且该脂肪族杂环基中键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代)；

5)-(CR_fR_f’)_k-NR₉R₁₀(在此，

k为1、2或3；

R_f和R_f’相同或不同，为氢原子或低级烷基，另外，当R_f和R_f’两者都为低级烷基时，键合在同一碳原子上的R_f和R_f’可以在一起形成碳原子数为3～5的环状结构；

-(CR_fR_f’)_k-中的氢原子可以被1个或2个以上卤原子取代；

R₉为氢原子或低级烷基；

R₁₀为氢原子、可以被1个或2个以上选自<取代基组γ₁>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基；环烷基；选自吡啶基、吡嗪基和嘧啶基中的芳香族杂环基；被选自吡啶基、吡嗪基和哌啶基中的芳香族杂环基取代的低级烷基；或选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、噁戊环基(オキソラニル基)和噻戊环基(チオラニル基)(在此，该脂肪族杂环基中键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代，另外该脂肪族杂环基中的-S-可以被-SO₂-取代)(以下将其称为<取代基组γ₃>)中的脂肪族杂环基，在此，该环烷基、芳香族杂环基和脂肪族杂环基可以被1个或2个以上下述低级烷基取代，所述低级烷基可以被选自<取代基组γ₁>中的相同或不同的取代基、和/或选自<取代基组γ₁>中的相同或不同的取代基取代)；以及

6)-OR₁₁(在此，R₁₁为下记a)或b)：

a)为-(CH₂)_l-NR₁₂R₁₃(在此，

l为2或3；

R₁₂和R₁₃相同或不同，为氢原子、低级烷基或可以被1个或2个以上选自<取代基组γ₁>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基，或者

R₁₂和R₁₃和与其键合的氮原子连接在一起，为选自<取代基组γ₂>中的脂肪族杂环基，在此，该脂肪族杂环基可以被1个或2个以上下述取代基取代，所述取代基为选自<取代基组γ₁>中的相同或不同的取代基、和/或可以被选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；或，

b)被1个或2个以上选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)。

R₇更优选为苯基，该苯基可以被1个或2个以上选自下述取代基中的取代基取代：

1)选自卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、可以被1个或2个以上卤原子取代的低级烷氧基、低级烷基磺酰基、和羧基(以下将其称为<取代基组γ_1a>)中的取代基；

2)可以被1个或2个以上选自卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、可以被1个或2个以上卤原子取代的低级烷氧基、低级烷基磺酰基和羧基(以下将其称为<取代基组γ_4a>)中的相同或不同取代基取代的低级烷基；

3)被选自吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基(以下将其称为<取代基组γ_2a>)中的脂肪族杂环基取代的低级烷基；所述吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基可以被1个或2个以上下述取代基取代：选自<取代基组γ_1a>中的相同或不同取代基、和/或低级烷基；

4)-(CH₂)_k-NR₉R₁₀(在此，

k为1、2或3；

R₉为氢原子或低级烷基；

R₁₀为氢原子、可以被1个或2个以上选自<取代基组γ_1a>中的相同或不同的取代基取代的低级烷基、或者碳原子数为5～6的环烷基，在此，该环烷基可以被1个或2个以上下述基团取代，所述基团为选自<取代基组γ₁>中的相同或不同的取代基、和/或可以被选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；以及

5)-O-R₁₁(在此，R₁₁为-(CH₂)_l-NR₁₂R₁₃，在此，

l为2或3；

R₁₂和R₁₃相同或不同，为氢原子、低级烷基、或被1个或2个以上选自<取代基组γ_1a>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)：

在此，由上述可知，<取代基组γ₁>优选为卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、可以被1个或2个以上卤原子取代的低级烷氧基、低级烷基磺酰基和羧基(这相当于上述的<取代基组γ_1a>)。另外，<取代基组γ₂>优选为吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基(这相当于上述的<取代基组γ_1a>)。另外，<取代基组γ₄>优选为卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、可以被1个或2个以上卤原子取代的低级烷氧基、低级烷基磺酰基和羧基(这相当于上述的<取代基组γ_4a>)。

R₇特别优选为至少2位被卤原子、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基。

R₇更优选为4位被-CH₂OH或-CH₂-NR₉R₁₀(在此，R₉位氢原子或低级烷基；R₁₀为可以被羟基取代的低级烷基)进一步取代的苯基。

作为R₇的优选例子，可列举：

2-氯苯基、

4-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基、

2-氯-4-(羟基甲基)苯基、

2-氯-4-[(甲基氨基)甲基]苯基、

2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基、

2-氯-4-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基、

4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-氯苯基、

4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(二氟甲氧基)苯基等。

R₈为氨基或羟基，优选为氨基。

另外，上式(I)表示的化合物优选为：

(a)3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例38)、

(b)5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-[1-(2-硝基苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺(实施例44)、

(c)3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺(实施例66)、

(d)3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺(实施例107)、或者、

(e)3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺(实施例119)、

(f)3-{1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例166和167)、

(g)3-[(1R)-1-(2-氯-4-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例174)、

(h)3-((1R)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例177)

(i)3-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例180)、

(j)3-[(1R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例181)、

(k)3-[(1R)-1-(2-氯-4-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)乙氧基]-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(实施例184)、

(l)3-((1R)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(实施例186)、

(m)3-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(实施例187)、

(n)3-((1R)-1-{2-氯-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺(实施例197)、

(o)3-((1R)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺(实施例201)、

(p)3-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺(实施例202)、

(q)3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺(实施例203)、

(r)3-((1R)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺(实施例207)、

(s)3-((1R)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺(实施例208)、

(t)4-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺(实施例220)、

(u)4-((1R)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-2-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺(实施例221)、

(v)4-((1R)-1-{2-氯-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-2-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺(实施例224)、

(w)3-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}噻吩-2-甲酰胺(实施例230)、或者

(x)4-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-2-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺(实施例235)、或其可药用盐或酯。

上式(I)表示的化合物更优选为：

(aa)3-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例180)、

(bb)3-[(1R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(实施例181)、

(cc)3-((1R)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(实施例186)、

(dd)3-((1R)-1-{2-氯-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺(实施例197)、

(ee)3-((1R)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺(实施例207)、

(ff)4-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺(实施例220)、

(gg)4-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-2-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺(实施例235)、或其可药用盐或酯。

本申请发明的优选方式也可如下表述：即：

(1)上式(I)的化合物或其可药用盐或酯，其中，R₁为氢原子；并且，R₂和R₅相同或不同，为氢原子、卤原子、羟基、氨基、或者可以被1～3个卤原子取代的甲基，；或者

(2)上式(I)的化合物或其可药用盐或酯，其中，R₇为苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基(在此，该苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基可以被1个或2个以上选自下述基团中的相同或不同取代基取代：

1)选自<取代基组γ₁>中的取代基；

2)可以被1个或2个以上选自<取代基组γ₄>中的相同或不同取代基取代的低级烷基(在此，该取代基可以进一步被羟基低级烷基取代，另外，该低级烷基可以被1个或2个以上卤原子取代，而且，该低级烷基中键合在同一碳原子上的2个低级烷基可以连接在一起形成碳原子数为3～5的环状结构)；

3)可以被1个或2个以上下述取代基取代的选自<取代基组γ₂>中的脂肪族杂环基(在此，该脂肪族杂环基中键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代)；上述取代基为选自<取代基组γ₁>中的相同或不同的取代基、和/或可以被选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基；

4)被选自<取代基组γ₂>中的脂肪族杂环基取代的低级烷基(在此，该低级烷基可以被1个或2个以上卤原子取代，另外，该脂肪族杂环基中键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代)；所述选自<取代基组γ₂>中的脂肪族杂环基可以被1个或2个以上下述取代基取代：选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基、和/或可以被选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基；

5)-(CR_fR_f’)_k-NR₉R₁₀(在此，

k为1、2或3；

R_f和R_f’相同或不同，为氢原子或低级烷基，另外，当R_f和R_f’二者都为低级烷基时，键合在同一碳原子上的R_f和R_f’可以连接在一起形成碳原子数为3～5的环状结构；

-(CR_fR_f’)_k-中的氢原子可以被1个或2个以上卤原子取代；

R₉为氢原子或低级烷基；

R₁₀为氢原子、可以被1个或2个以上选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基；环烷基；选自吡啶基、吡嗪基和嘧啶基中的芳香族杂环基；可以被选自吡啶基、吡嗪基和哌啶基中的芳香族杂环基取代的低级烷基；或者选自<取代基组γ₃>中的脂肪族杂环基，在此，该环烷基、芳香族杂环基和脂肪族杂环基可以被1个或2个以上下述取代基取代，所述取代基为选自<取代基组γ₁>中的相同或不同的取代基、和/或可以被选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；以及

6)-OR₁₁(在此，R₁₁为下述a)或b)：

a)-(CH₂)_l-NR₁₂R₁₃(在此，

l为2或3；

R₁₂和R₁₃相同或不同，为氢原子、低级烷基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基，或者

R₁₂和R₁₃与其所键合的氮原子连接在一起，为选自<取代基组γ₂>中的脂肪族杂环基，在此，该脂肪族杂环基可以被1个或2个以上下述取代基取代：选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基、和/或可以被选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；或

b)被1个或2个以上选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；

<取代基组γ₁>、<取代基组γ₂>、<取代基组γ₃>和<取代基组γ₄>如下：

<取代基组γ₁>：

卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、可以被1个或2个以上卤原子取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、羧基和R_aCONR_b-(在此，R_a为低级烷基，R_b为氢原子或低级烷基)

<取代基组γ₂>：

吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基和硫代吗啉代基(在此，该脂肪族杂环基中键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代，另外，该脂肪族杂环基中的-S-可以被-SO₂-取代。)

<取代基组γ₃>：

吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、噁戊环基和噻戊环基(在此，该脂肪族杂环基中键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代，另外，该脂肪族杂环基中的-S-可以被-SO₂-取代。)

<取代基组γ₄>：

卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、三氟甲基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、可以被1个或2个以上卤原子取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基、羧基和R_aCONR_b-(在此，R_a为低级烷基，R_b为氢原子或低级烷基)，或者

(3)上述(2)的化合物或其可药用盐或酯，其中，X₂、X₃、X₄和X₅全部为碳原子，或者X₂、X₄和X₅为碳原子，X₃为氮原子；R₈为氨基；或者，

(4)上述(3)的化合物或其可药用盐或酯，其中，A₁为硫原子，且A₂为CH或氮原子；m为1；或者

(5)上述(4)的化合物或其可药用盐或酯，其中，R₆和R₆’相同或不同，为氢原子或甲基，但两者不同时为甲基；

R₇为苯基，该苯基可以被1个或2个以上选自下述取代基中的相同或不同取代基取代：

1)选自<取代基组γ₁>中的取代基；

2)可以被1个或2个以上选自<取代基组γ₄>中的相同或不同取代基取代的低级烷基(在此，该低级烷基可以被1个或2个以上卤原子取代，而且，该低级烷基中键合在同一碳原子上的2个低级烷基可以连接在一起形成碳原子数为3～5的环状结构。)；

3)被选自<取代基组γ₂>中的脂肪族杂环基取代的低级烷基，所述选自<取代基组γ₂>中的脂肪族杂环基可以被1个或2个以上下述取代基取代：选自<取代基组γ₁>中的相同或不同的取代基、和/或低级烷基；

4)-(CH₂)_k-NR₉R₁₀(在此，

k为1、2或3；

R₉为氢原子或低级烷基；

R₁₀为氢原子、可以被1个或2个以上选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基、或者碳原子数为5～6的环烷基，在此，该环烷基可以被1个或2个以上下述基团取代：选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基、和/或可以被选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；以及

5)-O-R₁₁(在此，R₁₁为-(CH₂)₁-NR₁₂R₁₃，在此，

l为2或3；

R₁₂和R₁₃相同或不同，为氢原子、低级烷基、或被1个或2个以上选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基)；

<取代基组γ₁>、<取代基组γ₂>和<取代基组γ₄>如下所述：

<取代基组γ₁>：

卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、可以被1个或2个以上卤原子取代的低级烷氧基、低级烷基磺酰基、以及羧基

<取代基组γ₂>：

吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基、

<取代基组γ₄>：

卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、可以被1个或2个以上卤原子取代的低级烷氧基、低级烷基磺酰基、以及羧基；或者

(6)上述(5)的化合物或其可药用盐或酯，其中，R₇是至少2位被卤原子、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基；或者，

(7)上述(6)的化合物或其可药用盐或酯，其中，R₃和R₄相同或不同，是氢原子或-Y₁-Y₂-Y₃-Y₄[在此，

Y₁为单键、CH₂或O；

Y₂为单键或(CW_iW_i’)_n(在此，W_i、W_i’、n与上述定义相同)；

Y₃为单键、NH或N(CH₃)；

Y₄为选自<取代基组β₁>中的取代基；可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基；选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代基中的脂肪族杂环基；选自吡咯基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基中的杂芳基；或者被该杂芳基取代的低级烷基(在此，该脂肪族杂环基和杂芳基可以被1个或2个以上选自下述取代基中的相同或不同的取代基取代：

1)低级烷基；

2)选自<取代基组β₁>中的取代基；以及，

3)可以被选自<取代基组β₁>中的取代基取代的低级烷基)；另外，

<取代基组β₁>为卤原子、羟基、氨基、氰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基以及羧基]；或者

(8)上述(7)的化合物或其可药用盐或酯，其中，R₇是4位进一步被-CH₂OH或-CH₂-NR₉R₁₀(在此，R₉为氢原子或低级烷基；R₁₀为可以被羟基取代的低级烷基)取代的苯基；或者

(9)上述(8)的化合物或其可药用盐或酯，其中，R₂、R₃和R₅均为氢原子；

R₄是氢原子、选自<取代基组β₁>中的取代基、或者可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>中的相同或不同取代基取代的低级烷基；

<取代基组β₁>为羟基、氨基、氰基以及甲基磺酰基。

另外，本发明的其它实施方式可以如下表述。即，通式[I]表示的化合物或其可药用盐或酯，

[式中，

A₁₀和A₂₀相同或不同，为CH、氮原子、NH、硫原子或氧原子，但是A₁₀和A₂₀不同时CH，

X₂₀、X₃₀、X₄₀和X₅₀都为碳原子，或者X₂₀、X₃₀、X₄₀和X₅₀中的任意1个为氮原子，其余都为碳原子(在此，X_i0(i0为2、3、4或5)，当为氮原子时，其对应的R_i0(i0为2、3、4或5)与X_i0一起形成氮原子)，

m为1或2的整数，

R₁₀为氢原子、可以被1个或2个以上卤原子取代的甲基、或者选自<取代基组α₀>中的取代基，

R₂₀、R₃₀、R₄₀和R₅₀相同或不同，为氢原子或-Y₁₀-Y₂₀-Y₃₀-Y₄₀[在此，

Y₁₀为单键、CH₂、CH(CH₃)、O、S、SO、SO₂、CO、CONH或NHCO；

Y₂₀为单键或(CW_iW_i’)_n(在此，n为1～4的任意整数，i为1～n的任意整数，当n＝1时(CW_iW_i’)_n表示(CW₁W₁’)，当n＝2时表示(CW₁W₁’)-(CW₂W₂’)，当n＝3时表示(CW₁W₁’)-(CW₂W₂’)-(CW₃W₃’)，当n＝4时表示(CW₁W₁’)-(CW₂W₂’)-(CW₃W₃’)-(CW₄W₄’)，在此，W₁、W₂、W₃和W₄以及W₁’、W₂’、W₃’和W₄’相同或不同，为氢原子、低级烷基或选自<取代基组β₀>中的取代基)；

Y₃₀为单键、NH、N(CH₃)、S、O或COO；

Y₄₀为氢原子、选自<取代基组β₀>中的取代基、可以被选自<取代基组β₀>中的相同或不同取代基取代的低级烷基、环烷基、脂肪族杂环基、芳基或杂芳基(在此，该环烷基、脂肪族杂环基、芳基或杂芳基可以被1个或2个以上选自下述取代基中的相同或不同取代基取代：

1)低级烷基；

2)选自<取代基组β₀>中的取代基；以及

3)可以被选自<取代基组β₀>中的取代基取代的低级烷基；

另外，该脂肪族杂环基中，键合在同一碳原子上的2个氢原子可以被氧代基取代)]，

上述X_i0(i0为2、3、4或5)为氮原子时，其对应的R_i0(i0为2、3、4或5)与X_i0一起形成氮原子，

R₆₀和R₆₀’相同或不同，为氢原子、选自<取代基组β₀>中的取代基、或可以被1个或2个以上选自<取代基组β₀>中的相同或不同取代基取代的低级烷基，或者R₆₀和R₆₀’一起形成氧代基(在此，当m为2时，相邻的2组R₆₀和R₆₀’不同时形成氧代基。)，

R₇₀为可以被取代的芳基或杂芳基，

R₈₀为氨基或羟基，

<取代基组α₀>和<取代基组β₀>定义如下：

<取代基组α₀>：

卤原子、羟基和氨基

<取代基组β₀>：

卤原子、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二低级烷基氨基甲酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、N-低级烷基氨基磺酰基、N，N-二低级烷基氨基磺酰基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷酰基、低级烷酰基氨基和羧基]。

以下，说明通式(I)表示的本发明的化合物的代表性制备方法。

路线1：由式(II)的化合物制备式(I)的化合物的方法

上式(I)(在此，A₁、A₂、X₂、X₃、X₄、X₅、m、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇与上述定义相同，R₈为OH)的化合物可通过将上式(II)(在此，A₁、A₂、X₂、X₃、X₄、X₅、m、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇与上述定义相同，PG₁为保护基团)的化合物中的保护基团PG₁除去而得到。在此，PG₁例如为甲基、乙基、叔丁基、苄基、烯丙基等，优选为甲基、叔丁基等。保护基团PG₁的除去因其种类和化合物的稳定性而有所不同，可按照文献记载的方法[参照例如Protective Groups inOrganic Synthesis，第三版，T.W.Greene著，John Wiley & Sons公司]或其类似方法，通过利用例如碱的水解反应或使用酸的溶剂解进行。

另外，式(I)(在此，A₁、A₂、X₂、X₃、X₄、X₅、m、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇与上述定义相同，R₈为NH₂)的化合物可如下合成：将由上述方法得到的式(I)(在此，A₁、A₂、X₂、X₃、X₄、X₅、m、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇与上述定义相同，R₈为OH)表示的化合物在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，4-二噁烷、氯仿等溶剂中，优选在N，N-二甲基甲酰胺中，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺等缩合剂和1-羟基苯并三唑，与氨等胺进行缩合反应。本领域技术人员可根据所使用的原料化合物适当选择此时的反应温度，但通常为室温～所用溶剂的沸点。另外，反应通常1小时～24小时结束，但反应时间可适当增减。

另外，上式(I)(在此，A₁、A₂、X₂、X₃、X₄、X₅、m、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇与上述定义相同，R₈为NH₂)的化合物可如下合成：将上式(II)(在此，A₁、A₂、X₂、X₃、X₄、X₅、m、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇与上述定义相同，PG₁为保护基团)的化合物在甲醇、乙醇、丙醇、1，4-二噁烷等溶剂中，优选在甲醇、乙醇中与氨进行密封管加热反应。本领域技术人员可根据使用的原料化合物适当选择反应温度，但通常为室温～所用溶剂的沸点。反应通常1小时～72小时结束，但反应时间可适当增减。

路线2：式(II)的化合物的代表性制备方法

上式(II)的化合物(在此，A₁、A₂、X₂、X₃、X₄、X₅、m、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇与上述定义相同，PG₁为保护基团)可通过上式(III)(在此，A₁、A₂、X₂、X₃、X₄、X₅、m、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅与上述定义相同，PG₁为保护基团)的化合物与上式(IV)(在此，m、R₆和R₇与上述定义相同)的化合物的光延反应(Synthesis，1981，1)得到。例如可如下合成：将上式(III)的化合物和上式(IV)的化合物在四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯等溶剂中，与三苯基膦或三丁基膦的任意一个、以及偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙基酯的任意一个反应。在该反应中，相对于上式(III)的化合物1摩尔，使用1～3摩尔上式(IV)的化合物，优选使用1摩尔上式(IV)的化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，通常为0℃～室温。另外，反应通常1小时～24小时结束，但反应时间可适当增减。

或者，上式(II)的化合物(在此，A₁、A₂、X₂、X₃、X₄、X₅、m、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇与上述定义相同，PG₁为保护基团)可如下合成：使上式(III)的化合物与上式(V)的化合物(在此，m、R₆和R₇与上述定义相同，W表示碘原子、溴原子、甲磺酰氧基等离去基团。)在N，N-二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂中与碳酸钾等碱反应。在该反应中，相对于上式(III)的化合物1摩尔，使用1～3摩尔上式(V)的化合物，优选使用1摩尔上式(V)的化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为室温～100℃，优选为60～80℃。另外，反应通常1小时～24小时结束，但反应时间可适当增减。

上式(IV)的化合物例如为4-甲基-苄基醇等，上式(V)的化合物例如为3-硝基-苄基溴等，这些可在市场上买到，或者本领域技术人员通过公知惯用的方法由市场上可买到的化合物合成。

路线3：式(III)的化合物的代表性制备方法

路线3

第一，上式(VII)(在此，X₂、X₃、X₄、X₅、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅与上述定义相同)的化合物可通过使上式(VI)(在此，X₂、X₃、X₄、X₅、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅与上述定义相同)的化合物发生Sonogashira反应(Tetrahedron Lett.，50，4467(1975)，Synth.Commun.，28，327(1998)等)得到。例如，通过使上式(VI)的化合物在四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯等溶剂中，在双(三苯基膦)合二氯化钯(II)等钯催化剂和碘化铜等铜催化剂以及碳酸钾、三乙基胺等碱存在下与丙炔酸甲酯反应，可合成相应的上式(VII)的化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为室温～反应所用的溶剂的沸点。另外，反应通常1小时～24小时结束，但反应时间可适当增减。

第二，上式(III)的化合物(在此，X₂、X₃、X₄、X₅、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅与上述定义相同，A₁为S或NH，A₂为CH，PG₁为保护基团)可通过使上式(VII)的化合物与上式(VIII)(在此，A₁为S或NH，PG₁为保护基团)的化合物发生加成环化反应(Chem.Ber.，99，1558(1966)，Helv.Chim.Acta，47，1748(1964)等)得到。例如，上式(III)的化合物可通过使上式(VII)的化合物与上式(VIII)的化合物在甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲苯等溶剂中与甲醇钠、乙醇钠等碱反应而合成。在该反应中，相对于上式(VII)的化合物1摩尔，使用1～3摩尔上式(VIII)的化合物，优选使用1摩尔上式(VIII)的化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为0℃～室温～所用溶剂的沸点。另外，反应通常1小时～24小时结束，但反应时间可适当增减。

上式(VIII)的化合物例如为巯基乙酸甲酯等，其可在市场上买到，或者也可由本领域技术人员通过公知惯用的方法由市场上可买到的化合物合成。

路线4：式(VI)的化合物的代表性制备方法

路线4

第一，上式(XI)(在此，X₂、X₃、X₄、X₅、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅与上述定义相同)的稠环咪唑衍生物可通过常规方法(例如J.Med.Chem.，39，2856(1996)等)，使上式(IX)(在此，X₂、X₃、X₄、X₅、R₂、R₃、R₄和R₅与上述定义相同)的化合物与上式(X)(在此，R₁与上述定义相同)的α-卤代羰基化合物反应而容易地制备。

上式(IX)的化合物例如为2-氨基吡啶等，其可在市场上买到，或者也可由本领域技术人员通过公知惯用的方法或其类似方法由市场上可买到的化合物合成。

第二，上式(VI)的化合物(在此，X₂、X₃、X₄、X₅、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅与上述定义相同)可通过在1，4-二噁烷中使上记(XI)的化合物与N-碘代琥珀酰亚胺反应而制备(J.Org.Chem.，654(20)，6572(2000)等)。在该反应中，相对于上式(XI)的化合物1摩尔，使用1～3摩尔N-碘代琥珀酰亚胺，优选使用1摩尔N-碘代琥珀酰亚胺。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物适当选择反应温度，但通常为0℃～室温，优选为室温。另外，反应通常1小时～12小时结束，但反应时间可适当增减。

路线5：式(II)的化合物的其它制备方法

下式(II)的化合物(在此，A₁、A₂、X₂、X₃、X₄、X₅、m、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇与上述定义相同，PG₁为保护基团)可通过如下所示的方法合成：

路线5

上式(II)的化合物可通过使上式(VI)的化合物(在此，X₂、X₃、X₄、X₅、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅与上述定义相同)与上式(XII)(在此，A₁、A₂、m、R₆和R₇与上述定义相同，PG₁为保护基团)的化合物的偶联反应得到(有機合成協会誌、62(4)、355(2004))。

例如，使上式(VI)的化合物在二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在双(三苯基膦)合二氯化钯(II)等钯催化剂和氟化四丁基铵或氟化银等催化剂存在下，与上式(XII)的化合物反应，合成相应的上式(II)的化合物。

上式(XII)的化合物例如为3-苄氧基-2-噻吩甲酸甲酯等，可以由可在市场上买到的3-羟基-2-噻吩甲酸甲酯等化合物通过路线2所示的方法或其类似方法合成。

路线6：式(II)的化合物的其它制备方法

下式(II)的化合物(在此，A₁、A₂、X₂、X₃、X₄、X₅、m、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇与上述定义相同，R₁为氢原子，PG₁为保护基团)可通过以下所示的制备方法合成。

路线6

上式(II)的化合物是在1，4-二噁烷中由上式(XIV)(在此，A₁、A₂、m、R₆和R₇与上述定义相同，PG₁为保护基团)的化合物和上式(IX)(在此，X₂、X₃、X₄、X₅、R₂、R₃、R₄和R₅与上述定义相同)的化合物合成的。在该反应中，相对于上式(XIV)的化合物1摩尔，使用1～3摩尔上式(IX)的化合物，优选使用1摩尔的上式(IX)的化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物适当选择反应温度，但通常为室温～溶剂的沸点，优选为室温～50℃。反应通常1小时～24小时结束，但反应时间可适当增减。

在此，上式(XIV)的化合物可如下制备：使上述(XIII)(在此，A₁、A₂、m、R₆和R₇与上述定义相同，PG₁为保护基团)的化合物在1，4-二噁烷中与N-溴代琥珀酰亚胺反应。在该反应中，相对于1摩尔上述(XIII)的化合物，使用1～3摩尔N-溴代琥珀酰亚胺，优选使用1摩尔溴代琥珀酰亚胺。本领域技术人员可根据所使用的原料化合物适当选择反应温度，但通常为0℃～室温，优选为室温。反应通常1小时～24小时结束，但反应时间可适当增减。另外，得到的上述(XIV)的化合物不用分离纯化即可用于下述反应。

路线7：式(XIII)的化合物的制备方法

路线7

第一，上式(XV)(在此，A₁与上述定义相同，A₂为CH，PG₁为叔丁基)的化合物可如下合成：使上式(VIII)(在此，A₁与上述定义相同，PG₁为叔丁基)表示的化合物和丁炔二酸二甲酯在甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲苯等溶剂中与甲醇钠、乙醇钠等碱反应(Chem.Ber.，87，1229(1954)等)。在该反应中，相对于上式(VIII)的化合物1摩尔，使用1～3摩尔丁炔二酸二甲酯，优选使用1摩尔丁炔二酸二甲酯。本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为0℃～溶剂的沸点。反应通常1小时～24小时结束，但反应时间可适当增减。

第二，上式(XVI)(在此，A₁、m、R₆和R₇与上述定义相同，A₂为CH，PG₁为叔丁基)的化合物可由上式(XV)的化合物采用路线2所示的方法或其类似方法合成。

第三，上式(XVII)(在此，A₁、m、R₆和R₇与上述定义相同，A₂为CH，PG₁为叔丁基)的化合物可由上式(XVI)的化合物采用本领域技术人员公知惯用的方法(参照Advanced Organic Chemistry，第4版，Jerry March著，WILEY.INTERSCIENCE公司)、和/或以下列举的方法或其类似方法得到。

例如，使上式(XVI)(在此，A₁、m、R₆和R₇与上述定义相同，A₂为CH，PG₁为叔丁基)的化合物在甲醇、乙醇、四氢呋喃等溶剂中与氢氧化钠水溶液等碱反应，可将其甲酸甲酯化合物制成羧酸化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为0℃～溶剂的沸点。反应通常1小时～24小时结束，但反应时间可适当增减。

接着，使得到的羧酸化合物在四氢呋喃等溶剂中与氢化硼等还原剂反应，得到羟基甲基化物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为0℃～溶剂的沸点。反应通常1小时～24小时结束，但反应时间可适当增减。

接着，使得到的羟基甲基化物在氯仿、四氢呋喃等溶剂中与二氧化锰等氧化剂反应，可得到上式(XVII)的化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为0℃～溶剂的沸点。反应通常1小时～24小时结束，但反应时间可适当增减。

第四，上式(XIII)(在此，A₁、A₂、m、R₆和R₇与上述定义相同，PG₁为叔丁基)的化合物可通过使上式(XVII)的化合物发生Wittig反应(参照Advanced Organic Chemistry，第4版，Jerry March著，WILEY.INTERSCIENCE公司，第956页)得到。例如，使氯化甲氧基甲基三苯基鏻与正丁基锂、二异丙氨基锂等碱反应后，使得到的化合物与上述化合物(XVII)反应，得到上式(XIII)的化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为-78℃～室温。反应通常1小时～96小时结束，但反应时间可适当增减。

路线8：A₁为S，A₂为N的式(III)的化合物的制备方法

路线8

第一，上式(XVIII)(在此，X₂、X₃、X₄、X₅、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅与上述定义相同)的化合物可如下合成：在向二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中加入甲醇等醇类得到的混合溶剂中、在1，1’-双(二苯基膦)二茂铁等配体和乙酸钯(II)等钯催化剂和碳酸氢钠、三乙基胺等碱存在下，使上式(VI)(在此，X₂、X₃、X₄、X₅、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅与上述定义相同)的化合物与一氧化碳反应，可合成相应的式(XVIII)的化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为50℃～反应所使用的溶剂的沸点。反应通常1小时～24小时结束，但反应时间可适当增减。

第二，上式(III)(在此，A₁为S，A₂为N，X₂、X₃、X₄、X₅、R₁、R₂、R₃、R₄和R₅与上述定义相同，PG₁为保护基团)的化合物可由上式(XVIII)的化合物，采用本领域技术人员公知惯用的方法(参照AdvanceOrganic Chemistry第4版，Jerry Marth著，WILEY.INTERSCIENCE公司)、和/或以下列举的方法，或其类似方法得到。

例如，使上式(XVIII)的化合物在甲醇、乙醇、四氢呋喃等溶剂中与氢氧化钠水溶液等碱反应，可将其甲酸甲酯化合物制成羧酸化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为0℃～溶剂的沸点。反应通常1小时～24小时结束，但反应时间可适当增减。

接着，使得到的羧酸化合物在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、氯仿等溶剂中，优选在N，N-二甲基甲酰胺中，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺等缩合剂和1-羟基苯并三唑，与氨等胺发生缩合反应，可得到氨基甲酰基化合物。此时，本领域技术人员可根据所使用的原料化合物或反应溶剂适当选择反应温度，但通常为室温～所用溶剂的沸点。反应通常1小时～24小时结束，但反应时间可适当增减。

接着，使得到的氨基甲酰基化合物与劳氏(Lawesson’s)试剂、五硫化磷等反应，制得氨基硫羰基化合物，接着，使得到的化合物在乙醇等醇类溶剂中，与溴代丙二酸的酯反应，可得到上式(III)的化合物。(文献：J.Med.Chem.1980.23，65等)。

路线9：A₁为S，A₂为N的式(III)的化合物的其它制备方法

下述(III)的化合的(在此，X₂、X₃、X₄、X₅、m、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇与上述定义相同，R₁为氢原子，PG₁为保护基团)可按照以下所示的制备方法合成。

路线9

第一，上式(XIX)的化合物(在此，X₂、X₃、X₄、X₅、R₂、R₃、R₄和R₅与上式定义相同，R₁为氢原子)可由3-甲氧基丙烯腈、3-乙氧基丙烯腈等烷氧基丙烯腈通过路线6所示的方法或其改进方法合成。

第二，上式(III)的化合物(在此，A₁为S，A₂为N，X₂、X₃、X₄、X₅、R₂、R₃、R₄和R₅与上述定义相同，R₁为氢原子，PG₁为保护基团)可通过使上式(XIX)的化合物的腈基在吡啶或三乙基胺等碱存在下，与硫化氢气体作用，或者与双(三甲基甲硅烷基)硫醚和甲醇钠等碱反应转变为氨基硫羰基后，使得到的氨基硫羰基化合物在乙醇等醇溶剂中与溴代丙二酸的酯化合物反应得到。

在上述路线1～9所述的制备方法中，定义的官能团在反应条件下变化时，本领域技术人员可根据需要通过有机合成化学常用的方法，例如官能团的保护、脱保护等[参照例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版)，T.W.Greene著，John Willey&Sons公司]的方法，得到所需的化合物。

下面说明本发明的化合物的PLK1抑制作用和细胞增殖抑制作用。

PLK1抑制活性作用的测定

(1)PLK1的制备

PLK1按照[Cell Signal，第12卷，405-411页(2000年)]所述的方法制备。首先，制作表达N末端融合了GST(谷胱甘肽S-转移酶)的全长的人PLK1的杆状病毒后，使感染草地夜蛾(Spodopterafrugiperda)(Sf)9昆虫细胞的PLK1以GST-融合蛋白的形态高水平表达。回收该细胞，悬浮于裂解缓冲液(50mM tris盐酸缓冲液(pH7.4)/150mM氯化钠/1mM EDTA(乙二胺四乙酸)/1mM二硫苏糖醇/0.1％聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)中，用超声仪进行细胞破碎，离心后，回收上清。使上清和Glutathione Sepharose珠子反应，用裂解缓冲液洗涤珠子。然后使珠子与加入Precision蛋白酶的裂解缓冲液反应，回收上清。

(2)PLK1-T210D的制备

已知人PLK1的第210个密码子本来编码苏氨酸，但通过将该部位变为天冬氨酸，可使其转变为活化型[Mol.Cell Biol.，17卷、3408项(1997年)]。为了得到人活化型PLK1蛋白质，在人PLK1 cDNA的第210个密码子中导入碱基取代，做成第210个密码子编码天冬氨酸的变异型PLK1(PLK1-T210D)的cDNA。将该PLK1-T210D cDNA按照与上述相同的方法整合入杆状病毒表达载体，在昆虫细胞中表达，进行纯化。

(3)PLK1和PLK1-T210D的活性测定

在PLK1和PLK1-T210D的活性测定中，基质使用将作为PLK1的基质部位报道的CDC25C的氨基酸序列第198号的丝氨酸周围序列[EMBO Report，3卷，341页(2002年)]改变得到的合成肽(天冬氨酸-谷氨酸-亮氨酸-蛋氨酸·谷氨酸-丙氨酸-丝氨酸-苯丙氨酸-丙氨酸-天冬氨酸-谷氨酰胺-天冬氨酸-丙氨酸-赖氨酸)。

反应按照Toyoshima-Morimoto等人的方法[Nature，第410卷，215-220页，(2001年)]进行。反应液量为21.1μL，反应缓冲液的组成为：20mM tris-盐酸缓冲液(pH7.4)/10mM氯化镁/0.5mM二硫苏糖醇/1mM EGTA(乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N，N，N’，N’，-4乙酸，向其中添加纯化的PLK1、50mM基质肽、50μM的未标记三磷酸腺苷(ATP)和1μCi的[γ-³³P]标记ATP(2000-4000Ci/mmole，在反应温度25℃反应20分钟。然后，向反应体系中添加10μL的350mM磷酸缓冲液，使反应停止，将该液体点在96孔multi-screen磷酸纤维素滤膜上。用75mM磷酸缓冲液洗涤该磷酸纤维素滤膜后，干燥，用液体闪烁计数器测定放射活性。未标记ATP、[γ-³³P]标记ATP由AmershamBioscience Corp.购入，multi-screen磷酸纤维素滤膜由Millipore公司购入。

向反应体系中添加本发明的化合物时如下进行：加入1.1μL预先以终浓度的20倍浓度溶解在二甲基亚砜中得到的溶液。向反应体系中加入1.1μL二甲基亚砜的作为对照。

本发明的化合物对PLK1和PLK1-T210D活性的IC₅₀值的结果如下表1所示。

【表1】

	PLK1抑制活性(nM)	PLK1-T210D抑制活性(nM)
	PLK1抑制活性(nM)	PLK1-T210D抑制活性(nM)	实施例38的化合物	20	7.9
实施例44的化合物	12	12	实施例38的化合物	20	7.9
实施例44的化合物	12	12	实施例107的化合物	12	8.4
实施例119的化合物	28	22	实施例107的化合物	12	8.4

由上可知，本发明的化合物的PLK1和PLK1-T210D抑制活性非常高。

细胞增殖抑制作用的测定：细胞水平的PLK1抑制活性的测定。

(1)细胞培养方法

测定细胞水平的化合物的PLK1抑制活性时使用人宫颈癌细胞株HelaS3细胞。HelaS3细胞从美国典型培养物保藏中心(ATTC：American Type Culture Collection)获得，使用加入了10％胎牛血清的Dulbecco’s改良Eagle培养基，37℃、在5％CO₂存在下在饱和水蒸汽的CO₂培养箱内培养。

(2)本发明化合物的抑制活性测定

据报道PLK1在哺乳动物细胞的有丝分裂期(M期)的各个阶段发挥着重要的作用(Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，第5卷，429页(2004年))。实际上，如果用PLK1 siRNA处理哺乳动物细胞，抑制其表达水平，则细胞周期的发展受到抑制，停止在M期。另外，此时研究被认为M期的染色体凝集所必需的组蛋白H3的第10号的丝氨酸残基磷酸化水平，发现其水平高度亢进。将细胞用本发明的化合物处理后，通过间接荧光抗体法测定了组蛋白H3的磷酸化水平，以该水平为指标，鉴定M期细胞，分析停止在M期的细胞的比例，并算出各化合物的EC50值，评价细胞水平的PLK1抑制活性。

首先，将用双胸腺嘧啶脱氧核苷(double thymidine)法同步在G1/S期的HeLaS3细胞接种于裂解处理了的96孔板(Falcon Corp.)上，比例为每孔8,000个，静置在上述CO₂培养箱中。接种4小时后，将梯度稀释至终浓度如图所示的本发明的化合物添加在板的各孔中，再在CO₂培养箱中静置。添加本发明的化合物12小时后，除去板的各孔内的含有本发明的化合物的培养基，然后添加冰冷却的100％甲醇(和光纯药)100μL，进行10分钟细胞的固定和膜透过性的亢进处理。接着，向除去甲醇后的孔中添加50μL的1％BSA/PBS，进行30分钟阻断，然后，作为一次抗体反应，向孔中添加50μL的含有2.5mg/ml抗phospho-Histone H3(Ser10)抗体(Upstate公司)的1％BSA/PBS，在室温将该板放置90分钟。反应结束后，用PBS将各孔洗涤1次，接着作为二次抗体反应，添加50μL含有1.5mg/ml Cy5标记抗兔IgG(H+L)抗体(Chemicon公司)以及作为核染色试剂的10ug/ml DAPI(SIGMA公司)的1％BSA/PBS，在室温再放置90分钟。反应结束后，除去孔内的反应液，用100μL的PBS置换后，用IN Cell Analyzer 1000(GE Amersham公司制)获取荧光图象，分析各视野中M期细胞的比例(Mitotic index)。EC50定义如下：以各药物可诱导的停止在M期的细胞的比例的最高值为100％时，可诱导50％的药物浓度。

由上述方法求得的EC₅₀值如表2所示。

【表2】

	细胞水平的PLK1抑制活性(EC<sub>50</sub>，μM)
	细胞水平的PLK1抑制活性(EC<sub>50</sub>，μM)	实施例44的化合物	0.07
实施例66的化合物	0.36	实施例44的化合物	0.07
实施例66的化合物	0.36	实施例107的化合物	0.21
实施例119的化合物	0.21	实施例107的化合物	0.21
实施例119的化合物	0.21	实施例161的化合物	0.49
实施例163的化合物	0.66	实施例161的化合物	0.49

	细胞水平的PLK1抑制活性(EC<sub>50</sub>，μM)
	细胞水平的PLK1抑制活性(EC<sub>50</sub>，μM)	实施例188的化合物	0.39
实施例236的化合物	0.10	实施例188的化合物	0.39

本发明的化合物表现出强的细胞增殖抑制作用，因此作为抗肿瘤剂是非常有用的。

由上可知，本发明的化合物具有优异的PLK1抑制活性，同时还具有强的细胞增殖抑制作用，因此，可用作抑制细胞增殖的抗癌剂。即，含有本发明的新稠环咪唑衍生物或其可药用盐或酯的药物组合物、或者含有本发明的新稠环咪唑衍生物或其可药用盐或酯的抗癌剂在癌患者的治疗方面是有效的。

另外，所述药物组合物和抗癌剂可以含有可药用载体或稀释剂。在此，“可药用载体或稀释剂”是指赋形剂[例如脂肪、蜂蜡、半固体和液体的多元醇、天然或固化油等]；水(例如蒸馏水，特别是注射用蒸馏水等)、生理食盐水、醇(例如乙醇)、甘油、多元醇、葡萄糖水溶液、甘露醇、植物油等；添加剂[例如增量剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、保存剂、甜味剂、着色剂、调味剂或芳香剂、稠化剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂或增溶剂、达成储藏效果的试剂、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂]等。

进一步地，本发明的化合物可以含有酯的前药的形态使用。在此，“前药”一般是指将某种药物分子进行化学修饰得到的衍生物，其本身不具有生理活性，给药后在体内恢复成原来的药物分子，从而发挥药效。作为本发明化合物的前药的例子，可列举例如羟基被磷酸基等酰化的上式(I)的化合物。前药、酯的制备可按照本领域技术人员公知或惯用的方法进行。

另外，可期待本发明化合物的治疗效果的优选肿瘤有例如人的实体癌等。作为人的实体癌，例如可列举脑癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞癌(small cell cancer)、非小细胞癌(non-small cellcancer)、乳癌、胃癌、胆囊、胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫癌、宫颈癌、肾盂、输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎性癌(embryonal cancer)、维姆氏瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏瘤、软组织肉瘤等。

下面对上述“其可药用盐或酯”进行说明。

本发明的化合物用作抗癌剂等时，能够以其可药用盐的形态使用。作为可药用盐的典型例子，可列举例如与钠、钾等碱金属的盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等无机酸盐；乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐；甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等磺酸盐；天冬氨酸盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸盐等。

本发明化合物的可药用盐的制备方法可将有机合成化学领域通常使用的方法适当组合进行。具体而言，可列举将本发明化合物的游离型的溶液用碱性溶液或酸性溶液中和滴定等。

作为本发明化合物的酯，可列举例如甲基酯、乙基酯等。这些酯可通过将游离羧基按照常规方法酯化而制备。

将本发明的化合物用作抗癌剂时的给药形态可选择各种形态，例如可列举片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液体制剂等口服制剂；溶液、混悬液等进行了灭菌的非口服制剂。

在此，固体制剂可按照常规方法直接制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉末形态，但也可使用适当的添加剂进行制造。作为该添加剂，可列举例如乳糖、葡萄糖等糖类；玉米、小麦、米等的淀粉类；硬脂酸等脂肪酸；正硅酸(sodium metasilicate)钠、铝酸镁、无水磷酸钙等无机盐；聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇等合成高分子；硬脂酸钙、硬脂酸镁等脂肪酸盐；硬脂醇、苄基醇等醇类；甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等合成纤维素衍生物；另外，还可列举水、明胶、滑石、植物油、阿拉伯胶等通常使用的添加剂等。

这些片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末等固体制剂一般含有0.1～100重量％、优选5～100重量％、进一步优选5～85重量％、特别优选5～30重量％的有效成分。

另外，液体制剂可使用水、醇类、或例如大豆油、花生油、芝麻油等来源于植物的油等液体制剂中通常使用的适当添加剂制成混悬液、糖浆剂、注射剂等剂型。

特别是，作为非口服给药的肌内注射、静脉注射、皮下注射的适当溶剂或稀释剂，可列举例如注射用蒸馏水、盐酸利多卡因水溶液(用于肌内注射)、生理食盐水、葡萄糖水溶液、乙醇、静脉注射用液体(例如柠檬酸、柠檬酸钠等水溶液)、电解质溶液(例如点滴静注、静脉内注射)等或它们的混合溶液等。

另外，这些注射剂除了预先溶解的注射剂以外，也可采取粉末或添加了适当添加剂的在需要时溶解的形态。这些注射液通常可含有0.1～10重量％、优选1～5重量％的有效成分。

另外，口服的悬浊剂或糖浆剂等液体制剂可含有0.5～10重量％、优选1～5重量％的有效成分。

本发明化合物的实际给药量可根据所使用的化合物的种类、配合的组合物的种类、应用频率、治疗的特定部位以及患者的病情等适当增减。例如，成人每天每人的给药量在口服给药时为10～500mg，优选为10～200mg，非口服、优选静脉注射时，为每天10～100mg，优选为10～30mg。给药次数因给药方法和症状而异，但可以单次给药，也可分成2～5次，优选分成2～3次给药。

本发明的含有治疗上有效量的上述通式[I]表示的化合物和其可药用盐或酯的制剂可与选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来源于植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂和其它抗癌剂中的治疗上有效量的抗癌剂或其可药用盐或酯组合起来同时、分别或依次给药。在此，“制剂”这一术语包括口服制剂和非口服制剂。作为口服制剂，例如为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等，作为非口服制剂，例如为溶液或混悬液等灭菌的液体制剂，具体有注射剂、点滴剂等。

上述“抗癌性烷化剂”是指具有抗癌活性的烷化剂，在此，“烷化剂”一般是指在将有机化合物的氢原子用烷基取代的烷基化反应中，提供烷基的化合物。“抗癌性烷化剂”例如有N-氧化氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替哌、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀等。

上述“抗癌性代谢拮抗物质”是具有抗癌活性的代谢拮抗物质，在此，“代谢拮抗物质”广义上包括由于在结构上或功能上与对生物体来说重要的代谢物质(维生素、辅酶、氨基酸、糖类等)类似，而使正常的物质代谢不进行的物质、或由于抑制了电子传递体系而使高能量的中间体不能生成的物质。“抗癌性代谢拮抗物质”例如有甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤苷、巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、脱氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯(cytarabine ocphosphate)、依诺他滨、S-1、吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠等，优选5-氟尿嘧啶、S-1、吉西他滨等

上述“抗癌性抗生素”是指具有抗癌活性的抗生素，在此，“抗生素”包括由微生物产生的、抑制微生物或其它生物细胞发育或其它功能的物质。“抗癌性抗生素”例如有放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、新制癌菌素、博来霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、阿柔比星、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫司或者戊柔比星等。

上述“来源于植物的抗癌剂”包括从植物种发现的具有抗癌活性的化合物，或者对该化合物进行化学修饰得到的化合物。作为“来源于植物的抗癌剂”，例如可列举长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、索布佐生、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨等，优选多西他赛和紫杉醇。

上述“抗癌性喜树碱衍生物”包括喜树碱本身，指在结构上与喜树碱相关地细胞增殖抑制性化合物。作为“抗癌性喜树碱衍生物”，没有特别限定，有喜树碱、10-羟基喜树碱、托泊替康、伊立替康、9-氨基喜树碱等，优选喜树碱、托泊替康和伊立替康。伊立替康在生物体中被代谢，以SN-38的形态发挥抗癌作用。可以认为喜树碱衍生物的作用机理和活性几乎与喜树碱相同(新田他、癌と化学療法、14，850-857(1987)等)。

上述“抗癌性铂配位化合物”是指具有抗癌活性的铂配位化合物，在此，“铂配位化合物”是指提供离子形态的铂的铂配位化合物。作为优选的铂配位化合物，可列举顺铂；顺二氨二水合铂(II)-离子((cis-diamminediaquoplatinum(II)-ion))；氯(二亚乙基三胺)-铂(II)氯化物(chloro(diethylenetriamine)-platinum(II)chloride)；二氯(乙二胺)-铂(II)(dichloro(ethylenediamine)-platinum(II))；二胺(1，1-环丁烷二羧酸)合铂(II)(碳铂)(diammine(1，1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(II))；螺铂；异丙铂；二氨(2-乙基丙二酸)合铂(II)(diammine(2-ethylmalonato)platinum(II))；乙二胺丙二酸合铂(II)(ethylenediaminemalonatoplatinum(II))；水(1，2-二氨基二环己烷)硫酸铂(II)(aqua(1，2-diaminodicyclohexane)sulfatoplatinum(II))；水(1，2-二氨基二环己烷)丙二酸铂(II)(aqua(1，2-diaminodicyclohexane)malonatoplatinum(II))；(1，2-二氨基环己烷)丙二酸铂(II)((1，2-diaminocyclohexane)malonatoplatinum(II))；(4-羧基苯二甲酸)(1，2-二氨基环己烷)合铂(II)((4-carboxyphthalato)(1，2-diaminocyclohexane)platinum(II))；(1，2-二氨基环己烷)-(异柠檬酸)铂(II)((1，2-diaminocyclohexane)-(isocitrato)platinum(II))；(1，2-二氨基环己烷)草酸铂(II)((1，2-diaminocyclohexane)oxalatoplatinum(II))；奥马铂；四铂；碳铂；奈达铂和奥沙利铂，优选碳铂或奥沙利铂。另外，在本说明书中列举的其它抗癌性铂配位化合物是公知的，可商购得到，和/或本领域技术人员通过惯用技术制造。

上述“抗癌性酪氨酸激酶”是指具有抗癌活性的酪氨酸激酶抑制剂，在此，“酪氨酸激酶抑制剂”是指抑制将ATP的γ-磷酸基转移到特定的酪氨酸的羟基的“酪氨酸激酶”的化学物质。作为“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”，可列举吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼、埃罗替尼等。

上述“单克隆抗体”也称为单克隆性抗体，例如可列举西妥昔抗体、贝伐单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、曲托单抗等。

上述“干扰素”是指具有抗癌活性的干扰素，是一般在病毒感染时几乎所有的动物细胞都产生、分泌的分子量约2万的糖蛋白，不仅抑制病毒增殖，还具有抑制细胞(特别是肿瘤细胞)增殖、增强天然杀伤细胞活性为代表的多种免疫因子作用，被认为是一种细胞因子。作为“干扰素”，例如可列举干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、干扰素γ-n1等。

上述“生物应答调节剂”是指所谓的生物应答调节剂(Biologicalresponse modifier；BRM)，一般是指通过调节生物体所具有的防御机制、组织细胞的生存、增殖或分化等生物学反应，使相对于肿瘤、感染或其它疾病，个体向有利的方向发展的物质或药物的总称。作为“生物应答调节剂”，可列举例如云芝多糖、香菇多糖、裂裥菌素、溶血性链球菌制剂、乌苯美司等。

上述“其它抗癌剂”是指具有抗癌活性的不属于上述中的任一种的抗癌剂。作为“其它抗癌剂”，可列举米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维甲酸、alefacept、阿法达贝汀(darbepoetin alfa)、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群、pegaptanib octasodium、地尼白介素-毒素连接物、阿地白介素、促甲状腺素α、三氧化二砷、硼替佐米(bortezomib)、卡培他滨、戈舍瑞林等。

上述“抗癌性烷化剂”、“抗癌性代谢拮抗物质”、“抗癌性抗生素”、“来源于植物的抗癌剂”、“抗癌性铂配位化合物”、“抗癌性喜树碱衍生物”、“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”、“单克隆抗体”、“干扰素”、“生物应答调节剂”以及“其它抗癌剂”都是公知的，可在市场上购得，或者可由本领域技术人员通过本身公知的方法或惯用的方法制备。

附图说明

图1为实施例119的化合物对HeLaS3细胞M期停止诱导能力的用量依存性曲线。纵轴为M期停止细胞的比例(％)，横轴为实施例119的化合物的浓度(nM)。

具体实施方式

实施例

以下列举实施例进行更具体的说明，但本发明不受这些实施例的限定。在实施例中，薄层色谱板用Silica gel₆₀F₂₅₄(Merck)，作为检测方法，使用UV检测器。柱用硅胶使用Wakogel^TMC-300或C-200(和光纯药)或NH(FUJI SILYSIA CHEMICAL)。反相制备液相色谱使用CombiPrep Pro C18(YMC)柱，流动相使用0.1％三氟醋酸水溶液，0.1％三氟醋酸乙腈溶液。MS谱用JMS-SX102A((JEOL))、QUATTROII(マイクロマス)测定，LC-MS使用ZMD(マイクロマス)测定。NMR谱使用Gemini-300(300MHz；Varian)、Mercury400(400MHz；Varian)或Inova400(400MHz；Varian)型spectrometer测定，所有δ值用ppm表示。NMR谱用氘代二甲基亚砜测定时内标使用二甲亚砜。使用氘代氯仿溶液测定时，内标使用四甲基硅烷。用氘代甲醇溶液测定时，内标使用甲醇。

实施例中使用的符号的含义如下：

s：单峰

d：二重峰

dd：双二重峰

ddd：双双二重峰

t：三重峰

dt：双三重峰

q：四重峰

dq：双四重峰

quin：五重峰

m：多重峰

br：宽峰

J：偶合常数

Hz：赫兹

DMSO-d₆：氘代二甲亚砜

CDCl₃：氘代氯仿

CD₃OD：氘代甲醇

RT：保留时间(retention time)

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【表13】

【表14】

【表15】

【表16】

【表17】

【表18】

【表19】

【表20】

【表21】

实施例1

3-(苄氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2-噻吩甲酸[1](以下称为化合物[1])的合成

(1)将咪唑并[1，2-a]吡啶10.0g溶解在乙腈80ml中，在室温加入N-碘代琥珀酰亚胺19.0g。在室温搅拌2小时后，滤取析出的粉体，用乙醚洗涤，得到淡黄色固体形态的3-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶[1-1](以下称为化合物[1-1])17.2g。

(2)将化合物[1-1]3.66g溶解在四氢呋喃80ml中，加入碳酸钾4.15g，双(三苯基膦)合二氯化钯(II)1.05g、碘化铜571mg、甲基丙炔酸2.67ml，在氮气氛中、在60℃搅拌4小时。用硅藻土过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色油状物质形态的3-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基丙-2-酸甲酯[1-2](以下称为化合物[1-2])1.70g。

(3)将甲醇钠394mg溶解在甲醇10ml中，加入巯基乙酸甲酯685μL，在室温搅拌10分钟。接着加入化合物[1-2]1.46g的甲醇10ml溶液，在同一温度下搅拌6小时。加入三氟醋酸561μL，中和，减压浓缩。向残渣中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色固体形态的3-羟基-5-咪唑并[1-2]吡啶-3-基-2-噻吩甲酸甲酯[1-3](以下称为化合物[1-3])1.32g。

(4)将化合物[1-3]17mg溶解于四氢呋喃1ml、甲醇1ml中，加入苄醇6μL、三丁基膦37μL、偶氮二甲酸二异丙酯30μL，在室温搅拌1小时。减压浓缩溶剂，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的3-(苄氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2-噻吩甲酸甲酯[1-4](以下称为化合物[1-4])。

(5)将化合物[1-4]溶解在四氢呋喃中，加入1N氢氧化钠水溶液1ml，在室温搅拌一夜。将反应混合物直接通过反相制备液相色谱纯化，得到目标化合物[1]的三氟醋酸盐17mg，为无色固体。

化合物[1]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.91(m，2H)，8.41(s，1H)，7.96(dt，J＝9.0，1.0Hz，1H)，7.82(dt，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.54(m，2H)，7.47-7.35(m，4H)，5.41(s，2H).

质谱：351(M+1)⁺.

实施例2

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧}噻吩-2-甲酸[2](以下称为化合物[2])的合成

由化合物[1-3]和2-三氟甲基-苄醇按照实施例1-(4)～(5)的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[2]。

目标化合物通过LC-MS进行了鉴定。

质谱：419(M+1)⁺。

实施例3

3-[(2-氯苄基)氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸[3](以下称为化合物[3])的合成

由化合物[1-3]和间氯苄醇按照实施例1-(4)～(5)的方法得到目标化合物[3]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[3]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.94(d，J＝7.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79-7.75(m，3H)，7.56(m，1H)，7.48-7.39(m，3H)，5.46(s，2H).

质谱：385，387(M+1)⁺

实施例4

3-[(3-氨基-2-甲基苄基)氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸[4](以下称为化合物[4])的合成

由化合物[1-3]和3-氨基-2-甲基苄醇按照实施例1-(4)～(5)的方法，得到目标化合物[4]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[4]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.00，8.94(each br s，2H)，8.89(d，J＝7.1Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.41(dt，J＝1.2，7.0Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，5.38(s，2H)，2.26(s，3H).

质谱：380(M+1)⁺.

实施例5

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-[1-(2-硝基苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酸[5](以下称为化合物[5])的合成

(1)将邻硝基苯乙酮165mg溶解在甲醇3ml中，加入硼氢化钠43mg，在室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到的化合物1-(2-硝基苯基)-1-乙醇[5-1](以下称为化合物[5-1])不进行纯化而用于下面的反应。

(2)由化合物[1-3]和化合物[5-1]按照实施例1-(4)～(5)的方法得到目标化合物[5]的三氟醋酸盐，为黄色油状物质。

化合物[5]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.70(d，J＝6.9Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.60(m，1H)，7.52(s，1H)，7.39(dt，J＝1.1，6.9Hz，1H)，6.21(q，J＝6.2Hz，1H)，1.75(d，J＝6.1Hz，3H).

质谱：410(M+1)⁺

实施例6

3-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸[6](以下称为化合物[6])的合成

由2，6-二氯苯乙酮按照实施例5的方法得到目标化合物[6]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[6]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.47(d，J＝6.8Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.06(s、1H)，6.24(q、J＝6.6Hz，1H)，1.79(d、J＝6.6Hz，3H).

质谱：433，435(M+1)⁺.

实施例7

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酸[7](以下称为化合物[7])的合成

由2-三氟甲基苯乙酮按照实施例5的方法得到目标化合物[7]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[7]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.65(d，J＝7.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝9.3Hz，1H)，7.76-7.69(m，3H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.34(t，J＝6.8Hz，1H)，6.00(q，J＝6.3Hz，1H)，1.64(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：433(M+1)⁺.

实施例8

3-(苄氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[8](以下称为化合物[8])的合成

将化合物[1]12mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺1ml中，加入氯化铵12mg、1-羟基苯并三唑34mg、二异丙基乙基胺44μL、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺48mg，在室温搅拌一夜。过滤不溶物，将滤液通过反相制备液相色谱纯化，得到目标化合物[8]的三氟醋酸盐5.8mg，为无色固体。

化合物[8]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.88(d，J＝7.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83(t，J＝7.7Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.58-7.55(m，2H)，7.48-7.38(m，4H)，7.07(br s，1H)，5.47(s，2H).

质谱：350(M+1)⁺.

实施例9

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}噻吩-2-甲酰胺[9](以下称为化合物[9])的合成

由化合物[2]按照实施例8的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[9]。

通过LC-MS鉴定了目标化合物。

质谱：418(M+1)⁺

实施例10

5-咪唑并[1，2-1]吡啶-3-基-3-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}噻吩-2-甲酰胺[10](以下称为化合物[10])的合成

(1)将化合物[1-3]16mg溶解在二甲基亚砜0.75ml中，加入4-三氟甲基苄基溴29mg、碳酸钾17mg，在室温搅拌2小时。过滤不溶物，将反应混合物用反相制备液相色谱纯化，得到5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-[4-(三氟)苄基]氧基-2-噻吩甲酸甲酯[10-1](以下称为化合物[10-1])。

(2)将化合物[10-1]溶解在四氢呋喃1ml、甲醇1ml中，加入1N氢氧化钠水溶液1ml，在室温搅拌5小时。反应结束后，用1N盐酸将pH调节至7，减压浓缩。由得到的残渣按照实施例8的方法得到目标化合物[10]的三氟醋酸盐9mg，为无色固体。

化合物[10]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.88(d，J＝6.9Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，7.86-7.77(m，6H)，7.73(s，1H)，7.45(m，1H)，7.15(br，1H)，5.58(s，2H).

质谱：418(M+1)⁺.

实施例11

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}噻吩-2-甲酰胺[11](以下称为化合物[11])的合成

由化合物[1-3]和3-三氟甲基苄基溴按照实施例10的方法得到目标化合物[11]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[11]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.84(d，J＝7.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.99(m，2H)，7.90(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.53(m，1H)，5.58(s，2H).

质谱：418(M+1)⁺.

实施例12

3-[(2-溴苄基)氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[12](以下称为化合物[12])的合成

由化合物[1-3]和2-溴苄基溴按照实施例10的方法得到目标化合物[12]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[12]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.93(d，J＝6.9Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.94(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81-7.75(m，4H)，7.69(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.50(dt，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.45-7.37(m，2H)，6.96(br s，1H)，5.51(s，2H).

质谱：428，430(M+1)⁺.

实施例13

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-[(2-硝基苄基)氧基]噻吩-2-甲酰胺[13](以下称为化合物[13])的合成

由化合物[1-3]和2-硝基苄基溴按照实施例10的方法得到目标化合物[13]的三氟醋酸盐，为黄色油状物质。对目标化合物通过LC-MS进行了鉴定。

质谱：395(M+1)⁺。

实施例14

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-[(3-硝基苄基)氧基]噻吩-2-甲酰胺[14](以下称为化合物[14])的合成

由化合物[1-3]和3-硝基苄基溴按照实施例10的方法得到目标化合物[14]的三氟醋酸盐，为黄色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：395(M+1)⁺。

实施例15

3-[(2-硝基苄基)氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[15](以下称为化合物[15])的合成

由化合物[1-3]和2-氟苄基溴按照实施例10的方法得到目标化合物[15]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：368(M+1)⁺。

实施例16

3-[(3-氟苄基)氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[16](以下称为化合物[16])的合成

由化合物[1-3]和3-氟苄基溴按照实施例10的方法得到目标化合物[16]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：368(M+1)⁺。

实施例17

3-[(4-氟苄基)氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[17](以下称为化合物[17])的合成

由化合物[1-3]和4-氟苄基溴按照实施例10的方法得到目标化合物[17]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：368(M+1)⁺。

实施例18

3-[(2，6-二氯苄基)氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[18](以下称为化合物[18])的合成

由化合物[1-3]和2，6-二氯苄基溴按照实施例10的方法得到目标化合物[18]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：418，420(M+1)⁺。

实施例19

3-{[3-(氨基羰基)苄基]氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[19](以下称为化合物[19])的合成

由化合物[1-3]和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯按照实施例10的方法得到目标化合物[19]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：393(M+1)⁺。

实施例20

3-[3-(氨基苄基)氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[20](以下称为化合物[20])的合成

(1)由化合物[1-3]和3-氨基苄醇按照实施例1-(4)的方法得到3-[3-(氨基苄基)氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸甲酯[20-1](以下称为化合物[20-1])。

(2)由化合物[20-1]按照实施例10-(2)的方法得到化合物[20]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：365(M+1)⁺。

实施例21

3-[(2-羟基苄基)氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[21](以下称为化合物[21])的合成

(1)由化合物[1-3]和[2-(甲氧基甲氧基)苯基]甲醇按照实施例20的方法得到5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-{[2-(甲氧基甲氧基)苄基]氧基}噻吩-2-甲酰胺[21-1](以下称为化合物[21-1])。

(2)将化合物[21-1]溶解在三氟醋酸中，搅拌1小时。减压浓缩，将残渣通过反相制备液相色谱纯化，得到目标化合物[21]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：366(M+1)⁺。

实施例22

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-(吡啶-3-基甲氧基)噻吩-2-甲酰胺[22](以下称为化合物[22])的合成

由化合物[1-3]和3-羟基甲基吡啶按照实施例20的方法得到无色固体形态的目标化合物[22]。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：351(M+1)⁺。

实施例23

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-(吡啶-2-基甲氧基)噻吩-2-甲酰胺[23](以下称为化合物[23])的合成

由化合物[1-3]和2-羟基甲基吡啶按照实施例20的方法得到无色固体形态的目标化合物[23]。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：351(M+1)⁺。

实施例24

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-(吡啶-4-基甲氧基)噻吩-2-酰胺[24](以下称为化合物[24])的合成

由化合物[1-3]和4-羟基甲基吡啶按照实施例20的方法得到目标化合物[25]的三氟醋酸盐，为无色固体。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：351(M+1)⁺。

实施例25

3-(3-呋喃基甲氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[25](以下称为化合物[25])的合成

由化合物[1-3]和3-呋喃基甲醇按照实施例20的方法得到目标化合物[25]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：340(M+1)⁺。

实施例26

3-(2-呋喃基甲氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[26](以下称为化合物[26])的合成

由化合物[1-3]和糠醇按照实施例20的方法得到目标化合物[26]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：340(M+1)⁺。

实施例27

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-[(2-甲氧基苄基)氧基]噻吩-2-甲酰胺[27](以下称为化合物[27])的合成

由化合物[1-3]和2-甲氧基苄醇按照实施例20的方法得到目标化合物[27]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：380(M+1)⁺。

实施例28

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-[(3-甲氧基苄基)氧基]噻吩-2-甲酰胺[28](以下称为化合物[28])的合成

由化合物[1-3]和3-甲氧基苄醇按照实施例20的方法得到目标化合物[28]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：380(M+1)⁺。

实施例29

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]噻吩-2-甲酰胺[29](以下称为化合物[29])的合成

由化合物[1-3]和4-甲氧基苄醇按照实施例20的方法得到目标化合物[29]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：380(M+1)⁺。

实施例30

3-[(2-氯苄基)氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[30](以下称为化合物[30])的合成

由化合物[1-3]和2-氯苄醇按照实施例20的方法得到目标化合物[30]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[30]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.95(d，J＝6.9Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(t，J＝6.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.78(br s，1H)，7.70(m，1H)，7.59(m，1H)，7.50-7.44(m，3H)，6.97(br s，1H)，5.54(s，2H).

质谱：384，386(M+1)⁺.

实施例31

5-咪唑并[1，2-a[吡啶-3-基-3-[(2-甲基苄基)氧基]噻吩-2-甲酰胺[31](以下称为化合物[31])的合成

由化合物[1-3]和2-甲基苄醇按照实施例20的方法得到目标化合物[31]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[31]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.95(d，J＝7.0Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(dt，J＝1.2，6.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.77(br s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.34-7.25(m，3H)，6.94(br s，1H)，5.48(s，2H)，2.41(s，3H).

质谱：364(M+1)⁺.

实施例32

3-[(3-氨基-2-甲基苄基)氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[32](以下称为化合物[32])的合成

由化合物[1-3]和3-氨基-2-甲基苄醇按照实施例20的方法得到目标化合物[32]，为无色油状物质。

化合物[32]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.74(d，J＝6.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.74(d，J＝9.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.61(br s，1H)，7.42(m，1H)，7.15(dt，J＝1.1，6.8Hz，1H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(br s，1H)，6.74(d，J＝7.4Hz，1H)，6.70(d，J＝7.9Hz，1H)，5.38(s，2H)，2.12(s，3H).

质谱：379(M+1)⁺.

实施例33

3-[(5-氨基-2-氯苄基)氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[33](以下称为化合物[33])的合成

(1)向氢化锂铝296mg的四氢呋喃10ml溶液中加入5-氨基-2-氯苯甲酸684mg，在60℃搅拌1小时。加入2N盐酸，过滤不溶物后，用氯仿萃取滤液。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色油状物质形态的(5-氨基-2-氯苯基)甲醇[33-1](以下称为化合物[33-1])340mg。

(2)由化合物[33-1]和化合物[1-3]按照实施例20的方法得到目标化合物[33]的三氟醋酸盐，为淡黄色固体。

化合物[33]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.91(dd，J＝1.0，5.8Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.94(d，J＝9.1Hz，1H)，7.82(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75(br s，1H)，7.71(s，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(d，J＝6.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝0.6，8.4Hz，1H)，7.25(br s，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝2.7Hz，1H)，6.64(dd，J＝2.8，8.6Hz，1H)，5.37(s，2H).

质谱：399，401(M+1)⁺.

实施例34

3-[1-(2，6-二氯苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[34](以下称为化合物[34])的合成

由化合物[6]按照实施例8的方法得到目标化合物[34]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[34]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.61(d，J＝6.9Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(br s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，2H)，7.46-7.37(m，2H)，7.23(s，1H)，7.14(br s，1H)，6.35(q，J＝6.7Hz，1H)，1.89(d，J＝6.7Hz，3H).

质谱：432，434(M+1)⁺.

实施例35

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺[35](以下称为化合物[35])的合成

由化合物[7]按照实施例8的方法得到目标化合物[35]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[35]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.72(d，J＝7.0Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.98-7.76(m，6H)，7.57(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46(t，J＝6.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.23(br s，1H)，6.02(m，1H)，1.78(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：432(M+1)⁺.

实施例36

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-[1-(2-甲基苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[36](以下称为化合物[36])的合成

由2-甲基苯乙酮按照实施例5的方法得到目标化合物[36]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[36]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.65(d，J＝7.1Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.99(d，J＝9.2Hz，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.49-7.45(m，2H)，7.32(s，1H)，7.27-7.19(m，4H)，5.94(q，J＝6.5Hz，1H)，2.41(s，3H)，1.71(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：378(M+1)⁺.

实施例37、38

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(R体或S体中的任一种光学异构体)[37](以下称为化合物[37])和3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(与化合物[37]不同的光学异构体)[38](以下称为化合物[38])的合成

(1)将2-氯-α-甲基苄醇3.12g溶解在四氢呋喃10ml中，加入三乙基胺5.57ml、甲磺酰氯1.85ml。在室温搅拌1小时，加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加入3-羟基-2-噻吩甲酸甲酯3.16g和碳酸钾8.28g，在70℃搅拌2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色固体形态的3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩甲酸甲酯[37-1](以下称为化合物[37-1])6.43g。

(2)将化合物[37-1]312mg和化合物[1-1]122mg溶解在二甲基亚砜3ml中，加入双(三苯基膦)合二氯化钯(II)22mg、氟化银126mg，在60℃搅拌一夜。用硅藻土过滤不溶物，向滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色固体形态的3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2-噻吩甲酸甲酯[37-2](以下称为化合物[37-2])108mg。

(3)由化合物[37-2]按照实施例10-(2)的方法得到化合物[37]和化合物[38]的外消旋混合物。

(4)将得到的化合物[37]和化合物[38]的外消旋混合物45mg用手性OD(Chiralcel OD，Daicel化学工业)以己烷-乙醇作为洗脱夜进行光学拆分。分析条件如下：

分析条件：

柱子：手性OD(Chiralcel OD，Daicel化学工业)，直径0.46mm，长250mm

洗脱液：己烷-乙醇(65∶35)

流速：1.0ml/min

减压浓缩得到的溶液，得到无色油状物质形态的目标化合物[37]21mg(RT＝11.5分钟)，和无色油状物质形态的目标化合物[38]22mg(RT＝16.7分钟)。

化合物[37]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.46(d，J＝8.9Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.73-7.66(m，3H)，7.49(dd，J＝1.2，6.8Hz，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.19(s，1H)，7.10-7.07(m，2H)，6.04(q，J＝6.5Hz，1H)，1.73(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：398，400(M+1)⁺.

化合物[38]的光谱数据如下所示：

质谱：398，400(M+1)⁺.

实施例39

3-{1-[5-(二甲基氨基)-2-硝基苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[39](以下称为化合物[39])的合成

(1)将5-氟-2-硝基苯甲醛169mg溶解在二甲基亚砜1ml中，加入碳酸钾300mg、水300μL、二甲基胺300μL，在密封管中于90℃搅拌1小时。恢复至室温，加入1N盐酸，滤取析出的结晶，得到黄色固体形态的5-(二甲基氨基)-2-硝基苯甲醛[39-1](以下称为化合物[39-1])130mg。

(2)将化合物[39-1]97mg溶解在四氢呋喃3ml中，在氮气氛中在-20℃加入甲基溴化镁(0.93M四氢呋喃溶液)591μL。恢复至室温，搅拌6小时，加入饱和氯化胺水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状物质形态的1-[5-(二甲基氨基)-2-硝基苯基]-1-乙醇[39-2](以下称为化合物[39-2])100mg。

(3)由化合物[1-3]和化合物[39-2]按照实施例20的方法得到目标化合物[39]的三氟醋酸盐，为黄色油状物质。

化合物[39]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.62(d，J＝6.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.06(d，J＝9.6Hz，1H)，7.88(m，2H)，7.72(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(m，3H)，6.93(d，J＝2.9Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.8，9.4Hz，1H)，6.48(q，J＝6.2Hz，1H)，3.06(s，6H)，1.84(d，J＝6.2Hz，3H).

质谱：452(M+1)⁺.

实施例40

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-[1-(5-吗啉-4-基-2-硝基苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[40](以下称为化合物[40])的合成

5-氟-2-硝基苯甲醛和吗啉按照实施例39(1)～(3)的方法得到目标化合物[40]的三氟醋酸盐，为黄色油状物质。

化合物[40]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.69(d，J＝6.9Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.05(d，J＝9.4Hz，1H)，7.97-7.84(m，3H)，7.44(t，J＝6.9Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.35(br s，1H)，7.24(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝3.0，9.2Hz，1H)，6.42(q，J＝6.3Hz，1H)，3.75-3.71(m，4H)，3.47-3.34(m，4H)，1.84(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：494(M+1)⁺.

实施例41

3-[(1S)-1-(2-溴苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[41](以下称为化合物[41])的合成

由化合物[1-3]和(R)-2-溴-α-甲基苄醇按照实施例20的方法得到目标化合物[41]的三氟醋酸盐，为黄色油状物质。

化合物[41]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.69(d，J＝6.8Hz，1H)，8.38(s，1H)，7,99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.68-7.65(m，2H)，7.47(dd，J＝1.2，6.9Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.26(s，1H)，7.21(br s，1H)，5.96(q，J＝6.4Hz，1H)，1.74(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：442，444(M+1)⁺.

实施例42

3-[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[42](以下称为化合物[42])的合成

由化合物[1-3]和(S)-2-溴-α-甲基苄醇按照实施例20的方法得到目标化合物[42]的三氟醋酸盐，为黄色油状物质。

化合物[42]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.69(d，J＝6.8Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.68-7.65(m，2H)，7.47(dd，J＝1.2，6.9Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.26(s，1H)，7.21(br s，1H)，5.96(q，J＝6.4Hz，1H)，1.74(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：442，444(M+1)⁺.

实施例43和44

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-[1-(2-硝基苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺(R体或S体中的任一种光学异构体)[43](以下称为化合物[43])和5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-[1-(2-硝基苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺(与化合物[43]不同的光学异构体)[44](以下称为化合物[44])的合成

(1)由化合物[5]按照实施例8的方法得到化合物[43]和化合物[44]的外消旋混合物。

(2)将(1)中得到的外消旋混合物27mg用手性OD(Chiralcel OD，Daicel化学工业)以己烷-乙醇作为洗脱夜进行光学拆分。分析条件如下：

分析条件：

柱子：手性OD(Chiralcel OD，Daicel化学工业)，直径0.46mm，长250mm

洗脱液：己烷-乙醇(50∶50)

流速：1.0ml/min

减压浓缩得到的溶液，得到无色油状物质形态的目标化合物[43]22mg(RT＝9.96分钟)，和无色油状物质形态的目标化合物[44]23mg(RT＝12.0分钟)。

化合物[43]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.44(dd，J＝1.0，7.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝1.2，8.3Hz，1H)，7.90-7.87(m，2H)，7.81(t，J＝6.5Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.39(m，1H)，7.22(s，1H)，7.11-7.07(m，2H)，6.19(q，J＝6.3Hz，1H)，1.83(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：409(M+1)⁺.

化合物[44]的光谱数据如下所示：

质谱：409(M+1)⁺.

实施例45

2-((1S)-1-{[2-(氨基羰基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-噻吩基]氧基}乙基)苯甲酸甲酯[45](以下称为化合物[45])的合成

将化合物[41]溶解在N，N-二甲基甲酰胺1ml、甲醇1ml中，加入乙酸钯(II)7mg、1，1’-双二苯基膦二茂铁17mg、二异丙基乙基胺78μL，在一氧化碳气氛中(3.5个大气压)、在130℃搅拌一夜。恢复至室温，过滤不溶物，加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色油状物质形态的目标化合物[45]127mg。进一步将化合物[45]通过反相液相色谱纯化，得到化合物[45]的三氟醋酸盐12mg。

化合物[45]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.60(dd，J＝1.0，5.9Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87-7.82(m，3H)，7.76(d，J＝6.9Hz，1H)，7.67(t，J＝1.5，7.6Hz，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.26(s，1H)，7.20(br s，1H)，6.41(q，J＝6.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，1.76(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：422(M+1)⁺.

实施例46

3-[(1S)-1-(2-氰基苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[46](以下称为化合物[46])的合成

将化合物[41]44mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺1ml中，加入四(三苯基膦)合钯(0)22mg、氰化锌46mg，在氮气氛中在130℃搅拌一夜。恢复至室温，过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过反相制备液相色谱纯化，得到目标化合物[46]的三氟醋酸盐12mg，为淡黄色油状物质。

化合物[46]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.78(dd，J＝1.0，5.9Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93-7.70(m，5H)，7.56(dt，J＝1.6，7.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.48(dt，J＝1.0，6.9Hz，1H)，7.15(br s，1H)，6.01(q，J＝6.4Hz，1H)，1.84(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：389(M+1)⁺.

实施例47

3-[(1R)-1-(2-氰基苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[47](以下称为化合物[47])的合成

由化合物[42]按照实施例46的方法得到目标化合物[47]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[47]的光谱数据如下所示：

质谱：389(M+1)⁺.

实施例48

3-{(1S)-1-[2-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[48](以下称为化合物[48])的合成

将化合物[45]35mg溶解在四氢呋喃1ml、甲醇1ml中，加入2N氢氧化钠水溶液500μL，在室温搅拌一夜。用2N盐酸中和，浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将得到的残渣溶解在四氢呋喃3ml中，缓慢滴加硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M四氢呋喃溶液)1ml。在室温搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过反相制备液相色谱纯化，得到目标化合物[48]的三氟醋酸盐6mg，为淡黄色油状物质。

化合物[48]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.57(d，＝7.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(br s，1H)，7.77(t，J＝7.7Hz，1H)7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.38-7.20(m，5H)，6.08(q，J＝6.6Hz，1H)，4.74(d，J＝12.4Hz，1H)，4.57(d，J＝12.4Hz，1H)，1.73(d，J＝6.6Hz，3H).

质谱：394(M+1)⁺.

实施例49

3-{(1R)-1-[2-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[49](以下称为化合物[49])的合成

(1)由化合物[42]按照实施例45的方法得到淡黄色油状物质形态的2-((1R)-1-{[2-(氨基羰基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-噻吩基]氧基}乙基)苯甲酸甲酯[49-1](以下称为化合物[49-1])。

(2)由化合物[49-1]按照实施例48的方法得到目标化合物[49]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[49]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.57(d，＝7.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(br s，1H)，7.77(t，J＝7.7Hz，1H)7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.38-7.20(m，5H)，6.08(q，J＝6.6Hz，1H)，4.74(d，J＝12.4Hz，1H)，4.57(d，J＝12.4Hz，1H)，1.73(d，J＝6.7Hz，3H).

质谱：394(M+1)⁺.

实施例50

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-((1R)-1-{2-[(甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)噻吩-2-甲酰胺[50](以下称为化合物[50])的合成

将化合物[49]13mg溶解在氯仿2ml中，加入二异丙基乙基胺30μL、甲磺酰氯7.8μL。在室温搅拌4小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在二甲基亚砜0.5ml中，加入甲基胺的甲醇溶液0.3ml，在室温搅拌一夜。加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过反相制备液相色谱纯化，得到目标化合物[50]的三氟醋酸盐10mg，为无色油状物质。

化合物[50]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.00(br s，2H)，8.70(d，J＝7.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.89(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(br s，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.56-7.41(m，4H)，7.32(dt，J＝1.0，6.9Hz，1H)，7.11(br s，1H)，6.03(q，J＝6.3Hz，1H)，4.41-4.13(m，2H)，2.68(t，J＝5.0Hz，3H)，1.69(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：407(M+1)⁺.

实施例51

3-[(1R)-1-(2-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[51](以下称为化合物[51])的合成

由化合物[49]和2-氨基乙醇按照实施例50的方法得到目标化合物[51]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[50]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.01(br s，2H)，8.71(d，J＝6.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.87(d，J＝9.3Hz，1H)，7.80(br s，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7.58(dd，J＝1.5，7.0Hz，1H)，7.49-7.41(m，3H)，7,29(dt，J＝1.0，6.8Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.05(q，J＝5.8Hz，1H)，4.44-4.31(m，2H)，3.69(t，J＝5.8Hz，2H)，3.15(m，2H)，1.69(d，J＝5.8Hz，3H).

质谱：437(M+1)⁺.

实施例52

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-{(1R)-1-[2-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺[52](以下称为化合物[52])的合成

由化合物[49]和吗啉按照实施例50的方法得到目标化合物[52]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[52]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.71(br，1H)，8.28(s，1H)，7.92(d，J＝9.2Hz，1H)，7.82(br s，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.57-7.43(m，4H)，7.35(dt，J＝1.0，6.8Hz，1H)，7.10(br s，1H)，6.08(q，J＝6.4Hz，1H)，4.60-4.20(m，6H)，3.80-3.60(m，2H)，3.30-3.10(m，2H)，1.71(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：463(M+1)⁺.

实施例53

3-[1-(2-氯苯基)丙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[53](以下称为化合物[53])的合成

(1)将2-氯苯甲醛210mg溶解在四氢呋喃3ml中，在氮气氛中在-20℃加入乙基溴化镁(1.0M四氢呋喃溶液)3ml。在同温度下搅拌4小时，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色油状物质形态的1-(2-氯苯基)-1-丙醇[53-1](以下称为化合物[53-1])210mg。

(2)由化合物[1-3]和化合物[53-1]按照实施例20的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[53]

化合物[53]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.64(dt，J＝6.8，1.0Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.91(dt，J＝9.0，1.0Hz，1H)，7.86(br，1H)，7.79(dt，J＝1.0，6.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.32-7.42(m，3H)，7.21(s，1H)，7.19(br，1H)，5.82(dd，J＝5.7，7.6Hz，1H)，1.90-2.22(m，2H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H).

质谱：412，414(M+1)⁺.

实施例54

3-[1-(2-氯苯基)-2-羟基乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[54](以下称为化合物[54])的合成

(1)向氢化锂铝296mg的四氢呋喃10ml溶液中加入2-氯扁桃酸744mg，在60℃搅拌2小时。加入2N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到淡褐色油状物质形态的1-(2-氯苯基)-1，2-乙二醇[54-1](以下称为化合物[54-1])688mg。

(2)将化合物[54-1]溶解在N，N-二甲基甲酰胺2ml中，加入咪唑63mg、叔丁基二甲基氯硅烷77mg，在室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到淡褐色油状物质形态的2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(2-氯苯基)-1-乙醇[54-2](以下称为化合物[54-2])133mg。

(3)由化合物[1-3]和化合物[54-2]按照实施例20的方法得到目标化合物[54]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[54]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.59(dt，J＝7.0，1.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.75(m，1H)，7.54(dd，J＝2.2，7.3Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.44(br s，1H)，7.41-7.33(m，3H)，7.11(s，1H)，5.86(dd，J＝3.3，6.9Hz，1H)，3.90-3.79(m，2H).

质谱：414，416(M+1)⁺.

实施例55

3-{1-[2-氯-4-羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[55](以下称为化合物[55])的合成

(1)往4-溴-2-氯苯甲酸1.5g中加入亚硫酰氯4ml，在80℃搅拌一夜。减压浓缩溶剂，溶解在氯仿15ml中。在冰冷却下加入N，O-二甲基羟基胺780mg、二异丙基乙基胺3.48ml，在同温度下搅拌7小时。加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的4-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺[55-1](以下称为化合物[55-1])2.05g。

(2)由化合物[55-1]2.05g按照实施例39-(2)的方法得到无色油状物质形态的1-(4-溴-2-氯苯基)-1-乙酮(ethanone)[55-2](以下称为化合物[55-2])940mg。

(3)由化合物[55-2]940mg按照实施例45的方法得到淡黄色固体形态的4-乙酰基-3-氯苯甲酸甲酯[55-3](以下称为化合物[55-3])400mg。

(4)由化合物[55-3]400mg按照实施例33-(1)的方法得到无色油状物质形态的1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]-1-乙醇[55-4](以下称为化合物[55-4])220mg。

(5)由化合物[55-4]220mg按照实施例54-(2)的方法得到无色油状物质形态的1-[4-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基)-2-氯苯基]-1-乙醇[55-5](以下称为化合物[55-5])213mg。

(6)由化合物[55-5]和化合物[1-3]按照实施例20的方法得到目标化合物[55]。

化合物[55]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.46(dd，J＝1.0，5.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.71(br s，1H)，7.68(dd，J＝1.0，7.7Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.31(m，3H)，7.18(s，1H)，7.10-7.06(m，2H)，6.01(q，J＝6.4Hz，1H)，5.29(t，J＝5.8Hz，1H)，4.46(d，J＝5.4Hz，2H)，1.71(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：428，430(M+1)⁺.

实施例56

3-[1-(3-氯吡啶-4-基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[56](以下称为化合物[56])的合成

(1)由3-氯异烟醛564mg按照实施例39-(2)的方法得到淡黄色油状物质形态的1-(3-氯-4-吡啶基)-1-乙醇[56-1](以下称为化合物[56-1])574mg。

(2)由化合物[56-1]和化合物[1-3]按照实施例20的方法得到目标化合物[56]。

化合物[56]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.65(s，1H)，8.57(d，J＝5.4Hz，1H)，8.54(dd，J＝1.0，6.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.75(br s，1H)，7.70-7.67(m，2H)，7.37(m，1H)，7.22(s，1H)，7.12-7.07(m，2H)，6.02(q，J＝6.4Hz，1H)，1.73(d，J＝6.7Hz，3H).

质谱：399，401(M+1)⁺.

实施例57

3-{1-[2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[57](以下称为化合物[57])的合成

由化合物[55]和吡咯烷按照实施例50的方法得到目标化合物[57]的三氟醋酸盐。

化合物[57]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.95(br s，1H)，8.68(d，J＝6.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(br s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.55(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝6.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.15(br s，1H)，6.05(q，J＝6.3Hz，1H)，4.33(m，2H)，3.34(m，2H)，3.06(m，2H)，1.99(m，2H)，1.82(m，2H)，1.72(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：481，483(M+1)⁺.

实施例58

3-{1-[2-氯-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[58](以下称为化合物[58])的合成

由化合物[55]和吗啉按照实施例50的方法得到目标化合物[58]的三氟醋酸盐。

化合物[58]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.72(d，J＝6.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(br s，1H)，7,79-7.73(m，2H)，7.66(d，J＝1.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.5，7.7Hz，1H)，7.37(dd，J＝5.9，6.8Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.16(br s，1H)，6.05(q，J＝6.3Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.91(m，2H)，3.60(m，2H)，3.20-3.11(m，4H)，1.73(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：497，499(M+1)⁺.

实施例59

3-{1-[2-氯-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[59](以下称为化合物[59])的合成

由化合物[55]和哌嗪按照实施例50的方法得到目标化合物[59]的三氟醋酸盐。

化合物[59]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.71(d，J＝6.8Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.07-8.00(m，2H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.13(q，J＝6.3Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.29-3.27(m，4H)，2.81(m，4H)，1.82(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：496，498(M+1)⁺.

实施例60

3-(1-{2-氯-4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[60](以下称为化合物[60])的合成

由化合物[55]和4-羟基哌啶按照实施例50的方法得到目标化合物[60]的三氟醋酸盐。

化合物[60]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.86(d，J＝9.3Hz，1H)，7.83(br s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.53(m，1H)，7.31(m，2H)，7.15(br s，1H)，6.06(q，J＝6.3Hz，1H)，4.29(m，2H)，4.24(m，1H)，3.90(m，1H)，3.58(m，1H)，3.30(m，1H)，2.94(m，1H)，1.90(m，1H)，1.85-1.70(m，5H)，1.50(m，1H).

质谱：511，513(M+1)⁺.

实施例61

3-[1-(2-氯-4-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-酰胺[61](以下称为化合物[61])的合成

由化合物[55]和2-氨基乙醇按照实施例50的方法得到目标化合物[61]的三氟醋酸盐。

化合物[61]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.88(br s，2H)，8.72(dd，J＝1.0，6.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.84(br s，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.4，7.6Hz，1H)，7.35(dt，J＝1.0，6.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.15(br s，1H)，6.05(q，J＝6.3Hz，1H)，4.13(m，2H)，3.62(t，J＝5.4Hz，2H)，2.96(m，2H)，1.73(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：471，473(M+1)⁺.

实施例62

2-(氨基羰基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-噻吩基2，6-二氯苯甲酸酯[62](以下称为化合物[62])的合成

(1)将化合物[1-3]137mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺3ml中，加入碳酸钾138mg、氯甲基甲基醚42μL，在室温搅拌1小时。加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-(甲氧基甲氧基)-2-噻吩甲酸甲酯[62-1](以下称为化合物[62-1])。得到的化合物[62-1]不经纯化即用于下面的反应。

(2)由化合物[62-1]按实施例10-(2)的方法得到无色固体形态的5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-(甲氧基甲氧基)-2-噻吩甲酰胺[62-2](以下称为化合物[62-2])57mg。

(3)在室温将化合物[62-2]19mg在10％盐酸-甲醇溶液中搅拌3小时。减压浓缩溶剂，将残渣溶解在四氢呋喃2ml中，加入二异丙基乙基胺90μL、2，6-二氯苯甲酰氯6μL，在室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，将残渣用反相制备液相色谱纯化，得到目标化合物[62]的三氟醋酸盐2.0mg，为无色固体。

化合物[62]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.76(d，J＝6.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.87(m，2H)，7.72-7.63(m，4H)，7.54(m，1H)，7.34(m，2H).

质谱：432，434(M+1)⁺.

实施例63

2-(氨基羰基)-5-咪唑并[[1，2-a]吡啶-3-基-3-噻吩基2-(三氟甲基)苯甲酸酯[63](以下称为化合物[63])的合成

由化合物[62-2]和2-三氟甲基苯甲酰氯按照实施例62-(3)的方法得到目标化合物[63]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[63]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.82(d，J＝6.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.31(d，J＝7.3Hz，1H)，8.01-7.90(m，4H)，7.80(t，J＝6.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.67(br，2H)，7.42(t，J＝7.0Hz，1H)

质谱：432(M+1)⁺.

实施例64

2-(氨基羰基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-噻吩基2-甲氧基苯甲酸酯[64](以下称为化合物[64])的合成

由化合物[62-2]和2-甲氧基苯甲酰氯按照实施例62-(3)的方法得到目标化合物[64]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[64]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.83(d，J＝7.0Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(br，1H)，8.00(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.79(t，J＝7.0Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.58(br，1H)，7.40(dt，J＝1.1，7.0Hz，1H)，7.31(d，J＝6.8Hz，1H)，7.17(dt，J＝1.0，7.5Hz，1H)，3.93(s，3H).

质谱：394(M+1)⁺.

实施例65

3-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[65](以下称为化合物[65])的合成

由化合物[1-3]和4-氯苯乙基溴按照实施例10的方法得到目标化合物[65]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：412(M+1)⁺。

实施例66

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[66](以下称为化合物[66])的合成

(1)将2-氨基-5-碘代吡啶1.04g溶解在氯仿5ml中，在室温加入氯乙醛(40％水溶液)3.84ml、碳酸氢钠795mg。在室温搅拌一夜后，加水，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色固体形态的6-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶[66-1](以下称为化合物[66-1])1.05g。

(2)将化合物[66-1]溶解在甲苯4ml中，加入按照文献(J.O.C.，51(17)3388(1986))中所述的方法合成的2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醇1.4g、碳酸铯2.0g、1，10-菲咯啉295mg，在110℃搅拌一夜。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色固体形态的6-(2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶[66-2](以下称为化合物[66-2])650mg。(文献：Org.Lett.，4(6)973，(2002))

(3)由化合物[66-2]650mg按照实施例1-(1)的方法得到无色固体形态的6-(2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基)-3-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶[66-3](以下称为化合物[66-3])860mg。

(4)由化合物[66-3]810mg按照实施例1-(2)、(3)的方法得到淡黄色固体形态的5-[6-(2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-3-羟基-2-噻吩甲酸甲酯[66-4](以下称为化合物[66-4])410mg。

(5)由化合物[66-4]410mg和按照文献(Tetrahedron，52(2)，589(1996))所述的方法合成的(S)-α-(2-氯苯基)乙基醇按照实施例1-(4)的方法得到无色固体形态的5-[6-(2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-3-[(1R)-1-氯苯基乙基]氧基-2-噻吩甲酸甲酯[66-5](以下称为化合物[66-5])421mg。

(6)由化合物[66-5]110mg按照实施例10-(2)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[66]46mg。

化合物[66]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.57(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.34-7.21(m，2H)，7.07(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，5.71(br s，1H)，4.01-4.00(m，4H)，2.17(br s，1H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：458，460(M+1)⁺.

实施例67

5-(6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}噻吩-2-甲酰胺[67](以下称为化合物[67])的合成

(1)由化合物[66-1]和甲醇按照实施例66-(2)～(4)的方法得到3-羟基-5-(6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-噻吩甲酸甲酯[67-1](以下称为化合物[67-1])。

(2)由化合物[67-1]和2-三氟甲基苄醇按照实施例66-(5)～(6)的方法得到化合物[67]。

化合物[67]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.00-7.98(m，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.70-7.50(m，4H)，7.09-7.02(m，2H)，7.01(s，1H)，5.60(br s，1H)，5.52(s，2H)，3.82(s，3H).

质谱：448(M+1)⁺.

实施例68

5-[6-(哌啶-4-基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}噻吩-2-甲酰胺[68](以下称为化合物[68])的合成

(1)将4-哌啶甲醇5.0g溶解在1，4-二噁烷100ml中，加入3N氢氧化钠水溶液17ml、二碳酸二叔丁基酯8.5g，在室温搅拌5小时。加水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色固体形态的4-(羟基甲基)四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯[68-1](以下称为化合物[68-1])7.0g。

(2)由化合物[66-1]和化合物[68-1]按照实施例67的方法得到无色油状物质形态的4-[(3-[5-(氨基羰基)-4-(2-三氟甲基苄基)氧基-2-噻吩基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氧基)甲基]四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯[68-2](以下称为化合物[68-2])。

(3)将化合物[68-2]4.1mg溶解在氯仿-甲醇(9∶1)混合液中，加入4N盐酸-二噁烷1ml，在室温搅拌一夜。减压浓缩溶剂，将得到的残渣通过反相液相色谱纯化，得到目标化合物[68]的三氟醋酸盐2mg，为无色油状物质。

化合物[67]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.25-8.20(m，1H)，8.11-8.05(m，1H)，7.85-7.68(m，4H)，7.60(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.54-7.50(m，1H)，5.60(s，2H)，4.02-3.99(m，2H)，3.59-3.43(m，2H)，3.19-3.01(m，2H)，2.26-2.07(m，3H)，1.73-1.58(m，2H).

质谱：531(M+1)⁺.

实施例69

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[69](以下称为化合物[69])的合成

(1)将化合物[66]32mg溶解在氯仿3ml中，加入二异丙基乙基胺60μL、甲磺酰氯16μL。在室温搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的2-[(3-{5-(氨基羰基)-4-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)氧基]乙基甲磺酸酯[69-1](以下称为化合物[69-1])，不经纯化即用于下面的反应。

(2)将化合物[69-1]4.2mg溶解在甲醇1ml中，加入甲醇钠4.2mg，在70℃搅拌一夜。加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到淡黄色固体形态的目标化合物[69]2.2mg。

化合物[69]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.55(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz.1H)，7.42(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.09(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，5.71(br s，1H)，4.05-4.03(m，2H)，3.80-3.77(m，2H)，3.48(s，3H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：472，474(M+1)⁺.

实施例70

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[70](以下称为化合物[70])的合成

将化合物[69-1]10mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺1ml中，加入吗啉0.5ml，在50℃搅拌4小时。加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[70]10mg。

化合物[70]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.54(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.35-7.23(m，2H)，7.06(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.90(q，J＝6.3Hz，1H)，5.89(br s，1H)，4.03(t，J＝5.4Hz，2H)，3.77-3.74(m，4H)，2.84(t，J＝5.4Hz，2H)，2.61-2.58(m，4H)，1.77(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：527，529(M+1)⁺.

实施例71

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(2-哌啶-1-基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[71](以下称为化合物[71])的合成

由化合物[69-1]和哌啶按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[71]。

化合物[71]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.54(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.35-7.25(m，2H)，7.07(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.90(q，J＝6.3Hz，1H)，5.82(br s，1H)，4.03(t，J＝5.4Hz，2H)，2.82(t，J＝5.4Hz，2H)，2.59-2.50(m，4H)，1.85-1.40(m，6H)，1.77(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：525，527(M+1)⁺.

实施例72

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[72](以下称为化合物[72])的合成

由化合物[69-1]和吡咯烷按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[72]。

化合物[72]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.54(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.09(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.90(q，J＝6.4Hz，1H)，5.83(br s，1H)，4.05(t，J＝5.6Hz，2H)，2.97(t，J＝5.6Hz，2H)，2.75-2.65(m，4H)，1.90-1.75(m，4H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：511，513(M+1)⁺.

实施例73

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[73](以下称为化合物[73])的合成

由化合物[69-1]和N-甲基哌嗪按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[73]。

化合物[73]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.54(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.30-7.21(m，1H)，7.06(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，5.81(br s，1H)，4.02(t，J＝5.2Hz，2H)，2.85(t，J＝5.2Hz，2H)，2.75-2.40(m，8H)，2.31(s，3H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：540，542(M+1)⁺.

实施例74

4-{2-[(3-{5-(氨基羰基)-4-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)氧基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯[74](以下称为化合物[74])的合成

由化合物[69-1]和1-叔丁氧基羰基哌嗪按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[74]。

化合物[74]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.55(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.30(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.06(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，5.79(br s，1H)，4.03(t，J＝5.2Hz，2H)，3.45-3.42(m，4H)，2.85(t，J＝5.2Hz，2H)，2.95-2.55(m，4H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H)，1.47(s，9H).

质谱：626，628(M+1)⁺.

实施例75

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(2-哌嗪-1-基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[75](以下称为化合物[75])的合成

由化合物[74]按照实施例68-(3)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[75]。

化合物[75]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.89-7.88(m，1H)，7.67(s，1H)，7.54(d，J＝9.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35-7.22(m，2H)，7.07(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.90(q，J＝6.3Hz，1H)，5.72(brs，1H)，4.03(t，J＝5.4Hz，2H)，2.96-2.93(m，4H)，2.81(t，J＝5.4Hz，2H)，2.60-2.54(m，4H)，1.77(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：526，528(M+1)⁺.

实施例76

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[76](以下称为化合物[76])的合成

由化合物[69-1]和4-羟基哌啶按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[76]。

化合物[76]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.55(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.35-7.20(m，1H)，7.06(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，5.82(br s，1H)，4.03(t，J＝5.6Hz，2H)，3.80-3.72(m，1H)，2.91-2.85(m，2H)，2.84(t，J＝5.6Hz，2H)，2.40-2.30(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H)，1.70-1.60(m，2H).

质谱：541，543(M+1)⁺.

实施例77

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[77](以下称为化合物[77])的合成

由化合物[69-1]和2-氨基乙醇按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[77]。

化合物[77]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.56(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.05(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，5.80(br s，1H)，4.01(t，J＝4.8Hz，2H)，3.72(t，J＝5.2Hz，2H)，3.08(t，J＝4.8Hz，2H)，2.90(t，J＝5.2Hz，2H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：501，503(M+1)⁺.

实施例78

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[78](以下称为化合物[78])的合成

由化合物[69-1]和2-甲基氨基乙醇按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[78]。

化合物[78]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.55(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.05(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.90(q，J＝6.4Hz，1H)，5.81(br s，1H)，4.00(t，J＝4.8Hz，2H)，3.64(t，J＝5.2Hz，2H)，2.92(t，J＝4.8Hz，2H)，2.69(t，J＝5.2Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：515，517(M+1)⁺.

实施例79

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{2-[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]乙氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[79](以下称为化合物[79])的合成

由化合物[69-1]和(R)-3-羟基哌啶按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[79]。

化合物[79]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.92-7.91(m，1H)，7.68-7.67(m，1H)，7.55(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.05(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.90(q，J＝6.4Hz，1H)，5.80(br s，1H)，4.03(t，J＝5.6Hz，2H)，3.90-3.80(m，1H)，2.85(t，J＝5.6Hz，2H)，2.75-2.42(m，4H)，1.90-1.50(m，4H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：541，543(M+1)⁺.

实施例80

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{2-[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]乙氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[80](以下称为化合物[80])的合成

由化合物[69-1]和(S)-3-羟基哌啶按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[80]。

化合物[80]的光谱数据如下所示：

质谱：541，543(M+1)⁺.

实施例81

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[81](以下称为化合物[81])的合成

由化合物[69-1]和(R)-3-羟基吡咯烷按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[81]。

化合物[81]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.55(d，J＝9.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.07(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.90(q，J＝6.4Hz，1H)，5.83(br s，1H)，4.44-4.39(m，1H)，4.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.05-3.00(m，1H)，2.97(t，J＝5.6Hz，2H)，2.87-2.74(m，2H)，2.55-2.45(m，1H)，2.35-2.20(m，1H)，2.00-1.75(m，1H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：527，529(M+1)⁺.

实施例82

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[82](以下称为化合物[82])的合成

由化合物[69-1]和(S)-3-羟基吡咯烷按照实施例70的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[82]。

化合物[82]的光谱数据如下所示：

质谱：527，529(M+1)⁺.

实施例83

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(3-羟基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[83](以下称为化合物[83])的合成

由化合物[66-1]和按照文献(J.Org.Chem.，51(17)3388(1986))所述的方法合成的3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙醇按照实施例66-(2)～(6)的方法得到无色固体形态的目标化合物[83]。

化合物[83]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：7.85(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.58(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.52(d，J＝9.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.37(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.06(q，J＝6.4Hz，1H)，4.06-3.99(m，2H)，3.78(t，J＝6.0Hz，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：472，474(M+1)⁺.

实施例84

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(3-吗啉-4-基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[84](以下称为化合物[84])的合成

由化合物[83]按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[84]。

化合物[84]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.55(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.04(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.92-5.87(m，2H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.75-3.40(m，4H)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54-2.50(m，4H)，2.03-1.97(m，2H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：541，543(M+1)⁺.

实施例85

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(4-羟基丙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[85](以下称为化合物[85])的合成

由化合物[66-1]和按照文献(J.Org.Chem.，51(17)3388(1986))所述的方法合成的4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁醇按照实施例66-(2)～(6)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[85]。

化合物[85]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.55(d，J＝9.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.36-7.24(m，2H)，7.03(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，5.90(q，J＝6.6Hz，1H)，5.73(br s，1H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，3.77(t，J＝6.0Hz，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.84-1.71(m，2H)，1.77(d，J＝6.6Hz，3H).

质谱：486，488(M+1)⁺.

实施例86

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(4-哌啶-1-基丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[86](以下称为化合物[86])的合成

由化合物[85]按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[86]。

化合物[86]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.54(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.29-7.20(m，1H)，7.03(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，5.76(br s，1H)，3.89(t，J＝6.0Hz，2H)，2.60-2.40(m，6H)，1.90-1.40(m，10H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：553，555(M+1)⁺.

实施例87

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[87](以下称为化合物[87])的合成

由化合物[85]和吡咯烷按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[87]。

化合物[87]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.54(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.34-7.20(m，2H)，7.02(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，5.74(br s，1H)，3.91(t，J＝6.0Hz，2H)，3.00-2.75(m，6H)，2.00-1.60(m，8H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：539，541(M+1)⁺.

实施例88

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[4-(二甲基氨基)丁氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[88](以下称为化合物[88])的合成

由化合物[85]和二甲基胺按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[88]。

化合物[88]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.54(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.29-7.20(m，1H)，7.03(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，5.74(br s，1H)，3.89(t，J＝6.0Hz，2H)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，2.26(s，6H)，1.89-1.82(m，2H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H)，1.75-1.60(m，2H).

质谱：513，515(M+1).⁺.

实施例89

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(4-吗啉-4-基丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[89](以下称为化合物[89])的合成

由化合物[85]和吗啉按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[89]。

化合物[89]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.54(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.02(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，5.80(br s，1H)，3.90(t，J＝6.0Hz，2H)，3.74-3.72(m，4H)，2.48-2.41(m，6H)，1.88-1.80(m，2H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H)，1.73-1.65(m，2H).

质谱：555，557(M+1)⁺.

实施例90

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[90](以下称为化合物[90])的合成

由化合物[85]和N-甲基哌嗪按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[90]。

化合物[90]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.54(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.02(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，5.74(br s，1H)，3.89(t，J＝6.0Hz，2H)，2.61-2.40(m，10H)，2.30(s，3H)，1.87-1.80(m，2H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H)，1.73-1.60(m，2H).

质谱：568，570(M+1)⁺.

实施例91

4-{4-[(3-{5-(氨基羰基)-4-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)氧基]丁基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯[91](以下称为化合物[91])的合成

由化合物[85]和叔丁氧基羰基哌嗪按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[91]。

化合物[91]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.85-7.65(m，1H)，7.67(s，1H)，7.57-7.30(m，5H)，7.05-6.95(m，1H)，6.72(s，1H)，5.91-5.85(m，1H)，5.77(br s，1H)，3.91-3.85(m，2H)，3.50-3.35(m，4H)，2.50-2.35(m，6H)，1.90-1.80(m，2H)，1.80-1.50(m，5H)，1.46(s，9H).

质谱：654，656(M+1)⁺.

实施例92

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(4-哌嗪-1-基丁氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[92](以下称为化合物[92])的合成

由化合物[91]按照实施例68-(3)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[92]。

化合物[92]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.54(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.03(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，5.74(br s，1H)，3.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93-2.91(m，4H)，2.50-2.40(m，6H)，1.90-1.80(m，2H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H)，1.73-1.60(m，2H).

质谱：554，556(M+1)⁺.

实施例93

3-[(1R)-1-(2-溴苯基)乙氧基]-5-[6-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[93](以下称为化合物[93])的合成

由化合物[66-4]和(S)-2-溴-α-甲基苄醇按照实施例66-(5)～(6)的方法得到无色固体形态的目标化合物[93]

化合物[93]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(d，J＝6.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.6，6.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.84(q，J＝6.4Hz，1H)，5.68(br s，1H)，4.02-4.00(m，4H)，2.17(br s，1H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：502，504(M+1)⁺.

实施例94

5-[6-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-3-[1-(2-硝基苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[94](以下称为化合物[94])的合成

由化合物[66-4]和化合物[5-1]按照实施例66-(5)～(6)的方法得到无色固体形态的目标化合物[94]。

化合物[94]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.6，6.0Hz，1H)，7.69(d，J＝6.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.56(d，J＝9.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.17(br s，1H)，7.08(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.24(q，J＝6.4Hz，1H)，5.78(br s，1H)，4.05-4.00(m，4H)，2.14(br s，1H)，1.84(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：469(M+1)⁺.

实施例95

3-[(1R)-1-(2-氰基苯基)乙氧基]-5-[6-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[95](以下称为化合物[95])的合成

由化合物[93]按照实施例46的方法得到无色固体形态的目标化合物[95]。

化合物[95]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.68(dd，J＝7.6，7.2Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.58(d，J＝9.6Hz，1H)，7.47(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.18(br s，1H)，7.10(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.88-5.82(m，2H)，4.11-4.02(m，4H)，2.40(br s，1H)，1.86(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：449(M+1)⁺.

实施例96

5-(6-{2-[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]乙氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[1-(2-硝基苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[96](以下称为化合物[96])的合成

由化合物[94]和(S)-3-羟基哌啶按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[96]。

化合物[96]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74-7.66(m，3H)，7.55(d，J＝9.6Hz，1H)，7.51(ddd，J＝7.2，7.2，1.6Hz，1H)，7.18(br s，1H)，7.05(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.25(q，J＝6.4Hz，1H)，5.85(br s，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.90-3.82(m，1H)，2.86(t，J＝5.6Hz，2H)，2.80-2.42(m，4H)，1.83(d，J＝6.4Hz，3H)，1.83-1.50(m，4H).

质谱：552(M+1)⁺.

实施例97

3-[(1R)-1-(2-氰基苯基)乙氧基]-5-(6-{2-[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]乙氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[97](以下称为化合物[97])的合成

由化合物[95]和(S)-3-羟基哌啶按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[97]。

化合物[97]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.68(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝9.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.20(br s，1H)，7.06(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.85(q，J＝6.4Hz，1H)，5.84(br s，1H)，4.12-4.02(m，2H)，3.90-3.83(m，1H)，2.86(t，J＝5.6Hz，2H)，2.76-2.44(m，4H)，1.86(d，J＝6.4Hz，3H)，1.85-1.50(m，4H).

质谱：532(M+1)⁺.

实施例98

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(哌啶-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[98](以下称为化合物[98])的合成

由化合物[66-1]和(S)-3-羟基-1-叔丁氧基羰基哌啶按照实施例68-(2)～(3)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[98]的盐酸盐。

化合物[98]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.41-8.38(m，1H)，8.24(s，1H)，7.96-7.94(m，2H)，7.63-7.58(m，1H)，7.42(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.37(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.31(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.24-7.23(m，1H)，6.09(q，J＝6.4Hz，1H)4.95-4.80(m，1H)，3.75-3.10(m，4H)，2.20-1.90(m，3H)，1.90-1.70(m，1H)，1.79(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：497，499(M+1)⁺.

实施例99

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(2-羟基乙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[99](以下称为化合物[99])的合成

(1)将化合物[66-1]1.0g溶解在异丙醇1ml中，加入2-氨基乙醇742μL、氢氧化钠327mg、碘化酮19mg，在90℃搅拌一夜。恢复至室温，过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到茶褐色油状物质形态的2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-1-乙醇[99-1](以下称为化合物[99-1])1.0g。(文献：Org.Lett.，4(21)3703(2002))。

(2)将化合物[99-1]溶解在N，N-二甲基甲酰胺20ml中，加入咪唑1.95g、叔丁基二甲基氯硅烷2.88g，在室温搅拌一夜。加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色固体形态的N-(2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-胺[99-2](以下称为化合物[99-2])0.65g。

(3)将化合物[99-2]101mg溶解在氯仿5ml中，加入吡啶84μL、醋酸酐66μL，在室温搅拌一夜。加水，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到淡褐色油状物质形态的N-(2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基)-N-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基乙酰胺[99-3](以下称为化合物[99-3])108mg。

(4)由化合物[99-3]108mg按照实施例1-(1)～(3)的方法，得到淡黄色无定形的5-6-[乙酰基(2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-羟基-2-噻吩甲酸甲酯[99-4](以下称为化合物[99-4])56mg。

(5)由化合物[99-4]56mg和2-氯-α-甲基苄醇按照实施例20的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[99]40mg。

化合物[99]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.61(s，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49-7.39(m，3H)，7.35-7.20(m，2H)，6.80(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.88(q，J＝6.4Hz，1H)，5.82(br s，1H)，4.00(br s，1H)，3.92(t，J＝5.2Hz，2H)，3.20-3.16(m，2H)，1.75(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：457，459(M+1)⁺.

实施例100

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[100](以下称为化合物[100])的合成

将化合物[99]19mg溶解在氯仿3ml、甲醇1ml中，加入甲醛(37％水溶液)31μL、氯化锌9mg和氰基三氢硼酸钠(sodiumcyanotrihydroborate)8mg的甲醇溶液415μL，在室温搅拌一夜。减压浓缩溶剂，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到淡黄色固体形态的目标化合物[100]13mg。

化合物[100]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.59(s，1H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.45(d，J＝9.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.32(ddd，J ＝8.0，8.0，1.6Hz，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.11(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.86(q，J＝6.4Hz，1H)，5.81(br s，1H)，4.39(s，1H)，3.83(t，J＝5.2Hz，2H)，3.39(t，J＝5.2Hz，2H)，2.83(s，3H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：471，473(M+1)⁺.

实施例101

5-(6-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[101](以下称为化合物[101])的合成

(1)由2-氨基-5-溴代吡啶2.0g依次按照实施例66-(1)、66-(3)、66-(4)的顺序实施实施例66-(1)、66-(3)、66-(4)的步骤，得到淡黄色固体形态的5-(6-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯[101-1](以下称为化合物[101-1])1.0g。

(2)由化合物[101-1]和(S)-α-(2-氯苯基)乙基醇按照实施例1-(4)的方法得到淡黄色无定形的5-(6-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(1R)-1-(2-氯苯基)]氧基-2-噻吩甲酸甲酯[101-2](以下称为化合物[101-2])1.1g

(3)将化合物[101-2]33mg溶解在甲苯2ml中，加入二苯甲酮亚胺(benzophenoneimine)12.3μL、碳酸铯29mg、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨14mg、双(二亚苄基丙酮)钯7mg，在80℃搅拌一夜。加入水，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，减压浓缩滤液，将得到残渣通过制备薄层色谱纯化，得到淡黄色无定形3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(二苯基亚甲基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酸甲酯[101-3](以下称为化合物[101-3])25mg。

(4)将化合物[101-3]22mg按照实施例10-(2)的方法制成3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(二苯基亚甲基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺后，溶解于4N盐酸-二噁烷中，在室温搅拌1小时。馏去溶剂，将残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[101]13mg。

化合物[101]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.31(s，1H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(br s，1H)，7.75(d，J＝9.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.42(ddd，J＝8.0，7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.18(br s，1H)，5.97(q，J＝6.4Hz，1H)，1.74(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：413，415(M+1)⁺.

实施例102

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[102](以下称为化合物[102])的合成

(1)将化合物[101-2]30mg溶解在甲苯2ml中，加入1-叔丁氧基羰基哌嗪17mg、碳酸铯29mg、(R)-(+)-2，2’-双(二对甲苯基膦)-1，1-联萘16mg、双(二亚苄基丙酮)钯7mg，在100℃搅拌一夜。加入水，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，减压浓缩滤液，将得到残渣通过制备薄层色谱纯化，得到淡绿色油状物质形态的4-{3-[4-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(甲氧基羰基)-2-噻吩基]咪唑并吡啶[1，2-a]吡啶-6-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯[102-1](以下称为化合物[102-1])19mg。

(2)由化合物[102-1]19mg按照10-(2)的方法得到淡黄色固体形态的4-(3-{5-(氨基羰基)-4-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}咪唑并吡啶[1，2-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯[102-2](以下称为化合物[102-2])8.1mg。

(3)由化合物[102-2]8.1mg按照实施例68-(3)的方法得到目标化合物[102]的盐酸盐5.4mg，为淡黄色固体。

化合物[102]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.46(br s，2H)，8.31(s，1H)，7.91-7.85(m，4H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(d，J＝6.8Hz，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.33(s，1H)，7.18(br s，1H)，5.99(q，J＝6.4Hz，1H)，3.41-3.37(m，4H)，3.35-3.26(m，4H)，1.72(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：482，484(M+1)⁺.

实施例103

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[103](以下称为化合物[103])的合成

由化合物[102]4.6mg按照实施例100的方法得到淡篮色固体形态的目标化合物[103]3.2mg。

化合物[103]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.54(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.13(dd，J＝9，6，2.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.88(q，J＝6.4Hz，1H)，5.78(br s，1H)，3.18-3.11(m，4H)，2.67-2.64(m，4H)，2.43(s，3H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：496，498(M+1)⁺.

实施例104

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(二甲基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[104](以下称为化合物[104])的合成

由化合物[101]按照实施例100的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[104]7mg。

化合物[104]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.64(s，1H)，7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.33-7.24(m，2H)，7.09(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.88(q，J＝6.4Hz，1H)，5.86(br s，1H)，2.87(s，6H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：441，443(M+1)⁺.

实施例105

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(3-羟基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[105](以下称为化合物[105])的合成

由化合物[101-2]和3-羟基哌啶按照实施例102-(1)～(2)的方法得到无色固体形态的目标化合物[105]。

化合物[105]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.81-7.78(m，1H)，7.65(s，1H)，7.54(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.15(m，3H)，7.13(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.71(s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，5.75(br s，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，3.05-2.85(m，3H)，2.05-1.97(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：497，499(M+1)⁺.

实施例106

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(3-羟基吡咯烷-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[106](以下称为化合物[106])的合成

由化合物[101-2]和3-羟基吡咯烷按照实施例102-(1)～(2)的方法得到无色固体形态的目标化合物[106]。

化合物[106]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.43-7.20(m，4H)，6.89(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，5.90-5.84(m，1H)，5.72(br s，1H)，4.65-4.60(m，1H)，3.50-3.40(m，2H)，3.30-3.20(m，2H)，2.25-2.05(m，2H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：483，485(M+1)⁺.

实施例107

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[107](以下称为化合物[107])的合成

(1)在冰冷却下向氢化锂铝5.5g的四氢呋喃150ml悬浮溶液中加入5.0g 6-氨基-烟酸5.0g，在50℃搅拌一夜。加入硫酸钠10水合物搅拌一夜，直到不起泡。用硅藻土过滤不溶物后，用氯仿充分洗涤，减压浓缩滤液。得到的(6-氨基-3-吡啶基)甲醇[107-1](以下称为化合物[107-1])不经过纯化用于下面的反应。

(2)由化合物[107-1]3.0g按照实施例66-(1)的方法得到咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲醇[107-2](以下称为化合物[107-2])。不经过纯化用于下面的反应。

(3)由化合物[107-2]按照实施例54-(2)的方法得到无色固体形态的6-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶[107-3](以下称为化合物[107-3])4.4g。不经过纯化用于下面的反应。

(4)由化合物[107-3]按照实施例1-(1)～(3)的方法得到淡黄色固体形态的5-[6-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-3-羟基-2-噻吩甲酸甲酯[107-4](以下称为化合物[107-4])。

(5)由化合物[107-4]500mg和(S)-α-(2-氯苯基)乙基醇180μL按照实施例20的方法得到淡黄色无定形的目标化合物[107]500mg。

化合物[107]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.34(s，1H)，7.76(s，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.50(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.41(dt，J＝1.5，8.0Hz，1H)，7.35(dt，J＝1.5，8.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.10(q，J＝6.5Hz，1H)，4.67(s，2H)，1.81(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：428，430(M+1)⁺.

实施例108

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[108](以下称为化合物[108])的合成

(1)由化合物[107-4]和2-氯-α-甲基苄基醇按照实施例20的方法得到淡黄色无定形3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[108-1](以下称为化合物[108-1])500mg。

(2)将化合物[108-1]163mg溶解在二甲基亚砜2ml中，加入三乙基胺0.85ml、三氧化硫吡啶络合物485mg，在室温搅拌4小时。加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，减压浓缩滤液，将得到残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色固体形态的目标化合物[108]150mg。

化合物[108]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.89(s，1H)，8.69(s，1H)，7.82(s，1H)，7.72(s，1H)，7.71(s，1H)，7.49(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.34(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.29(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.25(br，1H)，6.78(s，1H)，5.92(br，1H)，5.91(q，J＝6.5Hz，1H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：426，428(M+1)⁺.

实施例109

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[109](以下称为化合物[109])的合成

将化合物[108]和吡咯烷溶解在氯仿、甲醇中，按照实施例100的方法，加入氯化锌和氰基三氢硼酸钠的甲醇溶液，在室温搅拌一夜。减压浓缩溶剂，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[109]。

化合物[109]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.21(s，1H)，7.72(s，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.35-7.26(m，4H)，6.73(s，1H)，5.91(q，J＝6.5Hz，1H)，5.70(br，1H)，3.59(m，2H)，2.53-2.50(m，4H)，1.81-1.78(m，4H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：481，483(M+1)⁺.

实施例110

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(吗啉-4-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[110](以下称为化合物[110])的合成

由化合物[108]和吗啉按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[110]。

化合物[110]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.17(s，1H)，7.71(s，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.34-7.25(m，4H)，6.72(s，1H)，5.90(br，1H)，5.90(q，J＝6.5Hz，1H)，3.73-3.69(m，4H)，3.45(dd，J＝18.5，17.5Hz，2H)，2.47-2.43(m，4H)，1.76(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：497，499(M+1)⁺.

实施例111

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(哌啶-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[111](以下称为化合物[111])的合成

由化合物[108]和哌啶按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[111]。

化合物[111]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.31(s，1H)，7.75(s，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.36-7.28(m，4H)，6.84(s，1H)，6.15-5.90(m，1H)，5.86(br，1H)，3.55(s，2H)，2.70-2.30(m，4H)，1.80-1.60(m，4H)，1.79(d，J＝6.5Hz，3H)，1.56-1.48(m，2H).

质谱：495，497(M+1)⁺.

实施例112

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(二乙基氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[112](以下称为化合物[112])的合成

由化合物[108]和二乙基胺按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[112]。

化合物[112]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.19(s，1H)，7.70(s，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.34-7.25(m，4H)，6.73(s，1H)，5.89(q，J＝6.5Hz，1H)，5.77(br，1H)，3.52(dd，J＝18,5，14.0Hz，2H)，2.53(q，J＝7.0Hz，4H)，1.76(d，J＝6.5Hz，3H)，1.03(t，J＝7.0Hz，6H).

质谱：483，485(M+1)⁺.

实施例113

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[113](以下称为化合物[113])的合成

由化合物[108]和N-甲基哌嗪按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[113]。

化合物[113]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.19(s，1H)，7.75(s，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.36-7.26(m，4H)，6.75(s，1H)，5.93(br，1H)，5.92(q，J＝6.5Hz，1H)，3.53(dd，J＝21.0，13.5Hz，2H)，2.85-2.55(m，8H)，2.49(s，3H)，1.78(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：510，512(M+1)⁺.

实施例114

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(二甲基氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[114](以下称为化合物[114])的合成

由化合物[108]和二甲基胺按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[114]。

化合物[114]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.36(s，1H)，7.78(s，1H)，7.65(d，J＝10.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.41(dt，J＝1.5，8.0，1H)，7.35(dt，J＝1.5，8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.12(q，J＝6.5，1H)，4.88(s，1H)，3.68(dd，J＝23.0，12.5Hz，2H)，2.41(s，6H)，1.81(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：455，457(M+1)⁺.

实施例115

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(甲基氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[115](以下称为化合物[115])的合成

由化合物[108]和N-甲基胺按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[115]。

化合物[115]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.23(s，1H)，7.71(s，1H)，7.61(d，J＝9.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.33-7.25(m，4H)，6.72(s，1H)，5.91(br，1H)，5.89(q，J＝6.5Hz，1H)，3.74(s，2H)，2.46(s，3H)，1.78(br，1H)，1.75(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：441，443(M+1)⁺.

实施例116

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{[(3R)-3-羟基哌啶-1-基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[116](以下称为化合物[116])的合成

由化合物[108]和(R)-3-羟基哌啶按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[116]。

化合物[116]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.18(s，1H)，7.71(s，1H)，7.60(d，J＝9.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.33-7.20(m，4H)，6.73(s，1H)，5.93-5.87(m，1H)，5.80(br，1H)，3.85-3.78(m，1H)，3.47(s，2H)，2.54-2.39(m，3H)，2.38-2.26(m，1H)，1.85-1.53(m，4H)，1.76(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：511，513(M+1)⁺.

实施例117

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[117](以下称为化合物[117])的合成

由化合物[108]和(S)-3-羟基吡咯烷按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[117]。

化合物[117]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.22(s，1H)，7.71(s，1H)，7.60(d，J＝9.5Hz，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33-7.23(m，4H)，6.73(s，1H)，5.92-5.87(m，1H)，5.85(br，1H)，4.40-4.36(m，1H)，3.61(s，2H)，2.89-2.83(m，1H)，2.70-2.68(m，1H)，2.59-2.56(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)，2.25-2.17(m，1H)，1.81-1.75(m，1H)，1.75(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：497，499(M+1)⁺.

实施例118

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[118](以下称为化合物[118])的合成

由化合物[108]和(R)-3-羟基吡咯烷按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[118]。

化合物[118]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.23(s，1H)，7.71(s，1H)，7.60(d，J＝9.5Hz，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32-7.29(m，4H)，6.73(s，1H)，5.92-5.87(m，1H)，5.85(br，1H)，4.39-4.36(m，1H)，3.61(s，2H)，2.89-2.84(m，1H)，2.70-2.68(m，1H)，2.60-2.57(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)，2.26-2.17(m，1H)，1.82-1.71(m，1H)，1.75(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：497，499(M+1)⁺.

实施例119

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[119](以下称为化合物[119])的合成

(1)由化合物[107]按照实施例108-(2)的方法得到淡黄色固体形态的3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[119-1](以下称为化合物[119-1])。

(2)由化合物[119-1]和哌嗪按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[119]。

化合物[119]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.17(s，1H)，7.71(s，1H)，7.60(d，J＝9.5Hz，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34-7.26(m，4H)，6.73(s，1H)，6.31(br，1H)，5.90(q，J＝6.5Hz，1H)，3.44(dd，J＝19,5，13.0Hz，2H)，2.90-2.87(m，4H)，2.42(br，4H)，1.96(br，1H)，1.76(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：496，498(M+1)⁺.

实施例120

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[120](以下称为化合物[120])的合成

由化合物[108]和4-羟基哌啶按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[120]。

化合物[120]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.20(s，1H)，7.71(s，1H)，7.60(d，J＝9.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.34-7.21(m，4H)，6.73(s，1H)，5.90(q，J＝6.5Hz，1H)，5.85(br，1H)，3.74-3.69(m，1H)，3.46(s，2H)，2.75-2.72(m，2H)，2.26-2.16(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.76(d，J＝6.5Hz，3H)，1.63-1.52(m，2H).

质谱：511，513(M+1)⁺.

实施例121

5-[6-(氨基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[121](以下称为化合物[121])的合成

(1)将化合物[107]20mg溶解在氯仿0.5ml中，加入三乙基胺20μL、甲磺酰氯11μL。在室温搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，减压浓缩滤液，得到的化合物[3-(5-(氨基羰基)-4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基-2-噻吩基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲基甲磺酸酯[121-1](以下称为化合物[121-1])不经过纯化用于下面的反应。

(2)将化合物[121-1]溶解在N，N-二甲基甲酰胺0.5ml中，加入碘化钠8mg、叠氮化钠17mg，在室温搅拌1小时。加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到淡黄色固体形态的5-[6-(叠氮甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基-2-噻吩甲酰胺[121-2](以下称为化合物[121-2])12.3mg。

(3)将化合物[121-2]12.3mg溶解在氯仿0.5ml、甲醇0.5ml中，加入10％钯碳催化剂30mg，在氢气氛中，在1个大气压下搅拌一夜。用硅藻土过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[121]3.7mg。

化合物[121]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.30(s，1H)，7.75(s，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.07(s，1H)，6.12(q，J＝6.0Hz，1H)，3.88(s，2H)，1.82(d，J＝6.0Hz，3H)，1.31(br，2H).

质谱：427，429(M+1)⁺.

实施例122

叔丁基{(3S)-1-[(3-{5-(氨基羰基)-4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸酯[122](以下称为化合物[122])的合成

由化合物[119-1]和(3R)-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[122]。

化合物[122]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.19(s，1H)，7.73(s，1H)，7.61(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35-7.27(m，4H)，6.74(s，1H)，6.06(br，1H)，5.91(q，J＝6.5Hz，1H)，4.84(br，1H)，4.26-3.98(m，1H)，3.56(dd，J＝21.0，13.0Hz，2H)，2.83-2.72(m，1H)，2.68-2.60(m，1H)，2.57-2.42(m，1H)，2.42-2.17(m，2H)，2.05-1.83(m，1H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H)，1.43(s，9H).

质谱：596，598(M+1)⁺.

实施例123

叔丁基{(3R)-1-[(3-{5-(氨基羰基)-4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸酯[123](以下称为化合物[123])的合成

由化合物[119-1]和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[123]。

化合物[123]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.19(s，1H)，7.73(s，1H)，7.62(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35-7.27(m，4H)，6.74(s，1H)，6.07(br，1H)，5.91(q，J＝6.5Hz，1H)，4.85(br，1H)，4.25-3.98(m，1H)，3.56(s，2H)，2.84-2.71(m，1H)，2.68-2.59(m，1H)，2.57-2.42(m，1H)，2.40-2.15(m，2H)，2.03-1.83(m，1H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H)，1.43(s，9H).

质谱：596，598(M+1)⁺.

实施例124

5-(6-{[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[124](以下称为化合物[124])的合成

由化合物[122]按照实施例68-(3)的方法得到无色固体形态的目标化合物[124]。

化合物[124]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.25(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(d，J＝9.5Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.34-7.23(m，4H)，6.73(s，1H)，5.91(br，1H)，5.90(q，J＝6.5Hz，1H)，3.60(s，2H)，2.82-2.76(m，1H)，2.72-2.68(m，1H)，2.51-2.42(m，2H)，2.28-2.17(m，1H)，1.95(br，2H)，1.80-1.70(m，1H)，1.76(d，J＝6.5Hz，3H)，1.66-1.55(m，1H).

质谱：496，498(M+1)⁺.

实施例125

5-(6-{[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[125](以下称为化合物[125])的合成

由化合物[123]按照实施例68-(3)的方法得到无色固体形态的目标化合物[125]。

化合物[125]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.24(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(d，J＝9.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.35-7.2.3(m，4H)，6.74(s，1H)，5.90(q，J＝6.5Hz，1H)，5.83(br，1H)，3.59(dd，J＝26.0，13.0Hz，2H)，2.80-2.74(m，1H)，2.72-2.68(m，1H)，2.49-2.41(m，2H)，2.26-2.17(m，1H)，1.81(br，3H)，1.76(d，J＝6.5Hz，3H)，1.62-1.57(m，1H).

质谱：496，498(M+1)⁺.

实施例126

5-(6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[126](以下称为化合物[126])的合成

由化合物[119-1]和乙二胺按照实施例109的方法得到目标化合物[126]的三氟醋酸盐，为无色固体。

化合物[126]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.82(s，1H)，8.08(s，1H)，7.88(d，J＝3.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.18(s，1H)，6.08(q，J＝6.0Hz，1H)，4.38(dd，＝23.0，15.5Hz，2H)，3.40-3.25(m，4H)，1.79(d，J＝6.0Hz，3H).

质谱：470，472(M+1)⁺.

实施例127

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[127](以下称为化合物[127])的合成

由化合物[119-1]和N，N-二甲基乙二胺按照实施例109的方法得到目标化合物[127]，为无色固体。

化合物[127]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.25(s，1H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J＝9.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.34-7.24(m，4H)，6.74(s，1H)，5.91(q，J＝6.5Hz，1H)，5.85(br，1H)，3.80(dd，J＝15.0，13.5Hz，2H)，2.67(t，J＝5.5Hz，2H)，2.48(t，J＝5.5Hz，2H)，2.25(s，6H)，1.90-1.76(m，1H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：498，500(M+1)⁺.

实施例128

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[128](以下称为化合物[128])的合成

由化合物[119-1]和1-哌嗪甲醛按照实施例109的方法得到目标化合物[128]，为无色固体。

化合物[128]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.22(s，1H)，8.05(s，1H)，7.74(s，1H)，7.64(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.35-7.23(m，4H)，6.74(s，1H)，5.90(q，J＝6.5Hz，1H)，5.73(br，1H)，3.59-3.57(m，2H)，3.51(dd，J＝16.5，13.5Hz，2H)，3.39(t，J＝5.5Hz，2H)，2.48-2.44(m，4H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：524，526(M+1)⁺.

实施例129

5-{6-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[129](以下称为化合物[129])的合成

由化合物[119-1]和1-乙酰基哌嗪按照实施例109的方法得到目标化合物[129]，为无色固体。

化合物[129]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.22(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.35-7.24(m，4H)，6.74(s，1H)，5.91(br，1H)，5.90(q，J＝6.5Hz，1H)，3.64-3.62(m，2H)，3.56-3.45(m，4H)，2.45-2.43(m，4H)，2.10(s，3H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：538，540(M+1)⁺.

实施例130

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[130](以下称为化合物[130])的合成

由化合物[119-1]和N-(2-羟基乙基)哌嗪按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[130]。

化合物[130]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.21(s，1H)，7.73(s，1H)，7.61(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.35-7.24(m，4H)，6.74(s，1H)，5.91(q，J＝6.5Hz，1H)，5.90(br，1H)，3.64(t，J＝5.0Hz，2H)，3.49(dd，J＝18.0，13.5Hz，2H)，2.61-2.52(m，6H)，2.60(t，J＝5.0Hz，2H)2.30-2.00(m，3H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：540，542(M+1)⁺.

实施例131

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[131](以下称为化合物[131])的合成

由化合物[119-1]和N，N，N’-三甲基乙二胺按照实施例109的方法得到无色固体形态的目标化合物[131]。

化合物[131]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.19(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(d，J＝9.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.35-7.27(m，4H)，6.74(s，1H)，5.91(q，J＝6.5Hz，1H)，5.86(br，1H)，3.49(dd，J＝18.0，13.5Hz，2H)，2.53-2.47(m，4H)，2.25(s，9H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：512，514(M+1)⁺.

实施例132

5-(6-{[(3R)-3-(乙酰氨基)吡咯烷-1-基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[132](以下称为化合物[132])的合成

将化合物[125]8mg溶解在氯仿0.3ml中，加入三乙胺9μL、乙酰氯5μL，在室温搅拌30分钟。加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[132]2.4mg。

化合物[132]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.31(s，1H)，7.74(s，1H)，7.62(d，J＝9.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.34-7.24(m，4H)，6.75(s，1H)，5.91(q，J＝6.5Hz，1H)，5.88(br，1H)，5.75(br，1H)，3.59(dd，J＝18.0，13.5Hz，2H)，2.92-2.89(m，1H)，2.65-2.63(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.34-2.28(m，2H)，1.95(s，3H)，1.78-1.60(m，2H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：538，540(M+1)⁺.

实施例133

{(3R)-1-[(3-{5-(氨基羰基)-4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯[133](以下称为化合物[133])的合成

由化合物[125]和氯甲酸甲酯按照实施例132的方法得到目标化合物[133]。

化合物[133]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.21(s，1H)，7.23(s，1H)，7.62(d，J＝9.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.34-7.24(m，4H)，6.73(s，1H)，5.91(q，J＝6.5Hz，1H)，5.86(br，1H)，4.98(br，1H)，3.64(s，3H)，3.57(dd，J＝18.0，13.5Hz，2H)，2.86-2.76(m，1H)，2.65-2.53(m，2H)，2.39-2.25(m，2H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H)，1.70-1.58(m，2H).

质谱：554，556(M+1)⁺.

实施例134

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[134](以下称为化合物[134])的合成

由化合物[107]和哌嗪-2-酮按照实施例50的方法得到无色固体形态的目标化合物[134]。

化合物[134]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.25(s，1H)，7.74(s，1H)，7.64(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.35-7.27(m，4H)，6.75(s，1H)，6.30(s，1H)，6.18(s，1H)，5.91(q，J＝6.5Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.38(m，2H)，3.19(s，2H)，2.67(t，J＝5.5Hz，2H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：510，512(M+1)⁺.

实施例135

{4-[(3-{5-(氨基羰基)-4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基]哌嗪-1-基}乙酸甲酯[135](以下称为化合物[135])的合成

将化合物[119]10mg溶解在氯仿1ml中，加入二异丙基胺10μL、溴代乙酸甲酯6μL，在室温搅拌一夜。加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[135]2.4mg。

化合物[135]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.16(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.35-7.26(m，4H)，6.73(s，1H)，5.92(br，1H)，5.91(q，J＝6.5Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.48(dd，J＝23.0，13.0Hz，2H)，3.24(s，2H)，2.62(br，4H)，2.55(br，4H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：568，570(M+1)⁺.

实施例136

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[136](以下称为化合物[136])的合成

由化合物[107]和(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷按照实施例50的方法得到无色固体形态的目标化合物[136]。

化合物[136]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.20(s，1H)，7.22(s，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.34-7.23(m，4H)，6.73(s，1H)，5.91(q，J＝6.5Hz，1H)，5.81(br，1H)，3.57(dd，J＝53.0，13.0Hz，2H)，2.83-2.77(m，2H)，2.70-2.65(m，1H)，2.57-2.51(m，1H)，2.41-2.38(m，1H)，2.23(s，6H)，2.06-1.97(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：524，526(M+1)⁺.

实施例137

5-[6-(氮杂环丁烷-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[137](以下称为化合物[137])的合成

由化合物[107]和氮杂环丁烷按照实施例50的方法得到无色固体形态的目标化合物[137]。

化合物[137]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.19(s，1H)，7.71(s，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.35-7.22(m，4H)，6.74(s，1H)，5.91(q，J＝6.5Hz，1H)，5.87(br，1H)，3.53(s，2H)，3.23(t，J＝6.5Hz，4H)，2.12(quin，J＝6.5Hz，2H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H).

质谱：467，469(M+1)⁺.

实施例138

3-[1-(2-氯苯基)-2-羟基乙氧基]-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[138](以下称为化合物[138])的合成

由化合物[107-4]和化合物[54-2]按照实施例20的方法得到无色固体形态的目标化合物[138]。

化合物[138]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.32(s，1H)，7.81(s，1H)，7.77(brs，1H)，7.63(d，J＝9.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.0，6.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.9，7.3Hz，1H)，7.40-7.31(m，4H)，6.99(s，1H)，5.83(q，J＝3.4Hz，1H)，5.59(t，J＝5.9Hz，1H)，5.41(t，J＝5.8Hz，1H)，4.54(d，J＝5.9Hz，2H)，3.89-3.79(m，2H).

质谱：444，446(M+1)⁺.

实施例139

3-[(1R)-1-(2-溴代苯基)乙氧基]-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[139](以下称为化合物[139])的合成

由化合物[107-4]和(S)-2-溴代-α-甲基苄基醇按照实施例20的方法得到无色固体形态的目标化合物[139]。

化合物[139]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.37(s，1H)，7.82(s，1H)，7.73(brs，1H)，7.67-7.63(m，3H)，7.45(t，J＝6.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.5，9.2Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.13(br s，1H)，7,10(s，1H)，5.93(q，J＝6.3Hz，1H)，5.42(t，J＝5.3Hz，1H)，4.56(d，J＝5.3Hz，2H)，1.70(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：472，474(M+1)⁺.

实施例140

3-[(1R)-1-(2-氰基苯基)乙氧基]-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[140](以下称为化合物[140])的合成

由化合物[139]按照实施例46的方法得到无色固体形态的目标化合物[140]。

化合物[140]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.39(s，1H)，7.90-7.84(m，3H)，7.79-7.76(m，2H)，7.67-7.52(m，2H)，7.39-7.33(m，2H)，7.06(br s，1H)，5.97(q，J＝6.4Hz，1H)，5.41(t，J＝5.4Hz，1H)，4.56(d，J＝5.4Hz，2H)，1.80(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：419(M+1)⁺.

实施例141

5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-3-[1-(2-硝基苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[141](以下称为化合物[141])的合成

由化合物[107-4]和化合物[5-1]按照实施例20的方法得到无色固体形态的目标化合物[141]。

化合物[141]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.32(s，1H)，8.01(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)，7.86(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.79(t，J＝7.8Hz，1H)，7.74(br s，1H)，7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.33(dd，J＝1.5，9.2Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.08(br s，1H)，6.15(q，J＝6.3Hz，1H)，5.39(t，J＝5.4Hz，1H)，4.54(d，J＝5.4Hz，2H)，1.80(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：439(M+1)⁺.

实施例142

3-{5-(氨基羰基)-4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸[142](以下称为化合物[142])的合成

将化合物[119-1]10mg、2-甲基-2-丁烯12μL和磷酸二氢钠9mg溶解于水0.1ml、叔丁醇0.4ml中，加入亚氯酸钠3mg，在室温搅拌1小时。加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤去不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[142]4mg。

化合物[142]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：9.04(s，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.11(s，1H)，6.08(q，J＝6.0Hz，1H)，1.79(d，J＝6.0Hz，3H).

质谱：442，444(M+1)⁺.

实施例143

3-[5-(氨基羰基)-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-2-噻吩基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯[143](以下称为化合物[143])的合成

(1)由2-氨基吡啶甲酸甲酯1.26g按照实施例66-(1)的方法得到无色固体形态的咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯[143-1](以下称为化合物[143-1])2.08g。

(2)由化合物[143-1]按照实施例1-(1)～(2)的方法得到淡黄色固体形态的3-(3-甲氧基-3-氧代-1-丙炔基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯[143-2](以下称为化合物[143-2])。

(3)将硫代乙酸钾1.14g和溴代乙酸叔丁酯1.95g溶解在N，N-二甲基甲酰胺10ml中，在室温搅拌3小时。加入水，用1氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到淡黄色油状物质形态的叔丁基2-(乙酰硫)乙酸酯[143-3](以下称为化合物[143-3])2.16g。不纯化即用于下面的反应。

(4)将化合物[143-3]408mg溶解于甲醇10ml中，加入1N氢氧化钠水溶液2.4ml，在室温搅拌30分钟。用1N盐酸中和，减压浓缩溶剂，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到淡黄色油状物质形态的2-巯基乙酸叔丁酯[143-4](以下称为化合物[143-4])200mg。不纯化即用于下面的反应。

(5)由化合物[143-2]和化合物[143-4]按照实施例1-(3)的方法得到淡黄色固体形态的3-[5-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-噻吩基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯[143-5](以下称为化合物[143-5])。

(6)将化合物[143-5]104mg溶解于N，N-二甲基甲酰胺3ml中，加入2-三氟甲基苄基溴73mg、碳酸钾76mg，在室温搅拌5小时。加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的3-[5-(叔丁氧基羰基)-4-[(2-三氟甲基苄基)氧基]-2-噻吩基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯[143-6](以下称为化合物[143-6])131mg。

(7)将化合物[143-6]30mg溶解在氯仿3ml中，加入三氟醋酸2ml，搅拌3小时，通过LC-MS确认目标化合物为单羧酸，减压浓缩溶剂。将残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化铵500mg、1-羟基苯并三唑300mg、三乙基胺2ml、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺300mg，在室温搅拌一夜。加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到目标化合物[143]15mg，为无色油状物质。

化合物[143]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.48(d，J＝7.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.98(br s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.63(m，2H)，7.60-7.50(m，2H)，7.07(s，1H)，7.00(br s，1H)，5.90(br s，1H)，5.51(s，2H)，3.98(s，3H).

质谱：476(M+1)⁺.

实施例144

3-(5-(氨基羰基)-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-2-噻吩基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸[144](以下称为化合物[144])的合成

将化合物[143]14mg溶解于四氢呋喃1ml、甲醇1ml中，加入1N氢氧化钠水溶液1ml，在60℃搅拌2小时。反应结束后，用1N盐酸中和，减压浓缩。将得到的残渣通过反相制备液相色谱纯化，得到目标化合物[144]的三氟醋酸盐1.7mg，为无色油状物质。

化合物[144]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.86(d，J＝7.6Hz，1H)，8.25(m，2H)，7.90-7.86(m，2H)，7.85-7.78(m，2H)，7.68-7.66(m，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，5.60(s，2H).

质谱：462(M+1)⁺.

实施例145

3-(5-(氨基羰基)-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-2-噻吩基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺[145](以下称为化合物[145])的合成

由化合物[144]和N-(2-氨基乙基)吗啉按照实施例8的方法得到目标化合物[145]的三氟醋酸盐，为无色固体。

化合物[145]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.91(d，J＝7.8Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.32(s，1H)，7.86-7.72(m，4H)，7.68-7.60(m，2H)，5.65(s，2H)，4.20-4.00(m，2H)，3.90-3.82(m，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.42-3.35(m，4H).

质谱：534(M+1)⁺.

实施例146

3-(5-(氨基羰基)-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-2-噻吩基)咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酰胺[146](以下称为化合物[146])的合成

由化合物[145]按照实施例8的方法得到目标化合物[146]的三氟醋酸盐，为无色固体。

化合物[146]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.91(d，J＝7.2Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.34(s，1H)，7.81-7.78(m，3H)，7.76(m，1H)，7.68-7.64(m，2H)，5.65(s，2H).

质谱：461(M+1)⁺.

实施例147

5-(7-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[147](以下称为化合物[147])的合成

(1)由化合物[143-5]和2-氯-α-甲基苄基醇按照实施例1-(4)的方法得到无色油状物质形态的3-[5-(叔丁氧基羰基)-4-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯目标化合物[147-1](以下称为化合物[147-1])。

(2)由化合物[147-1]按照实施例143-(7)的方法得到淡黄色固体形态的3-[5-(氨基羰基)-4-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯[147-2](以下称为化合物[147-2])。

(3)由化合物[147-2]按照实施例144的方法得到无色固体形态的3-[5-(氨基羰基)-4-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸[147-3](以下称为化合物[147-3])。

(4)将化合物[147-3]66mg溶解在1，4-二噁烷3ml、叔丁醇2ml中，加入三乙基胺45μL、叠氮化磷酸二苯酯10μL，在100℃搅拌2小时。加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[147]24mg。

化合物[147]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.46(dd，J＝2.0，7.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，7.38-7.24(m，3H)，7.21(br s，1H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.36(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，5.88(q，J＝6.4Hz，1H)，4.07(br s，2H)，1.75(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：413，415(M+1)⁺.

实施例148

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[7-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[148](以下称为化合物[148])的合成

将化合物[147-3]溶解在四氢呋喃中，缓慢滴加硼烷--四氢呋喃络合物(1.0M四氢呋喃溶液)。在室温搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过反相制备薄层色谱纯化，得到目标化合物[148]的三氟醋酸盐，为淡黄色固体。

化合物[148]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.47(d，J＝6.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.92(s，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝6.4Hz，1H)，7.48-7.21(m，3H)，7.21(s，1H)，6.12(q，J＝6.4Hz，1H)，4.88(s，2H)，1.84(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：428，430(M+1)⁺.

实施例149

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[7-(吗啉-4-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[149](以下称为化合物[149])的合成

由化合物[148]和吗啉按照实施例50的方法得到目标化合物[149]的三氟醋酸盐，为无色固体。

化合物[149]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.61(d，J＝7.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.08(s，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63-7.47(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.18(s，1H)，6.12(q，J＝6.4Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.00-3.90(m，4H)，3.35-3.33(m，4H)，1.84(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：497，499(M+1)⁺.

实施例150

5-(2-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[150](以下称为化合物[150])的合成

1)将2-氨基吡啶7.5g溶解在四氢呋喃180ml中，在室温向其中加入溴代丙酮酸乙酯11.2ml。在90℃加热反应液，加热回流一夜。将反应液冷却至室温，滤取得到的固体，用四氢呋喃洗涤固体。将得到的固体用乙醇结晶，滤取得到的结晶，减压干燥，将滤液进一步浓缩后，用乙醇结晶，由此得到咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯[150-1](以下称为化合物[150-1])5.6g。

(2)由化合物[150-1]按照实施例1-(1)(2)的方法得到3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-炔-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。由得到的化合物和化合物[143-4]按照实施例1-(3)的方法得到3-[5-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-噻吩基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。接着，由得到的化合物和2-氯-α-甲基苄基醇按照实施例1-(4)的方法得到3-[5-(叔丁氧基羰基)-4-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯[150-2](以下称为化合物[150-2])。

(3)将化合物[150-2]溶解在甲醇中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液，在室温搅拌过夜。在减压条件下馏去反应溶剂，向得到的残渣中加入1N盐酸，减压浓缩。向得到的残渣中加入乙醇，滤去生成的不需要的物质，浓缩滤液，得到3-[5-(叔丁氧基羰基)-4-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[150-3](以下称为化合物[150-3])。

(4)由化合物[150-3]按照实施例147-(4)的方法得到5-[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-3-(1-2-氯苯基乙氧基)-2-噻吩甲酸叔丁酯[150-4](以下称为化合物[150-4])。

(5)由化合物[150-4]按照实施例10-(2)的方法得到无色固体形态的目标化合物[150]。

化合物[150]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.15(d，J＝6.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.0Hz，7.6Hz，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.20-7.15(m，1H)，6.77(dt，J＝1.0，6.8Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.89(q，J＝6.8Hz，1H)，1.77(d，J＝6.8Hz，3H).

质谱：413，415(M+1)⁺.

实施例151

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[2-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[151](以下称为化合物[151])的合成

(1)将化合物[150-3]214mg在氮气氛中溶解在无水四氢呋喃10ml中，向其中加入碳酰二咪唑348mg，在室温下搅拌一夜。将反应液冷却至0℃，向其中加入硼氢化钠33mg的水溶液，在室温搅拌7小时。在减压条件下浓缩反应液，将得到的残渣注入饱和氯化铵水溶液中，用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥，在减压条件下馏去溶液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[2-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-2-噻吩甲酸叔丁酯[151-1](以下称为化合物[151-1])147mg。

(2)将化合物[151-1]43mg溶解在氯仿5ml中，在室温下加入二氧化锰125mg，搅拌1小时。用硅藻土过滤反应液，在减压下浓缩滤液，得到3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(2-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-噻吩甲酸叔丁酯[151-2](以下称为化合物[151-2])37mg。

(3)将化合物[151-2]37mg溶解在二氯甲烷2ml中，在0℃加入三氟化(二乙氨基)硫(DAST)30μL，搅拌1小时。向反应液中加入甲醇，将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，在减压下馏去溶剂。将得到的残渣通过制备薄层硅胶色谱纯化，得到3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(2-(二氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-噻吩甲酸叔丁酯[151-3](以下称为化合物[151-3])20mg。

(4)由化合物[151-3]20mg按照实施例10-(2)的方法得到无色固体形态的目标化合物[151]15mg。

化合物[151]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.18(d，J＝7.0Hz，1H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.36-7.24(m，3H)，6.87(t，J＝7.0Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.60(t，J＝54.0Hz，1H)，5.88(q，J＝6.4Hz，1H)，1.78(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：448，450(M+1)⁺.

实施例152

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[152](以下称为化合物[152])的合成

(1)将化合物[143-4]在氮气氛围中溶解于无水甲醇中，在冰冷却下加入甲醇钠4.32g，在室温搅拌5分钟。向得到的反应液中加入丁炔二酸二甲酯13.6g的无水甲醇50ml溶液，在室温搅拌20分钟。将反应液冷却至0℃，加入乙酸4.58ml，在减压下馏去反应液。将得到的残渣倒入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到2-(叔丁基)5-甲基3-羟基-2，5-噻吩二甲酸[152-1](以下称为化合物[152-1])12.3g。

(2)将化合物[152-1]5.0g在氮气氛围中溶解在无水四氢呋喃中，向其中加入(S)-α-(2-氯苯基)乙醇4.5g，冷却至0℃。向其中加入三丁基膦6.68ml、二异丙基偶氮二甲酸8.60ml，升至室温。将反应液在室温搅拌2小时后，在冰冷却下将反应液注入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，在减压下馏去溶剂。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到2-(叔丁基)5-甲基3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧-2，5-噻吩二甲酸[152-2](以下称为化合物[152-2])7.6g。

(3)将化合物[152-2]7.6g溶解在甲醇-四氢呋喃的混合溶剂(4∶1)125ml中，在冰冷却下向其中加入1N氢氧化钠水溶液25ml，在室温搅拌一夜。在减压下浓缩反应液，将得到的残渣冷却至0℃，向其中加入1N盐酸，调为酸性。用氯仿萃取得到的水溶液，用无水硫酸钠干燥后，在减压下除去溶剂，得到5-(叔丁氧基羰基)-4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基-2-噻吩甲酸[152-3](以下称为化合物[152-3])6.8g。

(4)将化合物[152-3]6.8g在氮气氛围中溶解在无水四氢呋喃40ml中，在冰冷却下向其中加入1M硼烷四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(62ml)，升至室温，在同一温度下搅拌2天。在冰冷却下向反应液中加入甲醇后，在减压下除去溶剂。将得到的残渣溶解在乙酸乙酯中，注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到叔丁基3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基-5-(羟基甲基)-2-噻吩甲酸叔丁酯[152-4](以下称为化合物[152-4])6.1g。

(5)将化合物[152-4]6.1g溶解在氯仿100ml中，在室温加入二氧化锰14.4g，搅拌1小时。向其中再加入7.2g二氧化锰，搅拌30分钟。用硅藻土过滤反应液，用氯仿充分洗涤，在减压下除去滤液，得到3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基-5-甲酰基-2-噻吩甲酸叔丁酯[152-5](以下称为化合物[152-5])6.1g。得到的化合物不经进一步纯化即用于下面的反应。

(6)将氯化甲氧基甲基三苯基鏻6.1g在氮气氛围中加入四氢呋喃70ml中，在冰冷却下向其中加入1.5M二异丙氨基锂的环己烷溶液10.9ml，在同温度下搅拌1个半小时。向其中加入化合物[152-5]3.0g的四氢呋喃溶液15ml，升至室温。在室温下搅拌一夜后，将反应液注入用冰冷却的饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基-5-[(E)-2-甲氧基乙炔基]-2-噻吩甲酸叔丁酯[152-6E](以下称为化合物[152-6E])1.5g、3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基-5-[(Z)-2-甲氧基乙炔基]-2-噻吩甲酸叔丁酯[152-6Z](以下称为化合物[152-6Z])738mg。

(7)将化合物[152-6E]30mg溶解在二噁烷和水的混合溶剂(3∶1)2ml中，在冰冷却下加入N-溴代琥珀酰亚胺14mg，在同温度下搅拌30分钟。向其中加入3-甲基-2-氨基吡啶12mg，升至室温，搅拌1小时。将反应液加热至50℃，再搅拌一夜。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。将反应液用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩溶剂，将得到的残渣通过制备薄层硅胶色谱纯化，得到3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基-5-(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2-噻吩甲酸叔丁酯[152-7](以下称为化合物[152-7])11mg。

(8)将化合物[152-7]11mg溶解在乙醇2ml中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液1ml，在80℃搅拌一夜。将反应液冷却至0℃，向其中加入1N盐酸1ml，在减压下浓缩溶剂，使其干固。向其中加入N，N-二甲基甲酰胺2ml，在室温向得到的溶液中加入氯化铵12mg、三乙基胺63μL、羟基苯并三唑35mg、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺44mg，在同温度下搅拌5小时。将反应液注入饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶剂，将得到的残渣通过制备薄层硅胶色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[152]7.0mg。

化合物[152]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.11(d，J＝7.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.47(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.32-7.25(m，2H)，7.23(br s，1H)，7.04(d，J＝7.0Hz，1H)，6.78(t，J＝7.0Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.90(q，J＝6.4Hz，1H)，5.70(br s，1H)，2.62(s，3H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：412，414(M+1)⁺.

实施例153

3-{5-(氨基羰基)-4-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯[153](以下称为化合物[153])的合成

(1)由6-氨基-2-吡啶甲酸甲酯按照实施例143-(1)～(5)的方法得到3-[5-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-2-噻吩基]咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯[153-1](以下称为化合物[153-1])。

(2)由化合物[153-1]和2-氯-α-甲基苄基醇按照实施例1-(4)的方法得到3-{5-(叔丁氧基羰基)-4-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸甲酯[153-2](以下称为化合物[153-2])。

(3)由化合物[153-2]按照实施例143-(7)的方法得到无色固体形态的目标化合物[153]。

化合物[153]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.80(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.46(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，7.31-7.24(m，3H)，6.52(s，1H)，5.81(q，J＝6.4Hz，1H)，3.41(s，3H)，1.74(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：456，458(M+1)⁺.

实施例154

3-{5-(氨基羰基)-4-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}咪唑并[1，2-a]吡啶-5-甲酸[154](以下称为化合物[154])的合成

由化合物[153]按照实施例144的方法得到目标化合物[154]的三氟醋酸盐，为无色固体。

化合物[154]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.14(s，1H)，8.03(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.0，7.6Hz，1H)，7.42-7.30(m，3H)，6.91(s，1H)，5.93(q，J＝6.4Hz，1H)，1.79(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：442，444(M+1)⁺.

实施例155

5-(5-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[155](以下称为化合物[155])的合成

由化合物[154]按照实施例147-(4)的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[155]。

化合物[155]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.55(s，1H)，7.51-7.39(m，2H)，7.33-7.25(m，3H)，7.18-7.12(m，2H)，6.51(s，1H)，6.20(brs，1H)，5.97(dd、J＝2.0，6.4Hz，1H)，5.85(q，J＝6.4Hz，1H)，4.17(s，2H)，1.75(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：413，415(M+1)⁺.

实施例156

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[5-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[156](以下称为化合物[156])的合成

由化合物[154]按照实施例148的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[156]。

化合物[156]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.26(m，5H)，6.93(d，J＝7.2Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.84(q，J＝6.4Hz，1H)，5.72(br s，1H)，4.32(d，J＝12.5Hz，1H)，4.26(d，J＝12.5Hz，1H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：428，430(M+1)⁺.

实施例157

2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1，3-噻唑-5-甲酸[157](以下称为化合物[157])的合成

(1)由化合物[1-1]1.81g按照实施例45的方法得到淡黄色油状物质形态的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸甲酯目标化合物[157-1](以下称为化合物[157-1])650mg。

(2)由化合物[157-1]650mg按照实施例10-(2)的方法得到淡黄色油状物质形态的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺[157-2](以下称为化合物[157-2])536mg。

(3)将化合物[157-2]536mg溶解在甲苯20ml中，加入劳氏试剂790mg，加热回流一夜。滤去不溶物，减压浓缩滤液。将残渣溶解在乙醇20ml中，加入溴代丙二酸二乙酯672μL，加热回流4小时。减压浓缩溶剂，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的4-羟基-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[157-3](以下称为化合物[157-3])536mg。

(4)由化合物[157-3]83mg和2-三氟甲基苄基溴按照实施例10-(1)的方法得到淡黄色油状物质形态的2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[157-4](以下称为化合物[157-4])66mg。

(5)由化合物[157-4]按照实施例1-(5)的方法得到无色固体形态的目标化合物[157]。

化合物[157]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.24(d，J＝7.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.80-7.70(m，5H)，7.45-7.40(m，1H)，6.96(d，J＝3.6Hz，1H)，5.94(s，2H).

质谱：420(M+1)⁺.

实施例158

2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺[158](以下称为化合物[158])的合成

由化合物[157]按照实施例8的方法得到无色固体形态的目标化合物[158]。

化合物[158]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.24(d，J＝7.2Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.90-7.75(m，5H)，7.64-7.60(m，2H)，7.22-7.21(m，1H)，7.00(br s，1H)，5.89(s，2H).

质谱：419(M+1)⁺.

实施例159

4-[(2-氟苄基)氧基]-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺[159](以下称为化合物[159])的合成

由化合物[157-3]和2-氟苄基溴按照实施例10的方法得到无色固体形态的目标化合物[159]。通过LC-MS对目标化合物进行了鉴定。

质谱：369(M+1)⁺。

实施例160

4-[(2-氯吡啶-3-基)甲氧基]-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺[160](以下称为化合物[160])的合成

(1)由2-氯代烟酰氯按照实施例5-(1)的方法得到淡黄色油状物质形态的2-氯-3-吡啶基)甲醇[160-1](以下称为化合物[160-1])。

(2)由化合物[160-1]和化合物[157-3]按照实施例20的方法得到无色固体形态的目标化合物[160]。

化合物[160]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.24(d，J＝6.8Hz，1H)，8.42(dd，J＝2.0，4.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.01(br s，2H)，7.84(d，J＝2.0，7.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.0，7.2Hz，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.32(dd，J＝4.8，7.6Hz，1H)，7.06-7.03(m，1H)，5.78(s，2H).

质谱：386，388(M+1)⁺.

实施例161

4-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺[161](以下称为化合物[161])的合成

由2-氯-α-甲基苄基醇和化合物[157-3]按照实施例20的方法得到目标化合物[161]的三氟醋酸盐，为无色固体。

化合物[161]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：9.29(d，J＝6.8Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.88-7.86(m，2H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝6.4Hz，1H)，7.40-7.32(m，3H)，6.57(q，J＝6.4Hz，1H)，1.85(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：399，401(M+1)⁺.

实施例162

5-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1，3-噁唑-4-甲酰胺[162](以下称为化合物[162])的合成

(1)由化合物[157-1]670mg和氨基丙二酸二乙酯按照实施例10-(2)的方法得到淡褐色固体形态的2-[(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基羰基)氨基]丙二酸二乙酯[162-1](以下称为化合物[162-1])660mg。

(2)将化合物[162-1]300mg溶解在2-氯-α-甲基苄醇中，在190℃搅拌一夜。恢复至室温，将反应混合物通过反相制备液相色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的双(1-氯苯基乙基)2-[(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基羰基)氨基]丙二酸[162-2](以下称为化合物[162-2])54mg。

(3)将化合物[162-2]54mg溶解在二氯甲烷6ml中，加入三乙基胺60μL、碘53mg、三苯基膦55mg，在室温搅拌1小时。减压浓缩溶剂，将残渣通过制备薄层色谱纯化，得到黄色油状物质形态的1-氯苯基乙基2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-5-(1-氯苯基乙氧基)-1，3-噁唑-4-甲酸化合物[162-3](以下称为化合物[162-3])31mg。

(4)由化合物[162-3]按照实施例10-(2)的方法得到无色固体形态的目标化合物[162]。

化合物[162]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.22(d，J＝6.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.40-7.30(m，3H)，7.28-7.25(m，1H)，7.03(dd，J＝6.0，6.0Hz，1H)，6.60(br s，1H)，6.43(q，J＝6.4Hz，1H)，1.81(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：383，385(M+1)⁺.

实施例163

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基噻吩-2-甲酰胺[163](以下称为化合物[163])的合成

由化合物[152-6Z]30mg和2-氨基吡嗪11mg按照实施例152-(7)～(8)的方法得到无色固体形态的目标化合物[163]4.7mg。

化合物[163]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.14(d，J＝1.2Hz，1H)，8.13(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，7.95(d，J＝4.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.36-7.26(m，2H)，6.79(s，1H)，5.91(q，J＝6.4Hz，1H)，1.78(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：399，401(M+1)⁺.

实施例164

3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-乙氧基咪唑并[1，2-a]哒嗪-3-基)噻吩-2-甲酰胺[164](以下称为化合物[164])的合成

由化合物[152-6Z]36mg和2-氨基-6-氯代哒嗪18mg按照实施例152-(7)～(8)的方法得到无色固体形态的目标化合物[164]4.8mg。

化合物[164]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.86(s，1H)，7.81(d，J＝9.6Hz，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.33-7.22(m，2H)，7.08(s，1H)，6.73(d，J＝9.6Hz，1H)，5.90(q，J＝6.4Hz，1H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H)，1.50(t，J＝7.2Hz，3H).

质谱：443，445(M+1)⁺.

实施例165

3-{1-[2-氯-5-羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[165](以下称为化合物[165])的合成

(1)由5-溴-2-氯苯甲酸2.0g按照实施例55-(1)(2)的方法得到无色油状物质形态的1-(5-溴-2-氯苯基)-1-乙酮[165-1](以下称为化合物[165-1])1.65g。

(2)由化合物[165-1]700mg按照实施例55-(3)～(5)的方法得到淡褐色油状物质形态的1-[5-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基)-2-氯苯基]-1-乙醇[165-2](以下称为化合物[165-2])90mg。

(3)由化合物[165-2]和化合物[1-3]按照实施例20的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[165]。

化合物[165]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.87(d，J＝5.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.11(br s，1H)，8.08(dd，J＝1.0，10.2Hz，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(d，J＝5.8Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.68(m，1H)，7.58(s，1H)，7.50-7.46(m，2H)，6.41(q，J＝6.3Hz，1H)，5.70(br s，1H)，4.86(d，J＝4.4Hz，2H)，2.11(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：428，430(M+1)⁺.

实施例166、167

3-{1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(R体或S体中的任一种光学异构体)[166](以下称为化合物[166])和3-{1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺(与化合物[166]不同的光学异构体)[167](以下称为化合物[167])的合成

将化合物[55](外消旋混合物)40mg通过キラルパツクAD-H(Chiralpack AD-H，Daicel化学工业)以己烷-乙醇作为洗脱液进行光学拆分。分析条件如下：

分析条件：

柱子：キラルパツクAD-H(Chiralpack AD-H，Daicel化学工业)、直径为0.46mm，长250mm

洗脱液：己烷-乙醇(65∶35)

流速：1.0ml/min

减压浓缩得到的溶液，得到白色固体形态的目标化合物[166]10.5mg(RT＝15.9分钟)，和白色固体形态的目标化合物[167]10.1mg(RT＝21.1分钟)。

化合物[166]的光谱数据如下所示：

质谱：428，430(M+1)⁺.

化合物[167]的光谱数据如下所示：

质谱：428，430(M+1)⁺.

实施例168

3-{(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[168](以下称为化合物[168])的合成

(1)将3-羟基-4-甲基-苯甲酸甲酯22.0g溶解在N，N-二甲基甲酰胺500ml中，加入碳酸钾36.7g，在100℃缓慢滴加将氯二氟乙酸甲酯23g溶解在N，N-二甲基甲酰胺200ml中得到的溶液。在100℃加热2小时后，过滤不溶物，减压馏去反应液。向残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色油状物质形态的3-二氟甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯[168-1](以下称为化合物[168-1])16.6g。

(2)将化合物[168-1]16.6g溶解在四氯化碳300ml中，加入N-溴代琥珀酰亚胺34.2g、过氧化苯甲酰745mg，在氮气氛围中在70℃搅拌一夜。将反应液恢复至室温，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将残渣溶解在乙腈250ml中，加入乙酸钾30.2g、18-冠醚-64.0g，在90℃搅拌一夜。过滤不溶物，减压浓缩滤液。向残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在甲醇300ml中，在冰冷却下加入甲醇钠8.3g，在室温搅拌3小时。在减压条件下浓缩反应液，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到白色固体形态的3-二氟甲氧基-4-甲酰基苯甲酸甲酯[168-2](以下称为化合物[168-2])14.4g。

(3)将化合物[168-2]14.4g溶解在四氢呋喃200ml中，在氮气氛围中在-78℃加入甲基溴化镁(3.0M四氢呋喃溶液)23ml。在-78℃搅拌4小时，加入饱和氯化铵水溶液，加入5N盐酸15ml，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在四氢呋喃300ml中，加入四氢硼酸锂，在60℃搅拌4小时。加入水，加入5N盐酸30ml，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺200ml中，在0℃加入咪唑7.32g、叔丁基二甲基氯硅烷8.35g，搅拌3小时。加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-2-(二氟甲氧基)苯基]乙醇[168-3](以下称为化合物[168-3])15.5g。

(4)将化合物[168-3]15.4g溶解在氯仿700ml中，在室温加入二氧化锰40.2g，在60℃搅拌一夜。用硅藻土过滤反应液，在减压条件下浓缩滤液，得到淡黄色油状物质形态的1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-2-(二氟甲氧基)苯基]乙酮[168-4](以下称为化合物[168-4])13.4g。

(5)按照文献(J.Am.Chem.Soc.，109，7925，(1987))所述的方法，将R-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-propano-1，3，2-oxazaborolidine1.13g溶解在四氢呋喃130ml中，在氮气氛围中在0℃加入硼烷-二甲基硫醚络合物(10M二甲基硫醚溶液)2.43ml，在同一温度下搅拌20分钟，在0℃缓慢滴加将化合物[168-4]13.4g溶解在四氢呋喃300ml中得到的溶液。在0℃搅拌一夜后，加入甲醇，减压浓缩反应液。向残渣中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状物质形态的(1S)-1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-2-(二氟甲氧基)苯基]乙醇[168-5](以下称为化合物[168-5])11.4g。

化合物[168-5]的立体结构通过文献(J.Am.Chem.Soc.，113，4092(1991))所述的方法确定。

(6)按照文献(Bull.Chem.Soc.Jpn.，69，1079(1996))所述的方法，将化合物[168-5]溶解在己烷100ml、乙酸乙烯酯100ml中，加入リパ一ゼPS-C 15g，在37℃搅拌一夜。用硅藻土过滤不溶物，将滤液通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状物质形态的化合物[168-5]10.6g。

(7)将化合物[1-3]1.2g溶解在四氢呋喃60ml中，加入化合物[168-5]1.45g、三丁基膦2.12ml、偶氮二甲酸二异丙酯1.72ml，在60℃搅拌2小时。加入甲醇，减压浓缩溶剂，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的3-{(1R)-1-[4-({叔丁氧基(二甲基)甲硅烷基}氧基}甲基)-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸甲酯[168-6](以下称为化合物[168-6])2.95g(不含杂质)。

(8)将化合物[168-6]2.95g加入氨(甲醇溶液，7M)40ml中，在密封管中在90℃搅拌4天。将反应混合物浓缩后，将得到的残渣通过反相制备液相色谱纯化，得到无色油状物质形态的目标化合物[168]2.0g。

化合物[168]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.33(d，J＝6.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.66(d，J＝9.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25-7.22(m，3H)，6.90(t，J＝6.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.68(t，J＝73.6Hz，1H)，5.85(q，J＝6.3Hz，1H)，5.76(br s，1H)，4.72(s，2H)，1.76(d，J 6.8Hz，3H).

质谱：460(M+1)⁺.

实施例169

3-{(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)-4-甲酰基苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[169](以下称为化合物[169])的合成

由化合物[168]114mg按照实施例108-(2)的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[169]99mg。

化合物[169]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.99(s，1H)，8.33(d，J＝6.8Hz，1H)，7.79-7.66(m，5H)，7.26(m，1H)，7.19(br s，1H)，6.89(t，J＝6.8Hz，1H)，6.77(t，J＝72.7Hz，1H)，6.76(s，1H)，5.89(m，2H)，1.79(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：458(M+1)⁺.

实施例170

4-((1R)-1-{[2-(氨基羰基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-噻吩基]氧基}乙基)-3-(二氟)甲氧基苯甲酸[170](以下称为化合物[170])的合成

由化合物[169]94mg按照实施例142的方法得到白色固体形态的目标化合物[170]11mg。

化合物[170]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.52(d，J＝6.8Hz，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.78-7.63(m，4H)，7.38(m，1H)，7.27(m，1H)，7.27(t，J＝84.4Hz，1H)，7.10(br s，1H)，7.05(m，1H)，6.20(q，J＝6.3Hz，1H)，1.71(d，J＝6.8Hz，3H).

质谱：474(M+1)⁺.

实施例171

3-((1R)-1-{2-氯-4-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[171](以下称为化合物[171])的合成

(1)将(1S)-1-(4-溴-2-氯苯基)乙醇438mg溶解在二甲基甲酰胺5ml中，加入咪唑250mg、叔丁基氯二甲基硅烷340mg。在室温搅拌3小时后，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色油状物质形态的[(1S)-1-(4-溴-2-氯苯基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷[171-1](以下称为化合物[171-1])633mg。

(2)将化合物[171-1]300mg、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(II)、二氯甲烷加成物70mg、乙酸钾250mg、双(频哪醇)二硼(diboron)300mg溶解在二甲基亚砜4ml中，在氮气氛围中，在80℃搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的叔丁基{(1S)-1-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)苯基]乙氧基}二甲基硅烷[171-2](以下称为化合物[171-2])273mg。

(3)将化合物[171-2]272mg溶解在氯仿8ml中，在0℃加入碳酸氢钠160mg、间氯过苯甲酸155mg。在同温度下搅拌2小时后，加入间氯过苯甲酸40mg，进一步搅拌1小时。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的4-((1S)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯苯酚[171-3](以下称为化合物[171-3])185mg。

(4)将化合物[171-3]145mg溶解在乙腈5ml中，加入碳酸钾250mg、2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃100μL，加热回流4小时。将反应混合物恢复至室温后，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的叔丁基((1S)-1-{2-氯-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}乙氧基)二甲基硅烷[171-4]180mg(以下称为化合物[171-4])。

(5)将化合物[171-4]180mg溶解在四氢呋喃中，加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)0.85ml，在室温搅拌6小时。浓缩反应混合物，将残渣通过色谱纯化，得到无色油状物质形态的(1S)-1-{2-氯-4-[2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}乙醇[171-5]134mg(以下称为化合物[171-5])。

(6)将化合物[171-5]134mg、化合物[1-3]160mg溶解在四氢呋喃4ml中，加入三丁基膦200μL、偶氮二甲酸二异丙酯160μL，在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩后，用色谱纯化，得到甲基3-((1R)-1-{2-氯-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸酯[171-6]418mg(以下称为化合物[171-6])，为红茶色无定形状物质。

(7)将化合物[171-6]418mg溶解在氨(甲醇溶液、7M)8ml中，在密封管中在70℃搅拌3天。浓缩反应混合物后，将得到的残渣通过反相制备液相色谱纯化，得到3-((1R)-1-{2-氯-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[171-7]126mg(以下称为化合物[171-7])，为淡褐色无定形状物质。

(8)将化合物[171-7]126mg溶解在四氢呋喃0.5ml中，加入水0.5ml、乙酸2ml，在室温搅拌一夜。浓缩反应混合物后，将得到的残渣通过色谱纯化，得到白色固体形态的3-{(1R)-1-[2-氯-4-(2-羟基乙氧基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[171-8]79mg(以下称为化合物[171-8])。

(9)将化合物[171-8]30mg溶解在氯仿2ml中，加入四溴化碳32mg、三苯基膦20mg，在室温搅拌一夜。浓缩反应混合物后，将得到的残渣溶解在二甲基亚砜2ml中，加入甲基胺(40％水溶液)160μL，在室温搅拌4小时。将反应混合物直接通过反相制备液相色谱纯化，得到白色固体形态的目标化合物[171]2.8mg。

化合物[171]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：：8.51(d，J＝6.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.68-7.71(m，2H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.22(s，1H)，7.05-7.11(m，3H)，6.98(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，5.97(q，J＝6.8Hz，1H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.69(d，J＝6.8Hz，3H).

质谱：471，473(M+1)⁺.

实施例172

3-((1R)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[172](以下称为化合物[172])的合成

(1)按照文献(J.Am.Chem.Soc.，109，7925，(1987))所述的方法，将R-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-propano-1，3，2-oxazaborolidine1.58g溶解在四氢呋喃250ml中，在0℃在氮气氛围中加入硼烷-二甲基硫醚络合物(10M二甲基硫醚溶液)3.42ml，在同一温度下搅拌10分钟，在0℃缓慢滴加将化合物[55-2]13.3g溶解在四氢呋喃100ml中得到的溶液。在0℃搅拌6小时后，加入水，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的(1S)-1-(4-溴-2-氯苯基)乙醇[172-1](以下称为化合物[172-1])14.3g。按照文献(Bull.Chem.Soc.Jpn.，69，1079(1996))所述的方法，将化合物[172-1]14.3g溶解在己烷100ml、乙酸乙烯酯100ml中，加入リパ一ゼPS-C 8.0g，在37℃搅拌一夜。用硅藻土过滤不溶物，将滤液通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状物质形态的化合物[172-1]13.8g。

(2)将化合物[172-1]13.8g溶解在N，N-二甲基甲酰胺150ml、甲醇150ml中，加入1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)4.8g、二异丙基乙基胺20.6ml，在一氧化碳气氛(1个大气压)中，在90℃搅拌一夜。恢复至室温，过滤不溶物，加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的3-氯-4-[(1S)-1-羟基乙基]苯甲酸甲酯[172-2]10.8g(以下称为化合物[172-2])。

(3)将化合物[172-2]10.8g溶解在四氢呋喃300ml中，加入四氢硼酸锂2.18g，在60℃搅拌4小时。加入水，加入5N盐酸30ml，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到淡黄色油状物质形态的(1S)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙醇[172-3](以下称为化合物[172-3])9.97g。

(4)将化合物[172-3]7.1g溶解在N，N-二甲基甲酰胺100ml中，在0℃加入咪唑5.45g、叔丁基二甲基氯硅烷5.66g，在室温搅拌10小时。加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到淡黄色油状物质形态的(1S)-1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-2-氯苯基]乙醇[172-4](以下称为化合物[172-4])9.5g。化合物[172-4]的立体结构通过文献(J.Am.Chem.Soc.113，4092(1991))所述的方法进行了确定。

(5)将化合物[172-4]120mg和化合物[1-3]109mg溶解在四氢呋喃4ml中，加入三丁基膦250μL、偶氮二甲酸二异丙酯197μL，在60℃搅拌4小时。加入甲醇，减压浓缩溶剂，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到3-{(1R)-1-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]甲基)-2-氯苯基}乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸甲酯[172-5](以下称为化合物[172-5])190mg。

(6)将化合物[172-5]190mg溶解在四氢呋喃2ml、甲醇2ml中，加入2N氢氧化钠水溶液1ml，在室温搅拌一夜。在反应物中加入2N盐酸，浓缩混合物。将残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺4ml中，加入氯化铵150mg、1-羟基苯并三唑170mg、二异丙基乙基胺220μL、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺240mg，在室温搅拌一夜。加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到白色固体形态的3-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[172-6](以下称为化合物[172-6])。

(7)将化合物[172-6]8mg溶解在氯仿2ml中，在0℃加入二异丙基乙基胺10μL、甲磺酰氯3μL。在同温度下搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在二甲基亚砜0.3ml中，加入二甲基胺80μL，在室温搅拌一夜。将反应混合物通过反相制备液相色谱纯化，得到目标化合物[172]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[172]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.73(d，J＝6.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.95(m，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.30(s，1H)，6.18(q，J＝6.6Hz，1H)，4.33(s，2H)，2.88(s，6H)，1.85(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：455，457(M+1)⁺.

实施例173

3-((1R)-1-{2-氯-4-[(乙基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[173](以下称为化合物[173])的合成

由化合物[172-6]8mg和乙基胺按照实施例172-(7)的方法得到的目标化合物[173]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[173]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.74(br s，2H)，8.70(d，J＝6.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.85(m，2H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.49(dd，J＝1.4，8.3Hz，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.16(br s，1H)，6.06(q，J＝6.3Hz，1H)，4.10(m，2H)，2.95(q，J＝6.3Hz，2H)，1.72(d，J＝6.3Hz，3H)，1.15(t，J＝6.8Hz，3H).

质谱：455，457(M+1)⁺.

实施例174

3-[(1R)-1-(2-氯-4-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[174](以下称为化合物[174])的合成

由化合物[172-6]8mg和2-氨基-2-甲基-1-丙醇按照实施例172-(7)的方法得到目标化合物[174]的三氟醋酸盐，为无色油状物质。

化合物[174]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.23(m，3H)，6.90(t，J＝6.7Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.87(q，J＝6.3Hz，1H)，5.73(br s，1H)，3.69(s，2H)，3.38(s，2H)，1.75(d，J＝6.3Hz，3H)，1.14(s，6H).

质谱：499，501(M+1)⁺.

实施例175

3-{(1R)-1-[2-氯-4-({[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[175](以下称为化合物[175])的合成

将化合物[172-6]50mg溶解在氯仿3ml中，加入二异丙基乙基胺42μL、甲磺酰氯12μL。在0℃搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在二甲基亚砜0.3ml中，加入L-alaninol100μL，在室温搅拌一夜。将反应混合物通过反相制备液相色谱纯化，将得到的流份用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色油状物质形态的目标化合物[175]7.0mg。

化合物[175]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.47(d，J＝6.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.19(s，1H)，7.09(m，2H)，6.00(q，J＝6.3Hz，1H)，4.48(t，J＝5.4Hz，1H)，3.68(q，J＝14.6Hz，2H)，3.22(t，J＝5.9Hz，2H)，2.56(m，1H)，1.71(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：485，487(M+1)⁺.

实施例176

3-((1R)-1-{2-氯-4-[(环戊基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[176](以下称为化合物[176])的合成

将化合物[172-6]15mg溶解在氯仿2ml中，加入二异丙基乙基胺13μL、甲磺酰氯3μL。在0℃搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在二甲基亚砜0.3ml中，加入环戊基胺80μL，在室温搅拌一夜。将反应混合物通过反相制备液相色谱纯化，将得到的流份用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色油状物质形态的目标化合物[176]14.0mg。

化合物[176]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.47(d，J＝6.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.68(d，J＝9.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(d，J＝1.5Hz，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.17(s，1H)，7.10-7.07(m，2H)，6.00(q，J＝6.3Hz，1H)，3.60(s，2H)，2.89(m，1H)，1.71(d，J＝6.3Hz，3H)，1.60-1.52(m，4H)，1.39-1.20(m，4H).

质谱：495，497(M+1)⁺.

实施例177

3-((1R)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[177](以下称为化合物[177])的合成

将化合物[172-6]15mg溶解在氯仿2ml中，加入二异丙基乙基胺13μL、甲磺酰氯3μL。在0℃搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在二甲基亚砜0.3ml中，加入叔丁基胺80μL，在室温搅拌一夜。将反应混合物通过反相制备液相色谱纯化，将得到的流份用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色油状物质形态的目标化合物[177]13mg。

化合物[177]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.47(d，J＝6.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.17(s，1H)，7.10(m，2H)，5.99(q，J＝6.3Hz，1H)，3.59(s，2H)，1.70(d，J＝6.3Hz，3H)，1.02(s，9H).

质谱：483，485(M+1)⁺.

实施例178

5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-{1-[4-[(甲基氨基)甲基]-2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺[178](以下称为化合物[178])的合成

(1)将4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸1.02g溶解在甲醇30ml中，加入亚硫酰氯1.0ml。在70℃搅拌一夜，向反应液中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状物质形态的(4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯[178-1](以下称为化合物[178-1])1.06g。

(2)将化合物[178-1]1.06g溶解在四氯化碳25ml中，加入N-溴代琥珀酰亚胺865mg、过氧化苯甲酰47mg，在氮气氛围中在70℃搅拌一夜。用硅藻土过滤不溶物，在减压条件下浓缩滤液。将残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺10ml中，加入乙酸钾500mg，在室温搅拌一夜。加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状物质形态的4-乙酰氧基甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯[178-2](以下称为化合物[178-2])700mg。

(3)按照文献(Tetrahedron Lett.，1995，36，5461)所述的方法，将化合物[178-2]700mg溶解在四氢呋喃20ml中，加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐617mg，在0℃加入异丙基溴化镁6.3ml。在室温搅拌一夜，加入水，加入5N盐酸30ml，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状物质形态的4-(羟基甲基)-N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺[178-3](以下称为化合物[178-3])346mg。

(4)将化合物[178-3]346mg溶解在四氢呋喃5ml中，在氮气氛围中在-20℃加入甲基氯化镁(3M四氢呋喃溶液)1.14ml。恢复至室温，搅拌一夜，加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在四氢呋喃5ml中，加入硼氢化钠50mg，在室温搅拌一夜。加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺2ml中，加入咪唑122mg、叔丁基二甲基氯硅烷135mg，在室温搅拌4小时。加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到黄色油状物质形态的1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基-2-三氟甲基苯基]乙醇[178-4](以下称为化合物[178-4])100mg。

(5)由化合物[178-4]120mg和化合物[1-3]99mg按照实施例20的方法得到黄色油状物质形态的3-{1-[4-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[178-5]164mg(以下称为化合物[178-5])。

(6)由化合物[178-5]和甲基胺按照实施例50的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[178]。

化合物[178]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.44(d，J＝7.3Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.76(br s，1H)，7.69-7.64(m，3H)，7.36(m，1H)，7.13-7.05(m，3H)，5.97(q，J＝5.8Hz，1H)，3.65(s，2H)，2.21(s，3H)，1.73(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：475(M+1)⁺.

实施例179

3-((1R)-1-{2-(二氟甲氧基)-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[179](以下称为化合物[179])的合成

将化合物[168]17mg溶解在氯仿2ml中，加入二异丙基乙基胺13μL、甲磺酰氯3μL。在0℃搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在二甲基亚砜0.3ml中，加入甲基胺80μL，在室温搅拌一夜。将反应混合物通过反相制备液相色谱纯化，将得到的流份用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将残渣在10％盐酸甲醇中搅拌1小时后，浓缩溶剂，得到目标化合物[179]的盐酸盐7.0mg，为无色油状物质。

化合物[179]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.51(d，J＝7.3Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.69(m，2H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.30(t，J＝73.6Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.21(m，2H)，7.07(m，2H)，5.95(q，J＝6.3Hz，1H)，3.60(s，2H)，2.22(s，3H)，1.69(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：473(M+1)⁺.

实施例180

3-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[180](以下称为化合物[180])的合成

将化合物[168]17mg溶解在氯仿2ml中，加入二异丙基乙基胺13、甲磺酰氯3μL。在0℃搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在二甲基亚砜0.2ml中，加入叔丁基胺0.1mL，在室温搅拌一夜。将反应混合物通过反相制备液相色谱纯化，将得到的流份用碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色固体形态的目标化合物[180]7.9mg。

化合物[180]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.51(d，J＝6.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.69(m，2H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.30(t，J＝73.6Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.23(m，2H)，7.08(m，2H)，5.95(q，J＝6.3Hz，1H)，3.62(s，2H)，1.69(d，J＝6.3Hz，3H)，1.03(s，9H).

质谱：515(M+1)⁺.

实施例181

3-[(1R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[181](以下称为化合物[181])的合成

将化合物[168]17mg溶解在氯仿2ml中，加入二异丙基乙基胺13μL、甲磺酰氯3μL。在0℃搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在二甲基亚砜0.2ml中，加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇0.1mL，在室温搅拌一夜。将反应混合物通过反相制备液相色谱纯化，将得到的流份用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色固体形态的目标化合物[181]9mg。

化合物[181]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.50(d，J＝6.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.69(m，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.30(t，J＝73.6Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.07(m，2H)，5.95(q，J＝6.3Hz，1H)，4.51(t，J＝5.4Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.19(d，J＝5.4Hz，2H)，1.69(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(s，6H).

质谱：531(M+1)⁺.

实施例182

3-((1R)-1-{2-氯-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[182](以下称为化合物[182])的合成

(1)将2-氨基-5-溴吡啶4.0g溶解在氯仿40ml中，在室温加入氯乙醛(40％水溶液)19ml、碳酸氢钠3.8g。在室温搅拌一夜后，加入水，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色固体形态的6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶[182-1](以下称为化合物[182-1])2.92g。

(2)将化合物[182-1]2.92g溶解在乙腈60ml中，在室温加入N-碘代琥珀酰亚胺3.33g。在室温搅拌2小时后，滤取析出的粉体，用乙醚洗涤，得到淡褐色油状物质形态的6-溴-3-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶[182-2](以下称为化合物[182-2])4.25g。

(3)将化合物[182-2]4.25g溶解在四氢呋喃240ml中，加入碳酸钾3.63g、双(三苯基膦)合二氯化钯(II)1.84g、碘化铜501mg、甲基丙炔酸1.64ml，在氮气氛中在室温搅拌4小时。用硅藻土过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到3-(6-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)丙-2-酸酯(propi-2-noate)[182-3](以下称为化合物[182-3])1.82g。接着将甲醇钠352mg溶解在甲醇140ml中，加入巯基乙酸甲酯612μL，在室温搅拌10分钟。接着，加入化合物[182-3]1.82g的甲醇60ml溶液，在同一温度下搅拌6小时。加入三氟乙酸561μL，中和，减压浓缩。向残渣中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄褐色固体形态的5-(6-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯[101-1](以下称为化合物[101-1]1.64g。

(4)将化合物[101-1]200mg溶解在四氢呋喃10ml中，加入化合物[172-4]255mg、三丁基膦211μL、偶氮二甲酸二异丙酯167μL，在室温搅拌2小时。减压浓缩溶剂，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色无定形5-(6-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-{(1R)-1-[4-(叔丁基二甲基甲烷硅氧基)甲基-2-氯苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酸甲酯[182-4](以下称为化合物[182-4])537mg。

(5)向化合物[182-4]537mg中加入氨(甲醇溶液，7M)20ml，在密封管中在70℃搅拌2天。浓缩反应混合物后，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡褐色固体形态的5-(6-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-{(1R)-1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-2-氯苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺[182-5](以下称为化合物[182-5])252mg。

(6)将化合物[182-5]50mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺3mL中，加入氰化锌38mg、四(三苯基膦)合钯(0)93mg，在氮气氛中，在100℃搅拌一夜。加入氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，用甲苯共沸。将残渣溶解在四氢呋喃4ml中，加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)0.11ml。在室温搅拌1小时后，加入氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过制备薄层色谱纯化，得到乳黄色固体形态的3-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[182-6](以下称为化合物[182-6])24mg。

(7)将化合物[182-6]5mg溶解在氯仿3ml中，加入二异丙基乙基胺4μL、甲磺酰氯1.3μL。在0℃搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在四氢呋喃0.3ml中，加入甲基胺(2M四氢呋喃溶液)1ml中，在室温搅拌一夜。加入氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[182]4.5mg。

化合物[182]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.49(d，J＝1.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.74(d，J＝9.6Hz，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.6，1.6Hz，1H)，7.32-7.30(m，1H)，7.24(br s，1H)，6.79(s，1H)，5.90(q，J＝6.4Hz，1H)，5.89(br s，1H)，3.75(s，2H)，2.45(s，3H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：466，468(M+1)⁺.

实施例183

((1R)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[183](以下称为化合物[183])的合成

由化合物[182-6]5mg和二甲基胺按照实施例182-(7)的方法得到无色固体形态的目标化合物[183]5mg。

化合物[183]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.56(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.75(d，J＝9.6Hz，1H)，7.49(d，J＝1.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.6，1.6Hz，1H)，7.29(d d，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.25(br s，1H)，6.80(s，1H)，5.91(br s，1H)，5.90(q，J＝6.4Hz，1H)，3.41(s，2H)，2.23(s，6H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：480，482(M+1)⁺.

实施例184

3-[(1R)-1-(2-氯-4-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)乙氧基]-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[184](以下称为化合物[184])的合成

由化合物[182-6]5mg和2-氨基-2-甲基-1-丙醇按照182-(7)的方法得到无色固体形态的目标化合物[184]3.3mg。

化合物[184]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.40(d，J＝1.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.74(d，J＝9.6Hz，1H)，7.59(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.6，1.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.24(br s，1H)，6.79(s，1H)，5.90(br s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.37(s，2H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H)，1.14(s，6H).

质谱：524，526(M+1)⁺.

实施例185

3-((1R)-1-{2-氯-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙氧基)-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[185](以下称为化合物[185])的合成

将化合物[182-6]5mg溶解在氯仿3ml中，加入二异丙基乙基胺9μL、甲磺酰氯3μL。在室温搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在四氢呋喃1ml中，加入N-甲基哌嗪24μL，在室温搅拌一夜。加入氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[185]5.4mg。

化合物[185]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.75(d，J＝9.6Hz，1H)，7.49(d，J＝1.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.6，1.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.24(br s，1H)，6.81(s，1H)，5.98(br s，1H)，5.90(q，J＝6.4Hz，1H)，3.55-3.45(m，2H)，2.55-2.35(m，8H)，2.28(s，3H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：535，537(M+1)⁺.

实施例186

3-((1R)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[186](以下称为化合物[186])的合成

将化合物[182-6]10mg溶解在氯仿2ml中，在0℃加入二异丙基乙基胺19μL、甲磺酰氯6μL。在室温搅拌1小时，加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在四氢呋喃2ml中，加入叔丁基胺194μL，在室温搅拌一夜。加入氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[186]6.1mg。

化合物[186]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.54-8.50(m，1H)，7.85(s，1H)，7.75(d，J＝9.6Hz，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.26(br s，1H)，6.79(s，1H)，6.03(br s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，3.72(s，2H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H)，1.15(s，9H).

质谱：508，510(M+1)⁺.

实施例187

3-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[187](以下称为化合物[187])的合成

(1)由化合物[101-1]418mg和化合物[168-5]230mg按照实施例1-(4)的方法得到无色油状物质形态的5-(6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-{(1R)-1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酸甲酯[187-1](以下称为化合物[187-1])1.09g(不含杂质)。

(2)由化合物[187-1]1.09g按照实施例182-(5)(6)的方法得到无色油状物质形态的5-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-{(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺[187-2](以下称为化合物[187-2])505mg。

(3)由化合物[187-2]和叔丁基胺按照实施例186的方法得到白色固体形态的目标化合物[187]。

化合物[187]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.27(s，1H)，9.13(br s，1H)，8.07(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(br s，1H)，7.67-7.74(m，2H)，7.60(s，1H)，7.52(m，1H)，7.43(s，1H)，7.34(t，J＝72Hz，1H)，7.16(br s，1H)，6.06(q，J＝6.7Hz，1H)，4.05-4.07(m，2H)，1.72(d，J＝6.7Hz，3H)，1.34(s，9H).

质谱：540(M+1)⁺.

实施例188

5-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-3-[(1R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[188](以下称为化合物[188])的合成

由化合物[187-2]和2-氨基-2-甲基-1-丙醇按照实施例186的方法得到无色固体形态的目标化合物[188]。

化合物[188]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.25(s，1H)，8.55(br s，1H)，8.01(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(br s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.42(m，3H)，7.23(t，J＝72Hz，1H)，7.15(br s，1H)，6.07(q，J＝6.7Hz，1H)，4.04-4.07(m，2H)，3.46(s，2H)，1.72(d，J＝6.7Hz，3H)，1.23(s，6H).

质谱：556(M+1)⁺.

实施例189

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(N，N-二甲基氨基乙酰基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[189](以下称为化合物[189])的合成

(1)由化合物[101]10mg和(叔丁氧基羰基)氨基乙酸按照实施例8的方法得到淡黄色固体形态的叔丁基{[(3-{5-(氨基羰基)-4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸酯[189-1](以下称为化合物[189-1])10mg。

(2)将化合物[189-1]10mg溶解在4N盐酸-二噁烷中，在室温搅拌2小时。减压浓缩反应液，将残渣溶解在氯仿1ml、甲醇1ml中，加入甲醛(37％水溶液)12μL、氯化锌4mg和氰基三氢硼酸钠3mg的甲醇溶液153μL，在室温搅拌一夜。加入氯仿，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过制备薄层色谱纯化，得到淡黄色固体形态的目标化合物[189]5.7mg。

化合物[189]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.17(d，J＝1.6Hz，1H)，9.15(br s，1H)，7.71(s，1H)，7.62(d，J＝9.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，6.80(s，1H)，5.93(q，J＝6.4Hz，1H)，5.84(br s，1H)，3.14(s，2H)，2.43(s，6H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：498，500(M+1)⁺.

实施例190

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(1-羟基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[190](以下称为化合物[190])的合成

由化合物[119-1]7.7mg按照实施例39-(2)的方法得到淡褐色油状物质形态的目标化合物[190]2.5mg。

化合物[190]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.20(s，1H)，8.01(s，1H)，7.69-7.29(m，16H)，6.67(s，1H)，6.64(s，1H)，5.89-5.83(m，4H)，4.89(q，J＝8.0Hz，1H)，4.78(q，J＝8.0Hz，1H)，1.77-1.75(m，6H)，1.53(d，J＝8.0Hz，6H).

质谱：442，444(M+1)⁺.

实施例191

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[191](以下称为化合物[191])的合成

将化合物[119-1]5mg溶解在四氢呋喃0.5ml中，加入(三氟甲基)三甲基硅烷0.01ml，在冰冷却下加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液、1M)0.01ml。在室温搅拌1小时，在40℃搅拌一夜后，减压浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色固体形态的目标化合物[191]1.4mg。

化合物[191]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.33(s，1H)，8.23(s，1H)，7.68-7.29(m，16H)，6.67(s，1H)，6.64(s，1H)，5.87-5.80(m，4H)，5.05(q，1H)，4.95(q，1H)，1.76(d，J＝8.0Hz，6H).

质谱：496，498(M+1)⁺.

实施例192

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[192](以下称为化合物[192])的合成

由化合物[107]5mg和2-(甲基氨基)乙醇按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[192]3.7mg。

化合物[192]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.25(s，1H)，7.72(s，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，7.38(ddd，J＝1.0，8.0，8.0Hz，1H)，7.33(ddd，J＝1.0，8.0，8.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.09(q，J＝8.0Hz，1H)，3.69(t，J＝8.0Hz，2H)，3.61.(dd，J＝16，24Hz，2H)，2.60(t，J＝8.0Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.78(d，J＝8.0Hz，3H).

质谱：485，487(M+1)⁺.

实施例193

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{[(2-氟乙基)(甲基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[193](以下称为化合物[193])的合成

(1)由化合物[107]60mg和甲基胺按照实施例50的方法得到3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(甲基氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[193-1](以下称为化合物[193-1])30mg。

(2)将化合物[193-1]3.4mg溶解在二氯甲烷0.4ml中，加入4-甲基苯磺酸2-氟乙酯1.7mg和二异丙基乙基胺6μL，在室温搅拌一夜。减压浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色固体形态的目标化合物[193]1.4mg。

化合物[193]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.20(s，1H)，7.73(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.24(m，4H)，6.74(s，1H)，5.91(q，J＝8.0Hz，1H)，5.70(br s，1H)，4.58(dt，5.0，48Hz，2H)，3.57(dd，J＝13，16Hz，2H)，2.78(dt，J＝5.0，20Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.77(d，J＝8.0Hz，3H).

质谱：487，489(M+1)⁺.

实施例194

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{[甲基(吡啶-2-基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[194](以下称为化合物[194])的合成

由化合物[107]5mg和2-(甲基氨基)吡啶按照实施例50的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[194]1.0mg。

化合物[194]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.24(s，1H)，8.22(d，J＝5.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.41(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，7.35-7.20(m，4H)，6.73(s，1H)，6.64(dd，J＝5.0，7.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，5.88(q，J＝8.0Hz，1H)，5.74(br s，1H)，4.85(dd，J＝12，16Hz，2H)，2.98(s，3H)，1.76(d，J＝8.0Hz，3H).

质谱：518，520(M+1)⁺.

实施例195

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{[(1H-咪唑-2-基甲基)(甲基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[195](以下称为化合物[195])的合成

由化合物[193-1]10mg和2-咪唑甲醛7mg按照实施例109的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[195]8.0mg。

化合物[195]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.25(s，1H)，7.72(s，1H)，7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.34-7.24(m，5H)，7.04(s，2H)，6.74(s，1H)，6.08(br s，1H)，5.91(q，J＝8.0Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.55(s，2H)，2.26(s，3H)，1.76(d，J＝8.0Hz，3H).

质谱：521，523(M+1)⁺.

实施例196

3-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[196](以下称为化合物[196])的合成

(1)由2-(二氟甲氧基)苯甲醛2.58g按照实施例39-(2)的方法得到无色油状物质形态的1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙醇[196-1](以下称为化合物[196-1])2.98g。

(2)由化合物[196-1]135mg和化合物[107-4]250mg按照实施例20的方法得到淡黄色油状物质形态的3-[1-(2-二氟甲氧基)乙氧基]-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[196-2](以下称为化合物[196-2])99mg。

(3)由化合物[196-2]10mg和N-甲基哌嗪按照实施例50的方法得到目标化合物[196]的三氟醋酸盐5.0mg。

化合物[196]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.55(s，1H)，8.20(s，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝1.9，7.8Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.32(m，2H)，7.30(t，J＝73.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(br s，1H)，5.94(q，J＝6.3Hz，1H)，3.75(br s，2H)，3.40(br s，2H)，3.00(br s，4H)，2.78(s，3H)，2.5(br s，2H)，1.71(d，J＝6.8Hz，3H).

质谱：542，544(M+1)⁺.

实施例197

3-((1R)-1-{2-氯-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[197](以下称为化合物[197])的合成

(1)将化合物[172-4]1.0g溶解在四氢呋喃10ml中，在冰冷却下加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)0.5ml。在室温搅拌1小时后，加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在二氯甲烷10ml中，在冰冷却下加入2，4，6-三甲基吡啶0.24ml，乙酰氯0.1ml，在室温搅拌一夜。减压浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的3-氯-4-[(1S)-1-羟基乙基]苄基乙酸酯[197-1](以下称为化合物[197-1])284mg。

(2)将化合物[107-4]527mg溶解在四氢呋喃10ml中，加入化合物[197-1]288mg、三丁基膦627μL、偶氮二甲酸二异丙酯497μL，在70℃搅拌4小时。减压浓缩溶剂，将得到的残渣溶解在四氢呋喃10ml中，在冰冷却下加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)1.2ml。在室温搅拌1小时后，减压浓缩反应液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的3-((1R)-1-{4-[(乙酰氧基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)-5-[6-羟基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酸甲酯[197-2](以下称为化合物[197-2])470mg。

(3)将化合物[197-2]110mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺3ml中，加入咪唑29mg、1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷54μL，在室温搅拌一夜。加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在7N氨甲醇溶液中，在密封管中在70℃加热一夜。减压浓缩溶剂，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的3-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-(6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[197-3](以下称为化合物[197-3])106mg。

(4)使化合物[197-3]和单甲基胺按照实施例50的方法反应后，加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)。在室温搅拌一夜后，减压浓缩反应液，将残渣通过反相制备液相色谱纯化，得到无色油状物质形态的目标化合物[197]。

化合物[197]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.37(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.65(d，J＝9.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(d，J＝1.4Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.17(s，1H)，7.11(brs，1H)，5.99(q，J＝6.3Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.58(s，2H)，2.20(s，3H)，1.71(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：471，473(M+1)⁺.

实施例198

3-((1R)-1-{2-氯-4-[(异丙基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[198](以下称为化合物[198])的合成

由化合物[197-3]10mg和异丙基胺按照实施例197-(4)的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[198]5.8mg。

化合物[198]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.37(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.65(d，J＝9.8Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝1.4Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.16(s，1H)，7.11(brs，1H)，5.98(q，J＝6.3Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.64(s，2H)，2.49(m，1H)，1.70(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(dd，J＝1.0，6.3Hz，6H).

质谱：499，501(M+1)⁺.

实施例199

3-{(1R)-1-[2-氯-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]乙氧基}-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[199](以下称为化合物[199])的合成

由化合物[197-3]10mg和吡咯烷按照实施例197-(4)的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[199]4.5mg。

化合物[199]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.38(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(brs，1H)，7.66(d，J＝9.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝1.4Hz，1H)，32(m，2H)，7.17(s，1H)，7.10(br s，1H)，5.98(q，J＝6.3Hz，1H)，5.44(br s，1H)，4.55(s，2H)，3.52(s，2H)，2.36(m，4H)，1.71(d，J＝6.3Hz，3H)，1.64(m，4H).

质谱：511，513(M+1)⁺.

实施例200

3-((1R)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[200](以下称为化合物[200])的合成

由化合物[197-3]10mg和二甲基胺按照实施例197-(4)的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[200]4.8mg。

化合物[200]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.38(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(brs，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.18(s，1H)，7.10(br s，1H)，5.99(q，J＝6.3Hz，1H)，5.43(br s，1H)，4.55(s，2H)，3.34(s，2H)，2.09(s，6H)，1.71(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：485，487(M+1)⁺.

实施例201

3-((1R)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[201](以下称为化合物[201])的合成

由化合物[197-3]10mg和叔丁基胺按照实施例197-(4)的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[201]2.8mg。

化合物[201]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.77(br s，1H)，7.72(s，1H)，7.56(d，J＝9.3Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.12(m，1H)，6.57(s，1H)，5.79(m，2H)，4.61(AB-q，J＝13.17，14.63Hz，2H)，3.72(s，2H)，1.76(d，J＝6.3Hz，3H)，1.22(s，9H).

质谱：513(M+1)⁺.

实施例202

3-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺[202](以下称为化合物[202])的合成

(1)将化合物[168-5]660mg溶解在四氢呋喃20ml中，在冰冷却下加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)2.2ml。在室温搅拌1小时后，减压浓缩反应液，将残渣溶解在氯仿20ml中，在冰冷却下加入2，4，6-三甲基吡啶0.53ml、苯甲酰氯0.25ml，在室温搅拌一夜。减压浓缩反应液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的3-二氟甲氧基-4-[(1S)-1-羟基乙基]苄基苯甲酸酯[202-1](以下称为化合物[202-1])520mg。

(2)由化合物[107-4]527mg和化合物[202-1]288mg按照实施例197-(2)的方法得到无色油状物质形态的3-{(1R)-1-[4-(苯甲酰氧基甲基)-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酸甲酯[202-2](以下称为化合物[202-2])613mg。

(3)由化合物[202-2]150mg按照实施例197-(3)的方法得到3-{(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-(6-{[(三异丙基甲硅烷基)氧基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[202-3](以下称为化合物[202-3])。

(4)由化合物[202-3]和叔丁基胺按照实施例197-(4)的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[202]24mg。

化合物[202]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：8.65(s，1H)，8.32(s，1H)，8.07-8.00(m，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.15(t，J＝73.2Hz，1H)，6.11(q，J＝6.3Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.25(s，2H)，1.84(d，J＝6.3Hz，3H)，1.49(s，9H).

质谱：545，547(M+1)⁺.

实施例203

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[203](以下称为化合物[203])的合成

(1)将化合物[107-4]419mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺20ml中，在冰冷却下加入碳酸钙276mg、甲氧基甲基氯0.083ml。在室温搅拌一夜后，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化。接着溶解在四氢呋喃10ml中，在冰冷却下加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)1.0ml。在室温搅拌3小时后加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化。将得到的化合物溶解在氯仿15ml中，加入二异丙基乙基胺0.35ml、甲磺酰氯0.12ml，在室温搅拌一夜。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺10ml中，加入甲亚磺酸钠408mg，在60℃搅拌3小时。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化。将得到的化合物溶解在甲醇5ml中，加入4N盐酸甲醇1ml，在室温搅拌6小时。将反应液用饱和碳酸氢钠溶液中和后，用氯仿萃取，用饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到无色固体形态的3-羟基-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酸甲酯[203-1](以下称为化合物[203-1])198mg。

(2)由化合物[203-1]13mg和(S)-α-(2-氯苯基)乙醇20μL按照实施例20的方法得到无色固体形态的目标化合物[203]8mg。

化合物[203]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.36(s，1H)，7.79(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.20(m，6H)，6.76(s，1H)，5.91(q，J＝8.0Hz，1H)，5.81-5.68(bs，1H)，4.26(s，2H)，2.89(s，3H)，1.78(d，J＝8.0Hz，3H).

质谱：490，492(M+1)⁺.

实施例204

5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-3-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺[204](以下称为化合物[204])的合成

由化合物[203-1]13mg和α-(2-三氟甲基苯基)乙醇20μL按照实施例20的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[204]6.8mg。

化合物[204]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.68(s，1H)，7.90(d，J＝7.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.70-7.80(m，4H)，7.52(t，J＝7.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.5，9.3Hz，1H)，7.15(br s，1H)，7.12(s，1H)，5.96(q，J＝6.3Hz，1H)，4.59(s，2H)，2.97(s，3H)，1.74(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：524，526(M+1)⁺.

实施例205和206

3-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺(R体或S体中的任一种光学异构体)[205](以下称为化合物[205])的合成

3-{1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺(与化合物[205]不同的光学异构体)[206](以下称为化合物[206])的合成

(1)将化合物[196-2]10mg溶解在氯仿4ml中，加入二异丙基乙基胺8μL、甲磺酰氯3μL，在室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺10ml中，加入甲亚磺酸钠70mg，在70℃搅拌5小时。加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到化合物[205]和化合物[206]的外消旋混合物。

(2)将(1)得到的外消旋混合物通过AS(Chiralcel AS，Daicel化学工业)，将己烷-乙醇+0.1％二乙胺作为洗脱液进行光学拆分。分析条件如下：

分析条件：

柱子：キラルセルAS(Chiralcel AS，Daicel化学工业)，直径为0.46mm，长250mm

洗脱液：己烷-乙醇(60∶40)+0.1％二乙胺

流速：1.0mL/min

将得到的溶液减压浓缩，得到无色油状物质形态的目标化合物[206]4.5mg(RT＝9.96分钟)，得到无色油状物质形态的目标化合物[205]5.0mg(RT＝12.0分钟)。

化合物[205]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.66(s，1H)，7.88(s，1H)，7.75(brs，1H)，7.72(d，J＝9.3Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.12-7.49(m，7H)，5.95(q，J＝5.9Hz，1H)，4.61(s，2H)，2.97(s，3H)，1.70(d，J＝5.9Hz，3H).

质谱：522，524(M+1)⁺.

化合物[206]的光谱数据如下所示：

质谱：522，524(M+1)⁺.

实施例207

3-(1R)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[207](以下称为化合物[207])的合成

(1)由化合物[203-1]104mg和化合物[172-4]86mg按照实施例197-(2)的方法得到淡黄色固体形态的3-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酸甲酯[207-1](以下称为化合物[207-1])248mg。

(2)由化合物[207-1]248mg按照实施例171-(7)的方法得到淡黄色固体形态的3-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[207-2](以下称为化合物[207-2])69mg。

(3)由化合物[207-2]9mg和二甲基胺按照实施例50的方法得到白色固体形态的目标化合物[207]2.6mg。

化合物[207]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：：8.66(s，1H)，7.88(s，1H)，7.75(br s，1H)，7.72(d，J＝9.3Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.3，1.5Hz，1H)，7.35(d，J＝1.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.11(br s，1H)，5.98(q，J＝6.3Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.33(s，2H)，2.99(s，3H)，2.09(s，6H)，1.72(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：547，549(M+1)⁺.

实施例208

3-((1R)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[208](以下称为化合物[208])的合成

由化合物[207-2]9mg和叔丁基胺按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[208]2.4mg。

化合物[208]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.67(s，1H)，7.89(s，1H)，7.77(br s，1H)，7.73(d，J＝9.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.39(dd，J＝9.3，1.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.12(br s，1H)，5.98(q，J＝6.7Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.59(s，2H)，2.99(s，3H)，1.71(d，J＝6.7Hz，3H)，1.03(s，9H).

质谱：575，577(M+1)⁺.

实施例209

3-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-{6-[(二甲基氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酰胺[209](以下称为化合物[209])的合成

(1)由化合物[197-2]6mg和二甲基胺按照实施例50的方法得到淡黄色油状物质形态的3-{(1R)-1-[4-(乙酰氧基甲基)-2-氯苯基]乙氧基}-5-{6-[(二甲基氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酸甲酯[209-1](以下称为化合物[209-1])5.3mg。

(2)由化合物[209-1]5.3mg按照实施例171-(7)的方法得到无色固体形态的目标化合物[209]4.2mg。

化合物[209]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.60(d，J＝9.6Hz，1H)，7.48(d，J＝1.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.24(br s，1H)，6.73(s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，5.87(br s，1H)，4.68(s，2H)，3.45-3.37(m，2H)，2.25(s，6H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：485，487(M+1)⁺.

实施例210

3-((1R)-1-{2-氯-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}乙氧基)-5-(6-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺[210](以下称为化合物[210])的合成

(1)由化合物[197-2]15mg和甲基胺按照实施例50的方法得到黄褐色无定形3-{(1R)-1-[4-(乙酰氧基甲基)-2-氯苯基]乙氧基}-5-{6-[(甲基氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}噻吩-2-甲酸甲酯[210-1](以下称为化合物[210-1])的合成。

(2)由化合物[210-1]按照实施例68-(1)的方法得到黄褐色无定形3-{(1R)-1-[4-(乙酰氧基甲基)-2-氯苯基]乙氧基}-5-(6-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯[210-2](以下称为化合物[210-2])12.3mg。

(3)由化合物[210-2]按照实施例171-(7)的方法得到无色固体形态的叔丁基{[3-(5-(氨基羰基)-4-{(1R)-1-[-2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-2-噻吩基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲基}甲基氨基甲酸酯[210-3](以下称为化合物[210-3])10.3mg。

(4)由化合物[210-3]10mg按照实施例205-(1)的方法得到无色固体形态的叔丁基({3-[5-(氨基羰基)-4-((1R)-1-{2-氯-4-[(甲基磺酰基甲基)甲基]苯基}乙氧基)-2-噻吩基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}甲基)甲基氨基甲酸酯[210-4](以下称为化合物[210-4])7.9mg。

(5)由化合物[210-4]4.0mg按照实施例189-(2)的方法得到无色固体形态的目标化合物[210]1.8mg。

化合物[210]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.33-8.31(m，1H)，7.74(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.38-7.28(m，2H)，7.20(br s，1H)，6.75(s，1H)，5.94-5.86(m，1H)，5.74(br s，1H)，4.20(s，2H)，3.70-3.64(m，2H)，3.61(s，2H)，2.85(s，3H)，2.68-2.64(m，2H)，2.30(s，3H)，1.77(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：577，579(M+1)⁺.

实施例211

4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-(6-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺[211](以下称为化合物[211])的合成

(1)由3-甲氧基丙烯腈(acronitrile)1.66ml和2-氨基-5-碘代吡啶2.2g按照实施例152-(7)的方法得到淡黄色固体形态的6-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈[211-1](以下称为化合物[211-1])1.52g。

(2)将化合物[211-1]1.52g按照文献(Synthesis，1992(12)，1219)所述的方法溶解在N-甲基吡咯烷酮10ml中，加入双(三甲基甲硅烷基)硫醚2.83ml、甲醇钠706mg，在室温搅拌30分钟。加入水10ml，滤取析出的固体，用甲醇、乙醚洗涤，在减压下干燥，得到淡黄色固体形态的6-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-硫代酰胺(carbothioamide)[211-2](以下称为化合物[211-2])1.38g。

(3)将化合物[211-2]538mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺10ml中，加入溴代丙二酸二乙基酯0.84ml，在60℃加热16小时，在室温搅拌一夜。滤取析出的固体，用甲醇、乙醚洗涤，在减压下干燥，得到无色固体形态的4-羟基-2-(6-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[211-3](以下称为化合物[211-3])469mg。

(4)由化合物[211-3]469mg和(S)-α-(2-氯苯基)乙醇按照实施例1-(4)的方法得到无色固体形态的4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-(6-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[211-4](以下称为化合物[211-4])470mg。

(5)将化合物[211-4]340mg溶解在四氢呋喃4ml、甲醇4ml中，加入乙烯基三氟硼酸钾117mg、双(三苯基膦)合二氯化钯(II)87mg、三乙基胺0.1ml，加热回流2小时。用硅藻土过滤不溶物，减压浓缩滤液。将残渣通过硅胶柱色谱纯化，将得到的化合物100mg溶解在四氢呋喃5ml中，加入4-甲基吗啉N-氧化物39mg、四氧化锇(0.05M水溶液)0.132ml，在室温搅拌一夜。加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在四氢呋喃2ml、水1ml中，加入高碘酸钠160mg，在室温搅拌1小时。向反应体系中加入硼氢化钠17mg，搅拌1小时。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色固体形态的4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-(6-羟基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[211-5](以下称为化合物[211-5])43mg。

(6)由化合物[211-5]10mg和N，N，N’-三甲基乙二胺按照实施例209-(1)(2)的方法得到无色固体形态的目标化合物[211]2.5mg。

化合物[211]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.04(s，1H)，8.16(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.47(m，3H)，7.41-7.24(m，2H)，7.08(br s，1H)，6.58(q，J＝6.8Hz，1H)，5.76(br s，1H)，3.60(dd，J＝16.0，20.0Hz，2H)，2.69(br s，3H)，2.42(m，5H)，2.27(s，3H)，1.80(d，J＝6.8Hz，3H).

质谱：513，515(M+1)⁺.

实施例212

4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺[212](以下称为化合物[212])的合成

由化合物[211-5]10mg按照实施例205-(1)的方法得到无色固体形态的目标化合物[212]2.1mg。

化合物[212]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.17(s，1H)，8.21(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.34-7.26(m，3H)，7.10(br s，1H)，6.51(q，J＝6.8Hz，1H)，5.78(br s，1H)，4.33(s，2H)，2.79(br s，3H)，1.80(d，J＝6.8Hz，3H).

质谱：491，493(M+1)⁺.

实施例213

2-(6-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺[213](以下称为化合物[213])的合成

由化合物[211-4]60mg按照实施例101-(3)(4)的方法得到绿色固体形态的目标化合物[213]17mg。

化合物[213]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.59(d，J＝1.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.50(d，J＝9.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.33-7.22(m，2H)，7.08(br s，1H)，6.93(dd，J＝9.6，1.6Hz，1H)，6.52(q，J＝6.4Hz，1H)，5.86(br s，1H)，3.72(br s，2H)，1.78(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：414，416(M+1)⁺.

实施例214

2-[6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺[214](以下称为化合物[214])的合成

(1)由化合物[211-4]150mg和叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯按照实施例66-(2)的方法得到淡黄色无定形2-(6-{[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯[214-1](以下称为化合物[214-1])18mg。

(2)由化合物[214-1]18mg按照实施例101-(4)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[214]4.6mg。

化合物[214]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.27(d，J＝2.0Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.04(d，J＝9.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝9.6，2.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.40(ddd，J＝8.0，8.0，1.6Hz，1H)，7.33(ddd，J＝8.0，8.0，1.6Hz，1H)，6.70(q，J＝6.4Hz，1H)，5.47-5.40(m，1H)，4.75-4.65(m，2H)，4.45-4.35(m，2H)，1.89(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：470，472(M+1)⁺.

实施例215

4-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-2-(6-{[(2-氟乙基)(甲基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺[215](以下称为化合物[215])的合成

(1)由化合物[211-3]452mg和化合物[172-4]按照实施例1-(4)的方法得到淡黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯苯基]乙氧基}-2-(6-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[215-1](以下称为化合物[215-1])1.03g(不含杂质)。

(2)由化合物[215-1]1.03g按照实施例211-(5)的方法得到淡黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯苯基]乙氧基}-2-(6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[215-2](以下称为化合物[215-2])97mg。

(3)由化合物[215-2]12mg和2-氟乙基胺按照实施例50的方法得到淡黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯苯基]乙氧基}-2-(6-{[(2-氟乙基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[215-3](以下称为化合物[215-3])。

(4)由化合物[215-3]按照实施例100的方法得到淡黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯苯基]乙氧基}-2-(6-{[(2-氟乙基)(甲基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[215-4](以下称为化合物[215-4])。

(5)由化合物[215-4]按照实施例10-(2)的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[215]1.23mg。

化合物[215]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.04(s，1H)，8.15(s，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.46(m，3H)，7.30-7.24(m，1H)，7.05(br s，1H)，6.54(q，J＝6.8Hz，1H)，5.60(br s，1H)，4.67-4.52(m，4H)，3.66(dd，J＝12.0，16.0Hz，2H)，2.85-2.76(m，2H)，2.62(s，3H)，1.80(d，J＝6.8Hz，3H).

质谱：518，520(M+1)⁺.

实施例216

4-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-2-{6-[(二甲基氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺[216](以下称为化合物[216])的合成

由化合物[215-2]9mg和二甲基胺按照实施例215-(3)、215-(5)的顺序进行实施例215-(3)、215-(5)的步骤，得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[216]0.4mg。

化合物[216]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.99(s，1H)，8.15(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.40(m，3H)，7.30-7.24(m，1H)，7.10(br s，1H)，6.52(q，J＝6.8Hz，1H)，5.35(br s，1H)，4.68(d，J＝4.0Hz，2H)，3.50-3.40(m，2H)，2.60(s，6H)，1.80(d，J＝6.8Hz，3H).

质谱：486，488(M+1)⁺.

实施例217

4-((1R)-1-{2-氯-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺[217](以下称为化合物[217])的合成

(1)由化合物[157-3]289mg和化合物[172-4]301mg按照实施例207-(1)(2)的方法得到淡黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺[217-1](以下称为化合物[217-1])141mg。

(2)由化合物[217-1]10mg和甲基胺按照实施例50的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[217]5.5mg。

化合物[217]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.15(d，J＝6.8Hz，1H)，8.68(br s，2H)，8.39(s，1H)，7.82(br s，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52-7.39(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.42(q，J＝6.3Hz，1H)，4.02(m，5H)，1.68(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：442，444(M+1)⁺.

实施例218

4-((1R)-1-{2-氯-4-[(异丙基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺[218](以下称为化合物[218])的合成

由化合物[217-1]10mg和异丙基胺按照实施例50的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[218]9.4mg。

化合物[218]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.20(d，J＝6.8Hz，1H)，8.61(br s，2H)，8.47(s，1H)，7.84(br s，1H)，7.79(d，J＝9.3Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.57(m，1H)，7.45(m，1H)，7.23(dd，J＝6.8，8.3Hz，1H)，7.15(br s，1H)，6.44(q，J＝6.3Hz，1H)，4.05(m，2H)，3.22(m，1H)，1.69(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(d，J＝6.3Hz，6H).

质谱：470，472(M+1)⁺.

实施例219

4-[(1R)-1-(2-氯-4-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)乙氧基]-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺[219](以下称为化合物[219])的合成

由化合物[217-1]10mg和2-氨基-2-甲基-1-丙醇按照实施例50的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[219]4.3mg。

化合物[219]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.08(d，J＝6.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，7.77(br s，1H)，7.72(dd，J＝1.0，6.8Hz，1H)，7.50-7.43(m，3H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14-7.09(m，2H)，6.37(q，J＝6.3Hz，1H)，4.49(br s，1H)，3.53(s，2H)，3.12(s，2H)，1.67(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88(s，6H).

质谱：500，502(M+1)⁺.

实施例220

4-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-2-咪唑并[1，2-a]]吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺[220](以下称为化合物[220])的合成

(1)由化合物[157-3]100mg和化合物[168-5]125mg按照实施例207-(1)(2)的方法得到淡黄色固体形态的4-{(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺[220-1](以下称为化合物[220-1])13mg。

(2)由化合物[220-1]6mg和叔丁基胺按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[220]。

化合物[220]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：：9.33.(d，J＝7.3Hz，1H)，8.64-8.60(m，2H)，8.44(s，1H)，7.83(br s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.31(s，1H)，7.20(dt，J＝1.2，6.8Hz，1H)，7.13(brss，1H)，7.11(t，J＝73Hz，1H)，6.51(q，J＝6.3Hz，1H)，4.9-4.08(m，2H)，1.73(d，J＝6.3Hz，3H)，1.30(s，9H).

质谱：516(M+1)⁺.

实施例221

4-((1R)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-2-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺[221](以下称为化合物[221])的合成

(1)将化合物[215-2]106mg溶解在吡啶0.5ml中，在冰冷却下加入醋酸酐0.5ml，在室温搅拌4小时。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在四氢呋喃3ml中，在冰冷却下加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)1.0ml。在室温搅拌一夜后，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过制备薄层色谱纯化，得到无色油状物质形态的2-{6-[(乙酰氧基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-4-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[221-1](以下称为化合物[221-1])39mg。

(2)由化合物[221-1]13mg和二甲基胺按照实施例209的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[221]4.6mg。

化合物[221]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.33(s，1H)，8.13(s，1H)，7.63(m，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(brs，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.20(q，J＝6.8Hz，1H)，5.79(br s，1H)，4.58(dd，J＝12.0，16.0Hz，2H)，3.72(d，J＝12.0Hz，1H)，2.96(d，J＝12.0Hz，1H)，2.60(s，6H)，1.85(d，J＝6.8Hz，3H).

质谱：486，488(M+1)⁺.

实施例222

4-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}2-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺[222](以下称为化合物[222])的合成

(1)由化合物[211-3]900mg和化合物[168-5]750mg按照实施例1-(4)的方法得到黄色固体形态的4-{(1R)-1-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-2-(6-碘代咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[222-1](以下称为化合物[222-1])1.8g(不含杂质)。

(2)由化合物[222-1]1.8g按照实施例211-(5)的方法得到黄色固体形态的4-{(1R)-1-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-2-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[222-2](以下称为化合物[222-2])486mg。

(3)由化合物[222-2]按照实施例221-(1)的方法得到黄色固体形态的2-{6-[(乙酰氧基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-4-{(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[222-3](以下称为化合物[222-3])486mg。

(4)由化合物[222-3]和叔丁基胺按照实施例209的方法得到黄色固体形态的目标化合物[222]4.6mg。

化合物[222]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.30(s，1H)，8.86(br s，2H)，8.51(s，1H)，7.78(br s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78-7.84(m，3H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.46-7.48(m，1H)，7.29(t，J＝73Hz，1H)，7.06(br s，1H)，6.50(q，J＝6.3Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.07-4.10(m，2H)，1.76(d，J＝6.3Hz，3H)，1.32(s，9H).

质谱：546(M+1)⁺.

实施例223

4-((1R)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-2-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺[223](以下称为化合物[223])的合成

(1)由化合物[215-2]296mg按照实施例210-(4)、210-(3)的顺序进行实施例210-(4)、210-(3)，得到淡黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-2-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺[223-1](以下称为化合物[223-1])30mg。

(2)由化合物[223-1]和二甲基胺按照实施例50的方法得到无色固体形态的目标化合物[223]

化合物[223]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.22(s，1H)，8.20(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(br s，1H)，6.52(q，J＝6.8Hz，1H)，5.70(br s，1H)，4.35(s，2H)，3.36(s，2H)，2.84(s，3H)，2.20(s，6H)，1.79(d，J＝6.8Hz，3H).

质谱：548，550(M+1)⁺.

实施例224

4-((1R)-1-{2-氯-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-2-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺[224](以下称为化合物[224])的合成

由化合物[223-1]和甲基胺按照实施例50的方法得到无色固体形态的目标化合物[224]。

化合物[224]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.20(s，1H)，8.20(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.40(m，3H)，7.25-7.15(m，1H)，7.08(br s，1H)，6.50(q，J＝6.8Hz，1H)，5.72(br s，1H)，4.34(s，2H)，3.72(s，2H)，2.83(s，3H)，2.44(s，3H)，1.78(d，J＝6.8Hz，3H).

质谱：534，536(M+1)⁺.

实施例225

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(二甲基氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}噻吩-2-甲酰胺[225](以下称为化合物[225])的合成

(1)将叔丁基(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸酯10g溶解在四氯化碳100ml中，加入N-溴代琥珀酰亚胺16.9g、2，2’-偶氮二异丁腈1.97g，在氮气氛中在90℃搅拌一夜。用硅藻土过滤不溶物，减压浓缩滤液。将残渣溶解在乙腈120ml中，加入9.4g乙酸钾、633mg 18-冠醚-6，在室温搅拌一夜。在减压下浓缩反应液，加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在四氢呋喃100ml、甲醇201ml中，在冰冷却下加入1.0M氢氧化钠水溶液，在室温搅拌1小时。在减压下浓缩反应液，加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺80ml中，加入咪唑3.9g，在冰冷却下加入叔丁基二苯基氯硅烷8.7ml。在室温搅拌3小时，将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的叔丁基[5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡嗪-2-基]氨基甲酸酯[225-1](以下称为化合物[225-1])12.9g。

(2)将化合物[225-1]3g溶解在氯仿25ml中，加入三氟乙酸10ml，在室温搅拌2小时。减压浓缩反应液，加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡嗪-2-胺[225-2](以下称为化合物[225-2])1.6g。

(3)由化合物[152-6Z]836mg和化合物[225-2]按照实施例152-(7)的方法得到褐色油状物质形态的5-[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酸叔丁酯[225-3](以下称为化合物[225-3])1.0g。

(4)将化合物[225-3]550mg溶解在氯仿10ml中，加入三氟乙酸5ml，在室温搅拌2小时。在减压下浓缩反应液，加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，由得到的残渣按照实施例8的方法得到褐色油状物质形态的5-[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺[225-4](以下称为化合物[225-4])420mg。

(5)将化合物[225-4]420mg溶解在四氢呋喃5ml中，在冰冷却下加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)0.76ml。在室温搅拌1小时后，加入乙酸乙酯，依次用磷酸缓冲液(pH6.8)、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]噻吩-2-甲酰胺[225-5](以下称为化合物[225-5])126mg。

(6)由化合物[225-5]12mg和二甲基胺按照实施例50的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[225]7.0mg。

化合物[225]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.11(s，1H)，8.22(s，1H)，7.87(s，1H)，7.48(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，7.33-7.22(m，3H)，6.81(s，1H)，6.10-5.82(br s，1H)，5.92(q，J＝6.8Hz，1H)，3.59(s，2H)，2.34(s，6H)，1.78(d，J＝6.8Hz，3H).

质谱：456，457(M+1)⁺.

实施例226

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{[(2-氟乙基)(甲基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)噻吩-2-甲酰胺[226](以下称为化合物[226])的合成

由化合物[225-5]10mg和2-氟乙基胺按照实施例215-(3)(4)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[226]2.5mg。

化合物[226]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.11(s，1H)，8.29(s，1H)，7.87(s，1H)，7.48(dd，J＝2.0，7.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.0，7.5Hz，1H)，7.35-7.28(m，3H)，6.83(s，1H)，5.94(q，J＝8.0Hz，1H)，5.85(br s，1H)，4.62(dt，J＝5.0，48Hz，2H)，3.79(dd，J＝14，17Hz，2H)，2.87(dt，J＝5.0，28Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.78(d，J＝8.0Hz，3H).

质谱：488，490(M+1)⁺.

实施例227

3-{(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙氧基}-5-{6-[(二甲基氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}噻吩-2-甲酰胺[227](以下称为化合物[227])的合成

(1)由乙基乙烯基醚865mg和化合物[225-2]2.9g按照实施例152-(7)的方法得到淡褐色油状物质形态的6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪[227-1](以下称为化合物[227-1])2.04g。

(2)由化合物[227-1]1.8g按照实施例1-(1)(2)(3)的方法得到无色固体形态的5-[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯[227-2](以下称为化合物[227-2])1.01g。

(3)由化合物[227-2]100mg和化合物[196-1]按照实施例20的方法得到无色固体形态的3-{(1R)-1-(2-二氟甲氧基)苯基}乙氧基}-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]噻吩-2-甲酰胺[227-3](以下称为化合物[227-3])35mg。

(4)由化合物[227-3]10mg和二甲基胺按照实施例50的方法得到无色固体形态的目标化合物[227]。

化合物[227]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.11(s，1H)，8.24(s，1H)，7.86(s，1H)，7.52-7.16(m，5H)，6.89(s，1H)，6.69(t，J＝80Hz，1H)，5.89(q，J＝8.0Hz，1H)，5.85-5.75(br，1H)，3.58(s，2H)，2.32(s，6H)，1.78(d，J＝8.0Hz，3H).

质谱：488(M+1)⁺.

实施例228

3-((1R)-1-{2-氯-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基噻吩-2-甲酰胺[228](以下称为化合物[228])的合成

(1)由乙基乙烯基醚和2-氨基吡嗪按照实施例227-(1)(2)的方法得到茶褐色固体形态的3-羟基-5-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基-噻吩-2-甲酸甲酯[228-1](以下称为化合物[228-1])。

(2)由化合物[228-1]117mg和化合物[172-4]153mg按照实施例20的方法得到3-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]噻吩-2-甲酰胺[228-2](以下称为化合物[228-2])50mg，为淡黄色油状物质。

(3)由化合物[228-2]16mg和甲基胺按照实施例50的方法得到目标化合物[228]6mg，为淡黄色油状物质。

化合物[228]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.15(s，1H)，8.18(d，J＝4.8Hz，1H)，7.96(d，J＝4.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.27-7.20(m，2H)，6.81(s，1H)，5.89(q，J＝6.4Hz，1H)，5.85-5.75(bs，1H)，3.70(s，2H)，2.44(s，3H)，1.78(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：442，444(M+1)⁺.

实施例229

3-((1R)-1-{2-氯-4-[(异丙基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基噻吩-2-甲酰胺[229](以下称为化合物[229])的合成

由化合物[228-2]10mg和异丙基胺按照实施例50的方法得到目标化合物[229]6mg，为淡黄色油状物质。

化合物[229]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.15(d，J＝4.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.42-7.33(m，2H)，7.27-7.20(m，2H)，6.81(s，1H)，5.89(q，J＝8.0Hz，1H)，5.85-5.75(br，1H)，3.74(s，2H)，2.83(sept，J＝6.0Hz，1H)，1.78(d，J＝8.0Hz，3H)，1.08(d，J＝6.0Hz，6H).

质谱：470，472(M+1)⁺.

实施例230

3-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}噻吩-2-甲酰胺[230](以下称为化合物[230])的合成

(1)由化合物[227-2]100mg和化合物[202-1]52mg按照实施例197-(2)的方法得到3-((1R)-1-{4-[(苯甲酰氧基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]噻吩-2-甲酸甲酯[230-1](以下称为化合物[230-1])50mg，为淡黄色油状物质。

(2)由化合物[230-1]50mg和N-甲基哌嗪按照实施例50的方法得到3-((1R)-1-{4-[(苯甲酰氧基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)-5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}噻吩-2-甲酸甲酯[230-2](以下称为化合物[230-2])30mg，为淡黄色油状物质。

(2)由化合物[230-2]30mg按照实施例171-(7)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[230]16.8mg。

化合物[230]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.10(d，J＝1.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.10(s，1H)，7.79(br s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.13(br s，1H)，6.02(q，J＝6.4Hz，1H)，5.30(br s，1H)，4.45(s，2H)，3.64(d，J＝4.8Hz，2H)，2.53-2.32(br，8H)，2.14(s，3H)，1.72(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：541，543(M+1)⁺.

实施例231

3-((1R)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]噻吩-2-甲酰胺[231](以下称为化合物[231])的合成

由化合物[227-2]70mg和化合物[202-1]43mg按照实施例197-(2)(3)(4)的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[231]10.5mg。

化合物[231]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.13(d，J＝1.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.16(s，1H)，7.83(br s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，1.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.15(br s，1H)，6.04(q，J＝6.4Hz，1H)，4.66(d，J＝1.8Hz，2H)4.24(d，J＝5.2Hz，2H)，2.66(d，J＝4.8Hz，6H)，1.74(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：486，488(M+1)⁺.

实施例232

3-((1R)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}噻吩-2-甲酰胺[232](以下称为化合物[232])的合成

由化合物[230-1]53mg按照实施例210-(4)、210-(3)、210-(1)的顺序进行实施例210-(4)、210-(3)、210-(1)的步骤，得到目标化合物[232]mg，为无色油状物质。

化合物[232]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.19(d，J＝1.6Hz，1H)，8.80(d，J＝1.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.85(br s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，1.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.17(br s，1H)，6.05(q，J＝6.0Hz，1H)，4.74(s，2H)4.23(s，2H)，3.08(s，3H)，2.70(s，6H)，1.74(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：548，550(M+1)⁺.

实施例233

4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-{6-[(二甲基氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺[233](以下称为化合物[233])的合成

(1)将2-氨基吡嗪10g溶解在氯仿600ml中，加入N-溴代琥珀酰亚胺18.8g，在0℃搅拌一夜。加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，得到淡黄色固体形态的2-氨基-5-溴代吡嗪[233-1](以下称为化合物[233-1])13.5g。

(2)由化合物[233-1]按照实施例211-(1)(2)(3)的方法得到淡黄色固体形态的2-(6-溴代咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-4-羟基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[233-2](以下称为化合物[233-2])。

(3)由化合物[233-2]360mg和(s)-α-1-氯苯基乙基醇171mg按照实施例1-(4)的方法得到褐色油状物质形态的2-(6-溴代咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[233-3](以下称为化合物[233-3])525mg。

(4)由化合物[233-3]按照实施例211-(5)的方法得到褐色油状物质形态的4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[233-4](以下称为化合物[233-4])。

(5)由化合物[233-4]和二甲基胺按照实施例209的方法得到淡黄色油状物质形态的目标化合物[233]。

化合物[233]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.19(s，1H)，9.01(s，1H)，8.25(s，1H)，7.49(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.10(br s，1H)，6.61(q，J＝8.0Hz，1H)，5.74(br s，1H)，3.73(d，J＝14Hz，1H)，3.63(d，J＝14Hz，1H)，2.37(s，6H)，1.83(d，J＝8.0Hz，3H).

质谱：457，459(M+1)⁺.

实施例234

4-((1R)-1-{2-氯-4-[(甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-2-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺[234](以下称为化合物[234])的合成

(1)由化合物3-甲氧基丙烯腈和2-氨基-吡嗪2.3g按照实施例211-(1)(2)(3)的方法得到淡黄色固体形态的4-羟基-2-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[234-1](以下称为化合物[234-1])127mg。

(2)由化合物[234-1]116mg和化合物[172-4]按照实施例20的方法得到淡黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-2-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基-1，3-噻唑-5-甲酰胺[234-2]10mg。

(3)由化合物[234-2]10mg和甲基胺按照实施例50的方法得到无色固体形态的目标化合物[234]。

化合物[234]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.18(s，1H)，8.99(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.05(d，J＝4.0Hz，1H)，7.45(s、1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.06(br，1H)，6.49(q，J＝8.0Hz，1H)，5.77-5.68(br，1H)，3.69(s，2H)，2.41(s，3H)，1.79(d，J＝8.0Hz，3H).

质谱：443，445(M+1)⁺.

实施例235

4-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-2-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺[235](以下称为化合物[235])的合成

(1)由化合物[233-2]500mg和化合物[172-4]450mg按照实施例1-(4)的方法得到褐色油状物质形态的2-(6-溴代咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-4-{(1R)-1-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯苯基]乙氧基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[235-1](以下称为化合物[235-1])823mg。

(2)将化合物[235-1]823mg溶解在N，N-二甲基甲酰胺5ml中，加入三丁基(乙烯基)锡445μL、四(三苯基膦)合钯(0)150mg，在100℃加热搅拌6小时。加入氟化钾(4.8g)水溶液(10ml)，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，将纯化得到的物质溶解在四氢呋喃10ml、乙醇10ml中，加入1N氢氧化钠水溶液10ml，搅拌一夜。加入水用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺20ml中，加入氯化铵250mg、1-羟基苯并三唑250mg、二异丙基乙基胺640μL、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺350mg，在室温搅拌一夜。加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，将得到的化合物152mg溶解在四氢呋喃5ml中，加入4-甲基吗啉N-氧化物60mg、四氧化锇(0.1M水溶液)0.10ml，在室温搅拌一夜。加入氯仿，依次用10％亚硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在甲醇8ml、水1ml中，加入高碘酸钠120mg，在室温搅拌一夜。加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到褐色油状物质形态的4-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-2-(6-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺[235-2](以下称为化合物[235-2])99mg。

(3)由化合物[235-2]5mg和N-甲基哌嗪按照实施例109的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[235]2.3mg。

化合物[235]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.17(s，1H)，8.62(s，1H)，8.24(s，1H)，7.85(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，，1H)，7.12(br s，1H)，6.37(q，J＝8.0Hz，1H)，5.84(br s，1H)，4.75(d，J＝16Hz，1H)，4.66(d，J＝16Hz，1H)，4.08(d，J＝12Hz，1H)，3.27(d，J＝12Hz，1H)，3.09-1.89(br s，8H)，2.49(br s，1H)，2.32(s，3H)，1.80(d，J＝8.0Hz，3H).

质谱：542，544(M+1)⁺.

实施例236

4-((1R)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-2-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺[236](以下称为化合物[236])的合成

(1)由化合物[235-1]823mg按照实施例211-(5)的方法得到黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯苯基]乙氧基}-2-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[236-1](以下称为化合物[236-1])99mg。

(2)由化合物[236-1]99mg按照实施例205-(1)的方法得到淡黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯苯基]乙氧基}-2-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[236-2](以下称为化合物[236-2])57mg。

(3)由化合物[236-2]57mg按照实施例10-(2)的方法得到淡黄色油状物质形态的4-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-2-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺[236-3](以下称为化合物[236-3])23mg。

(4)由化合物[236-3]5mg和二甲基胺按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[236]4mg。

化合物[236]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.13(s，1H)，9.10(s，1H)，8.27(s，1H)，7.47(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(br s，1H)，6.52(q，J＝8.0Hz，1H)，5.90(br s，1H)，4.52(s，2H)，3.39(dd，J＝13，16Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.22(s，6H)，1.80(d，J＝8.0Hz，3H).

质谱：549，551(M+1)⁺.

实施例237

4-((1R)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-氯苯基}乙氧基)-2-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺[237](以下称为化合物[237])的合成

由化合物[236-3]5mg和叔丁基胺按照实施例50的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[237]1.3mg。

化合物[237]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CD₃OD)δ：9.12(s，1H)，9.00(s，1H)，8.43(s，1H)，7.58(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(q，J＝8.0Hz，1H)，4.82(d，J＝16Hz，1H)，4.61(d，J＝16Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.16(s，3H)，1.82(d，J＝8.0Hz，3H)，1.20(s，9H).

质谱：577，579(M+1)⁺.

实施例238

4-((1R)-1-{2-氯-4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-2-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺[238](以下称为化合物[238])的合成

(1)将化合物[236-1]97mg溶解在氯仿1ml中，在冰冷却下，加入二异丙基乙基胺0.03ml、苯甲酰氯0.02ml，在室温搅拌一夜。向反应液中加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣溶解在四氢呋喃1ml中，在冰冷却下加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)0.3ml。在室温搅拌1小时后，向反应液中加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到2-{6-[(苯甲酰氧基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-4-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯[238-1](以下称为化合物[238-1])63mg，为淡黄色油状物质。

(2)由化合物[238-1]10mg和二甲基胺按照实施例209的方法得到淡黄色固体形态的化合物[238]6mg。

化合物[238]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.16(s，1H)，8.49(s，1H)，8.23(s，1H)，7.57(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(br s，1H)，6.33(q，J＝8.0Hz，1H)，5.82(br s，1H)，4.78(dd，J＝12，20Hz，2H)，3.62(d，J＝16Hz，1H)，3.12(d，J＝16Hz，1H)，2.23(br s，1H)，2.07(s，6H)，1.84(d，J＝8.0Hz，3，H).

质谱：487，489(M+1)⁺.

实施例239

4-{(1R)-1-[2-(二氟甲氧基)-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-2-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-1，3-噻唑-5-甲酰胺[239](以下称为化合物[239])的合成

由化合物[233-2]800mg和化合物[168-5]760mg按照实施例235的方法得到淡黄色固体形态的目标化合物[239]。

化合物[239]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.16(s，1H)，8.81(s，1H)，8.23(s，1H)，7.53(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(br s，1H)，6.80(dd，J＝72，74Hz，1H)，6.48(br s，1H)，6.41(q，J＝8.0Hz，1H)，4.72(dd，J＝16，24Hz，2H)，3.94(d，J＝12Hz，1H)，3.31(d，J＝12Hz，1H)，2.59-2.43(br s，9H)，2.33(s，3H)，1.80(d，J＝8.0Hz，3H).

质谱：573(M+1)⁺.

实施例240 241

3-[(1S)-1-(2-氯苯基)-2-羟基乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[240](以下称为化合物[240])的合成3-[(2R)-2-(2-氯苯基)-2-羟基乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[241](以下称为化合物[241])的合成

(1)将氢化锂铝813mg溶解在四氢呋喃30ml中，加入(R)-2-氯扁桃酸2.0g，在60℃搅拌7小时。恢复至室温，加入无水硫酸钠10水合物2.5g，搅拌3小时，过滤不溶物。将滤液用2N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺20ml中，加入咪唑1.5g、叔丁基二甲基氯硅烷1.19g，在室温搅拌一夜。向反应液中加入乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-氯苯基)乙醇[240-1](以下称为化合物[240-1])和(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2-氯苯基)乙醇[241-1](以下称为化合物[241-1])的混合物1.98g。

(2)由化合物[1-3]27mg和化合物[240-1]、化合物[241-1]按照实施例20的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[240]10.7mg、无色油状物质形态的目标化合物[241]2.0mg。

化合物[240]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.39(d，J ＝7.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.78(br s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.40-7.33(m，4H)，7.06(m，1H)，7.00(s，1H)，5.86(m，1H)，5.59(t，J＝6.3Hz，1H)，3.88-3.77(m，2H).

质谱：414，416(M+1)⁺.

化合物[241]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.74(d，J＝6.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.71-7.67(m，3H)，7.57(s，1H)，7.47-7.33(m，4H)，7.11-7.06(m，2H)，6.20(d，J＝4.9Hz，1H)，5.32(m，1H)，4.45(m，1H)，4.24(m，1H).

质谱：414，416(M+1)⁺.

实施例242

3-[(2-氯苯基)(环丙基)甲氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[242](以下称为化合物[242])的合成

(1)将2-氯苯甲醛233mg溶解在四氢呋喃3ml中，在氮气氛围中在-78℃滴加环丙基溴化镁。在同一温度下搅拌4小时、在室温搅拌一夜，加入水、2N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的(2-氯苯基)(环丙基)甲醇[242-1](以下称为化合物[242-1])492mg。

(2)由化合物[1-3]93mg和化合物[242-1]62mg按照实施例20的方法得到无色油状物质形态的目标化合物[242]80mg。

化合物[242]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.25(d，J＝6.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.66(d，J＝9.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.9，6.3Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.35-7.23(m，4H)，6.87(t，J＝6.8Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.90(br s，1H)，5.31(d，J＝7.8Hz，1H)，1.48(m，1H)，0.80-0.53(m，4H).

质谱：424，426(M+1)⁺.

实施例243

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}噻吩-2-甲酰胺[243](以下称为化合物[243])的合成

(1)将3-氨基-6-氯哒嗪2.0g溶解在氢碘酸(55％水溶液)16ml中，在100℃搅拌一夜。加入乙酸乙酯，滤取析出的固体，用乙酸乙酯洗涤。将得到的固体溶解在甲醇60ml中，加入氢氧化钠650mg，加热10分钟。恢复至室温，馏去溶剂，向残渣加入70ml水并搅拌。滤取析出的固体，用水、乙醚洗涤，在减压下干燥，得到淡黄色固体形态的3-氨基-6-碘代吡嗪[243-1](以下称为化合物[243-1])2.73g。

(2)由化合物[152-6Z]275mg和化合物[243-1]307mg按照实施例152-(7)的方法得到3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-碘代咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)噻吩-2-甲酸叔丁酯[243-2](以下称为化合物[243-2])212mg。

(3)由化合物[243-2]100mg按照实施例45的方法得到淡黄色固体形态的3-{5-(丁氧基羰基)-4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲酸甲酯[243-3](以下称为化合物[243-3])66mg。

(4)由化合物[243-3]66mg按照实施例48的方法得到淡黄色固体形态的3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]噻吩-2-甲酸叔丁酯[243-4](以下称为化合物[243-4])29mg。

(5)由化合物[243-4]29mg按照实施例143-(7)的方法得到淡黄色固体形态的3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]噻吩-2-甲酰胺[243-5](以下称为化合物[243-5])13mg。

(6)由化合物[243-5]6.5mg按照实施例205-(1)的方法得到无色固体形态的目标化合物[243]3mg。

化合物[243]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.10(s，1H)，8.07(d，J＝4.0Hz，1H)，7.50-7.25(m，6H)，7.22(s，1H)，5.91(q，J＝6.4Hz，1H)，5.85-5.75(br，1H)，4.55(s，2H)，2.91(s，3H)，1.78(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：491，493(M+1)⁺.

实施例244

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-{6-[(二甲基氨基)甲基]咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基}噻吩-2-甲酰胺[244](以下称为化合物[244])的合成

由化合物[243-5]6.5mg和二甲基胺按照实施例50的方法得到无色固体形态的目标化合物[244]5mg。

化合物[244]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.99(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.25(m，7H)，5.92(q，J＝8.0Hz，1H)，5.85-5.75(br，1H)，3.70(d，J＝16.0Hz，1H)，3.65(d，J＝16.0Hz，1H)，2.32(s，6H)，1.78(d，J＝8.0Hz，3H).

质谱：456，458(M+1)⁺.

实施例245

3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[245](以下称为化合物[245])的合成

(1)由化合物[152-6Z]30mg和2-氨基嘧啶按照实施例152-(7)的方法得到无色固体形态的3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基噻吩-2-甲酸叔丁酯[245-1](以下称为化合物[245-1])8.2mg。

(2)由化合物[245-1]8mg按照实施例143-(7)的方法得到无色固体形态的目标化合物[245]4mg。

化合物[245]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.61-8.58(m，2H)，7.94(s，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.33-7.22(m，3H)，6.94(dd，J＝4.4，6.8Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.91(q，J＝6.4Hz，1H)，5.85-5.75(br，1H)，1.78(d，J＝6.4Hz，3H).

质谱：399，401(M+1)⁺.

实施例246

3-((1R)-1-{4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-甲基苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[246](以下称为化合物[246])的合成

(1)将氯化铝4g溶解在二氯甲烷50ml中，加入乙酰氯2.14ml，在氮气氛中搅拌15分钟。加入1-溴-3-甲基苯4.0g，搅拌一夜。缓慢滴加饱和氯化铵水溶液，直到不产生CO₂气体。用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层，用硅藻土过滤后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到1-(4-溴-2-甲基苯基)乙酮[246-1](以下称为化合物[246-1])和1-(2-溴-4-甲基苯基)乙酮[246-2](以下称为化合物[246-2])的混合物4.56g，为无色油状混合物。

(2)由化合物[246-1]和化合物[246-2]的混合物4.54g按照实施例168-(5)的方法得到无色固体形态的(1S)-1-(4-溴-2-甲基苯基)乙醇[246-3](以下称为化合物[246-3])2.65g。

(3)将化合物[246-3]2.65g溶解在甲醇30ml和N，N-二甲基甲酰胺30ml的混合溶剂中，加入N，N-二异丙基乙基胺4.3ml和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(II)、二氯甲烷加成物1g，在一氧化碳气氛中在90℃搅拌一夜。减压浓缩反应液，用硅藻土过滤后，将得到的残渣用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的4-[(1S)-1-羟基乙基]-3-甲基苯甲酸甲酯[246-4](以下称为化合物[246-4])1.51g。

(4)将化合物[246-4]1.51g溶解在四氢呋喃20ml中，加入四氢硼酸锂680mg，在氮气氛中在80℃加热回流一夜。使反应液恢复至室温，缓慢加入水，加入盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的(1S)-1-[4-(羟基甲基]-2-甲基苯基]乙醇[246-5](以下称为化合物[246-5])1.19g。

(5)将化合物[246-5]1.19g溶解在氯仿50ml中，在氮气氛中在0℃加入苯甲酰氯0.90ml、2，4，6-三甲基吡啶1.9ml，在室温搅拌一夜。加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的4-[(1S)-1-羟基乙基]-3-甲基苄基苯甲酸酯[246-6](以下称为化合物[246-6])1.37g。

(6)由化合物[1-3]200mg和化合物[246-6]220mg按照实施例1-(4)的方法得到黄色油状物质形态的3-((1R)-1-{4-[(苯甲酰氧基)甲基]-2-甲基苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸甲酯[246-7](以下称为化合物[246-7])225mg。

(7)由化合物[246-7]225mg和叔丁基胺按照实施例210-(3)、210-(1)的顺序实施实施例210-(3)、210-(1)的步骤，得到淡黄色固体形态的目标化合物[246]11.6mg。

化合物[246]的光谱数据如下所示：

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61-7.51(m，3H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(br s，1H)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.09(brs，1H)，5.56(q，J＝8.0Hz，1H)，4.03(s，1H)，2.38(s，3H)，1.62(d，J＝8.0Hz，3H)，1.50(s，9H).

质谱：463(M+1)⁺.

实施例247

3-((1R)-1-{2-环丙基-4-[(异丙基氨基)甲基]苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[247](以下称为化合物[247])的合成

(1)将3-溴-4-甲基苯甲酸10g溶解在甲醇100ml中，在0℃加入亚硫酰氯10ml，加热回流一夜。使反应混合物恢复至室温，浓缩后，加入乙酸乙酯，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物质形态的3-溴-4-甲基-苯甲酸甲酯[247-1](以下称为化合物[247-1])8.7g。

(2)将化合物[247-1]8.7g溶解在甲苯50ml中，依次加入水10ml、乙酸钯(II)450mg、三环己基膦1.06g、磷酸钾28.2g、环丙基硼酸4.2g，在100℃搅拌一夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，加入乙酸乙酯洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的3-环丙基-4-甲基-苯甲酸甲酯[247-1](以下称为化合物[247-2])7.5g。

(3)将化合物[247-2]3.0g溶解在四氯化碳60ml中，加入N-溴代琥珀酰亚胺7.0g、过氧化苯甲酰230mg，在95℃搅拌一夜。加入亚硫酸钠、乙酸乙酯，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的3-环丙基-4-单溴代甲基-苯甲酸甲酯[247-3](以下称为化合物[247-3])2.7g。

(4)将化合物[247-3]2.7g溶解在乙腈100ml中，加入2.0g乙酸钾、500mg 18-冠醚-6，在90℃搅拌2小时。过滤不溶物，减压浓缩滤液。向得到的残渣中加入乙酸乙酯，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣溶解在甲醇100ml，加入甲醇钠1.0g，搅拌一夜。加入乙酸乙酯，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的3-环丙基-4-羟基甲基-苯甲酸甲酯[247-4](以下称为化合物[247-4])948mg。

(5)由化合物[247-4]948mg按照实施例151-(2)的方法得到淡黄色油状物质形态的3-环丙基-4-甲酰基-苯甲酸甲酯[247-5](以下称为化合物[247-5])886mg。

(6)由化合物[247-5]486mg按照实施例39-(2)的方法得到淡黄色油状物质形态的3-环丙基-4-(1-羟基乙基)-苯甲酸甲酯[247-6](以下称为化合物[247-6])342mg。

(7)由化合物[247-6]664mg按照实施例172-(3)的方法得到淡黄色油状物质形态的1-羟基甲基-3-环丙基-4-(1-羟基乙基)-苯[247-7](以下称为化合物[247-7])624mg。

(8)将化合物[247-7]624mg溶解在氯仿20ml中，在0℃加入2，4，6-三甲基吡啶643μL、苯甲酰氯377μL，在同一温度下搅拌3小时。升至室温，搅拌一夜。加入乙酸乙酯，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色油状物质形态的3-环丙基-4-(1-羟基乙基)-苄基苯甲酸酯[247-8](以下称为化合物[247-8])657mg。

(9)由化合物[247-8]657mg按照实施例151-(2)的方法得到淡黄色油状物质形态的4-乙酰基-3-环丙基苄基苯甲酸酯[247-9](以下称为化合物[247-9])624mg。

(10)由化合物[247-9]763mg按照实施例168-(5)的方法得到3-环丙基-4-[(1S)-1-羟基乙基]苄基苯甲酸酯[247-10](以下称为化合物[247-10])733mg，为淡黄色油状物质。

(11)由化合物[247-10]124mg和化合物[1-3]115mg按照实施例1-(4)的方法得到3-((1R)-1-{4-[(苯甲酰氧基)甲基]-2-环丙基苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸甲酯[247-11](以下称为化合物[247-11])。

(12)由化合物[247-11]和异丙基胺按照实施例246-(7)的方法得到盐酸盐形态的目标化合物[247]34.8mg。化合物的光谱数据如下：

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.11(br s，1H)，7.68(d，J＝12.0Hz，1H)，7.38-7.34(br，2H)，7.16(s，1H)，7.15(d，J＝12.0Hz，1H)，7.09(br s，1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.20(q，J＝4.0Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.61(spt，J＝6.0Hz，1H)，2.18(m，1H)，1.72(d，J＝8.0Hz，3H)，1.0-0.8(m，1H)，0.93(d，J＝8.0Hz，6H)，0.75-0.55(m，4H).

质谱：475(M+1)⁺.

实施例248

3-{(1R)-1-[4-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(二氟甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[248](以下称为化合物[248])的合成

(1)由4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯140mg按照实施例168-(2)所述的方法得到白色固体形态的4-溴-3-甲酰基苯甲酸甲酯[248-1](以下称为化合物[248-1])102mg。

(2)将化合物[1-3]4.36g溶解在氯仿100ml中，在0℃加入三氟二乙氨基硫5.00ml。将反应混合物在氮气氛中在室温搅拌4小时后，注入饱和碳酸氢钠水溶液中。将反应混合物用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到白色固体形态的4-溴-3-(二氟甲基)苯甲酸甲酯[248-2](以下称为化合物[248-2])4.35g。

(3)由化合物[248-2]4.45g按照实施例172-(3)所述的方法得到无色油状物质形态的[4-溴-3-(二氟甲基)苯基]甲醇[248-3](以下称为化合物[248-3])3.38g。

(4)将化合物[248-3]3.38g溶解在氯仿50ml中，冷却至0℃后，加入三乙基胺4.00ml、苯甲酰氯2.00ml。将反应混合物在室温搅拌1小时后，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到无水油状物质形态的4-溴-3-(二氟甲基)苄基苯甲酸酯[248-4](以下称为化合物[248-4])4.92g。

(5)将化合物[248-4]4.58g溶解在乙腈60ml中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡4.85ml、二氯双(三苯基膦)合钯(II)940mg，在氩气氛围中加热回流13小时。将反应混合物冷却至室温后，用硅藻土过滤不溶物，浓缩滤液。将残渣通过色谱纯化，得到无色油状物质形态的3-(二氟甲基)-4-(1-乙氧基乙烯基)苄基苯甲酸酯[248-5](以下称为化合物[248-5])3.86g。

(6)将化合物[248-5]4.0g溶解在90％乙酸水溶液中，在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物后，通过色谱纯化，得到无色油状物质形态的4-乙酰基-3-(二氟甲基)苄基苯甲酸酯[248-6](以下称为化合物[248-6])3.05g。

(7)由化合物[248-6]3.05g按照实施例168-(5)所述的方法得到无色油状物质形态的3-(二氟甲基)-4-[(1S)-1-羟基乙基]苄基苯甲酸酯[248-7](以下称为化合物[248-7])2.35g。

(8)由化合物[248-7]40mg和化合物[1-3]按照实施例1-(4)所述的方法得到无色油状物质形态的甲基3-{(1R)-1-[4-[(苯甲酰氧基)甲基]-2-(二氟甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸酯[248-8](以下称为化合物[248-8])85mg。

(9)由化合物[248-8]85mg按照实施例171-(7)所述的方法得到3-{(1R)-1-[2-(二氟甲基)-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[248-9](以下称为化合物[248-9])67mg，为无色无定形物质。

(10)由化合物[248-9]22mg按照实施例50所述的方法得到目标化合物[248]的盐酸盐16mg，为无色无定形物质。

化合物[248]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.18(br s，1H)，9.11(br s，1H)，8.77(d，J＝7.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86-7.81(m，5H)，7.51(t，J＝54Hz，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.21(br s，1H)，6.1.1(q，J＝6.5Hz，1H)，4.13-4.10(m，2H)，1.72(d，J＝6.5Hz，3H)，1.35(s，9H).

质谱：499(M+1)⁺.

实施例249

3-{(1R)-1-[2-氯-4-(2-羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[249](以下称为化合物[249])的合成

(1)用己烷洗涤油性氢化钠132mg，加入四氢呋喃5ml，滴加化合物[172-4]870mg的四氢呋喃溶液5ml。在室温搅拌2小时，加入氯甲基甲基醚228μL，在室温搅拌4小时，在50℃搅拌一夜。向反应液中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在四氢呋喃5ml中，加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)3ml，在室温搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到{3-氯-4-[(1S)-1-(甲氧基甲氧基)乙基]苯基}甲醇[249-1](以下称为化合物[249-1])550mg，为无色油状物质。

(2)将化合物[249-1]550mg溶解在氯仿10ml中，加入二异丙基乙基胺833μL，滴加甲磺酰氯278μL。在室温搅拌30分钟，加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺5ml中，加入氰化钾306mg。在室温搅拌5小时，向反应液中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到{3-氯-4-[(1S)-1-(甲氧基甲氧基)乙基]苯基}乙腈[249-2](以下称为化合物[249-2])354mg，为无色油状物质。

(3)将化合物[249-2]溶解在甲醇4ml、水1ml中，加入5N氢氧化钠水溶液1ml。在室温搅拌一夜，用1N盐酸水溶液中和后，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在四氢呋喃中，在氮气氛中加入氢化锂铝111mg的四氢呋喃溶液。在60℃搅拌4小时，加入水、1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到2-{3-氯-4-[(1S)-1-(甲氧基甲氧基)乙基]苯基}乙醇[249-3](以下称为化合物[249-3])241mg，为无色油状物质。

(4)将化合物[249-3]241mg溶解在氯仿5ml中，加入吡啶241μL、苯甲酰氯232μL，在室温搅拌2小时。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在二氯甲烷5ml中，加入溴代三甲基硅烷133μL，在0℃搅拌一夜。加入氟化四丁基铵(四氢呋喃溶液，1M)1ml，在室温搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到2-{3-氯-4-[(1S)-1-羟基乙基]苯基}乙基苯甲酸酯[249-4](以下称为化合物[249-4])77mg，为无色油状物质。

(5)由化合物[1-3]70mg和化合物[249-4]77mg按照实施例1-(4)的方法得到3-{(1R)-1-[2-氯-4-(2-羟基乙基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸甲酯[249-5](以下称为化合物[249-5])40mg，为无色油状物质。

(6)由化合物[249-5]40mg按照实施例171-(7)的方法得到无色固体形态的目标化合物[249]13mg。

化合物[249]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.18(m，4H)，6.92(t，J＝6.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，5.87(q，J＝6.3Hz，1H)，5.67(br，1H)，3.88(m，2H)，2.84(t，J＝6.3Hz，2H)，1,76(d，J＝6.3Hz，3H)

质谱：442，444(M+1)⁺.

实施例250

3-((1R)-1-{2-氯-4-[2-(甲基氨基)乙基]苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[250](以下称为化合物[250])的合成

由化合物[249]6mg和甲基胺按照实施例50的方法得到目标化合物[250]2mg，为无色油状物质。

化合物[250]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.32(d，J＝6.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.22(m，3H)，7.16(d，J＝6.3Hz，1H)，6.89(t，J＝6.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，5.85(q，J＝6.3Hz，1H)，5.76(br，1H)，2.86-2.77(m，4H)，2.43(s，3H)，1.75(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：455，457(M+1)⁺.

实施例251

3-{(1R)-1-[2-氯-4-(3-羟基丙基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[251](以下称为化合物[251])的合成

(1)将化合物[249-1]860mg溶解在氯仿10ml中，加入二异丙基乙基胺1.3ml、甲磺酰氯432μL，在室温搅拌1小时。加入氯仿，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺5ml中。同时将油性氢化钠160mg用己烷洗涤，加入四氢呋喃5ml，滴加丙二酸二乙酯607μL，搅拌1小时，滴加先前的N，N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌4小时。向反应液中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到{3-氯-4-[(1S)-1-(甲氧基甲氧基)乙基]苄基丙二酸乙酯[251-1](以下称为化合物[251-1])927mg，为无色油状物质。

(2)将化合物[251-1]927mg溶解在二甲基亚砜7ml中，加入氯化钠174mg、水134μL，在170℃搅拌一夜。加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到3-{3-氯-4-[(1S)-1-羟基乙基]苯基}丙酸乙酯[251-2](以下称为化合物[251-2])277mg和3-{3-氯-4-[(1S)-1-(甲氧基甲氧基)乙基]苯基}丙酸乙酯[251-3](以下称为化合物[251-3])53mg。

(3)在氮气氛中向氢化锂铝76mg的四氢呋喃溶液中慢慢滴加化合物[251-2]277mg的四氢呋喃5ml溶液。在60℃搅拌3小时，加入水、1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣溶解在氯仿5ml中。在0℃加入可力丁285μL、苯甲酰氯138μL，在室温搅拌一夜。向反应液中加入乙醚，依次用1N盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将残渣用硅胶柱色谱纯化，得到3-{3-氯-4-[(1S)-1-羟基乙基]苯基}丙基苯甲酸酯[251-4](以下称为化合物[251-4])241mg，为无色油状物质。

(4)由化合物[1-3]86mg和化合物[251-4]100mg按照实施例249-(5)(6)的方法得到无色固体形态的目标化合物[251]130mg。

化合物[251]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.30(d，J＝7.3Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.23(m，3H)，7.15(m，1H)，6.90(m，1H)，6.76(s，1H)，5.89-5.84(m，2H)，3.66(t，J＝6.3Hz，2H)，2.70(t，J＝7.8Hz，2H)，1.87(m，2H)，1.75(d，J＝6.3Hz，3H).

质谱：456，458(M+1)⁺.

实施例252

3-((1R)-1-{2-氯-4-[3-(甲基氨基)丙基]苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[252](以下称为化合物[252])的合成

由化合物[251]30mg和甲基胺按照实施例50的方法得到目标化合物[252]21mg，为无色油状物质。

化合物[252]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.45(d，J＝6.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.73(br，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.31(d，J＝1.5Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.07(m，2H)，5.99(q，J＝6.3Hz，1H)，2.55(m，2H)，2.38(t，J＝6.8Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.69(d，J＝6.3Hz，3H)，1.61(m，2H).

质谱：469，471(M+1)⁺.

实施例253

3-((1R)-1-{4-[1-(叔丁基氨基)乙基]-2-氯苯基}乙氧基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[253](以下称为化合物[253])的合成

(1)由化合物[1-3]200mg和化合物[172-4]按照实施例197-(2)的方法得到3-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸甲酯[253-1](以下称为化合物[253-1])400mg，为淡黄色油状物质。

(2)将草酰氯0.46ml溶解在二氯甲烷10ml中，在氮气氛中在-78℃加入二甲基亚砜0.77ml，搅拌1小时后，加入将化合物[253-1]400mg溶解在二氯甲烷10ml中得到的溶液，搅拌1小时。加入三乙基胺2.3ml，升至室温后，加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，减压浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到3-[(1R)-1-(2-氯-4-甲酰基苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸甲酯[253-2](以下称为化合物[253-2])230mg，为淡黄色油状物质。

(3)由化合物[253-2]210mg按照实施例39-(2)的方法得到淡黄色无定形3-{(1R)-1-[2-氯-4-(羟基乙基)苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸甲酯[253-3](以下称为化合物[253-3])158mg。

(4)由化合物[253-3]33mg和叔丁基胺按照实施例209的方法得到目标化合物[253]2.2mg，为淡黄色油状物质。

化合物[253]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.29(d，J＝7.0Hz，1H)，8.27(d，J＝7.0Hz，1H)，7.71(s，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54-7.52(m，2H)，7.40-7.38(m，4H)，7.26-7.23(m，4H)，6.89(q，J＝8.0Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.75(s，1H)，5.88-5.84(m，4H)，4.32-4.26(m，1H)，3.99-3.93(m，1H)，1.75(d，J＝8.0Hz，6H)，1.62(br s，2H)，1.38-1.28(br s，3H)，1.25(s，3H)，1.00(s，9H)，0.99(s，9H).

质谱：497，499(M+1)⁺.

实施例254

3-{(1R)-1-[4-(1-氨基环丙基)-2-氯苯基]乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺[254](以下称为化合物[254])的合成

(1)将化合物[172-4]505mg溶解在氯仿3ml中，依次加入三乙基胺0.45ml、苯甲酰氯0.23ml、4-二甲基氨基吡啶50mg。将反应混合物搅拌一夜后，加入苯甲酰氯0.080ml，加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.080ml，搅拌5分钟。将反应混合物通过硅胶柱色谱纯化，得到(1S)-1-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯苯基]乙基苯甲酸酯[254-1](以下称为化合物[254-1])615mg，为无色油状物质。

(2)将化合物[254-1]615mg溶解在四氢呋喃12ml中，在室温加入氟化四丁基铵(1.0M，四氢呋喃溶液，2.0ml)，搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.12ml乙酸后，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，得到(1S)-1-[2-氯-4-(羟基甲基)苯基]乙基苯甲酸酯[254-2](以下称为化合物[254-2])410mg，为无色油状物质。

(3)将草酰氯(2.0M，二氯甲烷溶液，2.0ml)用二氯甲烷30ml稀释，冷却到-78℃后，加入二甲基亚砜0.43ml的二氯甲烷溶液(5.0ml)。将反应混合物搅拌15分钟后，加入化合物[254-2]410mg的二氯甲烷溶液(15ml)。将混合物在-78℃搅拌1小时后，加入三乙基胺1.7ml，用40分钟升温至0℃。将反应混合物用氯仿稀释后，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物后，浓缩滤液，将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到(1S)-1-(2-氯-4-甲酰基苯基)乙基苯甲酸酯[254-3](以下称为化合物[254-3])408mg，为无色油状物质。

(4)将化合物[254-3]357mg溶解在吡啶5ml中，加入盐酸羟基胺100mg。将反应混合物在60℃搅拌10分钟后，冷却至10℃，加入甲磺酰氯0.35ml。将反应混合物在60℃搅拌30分钟后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸、饱和食盐水洗涤。将得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到(1S)-1-(2-氯-4-氰基苯基)乙基苯甲酸酯[254-4](以下称为化合物[254-4])296mg，为无色油状物质。

(5)将化合物[254-4]295mg溶解在乙醚5ml中，冷却至-78℃后，加入四异丙氧基钛0.33ml。向反应混合物中加入乙基溴化镁(3.0M，0.76ml)，在-78℃搅拌30分钟后，用30分钟升至室温。向反应混合物中加入三氟化硼-乙醚络合物0.265ml，在室温搅拌30分钟后，加入盐酸(1M，3ml)，搅拌10分钟。加入氢氧化钠水溶液(1M)，将pH调节至9后，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，浓缩滤液后，将残渣通过色谱纯化，得到(1S)-1-[4-(1-氨基环丙基)-2-氯苯基]乙基苯甲酸酯[254-5](以下称为化合物[254-5])192mg，为无色油状物质。

(6)向化合物[254-5]180mg、四氢呋喃4ml、氯仿4ml的混合物中加入三乙基胺0.20ml、二叔丁基二碳酸酯0.20g、4-(二甲基氨基)吡啶50mg，在室温搅拌2小时。将反应混合物用氯仿稀释后，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤不溶物后，浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到(1S)-1-(4-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丙基}-2-氯苯基)乙基苯甲酸酯[254-6]65mg(以下称为化合物[254-6])，为无色油状物质。

(7)将化合物[254-6]65mg、四氢呋喃1ml、甲醇1ml、氢氧化钠水溶液(1M，1ml)的混合物在室温搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释后，用水、饱和食盐水洗涤。将得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥，过滤不溶物后，浓缩，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到白色固体形态的叔丁基(1-{3-氯-4-[(1S)-1-羟基乙基]苯基}环丙基)氨基甲酸酯[254-7]45mg。

(8)由化合物[254-7]43mg按照实施例1-(4)所述的方法得到白色固体形态的甲基3-{(1R)-1-(4-{1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丙基}-2-氯苯基)乙氧基}-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酸酯[254-8]78mg(以下称为化合物[254-8])。

(9)由化合物[254-8]78mg按照实施例171-(7)所述的方法得到白色固体形态的叔丁基{1-[4-((1R)-1-{[2-(氨基羰基)-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩基]氧基}乙基)-3-氯苯基]环丙基}氨基甲酸酯[254-9]84mg。

(10)将化合物[254-9]84mg溶解在氯仿4ml中，加入三氟醋酸4ml，在室温搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩后，将残渣溶解在氯仿1ml、甲醇0.1ml的混合物中，加入三乙基胺0.10ml，搅拌后，浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱纯化，加入盐酸(甲醇溶液，1ml)后浓缩，得到目标化合物[254]的二盐酸盐5mg，为白色固体。

化合物[254]的光谱数据如下所示。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：9.00(br，3H)，8.77(d，J＝7.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.96(d，J＝9.6Hz，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(t，J＝7.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.19(br s，1H)，6.04(q，J＝6.4Hz，1H)，1.71(d，J＝6.4Hz，3H)，1.38(br，2H))，1.23(br，2H).

质谱：453，455(M+1)⁺.

产业实用性

本发明的化合物具有优异的PLK1抑制作用和细胞增殖抑制作用，因此可期待在医药领域用作有用的抗肿瘤剂。

Claims

1.通式[I]表示的化合物或其可药用盐，

式中，

A环为含有至少1个选自氮原子和硫原子中的杂原子的5元芳香族杂环基，A₁为硫原子，A₂为CH或氮原子，

X₂、X₃、X₄和X₅全部为碳原子，或者X₂、X₄和X₅全部为碳原子且X₃为氮原子，

m为1，

R₁、R₂、R₃和R₅为氢原子，

R₄为氢原子或-Y₁-Y₂-Y₃-Y₄，

在此，

Y₁为单键、CH₂或O；

Y₂为单键或(CW_iW_i’)_n，其中，n为1，i为1，当n＝1时，(CW_iW_i’)_n表示(CW₁W₁’)，在此，W₁以及W₁’相同或不同，为氢原子或C1-6烷基；

Y₃为单键、NH或N(CH₃)；

Y₄为选自<取代基组β₁>中的取代基；可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>中的相同或不同取代基取代的C1-6烷基；选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉代基中的脂肪族杂环基；

其中，该脂肪族杂环基可以被1个或2个以上选自下述取代基中的相同或不同取代基取代：

1)C1-6烷基；

2)选自<取代基组β₁>中的取代基；以及，

3)被选自<取代基组β₁>中的取代基取代的C1-6烷基；

<取代基组β₁>为卤原子、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基以及羧基；

R₆和R₆’相同或不同，为氢原子或甲基，但两者不同时为甲基；

1)选自<取代基组γ₁>中的取代基；

2)可以被1个或2个以上选自<取代基组γ₄>中的相同或不同取代基取代的C1-6烷基，其中，该C1-6烷基可以被1个或2个以上卤原子取代；

3)-(CH₂)_k-NR₉R₁₀，

其中，k为1、2或3；

R₉为氢原子或C1-6烷基；

R₁₀为氢原子、可以被1个或2个以上选自<取代基组γ₁>中的相同或不同取代基取代的C1-6烷基；以及

<取代基组γ₁>和<取代基组γ₄>如下所述：

<取代基组γ₁>：

卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、可以被1个或2个以上卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、以及羧基；

<取代基组γ₄>：

卤原子、羟基、甲酰基、硝基、氰基、可以被1个或2个以上卤原子取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、以及羧基；

R₈为氨基。

2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，R₇是至少2位被卤原子、二氟甲氧基或三氟甲基取代的苯基。

3.权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中，R₇是4位进一步被-CH₂OH或-CH₂-NR₉R₁₀取代的苯基，其中，R₉为氢原子或C1-6烷基；R₁₀为可以被羟基取代的C1-6烷基。

4.权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中，

R₂、R₃和R₅均为氢原子；

R₄是氢原子、选自<取代基组β₁>中的取代基、或者可以被1个或2个以上选自<取代基组β₁>中的相同或不同取代基取代的C1-6烷基；

<取代基组β₁>为羟基、氨基、氰基以及甲基磺酰基。

5.下列化合物或其可药用盐，其为：

(a)3-[1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺、

(b)5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-3-[1-(2-硝基苯基)乙氧基]噻吩-2-甲酰胺、

(c)3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺、

(d)3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(羟基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺、

(e)3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-[6-(哌嗪-1-基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]噻吩-2-甲酰胺、

(g)3-[(1R)-1-(2-氯-4-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺、

(j)3-[(1R)-1-(2-(二氟甲氧基)-4-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)乙氧基]-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基噻吩-2-甲酰胺、

(k)3-[(1R)-1-(2-氯-4-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}苯基)乙氧基]-5-(6-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺。

6.药物组合物，其特征在于，含有至少1种权利要求1所述的化合物或其可药用盐作为有效成分，还含有可药用载体或稀释剂。

7.PLK1抑制剂，其特征在于，含有至少1种权利要求1所述的化合物或其可药用盐作为有效成分，还含有可药用载体或稀释剂。

8.抗癌剂，其特征在于，含有至少1种权利要求1所述的化合物或其可药用盐作为有效成分，还含有可药用载体或稀释剂。