KR20180094977A

KR20180094977A - c-Met 억제제와 PD-1에 대한 항체 분자의 조합물 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20180094977A
Application number: KR1020187019915A
Authority: KR
Inventors: 사넬라 빌릭; 주니어 대니 롤랜드 하워드; 존 스콧 카메론
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2015-12-17
Filing date: 2016-12-19
Publication date: 2018-08-24
Also published as: HK1254635A1; WO2017106810A3; EP3389713A2; RU2018125603A3; RU2018125603A; US20200261573A1; AU2020201057A1; US20210121563A1; AU2016369623A1; WO2017106810A2; CA3007421A1; CN108697794A; JP2019502695A; IL259729A

Abstract

본 발명은 증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 증식성 질환을 치료하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한, (a) 프로그램화된 사멸 1 (PD-1)에 결합하는 적어도 1종의 항체 분자 (예를 들어, 인간화 항체 분자), 및 (b) 적어도 1종의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물; 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물; 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 조합물을 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법; 증식성 질환의 치료를 위한 이러한 조합물의 용도; 및 이러한 조합물을 포함하는 상업용 패키지에 관한 것이다.

Description

c-Met 억제제와 PD-1에 대한 항체 분자의 조합물 및 그의 용도

T 세포가 항원에 대한 면역 반응을 매개하는 능력은 2가지 별개의 신호전달 상호작용을 요구한다 (Viglietta, V. et al. (2007) Neurotherapeutics 4:666-675; Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339). 첫째, 항원-제시 세포 (APC)의 표면 상에 배열된 항원은 항원-특이적 나이브 CD4⁺ T 세포에 제시된다. 이러한 제시는 T 세포 수용체 (TCR)를 통해 T 세포가 제시된 항원에 특이적인 면역 반응을 개시하도록 지시하는 신호를 전달한다. 둘째, APC와 별개의 T 세포 표면 분자 사이의 상호작용을 통해 매개되는 다양한 공동자극 및 억제 신호는 T 세포의 활성화 및 증식 및 궁극적으로 그의 억제를 촉발한다.

면역계는 공동자극 및 공동억제 리간드 및 수용체의 네트워크에 의해 긴밀하게 제어된다. 이들 분자는 T 세포 활성화를 위한 제2 신호를 제공하고, 자체에 대한 면역을 제한하면서 감염에 대한 면역 반응을 최대화하기 위해 양성 및 음성 신호의 균형 잡힌 네트워크를 제공한다 (Wang, L. et al. (Epub Mar. 7, 2011) J. Exp. Med. 208(3):577-92; Lepenies, B. et al. (2008) Endocrine, Metabolic & Immune Disorders--Drug Targets 8:279-288). 공동자극 신호의 예는 APC의 B7.1 (CD80) 및 B7.2 (CD86) 리간드와 CD4⁺ T-림프구의 CD28 및 CTLA-4 수용체 사이의 결합을 포함한다 (Sharpe, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Lindley, P. S. et al. (2009) Immunol. Rev. 229:307-321). B7.1 또는 B7.2의 CD28에 대한 결합은 T 세포 활성화를 자극하는 반면, B7.1 또는 B7.2의 CTLA-4에 대한 결합은 이러한 활성화를 억제한다 (Dong, C. et al. (2003) Immunolog. Res. 28(1):39-48; Greenwald, R. J. et al. (2005) Ann. Rev. Immunol. 23:515-548). CD28은 T 세포의 표면 상에 구성적으로 발현되는 반면 (Gross, J., et al. (1992) J. Immunol. 149:380-388), CTLA-4 발현은 T-세포 활성화 후에 급속하게 상향조절된다 (Linsley, P. et al. (1996) Immunity 4:535-543).

CD28 수용체의 다른 리간드는 "B7 슈퍼패밀리"로도 공지된 관련 B7 분자들의 군을 포함한다 (Coyle, A. J. et al. (2001) Nature Immunol. 2(3):203-209; Sharpe, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Collins, M. et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7; Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339). B7.1 (CD80), B7.2 (CD86), 유도성 공동자극자 리간드 (ICOS-L), 프로그램화된 사멸-1 리간드 (PD-L1; B7-H1), 프로그램화된 사멸-2 리간드 (PD-L2; B7-DC), B7-H3, B7-H4 및 B7-H6을 포함한 B7 슈퍼패밀리의 여러 구성원이 공지되어 있다 (Collins, M. et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7).

프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 단백질은 T 세포 조절제의 확장된 CD28/CTLA-4 패밀리의 억제 구성원이다 (Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8). CD28 패밀리의 다른 구성원은 CD28, CTLA-4, ICOS 및 BTLA를 포함한다. PD-1은 다른 CD28 패밀리 구성원의 특징인, 쌍형성되지 않은 시스테인 잔기가 결여된 단량체로서 존재하는 것으로 시사된다. PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포 및 단핵구 상에 발현된다.

PD-1 유전자는 55 kDa 유형 I 막횡단 단백질을 코딩한다 (Agata et al. (1996) Int Immunol. 8:765-72). CTLA-4와 구조적으로 유사하지만, PD-1에는 B7-1 및 B7-2 결합에 중요한 MYPPY 모티프 (서열식별번호(SEQ ID NO): 236)가 결여되어 있다. PD-1에 대한 결합 시에 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 제시된, PD-1에 대한 2종의 리간드인 PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC)가 확인되었다 (Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027-34; Carter et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43). PD-L1 및 PD-L2 둘 다는 PD-1에 결합하지만 다른 CD28 패밀리 구성원에는 결합하지 않는 B7 상동체이다. PD-L1은 다양한 인간 암에서 풍부하다 (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9).

PD-1은 TCR 신호를 음성으로 조절하는 면역억제 단백질로서 공지되어 있다 (Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745). PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용은, 예를 들어 종양 침윤 림프구의 감소, T-세포 수용체 매개된 증식의 감소, 및/또는 암성 세포에 의한 면역 회피를 유도할 수 있는 면역 체크포인트로서 작용할 수 있다 (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1 또는 PD-L2와의 국부 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있으며; 효과는 PD-1과 PD-L2와의 상호작용이 또한 차단되는 경우에 상가적이다 (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66).

면역 반응을 조절하는데 있어서 면역 체크포인트 경로의 중요성을 고려하여, PD-1과 같은 면역억제 단백질의 활성을 조정하여 면역계의 활성화를 유도하는 신규 조합 요법을 개발할 필요성이 존재한다. 이러한 작용제는, 예를 들어 암 면역요법 및 다른 상태, 예컨대 만성 감염의 치료에 사용될 수 있다.

원종양유전자인 c-Met는 Met, Ron 및 Sea를 포함하는 이종이량체 수용체 티로신 키나제의 독특한 서브패밀리의 구성원이다 (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J. G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). c-Met에 대한 유일한 고친화도 리간드는 간세포 성장 인자 (HGF)이며, 이는 산란 인자 (SF)로도 공지되어 있다. c-Met에의 HGF의 결합은 자가인산화를 통해 수용체의 활성화를 유도하여 수용체 의존성 신호전달의 증가를 발생시킨다. c-Met 및 HGF 둘 다는 다양한 기관에서 광범위하게 발현되지만, 그의 발현은 통상적으로 각각 상피 및 중간엽 기원의 세포에 국한된다. 정상 조직 및 인간 악성종양, 예컨대 암에서의 c-Met (또는 c-Met 신호전달 경로)의 생물학적 기능은 널리 문서화되어 있다 (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292).

HGF 및 c-Met는 각각 정상 포유동물 발생에 요구되고, HGF- 및 c-Met-널 마우스 둘 다에서 보고된 이상은 기관 형태발생 동안의 배아 발현 및 상피-중간엽 전이 결함과 근접하게 일치한다 (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). 이들 발견과 일치하여, HGF/c-Met 경로의 신호 전달 및 후속 생물학적 효과는 발생 동안의 상피-중간엽 상호작용, 및 세포 이동, 침습, 세포 증식 및 생존, 혈관신생, 형태발생 및 3차원적 관상 구조의 조직화 (예를 들어, 신세관 세포, 선 형성)의 조절에 중요한 것으로 제시되었다. 주어진 세포/조직에서의 c-Met 경로 활성화의 특정 결과는 고도로 콘텍스트-의존적이다.

증거는 조절이상 c-Met 경로가 종양 형성, 성장, 유지 및 진행에 중요하고 때때로 원인이 되는 (유전자 변경의 경우) 역할을 한다는 것을 제시하였다 (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). HGF 및/또는 c-Met는 대부분의 인간 암의 상당한 부분에서 과다발현되고, 종종 불량한 임상 결과, 예컨대 보다 공격적인 질환, 질환 진행, 종양 전이 및 단축된 환자 생존과 연관된다. 또한, 높은 수준의 HGF/c-Met 단백질을 갖는 환자는 화학요법 및 방사선요법에 대해 보다 저항적이다. 비정상적 HGF/c-Met 발현에 더하여, c-Met 수용체는 또한 유전자 돌연변이 (배선 및 체성 둘 다) 및 유전자 증폭을 통해 암 환자에서 활성화될 수 있다. 유전자 증폭 및 돌연변이가 환자에서 보고된 가장 흔한 유전자 변경이지만, 수용체는 또한 결실, 말단절단, 유전자 재배열, 뿐만 아니라 비정상적 수용체 프로세싱 및 결함있는 음성 조절 메카니즘에 의해 활성화될 수 있다.

증식성 질환, 특히 c-Met 의존성 증식성 질환을 치료하기 위한 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위한, (a) 프로그램화된 사멸 1 (PD-1)에 결합하는 적어도 1종의 항체 분자 (예를 들어, 인간화 항체 분자), 및 (b) 적어도 1종의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물; 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물; 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 조합물을 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법; 증식성 질환의 치료를 위한 이러한 조합물의 용도; 및 이러한 조합물을 포함하는 상업용 패키지가 본원에 개시된다.

한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 과다증식성 상태 또는 장애 (예를 들어, 암)를 치료 (예를 들어, 억제, 감소, 호전 또는 예방)하는 방법을 특색으로 한다. 방법은 대상체에게 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로, c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제와 조합하여, 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 장애는 암, 예를 들어 본원에 기재된 암이다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 200 mg 내지 500 mg, 예를 들어 약 250 mg 내지 450 mg, 약 300 mg 내지 400 mg, 약 250 mg 내지 350 mg, 약 350 mg 내지 450 mg, 또는 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 용량 (예를 들어, 균일 용량)으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄 (예를 들어, 균일 투여 스케줄)은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3, 4, 5 또는 6주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 과다증식성 (예를 들어, 암) 세포의 활성 (예를 들어, 성장, 생존 또는 생존율, 또는 모두)을 감소시키는 방법을 특색으로 한다. 방법은 세포를 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자와 접촉시키는 것을 포함한다. 방법은 대상체에서, 예를 들어, c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제와 조합된 치료 프로토콜의 일부로서, 예를 들어 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 항-PD-1 항체 분자의 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용량은 3주마다 1회 항-PD-1 항체 분자의 약 300 mg이다. 다른 실시양태에서, 용량은 4주마다 1회 항-PD-1 항체 분자의 약 400 mg이다. 암 세포는, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예컨대 폐암 (편평), 폐암 (선암종), 두경부암, 자궁경부암 (편평), 위암, 갑상선암, 흑색종, 비인두암 (예를 들어, 분화 또는 미분화 전이성 또는 국부 재발성 비인두 암종), 또는 유방암으로부터의 세포일 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 항-PD-1 항체 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함하는 조성물 (예를 들어, 1종 이상의 조성물 또는 투여 형태)을 특색으로 한다. 항-PD-1 항체 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함하는 제제, 예를 들어 투여 제제, 및 키트, 예를 들어 치료 키트가 또한 본원에 기재된다. 특정 실시양태에서, 조성물 또는 제제는 300 mg 또는 400 mg의 항-PD-1 항체 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제의 조성물은 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 투여 또는 사용된다. 이러한 조성물은 동시, 개별 또는 순차적 투여를 위해 적어도 1종의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 사용된다.

본원에 개시된 조합은 단일 조성물로 함께 투여되거나 또는 2종 이상의 상이한 조성물, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 투여 형태로 별개로 투여될 수 있다. 치료제의 투여는 임의의 순서일 수 있다. 제1 작용제 및 추가의 작용제 (예를 들어, 제2, 제3 작용제)는 동일한 투여 경로를 통해 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.

PD-1에 대한 항체 분자

한 실시양태에서, PD-1 억제제는 발명의 명칭 "PD-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도"의 USSN 14/604,415 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1개의 항원-결합 영역, 예를 들어 그의 가변 영역 또는 항원-결합 단편을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 가변 영역을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1 또는 2개의 중쇄 가변 영역을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1 또는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 IgG4, 예를 들어 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG4는 EU 넘버링에 따른 위치 228에 치환 (예를 들어, Ser에서 Pro로의 치환)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 IgG1, 예를 들어 인간 IgG1에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 297에 치환 (예를 들어, Asn에서 Ala로의 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 265에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 329에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 265에 Asp에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 329에 Pro에서 Ala로의 치환)를 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 234에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 235에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 234에 Leu에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 235에 Leu에서 Ala로의 치환)를 포함한다. 한 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 표 3에 제시된 아미노 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 표 3에 제시된 아미노 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 IgG4, 예를 들어 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역, 및 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 표 3에 제시된 아미노 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG4는 EU 넘버링에 따른 위치 228에 치환 (예를 들어, Ser에서 Pro로의 치환)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 IgG1, 예를 들어 인간 IgG1에 대한 중쇄 불변 영역, 및 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 표 3에 제시된 아미노 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 297에 치환 (예를 들어, Asn에서 Ala로의 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 265에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 329에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 265에 Asp에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 329에 Pro에서 Ala로의 치환)를 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 234에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 235에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 234에 Leu에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 235에 Leu에서 Ala로의 치환)를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 아미노산 서열; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 불변 영역, 경쇄 가변 도메인 및 불변 영역, 또는 둘 다를 포함한다. 항-PD-1 항체 분자는, 임의로, 표 4에 제시된 바와 같은 중쇄, 경쇄, 또는 둘 다로부터의 리더 서열; 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 따른 경쇄 CDR3에서의 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 치환, 예를 들어 시스테인에서 티로신으로의 치환, 또는 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 시스테인에서 세린 잔기로의 치환을 포함한다 (예를 들어, 변형되지 않은 뮤린 또는 키메라의 경우 서열식별번호: 16 또는 24; 또는 변형된 서열의 경우 서열식별번호: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78 중 어느 것).

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것으로부터의 모든 6개의 CDR, 또는 밀접하게 관련된 CDR, 예를 들어 동일한 또는 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 따른 경쇄 CDR3에서의 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 치환, 예를 들어 시스테인에서 티로신으로의 치환, 또는 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 시스테인에서 세린 잔기로의 치환을 포함한다 (예를 들어, 변형되지 않은 뮤린 또는 키메라의 경우 서열식별번호: 16 또는 24; 또는 변형된 서열의 경우 서열식별번호: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78 중 어느 것).

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR); 또는 표 1에 제시된 카바트 등에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR); 또는 표 1에 제시된 카바트 등에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR); 또는 표 1에 제시된 카바트 등에 따른 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 모든 6개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 모든 6개의 CDR); 또는 표 1에 제시된 카바트 등에 따른 모든 6개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 적어도 PD-1에 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 코티아 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프); 또는 표 1에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2 또는 3개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 적어도 PD-1에 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 코티아 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프); 또는 표 1에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2 또는 3개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 적어도 PD-1에 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프); 또는 표 1에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체의 모든 6개의 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 모든 6개의 초가변 루프), 또는 밀접하게 관련된 초가변 루프, 예를 들어 동일한 또는 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프; 또는 표 1에 제시된 코티아 등에 따른 모든 6개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 초가변 루프를 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체의 상응하는 초가변 루프와 동일한 정규 구조, 예를 들어 본원에 기재된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 적어도 루프 1 및/또는 루프 2와 동일한 정규 구조를 갖는 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프를 포함한다. 예를 들어, 초가변 루프 정규 구조의 설명에 대해 문헌 [Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798]을 참조한다. 이들 구조는 이들 참고문헌에 기재된 표를 검사하는 것에 의해 결정될 수 있다.

특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 카바트 등 및 코티아 등에 따라 정의된 CDR 또는 초가변 루프의 조합을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 카바트 및 코티아 정의에 따른 CDR 또는 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프); 또는 표 1에 제시된 카바트 및/또는 코티아에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR 또는 초가변 루프를 포함한다.

예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 등에 따른 VH CDR1 또는 코티아 등에 따른 VH 초가변 루프 1, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, VH CDR1의 카바트 및 코티아 CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTTYWMH (서열식별번호: 224), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 아미노산 서열 (예를 들어, 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 것)을 포함한다. 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 1에 제시된 바와 같은, 예를 들어 카바트 등에 따른 VH CDR 2-3 및 카바트 등에 따른 VL CDR 1-3을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 프레임워크 영역은 카바트 등에 따라 정의된 CDR 및 코티아 등에 따라 정의된 초가변 루프의 조합에 기초하여 정의된다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 등에 따른 VH 초가변 루프 1에 기초하여 정의된 VH FR1 및 카바트 등에 따른 VH CDR 1-2에 기초하여 정의된 VH FR2를 포함할 수 있다. 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 카바트 등에 따른 VH CDR 2-3에 기초하여 정의된 VH FR 3-4 및 카바트 등에 따른 VL CDR 1-3에 기초하여 정의된 VL FR 1-4를 추가로 포함할 수 있다.

항-PD-1 항체 분자는 카바트 및 코티아 정의에 따른 CDR 또는 초가변 루프의 임의의 조합을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR)을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:

(a) 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);

(b) 서열식별번호: 1로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;

(c) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는

(d) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.

본원의 조합에서, 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다: (i) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 224로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 (ii) 서열식별번호: 10 또는 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11 또는 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32 또는 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).

한 실시양태에서, 예를 들어 가변 영역, CDR (예를 들어, 코티아 CDR 또는 카바트 CDR), 또는 본원에서, 예를 들어 표 1에서 언급되는 다른 서열을 포함하는 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자이거나, 또는 항체의 항원 결합 단편, 예를 들어 절반 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 분자이다. 특정 실시양태에서 항체 분자는 PD-1에 대한 제1 결합 특이성 및 TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5), PD-L1 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는 이중특이적 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 TIM-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 LAG-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5)에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 CEACAM-1에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 CEACAM-5에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 PD-L1에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 PD-L2에 결합한다. 상기 분자의 임의의 조합은 다중특이적 항체 분자, 예를 들어 PD-1에 대한 제1 결합 특이성, 및 TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 또는 CEACAM-5), PD-L1 또는 PD-L2 중 1종 이상에 대한 제2 및 제3 결합 특이성을 포함하는 삼중특이적 항체로 제조될 수 있다.

C-Met 수용체 티로신 키나제 억제제

본 발명의 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제는, 예를 들어 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 미국 특허 7,767,675에 개시되어 있다.

바람직한 실시양태에서, c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

바람직한 실시양태에서, c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 이염산 염이다.

바람직한 실시양태에서, c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제는 캅마티닙이다.

바람직한 실시양태에서, c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제는 캅마티닙 이염산 염이다. 한 실시양태에서, 캅마티닙은 약 400-600 mg (예를 들어, 1일에), 예를 들어 약 400, 500 또는 600 mg, 또는 약 400-500 또는 500-600 mg의 용량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 캅마티닙은 경구로 투여된다.

조합 요법의 사용

본원에 개시된 조합은 다음 중 1종을 유발할 수 있다: 항원 제시의 증가, 이펙터 세포 기능 (예를 들어, T 세포 증식, IFN-γ 분비 또는 세포용해 기능 중 1종 이상)의 증가, 조절 T 세포 기능의 억제, 또는 다중 세포 유형, 예컨대 조절 T 세포, 이펙터 T 세포 및 NK 세포의 활성에 대한 효과, 종양 침윤 림프구의 증가, T-세포 수용체 매개된 증식의 증가, 및 암성 세포에 의한 면역 회피의 감소. 한 실시양태에서, 조합 내 PD-1 억제제의 사용은 PD-1의 1종 이상의 활성을 억제, 감소 또는 중화시켜, 면역 체크포인트의 차단 또는 감소를 유발한다. 따라서, 이러한 조합은 대상체에서 면역 반응을 증진시키는 것이 바람직한 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.

따라서, 또 다른 측면에서, 대상체에서 면역 반응을 조정하는 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 본원에 개시된 조합 (예를 들어, 치료 유효량의 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합)을 단독으로 또는 1종 이상의 작용제 또는 절차와 조합하여 투여함으로써, 대상체에서 면역 반응이 조정되도록 하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 또는 증가시킬 수 있다. 대상체는 포유동물, 예를 들어 영장류, 바람직하게는 고등 영장류, 예를 들어 인간 (예를 들어, 본원에 기재된 장애를 갖거나 가질 위험이 있는 환자)일 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 면역 반응의 증진을 필요로 한다. 한 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 또는 감염성 장애를 갖거나 가질 위험이 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 면역손상되거나 면역손상될 위험이 있다. 예를 들어, 대상체는 화학요법 치료 및/또는 방사선 요법을 받고 있거나 받았다. 대안적으로 또는 조합으로, 대상체는 감염의 결과로서 면역손상되거나 면역손상될 위험이 있다.

한 측면에서, 대상체에서 암 또는 종양을 치료하는 (예를 들어, 감소, 억제 또는 진행 지연시키는 것 중 1종 이상) 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 본원에 개시된 조합 (예를 들어, 치료 유효량의 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합)을 투여하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 조합을 사용하여 치료되는 암은 고형 종양, 혈액암 (예를 들어, 백혈병, 림프종, 골수종, 예를 들어 다발성 골수종), 및 전이성 병변을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성종양, 예를 들어 육종 및 암종, 예를 들어 선암종, 예컨대 폐, 유방, 난소, 림프성, 위장 (예를 들어, 결장), 항문, 생식기 및 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피, 방광 세포, 전립선), 인두, CNS (예를 들어, 뇌, 신경 또는 신경교 세포), 두경부, 피부 (예를 들어, 흑색종), 및 췌장에 영향을 미치는 것, 뿐만 아니라 악성종양, 예컨대 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 비소세포 폐암, 소장암 및 식도암을 포함하는 선암종을 포함한다. 암은 초기, 중기, 후기 또는 전이성 암일 수 있다.

한 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직학을 갖는 NSCLC, 또는 NSCLC 선암종)), 흑색종 (예를 들어, 진행성 흑색종), 신암 (예를 들어, 신세포 암종), 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종), 전립선암, 유방암 (예를 들어, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 또는 Her2/neu 중 1, 2종 또는 모두를 발현하지 않는 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암), 결장직장암, 췌장암, 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)), 항문암, 위-식도 암, 갑상선암, 자궁경부암, 림프증식성 질환 (예를 들어, 이식후 림프증식성 질환) 또는 혈액암, T-세포 림프종, B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 또는 백혈병 (예를 들어, 골수성 백혈병 또는 림프성 백혈병)으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 암은 암종 (예를 들어, 진행성 또는 전이성 암종), 흑색종 또는 폐 암종, 예를 들어 비소세포 폐 암종으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다.

한 실시양태에서, 암은 흑색종, 예를 들어 진행성 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 다른 요법에 반응하지 않는 진행성 또는 절제불가능한 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600 돌연변이)를 갖는 흑색종이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합)은 BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)와 함께 또는 그 없이 항-CTLA4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)를 사용한 치료 후에 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 암은 바이러스 감염, 예를 들어 만성 바이러스성 간염이 있는 또는 없는 간암종, 예를 들어 진행성 간암종이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 전립선암, 예를 들어 진행성 전립선암이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 골수종, 예를 들어 다발성 골수종이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) (예를 들어, 전이성 RCC, 또는 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC))이다.

한 실시양태에서, 암 미세환경은 PD-L1 발현의 상승된 수준을 갖는다. 대안적으로 또는 조합으로, 암 미세환경은 증가된 IFNγ 및/또는 CD8 발현을 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 대상체는 높은 PD-L1 수준 또는 발현 중 1종 이상을 갖거나, 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)+이거나 (예를 들어, TIL의 증가된 수를 갖거나), 또는 둘 다인 종양을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 높은 PD-L1 수준 또는 발현을 갖고 TIL+인 종양을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 높은 PD-L1 수준 또는 발현 중 1종 이상을 갖거나, 또는 TIL+이거나, 또는 둘 다인 종양을 갖는지에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 높은 PD-L1 수준 또는 발현을 갖고 TIL+인 종양을 갖는지에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TIL+인 종양은 CD8 및 IFNγ에 대해 양성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1, 2종 또는 그 초과에 대해 양성인 세포의 높은 백분율을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8 및 IFNγ 중 모두에 대해 양성인 세포의 높은 백분율을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1, 2종 또는 그 초과에 대해 양성인 세포의 높은 백분율을 갖는지에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8 및 IFNγ 중 모두에 대해 양성인 세포의 높은 백분율을 갖는지에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1, 2종 또는 그 초과, 및 폐암, 예를 들어 편평 세포 폐암 또는 폐 선암종; 두경부암; 편평 세포 자궁경부암; 위암; 식도암; 갑상선암; 흑색종 및/또는 비인두암 (NPC) 중 1개 이상을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1, 2종 또는 그 초과, 및 폐암, 예를 들어 편평 세포 폐암 또는 폐 선암종; 두경부암; 편평 세포 자궁경부암; 위암; 갑상선암; 흑색종 및/또는 비인두암 중 1종 이상을 갖는지에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 기재한다.

본원에 개시된 방법 및 조성물은 상기 언급된 암과 연관된 전이성 병변을 치료하는데 유용하다.

추가 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 조합, 예를 들어 치료 유효량의 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 감염 질환은 간염 (예를 들어, C형 간염 감염) 또는 패혈증으로부터 선택된다.

추가로, 본 발명은 대상체에서 항원에 대한 면역 반응이 증진되도록 대상체에게 (i) 항원; 및 (ii) 본원에 기재된 바와 같은 조합, 예를 들어 치료 유효량의 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는 방법을 제공한다. 항원은, 예를 들어 종양 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 또는 병원체로부터의 항원일 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 조합은 대상체에게 전신으로 (예를 들어, 경구로, 비경구로, 피하로, 정맥내로, 직장으로, 근육내로, 복강내로, 비강내로, 경피로, 또는 흡입 또는 강내 설치에 의해), 국소로, 또는 점막에의 적용, 예컨대 코, 인후 및 기관지 튜브에 의해 투여될 수 있다.

본원에 개시된 치료제의 투여량 및 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 격주 약 10 내지 20 mg/kg의 용량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 단독으로 또는 조합되어 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 분자와 조합되어), 약 5 mg/kg 또는 그 미만; 또는 약 4 mg/kg 또는 그 미만; 약 3 mg/kg 또는 그 미만; 약 2 mg/kg 또는 그 미만; 약 1 mg/kg 또는 그 미만의 용량으로 격주로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1 내지 5 mg/kg의 용량으로 격주로; 1 내지 4 mg/kg의 용량으로 격주로, 1 내지 3 mg/kg의 용량으로 격주로, 또는 1 내지 2 mg/kg의 용량으로 격주로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 단독으로 또는 조합되어 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자와 조합되어) 1 내지 5 mg/kg의 용량으로 격주로; 1 내지 4 mg/kg의 용량으로 격주로, 1 내지 3 mg/kg의 용량으로 격주로, 또는 1 내지 2 mg/kg의 용량으로 격주로 투여된다.

다른 항-PD-1 항체가 대신 사용될 수 있거나 또는 본 발명의 항-PD-1 항체 분자와 조합되어 사용될 수 있지만, 본원에 기재된 항체 분자가 본원에 기재된 방법에 사용하기 바람직하다.

추가의 조합 요법

본원에 기재된 방법 및 조합은 다른 작용제 또는 치료 양식과 조합되어 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합을 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 작용제 또는 치료 절차 또는 양식과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 항-PD-1 항체 분자 및 작용제 또는 치료 절차 또는 양식은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 항-PD-1 항체 분자 및 다른 치료제, 절차 또는 양식 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 것)의 임의의 조합 및 순서가 사용될 수 있다. 항체 분자 및/또는 다른 치료제, 절차 또는 양식은 장애 활성 기간 동안, 또는 질환 완화 또는 덜 활성인 기간 동안 투여될 수 있다. 항체 분자는 다른 치료 전에, 치료와 공동으로, 치료 후에 또는 장애의 완화 동안에 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 다른 항체 분자, 화학요법, 다른 항암 요법 (예를 들어, 표적화된 항암 요법, 유전자 요법, 바이러스 요법, RNA 요법 골수 이식, 나노요법 또는 종양용해 약물), 세포독성제, 면역-기반 요법 (예를 들어, 시토카인 또는 세포-기반 면역 요법), 외과적 절차 (예를 들어, 종괴절제술 또는 유방절제술) 또는 방사선 절차, 또는 상기 중 어느 것의 조합 중 1종 이상과 조합되어 투여된다. 추가의 요법은 보조 또는 신보조 요법 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 효소적 억제제 (예를 들어, 소분자 효소적 억제제) 또는 전이성 억제제이다. 조합되어 투여될 수 있는 예시적인 세포독성제는 항미세관제, 토포이소머라제 억제제, 항-대사물, 유사분열 억제제, 알킬화제, 안트라시클린, 빈카 알칼로이드, 삽입제, 신호 전달 경로를 방해할 수 있는 작용제, 아폽토시스를 촉진하는 작용제, 프로테오솜 억제제 및 방사선 (예를 들어, 국부 또는 전신 조사 (예를 들어, 감마선 조사))을 포함한다. 다른 실시양태에서, 추가의 요법은 수술 또는 방사선 또는 그의 조합이다. 다른 실시양태에서, 추가의 요법은 PI3K/AKT/mTOR 경로, HSP90 억제제 또는 튜불린 억제제 중 1종 이상을 표적화하는 요법이다.

대안적으로, 또는 상기 조합과 조합하여, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 다음 중 1종 이상과 조합되어 투여될 수 있다: 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 억제 분자의 억제제, 예를 들어 면역 체크포인트 분자의 억제제); 백신, 예를 들어 치료 암 백신; 또는 다른 형태의 세포 면역요법.

본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합의 예시적인 비제한적 조합 및 용도는 하기를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 공동자극 분자 또는 억제 분자의 조정제, 예를 들어 공동-억제 리간드 또는 수용체와 조합되어 투여된다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 공동자극 분자의 조정제, 예를 들어 효능제와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 공동자극 분자의 효능제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드의 효능제 (예를 들어, 효능작용 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGFR 베타로부터 선택된 억제 (또는 면역 체크포인트) 분자의 억제제와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 억제제는 가용성 리간드 (예를 들어, CTLA-4-Ig), 또는 PD-L1, PD-L2 또는 CTLA-4에 결합하는 항체 또는 항체 단편이다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 암 (예를 들어, 흑색종, 예를 들어 전이성 흑색종; 폐암, 예를 들어 비소세포 폐 암종; 또는 전립선암으로부터 선택된 암)을 치료하기 위해 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙과 조합되어 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여되는 항-PD-1 항체 분자는 BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)와 함께 또는 그 없이 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)를 사용한 치료 후에 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합되어 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 항-TIM-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합되어 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 항-LAG-3 항체 및 항-TIM-3 항체 (또는 그의 항원-결합 단편)와 조합되어 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 CEACAM 억제제 (예를 들어, CEACAM-1 및/또는 CEACAM-5 억제제), 예를 들어 항-CEACAM 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 CEACAM-1 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-1 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 CEACAM-5 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-5 항체 분자와 조합되어 투여된다.

본원에 언급된 항체의 조합은 개별적으로, 예를 들어 개별 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서, 또는 연결되어, 예를 들어 이중특이적 또는 삼중특이적 항체 분자로서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 및 항-TIM-3, 항-CEACAM (예를 들어, 항-CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 항-CEACAM-5), 또는 항-LAG-3 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 이중특이적 항체가 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 언급된 항체의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양 또는 혈액 악성종양)을 치료하는데 사용된다.

다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 시토카인과 조합되어 투여된다. 시토카인은 항-PD-1 항체 분자에 대한 융합 분자로서, 또는 개별 조성물로서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는, 예를 들어 융합 분자로서 또는 개별 조성물로서 1, 2, 3종 또는 그 초과의 시토카인과 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 시토카인은 IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 또는 IL-21 중 1, 2, 3종 또는 그 초과로부터 선택된 인터류킨 (IL)이다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 표적 (예를 들어, PD-1)에 대한 제1 결합 특이성, 제2 표적 (예를 들어, LAG-3 또는 TIM-3)에 대한 제2 결합 특이성을 갖고, 인터류킨 (예를 들어, IL-12) 도메인, 예를 들어 전장 IL-12 또는 그의 일부분에 임의로 연결된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자 및 시토카인의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양)을 치료하는데 사용된다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 HLA C에 대해 특이적인 항체, 예를 들어 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체에 대해 특이적인 항체 (또한 본원에서 "항-KIR 항체"로 지칭됨)와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 및 항-KIR 항체의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양, 예를 들어 진행성 고형 종양)을 치료하는데 사용된다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 세포 면역요법 (예를 들어, 프로벤지®) (예를 들어, 시풀류셀-T))과 조합되어, 및 임의로 시클로포스파미드와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자, 프로벤지® 및/또는 시클로포스파미드의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 전립선암, 예를 들어 진행성 전립선암)을 치료하는데 사용된다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 백신, 예를 들어 암 백신, (예를 들어, 수지상 세포 신장 암종 (DC-RCC) 백신)과 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 백신은 펩티드-기반, DNA-기반, RNA-기반, 또는 항원-기반, 또는 그의 조합이다. 실시양태에서, 백신은 1종 이상의 펩티드, 핵산 (예를 들어, DNA 또는 RNA), 항원, 또는 그의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 및 DC-RCC 백신의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 신암종, 예를 들어 전이성 신세포 암종 (RCC) 또는 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC))을 치료하는데 사용된다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 아주반트와 조합되어 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 화학요법 및/또는 면역요법과 조합되어 투여된다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는 단독으로 또는 다음 중 1종 이상과 조합되어 골수종을 치료하는데 사용될 수 있다: 화학요법 또는 다른 항암제 (예를 들어, 탈리도미드 유사체, 예를 들어 레날리도미드), 항-TIM-3 항체, 종양 항원-펄스 수지상 세포, 종양 세포 및 수지상 세포의 융합 (예를 들어, 전기융합), 또는 악성 형질 세포에 의해 생산된 이뮤노글로불린 이디오타입을 사용한 백신접종. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 골수종, 예를 들어 다발성 골수종을 치료하기 위해 항-TIM-3 항체와 조합되어 사용된다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암을 치료하기 위해 화학요법과 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 폐암을 치료하기 위해 표준 폐, 예를 들어 NSCLC, 화학요법, 예를 들어 백금 이중 요법과 함께 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 진행성 또는 전이성 암을 갖는 대상체 (예를 들어, 전이성 및 재발성 NSCL 암을 갖는 환자)에서 인돌아민-피롤 2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제제 (예를 들어, (4E)-4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-니트로소메틸리덴]-1,2,5-옥사디아졸-3-아민 (또한 INCB24360으로 공지됨), 인독시모드 (1-메틸-D-트립토판), α-시클로헥실-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-에탄올 (또한 NLG919로 공지됨) 등)과 조합되어 사용된다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 다음 중 1종 이상과 조합되어 사용된다: 면역-기반 전략 (예를 들어, 인터류킨-2 또는 인터페론-α), 표적화제 (예를 들어, VEGF 억제제, 예컨대 VEGF에 대한 모노클로날 항체); VEGF 티로신 키나제 억제제, 예컨대 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙 및 파조파닙; RNAi 억제제; 또는 VEGF 신호전달의 하류 매개자의 억제제, 예를 들어 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)의 억제제, 예를 들어 에베롤리무스 및 템시롤리무스. 임의의 상기 조합은 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC)) 또는 전이성 RCC를 치료하는데 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 포함하거나 MEK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 MEK 억제제)와 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 MEK 억제제의 조합은 암 (예를 들어, 본원에 기재된 암)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합으로 치료되는 암은 흑색종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 혈액 악성종양 또는 신세포 암종으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600E 돌연변이), BRAF 야생형, KRAS 야생형 또는 활성화 KRAS 돌연변이를 포함한다. 암은 초기, 중기 또는 후기일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 옥살리플라틴, 류코보린 또는 5-FU 중 1, 2종 또는 모두와 조합되어 사용된다 (예를 들어, 폴폭스 공-치료). 대안적으로 또는 조합으로, 조합은 VEGF 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 VEGF 억제제)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 폴폭스 공-치료, 및 VEGF 억제제의 조합은 암 (예를 들어, 본원에 기재된 암)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합으로 치료되는 암은 흑색종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 혈액 악성종양 또는 신세포 암종으로부터 선택된다. 암은 초기, 중기 또는 후기일 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 신세포 암종 및 다른 고형 종양을 치료하기 위해 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 악시티닙)와 함께 투여된다.

다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 4-1BB 수용체 표적화제 (예를 들어, 4-1BB (CD-137)를 통한 신호전달을 자극하는 항체, 예를 들어 PF-2566)와 함께 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 악시티닙) 및 4-1BB 수용체 표적화제와 조합되어 투여된다.

항-PD-1 항체 분자는 물질, 예를 들어 세포독성제 또는 모이어티 (예를 들어, 치료 약물; 방사선 방출 화합물; 식물, 진균, 또는 박테리아 기원의 분자; 또는 생물학적 단백질 (예를 들어, 단백질 독소) 또는 입자 (예를 들어, 재조합 바이러스 입자, 예를 들어 바이러스 코트 단백질을 통한 것)에 결합될 수 있다. 예를 들어, 항체는 방사성 동위원소, 예컨대 α-, β-, 또는 γ-방출체, 또는 β- 및 γ-방출체에 커플링될 수 있다.

항-PD-1 항체 분자 및 다른 치료제, 절차 또는 양식 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 것)의 임의의 조합 및 순서가 사용될 수 있다. 항체 분자 및/또는 다른 치료제, 절차 또는 양식은 장애 활성 기간 동안, 또는 질환 완화 또는 덜 활성인 기간 동안 투여될 수 있다. 항체 분자는 다른 치료 전에, 치료와 공동으로, 치료 후에 또는 장애의 완화 동안에 투여될 수 있다.

추가의 조합 요법

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 조합은 표 7에 기재된 작용제 중 1종 이상을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 다음 중 1종 이상으로부터 선택된다: 1) 단백질 키나제 C (PKC) 억제제; 2) 열 쇼크 단백질 90 (HSP90) 억제제; 3) 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 및/또는 라파마이신의 표적 (mTOR)의 억제제; 4) 시토크롬 P450의 억제제 (예를 들어, CYP17 억제제 또는 17알파-히드록실라제/C17-20 리아제 억제제); 5) 철 킬레이트화제; 6) 아로마타제 억제제; 7) p53의 억제제, 예를 들어 p53/Mdm2 상호작용의 억제제; 8) 아폽토시스 유도제; 9) 혈관신생 억제제; 10) 알도스테론 신타제 억제제; 11) 스무든드 (SMO) 수용체 억제제; 12) 프로락틴 수용체 (PRLR) 억제제; 13) Wnt 신호전달 억제제; 14) CDK4/6 억제제; 15) 섬유모세포 성장 인자 수용체 2 (FGFR2)/섬유모세포 성장 인자 수용체 4 (FGFR4) 억제제; 16) 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제; 17) c-KIT, 히스타민 방출, Flt3 (예를 들어, FLK2/STK1) 또는 PKC 중 1종 이상의 억제제; 18) VEGFR-2 (예를 들어, FLK-1/KDR), PDGFR베타, c-KIT 또는 Raf 키나제 C 중 1종 이상의 억제제; 19) 소마토스타틴 효능제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제; 20) 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제; 21) 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-1R) 억제제; 22) P-당단백질 1 억제제; 23) 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 억제제; 24) BCR-ABL 키나제 억제제; 25) FGFR 억제제; 26) CYP11B2의 억제제; 27) HDM2 억제제, 예를 들어 HDM2-p53 상호작용의 억제제; 28) 티로신 키나제의 억제제; 29) c-MET의 억제제; 30) JAK의 억제제; 31) DAC의 억제제; 32) 11β-히드록실라제의 억제제; 33) IAP의 억제제; 34) PIM 키나제의 억제제; 35) 포큐파인의 억제제; 36) BRAF, 예를 들어 BRAF V600E 또는 야생형 BRAF의 억제제; 37) HER3의 억제제; 38) MEK의 억제제; 또는 39) 지질 키나제의 억제제, 예를 들어 본원 및 표 7에 기재된 바와 같은 것.

한 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직학을 갖는 NSCLC, 또는 NSCLC 선암종), 또는 표 7에 열거된 공개에 개시된 것으로부터 선택된다.

추가의 실시양태

추가의 실시양태는 대상체 또는 샘플 (예를 들어, 암 세포 및 임의로 면역 세포, 예컨대 TIL을 포함하는 대상체의 샘플)에서 PD-L1, CD8 또는 IFN-γ 중 1, 2종 또는 모두의 존재를 확인하여, PD-L1, CD8 및 IFN-γ 중 1, 2종 또는 모두에 대한 값을 제공하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 PD-L1, CD8, 및/또는 IFN-γ 값을 참조 값, 예를 들어 대조군 값과 비교하는 것을 추가로 포함할 수 있다. PD-L1, CD8, 및/또는 IFN-γ 값이 참조 값, 예를 들어 대조군 값보다 큰 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조합 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체를 포함하는 조합)을, 임의로 1종 이상의 다른 작용제와 조합하여 투여하여 암을 치료한다. 암은, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예컨대 폐암 (편평), 폐암 (선암종), 두경부암, 자궁경부암 (편평), 위암, 갑상선암, 흑색종, 비인두암, 또는 유방암, 예를 들어 TN 유방암, 예를 들어 IM-TN 유방암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 ER+ 유방암 또는 췌장암이다.

또한, 대상체 또는 샘플 (예를 들어, 암 세포를 포함하는 대상체의 샘플)을 PD-L1의 존재에 대해 시험하여 PD-L1 값을 확인하고, PD-L1 값을 대조군 값과 비교하고, PD-L1 값이 대조군 값보다 큰 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조합 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체를 포함하는 조합)을, 임의로 1종 이상의 다른 작용제와 조합하여 투여하여 암을 치료하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 암은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암, 예컨대 비소세포 폐 (NSCLC) 선암종 (ACA), NSCLC 편평 세포 암종 (SCC), 또는 간세포성 암종 (HCC)일 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 항체 분자 및 사용에 대한 지침서를 포함하는 진단 또는 치료 키트를 특색으로 한다.

본원에 언급된 모든 공개, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.

본 발명의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 도면으로부터, 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.

도 1은 뮤린 항-PD-1 mAb BAP049의 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 도시한다. 상부 및 하부 서열은 2개의 독립 분석으로부터의 것이었다. 카바트 넘버링에 기초한 경쇄 및 중쇄 CDR 서열은 밑줄표시되어 있다. 코티아 넘버링에 기초한 경쇄 및 중쇄 CDR 서열은 볼드 이탤릭체로 제시되어 있다. 경쇄 서열의 위치 102에서 쌍을 이루지 않은 Cys 잔기는 박스로 표시되어 있다. 서열은 출현 순서로, 각각 서열식별번호: 8, 228, 16 및 229로서 개시된다.
도 2a는 배선 서열과 함께 정렬된 뮤린 항-PD-1 mAb BAP049의 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 도시한다. 상부 및 하부 서열은 각각 배선 (GL) 및 BAP049 (Mu mAb) 서열이다. 카바트 넘버링에 기초한 경쇄 및 중쇄 CDR 서열은 밑줄표시되어 있다. 코티아 넘버링에 기초한 경쇄 및 중쇄 CDR 서열은 볼드 이탤릭체로 제시되어 있다. "-"는 동일한 아미노산 잔기를 의미한다. 서열은 출현 순서로, 각각 서열식별번호: 230, 8, 231 및 16으로서 개시된다.
도 2b는 뮤린 항-PD-1 mAb BAP049에서 뮤린 κ J2 유전자 및 상응하는 돌연변이의 서열을 도시한다. "-"는 동일한 뉴클레오티드 잔기를 의미한다. 서열은 출현 순서로, 각각 서열식별번호: 233, 232, 234 및 235로서 개시된다.
도 3a-3b는 형광 표지된 뮤린 항-PD-1 mAb BAP049 (Mu mAb)와 3개의 키메라 버전의 BAP049 (Chi mAb) 사이의 경쟁 결합을 도시한다. 실험을 2회 수행하였으며, 결과는 각각 도 3a 및 3b에 제시된다. 3개의 키메라 BAP049 항체 (Chi mAb (Cys), Chi mAb (Tyr) 및 Chi mAb (Ser))는 경쇄 가변 영역의 위치 102에 각각 Cys, Tyr 및 Ser 잔기를 갖는다. Chi mAb (Cys), Chi mAb (Tyr) 및 Chi mAb (Ser)는 또한 각각 BAP049-chi, BAP049-chi-Y, 및 BAP049-chi-S로서 공지된다.
도 4는 16개의 인간화 BAP049 클론 (BAP049-hum01 내지 BAP049-hum16)에 대한 FACS 결합 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 각각의 시험된 mAb에 대한 항체 농도는 최좌측 막대에서 최우측 막대로 200, 100, 50, 25 및 12.5 ng/ml이다.
도 5는 인간화 BAP049 클론의 구조 분석을 도시한다 (a, b, c, d 및 e는 다양한 종류의 프레임워크 영역 서열을 나타낸다). 샘플 중 mAb의 농도가 또한 제시된다.
도 6a-6b는 알렉사 488-표지된 뮤린 mAb BAP049의 일정한 농도, 시험 항체의 연속 희석물, 및 PD-1-발현 300.19 세포를 사용하는 경쟁 결합 검정으로 측정된 인간화 BAP049 mAb의 결합 친화도 및 특이성을 도시한다. 실험을 2회 수행하였으며, 결과는 각각 도 6a 및 6b에 제시된다.
도 7은 FACS 데이터, 경쟁 결합 및 구조 분석에 기초한 인간화 BAP049 클론의 등급화를 도시한다. 샘플 중 mAb의 농도가 또한 제시된다.
도 8a-8b는 선택된 인간화 BAP049 클론에 의한 PD-1에 대한 리간드 결합의 차단을 도시한다. PD-1에 대한 PD-L1-Ig 및 PD-L2-Ig 결합의 차단은 도 8a에 제시된다. PD-1에 대한 PD-L2-Ig 결합의 차단은 도 8b에 제시된다. BAP049-hum01, BAP049-hum05, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, 및 BAP049-hum11을 평가하였다. 뮤린 mAb BAP049 및 경쇄 가변 영역의 위치 102에 Tyr을 갖는 키메라 mAb를 또한 분석에 포함시켰다.
도 9a-9b는 16개의 인간화 BAP049 클론 및 BAP049 키메라 (BAP049-chi)에 대한 중쇄 가변 도메인 서열의 정렬을 도시한다. 도 9a에서, 모든 서열이 제시된다 (출현 순서로, 각각 서열식별번호: 22, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 50, 50, 50, 50, 82, 82 및 86). 도 9b에서, 단지 마우스 서열과 상이한 아미노산 서열만이 제시된다 (출현 순서로, 각각 서열식별번호: 22, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 50, 50, 50, 50, 82, 82 및 86).
도 10a-10b는 16개의 인간화 BAP049 클론 및 BAP049 키메라 (BAP049-chi)에 대한 경쇄 가변 도메인 서열의 정렬을 도시한다. 도 10a에서, 모든 서열이 제시된다 (출현 순서로, 각각 서열식별번호: 24, 66, 66, 66, 66, 70, 70, 70, 58, 62, 78, 74, 46, 46, 42, 54 및 54). 도 10b에서, 단지 마우스 서열과 상이한 아미노산 서열만이 제시된다 (출현 순서로, 각각 서열식별번호: 24, 66, 66, 66, 66, 70, 70, 70, 58, 62, 78, 74, 46, 46, 42, 54 및 54).
도 11은 본원에 개시된 조합 요법에 의해 표적화되는 항원 프로세싱 및 제시, 이펙터 세포 반응 및 면역억제 경로를 개략화한 개략적 다이어그램이다.
도 12는 동일한 용량의 예시적인 항-PD-1 항체 분자를 받고 있는 환자에 대한 상이한 체중에 걸친 예측된 C최저 (Cmin) 농도를 도시한다.
도 13은 관찰된 vs 모델 예측된 (집단 또는 개인 기준) Cmin 농도를 도시한다.
도 14는 약동학을 분석하는데 사용된 모델의 축적, 시간 경과 및 대상체내 가변성을 도시한다.
도 15는 항체 분자 A의 경쇄의 아미노산 서열을 도시한다.
도 16은 항체 분자 A의 중쇄의 아미노산 서열을 도시한다.
표의 간단한 설명
표 1은 뮤린, 키메라 및 인간화 항-PD-1 항체 분자에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열의 요약이다. 항체 분자는 뮤린 mAb BAP049, 키메라 mAb BAP049-chi 및 BAP049-chi-Y, 및 인간화 mAb BAP049-hum01 내지 BAP049-hum16 및 BAP049-클론-A 내지 BAP049-클론-E를 포함한다. 중쇄 및 경쇄 CDR의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열, 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열, 및 중쇄 및 경쇄의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 이 표에 제시된다.
표 2는 인간화 mAb BAP049-hum01 내지 BAP049-hum16 및 BAP049-클론-A 내지 BAP049-클론-E에 대한 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열을 도시한다.
표 3은 인간 IgG 중쇄 및 인간 카파 경쇄의 불변 영역 아미노산 서열을 도시한다.
표 4는 인간화 mAb BAP049-클론-A 내지 BAP049-클론-E에 대한 중쇄 및 경쇄 리더 서열의 아미노산 서열을 제시한다.
표 5는 균일 투여 스케줄에 기초한 예시적인 PK 파라미터를 도시한다.
표 6은 항체 분자 A에서 예상되는 디술피드 연결을 도시한다.

프로그램화된 사멸 1 (PD-1)에 높은 친화도 및 특이성을 가지면서 결합하는 항체 분자 (예를 들어, 인간화 항체 분자)가 적어도 부분적으로 본원에 개시된다. 항체 분자를 코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체 분자의 제조 방법이 또한 제공된다. 항체 분자를 포함하는 제약 조성물 및 투여 제제가 또한 제공된다. 본원에 개시된 항-PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암성 장애 (예를 들어, 고형 및 연부-조직 종양), 뿐만 아니라 감염성 질환 (예를 들어, 만성 감염성 장애 또는 패혈증)을 치료, 예방 및/또는 진단하는데 (단독으로 또는 다른 작용제 또는 치료 양식과 조합되어) 사용될 수 있다. 따라서, PD-1을 검출하기 위한 조성물 및 방법, 뿐만 아니라 항-PD-1 항체 분자를 사용하여 암 및/또는 감염성 질환을 포함한 다양한 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 균일 또는 고정 용량으로 투여 또는 사용된다.

또한, 하기 카테고리 (i)-(iii) 중 1, 2개 또는 모두로부터 선택된 2, 3종 또는 그 초과의 치료제의 조합을 포함하는 방법 및 조성물이 또한 본원에 개시된다: (i) 항원 제시 (예를 들어, 종양 항원 제시)를 증진시키는 (예를 들어, 수지상 세포 활성 또는 성숙, 항원 섭취 또는 항원 프로세싱 중 1종 이상을 증진시킴으로써) 작용제; (ii) 이펙터 세포 반응 (예를 들어, 면역 이펙터 세포 반응, 예를 들어 B 세포 및/또는 T 세포 활성화 및/또는 가동화, 예를 들어 림프절에서의 것)을 증진시키는 작용제; 또는 (iii) 종양 면역억제를 감소시키는 (예를 들어, T 세포 침윤 및 종양 세포 사멸을 증가시키는) 작용제. 일부 실시양태에서, 조합은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 항종양 면역을 증진시키는 치료 접근법은 면역 반응이 면역 반응의 상이한 단계에서 다중 표적을 통해 최적화되는 경우에 보다 효과적으로 작용하는 것으로 여겨진다. 각각의 이들 단계는 도 21에 개략적 형태로 도시되어 있다. 예를 들어, 세포성 및 체액성 면역을 증진시키는 접근법과 조합된 수지상 세포의 활성화를 유발하는 접근법은 보다 효과적이고/거나 장기간의 치료 반응을 유발할 수 있다.

추가의 용어가 하기 및 본원 전반에 걸쳐 정의된다.

본원에 사용된 "단수 형태"는 하나 또는 하나 초과 (예를 들어 적어도 하나)의 항목의 문법적 대상을 지칭한다.

용어 "또는"은 본원에서, 문맥상 명백히 다르게 기재되어 있지 않은 한, 용어 "및/또는"을 의미하도록 사용되며, 이와 상호교환가능하게 사용된다.

"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 속성 또는 정확성을 고려했을 때 측정된 양에 대한 허용되는 오차 정도를 의미할 것이다. 예시적인 오차 정도는 소정의 값 또는 값들의 범위의 20 퍼센트 (％) 이내, 전형적으로 10％ 이내, 보다 전형적으로 5％ 이내이다.

"조합" 또는 "와 조합되어"는 요법 또는 치료제가 동일한 시점에 투여되고/거나 함께 전달하기 위해 제제화되어야 함을 의도하지는 않으나, 이러한 전달 방법이 본원에 기재된 범주 내에 포함된다. 조합에서의 치료제는 1종 이상의 다른 추가의 요법 또는 치료제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 치료제 또는 치료 프로토콜은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 작용제는 그러한 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 추가로, 이 조합에 이용되는 추가의 치료제가 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 상이한 조성물로 개별적으로 투여될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 일반적으로, 조합되어 사용되는 추가의 치료제는 이들이 개별적으로 사용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준으로 사용될 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합되어 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 것들보다 낮을 것이다.

실시양태에서, 추가의 치료제는 치료 용량 또는 치료 용량보다 낮은 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하기 위해 요구되는 제2 치료제의 농도는 제2 치료제가 제1 치료제, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자와 조합되어 투여되는 경우에 제2 치료제가 개별적으로 투여되는 경우보다 낮다. 특정 실시양태에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하기 위해 요구되는 제1 치료제의 농도는 제1 치료제가 제2 치료제와 조합되어 투여되는 경우에 제1 치료제가 개별적으로 투여되는 경우보다 낮다. 특정 실시양태에서, 조합 요법에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하기 위해 요구되는 제2 치료제의 농도는 단독요법으로서의 제2 치료제의 치료 용량보다 낮고, 예를 들어 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 또는 80-90% 더 낮다. 특정 실시양태에서, 조합 요법에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하기 위해 요구되는 제1 치료제의 농도는 단독요법으로서의 제1 치료제의 치료 용량보다 낮고, 예를 들어 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 또는 80-90% 더 낮다.

용어 "억제", "억제제", 또는 "길항제"는 주어진 분자, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제의 특정 파라미터, 예를 들어 활성의 감소를 포함한다. 예를 들어, 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 그 초과의 활성, 예를 들어 PD-1 또는 PD-L1 활성의 억제가 이 용어에 의해 포함된다. 따라서, 억제가 100%일 필요는 없다.

용어 "활성화", "활성화제", 또는 "효능제"는 주어진 분자, 예를 들어 공동자극 분자의 특정 파라미터, 예를 들어 활성의 증가를 포함한다. 예를 들어, 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 75% 또는 그 초과의 활성, 예를 들어 공동자극 활성의 증가가 이 용어에 의해 포함된다.

용어 "항암 효과"는, 예를 들어 종양 부피의 감소, 암 세포의 수의 감소, 전이의 수의 감소, 기대 수명의 증가, 암 세포 증식의 감소, 암 세포 생존의 감소, 또는 암성 상태와 연관된 다양한 생리학적 증상의 호전을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다양한 수단에 의해 나타내어질 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다. "항암 효과"는 또한 먼저 암 발생의 예방에서 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 세포 및 항체의 능력에 의해 나타내어질 수 있다.

용어 "항종양 효과"는, 예를 들어 종양 부피의 감소, 종양 세포의 수의 감소, 종양 세포 증식의 감소, 또는 종양 세포 생존의 감소를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다양한 수단에 의해 나타내어질 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다.

용어 "암"은 이상 세포의 신속하고 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 암 세포는 국부로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 다양한 암의 예가 본원에 기재되어 있고, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 췌장암, 결장직장암, 신암, 간암, 뇌암, 림프종, 백혈병, 폐암 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "종양" 및 "암"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 예를 들어 용어 둘 다는 고형 및 액상, 예를 들어 미만성 또는 순환 종양을 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "암" 또는 "종양"은 전암성, 뿐만 아니라 악성 암 및 종양을 포함한다.

용어 "항원 제시 세포" 또는 "APC"는 면역계 세포, 예컨대 보조 세포 (예를 들어, B-세포, 수지상 세포 등)를 지칭하며, 이는 그의 표면 상에 주요 조직적합성 복합체 (MHC)와 복합체화된 외래 항원을 디스플레이한다. T-세포는 그의 T-세포 수용체 (TCR)를 사용하여 이들 복합체를 인식할 수 있다. APC는 항원을 프로세싱하고 이들을 T-세포에 제시한다.

용어 "공동자극 분자"는 공동자극 리간드에 특이적으로 결합하여, T 세포에 의한 공동자극 반응, 예컨대 비제한적으로 증식을 매개하는 T 세포 상의 동족 결합 파트너를 지칭한다. 공동자극 분자는 효율적인 면역 반응에 필요한 항원 수용체 이외의 다른 세포 표면 분자 또는 그의 리간드이다. 공동자극 분자는 MHC 부류 I 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린-유사 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, 톨 리간드 수용체, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), 4-1BB (CD137), B7-H3, CDS, ICAM-1, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "면역 이펙터 세포" 또는 "이펙터 세포"는 면역 반응, 예를 들어 면역 이펙터 반응의 촉진에 수반되는 세포를 지칭한다. 면역 이펙터 세포의 예는 T 세포, 예를 들어 알파/베타 T 세포 및 감마/델타 T 세포, B 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 자연 킬러 T (NKT) 세포, 비만 세포 및 골수-유래 식세포를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "면역 이펙터" 또는 "이펙터" "기능" 또는 "반응"은 표적 세포의 면역 공격을 증진 또는 촉진하는, 예를 들어 면역 이펙터 세포의, 기능 또는 반응을 지칭한다. 예를 들어, 면역 이펙터 기능 또는 반응은 표적 세포의 사멸, 또는 성장 또는 증식의 억제를 촉진하는 T 또는 NK 세포의 특성을 지칭한다. T 세포의 경우에, 1차 자극 및 공동자극은 면역 이펙터 기능 또는 반응의 예이다.

용어 "이펙터 기능"은 세포의 특화된 기능을 지칭한다. T 세포의 이펙터 기능은, 예를 들어 시토카인의 분비를 포함하는 세포용해 활성 또는 헬퍼 활성일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 1종 이상의 요법의 투여로부터 유발되는 장애, 예를 들어 증식성 장애의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소 또는 호전, 또는 상기 장애의 1종 이상의 증상 (바람직하게는, 1종 이상의 식별가능한 증상)의 호전을 지칭한다. 구체적 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 환자에 의해 반드시 식별가능하지는 않을 수 있는 증식성 장애의 적어도 하나의 측정가능한 물리적 파라미터, 예컨대 종양의 성장의 호전을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은, 예를 들어 식별가능한 증상의 안정화에 의해 물리적으로, 예를 들어 물리적 파라미터의 안정화에 의해 생리학적으로, 또는 둘 다로의 증식성 장애의 진행의 억제를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 종양 크기 또는 암성 세포 수의 감소 또는 안정화를 지칭한다.

본 발명의 조성물 및 방법은 명시된 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열을 갖는 폴리펩티드 및 핵산을 포괄한다. 아미노산 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 아미노산 서열이 공통 구조적 도메인 및/또는 공통 기능적 활성을 가질 수 있도록 i) 제2 아미노산 서열 내의 정렬된 아미노산 잔기와 동일하거나 또는 ii) 그의 보존적 치환인 충분한 개수 또는 최소 개수의 아미노산 잔기를 함유하는 제1 아미노산을 지칭하는 것으로 본원에 사용된다. 예를 들어, 아미노산 서열은 참조 서열, 예를 들어 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 공통 구조적 도메인을 함유한다.

뉴클레오티드 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 뉴클레오티드 서열이 공통 기능적 활성을 갖는 폴리펩티드를 코딩하거나 또는 공통 구조적 폴리펩티드 도메인 또는 공통 기능적 폴리펩티드 활성을 코딩하도록 제2 핵산 서열 내의 정렬된 뉴클레오티드와 동일한 충분한 개수 또는 최소 개수의 뉴클레오티드를 함유하는 제1 핵산 서열을 지칭하는 것으로 본원에 사용된다. 예를 들어, 뉴클레오티드 서열은 참조 서열, 예를 들어 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는다.

용어 "기능적 변이체"는 자연 발생 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나, 또는 실질적으로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되고, 자연 발생 서열의 1종 이상의 활성을 가질 수 있는 폴리펩티드를 지칭한다.

서열 사이의 상동성 또는 서열 동일성 (이들 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용됨)의 계산은 하기와 같이 수행된다.

2개의 아미노산 서열 또는 2개의 핵산 서열의 퍼센트 동일성을 결정하기 위해, 서열을 최적 비교 목적으로 정렬한다 (예를 들어, 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에 갭을 도입할 수 있고, 비-상동 서열은 비교 목적상 무시될 수 있음). 바람직한 실시양태에서, 비교 목적상 정렬된 참조 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 보다 바람직하게는 적어도 50%, 60%, 및 보다 더 바람직하게는 적어도 70%, 80%, 90%, 100%이다. 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드가 비교된다. 제1 서열 내의 위치가 제2 서열 내의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유되는 경우에 분자는 그 위치에서 동일하다 (본원에 사용된 바와 같이, 아미노산 또는 핵산 "동일성"은 아미노산 또는 핵산 "상동성"과 동등함).

2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열이 공유하는 동일한 위치의 수의 함수이다.

서열의 비교 및 2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 블로섬 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4, 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지 내 GAP 프로그램 (http://www.gcg.com에서 이용가능함)에 통합된 문헌 [Needleman and Wunsch ((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453)] 알고리즘을 사용하여 결정된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 2개의 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 NWSgapdna.CMP 매트릭스, 및 갭 가중치 40, 50, 60, 70 또는 80, 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지 내 GAP 프로그램 (http://www.gcg.com에서 이용가능함)을 사용하여 결정된다. 특히 바람직한 파라미터 세트 (및 달리 명시되지 않는 한 사용되어야 하는 것)는 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4, 및 프레임쉬프트 갭 페널티 5를 사용하는 블로섬 62 점수화 매트릭스이다.

2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여 ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 통합된 문헌 [E. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.

본원에 기재된 핵산 및 단백질 서열은, 예를 들어 다른 패밀리 구성원 또는 관련 서열을 확인하기 위해, 공공 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "질의 서열"로 추가로 사용될 수 있다. 이러한 검색은 문헌 [Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램 (버전 2.0)을 사용하여 수행될 수 있다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 본 발명의 핵산 (서열식별번호: 1) 분자에 대해 상동인 뉴클레오티드 서열을 수득하기 위해 NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 워드길이 = 12로 수행될 수 있다. BLAST 단백질 검색은 본 발명의 단백질 분자에 대해 상동인 아미노산 서열을 수득하기 위해 XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 워드길이 = 3으로 수행될 수 있다. 비교 목적으로 갭이 있는 정렬을 수득하기 위해, 갭드 BLAST가 문헌 [Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 기재된 바와 같이 이용될 수 있다. BLAST 및 갭드 BLAST 프로그램을 이용하는 경우에, 각각의 프로그램 (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다. http://www.ncbi.nlm.nih.gov를 참조한다.

본원에 사용된 용어 "저 엄격도, 중간 엄격도, 고 엄격도 또는 매우 고도의 엄격도 조건 하에서 혼성화"는 혼성화 및 세척을 위한 조건을 기재한다. 혼성화 반응을 수행하기 위한 지침은 문헌 [Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6] (이는 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다. 수성 및 비수성 방법은 상기 참고문헌에 기재되어 있고, 어느 쪽이든 사용될 수 있다. 본원에서 지칭되는 특정 혼성화 조건은 하기와 같다: 1) 저 엄격도 혼성화 조건: 약 45℃에서 6X 염화나트륨/시트르산나트륨 (SSC), 이어서 적어도 50℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중 2회 세척 (세척액의 온도는 저 엄격도 조건을 위해 55℃로 증가될 수 있음); 2) 중간 엄격도 혼성화 조건: 약 45℃에서 6X SSC, 이어서 60℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중 1회 이상 세척; 3) 고 엄격도 혼성화 조건: 약 45℃에서 6X SSC, 이어서 65℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중 1회 이상 세척; 및 바람직하게는 4) 매우 고도의 엄격도 혼성화 조건: 65℃에서 0.5M 인산나트륨, 7% SDS, 이어서 65℃에서 0.2X SSC, 1% SDS 중 1회 이상 세척. 매우 고도의 엄격도 조건 (4)가 바람직한 조건이고, 달리 명시되지 않는 한 사용되어야 하는 것이다.

본 발명의 분자는 그의 기능에 대해 실질적인 효과를 갖지 않는 추가의 보존적 또는 비-필수적 아미노산 치환을 가질 수 있는 것으로 이해된다.

용어 "아미노산"은 아미노 관능기 및 산 관능기를 둘 다 포함하고 자연 발생 아미노산의 중합체에 포함될 수 있는, 천연이든지 또는 합성든지 상관없이, 모든 분자를 포괄하는 것으로 의도된다. 예시적인 아미노산은 자연 발생 아미노산; 그의 유사체, 유도체 및 동종체; 변이 측쇄를 갖는 아미노산 유사체; 및 상기 중 어느 것의 모든 입체이성질체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "아미노산"은D- 또는 L- 광학 이성질체 및 펩티드모방체 둘 다를 포함한다.

"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체시키는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 관련 기술분야에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다.

용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 (단일 쇄인 경우) 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하도록 본원에 상호교환가능하게 사용된다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산이 개재될 수 있다. 용어는 또한 변형된 아미노산 중합체; 예를 들어 디술피드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화 또는 임의의 다른 조작, 예컨대 표지 성분과의 접합을 포괄한다. 폴리펩티드는 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 진핵 또는 원핵 숙주로부터 재조합 기술에 의해 생산될 수 있거나, 합성 절차의 생성물일 수 있다.

용어 "핵산", "핵산 서열", "뉴클레오티드 서열" 또는 "폴리뉴클레오티드 서열" 및 "폴리뉴클레오티드"는 상호교환가능하게 사용된다. 이는 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드인 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체 형태 또는 그의 유사체를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있고, 단일-가닥인 경우에 코딩 가닥 또는 비-코딩 (안티센스) 가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 비-뉴클레오티드 성분에 의해 개재될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 중합 후에, 예컨대 표지 성분과의 접합에 의해 추가로 변형될 수 있다. 핵산은 재조합 폴리뉴클레오티드, 또는 자연에서 발생하지 않거나 비자연 배열에서 또 다른 폴리뉴클레오티드에 연결되는 게놈, cDNA, 반합성 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오티드일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "단리된"은 그의 기원 또는 천연 환경 (예를 들어, 자연 발생인 경우에 자연 환경)으로부터 분리된 물질을 지칭한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 존재하는 자연 발생 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 단리된 것이 아니지만, 자연계에 공존하는 물질 중 일부 또는 모두로부터 인간 개입에 의해 분리된 동일한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 단리된 것이다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 벡터의 일부일 수 있고/거나 이러한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 조성물의 일부일 수 있으며, 이러한 벡터 또는 조성물은 자연에서 발견되는 환경의 일부가 아니라는 점에서 여전히 단리된 것이다.

본 발명의 다양한 측면은 하기에서 추가로 상세하게 기재된다. 추가의 정의는 명세서 전체에 걸쳐 제시된다.

항체 분자

한 실시양태에서, 항체 분자는 포유동물, 예를 들어 인간 PD-1에 결합한다. 예를 들어, 항체 분자는 PD-1 상의 에피토프, 예를 들어 선형 또는 입체형태적 에피토프 (예를 들어, 본원에 기재된 에피토프)에 특이적으로 결합한다.

본원에 사용된 용어 "항체 분자"는 적어도 1개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질, 예를 들어 이뮤노글로불린 쇄 또는 그의 단편을 지칭한다. 용어 "항체 분자"는, 예를 들어 모노클로날 항체 (이뮤노글로불린 Fc 영역을 갖는 전장 항체 포함)를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 전장 항체 또는 전장 이뮤노글로불린 쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 전장 항체 또는 전장 이뮤노글로불린 쇄의 항원 결합 또는 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이고, 예를 들어 이는 복수개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기서 복수개 중 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖고 복수개 중 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이고 단일 에피토프에 결합한다. 예를 들어, 복수개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 갖는 단일특이적 항체 분자는 각각 동일한 에피토프에 결합한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이고, 예를 들어 이는 복수개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기서 복수개 중 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고 복수개 중 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다랑체 단백질의 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 다량체 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 제3, 제4 또는 제5 이뮤노글로불린 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 분자 또는 사중특이적 항체 분자이다.

한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다랑체 단백질의 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 다량체 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체를 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 그의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 그의 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 그의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 그의 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 에피토프는 PD-1 상에 위치하고, 제2 에피토프는 TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1 및/또는 CEACAM-5), PD-L1, 또는 PD-L2 상에 위치한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 디아바디, 및 단일-쇄 분자, 뿐만 아니라 항체의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')₂, 및 Fv)을 포함한다. 예를 들어, 항체 분자는 중쇄 (H) 가변 도메인 서열 (VH로 본원에서 약칭됨) 및 경쇄 (L) 가변 도메인 서열 (VL로 본원에서 약칭됨)을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 중쇄 및 경쇄를 포함하거나 그로 이루어진다 (절반 항체로 본원에서 지칭됨). 또 다른 예에서, 항체 분자는 2개의 중쇄 (H) 가변 도메인 서열 및 2개의 경쇄 (L) 가변 도메인 서열을 포함하여 2개의 항원 결합 부위를 형성하고, 예컨대 Fab, Fab', F(ab')₂, Fc, Fd, Fd', Fv, 단일 쇄 항체 (예를 들어 scFv), 단일 가변 도메인 항체, 디아바디 (Dab) (2가 및 이중특이적), 및 키메라 (예를 들어, 인간화) 항체는 전체 항체의 변형에 의해 생산될 수 있거나 또는 재조합 DNA 기술을 사용하여 신생 합성된 것일 수 있다. 이들 기능적 항체 단편은 그의 각각의 항원 또는 수용체와 선택적으로 결합하는 능력을 보유한다. 항체 및 항체 단편은 IgG, IgA, IgM, IgD, 및 IgE를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항체의 임의의 부류, 및 항체의 임의의 하위부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4)로부터의 것일 수 있다. 항체 분자의 제제는 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있다. 항체 분자는 또한 인간, 인간화, CDR-그라프팅된 또는 시험관내 생성된 항체일 수 있다. 항체는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 가질 수 있다. 항체는 또한, 예를 들어 카파 또는 람다로부터 선택된 경쇄를 가질 수 있다. 용어 "이뮤노글로불린" (Ig)은 본원에서 용어 "항체"와 상호교환가능하게 사용된다.

항체 분자의 항원-결합 단편의 예는 다음을 포함한다: (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 디아바디 (dAb) 단편; (vi) 낙타류 또는 낙타화 가변 도메인; (vii) 단일 쇄 Fv (scFv) (예를 들어, 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조); (viii) 단일 도메인 항체. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.

용어 "항체"는 무손상 분자 뿐만 아니라 그의 기능적 단편을 포함한다. 항체의 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 1종 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이될 수 있다.

항체 분자는 또한 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 그의 상보성 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩티드의 일부인 항체를 포함할 수 있다. 예는 중쇄 항체, 자연적으로 경쇄가 결여된 항체, 통상적인 4-쇄 항체로부터 유래된 단일 도메인 항체, 조작된 항체 및 항체로부터 유래된 것 이외의 다른 단일 도메인 스캐폴드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단일 도메인 항체는 관련 기술분야의 임의의 것, 또는 임의의 향후 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 마우스, 인간, 낙타, 라마, 어류, 상어, 염소, 토끼 및 소를 포함한 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 단일 도메인 항체는 경쇄가 결여된 중쇄 항체로 공지된 자연 발생 단일 도메인 항체이다. 이러한 단일 도메인 항체는, 예를 들어 WO 9404678에 개시되어 있다. 명확성을 이유로, 자연적으로 경쇄가 결여된 중쇄 항체로부터 유래된 이 가변 도메인은 4개 쇄 이뮤노글로불린의 통상적인 VH와 구별되도록 VHH 또는 나노바디로 본원에 공지된다. 이러한 VHH 분자는 낙타과 종, 예를 들어 낙타, 라마, 단봉낙타, 알파카 및 구아나코에서 생성된 항체로부터 유래될 수 있다. 낙타과 이외의 다른 종은 자연적으로 경쇄가 결여된 중쇄 항체를 생산할 수 있고; 이러한 VHH는 본 발명의 범주 내에 있다.

VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역" (FR 또는 FW)으로 불리는 보다 보존된 영역이 사이에 배치된, "상보성 결정 영역" (CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 세분될 수 있다.

프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 다수의 방법에 의해 정확하게 정의되어 있다 (문헌 [Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917]; 및 옥스포드 몰레큘라의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용되는 AbM 정의 참조). 일반적으로, 예를 들어 문헌 [Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)]을 참조한다.

본원에 사용된 용어 "상보성 결정 영역", 및 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화도를 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 서열을 지칭한다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3) 및 각각의 경쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR (LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 있다.

주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("카바트" 넘버링 스킴), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("코티아" 넘버링 스킴)]에 기재된 것을 포함한, 다수의 널리-공지된 스킴 중 어느 것을 사용하여 결정될 수 있다. 본원에 사용된 "코티아" 넘버링 스킴에 따라 정의된 CDR은 또한 때때로 "초가변 루프"로 지칭된다.

예를 들어, 카바트 하에, 중쇄 가변 도메인 (VH) 내 CDR 아미노산 잔기는 31-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2), 및 95-102 (HCDR3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인 (VL) 내 CDR 아미노산 잔기는 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2), 및 89-97 (LCDR3)로 넘버링된다. 코티아 하에 VH에서의 CDR 아미노산은 26-32 (HCDR1), 52-56 (HCDR2), 및 95-102 (HCDR3)로 넘버링되고; VL에서의 아미노산 잔기는 26-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2), 및 91-96 (LCDR3)으로 넘버링된다. 카바트 및 코티아 둘 다의 CDR 정의를 조합함으로써, CDR은 인간 VH에서 아미노산 잔기 26-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2), 및 95-102 (HCDR3) 및 인간 VL에서 아미노산 잔기 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2), 및 89-97 (LCDR3)로 이루어진다.

일반적으로, 구체적으로 나타내지 않는 한, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 1에 기재된 1개 이상의 카바트 CDR 및/또는 코티아 초가변 루프의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 하기 정의는 표 1에 기재된 항-PD-1 항체 분자에 대해 사용된다: 카바트 및 코티아 둘 다의 조합된 CDR 정의에 따른 HCDR1 및 카바트의 CDR 정의에 따른 HCCDR 2-3 및 LCCDR 1-3. 모든 정의 하에, 각각의 VH 및 VL은 전형적으로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.

본원에 사용된 "이뮤노글로불린 가변 도메인 서열"은 이뮤노글로불린 가변 도메인의 구조를 형성할 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 예를 들어, 서열은 자연 발생 가변 도메인의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 예를 들어, 서열은 1, 2개 또는 그 초과의 N- 또는 C-말단 아미노산을 포함하거나 포함하지 않을 수 있거나, 또는 단백질 구조의 형성에 상용성인 다른 변경을 포함할 수 있다.

용어 "항원-결합 부위"는 PD-1 폴리펩티드 또는 그의 에피토프에 결합하는 계면을 형성하는 결정기를 포함하는 항체 분자의 부분을 지칭한다. 단백질 (또는 단백질 모방체)과 관련하여, 항원-결합 부위는 전형적으로 PD-1 폴리펩티드에 결합하는 계면을 형성하는 (적어도 4개의 아미노산 또는 아미노산 모방체 중) 1개 이상의 루프를 포함한다. 전형적으로, 항체 분자의 항원-결합 부위는 적어도 1 또는 2개의 CDR 및/또는 초가변 루프, 또는 보다 전형적으로 적어도 3, 4, 5 또는 6개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다.

용어 "경쟁하다" 또는 "교차-경쟁하다"는 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 제공된 항-PD-1 항체 분자의 표적, 예를 들어 인간 PD-1에 대한 결합을 방해하는 항체 분자의 능력을 지칭하는 것으로 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 결합의 방해는 직접적 또는 간접적 (예를 들어, 항체 분자 또는 표적의 알로스테릭 조정을 통함)일 수 있다. 항체 분자가 표적에 대한 또 다른 항체 분자의 결합을 방해할 수 있는 정도, 및 따라서 그것이 경쟁하는 것으로 언급될 수 있는지의 여부는, 경쟁 결합 검정, 예를 들어 FACS 검정, ELISA 또는 비아코어 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 경쟁 결합 검정은 정량적 경쟁 검정이다. 일부 실시양태에서, 제1 항-PD-1 항체 분자는 경쟁 결합 검정 (예를 들어, 본원에 기재된 경쟁 검정)에서 제1 항체 분자의 표적에 대한 결합이 10% 이상, 예를 들어 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상 감소될 때 표적에 대한 결합을 위해 제2 항-PD-1 항체 분자와 경쟁하는 것으로 언급된다.

본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정한 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다. 모노클로날 항체는 하이브리도마 기술에 의해 또는 하이브리도마 기술을 사용하지 않는 방법 (예를 들어, 재조합 방법)에 의해 제조될 수 있다.

"효과적인 인간" 단백질은 중화 항체 반응, 예를 들어 인간 항-뮤린 항체 (HAMA) 반응을 유발하지 않는 단백질이다. HAMA는 다수의 상황에서, 예를 들어 항체 분자가, 예를 들어 만성 또는 재발성 질환 상태의 치료에서 반복적으로 투여되는 경우에 문제될 수 있다. HAMA 반응은 혈청으로부터의 증가된 항체 클리어런스 때문에 (예를 들어, 문헌 [Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)] 참조) 및 또한 잠재적 알레르기 반응 때문에 (예를 들어, 문헌 [LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)] 참조) 반복된 항체 투여를 잠재적으로 유효하지 않게 만들 수 있다.

항체 분자는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체일 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체는 재조합적으로 생산될 수 있으며, 예를 들어 파지 디스플레이 또는 조합 방법에 의해 생산될 수 있다.

항체를 생성하기 위한 파지 디스플레이 및 조합 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어 [Ladner et al. 미국 특허 번호 5,223,409; Kang et al. 국제 공개 번호 WO 92/18619; Dower et al. 국제 공개 번호 WO 91/17271; Winter et al. 국제 공개 WO 92/20791; Markland et al. 국제 공개 번호 WO 92/15679; Breitling et al. 국제 공개 WO 93/01288; McCafferty et al. 국제 공개 번호 WO 92/01047; Garrard et al. 국제 공개 번호 WO 92/09690; Ladner et al. 국제 공개 번호 WO 90/02809; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137; 및 Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982] (이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같음).

한 실시양태에서, 항체는 완전 인간 항체 (예를 들어, 인간 이뮤노글로불린 서열로부터 항체를 생산하도록 유전자 조작된 마우스에서 제조된 항체), 또는 비-인간 항체, 예를 들어 설치류 (마우스 또는 래트), 염소, 영장류 (예를 들어, 원숭이), 낙타 항체이다. 바람직하게는, 비-인간 항체는 설치류 (마우스 또는 래트 항체)이다. 설치류 항체를 생산하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.

인간 모노클로날 항체는 마우스 시스템 보다는 오히려 인간 이뮤노글로불린 유전자를 보유하는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 관심 항원에 의해 면역화된 이들 트랜스제닉 마우스로부터의 비장세포는 인간 단백질로부터의 에피토프에 대해 특이적 친화도를 갖는 인간 mAb를 분비하는 하이브리도마를 생산하는데 사용된다 (예를 들어, [Wood et al. 국제 출원 WO 91/00906, Kucherlapati et al. PCT 공개 WO 91/10741; Lonberg et al. 국제 출원 WO 92/03918; Kay et al. 국제 출원 92/03917; Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326] 참조).

항체는 가변 영역 또는 그의 일부분, 예를 들어 CDR이 비-인간 유기체, 예를 들어 래트 또는 마우스에서 생성된 것일 수 있다. 키메라, CDR-그라프팅된 및 인간화 항체가 본 발명 내에 있다. 비-인간 유기체, 예를 들어 래트 또는 마우스에서 생성된 다음, 인간에서의 항원성을 감소시키도록, 예를 들어 가변 프레임워크 또는 불변 영역이 변형된 항체가 본 발명 내에 있다.

키메라 항체는 관련 기술분야에 공지된 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다 (문헌 [Robinson et al., 국제 특허 공개 PCT/US86/02269; Akira, et al., 유럽 특허 출원 184,187; Taniguchi, M., 유럽 특허 출원 171,496; Morrison et al., 유럽 특허 출원 173,494; Neuberger et al., 국제 출원 WO 86/01533; Cabilly et al. 미국 특허 번호 4,816,567; Cabilly et al., 유럽 특허 출원 125,023; Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449; 및 Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559] 참조).

인간화 또는 CDR-그라프팅된 항체는 공여자 CDR에 의해 대체된, (중쇄 및/또는 경쇄 이뮤노글로불린 쇄의) 적어도 1 또는 2개, 그러나 일반적으로 모든 3개의 수용자 CDR을 가질 것이다. 항체는 비-인간 CDR의 적어도 일부분에 의해 대체될 수 있거나 또는 CDR 중 단지 일부가 비-인간 CDR에 의해 대체될 수 있다. 단지 인간화 항체가 PD-1에 결합하는데 필요한 CDR의 수를 대체하는 것이 필요하다. 바람직하게는, 공여자는 설치류 항체, 예를 들어 래트 또는 마우스 항체일 것이고, 수용자는 인간 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크일 것이다. 전형적으로, CDR을 제공하는 이뮤노글로불린은 "공여자"로 불리고, 프레임워크를 제공하는 이뮤노글로불린은 "수용자"로 불린다. 한 실시양태에서, 공여자 이뮤노글로불린은 비-인간 (예를 들어, 설치류)이다. 수용자 프레임워크는 자연 발생 (예를 들어, 인간) 프레임워크 또는 컨센서스 프레임워크, 또는 그에 대해 약 85% 이상, 바람직하게는 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열이다.

본원에 사용된 용어 "컨센서스 서열"은 관련 서열의 패밀리에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산 (또는 뉴클레오티드)으로부터 형성된 서열을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, DE1987)] 참조). 단백질 패밀리에서, 컨센서스 서열 내의 각각의 위치는 패밀리에서 그 위치에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산에 의해 점유된다. 2개의 아미노산이 동등하게 빈번하게 발생하면, 어느 하나가 컨센서스 서열에 포함될 수 있다. "컨센서스 프레임워크"는 컨센서스 이뮤노글로불린 서열에서의 프레임워크 영역을 지칭한다.

항체는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 인간화될 수 있다 (예를 들어, [Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207], [Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214], 및 [Queen et al. US 5,585,089, US 5,693,761 및 US 5,693,762] (이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조).

인간화 또는 CDR-그라프팅된 항체는 CDR-그라프팅 또는 CDR 치환에 의해 생산될 수 있으며, 여기서 이뮤노글로불린 쇄 중 1, 2개 또는 모든 CDR이 대체될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [미국 특허 5,225,539; Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060; Winter US 5,225,539] (이들 모두의 내용은 본원에 명백하게 참조로 포함됨)을 참조한다. 윈터는 본 발명의 인간화 항체를 제조하는데 사용될 수 있는 CDR-그라프팅 방법을 기재하고 있다 (영국 특허 출원 GB 2188638A, 1987년 3월 26일 출원; Winter US 5,225,539 (이의 내용은 본원에 명백하게 참조로 포함됨)).

또한, 특정 아미노산이 치환, 결실 또는 부가된 인간화 항체가 본 발명의 범주 내에 있다. 공여자로부터 아미노산을 선택하기 위한 기준은 US 5,585,089, 예를 들어 US 5,585,089의 칼럼 12-16, 예를 들어 US 5,585,089의 칼럼 12-16에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 항체를 인간화하기 위한 다른 기술은 문헌 [Padlan et al. EP 519596 A1, 1992년 12월 23일 공개]에 기재되어 있다.

항체 분자는 단일 쇄 항체일 수 있다. 단일-쇄 항체 (scFV)는 조작될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80; 및 Reiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52] 참조). 단일 쇄 항체는 동일한 표적 단백질의 상이한 에피토프에 대한 특이성을 갖는 다가 항체를 생성하기 위해 이량체화되거나 다중체화될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 항체 분자는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된, 특히 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 (예를 들어, 인간) 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 카파 또는 람다의 (예를 들어, 인간) 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 갖는다. 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 및/또는 보체 기능 중 1종 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이될 수 있다. 한 실시양태에서 항체는 이펙터 기능을 갖고; 보체를 고정시킬 수 있다. 다른 실시양태에서 항체는 이펙터 세포를 동원하지 않거나; 보체를 고정시키지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 Fc 수용체에 결합하는 능력이 감소되거나 그러한 능력을 갖지 않는다. 예를 들어, 항체는 Fc 수용체에 대한 결합을 지지하지 않는 이소형 또는 하위유형, 단편 또는 다른 돌연변이체이고, 예를 들어 돌연변이된 또는 결실된 Fc 수용체 결합 영역을 갖는다.

항체 불변 영역을 변경하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 변경된 기능, 예를 들어 이펙터 리간드, 예컨대 세포 상의 FcR 또는 보체의 C1 성분에 대한 변경된 친화도를 갖는 항체는 항체의 불변 부분 내 적어도 1개의 아미노산 잔기를 상이한 잔기로 대체함으로써 생산될 수 있다 (예를 들어, EP 388,151 A1, 미국 특허 번호 5,624,821 및 미국 특허 번호 5,648,260 (이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조). 뮤린 또는 다른 종 이뮤노글로불린에 적용될 경우에 이들 기능을 감소시키거나 제거하는 유사한 유형의 변경이 기재될 수 있다.

항체 분자는 유도체화되거나 또는 또 다른 기능적 분자 (예를 들어, 또 다른 펩티드 또는 단백질)에 연결될 수 있다. 본원에 사용된, "유도체화된" 항체 분자는 변형된 것이다. 유도체화의 방법은 형광 모이어티, 방사성뉴클레오티드, 독소, 효소 또는 친화성 리간드, 예컨대 비오틴의 부가를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명의 항체 분자는 면역부착 분자를 포함하여, 본원에 기재된 항체의 유도체화된 형태 및 달리 변형된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 항체 분자는 1종 이상의 다른 분자 엔티티, 예컨대 또 다른 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체 또는 디아바디), 검출가능한 작용제, 세포독성제, 제약 작용제, 및/또는 또 다른 분자 (예컨대 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)와 항체 또는 항체 부분의 회합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩티드에 (화학적 커플링, 유전자 융합, 비공유 회합 또는 기타에 의해) 기능적으로 연결될 수 있다.

한 유형의 유도체화 항체 분자는 (동일한 유형, 또는 예를 들어 이중특이적 항체를 생성시키기 위한 상이한 유형의) 2개 이상의 항체를 가교시킴으로써 생산된다. 적합한 가교제는 적절한 스페이서로 분리된 2개의 별개의 반응성 기를 갖는 이종이관능성인 것 (예를 들어, m-말레이미도벤조일-N-히드록시숙신이미드 에스테르), 또는 동종이관능성인 것 (예를 들어, 디숙신이미딜 수베레이트)을 포함한다. 이러한 링커는 일리노이주 록포드 소재 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Company)로부터 입수가능하다.

본 발명의 항체 분자를 유도체화할 수 있는 유용한 검출가능한 작용제는 형광 화합물, 다양한 효소, 보결분자단, 발광 물질, 생물발광 물질, 형광 방출 금속 원자, 예를 들어 유로퓸 (Eu) 및 다른 란타나이드, 및 방사성 물질 (하기 기재됨)을 포함하도록 유도체화 (또는 표지)될 수 있다. 예시적인 형광 검출가능한 작용제는 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5-디메틸아민-1-나프탈렌술포닐 클로라이드, 피코에리트린 등을 포함한다. 항체는 또한 검출가능한 효소, 예컨대 알칼리성 포스파타제, 양고추냉이 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 아세틸콜린에스테라제, 글루코스 옥시다제 등으로 유도체화될 수 있다. 항체가 검출가능한 효소로 유도체화될 때, 그것은 효소가 검출가능한 반응 생성물을 생성하는데 사용하는 추가의 시약을 첨가함으로써 검출된다. 예를 들어, 검출가능한 작용제인 양고추냉이 퍼옥시다제가 존재할 때, 과산화수소 및 디아미노벤지딘의 첨가는 검출가능한 착색 반응 생성물로 이어진다. 항체 분자는 또한 보결분자단 (예를 들어, 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴)으로 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 항체는 비오틴으로 유도체화될 수 있고, 아비딘 또는 스트렙타비딘 결합의 간접 측정을 통해 검출될 수 있다. 적합한 형광 물질의 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린을 포함하고; 발광 물질의 예는 루미놀을 포함하고; 생물발광 물질의 예는 루시페라제, 루시페린 및 에쿼린을 포함한다.

표지된 항체 분자는 (i) 표준 기술, 예컨대 친화성 크로마토그래피 또는 면역침전에 의해 미리 결정된 항원을 단리하는 것; (ii) 단백질의 존재 및 패턴을 평가하기 위해 (예를 들어, 세포 용해물 또는 세포 상청액에서) 미리 결정된 항원을 검출하는 것; (iii) 예를 들어 주어진 치료 요법의 효능을 결정하기 위해 임상 시험 절차의 일부로서 조직에서의 단백질 수준을 모니터링하는 것을 포함하여, 다수의 상황에서 예를 들어 진단적으로 및/또는 실험적으로 사용될 수 있다.

항체 분자는 또 다른 분자 엔티티, 전형적으로 표지 또는 치료 (예를 들어, 세포독성 또는 세포증식억제성) 작용제 또는 모이어티에 접합될 수 있다. 방사성 동위원소는 진단 또는 치료 용도에 사용될 수 있다.

본 발명은 방사성표지된 항체 분자 및 그의 표지 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 항체 분자를 표지하는 방법이 개시된다. 방법은 항체 분자를 킬레이트화제와 접촉시켜, 접합된 항체를 생산하는 것을 포함한다.

상기 논의된 바와 같이, 항체 분자는 치료제에 접합될 수 있다. 치료 활성 방사성동위원소는 이미 언급되었다. 다른 치료제의 예는 탁솔, 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 브로민화에티듐, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키신, 독소루비신, 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 퓨로마이신, 메이탄시노이드, 예를 들어 메이탄시놀 (미국 특허 번호 5,208,020 참조), CC-1065 (미국 특허 번호 5,475,092, 5,585,499, 5,846, 545 참조) 및 그의 유사체 또는 상동체를 포함한다. 치료제는 항대사물 (예를 들어, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제 (예를 들어, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, CC-1065, 멜팔란, 카르무스틴 (BSNU) 및 로무스틴 (CCNU), 시클로포스파미드, 부술판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C 및 시스-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴), 안트라시클린 (예를 들어, 다우노루비신 (이전에 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제 (예를 들어, 닥티노마이신 (이전에 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신 및 안트라마이신 (AMC)), 및 항유사분열제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 탁솔 및 메이탄시노이드)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

한 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 표적, 예를 들어 PD-1 수용체에 특이적으로 결합하는 표적 결합 분자를 제공하는 방법을 특색으로 한다. 예를 들어, 표적 결합 분자는 항체 분자이다. 방법은 다음을 포함한다: 인간 표적 단백질의 상응하는 부분에 대해 상동인 (그에 대해 적어도 70, 75, 80, 85, 87, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98% 동일한), 그러나 적어도 1개의 아미노산 (예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 아미노산)이 상이한, 비-인간 단백질의 적어도 일부분을 포함하는 표적 단백질을 제공하고; 항원에 특이적으로 결합하는 항체 분자를 수득하고; 표적 단백질의 활성을 조정하는데 있어서 결합제의 효능을 평가하는 것. 방법은 인간 대상체에게 결합제 (예를 들어, 항체 분자) 또는 유도체 (예를 들어, 인간화 항체 분자)를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

다중특이적 항체 분자

특정 실시양태에서, 항체 분자는 다중-특이적 (예를 들어, 이중특이적 또는 삼중특이적) 항체 분자이다. 이중특이적 또는 이종이량체 항체 분자를 생성하기 위한 프로토콜은 관련 기술분야에 공지되어 있고; 예를 들어 US 5731168에 기재된 "노브 인 홀" 접근법; 예를 들어 WO 09/089004, WO 06/106905 및 WO 2010/129304에 기재된 정전기적 스티어링 Fc 쌍형성; 예를 들어 WO 07/110205에 기재된 바와 같은 가닥 교환 조작된 도메인 (SEED) 이종이량체 형성; 예를 들어 WO 08/119353, WO 2011/131746, 및 WO 2013/060867에 기재된 바와 같은 Fab 아암 교환; 예를 들어 US 4433059에 기재된 바와 같은, 아민-반응성 기 및 술프히드릴 반응성 기를 갖는 이종이관능성 시약을 사용하여 이중특이적 구조를 생성하는 항체 가교에 의한 이중 항체 접합체; 예를 들어 US 4444878에 기재된 바와 같은, 2개의 중쇄 사이의 디술피드 결합의 환원 및 산화 주기를 통해 상이한 항체로부터 절반 항체 (중쇄-경쇄 쌍 또는 Fab)를 재조합시킴으로써 생성된 이중특이적 항체 결정기; 삼관능성 항체, 예를 들어 US5273743에 기재된 바와 같은, 예를 들어 술프히드릴 반응성 기를 통해 가교된 3개의 Fab' 단편; 생합성 결합 단백질, 예를 들어 US5534254에 기재된 바와 같은, 예를 들어 C-말단 꼬리를 통해, 바람직하게는 디술피드 또는 아민-반응성 화학적 가교를 통해 가교된 scFv의 쌍; 이중기능적 항체, 예를 들어 US5582996에 기재된 바와 같은, 예를 들어 불변 도메인을 대체한 류신 지퍼 (예를 들어, c-fos 및 c-jun)를 통해 이량체화된 상이한 결합 특이성을 갖는 Fab 단편; 이중특이적 및 올리고특이적 1가- 및 올리고가 수용체, 예를 들어 US5591828에 기재된 바와 같은, 예를 들어 한 항체의 CH1 영역과 전형적으로 경쇄와 회합된 다른 항체의 VH 영역 사이에 폴리펩티드 스페이서를 통해 연결된 2개의 항체 (2개의 Fab 단편)의 VH-CH1 영역; 이중특이적 DNA-항체 접합체, 예를 들어 US5635602에 기재된 바와 같은, 예를 들어 DNA의 이중 가닥 조각을 통한 항체 또는 Fab 단편의 가교; 이중특이적 융합 단백질, 예를 들어 US5637481에 기재된 바와 같은, 예를 들어 2개의 scFv를, 이들과 전체 불변 영역 사이의 친수성 나선 펩티드 링커와 함께 함유하는 발현 구축물; 다가 및 다중특이적 결합 단백질, 예를 들어 US5837242에 기재된 바와 같은, 예를 들어 일반적으로 디아바디로 불리는, Ig 중쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제1 도메인, 및 Ig 경쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제2 도메인을 갖는 폴리펩티드의 이량체 (이중특이적, 삼중특이적 또는 사중특이적 분자를 생성하는 보다 고차원의 구조가 또한 개시됨); 예를 들어 US5837821에 기재된 바와 같은, 연결된 VL 및 VH 쇄가, 이량체화되어 이중특이적/다가 분자를 형성할 수 있는 항체 힌지 영역 및 CH3 영역에 펩티드 스페이서에 의해 추가로 연결된, 미니바디 구축물; 예를 들어 US5844094에 기재된 바와 같은, 이중특이적 디아바디를 형성하기 위한 이량체, 삼량체 및 사량체를 형성할 수 있는, 짧은 펩티드 링커 (예를 들어, 5 또는 10개 아미노산)를 사용하거나 또는 링커가 전혀 없이 어느 하나의 배향으로 연결된 VH 및 VL 도메인; 예를 들어 US5864019에 기재된 바와 같은, 일련의 FV (또는 scFv)를 형성하기 위해 VL 도메인과 추가로 회합된, C-말단에서 가교가능한 기에 의해 펩티드 연결에 의해 연결된 VH 도메인 (또는 패밀리 구성원 내의 VL 도메인)의 스트링; 및 예를 들어 US5869620에 기재된 바와 같은, scFV 또는 디아바디 유형 포맷 둘 다를 사용하여, 예를 들어 동종2가, 이종2가, 3가 및 4가 구조를 형성하기 위해 비-공유 또는 화학적 가교를 통해 다가 구조로 조합된, 펩티드 링커를 통해 연결된 VH 및 VL 도메인 둘 다를 갖는 단일 쇄 결합 폴리펩티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 예시적인 다중특이적 및 이중특이적 분자 및 그를 제조하는 방법은, 예를 들어 US5910573, US5932448, US5959083, US5989830, US6005079, US6239259, US6294353, US6333396, US6476198, US6511663, US6670453, US6743896, US6809185, US6833441, US7129330, US7183076, US7521056, US7527787, US7534866, US7612181, US2002004587A1, US2002076406A1, US2002103345A1, US2003207346A1, US2003211078A1, US2004219643A1, US2004220388A1, US2004242847A1, US2005003403A1, US2005004352A1, US2005069552A1, US2005079170A1, US2005100543A1, US2005136049A1, US2005136051A1, US2005163782A1, US2005266425A1, US2006083747A1, US2006120960A1, US2006204493A1, US2006263367A1, US2007004909A1, US2007087381A1, US2007128150A1, US2007141049A1, US2007154901A1, US2007274985A1, US2008050370A1, US2008069820A1, US2008152645A1, US2008171855A1, US2008241884A1, US2008254512A1, US2008260738A1, US2009130106A1, US2009148905A1, US2009155275A1, US2009162359A1, US2009162360A1, US2009175851A1, US2009175867A1, US2009232811A1, US2009234105A1, US2009263392A1, US2009274649A1, EP346087A2, WO0006605A2, WO02072635A2, WO04081051A1, WO06020258A2, WO2007044887A2, WO2007095338A2, WO2007137760A2, WO2008119353A1, WO2009021754A2, WO2009068630A1, WO9103493A1, WO9323537A1, WO9409131A1, WO9412625A2, WO9509917A1, WO9637621A2, WO9964460A1에서 발견된다. 상기-참조된 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 (예를 들어, 단일특이적, 이중특이적, 또는 다중특이적 항체 분자)는, 예를 들어 융합 분자, 예를 들어 융합 단백질로서, 또 다른 파트너, 예를 들어 단백질, 예를 들어 1, 2종 또는 그 이상의 시토카인에 공유 연결, 예를 들어 융합된다. 다른 실시양태에서, 융합 분자는 1종 이상의 단백질, 예를 들어 1, 2종 또는 그 초과의 시토카인을 포함한다. 한 실시양태에서, 시토카인은 IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 또는 IL-21 중 1, 2, 3종 또는 그 초과로부터 선택된 인터류킨 (IL)이다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 표적 (예를 들어, PD-1)에 대한 제1 결합 특이성, 제2 표적 (예를 들어, LAG-3 또는 TIM-3)에 대한 제2 결합 특이성을 갖고, 인터류킨 (예를 들어, IL-12) 도메인, 예를 들어 전장 IL-12 또는 그의 일부분에 임의로 연결된다.

"융합 단백질" 및 "융합 폴리펩티드"는 함께 공유 연결된 적어도 2개의 부분을 갖는 폴리펩티드를 지칭하고, 각각의 부분은 상이한 특성을 갖는 폴리펩티드이다. 특성은 생물학적 특성, 예컨대 시험관내 또는 생체내 활성일 수 있다. 특성은 또한 단순한 화학적 또는 물리적 특성, 예컨대 표적 분자에 대한 결합, 반응의 촉매작용 등일 수 있다. 2개의 부분은 직접 단일 펩티드 결합에 의해 또는 펩티드 링커를 통해 연결될 수 있지만, 서로 리딩 프레임 내에 있다.

본 발명은 상기 항체 분자를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 그의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 핵산 분자는 RNA, 게놈 DNA 및 cDNA를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

예시적인 PD-1 억제제

PD-1은, 예를 들어 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포, T_reg, 및 B 세포 상에서 발현되는 CD28/CTLA-4 패밀리 구성원이다. 그것은 이펙터 T 세포 신호전달 및 기능을 음성 조절한다. PD-1은 종양-침윤 T 세포 상에서 유도되어, 기능 소진 또는 기능 장애를 유발할 수 있다 (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64). PD-1은 그의 2종의 리간드, 즉 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 또는 프로그램화된 사멸-리간드 2 (PD-L2)에 대한 결합시에 공동억제 신호를 전달한다. PD-L1은 T 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 수지상 세포 (DC), B 세포, 상피 세포, 혈관 내피 세포를 포함한 수많은 세포 유형, 뿐만 아니라 많은 유형의 종양 상에서 발현된다. 뮤린 및 인간 종양 상에서 PD-L1의 높은 발현은 다양한 암에서의 불량한 임상 결과와 연관되었다 (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64). PD-L2는 수지상 세포, 대식세포 및 일부 종양 상에서 발현된다. PD-1 경로의 차단은 암 면역요법에 대해 전임상적으로 및 임상적으로 승인되었다. 전임상 및 임상 연구 둘 다는 항-PD-1 차단이 이펙터 T 세포의 활성을 회복시킬 수 있고 강력한 항종양 반응을 유발함을 입증하였다. 예를 들어, PD-1 경로의 차단은 소진/기능장애 이펙터 T 세포 기능 (예를 들어, 증식, IFN-γ 분비 또는 세포용해 기능)을 회복시키고/거나 T_reg 세포 기능을 억제할 수 있다 (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64). PD-1 경로의 차단은 PD-1, PD-L1 및/또는 PD-L2의 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질 또는 올리고펩티드로 수행될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "프로그램화된 사멸 1" 또는 "PD-1"은 이소형, 포유동물, 예를 들어 인간 PD-1, 인간 PD-1의 종 상동체, 및 PD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 포함하는 유사체를 포함한다. PD-1, 예를 들어 인간 PD-1의 아미노산 서열은 관련 기술분야, 예를 들어 문헌 [Shinohara T et al. (1994) Genomics 23(3):704-6; Finger LR, et al. Gene (1997) 197(1-2):177-87]에 공지되어 있다.

본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 방법에 따라 단독으로 또는 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 PD-1 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자 (예를 들어, 인간화 항체 분자)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 (예를 들어, 단리된 또는 재조합 항체 분자)는 하기 특성 중 1개 이상을 갖는다:

(i) PD-1, 예를 들어 인간 PD-1에 고친화도로, 예를 들어 적어도 약 10⁷ M^-1, 전형적으로 약 10⁸ M^-1, 및 보다 전형적으로, 약 10⁹ M^-1 내지 10¹⁰ M^-1 또는 그 보다 더 강한 친화도 상수로 결합함;

(ii) CD28, CTLA-4, ICOS 또는 BTLA에 실질적으로 결합하지 않음;

(iii) PD-1 리간드, 예를 들어 PD-L1 또는 PD-L2, 또는 둘 다에 대한 PD-1의 결합을 억제 또는 감소시킴;

(iv) PD-1 상의 에피토프, 예를 들어 뮤린 모노클로날 항체 BAP049 또는 키메라 항체 BAP049, 예를 들어 BAP049-chi 또는 BAP049-chi-Y에 의해 인식되는 에피토프와 동일하거나 유사한 에피토프에 특이적으로 결합함;

(v) BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것과 동일하거나 유사한 결합 친화도 또는 특이성, 또는 둘 다를 나타냄;

(vi) 표 1에 기재된 항체 분자 (예를 들어, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역)와 동일하거나 유사한 결합 친화도 또는 특이성 또는 둘 다를 나타냄;

(vii) 표 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 항체 분자 (예를 들어, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역)와 동일하거나 유사한 결합 친화도 또는 특이성 또는 둘 다를 나타냄;

(viii) 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 항체 분자 (예를 들어, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역)와 동일하거나 유사한 결합 친화도 또는 특이성, 또는 둘 다를 나타냄;

(ix) 제2 항체 분자의 PD-1에 대한 결합을 억제, 예를 들어 경쟁적으로 억제하며, 여기서 제2 항체 분자는 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체 분자임;

(x) PD-1에 대해 제2 항체 분자와 동일하거나 중첩되는 에피토프에 결합하며, 여기서 제2 항체 분자는 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체 분자임;

(xi) PD-1에 대해 제2 항체 분자와 동일한 에피토프에 결합하기 위해 경쟁하고/거나 상기 에피토프에 결합하며, 여기서 제2 항체 분자는 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체 분자임;

(xii) 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체 분자의 1개 이상의 생물학적 특성을 가짐;

(xiii) 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체 분자의 1개 이상의 약동학적 특성을 가짐;

(xiv) PD-1의 1개 이상의 활성을 억제하고, 예를 들어 다음 중 1개 이상을 유발함: 종양 침윤 림프구의 증가, T-세포 수용체 매개된 증식의 증가, 또는 암성 세포에 의한 면역 회피의 감소;

(xv) 인간 PD-1에 결합하고, 시노몰구스 PD-1과 교차반응성임;

(xvi) PD-1의 C 가닥, CC' 루프, C' 가닥 또는 FG 루프, 또는 PD-1의 C 가닥, CC' 루프, C' 가닥 또는 FG 루프 중 2, 3개 또는 모두의 조합 내 1개 이상의 잔기에 결합하고, 예를 들어 결합은 ELISA 또는 비아코어를 사용하여 검정됨; 또는

(xvii) VH 영역보다 PD-1에 대한 결합에 보다 많이 기여하는 VL 영역을 가짐.

일부 실시양태에서, 항체 분자는 PD-1에 고친화도로, 예를 들어 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 K_D와 거의 동일하거나, 또는 이보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 더 높거나 더 낮은 K_D로 결합한다. 일부 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 K_D는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 약 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 또는 0.05 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 K_D는 약 0.2 nM, 예를 들어 약 0.135 nM 미만이다. 다른 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항 PD-1 항체 분자의 K_D는, 예를 들어 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 300.19 세포)에 대한 결합에 의해 측정 시, 약 10, 5, 3, 2, 또는 1 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항 PD-1 항체 분자의 K_D는 약 5 nM 미만, 예를 들어 약 4.60 nM (또는 약 0.69 μg/mL)이다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1x10^-4, 5x10^-5, 또는 1x10^-5 s^-1, 예를 들어 약 1.65x10^-5 s^-1보다 더 느린 K_off로 PD-1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1x10⁴, 5x10⁴, 1x10⁵, 또는 5x10⁵ M^-1s^-1, 예를 들어 약 1.23x10⁵ M^-1s^-1보다 더 빠른 K_on으로 PD-1에 결합한다.

일부 실시양태에서, 항체 분자의 발현 수준은 뮤린 또는 키메라 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 발현 수준보다 더 높고, 예를 들어 적어도 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10-배 더 높다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 CHO 세포에서 발현된다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 IC₅₀ (50% 억제시의 농도)과 거의 동일하거나 또는 더 낮은, 예를 들어 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 더 낮은 IC₅₀으로 1개 이상의 PD-1-연관 활성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 IC₅₀은, 예를 들어 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 300.19 세포)에 대한 결합에 의해 측정 시, 약 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 IC₅₀은 약 4 nM 미만, 예를 들어 약 3.40 nM (또는 약 0.51 μg/mL)이다. 일부 실시양태에서, 감소된 PD-1-연관 활성은 PD-1에 대한 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 스타필로코쿠스 장독소 B (SEB)에 의해 활성화된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 결합한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 SEB에 의해 활성화된 전혈에서 IL-2의 발현을 증가시킨다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용될 때의 IL-2의 발현과 비교하여 IL-2의 발현을 적어도 약 2, 3, 4, 또는 5-배 증가시킨다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자보다 생체내에서 또는 시험관내에서 개선된 안정성을 갖고, 예를 들어 적어도 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10-배 초과로 안정하다.

한 실시양태에서, 항 PD-1 항체 분자는 인간화 항체 분자이고, 300 내지 700, 400 내지 650, 450 내지 600의 T 세포 에피토프 분석에 기초한 위험 점수, 또는 본원에 기재된 바와 같은 위험 점수를 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1개의 항원-결합 영역, 예를 들어 그의 가변 영역 또는 항원-결합 단편을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR); 또는 표 1에 제시된 카바트 등에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR); 또는 표 1에 제시된 카바트 등에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR); 또는 표 1에 제시된 카바트 등에 따른 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 모든 6개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 모든 6개의 CDR); 또는 표 1에 제시된 카바트 등에 따른 모든 6개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 적어도 PD-1에 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 코티아 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프); 또는 표 1에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2 또는 3개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 적어도 PD-1에 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 코티아 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프); 또는 표 1에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2 또는 3개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 적어도 PD-1에 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프); 또는 표 1에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택된 항체; 또는 표 1의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 서열; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 카바트 및 코티아 정의에 따른 CDR 또는 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프); 또는 표 1에 제시된 카바트 및/또는 코티아에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR 또는 초가변 루프를 포함한다.

예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 등에 따른 VH CDR1 또는 코티아 등에 따른 VH 초가변 루프 1, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, VH CDR1의 카바트 및 코티아 CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTTYWMH (서열식별번호: 224), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 아미노산 서열 (예를 들어, 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 것)을 포함한다. 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 1에 제시된 바와 같은, 예를 들어 카바트 등에 따른 VH CDR 2-3 및 카바트 등에 따른 VL CDR 1-3을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 프레임워크 영역은 카바트 등에 따라 정의된 CDR 및 코티아 등에 따라 정의된 초가변 루프의 조합에 기초하여 정의된다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 등에 따른 VH 초가변 루프 1에 기초하여 정의된 VH FR1 및 카바트 등에 따른 VH CDR 1-2에 기초하여 정의된 VH FR2를 포함할 수 있다. 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 카바트 등에 따른 VH CDR 2-3에 기초하여 정의된 VH FR 3-4 및 카바트 등에 따른 VL CDR 1-3에 기초하여 정의된 VL FR 1-4를 추가로 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 예를 들어 가변 영역, CDR (예를 들어, 코티아 CDR 또는 카바트 CDR), 또는 본원에서, 예를 들어 표 1에서 언급되는 다른 서열을 포함하는 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자이거나, 또는 항체의 항원 결합 단편, 예를 들어 절반 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 분자이다. 특정 실시양태에서 항체 분자는 PD-1에 대한 제1 결합 특이성 및 TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1 및/또는 CEACAM-5), PD-L1 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는 이중특이적 항체 분자이다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 1의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 인간화 항체 분자이다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:

(i) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 224로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및

(ii) 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:

(i) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 224로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및

(ii) 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 1의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 (예를 들어, 적어도 FR1, FR2, FR3, 및 임의로 FR4를 포괄하는 영역)는 다음으로부터 선택될 수 있다: (a) 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크로부터의 아미노산 잔기, 예를 들어 인간 성숙 항체, 인간 배선 서열 또는 인간 컨센서스 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기의 적어도 80%, 85%, 87% 90%, 92%, 93%, 95%, 97%, 98% 또는 바람직하게는 100%를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (b) 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크로부터의 아미노산 잔기, 예를 들어 인간 성숙 항체, 인간 배선 서열 또는 인간 컨센서스 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기의 20% 내지 80%, 40% 내지 60%, 60% 내지 90%, 또는 70% 내지 95%를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (c) 비-인간 프레임워크 (예를 들어, 설치류 프레임워크); 또는 (d) 예를 들어 항원 또는 세포독성 결정기를 제거하도록 변형된, 예를 들어 탈면역화된, 또는 부분적으로 인간화된 비-인간 프레임워크. 한 실시양태에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 영역 (특히 FR1, FR2 및/또는 FR3)은 인간 배선 유전자의 VL 또는 VH 절편의 프레임워크에 대해 적어도 70, 75, 80, 85, 87, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99% 동일한 또는 그와 동일한 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 서열을 포함한다.

특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-chi-HC의 아미노산 서열, 예를 들어 도 9a-9b, 또는 서열식별번호: 18, 20, 22 또는 30에 제시된, 예를 들어 전체 가변 영역 내의 FR 영역의 아미노산 서열로부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음 중 1개 이상을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다: BAP049-chi-HC의 아미노산 서열, 예를 들어 도 9a-9b, 또는 서열식별번호: 18, 20, 22 또는 30에 제시된, 예를 들어 전체 가변 영역 내의 FR 영역의 아미노산 서열의 위치 1에 E, 위치 5에 V, 위치 9에 A, 위치 11에 V, 위치 12에 K, 위치 13에 K, 위치 16에 E, 위치 18에 L, 위치 19에 R, 위치 20에 I 또는 V, 위치 24에 G, 위치 37에 I, 위치 40에 A 또는 S, 위치 41에 T, 위치 42에 S, 위치 43에 R, 위치 48에 M 또는 L, 위치 68에 V 또는 F, 위치 69에 T, 위치 70에 I, 위치 71에 S, 위치 72에 A 또는 R, 위치 74에 K 또는 N, 위치 76에 T 또는 K, 위치 77에 S 또는 N, 위치 79에 L, 위치 81에 L, 위치 82에 E 또는 Q, 위치 83에 M, 위치 84에 S 또는 N, 위치 87에 R, 위치 88에 A, 또는 위치 91에 T.

대안적으로, 또는 본원에 기재된 BAP049-chi-HC의 중쇄 치환과 조합하여, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-chi-LC의 아미노산 서열, 예를 들어 도 10a-10b, 또는 서열식별번호: 24 또는 26에 제시된 아미노산 서열로부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20개 또는 그 초과의 아미노산 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음 중 1개 이상을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다: BAP049-chi-LC의 아미노산 서열, 예를 들어 도 10a-10b, 또는 서열식별번호: 24 또는 26에 제시된 아미노산 서열의 위치 1에 E, 위치 2에 V, 위치 3에 Q, 위치 4에 L, 위치 7에 T, D 또는 위치 9에 L 또는 A, 위치 10에 F 또는 T, 위치 11에 Q, 위치 12에 S 또는 P, 위치 13에 L 또는 A, 위치 14에 S, P 또는 위치 15에 L 또는 V, 위치 16에 K, 위치 17에 Q 또는 D, 위치 18에 R, 위치 19에 A, 위치 20에 S, 위치 21에 I 또는 L, 위치 22에 T, 위치 43에 L, 위치 48에 K, 위치 49에 A 또는 S, 위치 51에 R 또는 Q, 위치 55에 Y, 위치 64에 I, 위치 66에 S 또는 P, 위치 69에 S, 위치 73에 Y, 위치 74에 G, 위치 76에 E, 위치 79에 F, 위치 82에 N, 위치 83에 N, 위치 84에 L 또는 I, 위치 85에 E, 위치 86에 S 또는 P, 위치 87에 D, 위치 89에 A 또는 F 또는 I, 위치 91에 T 또는 Y, 위치 93에 F, 또는 위치 102에 Y.

다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1, 2, 3 또는 4개의 중쇄 프레임워크 영역 (예를 들어, 표 2에 제시되거나, 또는 표 2에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VHFW 아미노산 서열), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1, 2, 3 또는 4개의 경쇄 프레임워크 영역 (예를 들어, 표 2에 제시되거나, 또는 표 2에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VLFW 아미노산 서열), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.

다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1, 2, 3 또는 4개의 중쇄 프레임워크 영역 (예를 들어, 표 2에 제시되거나, 또는 표 2에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VHFW 아미노산 서열), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열; 및 1, 2, 3 또는 4개의 경쇄 프레임워크 영역 (예를 들어, 표 2에 제시되거나, 또는 표 2에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VLFW 아미노산 서열), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 1 (VHFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 147)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum14 또는 BAP049-hum15의 중쇄 프레임워크 영역 1 (VHFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 151)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 2 (VHFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 153)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, BAP049-hum14, BAP049-hum15, 또는 BAP049-클론-D의 중쇄 프레임워크 영역 2 (VHFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 157)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum16의 중쇄 프레임워크 영역 2 (VHFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 160)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 3 (VHFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 162)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, 또는 BAP049-클론-D의 중쇄 프레임워크 영역 3 (VHFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 166)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 4 (VHFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 169)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum15, BAP049-hum16, 또는 BAP049-클론-C의 경쇄 프레임워크 영역 1 (VLFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 174)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum07, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 1 (VLFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 177)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum06의 경쇄 프레임워크 영역 1 (VLFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 181)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum13의 경쇄 프레임워크 영역 1 (VLFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 183)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum02, BAP049-hum03, 또는 BAP049-hum12의 경쇄 프레임워크 영역 1 (VLFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 185)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum06, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 2 (VLFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 187)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum07, BAP049-hum13, 또는 BAP049-클론-C의 경쇄 프레임워크 영역 2 (VLFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 191)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum12의 경쇄 프레임워크 영역 2 (VLFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 194)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 3 (VLFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 196)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum02 또는 BAP049-hum03의 경쇄 프레임워크 영역 3 (VLFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 200)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum01 또는 BAP049-클론-A의 경쇄 프레임워크 영역 3 (VLFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 202)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum04, BAP049-hum05, 또는 BAP049-클론-B의 경쇄 프레임워크 영역 3 (VLFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 205)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 4 (VLFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 208)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, 또는 BAP049-클론-D의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum14 또는 BAP049-hum15의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 151 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum16의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 160 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 추가로 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 4 (VHFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 169)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01 또는 BAP049-클론-A의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 202 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum02 또는 BAP049-hum03의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 185 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 200 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum04, BAP049-hum05 또는 BAP049-클론-B의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 205 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum06의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 181 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum07의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum15, BAP049-hum16 또는 BAP049-클론-C의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 174 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum12의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 185 (VLFW1), 서열식별번호: 194 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum13의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 183 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 추가로 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 4 (VLFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 208)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01 또는 BAP049-클론-A의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum01 또는 BAP049-클론-A의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 202 (VLFW3))을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum02의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum02의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 185 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 200 (VLFW3))을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum03의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum03의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 185 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 200 (VLFW3))을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum04의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum04의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 205 (VLFW3))을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum05 또는 BAP049-클론-B의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum05 또는 BAP049-클론-B의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 205 (VLFW3))을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum06의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum06의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 181 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum07의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum07의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum08의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum08의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 174 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum09 또는 BAP049-클론-C의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum09 또는 BAP049-클론-C의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 174 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum10 또는 BAP049-클론-D의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum10 또는 BAP049-클론-D의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum11 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum11 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum12의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum12의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 185 (VLFW1), 서열식별번호: 194 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum13의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum13의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 183 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum14의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 151 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum14의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum15의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 151 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum15의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 174 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum16의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 160 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum16의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 174 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 추가로 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 4 (VHFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 169) 및 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 4 (VLFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 208)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 도 5 또는 7에 제시된 바와 같이 프레임워크 영역 FW1, FW2 및 FW3의 조합을 갖는 중쇄 프레임워크 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항체 분자는 도 5 또는 7에 제시된 바와 같이 프레임워크 영역 FW1, FW2 및 FW3의 조합을 갖는 경쇄 프레임워크 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 도 5 또는 7에 제시된 바와 같이 프레임워크 영역 FW1, FW2 및 FW3의 조합을 갖는 중쇄 프레임워크 영역, 및 도 5 또는 7에 제시된 바와 같이 프레임워크 영역 FW1, FW2 및 FW3의 조합을 갖는 경쇄 프레임워크 영역을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다는 본원에 개시된 아미노산에 대해 실질적으로 동일한, 예를 들어 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것의 가변 영역에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열; 또는 본원에 기재된 항체의 가변 영역과 적어도 1 또는 5개 잔기, 그러나 40, 30, 20, 또는 10개 미만의 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 또는 둘 다는 본원에 기재된 핵산 서열 또는 예를 들어 본원에 기재된 낮은 엄격성, 중간 엄격성, 또는 높은 엄격성, 또는 다른 혼성화 조건 하에 본원에 기재된 핵산 서열 (예를 들어, 표 1 및 2에 제시된 바와 같은 핵산 서열) 또는 그의 상보체에 혼성화하는 핵산에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 적어도 1, 2, 3, 또는 4개의 항원-결합 영역, 예를 들어 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한, 또는 표 1에 제시된 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 서열)을 갖는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 또는 표 1에 제시된 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 갖는 핵산에 의해 코딩되는 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 표 1에 요약된 바와 같은 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존된 치환을 갖는 서열)의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 표 1에 요약된 바와 같은 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존된 치환을 갖는 서열)의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된, 예를 들어 표 1에 기재된 모든 6개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 가변 영역 (예를 들어, 본원에 개시된 FR 영역)과 서열이 동일하거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 아미노산이 상이한 가변 영역을 갖는다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 전체 항체 또는 그의 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')₂, Fv, 또는 단일 쇄 Fv 단편 (scFv))이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 모노클로날 항체 또는 단일 특이성을 갖는 항체이다. 항-PD-1 항체 분자는 또한 인간화, 키메라, 낙타류, 상어, 또는 시험관내-생성된 항체 분자일 수 있다. 한 실시양태에서, 그의 항-PD-1 항체 분자는 인간화 항체 분자이다. 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 및 경쇄는 전장일 수 있거나 (예를 들어, 항체는 적어도 1개, 및 바람직하게는 2개의 완전 중쇄, 및 적어도 1개, 및 바람직하게는 2개의 완전 경쇄를 포함할 수 있음) 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')₂, Fv, 단일 쇄 Fv 단편, 단일 도메인 항체, 디아바디 (dAb), 2가 항체, 또는 이중특이적 항체 또는 그의 단편, 그의 단일 도메인 변이체, 또는 낙타류 항체)을 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된; 특히 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 중쇄 불변 영역, 보다 특히 IgG1 또는 IgG2 (예를 들어, 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4)의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역 (Fc)을 갖는다. 한 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 카파 또는 람다, 바람직하게는 카파 (예를 들어, 인간 카파)의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 갖는다. 한 실시양태에서, 불변 영역은 항-PD-1 항체 분자의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 1개 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이된다. 예를 들어, 불변 영역은 Fc 수용체 결합이 변경되도록 위치 296 (M에서 Y로), 298 (S에서 T로), 300 (T에서 E로), 477 (H에서 K로) 및 478 (N에서 F로) (예를 들어, 서열식별번호: 212 또는 214의 위치 132 (M에서 Y로), 134 (S에서 T로), 136 (T에서 E로), 313 (H에서 K로) 및 314 (N에서 F로); 또는 서열식별번호: 215, 216, 217 또는 218의 위치 135 (M에서 Y로), 137 (S에서 T로), 139 (T에서 E로), 316 (H에서 K로) 및 317 (N에서 F로)에 상응하는 돌연변이된 위치)에서 돌연변이된다. 또 다른 실시양태에서, IgG4, 예를 들어 인간 IgG4의 중쇄 불변 영역은, 예를 들어 표 3에 제시된 바와 같이 EU 넘버링에 따른 위치 228에서 돌연변이된다 (예를 들어, S에서 P로). 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 3에 제시된 바와 같이 EU 넘버링에 따른 위치 228에서 돌연변이된 인간 IgG4 (예를 들어, S에서 P로); 및 예를 들어 표 3에 제시된 바와 같은 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, IgG1, 예를 들어 인간 IgG1의 중쇄 불변 영역은, 예를 들어 표 3에 제시된 바와 같이 EU 넘버링에 따른 위치 297 (예를 들어, N에서 A로), EU 넘버링에 따른 위치 265 (예를 들어, D에서 A로), EU 넘버링에 따른 위치 329 (예를 들어, P에서 A로), EU 넘버링에 따른 위치 234 (예를 들어, L에서 A로) 또는 EU 넘버링에 따른 위치 235 (예를 들어, L에서 A로) 중 1개 이상에서 돌연변이된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 3에 제시된 바와 같이 1종 이상의 상기 위치에서 돌연변이된 인간 IgG1; 및 예를 들어 표 3에 제시된 바와 같은 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 단리된 또는 재조합 분자이다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 인간화 항체 분자이다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 700, 600, 500, 400 미만 또는 그보다 더 낮은, T 세포 에피토프 분석에 기초한 위험 점수를 갖는다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 인간화 항체 분자이고, 300 내지 700, 400 내지 650, 450 내지 600의 T 세포 에피토프 분석에 기초한 위험 점수, 또는 본원에 기재된 바와 같은 위험 점수를 갖는다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:

특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:

(ii) 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).

다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:

(ii) 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).

상기 항체 분자의 실시양태에서, VHCDR1은 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VHCDR1은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, VHCDR1은 서열식별번호: 224의 아미노산 서열을 포함한다.

실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, 또는 169 중 어느 것의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, 또는 169 중 어느 것의 아미노산 서열과 비교하여 2개 이하의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 적어도 1개의 프레임워크 (FW) 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, 또는 169 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하는 적어도 1개의 프레임워크 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, 또는 169 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하는 적어도 2, 3 또는 4개의 프레임워크 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 147 또는 151의 VHFW1 아미노산 서열, 서열식별번호: 153, 157, 또는 160의 VHFW2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 162 또는 166의 VHFW3 아미노산 서열을 포함하고, 임의로, 서열식별번호: 169의 VHFW4 아미노산 서열을 추가로 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, 또는 208 중 어느 것의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, 또는 208 중 어느 것의 아미노산 서열과 비교하여 2개 이하의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 적어도 1개의 프레임워크 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, 또는 208 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하는 적어도 1개의 프레임워크 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, 또는 208 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하는 적어도 2, 3 또는 4개의 프레임워크 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 174, 177, 181, 183, 또는 185의 VLFW1 아미노산 서열, 서열식별번호: 187, 191, 또는 194의 VLFW2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 196, 200, 202, 또는 205의 VLFW3 아미노산 서열을 포함하고, 임의로, 서열식별번호: 208의 VLFW4 아미노산 서열을 추가로 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체는 서열식별번호: 38, 50, 82, 또는 86 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38, 50, 82, 또는 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52 또는 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체는 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체는 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 Fab, F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv 단편 (scFv)으로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 카파 또는 람다의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 212 또는 214의 EU 넘버링에 따른 위치 228 또는 위치 108에 돌연변이를 갖는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 212 또는 214의 EU 넘버링에 따른 위치 228 또는 위치 108에 세린에서 프롤린으로의 돌연변이를 갖는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 216의 EU 넘버링에 따른 위치 297 또는 위치 180에 아스파라긴에서 알라닌으로의 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 217의 EU 넘버링에 따른 위치 265 또는 위치 148에 아스파르테이트에서 알라닌으로의 돌연변이 및 서열식별번호: 217의 EU 넘버링에 따른 위치 329 또는 위치 212에 프롤린에서 알라닌으로의 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 218의 EU 넘버링에 따른 위치 234 또는 위치 117에 류신에서 알라닌으로의 돌연변이 및 서열식별번호: 218의 EU 넘버링에 따른 위치 235 또는 위치 118에 류신에서 알라닌으로의 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 인간 PD-1에 약 0.2 nM 미만의 해리 상수 (K_D)로 결합할 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 약 0.2 nM, 0.15 nM, 0.1 nM, 0.05 nM, 또는 0.02 nM 미만, 예를 들어 약 0.13 nM 내지 0.03 nM, 예를 들어 약 0.077 nM 내지 0.088 nM, 예를 들어 약 0.083 nM의 K_D로 인간 PD-1에 결합한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 약 0.2 nM, 0.15 nM, 0.1 nM, 0.05 nM, 또는 0.02 nM 미만, 예를 들어 약 0.11 nM 내지 0.08 nM, 예를 들어 약 0.093 nM의 K_D로 시노몰구스 PD-1에 결합한다.

특정 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 유사한 K_D로, 예를 들어 nM 범위로 인간 PD-1 및 시노몰구스 PD-1 둘 다에 결합한다. 일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 ELISA에 의해 측정 시, 약 0.1 nM, 0.075 nM, 0.05 nM, 0.025 nM, 또는 0.01 nM 미만, 예를 들어 약 0.04 nM의 K_D로 인간 PD-1-Ig 융합 단백질에 결합한다.

일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 FACS 분석에 의해 측정 시, 약 0.1 nM, 0.075 nM, 0.05 nM, 0.025 nM, 또는 0.01 nM 미만, 예를 들어 약 0.06 nM의 K_D로 인간 PD-1을 발현하는 Jurkat 세포 (예를 들어, 인간 PD-1-형질감염된 Jurkat 세포)에 결합한다.

일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 FACS 분석에 의해 측정 시, 약 1nM, 0.75 nM, 0.5 nM, 0.25 nM, 또는 0.1 nM 미만, 예를 들어 약 0.4 nM의 K_D로 시노몰구스 T 세포에 결합한다.

일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 FACS 분석에 의해 측정 시, 약 1nM, 0.75 nM, 0.5 nM, 0.25 nM, 또는 0.01 nM 미만, 예를 들어 약 0.6 nM의 K_D로 시노몰구스 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 시노몰구스 PD-1로 형질감염된 세포)에 결합한다.

특정 실시양태에서, 상기 항체 분자는 마우스 또는 래트 PD-1과 교차-반응성이 아니다. 다른 실시양태에서, 상기 항체는 레서스 PD-1과 교차-반응성이다. 예를 들어, 교차-반응성은 비아코어 방법 또는 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 인간 PD-1-발현 300.19 세포)를 사용하는 결합 검정에 의해 측정될 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 PD-1의 세포외 Ig-유사 도메인에 결합한다.

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 PD-L1, PD-L2, 또는 둘 다, 또는 PD-L1, PD-L2, 또는 둘 다를 발현하는 세포에 대한 PD-1의 결합을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 인간 PD-1-발현 300.19 세포)에 대한 PD-L1 결합을 약 1.5 nM, 1 nM, 0.8 nM, 0.6 nM, 0.4 nM, 0.2 nM, 또는 0.1 nM 미만, 예를 들어 약 0.79 nM 내지 약 1.09 nM, 예를 들어 약 0.94 nM, 또는 약 0.78 nM 이하, 예를 들어 약 0.3 nM의 IC50으로 감소시킨다 (예를 들어, 차단한다). 일부 실시양태에서, 상기 항체는 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 인간 PD-1-발현 300.19 세포)에 대한 PD-L2 결합을 약 2 nM, 1.5 nM, 1 nM, 0.5 nM, 또는 0.2 nM 미만, 예를 들어 약 1.05 nM 내지 약 1.55 nM, 또는 약 1.3 nM 이하, 예를 들어 약 0.9 nM의 IC50으로 감소시킨다 (예를 들어, 차단한다).

다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 항원-특이적 T 세포 반응을 증진시킬 수 있다.

실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자 또는 이중특이적 항체 분자이다. 실시양태에서, 항체 분자는 PD-1에 대한 제1 결합 특이성 및 TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5), PD-L1 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는다. 실시양태에서, 항체 분자는 항체의 항원 결합 단편, 예를 들어 절반 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편을 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 스타필로코쿠스 장독소 B (SEB) T 세포 활성화 검정 또는 인간 전혈 생체외 검정에서 측정 시, SEB (예를 들어, 25 μg/mL)에 의해 활성화된 세포로부터의 IL-2의 발현을, 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용된 경우의 IL-2의 발현과 비교하여 적어도 약 2, 3, 4, 5-배, 예를 들어 약 2 내지 3-배, 예를 들어 약 2 내지 2.6-배, 예를 들어 약 2.3-배 증가시킨다.

일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 IFN-γ 활성 검정에서 측정 시, 항-CD3 (예를 들어, 0.1 μg/mL)에 의해 자극된 T 세포로부터의 IFN-γ의 발현을, 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용된 경우의 IFN-γ의 발현과 비교하여 적어도 약 2, 3, 4, 5-배, 예를 들어 약 1.2 내지 3.4-배, 예를 들어 약 2.3-배 증가시킨다.

일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 IFN-γ 활성 검정에서 측정 시, SEB (예를 들어, 3 pg/mL)에 의해 활성화된 T 세포로부터의 IFN-γ의 발현을, 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용된 경우의 IFN-γ의 발현과 비교하여 적어도 약 2, 3, 4, 5-배, 예를 들어 약 0.5 내지 4.5-배, 예를 들어 약 2.5-배 증가시킨다.

일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 IFN-γ 활성 검정에서 측정 시, CMV 펩티드로 활성화된 T 세포로부터의 IFN-γ의 발현을, 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용된 경우의 IFN-γ의 발현과 비교하여 적어도 약 2, 3, 4, 5-배, 예를 들어 약 2 내지 3.6-배, 예를 들어 약 2.8-배 증가시킨다.

일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 적어도 n회 (예를 들어, n = 2 또는 4) 세포 분열을 통해 계대된 CD8+ T 세포의 백분율에 의해 측정 시, CMV 펩티드로 활성화된 CD8+ T 세포의 증식을, 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용된 경우의 CD8+ T 세포의 증식과 비교하여 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5-배, 예를 들어 약 1.5-배 증가시킨다.

특정 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 원숭이에서 측정 시, 약 100 μg/mL 내지 약 500 μg/mL, 약 150 μg/mL 내지 약 450 μg/mL, 약 250 μg/mL 내지 약 350 μg/mL, 또는 약 200 μg/mL 내지 약 400 μg/mL, 예를 들어 약 292.5 μg/mL의 Cmax를 갖는다.

특정 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 원숭이에서 측정 시, 약 250시간 내지 약 650시간, 약 300시간 내지 약 600시간, 약 350시간 내지 약 550시간, 또는 약 400시간 내지 약 500시간, 예를 들어 약 465.5시간의 T_1/2를 갖는다.

일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 5x10^-4, 1x10^-4, 5x10^-5, 또는 1x10^-5 s^-1, 예를 들어 약 2.13x10^-4 s^-1보다 더 느린 Kd로 PD-1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 1x10⁴, 5x10⁴, 1x10⁵, 또는 5x10⁵ M^-1s^-1, 예를 들어 약 2.78x10⁵ M^-1s^-1보다 빠른 Ka로 PD-1에 결합한다.

일부 실시양태에서, 상기 항-PD-1 항체 분자는 PD-1의 C 가닥, CC' 루프, C' 가닥 및 FG 루프 내의 1개 이상의 잔기에 결합한다. PD-1의 도메인 구조는, 예를 들어 문헌 [Cheng et al., "Structure and Interactions of the Human Programmed Cell Death 1 Receptor" J. Biol. Chem. 2013, 288:11771-11785]에 기재되어 있다. 문헌 [Cheng et al.]에 기재된 바와 같이, C 가닥은 잔기 F43-M50을 포함하고, CC' 루프는 S51-N54를 포함하고, C' 가닥은 잔기 Q55-F62를 포함하고, FG 루프는 잔기 L108-I114를 포함한다 (아미노산 넘버링은 상기 문헌 [Chang et al.]에 따름). 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체는 PD-1의 범위 F43-M50, S51-N54, Q55-F62, 및 L108-I114 중 1개 이상 내의 적어도 1개의 잔기에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체는 PD-1의 범위 F43-M50, S51-N54, Q55-F62, 및 L108-I114 중 2, 3 또는 모든 4개 내의 적어도 1개의 잔기에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 또한 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘 다에 대한 결합 부위의 일부인 PD-1 내의 잔기에 결합한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 항체 분자 중 어느 것을 코딩하는 단리된 핵산 분자, 그의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다.

상기 항체 분자 중 어느 것의 항체 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역, 또는 둘 다를 코딩하는 단리된 핵산이 제공된다.

한 실시양태에서, 단리된 핵산은 중쇄 CDR 1-3을 코딩하며, 여기서 상기 핵산은 서열식별번호: 108-112, 223, 122-126, 133-137, 또는 144-146의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 경쇄 CDR 1-3을 코딩하며, 여기서 상기 핵산은 서열식별번호: 113-120, 127-132, 또는 138-143의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 핵산은 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 39, 51, 83, 87, 90, 95, 또는 101 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일하다.

다른 실시양태에서, 상기 핵산은 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 39, 51, 83, 87, 90, 95, 또는 101 중 어느 것을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 핵산은 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 41, 53, 85, 89, 92, 96, 또는 103 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일하다.

다른 실시양태에서, 상기 핵산은 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 41, 53, 85, 89, 92, 96, 또는 103 중 어느 것을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 핵산은 경쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105, 또는 107 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일하다.

다른 실시양태에서, 상기 핵산은 경쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105, 또는 107 중 어느 것을 포함한다.

다른 실시양태에서, 상기 핵산은 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 또는 107 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일하다.

다른 실시양태에서, 상기 핵산은 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 또는 107 중 어느 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 상기 핵산을 포함하는 1종 이상의 발현 벡터 및 숙주 세포가 제공된다.

유전자 발현에 적합한 조건 하에서 본원에 기재된 바와 같은 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는, 항체 분자 또는 그의 단편을 생산하는 방법이 또한 제공된다.

한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 항체 분자를 제공하는 방법을 특색으로 한다. 방법은 PD-1 항원 (예를 들어, PD-1 에피토프의 적어도 일부분을 포함하는 항원)을 제공하고; PD-1 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체 분자를 수득하고; 항체 분자가 PD-1 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는지 평가하거나, 또는 PD-1의 활성을 조정, 예를 들어 억제하는데 있어서 항체 분자의 효능을 평가하는 것을 포함한다. 방법은 대상체, 예를 들어 인간 또는 비-인간 동물에게 항체 분자를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제, 및 적어도 1종의 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물, 예를 들어 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은, 항체 분자 및 1종 이상의 작용제, 예를 들어 치료제 또는 다른 항체 분자의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표지 또는 치료제에 접합된다.

C-Met 수용체 티로신 키나제 억제제

한 실시양태에서, 캅마티닙은 경구로 투여된다.

제약 조성물 및 키트

또 다른 측면에서, 본 발명은 조성물, 예를 들어 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된, 본원에 기재된 항체 분자를 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 본원에 사용된, "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 직장, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어 주사 또는 주입에 의함)에 적합할 수 있다.

본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들은, 예를 들어 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액 (예를 들어, 주사가능한 및 주입가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 바람직한 형태는 의도하는 투여 방식 및 치료 용도에 좌우된다. 전형적인 바람직한 조성물은 주사가능한 또는 주입가능한 용액 형태이다. 바람직한 투여 방식은 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 바람직한 실시양태에서, 항체는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.

본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.

치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에 멸균되고 안정하여야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포솜, 또는 높은 항체 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로서 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 용액은 요구되는 양의 활성 화합물 (즉, 항체 또는 항체 부분)을, 요구되는 경우 상기 열거된 성분 중 1종 또는 조합물과 함께 적절한 용매에 혼입하고, 이어서 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 이전에 멸균-여과된 그의 용액으로부터 활성 성분 플러스 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조이다. 용액의 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시킴으로써 일어날 수 있다.

항체 분자는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있지만, 많은 치료 용도에 대해, 바람직한 투여 경로/방식은 정맥내 주사 또는 주입이다. 예를 들어, 항체 분자는 정맥내 주입에 의해 20 mg/분 초과, 예를 들어 20-40 mg/분, 및 전형적으로 40 mg/분 이상의 속도로 투여되어, 약 35 내지 440 mg/m², 전형적으로 약 70 내지 310 mg/m², 및 보다 전형적으로 약 110 내지 130 mg/m²의 용량에 이를 수 있다. 실시양태에서, 항체 분자는 약 1 내지 100 mg/m², 바람직하게는 약 5 내지 50 mg/m², 약 7 내지 25 mg/m² 및 보다 바람직하게는, 약 10 mg/m²의 용량에 이르도록 정맥내 주입에 의해 10mg/분 미만; 바람직하게는 5 mg/분 이하의 속도로 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 화합물을 급속 방출에 대해 보호할 담체를 사용하여, 예컨대 이식물, 경피 패치 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함한 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조를 위한 많은 방법이 특허되었거나, 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다.

특정 실시양태에서, 항체 분자는, 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체에 의해 경구로 투여될 수 있다. 화합물 (및 원하는 경우에 다른 성분)은 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 대상체의 식이 내로 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 화합물은 부형제가 혼입될 수 있고, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 비경투 투여 이외의 것으로 투여하기 위해, 그의 불활성화를 방지하는 물질로 화합물을 코팅하거나 그러한 물질과 함께 화합물을 공동-투여하는 것이 필요할 수 있다. 치료 조성물은 관련 기술분야에 공지된 의료 장치에 의해 투여될 수 있다.

투여 요법은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간의 경과에 따라 투여될 수 있거나 또는 용량이 치료 상황의 위급성에 의해 지시된 바에 따라 비례하여 감소되거나 또는 증가될 수 있다. 비경구 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적합화된 물리적 이산 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 관한 상세사항은 (a) 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과, 및 (b) 개체에서 감수성 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 기술분야에 존재하는 제한사항에 의해 지시되고 이에 직접적으로 좌우된다.

항체 분자의 치료 또는 예방 유효량에 대한 예시적인, 비제한적 범위는 0.1-30 mg/kg, 보다 바람직하게는 1-25 mg/kg이다. 항-PD-1 항체 분자의 투여량 및 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 주사 (예를 들어, 피하 또는 정맥내)에 의해 약 1 내지 40 mg/kg, 예를 들어 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 5 내지 15 mg/kg, 10 내지 20 mg/kg, 15 내지 25 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 격주 약 10 내지 20 mg/kg의 용량으로 투여된다.

또 다른 예로서, 항체 분자의 치료 또는 예방 유효량에 대한 비제한적 범위는 200-500 mg, 보다 바람직하게는 300-400 mg/kg이다. 항-PD-1 항체 분자의 투여량 및 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 200 mg 내지 500 mg, 예를 들어 약 250 mg 내지 450 mg, 약 300 mg 내지 400 mg, 약 250 mg 내지 350 mg, 약 350 mg 내지 450 mg, 또는 약 300 mg 또는 약 400 mg의 용량 (예를 들어, 균일 용량)으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄 (예를 들어, 균일 투여 스케줄)은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3, 4, 5 또는 6주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 균일 또는 고정 투여는 환자에게 유익할 수 있으며, 예를 들어 약물 공급을 절약하고 제약 오류를 감소시킬 수 있는 것으로 여겨진다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 클리어런스 (CL)는 약 6 내지 16 mL/h, 예를 들어 약 7 내지 15 mL/h, 약 8 내지 14 mL/h, 약 9 내지 12 mL/h, 또는 약 10 내지 11 mL/h, 예를 들어 약 8.9 mL/h, 10.9 mL/h, 또는 13.2 mL/h이다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 CL에 대한 체중의 지수는 약 0.4 내지 0.7, 약 0.5 내지 0.6, 또는 0.7 이하, 예를 들어 0.6 이하, 또는 약 0.54이다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 정상 상태 (Vss)에서의 분포 부피는 약 5 내지 10 V, 예를 들어 약 6 내지 9 V, 약 7 내지 8 V, 또는 약 6.5 내지 7.5 V, 예를 들어 약 7.2 V이다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 반감기는 약 10 내지 30일, 예를 들어 약 15 내지 25일, 약 17 내지 22일, 약 19 내지 24일, 또는 약 18 내지 22일, 예를 들어 약 20일이다.

일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 Cmin (예를 들어, 80 kg 환자에 대해)은 적어도 약 0.4 μg/mL, 예를 들어 적어도 약 3.6 μg/mL, 예를 들어 from 약 20 내지 50 μg/mL, 예를 들어 약 22 내지 42 μg/mL, 약 26 내지 47 μg/mL, 약 22 내지 26 μg/mL, 약 42 내지 47 μg/mL, 약 25 내지 35 μg/mL, 약 32 내지 38 μg/mL, 예를 들어 약 31 μg/mL 또는 약 35 μg/mL이다. 한 실시양태에서, Cmin은 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 항-PD-1 항체 분자를 받고 있는 환자에서 결정된다. 또 다른 실시양태에서, Cmin은 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 항-PD-1 항체 분자를 받고 있는 환자에서 결정된다. 일부 실시양태에서, 특정 실시양태에서, Cmin은, 예를 들어 SEB 생체외 검정에서 IL-2 변화에 기초하여 결정된 바와 같이, 적어도 항-PD-1 항체 분자의 EC50보다 적어도 약 50배 더 높거나, 예를 들어 예를 들어 적어도 약 60배, 65배, 70배, 75배, 80배, 85배, 90배, 95배, 또는 100배, 예를 들어 적어도 약 77배 더 높다. 다른 실시양태에서, Cmin은, 예를 들어 SEB 생체외 검정에서 IL-2 변화에 기초하여 결정된 바와 같이, 항-PD-1 항체 분자의 EC90보다 적어도 5배 더 높거나, 예를 들어 적어도 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배, 예를 들어 적어도 약 8.6배 더 높다.

항체 분자는 약 35 내지 440 mg/m², 일반적으로 약 70 내지 310 mg/m², 보다 일반적으로는 약 110 내지 130 mg/m²의 용량에 도달하기 위해 정맥내 주입에 의해 20 mg/min 초과, 예를 들어 20-40 mg/min, 일반적으로는 40 mg/min 이상의 속도로 투여될 수 있다. 실시양태에서, 약 110 내지 130 mg/m²의 주입 속도는 약 3 mg/kg의 수준을 달성한다. 다른 실시양태에서, 항체 분자는 약 1 내지 100 mg/m², 예를 들어 약 5 내지 50 mg/m², 약 7 내지 25 mg/m², 또는 약 10 mg/m²의 용량에 도달하기 위해 10 mg/min 미만, 예를 들어 5 mg/min 이하의 비율로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 약 30분의 기간에 걸쳐 주입된다. 투여량 값은 완화시키고자 하는 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있다는 것에 주목하여야 한다. 추가로, 임의의 특정한 대상체의 경우에, 구체적 투여 요법은 개별 필요성, 및 조성물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간의 경과에 따라 조정되어야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시적이며 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해해야 한다.

본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 항체 또는 항체 부분의 "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"을 포함할 수 있다. "치료 유효량"은 목적하는 치료 결과를 달성하는데 필요한 투여량 및 기간에서 이를 달성하는데 유효한 양을 지칭한다. 변형된 항체 또는 항체 단편의 치료 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 항체 또는 항체 부분의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한 변형된 항체 또는 항체 단편의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료상 유익한 효과가 더 큰 것이다. "치료 유효 투여량"은 바람직하게는 측정가능한 파라미터, 예를 들어 종양 성장률을 치료되지 않은 대상체에 비해 적어도 약 20%만큼, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%만큼, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60%만큼, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 80%만큼 억제한다. 측정가능한 파라미터, 예를 들어 암을 억제하는 화합물의 능력은 인간 종양에서의 효능을 예상할 수 있는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 숙련된 진료의에게 공지된 검정에 의해 시험관내에서 이러한 억제를 억제하는 화합물의 능력을 검사함으로써 평가될 수 있다.

"예방 유효량"은 목적하는 예방 결과를 달성하는데 필요한 투여량 및 기간에서 이를 달성하는데 유효한 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방 용량은 질환 전에 또는 질환의 보다 초기 단계에 대상체에서 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량 미만일 것이다.

또한, 본원에 기재된 항체 분자를 포함하는 키트가 본 발명의 범주 내에 있다. 키트는 다음을 포함한 1종 이상의 다른 요소를 포함할 수 있다: 사용에 대한 지침서; 다른 시약, 예를 들어 표지, 치료제, 또는 킬레이팅 또는 다르게는 커플링에 유용한 작용제, 표지 또는 치료제에 대한 항체, 또는 방사선보호 조성물; 투여를 위한 항체를 제조하기 위한 장치 또는 다른 물질; 제약상 허용되는 담체; 및 대상체에게의 투여를 위한 장치 또는 다른 물질.

조합 요법의 사용

조합, 예를 들어 본원에 개시된 항-PD-1 항체 분자는 시험관내 및 생체내 진단, 뿐만 아니라 치료 및 예방 유용성을 갖는다. 예를 들어, 이들 분자는 다양한 장애, 예컨대 암 및 감염성 장애를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위해 시험관내 또는 생체외에서의 배양물 내 세포에, 또는 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여될 수 있다.

따라서, 한 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 조합을 투여하여, 대상체에서의 면역 반응이 변형되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 변형시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 면역 반응은 증진, 자극 또는 상향-조절된다.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 한 실시양태에서, 대상체는 비정상적인 PD-1 기능을 특징으로 하는 장애 또는 상태를 갖는 인간 대상체, 예를 들어 인간 환자이다. 용어 "비-인간 동물"은 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 비-인간 영장류를 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 한 실시양태에서, 대상체는 면역 반응의 증진을 필요로 하는 인간 환자이다. 한 실시양태에서, 대상체는 면역손상된 상태이고, 예를 들어 대상체는 화학요법 또는 방사선 요법을 받고 있거나 받은 적이 있다. 대안적으로 또는 조합으로, 대상체는 감염의 결과로서 면역손상되거나 면역손상될 위험이 있다. 본원에 기재된 방법 및 조성물은 T-세포 매개된 면역 반응을 증대시킴으로써 치료될 수 있는 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는데 적합하다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 수많은 면역 활성을 증진시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 종양-침윤 T 림프구 (TIL)의 증가된 수 또는 활성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인터페론-감마 (IFN-γ)의 증가된 발현 또는 활성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 감소된 PD-L1 발현 또는 활성을 갖는다.

치료 용도

PD-1의 차단은 대상체에서 암성 세포에 대한 면역 반응을 증진시킬 수 있다. PD-1에 대한 리간드인 PD-L1은 정상 인간 세포에서 발현되지 않지만, 다양한 인간 암에서 풍부하다 (Dong et al. (2002) Nat Med 8:787-9). PD-1과 PD-L1 간의 상호작용은 종양 침윤 림프구의 감소, T-세포 수용체 매개된 증식의 감소, 및/또는 암성 세포에 의해 면역 회피를 유발한다 (Dong et al. (2003) J Mol Med 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1의 국소 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있고; 그 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호작용이 또한 차단되는 경우에 상가적이다 (Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66). 따라서, PD-1의 억제는 면역 반응의 증대를 유발할 수 있다.

한 측면에서, 본 발명은 암성 종양의 성장이 억제 또는 감소되도록 항-PD-1 항체 분자를 사용하는 생체내 대상체의 치료에 관한 것이다. 항-PD-1 항체는 암성 종양의 성장을 억제하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 항-PD-1 항체는 하기 중 1종 이상과 조합되어 사용될 수 있다: 하기 기재된 바와 같은, 표준 치료 관리 (예를 들어, 암 또는 감염성 장애를 위한), 또 다른 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 억제 분자의 억제제); 백신, 예를 들어 치료제 암 백신; 또는 다른 형태의 세포 면역요법.

따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 방법은 생체내 암의 치료에 적합하다. 면역의 항원-특이적 증진을 달성하기 위해, 항-PD-1 항체 분자는 관심 항원과 함께 투여할 수 있다. PD-1에 대한 항체가 1종 이상의 작용제와 조합되어 투여되는 경우에, 조합은 어느 순서로 또는 동시에 투여될 수 있다.

또 다른 측면에서, 대상체를 치료하는, 예를 들어 대상체에서 과다증식성 상태 또는 장애 (예를 들어, 암), 예를 들어 고형 종양, 혈액암, 연부 조직 종양, 또는 전이성 병변을 감소 또는 호전시키는 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 본원에 개시된 조합 중 1종 이상을 투여하는 것을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "암"은 조직병리학적 유형 또는 침습 병기에 상관없이, 모든 유형의 암성 성장 또는 종양원성 과정, 전이성 조직 또는 악성으로 형질전환된 세포, 조직, 또는 기관을 포함하는 것으로 의도된다. 암성 장애의 예는 고형 종양, 혈액암, 연부 조직 종양 및 전이성 병변을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성종양, 예를 들어 육종 및 암종 (선암종 및 편평 세포 암종 포함), 예컨대 간, 폐, 유방, 림프성, 위장 (예를 들어, 결장), 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피 세포), 전립선 및 인두에 영향을 미치는 것을 포함한다. 선암종은 악성종양, 예컨대 대부분의 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암 및 식도암을 포함한다. 편평 세포 암종은, 예를 들어 폐, 식도, 피부, 두경부 영역, 구강, 항문 및 자궁경부에서의 악성종양을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 예를 들어 진행 병기 흑색종이다. 상기 언급된 암의 전이성 병변은 또한 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다.

본원에 개시된 항체 분자를 사용하여 성장을 억제할 수 있는 예시적인 암은 전형적으로 면역요법에 반응성인 암을 포함한다. 치료를 위한 바람직한 암의 비제한적 예는 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신암 (예를 들어, 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암 및 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암)을 포함한다. 추가적으로, 불응성 또는 재발성 악성종양이 본원에 기재된 항체 분자를 사용하여 치료될 수 있다.

치료될 수 있는 다른 암의 예는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위-식도, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 메르켈 세포암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암 (예를 들어, 중피종), 및 상기 암의 조합을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원의 요법은 감염, 예를 들어 바이러스 또는 박테리아 감염과 연관된 암을 갖는 (또는 갖는 것으로 확인되는) 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 예시적인 암은 자궁경부암, 항문암, HPV-연관 두경부 편평세포 암, HPV-연관 식도 유두종, HHV6-연관 림프종, EBV-연관 림프종 (버킷 림프종 포함), 위 MALT 림프종, 다른 감염-연관 MALT 림프종, HCC, 및 카포시 육종을 포함한다.

다른 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 혈액 악성종양 또는 암이다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는 암 및 악성종양, 예컨대 비제한적으로, 예를 들어 B-세포 급성 림프성 백혈병 ("BALL"), T-세포 급성 림프성 백혈병 ("TALL"), 급성 림프성 백혈병 (ALL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 예를 들어 급성 백혈병; 예를 들어, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 만성 백혈병; 예를 들어, B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 골수 혈액 세포의 비유효 생산 (또는 이형성증)과 연관된 혈액 상태의 다양한 집합체인 "전백혈병"을 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 혈액암 또는 혈액 상태 등을 치료하는 데 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직을 갖는 NSCLC, 또는 NSCLC 선암종)), 흑색종 (예를 들어, 진행성 흑색종), 신암 (예를 들어, 신세포 암종, 예를 들어 투명 세포 신세포 암종), 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종), 전립선암, 유방암 (예를 들어, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 또는 Her2/neu 중 1, 2종 또는 모두를 발현하지 않는 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암), 결장직장암, 췌장암, 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 항문암, 위-식도암, 갑상선암, 자궁경부암, 림프증식성 질환 (예를 들어, 이식후 림프증식성 질환) 또는 혈액암, T-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 또는 백혈병 (예를 들어, 골수성 백혈병 또는 림프성 백혈병)으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) (예를 들어, 전이성 RCC, 또는 투명 세포 신세포 암종)이다.

감염성 질환

본 발명의 다른 방법은 특정한 독소 또는 병원체에 노출된 환자를 치료하는데 사용된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 대상체가 감염성 질환에 대해 치료되도록 대상체에게 본원에 개시된 바와 같은 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

감염 (예를 들어, 급성 및/또는 만성)의 치료에서, 항-PD-1 항체 분자의 투여는 감염에 대한 천연 숙주 면역 방어를 자극하는 것에 추가로 또는 그 대신에 통상적인 치료와 조합될 수 있다. 감염에 대한 천연 숙주 면역 방어는 염증, 열, 항체-매개된 숙주 방어, T-림프구-매개된 숙주 방어, 예를 들어 림포카인 분비 및 세포독성 T-세포 (특히 바이러스 감염 동안), 보체 매개된 용해 및 옵소닌화 (식세포작용을 용이하게 함), 및 식세포작용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 기능장애성 T-세포를 재활성화시키는 항-PD-1 항체 분자의 능력은 만성 감염, 특히 세포-매개된 면역이 완전 회복을 위해 중요한 만성 감염을 치료하는데 유용할 것이다.

상기 논의된 바와 같은 종양에의 적용과 유사하게, 항체 매개된 PD-1 차단은 단독으로 또는 아주반트로서 백신과 조합되어 병원체, 독소 및 자가-항원에 대한 면역 반응을 자극할 수 있다. 이러한 치료 접근법이 특히 유용할 수 있는 병원체의 예는 현재 효과적인 백신이 없는 병원체, 또는 통상적인 백신이 덜 완전하게 효과적인 병원체를 포함한다. 이들은 HIV, 간염 (A, B, & C), 인플루엔자, 포진, 지아르디아, 말라리아, 리슈마니아, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas Aeruginosa)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. PD-1 차단은 감염의 과정에 걸쳐 변경된 항원을 제시하는 HIV와 같은 작용제에 의한 확립된 감염에 대해 특히 유용하다. 이들 신규 에피토프는 항-인간 PD-1 투여시에 외래물로서 인식되고, 따라서 PD-1을 통한 음성 신호에 의해 약화되지 않는 강한 T 세포 반응을 불러일으킨다.

조합 요법

본원에 개시된 조합물, 예를 들어 PD-1 항체 분자와 1종 이상의 추가의 치료제의 조합물이 본원에 제공된다. 이 섹션 내 많은 조합물은 암을 치료하는데 유용하지만, 다른 적응증도 또한 기재되어 있다. 이 섹션은 항-PD-1 항체 분자의 조합물에 초점을 맞춘다. 하기 본원의 조합물에서, 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:

하기 본원의 조합에서, 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 (i) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 224로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 (ii) 서열식별번호: 10 또는 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11 또는 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32 또는 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 조합물, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합물은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 억제제, 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (캅마티닙), 또는 그의 이염산 염, 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 억제제는 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (캅마티닙) 또는 그의 이염산 염, 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 결장직장암, 골수성 백혈병, 간암, 폐암, 혈액암, 자가면역 질환, 비-호지킨 림프종, 또는 혈소판혈증을 치료하기 위해 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (캅마티닙), 또는 그의 염산염, 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.

한 실시양태에서, c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 억제제 또는 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (캅마티닙) 또는 그의 이염산 염은 약 200-600mg, 바람직하게는 400-600 mg (예를 들어, 1일에), 예를 들어 약 400, 500, 또는 600 mg, 또는 약 400-500 또는 500-600 mg의 용량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 캅마티닙은 경구로 투여된다.

한 실시양태에서, 캅마티닙은 경구로, 1일 2회 (BID) 투여된다.

한 실시양태에서, 캅마티닙은 경구로, 100mg, 1일 2회 (BID) 투여된다.

한 실시양태에서, 캅마티닙은 경구로, 150mg, 1일 2회 (BID) 투여된다.

한 실시양태에서, 캅마티닙은 경구로, 200mg, 1일 2회 (BID) 투여된다.

한 실시양태에서, 캅마티닙은 경구로, 300mg, 1일 2회 (BID) 투여된다.

한 실시양태에서, 캅마티닙은 경구로, 1일 2회 (BID) 연속적으로 투여된다.

한 실시양태에서, 캅마티닙은 경구로, 100mg, 1일 2회 (BID) 연속적으로 투여된다.

한 실시양태에서, 캅마티닙은 경구로, 150mg, 1일 2회 (BID) 연속적으로 투여된다.

한 실시양태에서, 캅마티닙은 경구로, 200mg, 1일 2회 (BID) 연속적으로 투여된다.

한 실시양태에서, 캅마티닙은 경구로, 300mg, 1일 2회 (BID) 연속적으로 투여된다.

예시적인 huMLR 검정 및 B 또는 T 세포 증식 검정은 하기에 제공된다.

인간 혼합 림프구 반응

혼합 림프구 반응 (MLR)은 한 개체 (반응자)의 림프구의 증식 반응 내지 또 다른 개체 (자극자)의 림프구의 증식 반응을 측정하는 기능적 검정이다. 동종 MLR을 수행하기 위해, 3명의 공여자로부터의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 미지의 HLA 유형의 백혈구 연층 (Kantonspital Blutspendezentrum from Bern and Aarau, 스위스)으로부터 단리하였다. 세포를 10% 소 태아 혈청 (FCS), 100U 페니실린/ 100μg 스트렙토마이신, 50μM 2-메르캅토에탄올을 갖는 RPMI 1640 글루타맥스(GlutaMAX)™를 함유하는 배양 배지 0.2mL에서 2.105개로 제조하였다. 개별 2-방식 반응을 2명의 상이한 공여자로부터의 PBMC를 1:1 비로 혼합하여 설정하고, 공동-배양을 시험 화합물의 8-포인트 농도 범위의 존재 또는 부재 하에 37℃, 5% CO2에서 6일 동안 편평-바닥 96-웰 조직 배양 플레이트 내에서 삼중으로 수행하였다. 세포를 배양의 마지막 16시간 동안 3H-TdR (1 μCi/0.2mL)로 펄싱하고, 혼입된 방사능을 세포 증식의 척도로서 사용하였다. 최대 huMLR 반응의 50%를 억제하는 농도 (IC50)를 각 화합물에 대해 계산하였다. 시클로스포린을 huMLR 억제의 양성 대조군으로서 사용하였다.

인간 B 세포 증식 검정

PBMC를 인간 혈액으로부터 피콜-파크 밀도 구배에 의해 새로 단리하고, 음성 B-세포 단리를 실시하였다. B 세포를 편평-바닥 96-웰 배양 플레이트 내에서 웰당 9.104개의 농도로 배양 배지 (RPMI 1640, HEPES, 10% FCS, 50 μg/mL 겐타미신, 50 μM 2-메르캅토에탄올, 1x ITS (인슐린, 트랜스페린 및 아셀렌산나트륨), 1x 비-필수 아미노산) 중에 재현탁시켰다. B 세포 자극을 시험 화합물의 7-포인트 농도 범위의 존재 또는 부재 하에 인간 항-IgM 항체 분자 (30ug/mL) 및 IL-4 (75ng/mL)에 의해 또는 CD40 리간드 (3ug/mL) 및 IL-4 (75ng/mL)에 의해 수행하였다. 37℃, 10% CO2에서의 72시간 배양 후에, 세포를 배양의 마지막 6시간 동안 3H-TdR (1 μCi/웰)로 펄싱하였다. 이어서, B 세포를 수거하고, 티미딘의 혼입을 섬광 계수기를 사용하여 측정하였다. 각 이중 처리에 대해, 평균을 계산하였고, 이들 데이터를 XLfit 4에 플롯팅하여 각각의 IC50 값을 결정하였다.

인간 T 세포 증식 검정

PBMC를 인간 혈액으로부터 피콜-파크 밀도 구배에 의해 새로 단리하고, 음성 T 세포 단리를 실시하였다. T 세포를 편평-바닥 96-웰 배양 플레이트 내에서 웰당 8.104개의 농도로 배양 배지 (RPMI 1640, HEPES, 10% FCS, 50 μg/mL 겐타미신, 50 μM 2-메르캅토에탄올, 1x ITS (인슐린, 트랜스페린 및 아셀렌산나트륨), 1x 비-필수 아미노산) 중에서 제조하였다. T 세포 자극을 시험 화합물의 7-포인트 농도 범위의 존재 또는 부재 하에 인간 항-CD3 항체 분자 (10ug/mL)에 의해 또는 인간 항-CD3 항체 분자 (5 μg/mL) 및 항-CD28 항체 분자 (1 μg/mL)에 의해 수행하였다. 37℃, 10% CO2에서의 72시간 배양 후에, 세포를 배양의 마지막 6시간 동안 3H-TdR (1 μCi/웰)로 펄싱하였다. 세포 증식을 티미딘의 혼입에 의해 측정하여 각 시험된 화합물에 대해 IC50을 결정하였다.

핵산

본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 특색으로 한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 개시된 항체 분자 중 1종 이상으로부터 선택된 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 각각 코딩하는 제1 및 제2 핵산을 특색으로 한다. 핵산은 본원의 표에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 본원의 표에 제시된 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 또는 그와 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1개 이상의 치환, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1개 이상의 치환, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1개 이상의 치환, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 본원에 기재된 엄격한 조건 하에 혼성화가능한 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 본원에 기재된 엄격한 조건 하에 혼성화가능한 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 본원에 기재된 엄격한 조건 하에 혼성화가능한 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본원은 본원에 기재된 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 특색으로 한다. 핵산은 하기에서 보다 상세하게 기재되는 바와 같이, 동일한 숙주 세포 또는 별개의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별개의 벡터에 존재할 수 있다.

특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역, CDR, 초가변 루프, 프레임워크 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 1개 이상의 핵산 분자가 제공된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 코돈 최적화된다. 예를 들어, 본 발명은, 예를 들어 표 1에 요약된 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 1종 이상으로부터 선택된 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 각각 코딩하는 제1 및 제2 핵산, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 특색으로 한다. 예를 들어, 핵산은 표 1 및 2에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하거나, 또는 표 1 및 2에 제시된 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.

다른 실시양태에서, 핵산 분자는 BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 아미노산 서열; 또는 표 1에 기재된 바와 같은 것을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및/또는 중쇄 불변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열; 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.

다른 실시양태에서, 핵산 분자는 BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 아미노산 서열; 또는 표 1에 기재된 바와 같은 것을 포함하는 경쇄 가변 도메인 및/또는 경쇄 불변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열; 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.

항-PD-1 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 및 불변 영역을 코딩하는 상기 뉴클레오티드 서열은 별개의 핵산 분자에 또는 동일한 핵산 분자에 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 핵산 분자는 리더 서열, 예를 들어 표 4에 제시된 바와 같은 리더 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.

특정 실시양태에서, 핵산 분자는 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR, 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR, 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR, 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 핵산 분자는 표 1 (예를 들어, 뮤린 또는 키메라, 비변형된 항체에 대한 서열식별번호: 16 또는 24; 또는 변형된 서열에 대한 임의의 서열식별번호: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78)에 따른 경쇄 가변 영역의 위치 102에서 경쇄 CDR3 내의 치환, 예를 들어 경쇄 가변 영역의 위치 102에서 시스테인의 티로신으로의, 또는 시스테인의 세린 잔기로의 치환을 포함하는 항-PD-1 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 표 1 및 2에 요약된 바와 같은 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열에 대한 1종 이상의 중쇄 프레임워크 영역 (예를 들어, 임의의 VHFW1 (유형 a), VHFW1 (유형 b), VHFW2 (유형 a), VHFW2 (유형 b), VHFW2 (유형 c), VHFW3 (유형 a), VHFW3 (유형 b), 또는 VHFW4, 또는 그의 임의의 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 프레임워크 조합)을 포함한다. 예를 들어, 핵산 분자는 표 1 및 2에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하거나, 또는 표 1 및 2에 제시된 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 표 1 및 2에 요약된 바와 같은 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열에 대한 1종 이상의 경쇄 프레임워크 영역 (예를 들어, 임의의 VLFW1 (유형 a), VLFW1 (유형 b), VLFW1 (유형 c), VLFW1 (유형 d), VLFW1 (유형 e), VLFW2 (유형 a), VLFW2 (유형 b), VLFW2 (유형 c), VLFW3 (유형 a), VLFW3 (유형 b), VLFW3 (유형 c), VLFW3 (유형 d), 또는 VLFW4, 또는 그의 임의의 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 프레임워크 조합)을 포함한다. 예를 들어, 핵산 분자는 표 1 및 2에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하거나, 또는 표 1 및 2에 제시된 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 중쇄 프레임워크 영역 및 1종 이상의 경쇄 프레임워크 영역을 포함한다. 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역은 동일한 벡터 또는 별개의 벡터에 존재할 수 있다.

벡터 및 숙주 세포

또 다른 측면에서, 본원은 본원에 기재된 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 특색으로 한다. 핵산은 동일한 숙주 세포 또는 별개의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별개의 벡터에 존재할 수 있다.

한 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터는 바이러스, 플라스미드, 코스미드, 람다 파지 또는 효모 인공 염색체 (YAC)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

수많은 벡터 시스템이 사용될 수 있다. 예를 들어, 벡터의 한 부류는 동물 바이러스, 예컨대, 예를 들어 소 유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 바큘로바이러스, 레트로바이러스 (라우스 육종 바이러스, MMTV 또는 MOMLV) 또는 SV40 바이러스로부터 유래된 DNA 요소를 이용한다. 벡터의 또 다른 부류는 RNA 바이러스, 예컨대 셈리키 포레스트 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스 및 플라비바이러스로부터 유래된 RNA 요소를 이용한다.

추가적으로, DNA를 염색체 내로 안정하게 통합시킨 세포는 형질감염된 숙주 세포의 선택을 허용하는 1종 이상의 마커를 도입함으로써 선택될 수 있다. 마커는, 예를 들어 영양요구성 숙주에 대한 프로토트로피, 살생물제 저항성 (예를 들어, 항생제) 또는 중금속, 예컨대 구리에 대한 저항성 등을 제공할 수 있다. 선택 마커 유전자는 발현시킬 DNA 서열에 직접 연결되거나, 또는 공동형질전환에 의해 동일한 세포 내로 도입될 수 있다. 추가의 요소가 또한 mRNA의 최적 합성을 위해 필요할 수 있다. 이들 요소는 스플라이스 신호, 뿐만 아니라 전사 프로모터, 인핸서 및 종결 신호를 포함할 수 있다.

구축물을 함유하는 발현 벡터 또는 DNA 서열이 발현을 위해 제조되면, 발현 벡터는 적절한 숙주 세포 내로 형질감염되거나 도입될 수 있다. 이를 달성하기 위해 다양한 기술, 예컨대, 예를 들어 원형질체 융합, 인산칼슘 침전, 전기천공, 레트로바이러스 형질도입, 바이러스 형질감염, 유전자 총, 지질 기반 형질감염 또는 다른 통상적인 기술이 사용될 수 있다. 원형질체 융합의 경우에, 세포를 배지에서 성장시키고, 적절한 활성에 대해 스크리닝한다. 생성된 형질감염 세포를 배양하고 생산된 항체 분자를 회수하기 위한 방법 및 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 본 명세서에 기초하여사용된 특정 발현 벡터 및 포유동물 숙주 세포에 따라 변경되거나 최적화될 수 있다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.

한 실시양태에서, 숙주 세포는 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함하도록 유전자 조작된다.

한 실시양태에서, 숙주 세포는 발현 카세트를 사용함으로써 유전자 조작된다. 어구 "발현 카세트"는 뉴클레오티드 서열로서, 이러한 서열에 상용성인 숙주 내의 유전자의 발현에 영향을 줄 수 있는 것을 지칭한다. 이러한 카세트는 프로모터, 인트론 존재 또는 부재 하의 오픈 리딩 프레임 및 종결 신호를 포함할 수 있다. 발현에 영향을 주는데 필요하거나 도움이 되는 추가의 인자, 예컨대, 예를 들어 유도성 프로모터가 또한 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.

세포는 진핵 세포, 박테리아 세포, 곤충 세포 또는 인간 세포일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 진핵 세포는 Vero 세포, HeLa 세포, COS 세포, CHO 세포, HEK293 세포, BHK 세포 및 MDCKII 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 곤충 세포는 Sf9 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어 포유동물 세포, 곤충 세포, 효모 세포, 또는 원핵 세포, 예를 들어 이. 콜라이이다. 예를 들어, 포유동물 세포는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 예시적인 포유동물 세포는 림프구성 세포주 (예를 들어, NSO), 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO), COS 세포, 난모 세포, 및 트랜스제닉 동물로부터의 세포, 예를 들어 유방 상피 세포를 포함한다.

표 1. 뮤린, 키메라 및 인간화 항체 분자에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열. 항체 분자는 뮤린 mAb BAP049, 키메라 mAb BAP049-chi 및 BAP049-chi-Y, 및 인간화 mAb BAP049-hum01 내지 BAP049-hum16 및 BAP049-클론-A 내지 BAP049-클론-E를 포함한다. 중쇄 및 경쇄 CDR, 중쇄 및 경쇄 가변 영역, 및 중쇄 및 경쇄의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 제시된다.

표 2. 인간화 mAb BAP049-hum01 내지 BAP049-hum16 및 BAP049-클론-A 내지 BAP049-클론-E에 대한 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열

표 3. 인간 IgG 중쇄 및 인간 카파 경쇄의 불변 영역 아미노산 서열

표 4. 인간화 mAb BAP049-클론-A 내지 BAP049-클론-E에 대한 중쇄 및 경쇄 리더 서열의 아미노산 서열

실시예

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시되며, 어떠한 방식으로든 그의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않고 해석되어서도 안된다.

실시예 1: 균일 투여 스케줄의 약동학 분석

약동학 (PK) 모델링에 기초하여, 균일 용량을 이용하는 것은 환자에게 적절한 Cmin 농도에서의 노출을 제공할 것으로 예상된다. 99.5% 초과의 환자는 EC50 초과일 것이고, 93% 초과의 환자는 EC90 초과일 것이다. 300mg 3주마다 1회 (Q3W) 또는 400 mg 4주마다 1회 (Q4W)를 이용하는 예시적인 항-PD-1 항체 분자에 대한 예측된 정상 상태 평균 Cmin은 평균적으로 20ug/mL 초과 (최고 체중, 150 kg)일 것으로 예상된다.

표 5. 균일 투여 스케줄에 기초한 예시적인 PK 파라미터

어느 하나의 용량/요법 (300 mg q3w 또는 400 mg q4w)에 의해 관찰되는 예시적인 항-PD-1 항체 분자에 대한 예상된 평균 정상 상태 Cmin 농도는 EC50 (0.42ug/mL)보다 적어도 77배 더 높고 EC90보다 약 8.6배 더 높을 것이다. 생체외 효력은 SEB 생체외 검정에서의 IL-2 변화에 기초한다.

10% 미만의 환자는 300 mg Q3W 또는 400 mg Q4W의 경우에 3.6ug/mL 미만의 Cmin 농도를 달성할 것으로 예상된다. 0.5% 미만의 환자는 300 mg Q3W 또는 400 mg Q4W의 경우에 0.4 μg/mL 미만의 Cmin 농도를 달성할 것으로 예상된다.

동일한 용량의 예시적인 항-PD-1 항체 분자를 받고 있는 환자에 대한 상이한 체중에 따른 예측된 C최저 (Cmin) 농도가 도 12에 제시된다. 체중 기반 투여가 고정 용량과 비교된다 (3.75 mg/kg Q3W vs. 300 mg Q3W 및 5 mg/kg Q4W vs. 400 mg Q4W). 도 12는 예시적인 항-PD-1 항체 분자의 균일 투여를 지지한다.

PK 모델이 추가로 검증된다. 도 13에 제시된 바와 같이, 관찰된 농도 대 모델 예측된 농도는 단일 선 상에 놓여있다. 도 14는 모델이 축적, 시간 경과, 및 대상체내 가변성을 포착한 것을 제시한다.

실시예 2: 진행성 간세포성 암종에서의 항-PD-1 항체 분자 ("항체 분자 A", 하기 상술됨)와 조합된 캅마티닙 또는 항체 분자 A 단일 작용제의 Ib/II상, 개방-표지, 다기관 연구

항체 분자 A:

항체 분자 A는 IgG4/κ 이소형 하위부류에 속하는 고친화도 완전 인간화 항-인간-PD-1 모노클로날 항체이다. 이는 차이니즈 햄스터 난소 세포주 (CHO-C8TD)에서 발현되고, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어진다. 항체 분자 A의 둘 다의 중쇄는 Asn294에서 단백질 백본에 연결된 올리고사카라이드 쇄를 함유한다.

DNA 서열로부터 추정되는 바와 같은 각각 경쇄 (220개 아미노산) 및 중쇄 (443개 아미노산)의 아미노산 서열을 도 15 및 도 16에 제시한다. 1차 서열로부터 유래된 예상되는 디술피드 연결을 표 6에 열거한다.

표 6. 예상되는 디술피드 연결

DNA 서열로부터 추정되는 바와 같은 아미노산 조성에 기초한 항체 분자 A의 이론적 평균 분자 질량은 145759 Da이다. 이러한 질량은 예상되는 펩티드 결합 및 디술피드 결합의 형성을 고려한 것이다. 다른 번역후 변형은 무시되며, 예를 들어 N-말단 글루타민은 피로글루타메이트로 간주되지 않고, 아스파라긴 글리코실화 부위는 변화되지 않은 것으로 간주되고 (Asp 대신 Asn), 어떠한 다른 화학적 변형도 계산에서 고려되지 않는다.

i.v. 주입을 위한 바이알 내의 동결건조물 형태의 항체 분자 A. 출발 용량은 300mg이고, 이는 3주마다 (Q3W) 투여된다.

항체 분자 A는 3주마다 1회 30분 (최대 2시간, 임상적으로 제시된 경우)에 걸쳐 i.v. 주입을 통해 투여될 것이다. 후속 스케줄링 용량은 이전 AE에서의 회복을 위해 최대 7일까지 지연될 수 있다. 후속 용량이 상기 언급된 7-일 지연 내에 투여될 수 없으면 이에 따라 평가를 이동시켜야 한다.

캅마티닙

캅마티닙 정제는 mg/일의 균일 규모로, 체중 또는 체표면적에 의해 개별적으로 조정되지 않고, 경구로 연속 1일 2회 (BID) 투여 스케줄로 투여될 것이다.

PK 샘플링날을 제외하고, 환자는 캅마티닙 정제를 제1사이클 제1일에 시작하여 매일 거의 동일한 시간에 1일 2회 (BID) 복용해야 한다.

캅마티닙의 각각의 용량은 한 잔의 물 (적어도 8 온스 - 대략 250 mL)과 함께 복용하고, 가능한 한 짧은 시간에 걸쳐 (즉, 2분마다 1개의 정제보다 느리지 않게) 섭취해야 한다.

캅마티닙의 용량은 200mg BID이다.

환자는 정제를 통째로 삼키고 이를 씹지 않도록 지시받아야 한다.

캅마티닙은 공복 상태, 적어도 식전 1시간 또는 식후 2시간에 투여되어야 한다. 아침 및 저녁 용량은 12 (± 4)시간 떨어져야 하고, 12-시간 간격이 매우 권고된다. 용량이 예정된 투여 시간의 4시간 내에 복용되지 않으면, 누락된 용량은 대체되어서는 안된다.

PK 혈액 샘플을 수집하는 날, 환자는 연구 기관에 도착할 때까지 그의 용량을 유지하도록 지시받을 것이다. 캅마티닙은 아침에 현장에서 투여될 것이다. 약물 투여의 정확한 시간은 적절한 eCRF에 기록되어야 한다. PK 혈액 채취는 리서치 팀의 구성원이 감독할 것이다. 환자가 캅마티닙 투여 4시간 내에 구토한 경우, 구토 시간이 eCRF에 기록되어야 한다.

환자는 누락 용량 또는 부분 용량 (즉, 전체 용량이 지시대로 복용되지 않은 경우)이 없도록 지시받아야 한다. 누락 또는 부분 용량은 스케줄링된 1일 2회 투여의 4시간 내에 전체 용량이 복용되지 않은 경우로서 규정될 것이다. 그것이 발생한 경우, 용량 (또는 부분의 나머지 용량)을 복용하지 않아야 하고, 투여는 후속 스케줄링된 용량으로 재시작되어야 한다. 구토가 발생한 경우, 후속 스케줄링된 용량 전 구토한 용량을 대체하기 위해 어떠한 시도도 이루어져서는 안된다.

캅마티닙에 의한 전체 치료 지속기간 동안, 환자는 자외선 노출에 대한 예방 조치를 사용할 것이 권고된다 (예를 들어, 선스크린, 보호 의류의 사용, 일광욕 또는 솔라리움 사용 피하기).

시험의 목적:

주요 목적:

1. Ib상 부문:

항체 분자 A와 조합된 캅마티닙의 안전성 및 내약성을 특징화하고 MTD 및/또는 RP2D를 확인하기 위함

2. II상 부문:

(a) cMET 낮은 HCC 환자의 경우, 항체 분자 A와 조합된 캅마티닙 vs. 항체 분자 A 단일 작용제의 효능을 비교하기 위함.

(b) cMET 높은 HCC 환자의 경우, 항체 분자 A와 조합된 캅마티닙 및 항체 분자 A 단일 작용제의 효능을 각각 추정하기 위함.

2차 목적:

1. Ib/II상 부문:

cMET 높은 및 낮은 HCC에서 항체 분자 A와 조합된 캅마티닙 및 항체 분자 A 단일 작용제의 효능을 특징화하기 위함.

2. II상 부문:

항체 분자 A와 조합된 캅마티닙 및 항체 분자 A 단일 작용제의 안전성 및 내약성을 특징화하기 위함.

3. II상 부문:

항체 분자 A 단일 작용제 효능과 HCC 환자에서의 cMET 상태 사이의 연관성을 조사하기 위함.

4. Ib/II상 부문:

캅마티닙 및 항체 분자 A의 약동학적 프로파일을 특징화하기 위함.

5. Ib/II상 부문:

cMET 높은 및 낮은 HCC에서 종양 생검 및 말초 혈액에서의 항체 분자 A와 조합된 캅마티닙 및 항체 분자 A 단일 작용제의 약역학적 효과를 평가하기 위함.

6. II상 부문:

1차 아시아계 HCC 환자에서의 캅마티닙 단일 작용제 연구로부터의 과거 데이터를 사용하여, cMET 높은 HCC 환자에서 항체 분자 A와 조합된 캅마티닙 vs. 캅마티닙 단일 작용제의 효능을 비교하기 위함.

주요 포함 기준

1. 조직학적으로 문서화된 국부 진행성 재발성 또는 전이성 HCC. 현재 차일드 퍼 분류 A (5-6 점)의 경변성 상태로, 뇌병증 및/또는 복수는 부재. 차일드 퍼 상태는 스크리닝 기간 동안의 임상 및 실험실 결과에 기초하여 계산되어야 함.

2. 기준선 종양 조직 (새로이 수득된 것)이 스크리닝 시 이용가능해야 함. 환자는 생검에 적용가능하고 치료 기관의 가이드라인 및 이러한 절차를 위한 요건에 따른 종양 생검을 위한 후보인 질환 부위를 가져야 함.

3. II상: 지정된 실험실에 의한 FISH에 의한 cMet 증폭 (유전자 카피수) 및 IHC에 의한 cMet 발현의 문서화된 증거.

cMET 상태는 IHC에 의해 평가된 cMET 발현 및 FISH에 의해 평가된 유전자 증폭에 따라 높거나 낮은 것으로 분류될 것임:

cMET 높음: 하기 기준 중 어느 하나를 충족하는 경우

IHC = 종양 세포 및 임의의 유전자 (유전자 카피수 (GCN)에 관계없음)의 적어도 50%에서 3+

IHC = 종양 세포 및 GCN ≥ 5의 적어도 50%에서 2+

cMET 낮음: 하기 기준 중 어느 하나를 충족하는 경우

IHC = 종양 세포 및 GCN < 5의 적어도 50%에서 2+

IHC = 종양 세포 및 임의의 GCN의 50% 미만에서 2+

IHC = 0 또는 1+ (임의의 GCN에 관계없음)

4. 환자는 연구 동안 (의학적으로 실현가능한 경우, 연구 치료의 시작 6-9주 후) 새로운 종양 생검을 받을 의향이 있어야 함.

연구의 II상 부문의 환자의 경우, 노파르티스(Novartis)와의 문서화된 논의 후 예외가 인정될 수 있음. 충분한 수의 쌍형성된 생검을 수집한 후, 생검 수집을 정지하는 결정이 이루어질 수 있음.

5. 환자는 소라페닙 치료 동안 또는 그의 중단 후에 진행이 문서화된 HCC를 위해 선행 전신 소라페닙 치료를 받아야 하거나 (프랑스의 경우에만: 환자는 적어도 8주의 선행 소라페닙 치료를 받아야 함), 소라페닙에 대해 허용되지 않거나 (소라페닙 중단으로 이어지는 문서화된 등급 3 또는 4 유해 사건으로 정의됨) 또는 소라페닙 치료를 거부함.

6. 환자는 B형 간염 바이러스 표면 항원 (HbsAg) 상태에 대해 스크리닝 동안 시험되어야 함. 환자는 하기 규정되는, 충분히 제어된 B형 간염을 갖는 경우에 연구에 포함됨:

3개월 이상 동안 뉴클레오시드 유사체 항바이러스 약물을 제공받음,

및

등록 전 폴리머라제 연쇄 반응 정량화 검정을 통해 혈청 B형 간염 바이러스 (HBV) 데옥시리보핵산 (DNA) 수준이 100 IU/ml 미만임.

7. 환자는 C형 간염 바이러스 리보핵산 (HCV RNA) 상태에 대해 연구 스크리닝 동안 시험되어야 하고, 환자는 등록 전 검출불가능한 수준의 혈청 HCV RNA 수준을 갖는 것으로 규정되는; 충분히 제어된 C형 간염을 갖는 경우에 연구에 포함됨.

주요 배제 기준

1. 환자가 연구 치료의 제1 용량 전에 하기 요법을 제공받음:

소라페닙 (소라페닙은 연구 치료의 제1 용량 전 > 1주 내에 완료되어야 함) 또는 캅마티닙 이외의 다른 이전 전신 항암 요법 (치료 암 백신 및 면역요법제 포함).

이전 국소영역 요법 (예를 들어 간 동맥 색전술, 고주파 절제, 방사선 요법):

- 골통의 치료를 위한 경우와 같이 제한된 분야에의 완화적 방사선요법을 제외하고, 소라페닙 치료 후에 투여된 경우. 초점성 통증성 간 종양 덩이에 대한 국소 영역 요법은 시험 스폰서와 사례별로 논의될 것임.

- 투여 전 4주 내에 완료된 경우 및, > 등급 1의 임의의 관련 급성 독성이 존재하는 경우.

연구 치료의 개시 4주 내 임의의 백신의 사용 (불활성화된 계절성 인플루엔자 백신 제외).

연구 치료의 제1 용량의 2주 내의 대수술 (종격내시경술, 중심 정맥 접근 장치의 삽입, 및 공급 튜브의 삽입은 대수술로 간주되지 않음).

시험 스폰서가 달리 동의하지 않는 한, 연구 치료의 제1 용량의 2주 내 중재적, 임상시험 연구에의 참여.

시험 스폰서가 달리 동의하지 않는 한, 선행 암 요법으로 인한 CTCAE 등급 ≥1 독성의 존재 (탈모증, 말초 신경병증 및 이독성 제외, 이는 CTCAE 등급 ≥ 3인 경우에 배제됨).

출발 또는 연구 약물 ≤ 2주 전 조혈 콜로니-자극 성장 인자 (예를 들어 G-CSF, GM-CSF, M-CSF)의 사용. 적혈구 자극제는, 연구 치료의 제1 용량의 적어도 2주 전에 개시되었고 환자가 안정한 용량 상태에 있는 한, 허용됨.

2. 다른 mAb에 대한 중증 과민 반응의 이력.

3. 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 대해 양성으로 검사된 공지된 이력 또는 공지된 후천성 면역결핍 증후군 (시험은 요구되지 않음).

4. 흉막천자를 필요로 하거나 또는 숨가쁨과 연관된 임상적으로 유의한 흉막 삼출.

5. CYP3A의 강력한 유도제 또는 억제제, 또는 좁은 치료 지수를 갖는 CYP3A 또는 CYP1A2 기질인 의약으로, 캅마티닙에 의한 치료의 개시의 적어도 1주 전 및 연구 기간 동안 중단될 수 없는 치료를 받고 있는 환자.

6. PK 또는 PD 허브/식품-약물 상호작용을 유의하게 유발할 수 있는 것으로 간주되는 허브/식품 보충제 또는 치료제를 정지할 수 없음.

7. 기관지확장제 (예를 들어, 알부테롤)로 치료되는 백반증 또는 해소된 천식/아토피를 제외하고, 전신 스테로이드 또는 임의의 면역억제 요법을 필요로 하는, 궤양성 결장염 및 크론병 또는 임의의 상태를 포함한, 활성 자가면역 질환 또는 자가면역 질환의 문서화된 병력.

8. 임상적으로 유의한, 비제어 심장 질환.

스크리닝 전 6개월 내의 불안정형 협심증

스크리닝 전 6개월 내의 심근경색

문서화된 울혈성 심부전 (뉴욕 심장 학회 기능적 분류 III-IV)의 병력

항고혈압 의약의 존재 또는 부재 하에, 수축기 혈압 (SBP) ≥ 160 mm Hg 및/또는 확장기 혈압 (DBP) ≥ 100 mm Hg로 정의되는 비제어 고혈압. 항고혈압 의약(들)의 개시 또는 조정은 스크리닝 전에 허용됨.

심실성 부정맥

의약으로 제어되지 않는 심실상성 및 결절성 부정맥

의약으로 제어되지 않는 다른 심장 부정맥

ECG 스크리닝 시 (3회의 ECG의 평균으로서) QTcF ≥ 450 ms (남성 환자), ≥ 460 ms (여성 환자)

종점:

1차 종점

Ib상 부문:

안전성: 실험실 값, 활력 징후 및 ECG에서의 변화를 포함한, AE 및 SAE의 발생 및 중증도. 치료의 제1 2 사이클 동안의 DLT의 발생.

내약성: 용량 중단, 감소 및 용량 강도

II상 부문:

고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST v1.1)에 따른 전체 반응률 (ORR)

2차 종점:

1. 최상의 전체 반응 (BOR), 전체 반응의 지속기간 (DOR), 반응까지의 시간 (TTR), 무진행 생존 (PFS), 진행까지의 시간 (TTP), 전체 생존 (OS), 전체 반응률 (ORR)

2. 안전성: 실험실 파라미터, 활력 징후 및 심전도 (ECG)에서의 변화를 포함한, 유해 사건 (AE) 및 심각한 유해 사건의 발생 및 중증도.

내약성: 용량 중단, 감소 및 용량 강도

3. 최상의 전체 반응 (BOR), 진행까지의 시간 (TTP), cMET IHC 점수 및 GCN

4. 혈장/혈청 PK 파라미터 (예를 들어, AUC, Cmax, Tmax) 혈장/혈청 농도 vs. 시간 프로파일.

5. 종양 생검 (IHC)에 대한 H&E TIL & TIL 특징화 (CD8, CD3, CD4), TReg (FoxP3), PDL1, p-cMet

6. 최상의 전체 반응 (BOR) 및 TTP

예비 임상 소견

2016년 12월 중순 현재, 4명의 환자가 이 연구에 등록되어 치료되었고, 확인된 부분 반응에 대한 기준을 충족시키는 1개의 종양 수축이 관찰되었다. 임상 시험은 여전히 진행 중이다.

참조로 포함

도면 및 표를 포함한 다른 실시양태 및 실시예는 발명의 명칭 "PD-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도"의 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/112900 및 미국 특허 출원 공개 번호 US 2015/0210769에 개시되어 있으며, 이들은 그 전문이 참조로 포함된다.

본원에 언급된 모든 공개, 특허, 및 수탁 번호는 각각의 개별 공개 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타내어지는 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

등가물

본 발명의 구체적 실시양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적인 것이 아니다. 본 발명의 많은 변형은 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하는 경우 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명해질 것이다. 본 발명의 전체 범주는 청구범위를 그의 전체 등가물 범주와 함께 참조하고, 본 명세서를 이러한 변형과 함께 참조함으로써 결정되어야 한다.

SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> COMBINATION OF C-MET INHIBITOR WITH ANTIBODY MOLECULE TO PD-1 AND USES THEREOF <130> PAT057232-WO-PCT02 <140> PCT/US2016/067430 <141> 2016-12-19 <150> 62/291,651 <151> 2016-02-05 <150> 62/269,044 <151> 2015-12-17 <160> 239 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Thr Tyr Trp Met His 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asn <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr 1 5 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 26 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 118 gattatagtt atccgtgc 18 <210> 119 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 119 cagaatgatt atagttatcc gtacacg 27 <210> 120 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 120 gattatagtt atccgtac 18 <210> 121 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 121 aagtccagtc agagtctgtt agacagtgga aatcaaaaga acttcttaac c 51 <210> 122 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 122 acctactgga tgcac 15 <210> 123 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 195 200 205 Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 220 <210> 239 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 239 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 225 230 235 240 Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 245 250 255 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 260 265 270 Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 275 280 285 Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 290 295 300 Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 305 310 315 320 Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 325 330 335 Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 340 345 350 Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 355 360 365 Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 370 375 380 Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 385 390 395 400 Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 405 410 415 Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 420 425 430 Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440

Claims

(A) 대상체에게 2-플루오로-N-메틸-4-[7-퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제를 투여하는 단계; 및
(B) 대상체에게 항-PD-1 항체 분자를 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 투여하는 단계
를 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법이며,
여기서 항-PD-1 항체 분자는
(a) 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 서열식별번호: 1의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL
을 포함하는 것인, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제 및 항-PD-1 항체 분자가 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 약 300 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 약 400 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제가 연속 스케줄로 1일 2회 200 mg 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 정맥내로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제가 경구로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가
(a) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(c) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(d) 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(e) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(f) 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(g) 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(h) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(i) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(j) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(k) 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(l) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(m) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(n) 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(o) 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(p) 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인
을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 폐암, 편평 세포 폐암, 흑색종, 신암, 간암, 골수종, 전립선암, 유방암, ER+ 유방암, IM-TN 유방암, 결장직장암, 높은 미소위성체 불안정성을 갖는 결장직장암, EBV+ 위암, 췌장암, 갑상선암, 혈액암, 비호지킨 림프종, 또는 백혈병으로부터 선택된 것, 또는 암의 전이성 병변인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비소세포 폐암 (NSCLC), NSCLC 선암종, NSCLC 편평 세포 암종, 간세포성 암종으로부터 선택된 것인 방법.
(A) 2-플루오로-N-메틸-4-[7-퀴놀린-6-일-메틸)-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제; 및
(B) 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 사용하기 위한 항-PD-1 항체 분자
를 포함하는 제약 조합물이며,
여기서 항-PD-1 항체 분자는
(a) 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 서열식별번호: 1의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL
을 포함하는 것인 제약 조합물.
제11항에 있어서, c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제가 경구 투여 형태인 제약 조합물.
제11항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 주사가능한 투여 형태인 제약 조합물.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 사용하기 위한 것인 제약 조합물.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, c-Met 수용체 티로신 키나제 억제제가 200mg BID로의 연속 투여를 위한 경구 투여 형태로 사용하기 위한 것인 제약 조합물.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자의 용량이 3주마다 1회 약 300 mg인 제약 조합물.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 4주마다 1회 약 400 mg인 제약 조합물.
제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가
(a) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(b) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(c) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(d) 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(e) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(f) 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(g) 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(h) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(i) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(j) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(k) 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(l) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(m) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(n) 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(o) 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(p) 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인
을 포함하는 것인 제약 조성물 또는 투여 제제.
제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
제19항에 있어서, 암이 폐암, 편평 세포 폐암, 흑색종, 신암, 간암, 골수종, 전립선암, 유방암, ER+ 유방암, IM-TN 유방암, 결장직장암, 높은 미소위성체 불안정성을 갖는 결장직장암, EBV+ 위암, 췌장암, 갑상선암, 혈액암, 비호지킨 림프종, 또는 백혈병으로부터 선택된 것, 또는 암의 전이성 병변인 제약 조합물.
제19항에 있어서, 암이 비소세포 폐암 (NSCLC), NSCLC 선암종, NSCLC 편평 세포 암종, 간세포성 암종으로부터 선택된 것인 제약 조합물.