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TWI429432B - 作為激酶抑制劑之咪唑并三化物及咪唑并嘧啶化物 - Google Patents

作為激酶抑制劑之咪唑并三化物及咪唑并嘧啶化物 Download PDF

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TWI429432B
TWI429432B TW096144319A TW96144319A TWI429432B TW I429432 B TWI429432 B TW I429432B TW 096144319 A TW096144319 A TW 096144319A TW 96144319 A TW96144319 A TW 96144319A TW I429432 B TWI429432 B TW I429432B
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quinolin
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ylcyclopropyl
pyrimidin
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TW096144319A
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TW200835481A (en
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Jincong Zhuo
Meizhong Xu
Chunhong He
Colin Zhang
Ding-Quan Qian
David M Burns
Yunlong Li
Brian Metcalf
Wenqing Yao
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Incyte Corp
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Publication date
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Description

作為激酶抑制劑之咪唑并三 化物及咪唑并嘧啶化物
本發明係針對咪唑并[1,2-b][1,2,4]三化物及咪唑并[1,2-a]嘧啶化物，及其醫藥組合物，其為諸如c-Met之激酶的抑制劑，適用於治療與激酶路徑失調相關之癌症及其他疾病。
蛋白激酶(PK)為調控不同的重要生物過程之酶群，其中該等過程包括細胞生長、存活及分化；器官形成及形態發生；新血管生成；組織修復及再生。蛋白激酶藉由催化蛋白質(或底物)之磷酸化且藉此調節各種生物環境中底物之細胞活性來發揮其生理學功能。除正常組織/器官中之功能外，許多蛋白激酶亦在包括癌症之人類疾病主體中起專門作用。一子類蛋白激酶(亦稱為致癌蛋白激酶)在失調時可引起腫瘤形成及生長，且進一步造成腫瘤維持及進展(Blume-Jensen P等人，Nature 2001, 411(6835):355-365)。因此，致癌蛋白激酶代表最大且最具吸引力之癌症介入及藥物研發的蛋白質目標群之一。
蛋白激酶可分類為受體型及非受體型。受體酪胺酸激酶(RTK)具有胞外部分、跨膜域及胞內部分，而非受體酪胺酸激酶完全為胞內的。RTK介導之信號傳遞通常由與特異性生長因子(配位體)的胞外相互作用起始，通常接下來為受體二聚化、固有蛋白酪胺酸激酶活性之刺激及受體轉磷酸作用。藉此形成胞內信號傳遞分子之結合部位且導致與 一系列細胞質信號傳導分子形成具有促進適當細胞反應(諸如細胞分裂、分化、代謝作用及胞外微環境變化)之複合物。
目前，已鑑別出至少19種不同RTK子家族。一個命名為HER子家族之RTK子家族包括EGFR、HER2、HER3及HER4，且與諸如上皮生長因子(EGF)、TGF-α、雙調蛋白(amphiregulin)、HB-EGF、β細胞調節素及heregulin之配位體結合。命名為胰島素子家族之RTK第二家族包括INS-R、IGF-1R及IR-R。第三家族"PDGF"子家族包括PDGF α及β受體、CSFIR、c-Kit及FLK-II。稱作FLK子家族之另一RTK子家族涵蓋激酶插入域受體胎肝激酶-1(KDR/FLK-1)，胎肝激酶4(FLK-4)及fms樣酪胺酸激酶1(flt-1)。兩個其他RTK子家族已命名為FGF受體家族(FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4)及Met子家族(c-Met、Ron及Sea)。關於蛋白激酶之詳細論述請參見(例如)Blume-Jensen, P.等人，Nature. 2001, 411(6835):355-365，及Manning, G等人，Science. 2002, 298(5600):1912-1934。
非受體型酪胺酸激酶亦由眾多子家族構成，包括Src、Btk、Abl、Fak及Jak。此等家族中之每一者可進一步再分為通常與瘤形成有關之多個成員。舉例而言，Src家族為最大的且其中包括Src、Fyn、Lck及Fgr。關於此等激酶之詳細論述請參見Bolen JB. Nonreceptor tyrosine protein kinases. Oncogene. 1993, 8(8):2025-31。
大量酪胺酸激酶(受體及非受體)與癌症有關(參見 Madhusudan S, Ganesan TS. Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin. Biochem. 2004, 37(7):618-35.)。臨床研究表明酪胺酸激酶之過度表現或失調亦可具有預後價值。舉例而言，RTK之HER家族成員與乳癌、結腸直腸癌、頭頸癌及肺癌之不良預後有關。c-Kit酪胺酸激酶之突變與胃腸基質腫瘤存活率降低有關。在急性骨髓性白血病中，Flt-3突變預示較短無病生存期。對腫瘤血管生成重要之VEGFR表現與肺癌之較低存活率有關。Tie-1激酶表現與胃癌存活率為反比關係。BCR-Abl表現為慢性骨髓性白血病反應之重要預示且Src酪胺酸激酶為結腸直腸癌所有階段之不良預後的指示。
原癌基因c-Met為雜二聚受體酪胺酸激酶之獨特子家族的一員，該子家族包括Met、Ron及Sea(Birchmeier, C.等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26)。c-Met之僅有高親和力配位體為肝細胞生長因子(HGF)，亦稱作擴散因子(SF)。HGF與c-Met之結合經由自體磷酸化誘發受體之活化，導致受體依賴性信號傳導增加。c-Met及HGF皆廣泛表現於多個器官內，但其表現通常分別限於上皮及間葉細胞起源之細胞。c-Met(或c-Met信號傳導路徑)在正常組織及人類惡性疾病(諸如癌症)中之生物功能已有良好記載(Christensen, J.G等人，Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26;Corso, S.等人，Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292)。
HGF及c-Met各自為正常哺乳動物發育所需，且HGF-及 c-Met-缺乏小鼠中所報導之異常與器官形態發生期間的胚胎表現及上皮間葉細胞轉移缺陷之接近性一致(Christensen, J.G.等人，Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26)。與該等發現一致，已展示HGF/c-Met路徑之信號傳導傳遞及隨後之生物效應對上皮-間葉細胞相互作用及發育期間細胞遷移、侵入、細胞增殖及存活、血管生成、三維管狀結構之形態發生及組織化(例如，腎小管細胞、腺體形成)之調控為重要的。給定細胞/組織中之c-Met路徑活化之特定結果具有高度環境依賴性。
失調之c-Met路徑在腫瘤形成、生長、維持及進展中起重要作用且有時為原因性作用(在遺傳變異之狀況下)(Birchmeier, C.等人，Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925;Boccaccio, C.等人，Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645;Christensen, J. G等人，Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26)。HGF及/或c-Met在多數人類癌症中以顯著比例過度表現，且通常與不良臨床結果相關，諸如更具侵襲性之疾病、疾病進展、腫瘤轉移及患者存活縮短。此外，具有高含量HGF/c-Met蛋白質之患者對化學療法及放射線療法更具抵抗性。除異常HGF/c-Met表現外，c-Met受體亦可在癌症患者體內經遺傳突變(生殖系及體細胞兩者)及基因擴增而活化。儘管基因擴增及突變為患者體內報導之最常見遺傳變異，受體亦可經缺失、截短、基因重排以及異常受體加工及缺陷型負調控機制活化。
牽涉到c-Met之各種癌症包括(但不限於)：癌瘤(例如， 膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌)；肌肉骨骼肉瘤(例如，骨肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤)；軟組織肉瘤(例如，MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波濟氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))；造血惡性疾病(例如，多發性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病)；及其他贅瘤(例如，神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、黑素瘤、間皮瘤及威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor))(www.vai.org/met/; Christensen, J. G等人，Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26)。
經活化c-Met路徑造成腫瘤形成及進展且可為有效癌症介入之良好目標的觀念已由眾多臨床前研究進一步鞏固(Birchmeier, C.等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925;Christensen, J. G等人，Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26;Corso, S.等人，Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292)。舉例而言，研究顯示tpr-met 融合基因、c-met 過度表現及經活化c-met 突變均引起各種模型細胞株之致癌轉化且在小鼠體內導致腫瘤形成及轉移。更重要地，已使用特異性削弱及/或阻斷HGF/c-Met信號傳導之藥劑活體外及活體內證明顯著抗腫瘤(有時腫瘤退化)及抗轉移活性。彼等藥劑包括抗HGF及抗c-Met抗體、HGF肽拮抗劑、誘餌c-Met受體、c-Met肽拮抗劑、顯性陰性c-Met突變、c-Met特異性反義寡核苷酸及核糖核酸酶，及選擇性小分子 c-Met激酶抑制劑(Christensen, J.G.等人，Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26)。
除癌症中已確立之作用外，異常HGF/c-Met信號傳導亦牽涉於動脈粥樣硬化、肺纖維化、腎纖維化及再生、肝病、過敏性病症、發炎性及自體免疫病症、腦血管疾病、心血管疾病、與器官移植有關之病況中(Ma, H.等人，Atherosclerosis. 2002, 164(1):79-87;Crestani, B.等人，Lab. Invest. 2002, 82(8):1015-1022;Sequra-Flores, A.A.等人，Rev. Gastroenterol. Mex. 2004, 69(4)243-250;Morishita, R.等人，Curr. Gene Ther. 2004, 4(2)199-206;Morishita, R.等人，Endocr. J. 2002, 49(3)273-284;Liu, Y., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11(1):23-30;Matsumoto, K.等人，Kidney Int. 2001, 59(6):2023-2038;Balkovetz, D.F.等人，Int. Rev. Cytol. 1999, 186:225-250; Miyazawa, T.等人，J. Cereb. Blood Flow Metab. 1998, 18(4)345-348;Koch, A.E.等人，Arthritis Rheum. 1996, 39(9):1566-1575;Futamatsu, H.等人，Circ. Res. 2005, 96(8)823-830;Eguchi, S.等人，Clin. Transplant. 1999, 13(6)536-544)。
儘管c-Met路徑在上述人類疾病(包括癌症)中起重要/原因性作用，但目前無可獲得之用於治療此等與異常HGF/c-Met信號傳導有關之人類病症的c-Met抑制劑或拮抗劑。因此，存在研發作為c-Met及其他激酶之抑制劑之新穎化合物的明顯未經滿足之醫學需要。本文提供之化合物、組合 物及醫藥方法幫助滿足此需要。
本發明尤其提供作為激酶(包括受體酪胺酸激酶，諸如Met子家族之彼等激酶)抑制劑之化合物，其具有式I： 或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥，其中組成成員係在本文中定義。
本發明進一步提供包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑的組合物。
本發明進一步提供抑制受體或非受體酪胺酸激酶活性之方法，其包含使激酶與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明進一步提供抑制細胞中HGF/c-Met激酶信號傳導路徑之方法，其包含使細胞與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明進一步提供抑制細胞增殖活性之方法，其包含使細胞與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明進一步提供抑制患者體內腫瘤生長之方法，其包含向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供抑制患者體內腫瘤轉移之方法，其包含向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供治療患者體內疾病之方法，其中該疾病係與HGF/c-MET信號傳導路徑失調有關，該方法包含向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供治療患者體內癌症之方法，其包含向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供式I化合物，其係用於治療。
本發明進一步提供式I化合物，其係用於製備供治療用之藥物。
本發明尤其提供作為激酶(包括受體酪胺酸激酶，諸如Met子家族之彼等激酶)抑制劑之化合物，其具有式I： 或其醫藥學上可接受之鹽或其前藥，其中：A為N或CR3 ; Cy1 為各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W-X-Y-Z 取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；Cy2 為各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基；L1 為(CR4 R5 )m 、(CR4 R5 )p -(伸環烷基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p -(伸芳基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p -(伸雜環烷基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p -(伸雜芳基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p O(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p S(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p C(O)(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p C(O)NR6 (CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p C(O)O(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p OC(O)(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p OC(O)NR6 (CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p NR6 (CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p NR6 C(O)NR6 (CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p S(O)(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p S(O)NR6 (CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p S(O)2 (CR4 R5 )q 或(CR4 R5 )p S(O)2 NR6 (CR4 R5 )q ，其中該伸環烷基、伸芳基、伸雜環烷基或伸雜芳基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代：Cy3 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(=NRg )NRc Rd 、NRc C(=NRg )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ; L2 為(CR7 R8 )r 、(CR7 R8 )s -(伸環烷基)-(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s -(伸芳基)-(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s -(伸雜環烷基)-(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s -(伸雜芳基)-(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s O(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s S(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s C(O)(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s C(O)NR9 (CR7 R8 )t 、 (CR7 R8 )s C(O)O(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s OC(O)(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s OC(O)NR9 (CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s NR9 (CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s NR9 C(O)NR9 (CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s S(O)(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s S(O)NR7 (CR8 R9 )t 、(CR7 R8 )s S(O)2 (CR7 R8 )t 或(CR7 R8 )s S(O)2 NR9 (CR7 R8 )t ，其中該伸環烷基、伸芳基、伸雜環烷基或伸雜芳基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代：Cy4 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、C(=NRg )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRg )NRc1 Rd1 、P(Rf1 )2 、P(ORe1 )2 、P(O)Re1 Rf1 、P(O)ORe1 ORf1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ; R1 為H或-W"-X"-Y"-Z"; R2 為H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、ORA 、SRA 、C(O)RB 、C(O)NRC RD 、C(O)ORA 、OC(O)RB 、OC(O)NRC RD 、NRC RD 、NRC C(O)RB 、NRC C(O)NRC RD 、NRC C(O)ORA 、S(O)RB 、S(O)NRC RD 、S(O)2 RB 、NRC S(O)2 RB 或S(O)2 NRC RD ; R3 為H、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、ORA 、SRA 、C(O)RB 、C(O)NRC RD 、C(O)ORA 、OC(O)RB 、OC(O)NRC RD 、NRC RD 、NRC C(O)RB 、NRC C(O)NRC RD 、NRC C(O)ORA 、S(O)RB 、S(O)NRC RD 、S(O)2 RB 、 NRC S(O)2 RB 及S(O)2 NRC RD ；其中該環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基或C1-6 烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代：Cy5 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、C(=NRg )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRg )NRc1 Rd1 、P(Rf1 )2 、P(ORe1 )2 、P(O)Re1 Rf1 、P(O)ORe1 ORf1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ；或R2 及-L2 -Cy2 鍵聯在一起形成下式之基團： 其中環B為各自視情況經1個、2個或3個-W'-X'-Y'-Z'取代之稠合芳基或稠合雜芳基環；R4 及R5 係獨立地選自H、鹵基、OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、雜環烷基、環烷基、C1-6 鹵烷基、CN及NO2 ；或R4 及R5 與其所連接之C原子一起形成各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代之3員、4員、5員、6員或7員環烷基或雜環烷基環：鹵基、OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、雜環烷基、環烷基、C1-6 鹵烷基、CN及NO2 ； R6 為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；R7 及R8 係獨立地選自H、鹵基、OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、CN及NO2 ；或R7 及R8 與其所連接之C原子一起形成各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代之3員、4員、5員、6員或7員環烷基或雜環烷基環：鹵基、OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、CN及NO2 ; R9 為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；W、W'及W"係獨立地不存在或獨立地選自C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、O、S、NRh 、CO、COO、CONRh 、SO、SO2 、SONRh 及NRh CONRi ，其中C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基及C2-6 伸炔基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、OH、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基及C2-8 二烷基胺基；X、X'及X"係獨立地不存在或獨立地選自C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環烷基，其中C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵基、CN、NO2 、OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-8 烷氧基烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C2-8 烷氧基烷氧基、環烷基、雜環烷基、C(O)ORj 、C(O)NRh Ri 、胺基、C1-6 烷基胺 基及C2-8 二烷基胺基；Y、Y'及Y"係獨立地不存在或獨立地選自C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、O、S、NRh 、CO、COO、CONRh 、SO、SO2 、SONRh 及NRh CONRi ，其中C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基及C2-6 伸炔基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、OH、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基及C2-8 二烷基胺基；Z、Z'及Z"係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、C(=NRg )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRg )NRc2 Rd2 、P(Rf2 )2 、P(ORe2 )2 、P(O)Re2 Rf2 、P(O)ORe2 ORf2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、S(O)2 NRc2 Rd2 、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、C(=NRg )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRg )NRc2 Rd2 、P(Rf2 )2 、P(ORe2 )2 、P(O)Re2 Rf2 、P(O)ORe2 ORf2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ；其中兩個相鄰-W-X-Y-Z與其所連接之原子一起視情況形成各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代之稠合4員-20員環烷基環或稠合4員-20員雜環烷基環：鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)ORa3 、C(=NRg )NRc3 Rd3 、NRc3 C(=NRg )NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、S(O)2 NRc3 Rd3 、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基；其中兩個相鄰-W'-X'-Y'-Z'與其所連接之原子一起視情況形成各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代之稠合4員-20員環烷基環或稠合4員-20員雜環烷基環：鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)ORa3 、C(=NRg )NRc3 Rd3 、NRc3 C(=NRg )NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、S(O)2 NRc3 Rd3 、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基；Cy3 、Cy4 及Cy5 係獨立地選自各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自以下基團之取代基取代之芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基：鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、 C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(O)Rb4 、NRc4 C(O)NRc4 Rc4 、NRc4 C(O)ORa4 、C(=NRg )NRc4 Rd4 、NRc4 C(=NRg )NRc4 Rd4 、P(Rf4 )2 、P(OR4 )2 、P(O)Re4 Rf4 、P(O)ORe4 ORf4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 、NRc4 S(O)2 Rb4 及S(O)2 NRc4 Rd4 ; RA 為H、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基及C1-4 烷基之取代基取代；RB 為H、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該C1-4 烷基、C2-4 烯基或C2-4 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基及C1-4 烷基之取代基取代；RC 及RD 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C2-4 烯基或C2-4 炔基，其中該C1-4 烷基、C2-4 烯基或C2-4 炔基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基及C1-4 烷基之取代基取代；或RC 及RD 與其所連接之N原子一起形成各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基及C1-4 烷基之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基； Ra 、Ra1 、Ra2 、Ra3 及Ra4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基之取代基取代；Rb 、Rb1 、Rb2 、Rb3 及Rb4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基之取代基取代；Rc 及Rd 係獨立地選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基之取代基取代； 或Rc 及Rd 與其所連接之N原子一起形成各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基；Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基之取代基取代；或Rc1 及Rd1 與其所連接之N原子一起形成各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基；Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、芳基雜芳基、聯芳基、雜芳基環烷基、雜芳基雜環烷基、雜芳基芳基及聯雜芳基，其中該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、芳基 雜芳基、聯芳基、雜芳基環烷基、雜芳基雜環烷基、雜芳基芳基及聯雜芳基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、羥基烷基、氰基烷基、芳基、雜芳基、C(O)ORa4 、C(O)Rb4 、S(O)2 Rb3 、烷氧基烷基及烷氧基烷氧基；或Rc2 及Rd2 與其所連接之N原子一起形成各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、羥基烷基、氰基烷基、芳基、雜芳基、C(O)ORa4 、C(O)Rb4 、S(O)2 Rb3 、烷氧基烷基及烷氧基烷氧基；Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基之取代基取代；或Rc3 及Rd3 與其所連接之N原子一起形成各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基； Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基之取代基取代；或Rc4 及Rd4 與其所連接之N原子一起形成各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基；Re 、Re1 、Re2 及Re4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、(C1-6 烷氧基)-C1-6 烷基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基及雜環烷基烷基；Rf 、Rf1 、Rf2 及Rf4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基；Rg 為H、CN及NO2 ; Rh 及Ri 係獨立地選自H及C1-6 烷基；Rj 為H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基； m為0、1、2、3、4、5或6; p為0、1、2、3或4; q為0、1、2、3或4; r為0、1、2、3、4、5或6; s為0、1、2、3或4；且t為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，若A為CH，則L1 不為CO或(CR4 R5 )u ，其中u為1。
在一些實施例中，若A為CH，則L1 不為(CR4 R5 )p C(O)(CR4 R5 )q 或(CR4 R5 )v ，其中v為1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中，若A為CH，則L1 為(CR4 R5 )p -(伸環烷基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p -(伸芳基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p -(伸雜環烷基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p -(伸雜芳基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p O(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p S(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p C(O)NR6 (CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p C(O)O(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p OC(O)(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p OC(O)NR6 (CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p NR6 (CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p NR6 C(O)NR6 (CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p S(O)(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p S(O)NR6 (CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p S(O)2 (CR4 R5 )q 或(CR4 R5 )p S(O)2 NR6 (CR4 R5 )q ，其中該伸環烷基、伸芳基、伸雜環烷基或伸雜芳基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代：Cy3 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、 NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(=NRg )NRc Rd 、NRc C(=NRg )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
在一些實施例中，若A為CH，則L1 為(CR4 R5 )p -(伸環烷基)-(CR4 R5 )q ，p為0，q為0。
在一些實施例中，若A為N，則L1 為(CR4 R5 )p -(伸環烷基)-(CR4 R5 )q ，p為0，q為0。
在一些實施例中，A為N。
在一些實施例中，A為CR3 。
在一些實施例中，A為CH。
在一些實施例中，Cy1 為各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W-X-Y-Z取代之芳基或雜芳基。
在一些實施例中，Cy1 為視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W-X-Y-Z取代之芳基。
在一些實施例中，Cy1 為視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W-X-Y-Z取代之雜芳基。
在一些實施例中，Cy2 為各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之芳基或雜芳基。
在一些實施例中，Cy2 為各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之芳基或雜芳基，其中至少一個該-W'-X'-Y'-Z為C(O)NRc2 Rd2 。
在一些實施例中，Cy2 為視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之芳基。
在一些實施例中，Cy2 為視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之雜芳基。
在一些實施例中，Cy1 為視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W-X-Y-Z取代之喹啉基。
在一些實施例中，Cy1 為喹啉基。
在一些實施例中，L1 為(CR4 R5 )m 、(CR4 R5 )p -(伸環烷基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p -(伸芳基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p -(伸雜環烷基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p -(伸雜芳基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p O(CR4 R5 )q 或(CR4 R5 )p S(CR4 R5 )q ，其中該伸環烷基、伸芳基、伸雜環烷基或伸雜芳基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代：Cy3 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(=NRg )NRc Rd 、NRc C(=NRg )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
在一些實施例中，L1 為(CR4 R5 )m 、(CR4 R5 )p -(伸環烷基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p -(伸芳基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p -(伸雜環烷基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p -(伸雜芳基)-(CR4 R5 )q ，其中該伸環烷基、伸芳基、伸雜環烷基或伸雜芳基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代：Cy3 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、 C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(=NRg )NRc Rd 、NRc C(=NRg )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
在一些實施例中，L1 為(CR4 R5 )m 或(CR4 R5 )p -(伸環烷基)-(CR4 R5 )q ，其中該伸環烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代：Cy3 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(=NRg )NRc Rd 、NRc C(=NRg )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
在一些實施例中，L1 為CH2 或CH2 CH2 或伸環烷基。
在一些實施例中，L1 為CH2 或伸環丙基。
在一些實施例中，L1 為(CR4 R5 )p -(伸環烷基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p -(伸芳基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p -(伸雜環烷基)-(CR4 R5 )q 或(CR4 R5 )p -(伸雜芳基)-(CR4 R5 )q ，其中該伸環烷基、伸芳基、伸雜環烷基或伸雜芳基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代：Cy3 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、 NRc C(O)ORa 、C(=NRg )NRc Rd 、NRc C(=NRg )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
在一些實施例中，L1 為(CR4 R5 )p -(伸環烷基)-(CR4 R5 )q ，其中該伸環烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代：Cy3 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(=NRg )NRc Rd 、NRc C(=NRg )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
在一些實施例中，L1 為伸環烷基。
在一些實施例中，L1 為伸環丙基。
在一些實施例中，L1 為(CR4 R5 )p O(CR4 R5 )q 或(CR4 R5 )p S(CR4 R5 )q 。
在一些實施例中，L1 為O或S。
在一些實施例中，L2 為(CR7 R8 )r 。
在一些實施例中，L2 為(CR7 R8 )r 且r為0。
在一些實施例中，L2 為(CR7 R8 )r 、(CR7 R8 )s -(伸環烷基)-(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s -(伸芳基)-(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s -(伸雜環烷基)-(CR7 R8 )t 或(CR7 R8 )s -(伸雜芳基)-(CR7 R8 )t ，其中該伸環烷基、伸芳基、伸雜環烷基或伸雜芳基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代：Cy4 、 鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、C(=NRg )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRg )NRc1 Rd1 、P(Rf1 )2 、P(ORe1 )2 、P(O)Re1 Rf1 、P(O)ORe1 ORf1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 。
在一些實施例中，L2 為(CR7 R8 )r 、(CR7 R8 )s -(伸環烷基)-(CR7 R8 )t 或(CR7 R8 )s -(伸芳基)-(CR7 R8 )t ，其中該伸環烷基或伸芳基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代：Cy4 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、C(=NRg )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRg )NRc1 Rd1 、P(Rf1 )2 、P(ORe1 )2 、P(O)Re1 Rf1 、P(O)ORe1 ORf1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 。
在一些實施例中，L2 為(CR7 R8 )s -(伸環烷基)-(CR7 R8 )t 或(CR7 R8 )s -(伸芳基)-(CR7 R8 )t ，其中該伸環烷基或伸芳基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下基團之取代基取代：Cy4 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、 C(=NRg )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRg )NRc1 Rd1 、P(Rf1 )2 、P(ORe1 )2 、P(O)Re1 Rf1 、P(O)ORe1 ORf1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 。
在一些實施例中，L2 為伸環烷基或伸芳基。
在一些實施例中，L2 為伸芳基。
在一些實施例中，Cy2 為視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之芳基。
在一些實施例中，Cy2 為視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之雜芳基。
在一些實施例中，Cy2 為視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之環烷基。
在一些實施例中，Cy2 為視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之雜環烷基。
在一些實施例中，R1 為H。
在一些實施例中，R2 為H。
在一些實施例中，R3 為H。
在一些實施例中，R4 為H。
在一些實施例中，R5 為H。
在一些實施例中，R6 為H。
在一些實施例中，R7 為H。
在一些實施例中，R8 為H。
在一些實施例中，R9 為H。
在一些實施例中，-W-X-Y-Z為鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、 ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、C(=NRg )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRg )NRc2 Rd2 、P(Rf2 )2 、P(ORe2 )2 、P(O)Re2 Rf2 、P(O)ORe2 ORf2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRe2 S(O)2 Rb2 、S(O)2 NRc2 Rd2 、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、C(=NRg )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRg )NRc2 Rd2 、P(Rf2 )2 、P(ORe2 )2 、P(O)Re2 Rf2 、P(O)ORe2 ORf2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 。
在一些實施例中，-W-X-Y-Z為鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、C(=NRg )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRg )NRc2 Rd2 、P(Rf2 )2 、P(ORe2 )2 、P(O)Re2 Rf2 、P(O)ORe2 ORf2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 或S(O)2 NRc2 Rd2 。
在一些實施例中，-W-X-Y-Z為鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、N3 或ORa2 。
在一些實施例中，-W-X-Y-Z為ORa2 。
在一些實施例中，-W-X-Y-Z為甲氧基。
在一些實施例中，-W'-X'-Y'-Z'為鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、C(=NRg )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRg )NRc2 Rd2 、P(Rf2 )2 、P(ORe2 )2 、P(O)Re2 Rf2 、P(O)ORe2 ORf2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、S(O)2 NRc2 Rd2 、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自以下基團之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、C(=NRg )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRg )NRc2 Rd2 、P(Rf2 )2 、P(ORe2 )2 、P(O)Re2 Rf2 、P(O)ORe2 ORf2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 。
在一些實施例中，-W'-X'-Y'-Z'為鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、 ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、C(=NRg )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRg )NRc2 Rd2 、P(Rf2 )2 、P(ORe2 )2 、P(O)Re2 Rf2 、P(O)ORe2 ORf2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 或S(O)2 NRc2 Rd2 。
在一些實施例中，-W'-X'-Y'-Z'為鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 或S(O)2 NRc2 Rd2 。
在一些實施例中，-W'-X'-Y'-Z'為鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、N3 、ORa2 或C(O)NRa2 Rd2 。
在一些實施例中，-W'-X'-Y'-Z'為鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、N3 或ORa2 。
在一些實施例中，-W'-X'-Y'-Z'為鹵基或C(O)NRc2 Rd2 。
在一些實施例中，-W'-X'-Y'-Z'為C(O)NRc2 Rd2 。
在一些實施例中，m為1、2、3、4、5或6。
在一些實施例中，本發明化合物具有式IIa或IIb： 在一些實施例中，本發明化合物具有式III： 在一些實施例中，本發明化合物具有式VI： 在一些實施例中，本發明化合物具有式VIIa： 在一些實施例中，本發明化合物具有式VIIb： 在一些實施例中，本發明化合物具有式VIII：
在本說明書之各處，本發明化合物之取代基係以群或範圍揭示。特定意欲本發明包括該等群及範圍成員之各自及每一個個別子組合。舉例而言，術語"C1-6 烷基"特定意欲個別地揭示甲基、乙基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基及C6 烷基。
進一步意欲本發明化合物為穩定的。本文所用之"穩定"係指化合物足夠穩固以能經受自反應混合物分離為適用程度之純度，且較佳能調配為有效治療劑。
進一步瞭解，獨立實施例內容中為清晰之目的所述之本發明之某些特徵亦可在單個實施例中組合提供。反言之，單個實施例內容中為簡潔之目的所述之本發明之各種特徵亦可單獨或以任何合適子組合提供。
本文所用之術語"烷基"意指為直鏈或支鏈的飽和烴基。實例烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第二丁基)、戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)及其類似基團。烷基可含有1至約20個、2至約20個、1至約10個、1至約8個、1至約6個、1至約4個或1至約3個碳原子。
本文所用之術語"伸烷基"係指連接烷基。
本文所用之"烯基"係指具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基。實例烯基包括乙烯基、丙烯基及其類似基團。
本文所用之"伸烯基"係指連接烯基。
本文所用之"炔基"係指具有一或多個碳-碳參鍵之烷基。
實例炔基包括乙炔基、丙炔基及其類似基團。
本文所用之"伸炔基"係指連接炔基。
本文所用之"鹵烷基"係指具有一或多個鹵素取代基之烷基。實例鹵烷基包括CF3 、C2 F5 、CHF2 、CCl3 、CHCl2 、C2 Cl5 及其類似基團。
本文所用之"芳基"係指單環或多環(例如，具有2個、3個或4個稠合環)芳族烴，諸如苯基、萘基、蒽基、苯蒽基、茚滿基、茚基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約20個碳原子。
本文所用之"伸芳基"係指連接芳基。
本文所用之"環烷基"係指非芳族碳環，包括環化烷基、烯基及炔基。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2個、3個或4個稠環)環系統，包括螺環。在一些實施例中，環烷基可具有3至約20個碳原子、3至約14個碳原子、3至約10個碳原子，或3至7個碳原子。環烷基可進一步具有0個、1個、2個或3個雙鍵及/或0個、1個或2個參鍵。環烷基定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，與環烷基具有共用鍵)之芳族環的部分，例如戊烷、戊烯、己烷及其類似物之苯并衍生物。具有一或多個稠合芳族環之環烷基可經由芳族或非芳族部分連接。環烷基之一或多 個成環碳原子可經氧化，例如具有側氧基或硫離子基取代基。實例環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降基、去甲苹基(norpinyl)、降蒈基、金剛烷基及其類似基團。
本文所用之"伸環烷基"係指連接環烷基。
本文所用之"雜芳基"係指具有至少一個雜原子環成員(諸如硫、氧或氮)的芳族雜環。雜芳基包括單環及多環(例如，具有2個、3個或4個稠合環)系統。雜芳基中之任何成環N原子亦可經氧化以形成N-側氧基部分。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、N-側氧基吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基、三基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基及其類似基團。在一些實施例中，雜芳基具有1至約20個碳原子，且在其他實施例中具有約3至約20個碳原子。在一些實施例中，雜芳基含有3至約14個、3至約7個、或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至約4個、1至約3個、或1至2個雜原子。
本文所用之"伸雜芳基"係指連接雜芳基。
本文所用之"雜環烷基"係指非芳族雜環，其中成環原子中之一或多者為諸如O、N或S原子之雜原子。雜環烷基可 包括單環或多環(例如，具有2個、3個或4個稠環)環系統以及螺環。實例"雜環烷基"包括N嗎啉基、N-硫代嗎啉基、哌基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二噁茂、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡咯啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基及其類似基團。雜環烷基定義中亦包括具有一或多個與非芳族雜環稠合(亦即，與非芳族雜環具有共用鍵)之芳族環的部分，例如鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基及雜環之苯并衍生物。具有一或多個稠合芳族環之雜環烷基可經由芳族或非芳族部分連接。雜環烷基定義中亦包括一或多個成環原子經1個或2個側氧基或硫離子基取代之部分。在一些實施例中，雜環烷基具有1至約20個碳原子，且在其他實施例中具有約3至約20個碳原子。在一些實施例中，雜環烷基含有3至約20個、3至約14個、3至約7個、或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜環烷基具有1至約4個、1至約3個、或1至2個雜原子。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個參鍵。
本文所用之"伸雜環烷基"係指連接雜環烷基。
本文所用之"芳基環烷基"係指經芳基取代之環烷基。
本文所用之"芳基雜環烷基"係指經芳基取代之雜環烷基。
本文所用之"芳基雜芳基"係指經芳基取代之雜芳基。
本文所用之"聯芳基"係指經另一芳基取代之芳基。
本文所用之"雜芳基環烷基"係指經雜芳基取代之環烷基。
本文所用之"雜芳基雜環烷基"係指經雜芳基取代之雜環烷基。
本文所用之"雜芳基芳基"係指經雜芳基取代之芳基。
本文所用之"聯雜芳基"係指經另一雜芳基取代之雜芳基。
本文所用之"鹵基"或"鹵素"包括氟、氯、溴及碘。
本文所用之"鹵硫基"係指具有一或多個鹵素取代基之硫基。實例鹵硫基包括五鹵硫基，諸如SF5 。
本文所用之"烷氧基"係指-O-烷基。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基及其類似基團。
本文所用之"羥基烷基"係指經OH取代之烷基。
本文所用之"氰基烷基"係指經CN取代之烷基。
本文所用之"烷氧基烷基"係指經烷氧基取代之烷基。
本文所用之"烷氧基烷氧基"係指經烷氧基取代之烷氧基。
本文所用之"鹵烷氧基"係指-O-(鹵烷基)。
本文所用之"芳基烷基"係指經芳基取代之烷基且"環烷基烷基"係指經環烷基取代之烷基。實例芳基烷基為苯甲基。
本文所用之"雜芳基烷基"係指經雜芳基取代之烷基且"雜環烷基烷基"係指經雜環烷基取代之烷基。
本文所用之"胺基"係指NH2 。
本文所用之"烷基胺基"係指經烷基取代之胺基。
本文所用之"二烷基胺基"係指經兩個烷基取代之胺基。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。除非另外說明，否則意謂諸如對映異構體及非對映異構體之所有立體異構體。含有經不對稱取代之碳原子的本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。如何自光學活性起始物質製備光學活性形式之方法為此項技術中所已知，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於本文所述之化合物中，且本發明涵蓋所有該等穩定異構體。本發明化合物之順式及反式幾何異構體經描述且可分離為異構體之混合物或單獨異構形式。
本發明化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式係由單鍵與相鄰雙鍵互換連同伴隨之質子遷移產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構體，其為具有相同經驗公式及總電荷之異構質子化狀態。實例質子轉移互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺基酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-亞胺基酸對、烯胺-亞胺對及質子可佔據雜環系統兩個或兩個以上位置之環狀形式，例如1H-及3H-咪唑；1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑；1H-及2H-異吲哚及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可為平衡的或藉由適當取代而空間鎖定為一種形式。
本發明化合物亦可包括中間物或最終化合物中出現之原 子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。
在一些實施例中，本發明化合物及其鹽實質上經分離。"實質上分離"意謂化合物與形成或偵測到其之環境至少部分或實質上分離。部分分離可包括(例如)富集本發明化合物之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本發明化合物或其鹽的組合物。分離化合物及其鹽之方法為此項技術中的常規方法。
本發明亦包括本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。本文所用之"醫藥學上可接受之鹽"係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物藉由將存在之酸性或鹼性部分轉化為其鹽形式而得以改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括由無毒無機酸或有機酸形成之母化合物的習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物(一般而言較佳為非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)中反應而加以製備。合適鹽之清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences ，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science , 66, 2 (1977)中，其各自以引用的方式全部併入本文中。
本文所用之短語"醫藥學上可接受"係指在正確醫療判斷範疇內適用於與人類或動物之組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
本發明亦包括本文所述化合物的前藥。本文所用之"前藥"係指當向哺乳動物受檢者投與時釋放活性母藥物之任何共價鍵結的載體。前藥可藉由使改質係以常規操作或活體內裂解為母化合物之方式來改質化合物中所存在之官能基而加以製備。前藥包括羥基、胺基、硫氫基或羧基與任何在向哺乳動物受檢者投與時分別裂解形成游離羥基、胺基、硫氫基或羧基之基團鍵結的化合物。前藥之實例包括(但不限於)本發明化合物中之醇及胺官能基的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。前藥之製備及用途論述於T. Higuchi及V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S.研討會系列(the A.C.S. Symposium Series)之第14卷，及Bioreversible Carriers in Drug Design . Edward B. Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中，該等文獻以引用的方式全部併入本文中。
合成
本發明之新穎化合物可以熟習有機合成技術者已知之各種方式製備。可使用下文所述之方法以及合成有機化學技 術中已知之合成方法或彼等熟習此項技術者瞭解之其變化形式合成本發明化合物。
本發明化合物可使用以下一般方法及程序由易得之起始物質加以製備。應瞭解已給出典型或較佳加工條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)；除非另外說明，否則亦可使用其他加工條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而改變，但熟習此項技術者可藉由常規優化程序確定該等條件。
可根據此項技術中已知之任何合適方法監測本文所述之方法。舉例而言，可藉由光譜方式(諸如核磁共振光譜(例如，1 H或13 C)、紅外光譜、分光光度法(例如，UV-可見光)或質譜法)或藉由層析(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析)監測產物形成。
化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及去保護。熟習此項技術者可容易地判定對保護及去保護之需要，及適當保護基之選擇。保護基之化學特性可見於(例如)Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis ，第2版Wiley & Sons編，1991中，其以引用的方式全部併入本文中。
可在熟習有機合成技術者可容易地選擇之合適溶劑中進行本文所述之反應方法。合適溶劑對起始物質(反應物)、中間物或產物在反應進行之溫度下(亦即，溶劑凝固溫度至溶劑沸騰溫度範圍內之溫度)可實質上不具有反應性。可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行給定反應。 視特定反應步驟而定，可選擇用於特定反應步驟之合適溶劑。
可藉由此項技術中已知之眾多方法中之任一者進行化合物之外消旋混合物的拆分。實例方法包括使用作為光學活性、成鹽有機酸之"對掌性拆分酸"的分步再結晶。分步再結晶方法之合適拆分劑為(例如)光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸之D及L形式。亦可藉由在裝填有光學活性拆分劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)的管柱上溶離來進行外消旋混合物之拆分。可由熟習此項技術者確定合適溶離溶劑組合物。
舉例而言，可使用下文所述之反應途徑及技術製備本發明化合物。
可藉由流程1所概述之方法製備式10 之一系列咪唑并[1,2-b][1,2,4]三衍生物。使用諸如(但不限於)NaH、二異丙基胺基鋰(LDA)、雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(NaHMDS)或雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(LiHMDS)之合適鹼使具有鹵烷基(R4 X或R5 X、X=Cl、Br、I)之酯1 烷基化可產生相應酯2 ，可使用諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼性溶液使該酯2 水解為酸3 。使酸3 與N,O-二甲基胺鹽酸鹽在六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參-(二甲胺基)-鏻(BOP)，或N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)，或六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)(HATU)，或六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HBTU)，或N,N'-二環己基碳化二醯亞胺(DCC)存在下偶合可產生醯胺4 ，使該醯胺4 藉由四氫鋁酸鋰(LAH)還原為醛5 。使醛5 與溴化(甲氧基甲基)(三苯基)鏻及諸如NaH、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰鈉(NaHMDS)，或雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(LiHMDS)之合適鹼進行維蒂希反應(Wittig's reaction)可產生甲氧基乙烯衍生物6 ，該衍生物6 可藉由以HCl水溶液處理轉化為醛7 。使可藉由以NCS處理自醛7 獲得之氯基-醛8 與2-胺基三 9 反應產生咪唑并[1,2-b][1,2,4]三衍生物10 。
可藉由流程2所概述之方法製備2-胺基三 9 。可藉由使胺基脲鹽酸鹽與側氧基-縮醛12 反應製備胺基脲(Semicarbazide)13 ，側氧基-縮醛12 又可藉由以三乙基甲酸酯處理自側氧基-乙醛11 獲得。13 之分子內環閉合可產生三酮14 ，該三酮14 可藉由在催化量之二甲基甲醯胺 (DMF)存在下與POCl3 一起在惰性溶劑(諸如氯仿、1,2-二氯乙烷或甲苯)中回流而轉化為相應氯化物15 。以氨置換15 中之氯可產生2-胺基三 9 ，該2-胺基三 9 可藉由與氯化物8 反應轉化為10 。
或者，可根據流程3中所概述之程序製備三酮14 。可將側氧基-乙醛11 轉換為相應側氧基-肟16 。使16 與胺基脲反應可產生化合物17 。使17 中之肟水解，隨後分子內環閉合可產生化合物14 。
另外，可根據流程4中所概述之程序製備化合物14 。可藉由以二甲基氧化鋶葉立德(dimethylsulfoxonium methylide)(藉由使三甲基氯化亞碸與第三丁醇鉀一起在 THF中回流產生)處理，隨後以無水氯化氫在約65℃下進行裂解反應，使酸酯18 轉化為α-鹵基酮20 。以2,4-噻唑啶二酮之鈉鹽使α-鹵基酮20 N-烷基化可產生N-取代之2,4-噻唑啶二酮22 ，該N-取代之2,4-噻唑啶二酮22 可轉化為二氫三酮23 。以諸如3-硝基苯磺酸鈉或第三丁基次氯酸酯或DDQ之合適氧化劑氧化23 可產生三酮14 。
可以類似方式藉由流程5所概述之方法製備三 3 。可將藉由使酸24 與N,O-二甲基羥基胺在BOP或DCC存在下偶合所獲得之醯胺25 藉由與鋰試劑26 反應而轉化為相應酮27 ，該鋰試劑26 可藉由在低溫下以正丁基鋰處理1,3-二噻烷而製備。使酮27 與硫代胺基脲一起在諸如乙醇或甲苯之惰性溶劑中在諸如4-甲苯磺酸之酸存在下回流產生化合物28 。在諸如碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鈉之合適鹼存在下以碘代甲烷使化合物28 烷基化可產生三 29 ，該三 29 可轉化為化合物9 。可如先前所述自9 製備三 3 。
可根據流程6所概述之程序製備式35 之一系列三衍生物。可藉由以肼硫代碳醯亞胺酸乙酯氫溴酸鹽處理，隨後以肼置換，從而自氯化物30 獲得胺衍生物32 。使32 與酸氯化物8 反應可產生三酮33 ，該三酮33 可轉化為相應氯化物34 。使34 與ArB(OH)2 進行鈴木偶合(Suzuki Coupling)產生三衍生物35 。
可根據流程7所概述之程序製備式42 之一系列三衍生 物。在諸如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其類似物之鹼存在下以硫代胺基脲處理酸36 可產生化合物37 ，該化合物37 可藉由以碘代甲烷烷基化而轉化為化合物38 。藉由以氨置換，隨後與氯化物8 反應可自38 獲得三酮40 。可藉由以POCl3 或SOCl2 處理將化合物40 轉換為相應氯化物41 。使41 與適當胺反應可產生三衍生物42 。
可根據流程8所概述之程序製備式45 之一系列嘧啶衍生物。使溴嘧啶43 與芳基酸ArB(OH)2 進行鈴木偶合可產生2-胺基嘧啶44 ，該2-胺基嘧啶44 可與氯基-醛8 反應產生嘧啶衍生物45 。
可藉由流程9所概述之方法製備2-胺基嘧啶44 。可藉由 加熱烯胺醛46 與鹽酸胍之混合物而獲得2-胺基嘧啶44 。或者，使胺基嘧啶基酸47 與芳族鹵化物Cy2 -X(Cy2 為芳族部分且X=Cl、Br、I)進行鈴木偶合產生2-胺基嘧啶44 。
可藉由流程10所概述之方法製備式51 之一系列環烷基羧酸。以諸如二溴乙烷、1,3-二溴丙烷及1,4-二溴丁烷之二鹵代烷基使α-取代之甲基48 單烷基化可產生單烷基化產物49 ，隨後以1)氫化鈉在二甲亞碸(DMSO)或DMF中或2)二異丙基醯胺鋰(LDA)在THF中處理可產生環烷基羧酸酯50 。在諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其類似物之鹼存在下使50 水解可產生相應酸51 。
或者，可如流程12所示自相應腈52 製備式51 之一系列環烷基羧酸。可將α-取代之乙腈52 以氫氧化鉀及諸如二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷及其類似物之二鹵代烷基處理產生經取代環烷基腈53 ，該經取代環烷基腈53 隨後 可經水解產生所要環烷基羧酸51 。
使用方法
本發明化合物可調節蛋白激酶之活性。本發明化合物調節之實例蛋白激酶包括以下子家族之RTK:HER子家族(例如，EGFR、HER2、HER3及HER4)、胰島素子家族(例如，INS-R、IGF-1R及IR-R)、PDGF子家族(例如，PDGF α及β受體、CSFIR、c-kit及FLK-II)、FLK子家族(例如，激酶插入域受體胎肝激酶-1(KDR/FLK-1)、胎肝激酶4(FLK-4)及fms樣酪胺酸激酶1及3(flt-1及flt-3))、FGF受體子家族(例如，FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4)、Met子家族(例如，c-Met、Ron及Sea)，及Src、Abl及Jak(例如，Jak1、Jak2及Jak3)子家族。在一些實施例中，本發明化合物調節c-Met活性。
術語"調節"意指增加或降低酶或受體活性之能力。調節可在活體外或活體內發生。調節另外可在細胞內發生。因此，可藉由使酶(或含有酶之細胞或樣本)與本文所述之化合物或組合物之任一或多者接觸而將本發明化合物用於調節蛋白激酶(諸如，RTK)之方法中。
在一些實施例中，本發明化合物可用作一或多種蛋白激 酶之抑制劑。在一些其他實施例中，本發明化合物可用於抑制Met或FLK子家族之RTK的方法中。在其他實施例中，本發明化合物可用於抑制c-Met、KDR或flt-3激酶之方法中。在其他實施例中，本發明化合物可用作c-Met之抑制劑。在其他實施例中，本發明化合物為c-Met之選擇性抑制劑。
以本發明化合物處理表現蛋白激酶之細胞(活體外或活體內)可導致抑制配位體/激酶信號傳導路徑且抑制與信號傳導路徑有關之下游事件(諸如，細胞增殖)及細胞活動性增加。舉例而言，本發明化合物可阻斷及/或削弱由c-Met路徑活化產生之生物化學及生物過程，該等過程包括(但不限於)c-Met激酶活化(例如，c-Met磷酸化))及信號傳導(諸如Gab1、Grb2、Shc及c-Cbl之細胞底物的活化及募集及包括PI-3激酶、PLC-γ、STAT、ERK1/2及FAK之眾多信號傳遞物之隨後活化)、細胞增殖及存活、細胞活動性、遷移及入侵、轉移、血管生成及其類似過程。因此，本發明進一步提供藉由使細胞與本發明化合物接觸來抑制細胞中配位體/激酶信號傳導路徑(諸如HGF/c-Met激酶信號傳導路徑)之方法。本發明進一步提供藉由使細胞與本發明化合物接觸來抑制細胞增殖活性或抑制細胞活動性之方法。
本發明進一步提供治療個體(例如，患者)體內與失調之激酶信號傳導路徑有關的疾病(包括，蛋白激酶之異常活性及/或過度表現)之方法，其係藉由向需要該治療之個體 投與治療有效量或劑量之本發明化合物或其醫藥組合物進行。在一些實施例中，失調激酶係屬於Met家族(例如，c-Met、Ron或Sea)。在一些實施例中，失調激酶在患者的患病組織中過度表現。在一些實施例中，失調激酶在患者的患病組織中具有異常活性。c-Met及HGF/c-Met信號傳導路徑之失調意謂包括經由各種機制使酶活化，包括(但不限於)HGF依賴性自分泌及旁分泌活化、c-met 基因過度表現及擴增、點突變、缺失、截短、重排以及異常c-Met受體加工及缺陷負調控機制。
在一些實施例中，本發明化合物適用於治療以下疾病，諸如癌症、動脈粥樣硬化、肺纖維化、腎纖維化及再生、肝病、過敏性病症、發炎性疾病、自體免疫病症、腦血管疾病、心血管疾病或與器官移植有關之病況。在其他實施例中，本發明化合物可適用於抑制患者體內腫瘤生長或腫瘤轉移之方法。
可由本文之方法治療之實例癌症包括膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波濟氏肉瘤、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、黑素瘤、間皮瘤或韋爾姆氏瘤(Wilm's tumor)及其類似癌症。
本文所用之術語"細胞"意指活體外、離體或活體內之細 胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳動物之有機體切離之組織樣本的部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為在諸如哺乳動物之有機體內生活的細胞。
本文所用之術語"接觸"係指使活體外系統或活體內系統中所指示的部分聚集到一起。舉例而言，使本發明化合物與蛋白激酶"接觸"包括將本發明化合物投與個體或患者(諸如，人類)以及(例如)將本發明化合物引入含有細胞之樣本或蛋白激酶之純化製劑中。
如本文所使用，互換使用之術語"個體"或"患者"係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
本文所用之短語"治療有效量"係指在組織、系統、動物、個體或人類體內引起研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師所探尋之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥試劑之量，該生物或醫學反應包括以下中之一或多者：(1)預防疾病；例如，在傾向於患疾病、病況或病症但未經歷或顯示疾病之病變或症狀的個體體內預防疾病、病況或病症；(2)抑制疾病；例如，在經歷或顯示疾病、病況或病症之病變或症狀的個體體內抑制疾病、病況或病症；及(3)改善疾病；例如，在經歷或顯示疾病、病況或病症之病變或症狀的個體體內改善疾病、病況或病症(亦即， 逆轉病變及/或症狀)，諸如降低疾病嚴重程度。
組合療法
可將一或多種其他醫藥劑或治療方法(諸如，化學治療劑、抗癌劑、細胞毒性劑或抗癌療法(例如，輻射、激素等))與本發明化合物組合用於治療本文所述之疾病、病症或病況。可將藥劑或療法與本發明化合物一起投與(例如，組合為單一劑型)，或可藉由單獨投藥途徑將藥劑或療法同時或按序投與。
合適抗癌劑包括激酶抑制劑，包括曲妥珠單抗(trastuzumab，Herceptin)、伊馬替尼(imatinib，Gleevec)、吉非替尼(gefitinib，Iressa)、埃羅替尼鹽酸鹽(erlotinib hydrochloride，Tarceva)、西妥昔單抗(cetuximab，Erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab，Avastin)、索拉非尼(sorafenib，Nexavar)、舒尼替尼(sunitinib，Sutent)及(例如)WO 2005/004808、WO 2005/004607、WO 2005/005378、WO 2004/076412、WO 2005/121125、WO 2005/039586、WO 2005/028475、WO 2005/040345、WO 2005/039586、WO 2003/097641、WO 2003/087026、WO 2005/040154、WO 2005/030140、WO 2006/014325、WO 2005/070891、WO 2005/073224、WO 2005/113494及美國專利申請公開案第2005/0085473號、第2006/0046991號及第2005/0075340號中所述之RTK抑制劑。
合適化學治療劑或其他抗癌劑另外包括(例如)烷基化劑(包括(但不限於)氮芥(nitrogen mustard)、伸乙亞胺衍生 物、磺酸烷基酯、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(CytoxanTM )、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基-三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲菌素(streptozocin)、達卡巴(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。
合適化學治療劑或其他抗癌劑另外包括(例如)抗代謝物(包括(但不限於)葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷脫胺基酶抑制劑)，諸如甲胺喋呤、5-氟脲嘧啶、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉賓(fludarabine phosphate)、噴司他丁(pentostatine)及吉西他賓(gemcitabine)。
合適化學治療劑或其他抗癌劑另外包括(例如)某些天然產物及其衍生物(例如，長春花生物鹼(vinca alkaloid)、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子及鬼臼毒素(epipodophyllotoxin))，諸如長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、羥道諾紅黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、黃膽素(idarubicin)、ara-C、紫杉醇(paclitaxel，TaxolTM )、光神黴素(mithramycin)、脫氧肋間型黴素(deoxyco-formycin)、絲裂黴素C(mitomycin-C)、L-天冬醯胺酸酶(L-asparaginase)、干擾素(尤其IFN-a)、依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)。
其他細胞毒性劑包括納夫并(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡西他賓(capecitabine)、瑞洛沙芬(reloxafine)、環磷醯胺、異環磷醯胺及卓洛沙芬(droloxafine)。
諸如以下各者之細胞毒性劑亦合適：鬼臼毒素；抗贅生性酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；鉑配位錯合物，諸如順鉑(cis-platin)及卡鉑(carboplatin)；生物反應改質劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；喃氟啶(tegafur)；及造血生長因子。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(Herceptin)、協同刺激分子(諸如，CTLA-4、4-1BB及PD-1)之抗體，或細胞因子(IL-10、TGF-β等)之抗體。其他抗體治療劑包括酪胺酸激酶及/或其配位體之抗體，諸如抗-HGF抗體及/或抗-c-Met抗體。術語"抗體"意欲包括完整抗體(例如，單株、多株、嵌合、人化、人類抗體等)以及其抗原結合片段。
其他抗癌劑亦包括彼等阻斷免疫細胞遷移者，諸如趨化因子受體(包括CCR2及CCR4)之拮抗劑。
其他抗癌劑亦包括彼等強化免疫系統者，諸如佐劑或授受T細胞轉移劑。
其他抗癌劑包括抗癌疫苗，諸如樹突狀細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病毒。
彼等熟習此項技術者已知安全且有效投與多數上述藥劑 之方法。此外，其投藥係描述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投藥描述於"Physicians' Desk Reference"(PDR，例如，1996版，Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容以引用之方式仿佛全文陳述一般併入本文中。
醫藥調配物及劑型
當用作藥物時，本發明化合物可以作為本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑之組合的醫藥組合物之形式投與。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且可視需要局部或全身治療且視待治療之區域而定藉由多種途徑投與。投藥可為局部投藥(包括眼部，且對黏膜而言包括經鼻、陰道及直腸傳遞)、肺部投藥(例如，藉由吸入或吹入散劑或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內、鼻內、表皮及經皮)、經眼投藥、經口投藥或非經腸投藥。經眼傳遞之方法可包括局部投藥(滴眼劑)、結膜下、眼周或玻璃體內注射或藉由手術置於結膜囊中之氣囊導管或眼用植入物來引入。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注；或顱內(例如，鞘內或心室內)投藥。非經腸投藥可呈單一團式劑量形式或可藉由(例如)連續灌注泵投藥。用於局部投藥之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗液、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及散劑。習知醫藥載劑；水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為必要的或需要的。
本發明亦包括含有作為活性成份之一或多種上述本發明 化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。在本發明組合物之製備中，通常將活性成份與賦形劑混合，以賦形劑稀釋或密封於呈(例如)膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之該載劑中。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為充當活性成份的媒劑、載劑或介質之固體、半固體或液體物質。因此，組合物可為錠劑、丸劑、散劑、口含劑、藥囊、扁膠劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或在液體介質中)、含有(例如)高達10重量%活性化合物之軟膏、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝散劑形式。
在調配物製備中，可研磨活性化合物以提供適當粒徑，隨後與其他成份組合。若活性化合物實質上不可溶，則可將其研磨為小於200目之粒徑。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由研磨來調整粒徑，從而提供調配物中實質上均一之分布(例如，約40目)。
合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃著膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如苯甲酸甲酯及丙基羥基苯甲酸酯；甜味劑；及調味劑。可採用此項技術中已知之程序調配本發明組合物以在向患者投與後提供活性成份之快速、持續或延緩釋放。
可將組合物調配為單位劑型，各劑量含有約5至約100mg，更通常約10至約30mg活性成份。術語"單位劑型"係指適用作人類受檢者及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單元，各單位含有經計算以產生所要治療效果之預定量的活性物質以及合適醫藥賦形劑。
活性化合物可在廣泛劑量範圍內有效且一般以醫藥學上有效之量投與。然而，應瞭解實際投與之化合物的量通常由醫師根據相關狀況判定，該等狀況包括待治療之病況、所選投藥途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似狀況。
對於製備諸如錠劑之固體組合物而言，將主要活性成份與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組合物。當此等預調配組合物稱作均質時，活性成份通常均勻分散於整個組合物中，以便組合物可容易地再分為平等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著將此固體預調配物再分為含有(例如)0.1至約500mg本發明活性成份的上文所述類型之單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式混配以提供產生延長作用優點的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組份，後者呈前者的包膜形式。兩種組份可由用於抵抗在胃中崩解且使內部組份完整進入十二指腸或延遲釋放之腸衣層分隔。多種物質可用於該等腸衣層或塗層，該等物質包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之物質的混合物。
可併入本發明化合物及組合物以供經口或藉由注射投藥之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及用可食用油(諸如，棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味之乳液以及酏劑及類似醫藥媒劑。
供吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及散劑。液體或固體組合物可含有如上文所述之合適醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物係藉由經口或鼻呼吸途徑投與以產生局部或全身效應。可藉由使用惰性氣體使組合物霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置呼吸或可將霧化裝置與面罩支架或間歇性正壓呼吸機連接。可自以適當方式傳遞調配物之裝置經口或經鼻投與溶液、懸浮液或散劑組合物。
向患者投與之化合物或組合物之量將視所投與之物質、投藥目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投藥方式及其類似因素而變化。在治療應用中，可以足以治癒或至少部分阻滯疾病及其併發症之症狀的量向已罹患該疾病之患者投與組合物。有效劑量將視所治療之疾病病況而定且由主治醫師根據(諸如)疾病嚴重程度、患者年齡、體重及一般健康狀況及其類似因素之因素而判斷。
向患者投與之組合物可為如上文所述之醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術滅菌或可經無菌過濾。水溶液可經包裝以供原樣使用或經凍乾，將凍乾製劑在投藥前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將介於3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應瞭解，某 些前述賦形劑、載劑或穩定劑之使用將導致形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據(例如)治療之特定用途、投與化合物之方式、患者之健康狀況及病況及處方醫師的判斷而變化。本發明化合物在醫藥組合物中之比例或濃度可視眾多因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如，疏水性)，及投藥途徑。舉例而言，本發明化合物可以含有約0.1至約10% w/v化合物的水性生理緩衝溶液提供以供非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每天每公斤體重約1μg至約1g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01mg至約100mg。劑量可能視以下變數而定，諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之全面健康狀態、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之調配物及其投藥途徑。可自由活體外或動物模型測試系統得到之劑量反應曲線推斷有效劑量。
本發明化合物亦可與一或多種其他活性成份一起調配，該等活性成份可包括任何醫藥劑，諸如抗病毒劑、疫苗、抗體、免疫增強劑、免疫抑制劑、消炎劑及其類似物。
經標記化合物及檢定方法
本發明之另一態樣係關於經螢光染料、自旋標記物、重金屬或放射性標記之本發明化合物，其不僅適用於成像而且亦適用於檢定(活體外及活體內)以定位及量化組織樣本(包括人類)中之蛋白激酶目標，且用於藉由標記化合物之抑制結合來鑑別激酶配位體。因此，本發明包括含有該等經標記化合物之激酶檢定。
本發明進一步包括本發明化合物之同位素標記化合物。 "同位素"或"放射性標記"化合物為一或多個原子經具有與自然界中通常存在(亦即，天然存在)之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子置換或取代的本發明化合物。可併入本發明化合物中之合適放射性核素包括(但不限於)2 H(亦寫作D，氘)，3 H(亦寫作T，氚)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。併入瞬時放射性標記化合物中之放射性核素將視彼放射性標記化合物之特定應用而定。舉例而言，對於活體外IDO酶標記及競爭檢定而言，併有3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I、35 S之化合物一般將最適用。對於放射性成像應用而言，11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br一般最適用。
應瞭解，"放射性標記"或"標記化合物"為已併有至少一種放射性核素之化合物。在一些實施例中，放射性核素係選自由3 H、14 C、125 I、35 S及82 Br組成之群。
將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法可應用於本發明化合物且為此項技術中所熟知。
經放射性標記之本發明化合物可用於篩選檢定中以鑑別/評估化合物。在一般術語中，可評估新穎合成或鑑別之化合物(亦即，測試化合物)降低經放射性標記之本發明化合物與酶結合之能力。因此，測試化合物與放射性標記化合物競爭結合酶之能力與其結合親和力直接相關。
套組
本發明亦包括(例如)適用於治療或預防疾病(諸如癌症及本文提及之其他疾病)之醫藥套組，其包括一或多個含有醫藥組合物之容器，該醫藥組合物包含治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。如彼等熟習此項技術者將容易地瞭解，該等套組可進一步包括(若需要)一或多種不同習知醫藥套組組份，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、其他容器等。套組中亦可包括呈插頁或標籤形式之說明書，其指示待投與之組份之量、投藥指南及/或將組份混合之指南。
本發明藉助於特定實例得以更詳細描述。以下實例係以說明之目的提供，且不欲以任何方式限制本發明。彼等熟習此項技術者將容易地瞭解可改變或修正以產生基本相同結果之多個非關鍵參數。發現實例之化合物為本文所提供之一或多個檢定之c-Met抑制劑。
實例
下文提供本發明化合物之實驗根據。在一些狀況下，粗產物為區位異構體之混合物。通常，此等異構體係如實例中所說明藉由高效液相層析法(HPLC)或急驟層析法(矽膠)以製備型規模分離。典型製備型逆相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下：pH=2，純化：Waters SunfireTM C18 5μm，19×100mm管柱，以移動相A：於水中之0.1% TFA(三氟乙酸)及移動相B：於乙腈中之0.1% TFA溶離；流動速率為30ml/m，如文獻["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem .,6 , 874-883 (2004)]中所述使用化合物特異性方法優化方案(Compound Specific Method Optimization protocol)針對各化合物優化分離梯度。
pH=10，純化：Waters XBridge C18 5μm, 19×100mm管柱，以移動相A：於水中之0.15% NH4 OH及移動相B：於乙腈中之0.15% NH4 OH溶離；流動速率為30ml/m，如文獻["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem .,6 , 874-883 (2004)]中所述使用化合物特異性方法優化方案(Compound Specific Method Optimization protocol)針對各化合物優化分離梯度。
所分離之異構體通常在以下條件下經受分析型液相色譜質譜(LCMS)以便純化：儀器；Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters SunfireTM C18 5μm, 2.1×5.0mm，緩衝液：移動相A：於水中之0.025% TFA及移動相B：於乙腈中之0.025% TFA；梯度：3分鐘內2%至80%之B，流動速率1.5mL/min。除非另外說明，否則實例中之滯留時間(Rt )資料係指此等分析型LC/MS條件。
實例1:2-(4-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三
步驟1. 2,2-二乙氧基-1-(4-氟苯基)乙酮
使1-(4-氟苯基)-2,2-二羥基乙酮(4.0g，0.024mol)、原甲酸三乙酯(7.3g，49mmol)及對甲苯磺酸單水合物(200g，1.05mol)於二氯甲烷(50mL)中之混合物回流40分鐘。冷卻至室溫(RT)後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由以二氯甲烷溶離之急驟層析法純化以產生所要產物(5.2g)。1 H-NMR(300MHz,CDCl3 )：8.18-8.25(m,2H),7.08-7.16(m,2H),5.18(s,1H),3.58-3.82(m,4H),1.25(t,J=7.0Hz,6H)。
步驟2. 6-(4-氟苯基)-1,2,4-三 -3(2H)-酮
將2,2-二乙氧基-1-(4-氟苯基)乙酮(5.2g，23mmol)、胺基脲鹽酸鹽(2.6g，24mmol)於乙醇(50mL)中之混合物在環境溫度下攪拌隔夜且接著加熱至80℃歷時5小時。將反應混合物濃縮且將所得殘餘物溶解於乙酸(50mL)中，將其加熱至130℃歷時6小時。冷卻後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物以乙醚濕磨，過濾且以乙醚接著以己烷洗滌。收集結晶物質且將其在高真空下乾燥以產生所要產物。(4.2g，96%)LCMS：(M+H)=192.1。
步驟3. 3-氯-6-(4-氟苯基)-1,2,4-三
將6-(4-氟苯基)-1,2,4-三-3(2H)-酮(1.0g，5.23mmol)及磷 醯氯(8.0mL)於氯仿(5.0mL)中之混合物在回流條件下加熱隔夜。冷卻後，將揮發物在減壓下移除。將殘餘物溶解於二氯甲烷(60mL)中且在攪拌下傾入冰中。將混合物以2 N碳酸鉀水溶液中和且經矽藻土墊過濾。分離有機層且將水層以二氯甲烷(3×20mL)萃取。將經合併有機萃取物經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法純化以產生所要產物。(600mg，54.6%)1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): 8.88 (s, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H), 7.06-7.14 (m, 2H)。LCMS:(M+H)=210.1/212.1。
步驟4. 6-(4-氟苯基)-1,2,4-三 -3-胺
在-40℃下，使氨氣鼓泡通過3-氯-6-(4-氟苯基)-1,2,4-三(600mg，0.0029mol)於四氫呋喃(8mL)中之溶液，歷時5分鐘。將反應混合物密封且在50℃下加熱2小時。將混合物在減壓下濃縮以產生所要產物(550mg)，其未經進一步純化直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=209.1。
步驟5. 3-(4-甲氧基苯基)丙醛
在-78℃下，經30分鐘將二甲亞碸(5.1mL)於二氯甲烷(10ml)中之溶液添加至乙二醯氯(3.0mL，36mmol)於二氯甲烷(40ml)中之經攪拌溶液中。添加完成後，將混合物在-78℃下攪拌5分鐘，隨後在-78℃下經30分鐘添加4-甲氧基苯丙醇(3.0g，18mmol)於二氯甲烷(20ml)中之溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌40分鐘。隨後，經10分鐘逐滴添加三乙胺(15mL，110mmol)。將所得混合物溫至0℃且在此溫度下攪拌1小時。將其以二氯甲烷(30mL)稀釋且 以水(15mL)中止。將有機萃取物分離，以水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由以於己烷中之乙酸乙酯(梯度：3分鐘：0/100至23分鐘：20/80)溶離的急驟層析法純化以產生所要產物(1.50g，51%)。
步驟6. 2-氯-3-(4-甲氧基苯基)丙醛
在0℃下，將N -氯琥珀醯亞胺(980mg，0.0073mol)添加至3-(4-甲氧基苯基)丙醛(1.0g, 6.1mmol)及D -脯胺酸(40mg，0.3mmol)於二氯甲烷(10mL，200mmol)中之混合物中。1小時後將反應混合物溫至室溫，以水中止，且以二氯甲烷萃取。將有機萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由以於己烷中之乙酸乙酯溶離的急驟層析法純化以產生所要產物(860mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): 9.52 (s, 1H), 7.18 (dd, 2H), 6.84 (dd, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.02 (m, 1H)。
步驟7. 2-(4-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三
在130℃下，將6-(4-氟苯基)-1,2,4-三-3-胺鹽酸鹽(50mg，0.2mmol)及2-氯-3-(4-甲氧基苯基)丙醛(48mg，0.24mmol)於第三戊醇(1mL)中之混合物加熱4小時。冷卻後，將混合物藉由製備型HPLC純化以產生所要產物。(7.1mg)LCMS:(M+H)=335.1。
實例2:2-(4-氟苯基)-7-[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]咪唑并 [1,2-b]-[1,2,4]-三
步驟1. 1-甲氧基-4-1-[(E)-2-甲氧基乙烯基]環丙基苯
在-10℃下，將於四氫呋喃(THF)(6.8mL，6.8mmol)中之1.0 M第三丁醇鉀緩慢添加至氯(甲氧基甲基)三苯基磷烷(2.3g，6.8mmol)於THF(6.0mL，74mmol)中之懸浮液中，且接著將混合物在環境溫度下攪拌1小時。接著在0℃下將於THF(2.0mmol)中之1-(4-甲氧基苯基)環丙烷甲醛(300mg，1.7mmol)逐滴添加至反應混合物中，且在室溫下攪拌1小時。將混合物經以二氯甲烷溶離之矽膠墊過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由以於己烷中之乙酸乙酯(0-10%)溶離的急驟層析法純化以產生所要產物。
步驟2.[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]乙醛
將1N HCl(3. 0mL)添加至1-甲氧基-4-1-[(E )-2-甲氧基乙烯基]環丙基苯(350mg，1.7mmol)於四氫呋喃(5.0mL)中之溶液中。將混合物在環境溫度下攪拌6小時，且接著添加濃鹽酸(0.2mL)。將混合物攪拌隔夜，以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由以於己烷中之乙酸乙酯(0-10%)溶離的急驟層析法純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=190.9。
步驟3.氯[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]乙醛
在0℃下，將L -脯胺酸(10mg，0.1mmol)添加至[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]乙醛(100mg，0.53mmol)於氯仿(1mL)中之溶液中，隨後添加N -氯琥珀醯亞胺(84mg，0.63mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將混合物以己烷稀釋且過濾。將濾液在減壓下濃縮且將殘餘物藉由以於己烷中之乙酸乙酯(0-10%)溶離的急驟層析法純化以產生所要產物。
步驟4. 2-(4-氟苯基)-7-[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]咪唑并[1,2-b]-[1,2,4]-三
將6-(4-氟苯基)-1,2,4-三-3-胺(20.1mg，0.106mmol)及氯[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]乙醛(53mg，0.24mmol)於異丙醇(0.6mL)中之混合物加熱至90℃隔夜。冷卻後，將混合物以甲醇稀釋且藉由質量導向型RP-HPLC純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=361.1。
實例3:6-(1-(2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基)環丙基)喹啉
使用與實例2 之彼等程序類似的程序製備此化合物。LCMS:(M+H)=382.0。
實例4:6-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1. 2-氯-5-(4-氟苯基)嘧啶
在微波下在120℃下，將5-溴-2-氯嘧啶(500mg，2mmol)、4-氟苯基酸(430mg，3.1mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(1:1)(210mg，0.26mmol)及碳酸鉀(1.8g，13mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之混合物照射30分鐘。冷卻後，將溶劑蒸發。將殘餘物藉由以於己烷中之乙酸乙酯溶離的急驟層析法純化以產生所要產物。(376mg)LCMS:(M+H)=209.0。
步驟2. 5-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺
在50℃下，在密封試管中將於甲醇(10mL)中之7 M氨中的2-氯-5-(4-氟苯基)嘧啶(376mg)加熱隔夜。濃縮後，獲得產物(360g)，其未經進一步純化即用於下一反應步驟中。LCMS:(M+H)=190.1。
步驟3. 6-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
在130℃下，將5-(4-氟苯基)嘧啶-2-胺(50mg，0.3mmol)、2-氯-3-(4-甲氧基苯基)丙醛(52mg，0.26mmol)於第三戊醇(1.0mL)中之混合物在密封反應管中加熱3小時。冷卻後，將混合物藉由製備型HPLC純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=334.0。
實例5:6-(4-氟苯基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
使用與實例4 之彼等程序類似的程序製備此化合物。LCMS:(M+H)+ =360.1。
實例6:6-(1-(6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)環丙基)喹啉
使用與實例4 之彼等程序類似的程序製備此化合物。LCMS:(M+H)+ =381.0。
實例7:2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
步驟1. 4-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺
將乙二醯氯(38.1mL，450mmol)緩慢添加至4-溴-3-氟苯甲酸(49.3g，225mmol)於二氯甲烷(300mL)中之混合物中。隨後，添加N,N'-二甲基甲醯胺(1.0mL)且將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮且與甲苯共蒸發3次。接著，將殘餘物溶解於二氯甲烷(100mL)中。將溶液逐滴添加至N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(30.7g，315mmol)及碳酸鉀(120g，900mmol)於二氯甲烷(300mL)及水(300mL)中之混合物中。將反應混合物在 環境溫度下攪拌2小時。將有機層分離。將水層以二氯甲烷(2×50mL)萃取。將經合併有機萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下濃縮以產生產物。(58.5g)LCMS:(M+H)=261.9/263.9。
步驟2. 1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮
在0℃下，向4-溴-3-氟-N甲氧基-N-甲基苯甲醯胺(58.5g，223mmol)於四氫呋喃(500mL)中之溶液中添加於THF中之3 M甲基氯化鎂(125mL，380mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，且以冷氯化銨水溶液(150mL)中止。將有機層分離且在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於乙酸乙酯(100mL)中。將水層以水(100mL)稀釋且以乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將有機萃取物合併，以鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。過濾且在減壓下濃縮以產生產物(48.4g)，其未經進一步純化即用於下一反應步驟中。
步驟3.(4-溴-3-氟苯基)(側氧基)乙醛及1-(4-溴-3-氟苯基)-2,2-二羥基乙酮
向1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮(9.0g，41mmol)於二甲亞碸(40mL)中之溶液中緩慢添加溴化氫之48%水溶液(14mL)。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜，且接著冷卻至環境溫度，傾入冰水中。將沈澱物過濾且以水洗滌，將固體在真空下乾燥隔夜以獲得8.1g所要產物。將水層以乙酸乙酯萃取3次。將經合併之萃取物以水、鹽水洗滌，乾燥，過濾且濃縮再產生2.2g所要產物。(總共10.3g)。
步驟4. 1-(4-溴-3-氟苯基)-2,2-二乙氧基乙酮
向1-(4-溴-3-氟苯基)-2,2-二羥基乙酮或4-溴-3-氟苯基)(側氧基)乙醛(7.0g，28mmol)於甲苯(50mL)中之混合物中添加原甲酸三乙酯(12mL，70mmol)及對甲苯磺酸(200mg，1mmol)。使反應混合物回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮以產生所要產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟5. 6-(4-溴-3-氟苯基)-1,2,4-三 -3-胺
使1-(4-溴-3-氟苯基)-2,2-二乙氧基乙酮(15.2g，50mmol)、碳酸氫胺基胍(10.2g，75mmol)及氫氧化鉀(6.6g，100mmol)於乙醇(200mL)及水(4mL)中之混合物回流隔夜。將溶劑在減壓下蒸發且將殘餘物以乙腈洗滌且過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(100mL)中，以水、鹽水洗滌，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(50mL)中。向溶液中添加0.2 N鹽酸(50mL)。將所得混合物加熱至110℃歷時8小時，且以冰水浴冷卻。將所形成之沈澱物藉由過濾收集且以異丙醇洗滌以產生所要產物。(5.5g，41%)LCMS:(M+H)=286.8/238.8。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 8.60 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H)。
步驟6. 3-喹啉-6-基丙醛
將燒瓶中之參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(480mg，0.52mmol)及四氟硼酸三-第三丁基 -鏻(300mg，1.0mmol)抽空 且以氮氣重填(兩次)。添加1,4-二噁烷(31mL)，隨後連續添加6-溴喹啉(7.2g，35mmol)、2-丙烯-1-醇(4.7mL，69mmol)及N-環己基-N-甲基-環己胺(8.9mL，42mmol)。將反應容器抽空且以氮氣重填(2次)。將反應混合物在30℃下攪拌24小時。向反應混合物中添加乙醚(30mL)且接著過濾且以乙醚洗滌。將有機萃取物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由以於己烷中之乙酸乙酯(0-50%)溶離的急驟層析法純化以產生所要產物。(約55%)LCMS:(M+H)=186.0; (M+H2 O+H)+ =204.0。
步驟7. 2-氯-3-喹啉-6-基丙醛
在0℃下，將L -脯胺酸(410mg，3.5mmol)添加至3-喹啉-6-基丙醛(3.27g，17.6mmol)於氯仿(39mL)中之溶液中，隨後添加N -氯琥珀醯亞胺(2.48g，18.5mmol)且將反應混合物緩慢溫至環境溫度，且攪拌1小時，藉由LCMS監測。將溶劑在減壓下濃縮且將殘餘物經矽膠管柱用於己烷中之乙酸乙酯(0-50%)純化以產生所要產物。(95%)LCMS:(M+H+H2 O)=237.9/239.9。
步驟8. 6-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基]甲基-喹啉
在110℃下，將6-(4-溴-3-氟苯基)-1,2,4-三-3-胺(800mg，2.97mmol)及2-氯-3-喹啉-6-基丙醛(784mg，3.57mmol)於異丙醇(10.0mL)中之混合物在密封試管中加熱48小時。將反應混合物冷卻至環境溫度後，使產物沈澱且藉由過濾收集。將母液濃縮且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中， 以碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物經矽膠管柱用於二氯甲烷中之甲醇(0-6%)純化以產生所要產物。(65%)LCMS:(M+H)=434.0/436.0。
步驟9. 2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲腈
在微波試管中，將氰化鋅(131mg，1.11mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(35mg，0.038mmol)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(78.5mg，0.136mmol)及N,N,N',N' -四甲基乙二胺(0.22mL，1.4mmol)連續添加至6-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]-三-7-基]甲基喹啉(480mg，1.10mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(8.7mL)中之混合物中。將試管密封且脫氣三次，且在微波照射下加熱至160℃歷時500秒。將大部分溶劑在減壓下移除，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，以碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。過濾且濃縮以產生殘餘物，將其經矽膠管柱用於二氯甲烷中之甲醇(0-6%)純化以產生所要產物。(90%)LCMS:(M+H)=381.0。
步驟10. 2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲酸
在105℃下，將2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲腈(750mg，2mmol)於鹽酸(5.0mL，53mmol)及水(1.0mL)中之濃溶液攪拌隔夜。將溶劑在減壓下移除，且將所得殘餘物以水洗滌且過濾以產生粗產物，其未經進一步純化即直接用於下一反應步驟中。 LCMS:(M+H)=400.0。
步驟11. 2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
在環境溫度下，將於N,N -二甲基甲醯胺(5.0mL)中之2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸(0.350g，0.876mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(540mg，1.0mmol)攪拌3分鐘。在0℃下緩慢添加2 M甲基胺於THF(3.0mL)中之溶液，隨後添加三乙胺(0.61mL，4.4mmol)且將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮以產生產生黃色固體。添加水(1.0mL)且將固體過濾且以乙腈及水洗滌。由LCMS顯示，黃色固體(260mg)為呈游離鹼之所要產物。接著，將固體以1.05當量鹽酸處理形成鹽酸鹽。將母液藉由製備型HPLC進一步純化以產生另一批產物。(約90%)LCMS:(M+H)=413.0。
實例8:2-(4-溴-3-氟苯基)-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三
步驟1. 1-[(2,2-二甲氧基乙基)硫基]-4-甲氧基苯
向乙醇鈉(3.26g，48.0mmol)於乙醇(25.0mL)中之冰冷溶液中緩慢添加4-甲氧基苯硫酚(6.73g，48.0mmol)。將反應混合物攪拌15分鐘。添加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(5.64 mL，48.0mmol)，且使反應混合物回流2小時。藉由過濾分離沈澱物後，將母液在減壓下蒸發。將所得殘餘物稀釋於乙醚(100mL)中，且以水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以產生所要粗產物(11.0g)，其未經進一步純化即直接用於下一步反應中。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 7.40 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 4.47 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.34 (s, 6H), 3.01 (d, J=5.6 Hz, 2H)。
步驟2. [(4-甲氧基苯基)硫基]乙醛
將1-[(2,2-二甲氧基乙基)硫基]-4-甲氧基苯(11.0g)溶解於1%鹽酸水溶液(60mL)及丙酮(30mL)中。使反應混合物回流2小時。在減壓下移除丙酮，且將殘餘物以碳酸氫鈉水溶液中和且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急驟層析法用於己烷中之20%乙酸乙酯純化以產生所要產物(8.5g，97%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 9.55 (t, J=4.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 684 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.40 (d, J=4.2 Hz, 2H)。
步驟3. 2-(4-溴-3-氟苯基)-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三
向[(4-甲氧基苯基)硫基]乙醛(36.4mg，0.2mmol)及D -脯胺酸(4.6mg，0.04mmol)於氯仿(1.2mL)中之冷(0℃)反應混合物中添加N-氯琥珀醯亞胺(26.7mg，0.2mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著逐漸溫至室溫，歷時2小時。向反應混合物中添加[6-(4-溴-3-氟苯基)-1,2,4- 三-3-胺(26.9mg，0.1mmol)。將反應混合物攪拌1小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物溶解於異丙醇(2mL)中且在100℃下加熱隔夜。冷卻後，將反應混合物過濾且將濾液藉由RP-HPLC(pH=10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)+ =431.0。
實例9:2-氟-4-(3-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-N-甲基苯甲醯胺
步驟1. 4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺
在110℃下，將4-溴-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(900mg，3.9mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(710mg，3.2mmol)、肆(三苯膦)鈀(100mg，0.1mmol)及碳酸鉀(1.3g，9.7mmol)於甲苯(6.0mL)及乙醇(3.0mL)及水(3.0mL)中之混合物加熱2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物以水中止，且以乙醚萃取。將固體過濾且以水及乙醚洗滌以產生所要產物(720mg)。
步驟2. 2-氟-4-(3-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-N-甲基苯甲醯胺
使用與實例8 之彼等程序類似的程序製備此化合物。LCMS:(M+H)=409.0。
實例10:2-氯-4-3-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-a]嘧 啶-6-基-N-甲基苯甲醯胺
使用與實例8 之彼等程序類似的程序製備此化合物。LCMS:(M+H)=425.0/427.0。
實例11:2-氟-N-甲基-4-[3-(喹啉-6-基硫基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
步驟1. 2-氟-4-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基-N-甲基苯甲醯胺
在90℃下，將4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(123mg，0.5mmoL)及氯乙醛(0.318mL，2.5mmol)於異丙醇(4mL)中之混合物攪拌4小時。將溶劑在真空下移除且將殘餘物以乙酸乙酯及己烷濕磨。將所形成之固體收集且在減壓下乾燥以產生所要產物(120mg，88.8%)。LCMS:(M+H)=271.0。
步驟2. 4-(3-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺
將溴(17.4 μL，0.338mmol)添加至乙酸鈉(40.3mg，0.491mmol)及2-氟-4-咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基-N-甲基苯甲 醯胺(83.0mg，0.307mmol)於乙酸(2.6mL)中之混合物中，且將反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法用於二氯甲烷中之乙酸乙酯(0-50%)純化以產生所要產物(95mg，88.6%)。LCMS：(M+H)=348.8/350.9。
步驟3. 喹啉-6-硫醇
向6-溴喹啉(0.81g，3.89mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(4mL)中之溶液中添加甲基硫醇鈉(2.0g，28.5mmol)。將混合物在150℃下加熱2小時。冷卻後，將混合物以乙酸乙酯稀釋，且以1N鹽酸水溶液中和。將有機層分離且將水層以乙酸乙酯萃取。將經合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。(0.50g，79%)LCMS：(M+H)+ =161.9。
步驟4. 2-氟-N-甲基-4-[3-(喹啉-6-基硫基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
在微波試管中，將N,N-二異丙基乙基胺(70μL，0.4mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)-二鈀(0)(4.58mg，0.0050mmol)及(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(5.79mg，0.010mmol)相繼添加至4-(3-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(69.8mg，0.2mmol)及喹啉-6-硫醇(32.2mg，0.2mmol)於1,4-二噁烷(0.42mL)中之溶液中。將試管密封且脫氣三次，且加熱至100℃隔夜。冷卻後，將反應混合物以甲醇 稀釋且過濾。將濾液藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=430.0。
實例12:2-氯-N-甲基-4-[3-(喹啉-6-基硫基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
使用與實例11 之彼等程序類似的程序製備此化合物。LCMS:(M+H)=446.0。
實例13:2-氟-4-[7-(喹啉-6-基硫基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲酸甲酯
步驟1. 6-[(2,2-二甲氧基乙基)硫基]喹啉
向6-溴喹啉(0.832g，4.0mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(4.0mL)中之溶液中添加甲基硫醇鈉(0.841g，12.0mmol)。將反應混合物在150℃下加熱2小時。冷卻後，接著添加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.41mL，12.0mol)，且將反應混合物以乙醇(5mL)稀釋，且加熱至80℃歷時1小時。藉由過濾分離所沈澱之鹽後，將母液在減壓下蒸發。將殘餘物以乙醚(50mL)稀釋，以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾 燥，過濾且濃縮。殘餘物未經進一步純化即直接用於下一反應步驟中。LCMS:(M+H)=249.9。
步驟2.(喹啉-6-基硫基)乙醛
將6-[(2,2-二甲氧基乙基)硫基]喹啉(1.0g)溶解於1 N鹽酸水溶液(6mL)及丙酮(3mL)中。使反應混合物回流3小時。將丙酮在減壓下移除。將水層以飽和碳酸氫鈉中和且以乙酸乙酯萃取。將有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法用於己烷中之20%乙酸乙酯純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=204.0;(M+H2 O)=221.9;(M+MeOH)=236.0。
步驟3. 4-乙醯基-2-氟苯甲腈
將N,N,N',N' -四甲基乙二胺(0.667mL，4.42mmol)、氰化鋅(1.46g，12.4mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(54.05mg，0.059mmol)及(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(124.3mg，0.215mmol)相繼添加至微波試管中1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮(4.34g，20.0mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液中。將試管密封且脫氣三次，且在以240秒持續時間及300瓦特最大功率輸入之微波照射下加熱至160℃。冷卻後，反應混合物經一個中間具有矽膠薄層之矽藻土(Celite)墊使用二氯甲烷作為溶離劑過濾。合併之濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法使用於己烷中之乙酸乙酯(0-40%)純化以產生所要產物。(3.20g，98.1%)。
步驟4. 4-乙醯基-2-氟苯甲酸
將4-乙醯基-2-氟苯甲腈(2.42g，14.8mmol)於鹽酸水溶液(20%，100mL)中之懸浮液回流(油浴溫度：110℃)隔夜。冷卻後，所形成之晶體藉由過濾收集且乾燥，產生所要產物(2.16g)。母液在減壓下濃縮。殘餘物以水洗且過濾，產生300mg所要產物。(2.46g，91%)LCMS(M+H)=182.9。
步驟5. 4-乙醯基-2-氟苯甲酸甲酯
在0℃下，於二氯甲烷(30mL)中之4-乙醯基-2-氟苯甲酸(46.1mmol，0.0461mol)以乙二醯氯(7.8mL，92mmol)及N,N -二甲基甲醯胺(0.2mL)處理。反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。反應混合物在減壓下濃縮，且殘餘物溶解於二氯甲烷(50mL，0.78mol)中，且冷卻至0℃。添加甲醇(4.7mL)及三乙胺(16mL，120mmol)之溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌1小時，以水、1 N鹽酸水溶液及鹽水洗。有機萃取物經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析法以20%乙酸乙酯於己烷中溶離純化以產生所要產物。(5.64g，62.4%)。
步驟6. 2-氟-4-(側氧基乙醯基)苯甲酸甲酯
4-乙醯基-2-氟苯甲酸甲酯(1.6g，8.2mmol)及8.8 M溴化氫於水中(2.8mL)於二甲亞碸(20mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。冷卻後，將混合物傾入冰水中。反應混合物以乙醚萃取。合併之有機萃取物以鹽水洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以產生所要產物，其未經進一步純化即用於下一反應步驟中。(1.60g，93.3%)。
步驟7. 4-(二乙氧基乙醯基)-2-氟苯甲酸甲酯
將2-氟-4-(側氧基乙醯基)苯甲酸甲酯(6.0g，0.028mol)、原甲酸三乙酯(12.0mL，0.071mol)及對甲苯磺酸單水合物(200mg)於甲苯(60mL)中之混合物在回流下加熱4小時。冷卻後，將反應混合物在減壓下濃縮以產生所要產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟8. 2-氟-4-[3-(甲硫基)-1,2,4-三 -6-基]苯甲酸甲酯
將4-(二乙氧基乙醯基)-2-氟苯甲酸甲酯(3.0g，0.01mol)溶解於乙醇(30mL)中。將硫代胺基脲(1.2g，0.013mol)及對甲苯磺酸單水合物(100mg)添加至反應混合物中。將反應混合物在90℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度後，添加碘代甲烷(3mL，0.05mol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸(50mL)中且在60℃下加熱2小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶於甲醇中，且將沈澱物藉由過濾收集且在減壓下乾燥以產生所要產物。(1.2g，41%)。
步驟9. 4-(3-胺基-1,2,4-三 -6-基)-2-氟苯甲酸甲酯
在0℃下，向2-氟-4-[3-(甲硫基)-1,2,4-三-6-基]苯甲酸甲酯(1.2g，4.3mmol)於二氯甲烷(90mL)中之溶液中緩慢添加間氯過苯甲酸(1.5g，6.4mmol)於二氯甲烷(5.0ml)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，且以飽和硫代硫酸鈉水溶液中止。將有機層分離，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生所要中間物。LCMS:295.9 (M+H)。
將上述中間物及2 M氨溶液於異丙醇(20mL)中之混合物在環境溫度下攪拌2小時。將所形成之固體藉由過濾收集且以異丙醇洗滌以產生所要產物。(700mg，60%)LCMS:248.9，267.0。
步驟10. 2-氟-4-[7-(喹啉-6-基硫基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲酸甲酯
在攪拌下向(喹啉-6-基硫基)乙醛(40.6mg，0.2mmol)及D -脯胺酸(4.6mg，0.04mml)於氯仿(1.0mL)中之冷(0℃)混合物中添加N -氯琥珀醯亞胺(26.7mg，0.2mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著逐漸溫至環境溫度歷時2小時。向混合物中添加4-(3-胺基-1,2,4-三-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯(24.8mg，0.1mmol)。將反應混合物攪拌1小時。將溶劑在減壓下移除。將殘餘物溶解於異丙醇(2mL)中且加熱至100℃隔夜。冷卻後，將混合物過濾且將濾液藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=432.3。
實例14:2-(4-溴-3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三
步驟1.(4-甲氧基苯氧基)乙醛
將1-(2,2-二乙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯(4.8g，20mmol)溶解於1% HCl水溶液(30mL)及丙酮(15mL)中。將反應混 合物在回流下加熱2小時。將丙酮在減壓下移除。將含水混合物以飽和碳酸氫鈉中和且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物在減壓下乾燥以產生所要產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。(3.30g，99.3%)。
步驟2. 2-(4-溴-3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三
在攪拌下，向(4-甲氧基苯氧基)乙醛(33.2mg，0.2mmol)及D -脯胺酸(4.6mg，0.04mmol)於氯仿(1.0mL)中之冷(0℃)混合物中添加N -氯琥珀醯亞胺(26.7mg，0.2mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著逐漸溫至環境溫度歷時2小時。向反應混合物中添加6-(4-溴-3-氟苯基)-1,2,4-三-3-胺(26.9mg，0.1mmol)。將反應混合物攪拌1小時，且接著在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於異丙醇(2mL)中且加熱至100℃隔夜。冷卻後，將混合物過濾且將濾液藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=415.0/416.9。
實例15:3-(4-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1. 5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺
將4-甲基-1H-吡唑(0.72g，0.0088mol)、5-溴嘧啶-2-胺(1.3g，7.3mmol)、碘化銅(I)(58.2mg，0.306mmol)、N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.193mL，1.22mmol)、碳酸鉀(1.77g，12.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中之懸浮液在微波下在180℃下照射1小時。冷卻後，將混合物藉由矽膠層析法用於二氯甲烷中之甲醇(0-10%)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=176.0。
步驟2. 3-(4-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
使用與實例14 之彼等程序類似的程序製備此化合物。LCMS:(M+H)=322.0。
實例16:6-(4-溴苯基3-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1. (2Z)-2-(4-溴苯基)-3-(二甲胺基)丙烯醛
在0℃下，將磷醯氯(55.0mL，590mmol)逐滴添加至N,N -二甲基甲醯胺(80.0mL)中。將反應混合物在0℃下再攪拌30分鐘，隨後逐份添加4-溴苯基乙酸(43.0g，200mmol)。將所得混合物在70℃下加熱隔夜。冷卻後，將反應混合物在外部冷卻下緩慢添加至冰與水之混合物中。立即添加冰以保持溫度低於10℃。當驟冷完成，緩慢添加碳酸鉀及冰直至達到pH 11。添加少量乙醇以控制起泡。向 鹼性混合物中添加甲苯(120mL)，且使反應混合物回流1.5小時，且冷卻至環境溫度。將水層以甲苯(2×50mL)萃取。將經合併之有機萃取物以水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使殘餘物自二氯甲烷/己烷中再結晶以產生所要產物。(26.5g，52%)LCMS:(M+H)=281.0/283.0。
步驟2. 5-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺
將(Z)-2-(4-溴苯基)-3-(二甲胺基)丙烯醛(1.27g，5mmol)、鹽酸胍(0.525g，5.5mmol)及碳酸鉀(1.38g，10mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在80℃下加熱隔夜。冷卻後，將反應混合物過濾，以甲醇及水洗滌且在高真空下乾燥以產生所要產物(1.2g，96%)。LCMS:(M+H)=249.9/251.9。
步驟3. 6-(4-溴苯基3-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
使用與實例14 之彼等程序類似的程序製備此化合物。LCMS:(M+H)=395.9/397.9。
實例17:2-氯-N-甲基-4-[3-(喹啉-6-基氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
步驟1. 6-(2,2-二甲氧基乙氧基)喹啉
向喹啉-6-醇(5.81g，40mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(30mL)中之冷(0℃)溶液中緩慢添加六甲基二矽氮烷鈉於THF中之1M溶液(40mL，40mmol)。將混合物攪拌15分鐘，此後添加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(5.18mL，44mmol)。接 著，將反應混合物回流處理6小時。將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物以乙醚(100mL)稀釋，且以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由以於己烷中之乙酸乙酯(0-50%)溶離的急驟層析法純化以產生所要產物。(9g，96%)LCMS:(M+H)+ =233.9。
步驟2. 2-(喹啉-6-基氧基)乙醛
將6-(2,2-二甲氧基乙氧基)喹啉(9.0g)溶解於1 N鹽酸水溶液(60mL)及丙酮(30mL)中。將反應混合物在回流下加熱3小時。將丙酮在減壓下移除。向殘餘物中添加乙酸乙酯，且將溶液以1 N NaOH水溶液中和。將有機層以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以產生所要產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。(4.8g)LCMS:(M+H2 O)=205.9，且(M+MeOH)=219.9。
步驟3. 2-氯-N-甲基-4-[3-(喹啉-6-基氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
使用與實例14 之彼等程序類似的程序製備此化合物。LCMS:(M+H)=430.0/432.0。
實例18:2-氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
步驟1.喹啉-6-基 乙腈
在3頸圓底燒瓶中在攪拌下在氮氣正壓下向向(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(6.7g，12mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(10g，12mmol)、6-溴喹啉(120g，577mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(360mL)中之混合物中添加(三甲基矽烷基)乙腈(98.7mL，721mmol)，隨後添加二氟化鋅(42g，400mmol)。將燒瓶在氮氣氛下密封。將反應混合物在105℃下攪拌20小時。將溶液冷卻至室溫後，將反應混合物以氨水溶液中止且以乙酸乙酯(3×500mL)萃取。將經合併之有機萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由以於己烷中之乙酸乙酯(0-65%)溶離的急驟層析法純化以產生所要產物。(70g，72.1%)LCMS:(M+H)=168.9。
步驟2. 1-喹啉-6-基環丙腈
在50℃下，將60mL 50%氫氧化鈉水溶液添加至1-溴-2-氯乙烷(22.0mL，265mmol)、喹啉-6-基乙腈(16.0g，66.6mmol)及氯化苯甲基三乙銨(990mg，4.3mmol)之混合物中。將反應混合物在50℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾入100mL水中，且以二氯甲烷(3×100mL)萃取。將經合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥、經以於二氯甲烷中之20%乙酸乙酯溶離之矽膠墊過濾。將濾液濃縮以產生所要產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。(12.4g，96%)。
步驟3. 1-喹啉-6-基環丙烷甲醛
在-78℃下在氮氣氛下，將二異丁基氫化鋁(於THF中1 M，96mL，96mmol)添加至1-喹啉-6-基環丙腈(12.4g，63.9mmol)於甲苯(120mL)中之溶液中。將反應混合物溫至-5℃至0℃且在彼溫度下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至-60℃。小心逐滴添加異丙醇(10mL)。攪拌30分鐘後，將反應混合物溫至-5至0℃。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水中止且以乙酸乙酯萃取。將經合併之有機萃取物以水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥、經以於己烷中之40%乙酸乙酯溶離之矽膠墊過濾。將濾液濃縮產生所要產物。(12g，95.1%)。
步驟4. 6-1-[(E)-2-甲氧基乙烯基]環丙基喹啉
在-10℃下，向氯(甲氧基甲基)三苯基磷烷(3.5g，10mmol)於四氫呋喃(10mL)中之懸浮液中逐滴添加1.0 M第三丁醇鉀於四氫呋喃(10mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時後，將反應混合物冷卻至0℃且添加1-喹啉-6-基環丙烷甲醛(500mg，2.5mmol)於THF(5mL)中之溶液。將混合物在環境溫度下攪拌1小時。將反應混合物經以二氯甲烷溶離之矽膠墊過濾。將溶液濃縮且將殘餘物藉由以於己烷中之乙酸乙酯(17分鐘，0-30%)溶離的急驟層析法純化以產生所要產物。(450mg，78.8%)LCMS:(M+H)=226.3。
步驟5. (1-喹啉-6-基環丙基)乙醛
在環境溫度下在攪拌下，向6-1-[(E)-2-甲氧基乙烯基]環丙基喹啉(450mg，2.0mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加3ml 10% HCl水溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌 2小時，且接著以飽和碳酸氫鈉中和。將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機萃取物以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以產生所要產物，其未經進一步純化即用於下一反應步驟中。(410mg，97.2%)LCMS:(M+H)=212.2;(M+H2 O+H)=230.2。
步驟6.氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛
在攪拌下，向(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(410mg，1.94mmol)、D -脯胺酸(45mg，0.39mmol)於二氯甲烷(10mL)中之經冷卻(0℃)混合物中添加N -氯琥珀醯亞胺(311mg，2.33mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著逐漸溫至室溫。將反應混合物以水中止，以二氯甲烷萃取。將經合併之有機萃取物濃縮且將殘餘物藉由以於己烷中之乙酸乙酯(18分鐘，0-25%)溶離的急驟層析法純化以產生所要產物。(320mg，67.1%)LCMS:(M+H)=246.2;(M+H2 O+H)=264.2。
步驟7. 2-氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
將4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(0. 72g，2.9mmol)及1-[2-氯-1-羥基-2-(1-喹啉-6-基環丙基)乙基]吡咯啶-2,5-二酮(1.0g，2.9mmol)於乙醇(20mL)中之混合物在105℃下攪拌隔夜。冷卻後，將反應混合物藉由RP-HPLC(pH=2)純化以產生呈三氟乙酸鹽形式之所要產物。(1.0g，43.9%)LCMS:(M+H)=438.0。
實例19:6-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-a]嘧啶
使用與實例8 之彼等程序類似的程序製備此化合物。LCMS:(M+H)=412.0/414.0;1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ):8.83 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 3.75 (s, 3H)。
實例20:2-(4-氟苯基)-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三
使用與實例8 之彼等程序類似的程序製備此化合物。LCMS:(M+H)=353.0;1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 8.88 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96-8.01 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 3.76 (s, 3H)。
實例21:6-(1-{6-[3-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉
步驟1. 4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟苯酚
將5-溴嘧啶-2-胺(3.3g，19mmol)、(3-氟-4-羥基苯基)硼酸(2.7g，17mmol)、肆(三苯膦)鈀(0.6g，0.5mmol)、碳酸鈉(18.3g，172mmol)於乙醇(15mL)、水(5mL)及甲苯(15mL)中之混合物在120℃下加熱3小時。將揮發物在減壓下移除。將殘餘物以EtOAc稀釋，以水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮以產生所要產物，其直接用於下一步驟中。
步驟2. 2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟苯氧基]丙酸第三丁酯
在室溫(RT)下在氮氣下，向三苯膦(0.315g，1.2mmol)於四氫呋喃(THF，5.0mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(0.19mL，1.2mmol)及(S)-2-羥基丙酸第三丁酯(292mg，2mmol)，隨後添加4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟苯酚(0.20g，1.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，蒸發且將殘餘物藉由矽膠層析法純化以產生所要產物(0.24g，72%)。LCMS：(M+H)=334.1。
步驟3. 2-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯氧基}丙酸第三丁酯
將2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟苯氧基]丙酸第三丁酯(0.33g，1.0mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(0.24g，1.0mmol)於異丙醇中之混合物在100℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，將混合物藉由RP-HPLC(pH 2.0)純化以產生所要產物(0.22g，42%)。LCMS：(M+H)=525.2。
步驟4. 2-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧 啶-6-基]苯氧基}丙酸
將2-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯氧基}丙酸第三丁酯(100mg，0.2mmol)溶解於二氯甲烷(5.0mL)與三氟乙酸(5.0mL)之混合溶劑中。將溶液在室溫下攪拌2小時。將揮發物在減壓下蒸發。將殘餘物與甲苯共蒸發三次，且直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=469.1。
步驟5. 6-(1-{6-[3-氟-4-(1-甲基-2-側氧基-2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉
在室溫下，向2-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯氧基}丙酸(59.1mg，0.126mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(56mg，0.126mmol)、吡咯啶(9.0mg，0.13mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.1mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時，且接著藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=522.0。
實例22:6-{1-[6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉
步驟1. 5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺
將1H-吡唑(0.42g，0.0061mol)、5-溴嘧啶-2-胺(1.3g， 7.3mmol)、碘化銅(I)(58.2mg，0.306mmol)、N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.193mL，1.22mmol)、碳酸鉀(1.77g，12.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.00mL)中之懸浮液在微波下在180℃下照射1小時。冷卻後，將混合物藉由矽膠層析法用於二氯甲烷中之甲醇(0-10%)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=162.1。
步驟2. 6-{1-[6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉
將5-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺(0.08g，0.5mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(0.1g，0.5mmol)於異丙醇(15mL)中之混合物在90℃下加熱隔夜。冷卻後，將混合物藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=353.1。
實例23:6-{1-[6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉
此化合物係使用與實例22 之彼等程序類似的程序自4-甲基-1H-吡唑製備。LCMS:(M+H)=367.1。
實例24:N,N-二甲基-1-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
步驟1. 1-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
此化合物係使用與實例22 ，步驟1及2之彼等程序類似的程序自1H-吡唑-3-甲酸乙酯製備。LCMS:(M+H)=425.1。
步驟2. 1-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-4-甲酸
將1-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.42g，1.0mmol)溶解於甲醇(10mL)中，且以氫氧化鋰(0.048g，2.0mmol)於水(5mL)中之水溶液處理。將混合物在50℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，以1 N HCl(2mL)中和。將揮發物在減壓下移除。將殘餘物與甲苯(3×)共蒸發，且乾燥以產生所要產物，其直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=397.1。
步驟3. N,N-二甲基-1-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
向1-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-4-甲酸(50mg，0.13mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之溶液中添加六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(65mg，0.15mmol)、二甲基胺(於THF中2 M，0.10mL，0.2mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.10mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時，且接著藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=424.1。
實例25:N-[1-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基]-1-[3-(1-喹啉- 6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
此化合物係使用與實例24 之彼等程序類似的程序自1-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-4-甲酸製備。LCMS:(M+H)=521.0。
實例26:N-環己基-3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
步驟1. 3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
將2-胺基嘧啶-5-甲酸甲酯(153mg，1.0mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(270mg，1.1mmol)於異丙醇(3mL)中之混合物在100℃下加熱4小時。冷卻至室溫後，將混合物以甲醇(3mL)稀釋且經受製備型RP-HPLC以產生兩種區位異構體：3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(異構體-I，45mg，Rt =1.763分鐘)及3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-甲酸甲酯(異構體-II，89mg，Rt =1.001分鐘)。LCMS:(M+H)=345.1。
步驟2.3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸
將3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸甲酯(14mg，0.040mmol，來自步驟1之異構體-I)、1 M氫氧化鋰於水(0.16mL)及甲醇(1.0mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以1 N HCl(0.16mL)中和且在減壓下濃縮。將殘餘物乾燥以產生所要產物，其直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=331.0。
步驟3. N-環己基-3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
在室溫下，將三乙胺(13.9 μL，0.1mmol)添加至3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(8.26mg，0.025mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(14.3mg，0.0275mmol)及環己胺(5.7 μL，0.05mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌2小時，且以甲醇(1.3mL)稀釋。將所得溶液藉由RP-HPLC純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=412.1。
實例27:3-(1-喹啉-6-基環丙基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺
此化合物係使用與實例26 之彼等程序類似的程序自3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸製備。LCMS:(M+H)=414.1。
實例28:N-環丁基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
步驟1. 4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯甲酸第三丁酯
將於水(2.0mL)中之碳酸鈉(0.636g，6.0mmol)添加至5-溴嘧啶-2-胺(0.348g，2.0mmol)、[4-(第三丁氧羰基)苯基]酸(0.533g，2.4mmol)及肆(三苯膦)鈀(69mg，0.06mmol)於乙醇(3mL)及甲苯(3mL)中之混合物中。將混合物在120℃下加熱3小時。冷卻至室溫後，將混合物以EtOAc稀釋且以水及鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生所要產物(470mg，86.6%)，其直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=272.1。
步驟2. 4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸第三丁酯
將4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯甲酸第三丁酯(0.144g，0.531mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(0.156g，0.637mmol)於異丙醇(3mL)中之混合物在90℃下加熱隔夜。使用三乙胺將混合物調整至pH=9，移除溶劑且將殘餘物藉由使用於二氯甲烷中之MeOH(0-5%)的矽膠層析法純化以產生所要產物(125mg，50.9%)。LCMS:(M+H)=463.1。
步驟3. 4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基] 苯甲酸
在室溫下將4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸第三丁酯(0.125g，0.27mmol)以於1,4-二噁烷(1.5mL)中之4 M HCl處理3小時。將混合物傾析。將固體以乙醚洗滌且乾燥以產生呈HCl鹽形式之所要產物(129mg，99.5%)，其未經進一步純化直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=407.1。
步驟4. N-環丁基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
將N,N-二異丙基乙基胺(30.0 μL，0.172mmol)添加至4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽(18.5mg，0.0386mmol)、環丁胺(4.12mg，0.0579mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(20.5mg，0.0463mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時，且以甲醇(0.8mL)稀釋。將所得溶液藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=460.1。
實例29:6-(1-{6-[4-(吖丁啶-1-基羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉
此化合物係使用與實例28 之彼等程序類似的程序自4-[3- (1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=446.1。
實例30:N,N-二甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例28 之彼等程序類似的程序自4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=434.1。
實例31:4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲醯胺
此化合物係使用與實例28 之彼等程序類似的程序自4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=490.1。
實例32:N-(1-苯甲基吡咯啶-3-基)-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例28 之彼等程序類似的程序自4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=579.2。
實例33:N-(1-吡啶-2-基哌啶-4-基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例28 之彼等程序類似的程序自4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=566.2。
實例34:N-(1-吡啶-2-基乙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例28 之彼等程序類似的程序自4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=511.1。
實例35:6-{1-[6-(4-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉
此化合物係使用與實例28 之彼等程序類似的程序自4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=478.1。
實例36:N-[1-(甲氧基甲基)環丁基]-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例28 之彼等程序類似的程序自4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=504.1。
實例37:N-(1-吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
步驟1.(1-吡啶-2-基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
將2-氟吡啶(1.0g，10.3mmol)與吡咯啶-3-基胺基甲酸 第三丁酯(1.80g，9.66mmol)之混合物在120℃下加熱5小時。冷卻至室溫後，將所形成之固體以乙醚處理，過濾且以乙醚洗滌。將固體收集且乾燥以產生所要產物(2.50g，98.2%)。LCMS:(M+H)=264.1。
步驟2. 1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽
將(1-吡啶-2-基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.5g)溶解於甲醇(4mL)中且以於1,4-二噁烷(8mL)中之4 M氯化氫處理。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物以乙醚洗滌且乾燥以產生所要產物(2.1g，92%)。LCMS:(M+H)=164.1。
步驟3. N-(1-吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例28 之彼等程序類似的程序自4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=552.2。
實例38:6-[1-(6-{4-[(3-吡啶-2-基吡咯啶-1-基)羰基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)環丙基]喹啉
此化合物係使用與實例28 之彼等程序類似的程序自4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=537.2。
實例39:6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基]羰基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉
步驟1. (S)-2-(吡咯啶-3-基氧基)吡啶二鹽酸鹽
向(S)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.936g，5.0mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.3g，7.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加2-氟吡啶(0.5g，5.15mmol)。將混合物在80℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，將混合物傾入冰水中，且以EtOAc(3×20mL)萃取。將經合併之有機層以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以產生粗產物。LCMS:(M+56)=209.1。
將上述產物以於1,4-二噁烷(4.0mL)中之4 M氯化氫處理且在室溫下攪拌1小時。添加乙醚(10mL)且傾析溶劑。將固體以乙醚洗滌且乾燥以產生所要產物(1.07g，90.2%)。
步驟2. 6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基]羰基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉
此化合物係使用與實例28 之彼等程序類似的程序自4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=553.2。
實例40:N-[2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
步驟1.[2-(吡啶-2-基氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
將偶氮二甲酸二乙酯(630 μL, 4.00mmol)添加至2-羥基吡啶(0.380g，4.0mmol)、(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.322g，2.0mmol)及三苯膦(1.05g，4.0mmol)於THF(6.0mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且濃縮。將殘餘物以矽膠用於己烷中之EtOAc層析以產生產物(0.353g，74.1%)。LCMS:(M+H)=239.2。
步驟2. 2-(吡啶-2-基氧基)乙胺鹽酸鹽
將2-(吡啶-2-基氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯(0.353g)以於1,4-二噁烷(0.6mL)中之4 M氯化氫在室溫下處理1小時。將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物以乙醚洗滌且乾燥以產生所要產物(0.30g，96.8%)。
步驟3. N-[2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例28 之彼等程序類似的程序自4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=527.1。
實例41:N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例40 之彼等程序類似的程序自(2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯製備。LCMS:(M+H)=541.1。
實例42:N-(2-苯氧基乙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例28 之彼等程序類似的程序自4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=526.2。
實例43:N-(1S)-2,2-二甲基-1-[(甲胺基)羰基]丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
步驟1. (2S)-3,3-二甲基-2-({4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯基}胺基)丁酸二鹽酸鹽
將三乙胺(230 μL)添加至4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑 并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽(162mg，0.339mmol)、(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸第三丁酯鹽酸鹽(75.8mg，0.339mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(165mg，0.373mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時，以NaHCO3 (7.5%)及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物[LCMS:(M+H)=576.2]於以1,4-二噁烷中之HCl(4 M，1.0mL)在室溫下處理3小時。蒸發溶劑。將殘餘物以乙醚洗滌且乾燥以產生所要產物。
步驟2. N-(1S)-2,2-二甲基-1-[(甲胺基)羰基]丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
將N,N-二異丙基乙基胺(30.0 μL，0.172mmol)添加至(2S)-3,3-二甲基-2-(4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺基)丁酸二鹽酸鹽(15.4mg，0.0260mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(12.6mg，0.0286mmol)及甲基胺(於THF中2 M，0.020mL)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時，且以甲醇(0.8mL)稀釋。將所得溶液藉由RP-HPLC(pH=10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=533.2。
實例44:N-(1S)-1-[(二甲胺基)羰基]-2,2-二甲基丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例43 之彼等程序類似的程序自(2S)-3,3-二甲基-2-(4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺基)丁酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=547.2。
實例45:N-[(1S)-1-(吖丁啶-1-基羰基)-2,2-二甲基丙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例43 之彼等程序類似的程序自(2S)-3,3-二甲基-2-(4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺基)丁酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=559.2。
實例46:N-環丙基-3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
步驟1. 3-(2-胺基嘧啶-5-基)苯甲酸第三丁酯
將於水(2.0mL)中之碳酸鈉(0.636g，6.0mmol)添加至5-溴嘧啶-2-胺(0.348g，2.0mmol)、[3-(第三丁氧羰基)苯基]酸(0.533g，2.4mmol)及肆(三苯膦)鈀(69mg，0.06 mmol)於乙醇(3.0mL)及甲苯(3.0mL)中之混合物中。將所得混合物在120℃下加熱3小時。將混合物以EtOAc稀釋且以水及鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物以甲醇處理。將沈澱物過濾且乾燥以產生產物(399mg，73.5%)。272.1。
步驟2. 3-[3-(1-(喹啉-6-基)環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸
將3-(2-胺基嘧啶-5-基)苯甲酸第三丁酯(167mg，0.616mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(151mg，0.616mmol)於異丙醇(3mL，40mmol)中之混合物在90℃下加熱隔夜。蒸發溶劑且將殘餘物以於二氯甲烷(2.0mL)中之50%TFA在室溫下處理2小時。蒸發溶劑且將殘餘物以乙醚洗滌，且乾燥以產生呈TFA鹽形式之所要產物(0.36g)，其未經進一步純化直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)+=407.1。
步驟3. N-環丙基-3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
將N,N-二異丙基乙基胺(194 μL，1. 11mmol)添加至3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸TFA鹽(126.9mg，0.2mmol)、六氟磷酸環丙基胺(17.1mg，0.3mmol)及苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(97.3mg，0.22mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時，且以甲醇(0.8mL)稀釋。將所得溶液藉由RP-HPLC(pH=10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=446.1。
實例47:N-(吡啶-2-基甲基)-3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例46 之彼等程序類似的程序自3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸TFA鹽製備。LCMS:(M+H)=497.1。
實例48:N,N-二甲基-3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例46 之彼等程序類似的程序自3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸TFA鹽製備。LCMS:(M+H)=434.1。
實例49:N-甲基-3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例46 之彼等程序類似的程序自3-[3- (1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸TFA鹽製備。LCMS:(M+H)=420.1。
實例50:N-[(1S)-1-甲基-2-(甲胺基)-2-側氧基乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例43 之彼等程序類似的程序自4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=491.1。
實例51:N-[(1R)-1-甲基-2-(甲胺基)-2-側氧基乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例43 之彼等程序類似的程序自4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=491.1。
實例52:(3R)-1-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯基}吡咯啶-3-腈
此化合物係使用與實例28 之彼等程序類似的程序自4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=485.1。
實例53:4-{5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基}哌 -1-甲酸甲酯
步驟1. 4-[5-(2-胺基嘧啶-5-基)吡啶-2-基]哌 -1-甲酸第三丁酯
將於水(6.0mL)中之碳酸鈉(1.59g)添加至4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]哌-1-甲酸第三丁酯(0.205g，0.526mmol)、5-溴嘧啶-2-胺(0.0940g，0.54mmol)及肆(三苯膦)鈀(35mg，0.03mmol)於乙醇(6.0mL)及甲苯(6.0mL)中之混合物中。將所得混合物在120℃下加熱1小時。將混合物以EtOAc及水稀釋。將沈澱物藉由過濾收集以產生所要產物(120mg，63.9%)。LCMS:(M+H)=357.1。
步驟2. 4-{5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基}哌 -1-甲酸第三丁酯
將4-[5-(2-胺基嘧啶-5-基)吡啶-2-基]哌-1-甲酸第三丁酯(0.120g，0.337mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(0.0827g，0.337mmol)於異丙醇(2.0mL)中之混合物在100℃下加熱隔夜。將混合物以甲醇稀釋且藉由RP- HPLC(pH 10.0)純化以產生所要產物(80mg，43.4%)。LCMS:(M+H)=548.2。
步驟3. 6-{1-[6-(6-哌 -1-基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉
將於二氯甲烷(1.0mL)中之4-{5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基}哌-1-甲酸第三丁酯(80.0mg，0.146mmol)以三氟乙酸(1.0mL)在室溫下處理2小時。蒸發揮發物且將殘餘物與乙腈共蒸發以產生呈TFA鹽形式之所要產物(125mg)，其未經進一步純化直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=448.1。
步驟4. 4-{5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基}哌 -1-甲酸甲酯
將4-甲基嗎啉(19.3 μL，0.175mmol)添加至6-{1-[6-(6-哌-1-基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉TFA鹽(25.0mg，0.0292mmol)於乙腈(0.8mL)中之溶液中，隨後添加氯甲酸甲酯(3.39 μL，0.0438mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，且以甲醇(1.0mL)稀釋。將所得溶液藉由RP-HPLC(pH=10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=506.1。
實例54:6-[1-(6-{6-[4-(甲磺醯基)哌 -1-基]吡啶-3-基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)環丙基]喹啉
此化合物係使用與實例53 之彼等程序類似的程序自6-{1-[6-(6-哌-1-基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉TFA鹽製備。LCMS:(M+H)=526.1。
實例55:N,N-二甲基-4-{5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基}哌 -1-甲醯胺
此化合物係使用與實例53 之彼等程序類似的程序自6-{1-[6-(6-哌-1-基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉TFA鹽製備。LCMS:(M+H)=519.2。
實例56:N-(1S)-1-[(二甲胺基)羰基]-2-甲基丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
步驟1. (1S)-1-[(二甲胺基)羰基]-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯
將N,N-二異丙基乙基胺(1.0mL，5.74mmol)添加至(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-甲基丁酸(0.217g，1.0mmol)、N-(3-d二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二醯亞胺鹽酸 鹽(0.211g，1.1mmol)及於THF中之二甲基胺(2 M，1.0mL)於二氯甲烷(10mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以水、飽和NaHCO3 溶液、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以矽膠層析以產生所要產物(131mg，53.6%)。
步驟2. (2S)-2-胺基-N,N,3-三甲基丁醯胺鹽酸鹽
將(1S)- 1- [(二甲胺基)羰基]-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯(131mg)以於1,4-二噁烷(1.0mL)中之4 M氯化氫在室溫下處理2小時。將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物乾燥以產生所要產物(96mg)。
步驟3. N-(1S)-1-[(二甲胺基)羰基]-2-甲基丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
將N,N-二異丙基乙基胺(40.0 μL，0.23mmol)添加至4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸二鹽酸鹽(21mg，0.044mmol)、(2S)-2-胺基-N,N,3-三甲基丁醯胺鹽酸鹽(11.9mg，0.0657mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(23.2mg，0.0526mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時，且以甲醇(0.8mL)稀釋。將所得溶液藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=533.2。
實例57:N-1-[(二甲胺基)羰基]環丁基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例56 之彼等程序類似的程序自1-(第三丁氧基羰基胺基)環丁烷甲酸製備。LCMS:(M+H)=531.2。
實例58:N-[(1S)-1-(吖丁啶-1-基羰基)-2,2-二甲基丙基]-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲醯胺
步驟1. 5-(2-胺基嘧啶-5-基)吡啶甲酸
將於水(2.0mL)中之碳酸鈉(0.636g，6.0mmol)添加至5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(0.442g，2.0mmol)、5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(0.518g，2.4mmol)及肆(三苯膦)鈀(69mg，0.06mmol)於乙醇(3.0mL)及甲苯(3.0mL)中之混合物中。將所得混合物在120℃下加熱3小時。將有機溶劑在減壓下移除。將殘餘物以水稀釋，且以1 N HCl調整至pH=4。將沈澱物藉由過濾收集，以水及EtOAc洗滌，且乾燥以產生所要產物(0.25g，58%)。LCMS:(M+H)=217.0。
步驟2. (2S)-2-([5-(2-胺基嘧啶-5-基)吡啶-2-基]羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸第三丁酯
將N,N-二異丙基乙基胺(1.13mL，6.48mmol)添加至(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸第三丁酯鹽酸鹽(0.250g，1.12mmol)及5-(2-胺基嘧啶-5-基)吡啶-2-甲酸(0.242g，1.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時且過濾。將濾液以甲醇稀釋(10mL)。將所得溶液藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物(182mg，42.3%)。LCMS:(M+H）=386.2。
步驟3. (2S)-3,3-二甲基-2-[({5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基}羰基)胺基]丁酸
將(2S)-2-([5-(2-胺基嘧啶-5-基)吡啶-2-基]羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸第三丁酯(0.182g，0.472mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(0.128g，0.519mmol)於異丙醇(2mL)中之混合物在90℃下加熱隔夜。藉由添加三乙胺將混合物調整至pH 9，且移除溶劑。將殘餘物藉由使用於二氯甲烷中之MeOH(0-5%)的矽膠層析法純化以產生第三丁酯(0.21g，77.1%)。LCMS:(M+H)=577.2。
在室溫下，將上述第三丁酯(0.21g)以於1,4-二噁烷(1.0mL)中之4 M氯化氫處理3小時。添加乙醚(3mL)。將溶劑傾析。將殘餘物以乙醚洗滌且乾燥以產生呈HCl鹽形式之所要產物(0.229g)。LCMS:(M+H)=521.3。
步驟4. N-[(1S)-1-(吖丁啶-1-基羰基)-2,2-二甲基丙基]-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲醯胺
將N,N-二異丙基乙基胺(30 μL，0.172mmol)添加至(2S)-3,3-二甲基-2-[(5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基羰基)胺基]丁酸三鹽酸鹽(16.4mg，0.026mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(12.6mg，0.0286mmol)及吖丁啶鹽酸鹽(3.65mg，0.039mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時，且以甲醇(0.8mL)稀釋。將所得溶液藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=560.2。
實例59:N-(1S)-2,2-二甲基-1-[(甲胺基)羰基]丙基-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲醯胺
此化合物係使用與實例58 之彼等程序類似的程序自(2S)-3,3-二甲基-2-[(5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基羰基)胺基]丁酸三鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=534.2。
實例60:N-(1S)-1-[(環丙基胺基)羰基]-2,2-二甲基丙基-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲醯胺
此化合物係使用與實例58 之彼等程序類似的程序自(2S)-3,3-二甲基-2-[(5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基羰基)胺基]丁酸三鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=560.2。
實例61:N-[(1S)-2-(二甲胺基)-1-甲基-2-側氧基乙基]-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲醯胺
此化合物係使用與實例58 之彼等程序類似的程序自(2S)-3,3-二甲基-2-[(5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基羰基)胺基]丁酸三鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=506.2。
實例62:N-[(1R)-2-(二甲胺基)-1-甲基-2-側氧基乙基]-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲醯胺
此化合物係使用與實例58 之彼等程序類似的程序自(2S)- 3,3-二甲基-2-[(5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基羰基)胺基]丁酸三鹽酸鹽製備。LCMS:(M+H)=506.1。
實例63:6-(1-{6-[4-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉
步驟1. 1-[(4-溴苯氧基)乙醯基]吡咯啶
將乙二醯氯(0.5mL，5.9mmol)添加至(4-溴苯氧基)乙酸(0.462g，2.0mmol)於二氯甲烷(10mL)及2滴N,N-二甲基甲醯胺中之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物以二氯甲烷(10mL)稀釋，以冰水浴冷卻，且添加1 M氫氧化鈉水溶液(3.0mL)。向混合物中添加吡咯啶(167 μL，2.0mmol)。攪拌混合物且使其溫至室溫。將有機層分離，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物(550mg，96.7%)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=286.0/284.0。
步驟2. 5-[4-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基氧基)苯基]嘧啶-2-胺
將於水(2.0mL)中之碳酸鈉(0.318g，3.0mmol)添加至5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(0.221g，1.0mmol)、1-[(4-溴苯氧基)乙醯基]吡咯啶(0.341g，1.2mmol)及肆(三苯膦)鈀(35mg，0.03mmol)於乙醇(1.5mL) 及甲苯(1.5mL)中之混合物中。將所得混合物在120℃下加熱3小時。將混合物以EtOAc稀釋且以水及鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物(0.29g)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=299.1。
步驟3. 6-(1-{6-[4-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉
將5-[4-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]嘧啶-2-胺(23.9mg，0.08mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(19.6mg，0.08mmol)於異丙醇(0.4mL)中之混合物在90℃下加熱隔夜。將混合物以甲醇稀釋且藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=490.1。
實例64:1-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}環丙腈
此化合物係使用與實例63 ，步驟2及3之彼等程序類似的程序自1-(4-溴苯基)環丙腈製備。LCMS:(M+H)=428.1。
實例65:N,N-二甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯磺醯胺
將於水(0.5mL)中之碳酸鈉(79.5mg)添加至N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯磺醯胺(93.4mg，0.3mmol)、5-溴嘧啶-2-胺(43.5mg，0.25mmol)及肆(三苯膦)鈀(8.7mg，0.0075mmol)於乙醇(1.0mL)及甲苯(1.0mL)中之混合物中。將所得混合物在120℃下加熱2小時。將混合物以水稀釋，過濾且以水洗滌。將固體收集且乾燥。將於異丙醇(1.0mL)中之氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(45.0mg，0.183mmol)添加至上述固體中。將混合物在90℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，將混合物以甲醇稀釋且藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=470.1。
實例66:2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲基胺基甲酸甲酯
步驟1.(4-溴-2-氟苯甲基)胺基甲酸甲酯
在0℃下，將氯甲酸甲酯(85.0 μL，1.1mmol)添加至1-(4-溴-2-氟苯基)甲胺(0.204g，1.0mmol)及三乙胺(148.1 μL，1.1mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中。10分鐘後， 移除冰水浴。將混合物在室溫下攪拌1小時，以水及鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物(220mg，83.9%)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=263.9/261.8。
步驟2. 2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲基胺基甲酸甲酯
此化合物係使用與實例63 ，步驟2及3之彼等程序類似的程序自(4-溴-2-氟苯甲基)胺基甲酸甲酯製備。LCMS:(M+H)=468.1。
實例67:N'-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲基-N,N-二甲基脲
步驟1. N'-(4-溴-2-氟苯甲基)-N,N-二甲基脲
在0℃下將N,N-二甲基胺甲醯氯(101 μL，1.1mmol)添加至1-(4-溴-2-氟苯基)甲胺(0.204g，1.0mmol)及三乙胺(148.1 μL，1.10mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中，隨後添加4-二甲胺基吡啶(0.012g，0.1mmol)。10分鐘後，將冰水浴移除且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物以水及鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物(253mg，91.9%)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=276.9/274.9。
步驟2. N'-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲基-N,N-二甲基脲
此化合物係使用與實例63 ，步驟2及3之彼等程序類似的程序自N'-(4-溴-2-氟苯甲基)-N,N-二甲基脲製備。LCMS:(M+H)=481.1。
實例68:(3R)-1-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲基}吡咯啶-3-醇
步驟1. (3R)-1-(4-溴-2-氟苯甲基)吡咯啶-3-醇
將4-溴-2-氟苯甲醛(203.0mg，1.0mmol)與(3R)-吡咯啶-3-醇(87.1mg，1.0mmol)於1,2-二氯乙烷(10mL)中混合。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，且接著以三乙醯氧基硼氫化鈉(318mg，1.5mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌2小時，且藉由添加1 N NaOH中止。將有機相分離。將水相以二氯甲烷萃取。將經合併之有機相以鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以產生粗產物(252mg，91.9%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=275.9/273.9。
步驟2. (3R)-1-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲基}吡咯啶-3-醇
此化合物係使用與實例63 ，步驟2及3之彼等程序類似的 程序自(3R)-1-(4-溴-2-氟苯甲基)吡咯啶-3-醇製備。LCMS:(M+H)=480.1。
實例69:6-(1-{6-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉
步驟1. 1-(4-溴-2-氟苯甲基)-1H-吡唑
將4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(0.268g，1.0mmol)、1H-吡唑(0.0681g，1.0mmol)及碳酸銫(0.489g，1.5mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之混合物在90℃下加熱3小時。冷卻至室溫後，將混合物以EtOAc稀釋且過濾。將濾液以水及鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物(210mg，82.3%)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=256.9/254.9。
步驟2. 6-(1-{6-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉
此化合物係使用與實例63 ，步驟2及3之彼等程序類似的程序自1-(4-溴-2-氟苯甲基)-1H-吡唑製備。LCMS:(M+H)=461.0。
實例70:3-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲基}-1,3-噁唑啶-2-酮
步驟1. 3-(4-溴-2-氟苯甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮
將氯化碳酸2-氯乙酯(114 μL，1.1mmol)添加至1-(4-溴-2-氟苯基)甲胺鹽酸鹽(0.240g，1.0mmol)與三乙胺(293 μL，2.1mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時，且接著添加於THF(1.2mL)中之1 M第三丁醇鉀。將混合物在室溫下攪拌隔夜，以二氯甲烷稀釋，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生所要產物，其未經進一步純化直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=275.9/273.9。
步驟2. 3-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲基}-1,3-噁唑啶-2-酮
此化合物係使用與實例63 ，步驟2及3之彼等程序類似的程序自3-(4-溴-2-氟苯甲基)-1,3-噁唑啶-2-酮製備。LCMS:(M+H)=480.0。
實例71:2-氟-N-甲基-4-[7-(喹喏啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
步驟1. 3-喹喏啉-6-基丙醛
將6-溴喹喏啉(0.40g，1.9mmol)、2-丙烯-1-醇(0.260mL，3.8mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(26mg，0.029mmol)、四氟硼酸三第三丁基鏻(16mg，0.057mmol)及N-環己基-N-甲基-環己胺(0.49mL，2.3mmol)於1,4-二噁烷(3.0mL)中之混合物在40℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將混合物過濾，以二氯甲烷洗滌且將濾液濃縮。將粗物質藉由矽膠層析法用於己烷中之EtOAc(0-40%)純化以產生所要產物(195mg)。LCMS:(M+H)=187.3。
步驟2. 2-氯-3-喹喏啉-6-基丙醛
向3-喹喏啉-6-基丙醛(0.195g，0.00105mol)於氯仿(3mL)中之冷(0℃)溶液中添加D-脯胺酸(24mg，0.00021mol)，隨後添加N-氯琥珀醯亞胺(147mg，0.00110mol)。將混合物在0℃下攪拌2小時，且接著在室溫下隔夜。將混合物以二氯甲烷稀釋。將溶液以水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以產生所要產物(220mg，95%)。LCMS:(M+H)=221.3。
步驟3. 6-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基]甲基喹喏啉
將2-氯-3-喹喏啉-6-基丙醛(110mg，0.52mmol)及6-(4-溴-3-氟苯基)-1,2,4-三-3-胺(140mg，0.52mmol)於第三丁醇(4mL)中之混合物在110℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將其濃縮且藉由矽膠層析法用於己烷中之EtOAc(0-40%)純化以產生所要產物(140mg，62%)。LCMS:(M+H)=435.2。
步驟4. 2-氟-4-[7-(喹喏啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4] 三 -2-基]苯甲腈
將6-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基]甲基喹喏啉(120mg，0.28mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(8.8mg，0.0096mmol)、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)(11mg，0.019mmol)、氰化鋅(20.1mg，0.171mmol)及N,N,N',N'-四甲基乙二胺(49.9 μL，0.331mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.2mL)中之混合物在160℃下在微波下照射10分鐘。冷卻至室溫後，將混合物濃縮且將殘餘物藉由矽膠層析法用於二氯甲烷中之MeOH(0-5%)純化以產生所要產物(65mg，62%)。LCMS:(M+H)=382.0。
步驟5. 2-氟-4-[7-(喹喏啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲酸
將2-氟-4-[7-(喹喏啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲腈(65mg，0.17mmol)於10 M氯化氫水溶液(0.8mL)及水(20 μL)中之混合物在105℃下攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混合物濃縮以產生所要產物。LCMS:(M+H)=401.3。
步驟6. 2-氟-N-甲基-4-[7-(喹喏啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
將2-氟-4-[7-(喹喏啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸(20mg，0.05mmol)、甲基胺(THF中2 M，37 μL)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(23.2mg，0.0524mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(26 μL，0.15 mmol)於1,4-二噁烷(0.5mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物以甲醇稀釋且藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=414.4。
實例72:6-{1-[6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉
此化合物係使用與實例22 之彼等程序類似的程序自4-氯-1H-吡唑製備。LCMS:(M+H)+=387.0。
實例73:6-{1-[6-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉
使用與實例63 ，步驟2及3之彼等程序類似的程序製備此化合物。LCMS:(M+H)=384.0。
實例74:6-{1-[6-(1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉
使用與實例63 ，步驟2及3之彼等程序類似的程序製備此化合物。LCMS:(M+H)=370.0。
實例75:3-氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
步驟1:3-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯
此化合物係使用與實例63 ，步驟2及3之彼等程序類似的程序自4-溴-3-氟苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=439.0。
步驟2. 3-氟-4-(3-(1-(喹啉-6-基)環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯甲酸
在0℃下在N2 下向3-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯(100mg，0.2mmol)於5mlTHF-MeOH-H2 O(3:1:1)中之溶液中添加於水(0.23mL)中之2 M氫氧化鋰。將溶液在0℃下攪拌10分鐘，且在室溫下攪拌1.5小時。將反應溶液濃縮至乾燥以產生所要產物，其未經進一步純化直接用於下一步驟中。
步驟3. 3-氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
將自步驟2獲得之3-氟-4-(3-(1-(喹啉-6-基)環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯甲酸溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中。向此溶液中添加甲基胺(於THF中2M，0.2mL)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(110mg，0.25mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.12mL，0.68mmol)。將溶液在室溫下攪拌隔夜，以MeOH稀釋，且藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要化合物。LCMS (M+H):m/z=438.0。
實例76:(3S)-1-{3-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯基}吡咯啶-3-醇
此化合物係使用與實例75 之彼等程序類似的程序自3-氟-4-(3-(1-(喹啉-6-基)環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=494.1。
實例77:2,5-二氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例75 之彼等程序類似的程序自由4-氯-2,5-二氟苯甲酸製得之2,5-二氟-4-(3-(1-(喹啉-6-基)環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=456.0。
實例78:2,5-二氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例75 之彼等程序類似的程序自2,5-二氟-4-(3-(1-(喹啉-6-基)環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=442.0。
實例79:N-環丙基-2,5-二氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例75 之彼等程序類似的程序自2,5-二氟-4-(3-(1-(喹啉-6-基)環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=482.0。
實例80:2,5-二氟-N-(反-4-羥基環己基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例75 之彼等程序類似的程序自2,5-二氟-4-(3-(1-(喹啉-6-基)環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基) 苯甲酸製備。LCMS：(M+H)=540.2。
實例81：1-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}吡咯啶-2-酮
向6-{1-[6-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉(20mg，0.04mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中添加2-吡咯啶酮(5.7mg，0.067mmol)、(1S,2S)-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(1mg，0.009mmol)、碘化銅(I)(0.8mg，0.004mmol)及碳酸鉀(13mg，0.095mmol)。將混合物在150℃下在微波下照射1小時。冷卻至室溫後，將溶液藉由RP-HPLC(pH=10)純化以產生所要化合物。LCMS：(M+H)+=464.1。
實例82：3-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮
此化合物係使用與實例81 之彼等程序類似的程序自6-{1-[6-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉製備。LCMS：(M+H)=461.0。
實例83:4-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸乙酯
步驟1. 6-{1-[6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉
將使用與針對實例88 步驟1-4之合成所述之程序類似的程序製備之4-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯以於二氯甲烷中之TFA處理以產生所要產物。LCMS:(M+H)=436.1。
步驟2. 4-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸乙酯
將6-{1-[6-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉(4mg，0.0092mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中且冷卻至0℃，隨後添加氯甲酸乙酯(1.0 μL，0.01mmol)及N,N -二異丙基胺(4.0 μL，0.023mmol)。將溶液經2小時逐漸溫至室溫。將反應混合物藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=508.2。
實例84:2-(4-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺
步驟1:[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸第三丁酯
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(1.5g，7.7mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中之溶液中添加2-溴乙酸第三丁酯(1.2mL，8.5mmol)及碳酸銫(3.8g，0.012mol)。將懸浮液在室溫下攪拌隔夜且在EtOAc與水之間分溶。將有機相以鹽水洗滌，以MgSO4 乾燥，過濾且濃縮以產生所要化合物，其直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=309.4。
步驟2:[4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸第三丁酯
向4-溴-2-氟-1-碘苯(380mg，1.3mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸第三丁酯(390mg，1.3mmol)、於水(2.5mL)中之2 M碳酸鈉及肆(三苯膦)鈀(40mg，0.04mmol)。將溶液以N2 脫氣，且在80℃下加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫，傾入水中，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱急驟層析法用於己烷中之EtOAc(30%)純化以產生所要化合物。LCMS:(M+57)=299.0。
步驟3:4-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-1H-吡唑-1-基乙酸第三丁酯
向[4-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸第三丁酯(400mg，0.001mol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(270mg，1.2mmol)、磷酸鉀(640mg，3.0mmol)及肆(三苯膦)鈀(70mg，0.06mmol)。將溶液以N2 脫氣，且在120℃下加熱3小時。將溶液冷卻至室溫，傾入水中，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱急驟層析法用於己烷中之EtOAc(50%)純化以產生所要化合物。LCMS:(M+H)=370.1。
步驟4:(4-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基-1H-吡唑1-基)乙酸第三丁酯
將4-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-1H-吡唑-1-基乙酸第三丁酯(100mg，0.27mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(67.2mg，0.273mmol)於乙醇(2mL)中之混合物在100℃下攪拌隔夜。將溶液濃縮且將殘餘物藉由矽膠層析法用於CH2 Cl2 中之EtOAc(0-90%)純化以產生所要化合物。LCMS:(M+H)=561.1。
步驟5:2-(4-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺
向(4-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基-1H-吡唑-1-基)乙酸第三丁酯(20mg，0.04mmol)於CH2 Cl2 (2mL)中之溶液中添加TFA(1mL)且將溶液在室溫下攪拌2小時。將揮發物在減壓下移除。將殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中，以於THF(0.036mL) 中之2 M二甲基胺、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(24mg，0.054mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(19 μL，0.11mmol)處理。將溶液在室溫下攪拌3小時，且接著藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要化合物。LCMS:(M+H)=532.0。
實例85:5-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺
步驟1:5-(4-溴-3-氟苯基)嘧啶-2-胺
向5-溴嘧啶-2-胺(2.1g，0.012mol)於1,4-二噁烷(30mL)中之溶液中添加(4-溴-3-氟苯基)酸(2.0g，0.0091mol)、磷酸鉀(6.4g，0.030mol)及肆(三苯膦)鈀(700mg，0.6mmol)、水(5mL)。將溶液以N2 脫氣，且在120℃下加熱4小時。將混合物冷卻至室溫，傾入水中，且以EtOAc萃取。將經合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法用於CH2 Cl2 中EtOAc(0-30%)純化以產生所要化合物。LCMS:(M+H)=267.9。
步驟2:6-{1-[6-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉
將5-(4-溴-3-氟苯基)嘧啶-2-胺(0.50g，1.9mmol)及氯 (1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(0.463g，1.88mol)於乙醇(20mL)中之混合物在100℃下攪拌隔夜。將溶液濃縮且將殘餘物藉由矽膠層析法用於CH2 Cl2 中之MeOH(0-6%)純化以產生所要化合物。LCMS:(M+H)=458.9。
步驟3:5-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺
向6-{1-[6-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2- a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉(20mg，0.04mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中添加N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-甲醯胺(17mg，0.065mmol)、肆(三苯膦)鈀(3mg，0.003mmol)及磷酸鉀(28mg，0.13mol)。將混合物在120℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，將溶液藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要化合物。LCMS:(M+H)=515.0。
實例86:5-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺
此化合物係使用與實例85 之彼等程序類似的程序自6-{1-[6-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=529.0。
實例87:6-(1-{6-[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉
此化合物係使用與實例85 之彼等程序類似的程序自6-{1-[6-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=461.1。
實例88:6-(1-{6-[1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉
步驟1.甲烷磺酸四氫呋喃-3-基酯
將3-羥基四氫呋喃(83.3 μL，1.03mmol)溶解於二氯甲烷(無水，2mL)中且冷卻至0℃，隨後添加三乙胺(166 μL，1.2mmol)及甲磺醯氯(88 μL，1.14mmol)。將反應混合物攪拌16小時，同時逐漸溫至環境溫度。將反應以水中止，以二氯甲烷(20mL)稀釋，且分離所得各層。將有機層以水(2×2mL)洗滌，且將經合併之水相以二氯甲烷(2×3mL)萃取。將經合併之有機相以鹽水洗滌(2×2mL)，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將粗產物直接用於下一步驟中。
步驟2. 1-(四氫呋喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
將甲烷磺酸四氫呋喃-3-基酯溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中且添加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(100mg，0.52mmol)及氫化鈉(25mg，1.1mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之預先攪拌溶液中。將混合物加熱至60℃歷時2天，冷卻至室溫，且藉由RP-HPLC純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=265.1。
步驟3. 5-[1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
向1-(四氫呋喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(110mg，0.42mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加EtOH(1mL)及水(0.4mL)。相繼添加以下試劑：5-溴嘧啶-2-胺(75mg，0.43mmol)、碳酸鉀(180mg，1.3mmol)及與二氯甲烷錯合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1:1)(20mg，0.02mmol)。將容器以N2 淨化若干次且加熱至100℃歷時4小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾，濃縮且藉由矽膠層析法(40g管柱，0-15% MeOH/二氯甲烷)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=232.0。
步驟4. 6-(1-{6-[1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉
標題化合物係使用與針對實例7 ，步驟8合成所述之程序類似的程序，藉由使5-[1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺與氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛縮合製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=423.1。
實例89:6-(1-{6-[1-(1-苯甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉
此化合物係使用與針對實例88 ，步驟1-4合成所述之程序類似的程序製備為TFA鹽，從而產生所要產物。LCMS:(M+H)=512.2。
實例90:6-{1-[6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉
步驟1. 6-{1-[6-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉
此化合物係使用與針對實例88 ，步驟3-4合成所述之程序類似的程序，自4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑起始而製備。將6-{1-[6-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉之三苯甲基在乙腈中以約1% TFA處理後移除且藉由RP-HPLC純化。LC/MS 353.1 (M+1H)。
步驟2. 6-{1-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉
向6-{1-[6-(1H -吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉(6mg，0.017mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200 μL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.0mg，0.029mmol)及碘代甲烷(3 μL，0.048mmol)。在室溫下攪拌16小時後，將反應混合物藉由RP-HPLC純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=367.0。
實例91:N,N -二甲基-4-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲醯胺
此化合物係使用與針對實例83 合成所述之程序類似的程序，在步驟2中使用二氯甲烷作為溶劑且使用N,N -二甲基胺甲醯基氯作為醯化劑，產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=507.2。
實例92:4-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}環己醇
步驟1. 4-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}環己酮
將使用與針對實例88 合成所述之程序類似的程序自1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇起始製備的含有6-(1-{2-[1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基}環丙基)喹啉(約30mg，0.07mmol)之粗反應混合物濃縮且以AcOH(1mL)、水(100 μL)直接處理，且加熱至100℃歷時1小時以產生所要產物，將其藉由RP-HPLC純化。LCMS:(M+H)=449.2。
步驟2. 4-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}環己醇
將4-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}環己酮(16mg，0.036mmol)溶解於MeOH(1mL)中且冷卻至約-20℃，隨後添加四氫硼酸鈉(3.0mg，0.079mmol)。將反應混合物逐漸溫至環境溫度且攪拌2小時。將反應混合物藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=451.1。
實例93:{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}乙腈
此化合物係使用與實例88 ，步驟2-4之彼等程序類似的程序製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=392.1。
實例94:N -甲基-5-{4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯基}吡啶-2-甲醯胺
步驟1. 6-(4-溴苯基)-1,2,4-三 -3-胺
此化合物係使用與針對實例7 ，步驟3-5合成所述之彼等程序類似的程序自4-溴苯乙酮製備。LCMS:(M+H2 O+H)=269.0/271.0。
步驟2. 6-{1-[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基]環丙基}喹啉
此化合物係使用與針對實例7 ，步驟8合成所述之程序類似的程序，藉由使6-(4-溴苯基)-1,2,4-三-3-胺與氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛縮合製備。LCMS:(M+H)=442.3/444.2。
步驟3. N -甲基-5-{4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯基}吡啶-2-甲醯胺
向6-{1-[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基]環丙基}喹啉(10.0mg，0.0226mmol)於1,4-二噁烷(1mL)、EtOH(0.2mL)及水(0.2mL)中之溶液中添加N -甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-甲醯胺(12mg，0.045mmol)、碳酸銫(15mg，0.045mmol)及與二氯甲烷錯合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1:1)(1.8mg，0.0023mmol)。將反應容器以N2 淨化且接著在120℃下在密封試管中加熱1小時。LCMS及HPLC資料表明反應完全。將反混合物藉由RP-HPLC(pH 2)純化以 產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=498.1。
實例95:6-{1-[2-(4-嘧啶-5-基-苯基)咪唑并[1,2-b][1, 2,4]三 -7-基]環丙基}喹啉
此化合物係使用與實例94 之彼等程序類似的程序自6-{1-[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基]環丙基}喹啉起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=442.1。
實例96:6-(1-{2-[4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基}環丙基)喹啉
步驟1. 4-{4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
使用與實例94 之彼等程序類似的程序製備此化合物。LCMS:(M+H)=545.2。
步驟2. 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基}環丙基)喹啉鹽酸鹽
將4-{4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯基}-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(36.0mg，0.0661mmol)溶解於1,4-二噁烷(5.0mL)中之4 M氯化 氫中且在室溫下攪拌2小時。將揮發物在真空下移除且將殘餘物以乙腈共沸洗滌。將粗物質用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=445.0。
步驟3. 6-(1-{2-[4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基}環丙基)喹啉
向6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基}環丙基)喹啉鹽酸鹽(12mg)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)及乙腈(1mL)中之溶液中添加N,N -二異丙基乙基胺(23.0 μL，0.132mmol；約5當量)及乙醯氯(3.8 μL，0.053mmol；約2.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時，以MeOH中止且藉由RP-HPLC(pH 2)直接純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=487.1。
實例97:6-[1-(2-{4-[1-(甲磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]苯基}咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基)環丙基]喹啉
此化合物係使用與實例96 之彼等程序類似的程序自6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基}環丙基)喹啉鹽酸鹽起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=523.2。
實例98:N,N-二甲基-5-{4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯基}吡啶-2-甲醯胺
此化合物係使用與實例94 之彼等程序類似的程序自6-{1-[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-yl]環丙基}喹啉起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=512.3。
實例99:6-(1-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基}環丙基)-喹啉
向6-{1-[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基]環丙基}喹啉(15mg，0.034mmol)及1H-咪唑(2.77mg，0.0407mmol)於1,4-二噁烷(0.50mL)中之溶液中添加(1S,2S)-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.96mg，0.0068mmol)、碘化銅(I)(0.64mg)及碳酸鉀(9.84mg)。將混合物回流隔夜。冷卻至室溫後，將混合物藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=430.4。
實例100:2-氟-N-(反-4-羥基環己基)-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
實例1. 6-{1-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基]環丙基}喹啉
將6-(4-溴-3-氟苯基)-1,2,4-三-3-胺(80.0mg，0.297mmol，實例7，步驟1-5)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(0.088g，0.36mmol)於異丙醇(3mL)及一滴水中之混合物於110℃下加熱48小時。將混合物以三乙胺調整至pH 9。將揮發物在減壓下移除。將殘餘物藉由矽膠層析法用於CH2 Cl2 中之EtOAc(0-60%)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=459.9/461.9。
步驟2. 2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲腈
將6-1-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基]環丙基喹啉(0.060g，0.13mmol)、三水合六氰亞鐵(II)酸鉀(0.02g，0.05mmol)、碳酸鈉(0.016g，0.16mmol)及乙酸鈀(0.001g，0.006mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(1.0mL，11mmol)中之混合物在120℃下攪拌2小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法用於CH2 Cl2 中之MeOH(0-5%)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=407.1。
步驟3. 2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲酸
將於濃鹽酸(0.6mL，0.006mol)中之2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲腈(40.0mg，0.0984mmol)在110℃下攪拌隔夜。將揮發物在減壓下移除。將殘餘物與甲苯共蒸發且乾燥以產生所要產物。LCMS:(M+H)=426.0。
步驟4. 2-氟-N-(反-4-羥基環己基)-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
在0℃下將N,N-二異丙基乙基胺(6.4 μL，0.037mmol)添加至2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸(5.2mg，0.012mmol)、反-4-胺基環己醇鹽酸鹽及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(8.1mg，0.018mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)中之混合物中且在室溫下攪拌隔夜。將混合物以甲醇稀釋且藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=523.0。
實例101:N-環己基-2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例100 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=465.0。
實例102:2-氟-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例100 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=439.1。
實例103:2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例100 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=509.1。
實例104:2-氟-4-(7-(1-(喹啉-6-基)環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基)苯甲醯胺
此化合物係使用與實例100 之彼等程序類似的程序自2- 氟-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=425.1。
實例105:4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲醯胺
步驟1. 4-(側氧基乙醯基)苯甲酸甲酯
在室溫下在攪拌下，向4-乙醯基苯甲酸甲酯(25g，0.14mol)於二甲亞碸(300mL)中之溶液中緩慢添加溴化氫於水(48%，48mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將其傾入冰水中。將沈澱物過濾且乾燥以產生所要產物(15.6g，79%)。
步驟2. 4-(二乙氧基乙醯基)苯甲酸甲酯
將4-(側氧基乙酼基)苯甲酸甲酯(13.5g，0.0702mol)、原甲酸三乙酯(29mL，0.18mol)、單水合對-甲苯磺酸(0.7g)於甲苯(150mL)中之混合物回流2小時。冷卻至室溫後，溶劑在減壓下移除。粗物質以矽膠層析以產生所要產物(15.4g，82%)。LCMS:(M+Na)=289.0。
步驟3. 4-(3-側氧基-2,3-二氫-1,2,4,三 -6-基)苯甲酸甲酯
將4-(二乙氧基乙醯基)苯甲酸甲酯(15.4g，0.0578mol)、胺基脲鹽酸鹽(7.1g，0.064mol)、N,N-二異丙基乙基胺(12mL，0.069mol)於1,2-二氯乙烷(150mL)及甲醇(2 mL)中之混合物在95℃加熱4小時。向混合物中再添加0.1當量之胺基脲鹽酸鹽。混合物在95℃加熱1小時。冷卻至室溫後，混合物以二氯甲烷稀釋，且以水、鹽水洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物以乙酸(100mL)及水(1.0mL)回流隔夜。將混合物濃縮以產生定量粗產物，其直接用於下一步驟中。
步驟4. 4-(3-氯-1,2,4-三 -6-基)苯甲酸甲酯
將4-(3-側氧基-2,3-二氫-1,2,4-三-6-基)苯甲酸甲酯(13.4g，0.0580mol)、磷醯氯(30mL，0.3mol)於氯仿(50mL)中之混合物回流(油浴溫度約100℃)2小時。冷卻至室溫後，將混合物濃縮以移除過量磷醯氯。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且傾入冰水中，且小心地以K2 CO3 中和。將有機層分離，且水溶液以二氯甲烷萃取。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，濃縮，且藉由層析法進一步純化以產生所要產物(2.5g，17%)。LCMS:(M+H)=249.9。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ (ppm), 3.98 (s, 3H), 8.18 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.96 (s, 1H)。
步驟5. 4-(3-胺基-1,2,4-三 -6-基)苯甲酸甲酯
4-(3-氯-1,2,4-三-6-基)苯甲酸甲酯(180mg，0.721mmol)及2 M氨於異丙醇中(5ml，10mmol)之溶液在25℃攪拌3小時。反應物以水稀釋，將沈澱物過濾以產生所要產物。LCMS:(M+H2 O+H)=249.0。
步驟6. 4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲酸甲酯
將4-(3-胺基-1,2,4-三-6-基)苯甲酸甲酯(160mg，0.70mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(200mg，0.83mmol)於異丙醇(6mL)中之混合物在110℃下加熱24小時。藉由添加三乙胺將混合物調整至pH 9且接著將揮發物在減壓下移除。將殘餘物藉由矽膠層析法用於CH2 Cl2 中EtOAc(0-60%)純化以產生所要產物(130mg，44%)。LCMS:(M+H)=421.1。
步驟7. 4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲酸
將單水合氫氧化鋰(14mg，0.34mmol)添加至4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸甲酯(30.0mg，0.07mmol)於THF(0.3mL)、甲醇(0.3mL)及水(0.2mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時，且以濃HCl調整至pH 2。將揮發物在減壓下移除且將殘餘物乾燥以產生粗產物，其未經進一步純化直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=408.1。
步驟8. 4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲醯胺
在0℃下，將N,N-二異丙基乙基胺(13 μL，0.074mmol)添加至4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸(10.0mg，0.0245mmol)、(四氫呋喃-2-基)甲胺(8.0mg)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(16mg，0.037mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時，且藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。 LCMS:(M+H)=491.1。
實例106:N-(吡啶-2-基甲基)-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例105 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=498.1。
實例107:N-環丙基-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例105 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=447.1。
實例108:N-環丁基-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例105 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS：(M+H)=460.1。
實例109：N-(1-吡啶-2-基環丙基)-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例105 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS：(M+H)=524.1。
實例110：N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例105 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS：(M+H)=479.1。
實例111：N-[(1S)-1-苯甲基-2-羥基乙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例105 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=541.1。
實例112:(3R)-1-{4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯基}吡咯啶-3-醇
此化合物係使用與實例105 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=477.1。
實例113:4-(7-(1-(喹啉-6-基)環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺
此化合物係使用與實例105 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=491.1。
實例114：N-環丙基-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
在室溫下，將氫化鈉(0.54mg，0.013mmol)添加至N-環丙基-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺(3.0mg，0.0067mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中。將混合物攪拌10分鐘，且接著添加碘代甲烷(1.2μL，0.020mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。將混合物以甲醇稀釋且藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS：(M+H)=460.1。
實例115：N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
步驟1. [1-(羥基甲基)環丙基]胺基甲酸苯甲酯
在-10℃下，將氯甲酸乙酯(0.17mL，0.0018mol)添加至1-[(苯甲氧基)羰基]胺基環丙烷甲酸(0.35g，0.0015mol)及三乙胺(0.25mL，0.0018mol)於THF(5.0mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，過濾且以THF洗滌。 在0℃下，將於水(1.0mL)中之四氫硼酸鈉(0.11g，0.0030mol)添加至濾液中，且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物小心地以1 N HCl中止，且以EtOAc萃取。將萃取物以飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮以產生粗產物(0.32g，97%)。LCMS:(M+H)=222.0, (M+Na)=244.0。
步驟2.[1-(甲氧基甲基)環丙基]胺基甲酸苯甲酯
在室溫下，向[1-(羥基甲基)環丙基]胺基甲酸苯甲酯(0.32g，0.0014mol)於二氯甲烷(5.0mL)中之溶液中按序添加粉末狀MS 4Å、N,N,N',N'-四甲基-1,8-萘二胺(0.77g，0.0036mol)及四氟硼酸三甲基氧鎓(0.43g，0.0029mol)。將混合物攪拌5小時，經矽藻土墊過濾且以EtOAc洗滌。將濾液以1 N HCl、水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法用於己烷中EtOAc(0-30%)純化以產生所要產物(140mg，41%)。LCMS:(M+H)=236.1。
步驟3. 1-(甲氧基甲基)環丙胺．
向[1-(甲氧基甲基)環丙基]-胺基甲酸苯甲酯(400.0mg，1.700mmol)於甲醇(5.0mL)中之溶液中添加Pd/C(50.0mg)且在氫氣(氣球)下攪拌1小時。將混合物經矽藻土墊過濾。將溶劑在減壓下蒸發以產生所要產物。LCMS:(M+H)=102.1。
步驟4. N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并-[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例105 ，步驟8之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2- 基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=491.1。
實例116:N-[1-(甲氧基甲基)環丁基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例115 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=505.3。
實例117:N-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2-甲基丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例115 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=507.1。
實例118:N-[4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
步驟1.[4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]胺基甲酸第三丁酯
在-10℃下，將氯甲酸乙酯(0.234mL，0.00245mol)添加至4-[(第三丁氧基羰基)胺基]四氫-2H-哌喃-4-甲酸(0.5g，2.0mmol)及三乙胺(0.341mL，2.45mmol)於THF(6.8mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，過濾且以THF洗滌。在0℃下，將於水(1.0mL)中之四氫硼酸鈉(0.15g，4.1mmol)添加至濾液中，且接著在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以飽和NH4 Cl溶液中止，以EtOAc萃取。將萃取物以飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮產生粗產物，其未經進一步純化直接用於下一步驟中。LCMS:(M+Na)=254.1;(M-100+H)=132.1。
步驟2.[4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向[4-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]胺基甲酸第三丁酯(0.89g，3.8mmol)於二氯甲烷(19.2mL)中之溶液中按序添加粉末狀MS 4Å、N,N,N',N'-四甲基-1,8-萘二胺(2.0g，9.6mmol)及四氟硼酸三甲基氧鎓(1.1g，7.7mmol)。將混合物攪拌5小時，經矽藻土墊過濾且以EtOAc洗滌。將濾液以CuSO4 水溶液、水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法用於己烷中EtOAc(0-30%)純化以產生所要產物。LCMS:(M+Na)=268.0。
步驟3. 4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽
向[4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]胺基甲酸第三丁酯(0.45g，0.0018mol)於EtOAc(0.2mL)中之溶液中添加 於1,4-二噁烷(3mL)中之4 M氯化氫且攪拌2小時。將揮發物在減壓下移除以產生所要化合物，其未經進一步純化直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=146.2。
步驟4. N-[4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例105 ，步驟8之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=535.2。
實例119:4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]-N-1,3-噻唑-2-基苯甲醯胺
在0℃下，將N,N-二異丙基乙基胺(6.4 μL，0.037mmol)添加至4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸(5.0mg，0.012mmol)、1,3-噻唑-2-胺(2.3mg，0.024mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)(7.0mg，0.018mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌4小時，且藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=490.0。
實例120:N-嘧啶-4-基-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例119 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=485.1。
實例121:N-[4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
步驟1.二甲基胺基甲酸(2R)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酯
將N,N-二甲基胺基甲醯氯(0.12mL，0.0013mol)添加至[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基甲酸第三丁酯(0.150g，0.856mmol)、4-二甲胺基吡啶(0.02g，0.2mmol)及吡啶(0.14g，1.7mmol)於二氯甲烷(3.0mL)中之溶液中。將混合物攪拌隔夜，以EtOAc稀釋且以1 N HCl、飽和NaHCO3 及鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法用於己烷中EtOAc(0-30%)純化以產生所要產物。
步驟2.二甲基胺基甲酸(2R)-2-胺基丙酯鹽酸鹽
向二甲基胺基甲酸(2R)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酯(16.0mg，0.0650mmol)於EtOAc(0.2mL)中之溶液中添加 於1,4-二噁烷(0.5mL)中之4 M氯化氫且攪拌1小時。將揮發物在減壓下移除以產生所要化合物。LCMS:(M+H)=147.1。
步驟3. N-[4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例105 ，步驟8之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=536.2。
實例122:N-{(1R)-1-[(二甲胺基)羰基]-2-甲基丙基}-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
步驟1. 3-喹啉-6-基丁-3-烯-1-醇
將乙酸鈀(100mg，0.6mmol)添加至6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹啉(8.0g，31mmol)及3-溴-3-丁烯-1-醇(6.2g，41mmol)於甲苯(118mL)及水(12mL)中之溶液中，隨後添加2-(二環己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(500mg，1mmol)。將混合物在100℃下加熱6小時。冷卻至室溫後，將混合物以EtOAc稀釋，以水及鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法用於二氯甲烷中EtOAc(0-50%)純化以產生所要產物。
步驟2. 3-喹啉-6-基丁-1-醇
在室溫下，將3-喹啉-6-基丁-3-烯-1-醇(1.0g，0.0050mol)、鈀/碳(支撐於活化碳上之5重量%，潮濕，Degussa型F101 ra/w，0.20g)於甲醇(15.0mL)中之混合物在氫氣(使用氣球)下攪拌5小時。將混合物過濾且將濾液濃縮以產生所要產物(1.0g，99%)。LCMS:(M+H)=202.1。
步驟3. 3-喹啉-6-基丁醛
向3-喹啉-6-基丁-1-醇(0.060g，0.30mmol)於二氯甲烷(3.0mL)中之溶液中添加2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基(0.005g，0.03mmol)及碘代苯二乙酸酯(0.10g，0.33mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。將混合物藉由矽膠層析法用於己烷中之EtOAc(0-40%)純化以產生所要產物(0.050g，84%)。LCMS:(M+H)=200.0。
步驟4. 2-氯-3-喹啉-6-基丁醛
在0℃下，將L-脯胺酸(5.8mg，0.050mmol)添加至3-喹啉-6-基丁醛(50mg，0.25mmol)於氯仿(0.5mL)中之溶液中，隨後添加N-氯琥珀醯亞胺(36.9mg，0.276mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，且以己烷稀釋且過濾。將濾液濃縮且藉由矽膠層析法用於二氯甲烷中之EtOAc(0-10%)純化以產生所要產物(0.048g，82%)。LCMS:(M+H)=234.1/236.1。
步驟4. 4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲酸甲酯
將4-(3-胺基-1,2,4-三-6-基)苯甲酸甲酯(50mg，0.217mmol)及2-氯-3-喹啉-6-基丁醛(61mg，0.26mmol)於異丙醇(3.0mL)中之混合物在110℃下加熱48小時。將混合物藉 由添加三乙胺調整至pH 9。將揮發物在減壓下移除且將殘餘物藉由矽膠層析法用於二氯甲烷中之EtOAc(0-60%)純化以產生所要產物(0.020g，22%)。LCMS:(M+H)=410.0。
步驟5. 4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲酸
將單水合氫氧化鋰(24mg，0.57mmol)添加至4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸甲酯(47mg，0.115mmol)於THF(0.5mL)及甲醇(0.5mL)及水(0.2mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。將混合物以濃HCl調整至pH 2。將揮發物在減壓下移除以產生粗產物，其直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=396.1。
步驟6. N-(1R)-1-[(二甲胺基)羰基]-2-甲基丙基-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
在0℃下，將N,N-二異丙基乙基胺(13 μL，0.074mmol)添加至4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸(9.70mg，0.0245mmol)、(2R)-2-胺基-N,N,3-三甲基丁醯胺(5.3mg，0.037mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(16mg，0.037mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要化合物。LCMS:(M+H)=522.1。
實例123:N-環丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
在0℃下，將N,N-二異丙基乙基胺(6.4μL，0.037mmol)添加至4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三2-基]苯甲酸(4.9mg，0.012mmol，如實例7 ，步驟1-10中所述製備)、環丙基胺(1.4mg，0.024mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(9.6mg，0.018mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時，且藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS：(M+H)=439.0。
實例124：2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS：(M+H)=438.1。
實例125：2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 2-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=483.1。
實例126:(3R)-1-{2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,41三 -2-基]苯甲醯基}吡咯啶-3-醇
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=469.1。
實例127:2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=399.0。
實例128:2-氟-N-(反-4-羥基環己基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=497.1。
實例129:6-{2-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基甲基}喹啉
向6-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基]甲基喹啉(6.5mg，0.015mmol)於1,4-二噁烷(0.5mL)中之溶液中添加(1S,2S)-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.42mg，0.0030mmol)、碘化銅(I)(0.28mg，0.0015mmol)、1H-咪唑(2.0mg，0.030mmol)及碳酸鉀(4.34mg，0.0314mmol)。將混合物在100℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將混合物藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=422.0。
實例130:3-{2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮
此化合物係使用與實例129 之彼等程序類似的程序自6-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基]甲基喹啉起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=441.1。
實例131:N-(1S)-2,2-二甲基-1-[(甲胺基)羰基]丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
步驟1. (2S)-2-(2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺基)-3,3-二甲基丁酸第三丁酯
在0℃下，將N,N-二異丙基乙基胺(160 μL，0.90mmol)添加至2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸(90.0mg，0.225mmol)、(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸第三丁酯鹽酸鹽(63mg，0.281mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(150mg，0.34mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌隔夜且添加至乙腈水溶液中。將沈澱物過濾，乾燥以產生所要產物(0.093g，72%)。LCMS:(M+H)=569.5。
步驟2. (2S)-2-(2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺基)-3,3-二甲基丁酸
將三氟乙酸(1.0mL，0.013mol)添加至(2S)-2-(2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺基)-3,3-二甲基丁酸第三丁酯(0.092g，0.16mmol)於二氯甲烷(1.0mL)中之溶液中且在室溫下攪拌2小時。將揮發物在減壓下移除以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=513.4。
步驟3. N-(1S)-2,2-二甲基-1-[(甲胺基)羰基]丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
在0℃下，將N,N-二異丙基乙基胺(20 μL，0.11mmol)添加至(2S)-2-(2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺基)3,3-二甲基丁酸TFA鹽(19.2mg，0.0376mmol)、甲胺(於THF中2 M，0.2mL，0.4mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(25mg，0.056mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌2小時，且藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=526.4。
實例132:N-(1S)-1-[(二甲胺基)羰基]-2,2-二甲基丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例131 之彼等程序類似的程序自(2S)-2-(2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯基胺基)3,3-二甲基丁酸TFA鹽起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=540.4。
實例133:N-[(1S)-1-(吖丁啶-1-基羰基)-2,2-二甲基丙基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例131 之彼等程序類似的程序自(2S)-2-(2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯基胺基)3,3-二甲基丁酸TFA鹽起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=552.5。
實例134:N-{(1S)-1-[(二甲胺基)羰基]-3-甲基丁基}-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例131 之彼等程序類似的程序自2- 氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=540.4。
實例135:2-氟-N-{(1R)-3-甲基-1-[(甲胺基)羰基]丁基}-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例131 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=526.4。
實例136:N-{(1R)-1-[(二甲胺基)羰基]-3-甲基丁基}-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例131 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=540.4。
實例137:N-[(1R)-1-(吖丁啶-1-基羰基)-3-甲基丁基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例131 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=552.5。
實例138:3-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]-1H-吡唑-1-基}丙腈
步驟1. 6-溴-1,2,4-三 -3-胺
將於氯仿(20mL)中之溴(3.8g，24mmol)添加至1,2,4-三-3-胺(1.92g，20.0mmol)於氯仿(100mL)中之懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌60小時。將混合物以飽和NaHCO3 洗滌。將有機層分離，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以丙酮/己烷(1/1)洗滌且過濾，產生呈固體狀之產物(0.78g，22%)。1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d6 )：以ppm為單位之δ, 8.40 (s, 1H), 7.42 (br, 2H);LCMS:(M+H)=175.2/177.2;(M+H+H2 O)=193.2/195.2。
步驟2. 6-[1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-三 -3-胺
將於水(1mL)中之碳酸鈉(510mg，4.8mmol)添加至6-溴-1,2,4-三-3-胺(0.420g，2.40mmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.766 g，2.88mmol)及肆(三苯膦)鈀(100mg，0.1mmol)於甲苯(7mL)及乙醇(5mL)中之混合物中。將所得混合物在110℃下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，以水稀釋，且以氯仿萃取。將經合併有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以CH2 Cl2 /Et2 O處理且過濾以產生所要產物(0.39g，69%)。LCMS:(M+H)=235.4。
步驟3. 6-[2-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基]甲基喹啉
將6-[1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1,2,4-三-3-胺(390.0mg，1.665mmol)及2-氯-3-喹啉-6-基丙醛(480mg，2.2mmol)於異丙醇(20mL)中之混合物在110℃下加熱2天。冷卻至室溫後，添加0.2mL濃HCl且攪拌直至完全去保護。將所形成之固體藉由過濾收集以產生所要產物(0.35g，64%)。LCMS:(M+H)=328.3。
步驟4. 3-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]-1H-吡唑-1-基}丙腈
將1,8-二氮二環[5.4.0]十一-7-烯(14 μL，0.092mmol)添加至6-[2-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基]甲基喹啉(10.0mg，0.0305mmol)及2-丙烯腈(4.0 μL，0.061mmol)於乙腈(0.2mL)中之混合物中。將混合物在60℃下攪拌隔夜。將反混合物藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=381.3。
實例139:4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]-1H-吡唑-1-基乙腈
在室溫下將氫化鈉(2.4mg，0.061mmol)添加至6-[2-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基]甲基喹啉(10.0mg，0.0305mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.2mL)中之溶液中且攪拌5分鐘。接著添加溴乙腈(4.1 μL，0.061mmol)且將反應混合物攪拌2小時。接著將反應混合物藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=367.1。
實例140:2-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]-1H-吡唑-1-基}乙醯胺
將碳酸銫(40mg，0.12mmol)添加至6-[2-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基]甲基喹啉(10mg，0.0305mmol)及2-溴乙醯胺(0.0084g，0.061mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之溶液中。將混合物在60℃下攪拌隔夜，且藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=385.3。
實例141:4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯
步驟1. 4-[(甲磺醯基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.30g，1.5mmol)於二氯甲烷(4mL)及三乙胺(0.42mL，3.0mmol)中之溶液中，添加甲磺醯氯(0.14mL，1.8mmol)。將混合物攪拌2小時，且在EtOAc與水之間分溶。將有機層以1 N HCl、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮以產生呈固體狀之所要產物(0.41g，98%)。LCMS:(M+Na)=302.3。
步驟2. 4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
將6-[2-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基]-甲基喹啉(101mg，0.308mmol)、4-[(甲磺醯基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.17g，0.62mmol)及碳酸銫(0.30g，0.92mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。將混合物藉由RP-HPLC(pH=10)純化以產生所要產物(14mg)。LCMS:(M+H)=511.2。
步驟3. 6-[2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基]甲基喹啉
將三氟乙酸(0.5mL)添加至4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.014g，0.027mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之溶液中且在室溫下攪拌1小時。將揮發物在減壓下移除且將殘 餘物藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=411.1。
步驟4. 4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯
將氯甲酸甲酯(4.0 μL，0.051mmol)添加至6-[2-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基]甲基喹啉(7.0mg，0.017mmol)及三乙胺(9.5 μL，0.068mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之溶液中。將混合物攪拌1小時，且接著藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=469.1。
實例142:2-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=483.4。
實例143:2-氟-N-(2-羥基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=443.2。
實例144:2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)環丁基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=497.2。
實例145:2-氟-N-[4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=527.4。
實例146:N-(環丙基甲基)-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=453.2。
實例147:2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=497.4。
實例148:N-[2-(二甲胺基)乙基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=470.4。
實例149:2-氟-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=510.2。
實例150:2-氟-N-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=510.4。
實例151:2-氟-N-(吡啶-2-基甲基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4- [7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=490.4。
實例152:2-氟-N-(吡啶-3-基甲基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=490.4。
實例153:2-氟-N-(吡啶-4-基甲基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=490.4。
實例154:2-氟-N-(2-吡啶-2-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=504.1。
實例155:2-氟-N-(1-吡啶-3-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=504.3。
實例156:2-氟-N-(1-吡啶-4-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=504.3。
實例157:2-氟-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2,2-二甲基丙基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=499.3。
實例158:2-氟-N-[1-(羥基甲基)環戊基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=497.2。
實例159:2-氟-N-(反-4-羥基環己基)-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
步驟1. 6-1-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基]乙基喹啉
將6-(4-溴-3-氟苯基)-1,2,4-三-3-胺(100.0mg，0.3716 mmol，如實例7 ，步驟1-5所述製備)及2-氯-3-喹啉-6-基丁醛(0.10g，0.44mmol，如實例122 ，步驟1-4所述製備)於異丙醇(3mL)中之混合物在110℃下加熱48小時。將混合物藉由添加三乙胺調整至pH 9。將揮發物在減壓下移除且將殘餘物藉由矽膠層析法使用於二氯甲烷中之MeOH(0-8%)純化以產生所要產物(0.10g，60%)。LCMS:(M+H)=448/450.0。
步驟2. 2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲腈
將6-1-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基]乙基喹啉(0.100g，0.223mmol)、三水合六氰亞鐵(II)酸鉀(30mg，0.06mmol)、碳酸鈉(0.047g，0.45mmol)及乙酸鈀(2mg，0.01mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(1.2mL)中之混合物在120℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。將反應物以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法使用於二氯甲烷中之MeOH(0-10%)純化以產生所要產物(0.10g，60%)。LCMS:(M+H)=395.0。
步驟3. 2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲酸
將於濃鹽酸(0.6mL)中之2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲腈(50.0mg，0.127mmol)在110℃下攪拌隔夜。移除溶劑(水/甲苯)以產生所要產物。LCMS:(M+H)=414.0。
步驟4. 2-氟-N-(反-4-羥基環己基)-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基) 咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
在0℃下，將N,N-二異丙基乙基胺(6.4 μL，0.037mmol)添加至2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸(5.1mg，0.012mmol)、反-4-胺基環己醇鹽酸鹽(3.7mg，0.024mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(8.1mg，0.018mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌4小時，且藉由RP-HPLC(pH 2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=511.0。
實例160:2-氟-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例159 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=427.1。
實例161:N-環己基-2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例159 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=453.0。
實例162:2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例159 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=497.0。
實例163:2-氟-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
步驟1. 4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟苯甲酸
將於水(8mL)中之碳酸鈉(1.4g，0.014mol)添加至4-溴-2-氟苯甲酸(1.0g，0.0046mol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(1.5g，6.8mmol)及肆(三苯膦)鈀(0.3g，0.2mmol)於甲苯(16mL)及乙醇(8mL)中之混合物中。將所得混合物在120℃下加熱15分鐘。將反應混合物 以乙醚(3×10mL)洗滌以移除雜質。將水層以1 N HCl調整至pH 7.0，且藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=234.1。
步驟2. 2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸
將4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟苯甲酸(0.20g，0.86mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(0.21g，0.86mol)於乙醇(8mL)中之混合物在100℃下攪拌隔夜。將反應混合物藉由RP-HPLC純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=425.0。
步驟3:2-氟-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
將2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸(19mg，0.045mmol)、1-甲氧基丙-2-胺(8mg，0.090mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(40mg，0.090mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(31 μL，0.18mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=496.1。
實例164:6-{1-[6-(3-氟-4-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉
此化合物係使用與實例163 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=496.1。
實例165:2-氟-N-(吡啶-2-基甲基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例163 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=515.1。
實例166:2-氟-N-(1-吡啶-2-基環丙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例163 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=541.1。
實例167:2-氟-N-(1-吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例163 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=570.2。
實例168:2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-N-[(3R)-四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例163 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=494.2。
實例169:2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲醯胺
此化合物係使用與實例163 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=508.2。
實例170:N-環丙基-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例163 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=464.1。
實例171:2-氟-N-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2-甲氧基丙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例163 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=524.1。
實例172:2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例163 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS：(M+H)=424.0。
實例173：2-氟-N-甲基-N-2-[甲基(吡啶-2-基)胺基]乙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
步驟1. N,N'-二甲基-N-吡啶-2-基乙-1,2-二胺
將2-氟吡啶(0.485g，5mmol)、N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(1.32g，15mmol)及碳酸鈉(1.59g，15mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。將混合物過濾且將濾液濃縮。將殘餘物與1,4-二噁烷(×2)共蒸發，且接著乾燥以產生所要產物(810mg，98%)。
步驟2. 2-氟-N-甲基-N-2-[甲基(吡啶-2-基)胺]乙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例163 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS：(M+H)=472.3。
實例174：2-氯-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
步驟1. 4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氯苯甲酸甲酯
將碳酸鉀(0.39g，2.8mmol)於水(3mL)中之溶液添加至4-溴-2-氯苯甲酸甲酯(0.49g，2.0mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(0.31g，1.4mmol)及肆(三苯膦)鈀(0.08g，0.07mmol)於甲苯(5.3mL)及乙醇(3mL)中之混合物中。將所得混合物在120℃下加熱15分鐘。將反應混合物以EtOAc(3×20mL)萃取。將經合併之有機層以鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物自甲醇及乙醚中再結晶。將沈澱物藉由過濾收集，且以乙醚洗滌以產生所要產物(0.22g，59%)。LCMS:(M+H)=264.0/266.0。
步驟2. 2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯
將4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氯苯甲酸甲酯(0.22g，0.83mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(0.20g，0.83mmol)於乙醇(6mL)中之混合物在100℃下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮以產生粗產物，其直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=455.1/457.1。
步驟3. 2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸
將2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸甲酯(180.4mg，0.41mmol)及單水合氫氧化鋰(34mg，0.82mol)於甲醇(0.99mL)及水(0.33mL)中之混合物在40℃下攪拌約3小時。將混合物藉由添加於1,4-二噁烷中之4 N HCl調整至pH 5。將揮發物在減壓下移除。將殘 餘物乾燥以產生粗產物，其污染有LiCl且未經進一步純化直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=441.0/443.0。
步驟4. 2-氯-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
將N,N-二異丙基乙基胺(14 μL，0.081mmol)添加至2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸(0.027mmol)、甲胺(於THF中2 M，0.2mL，0.4mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(14mg，0.032mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌2小時，且接著藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=454.1/456.0。
實例175:2-氯-N-環丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例174 之彼等程序類似的程序自2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=480.1/482.0。
實例176:2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺
此化合物係使用與實例174 之彼等程序類似的程序自2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=510.0/512.1。
實例177:2-氯-N-(1-吡啶-2-基乙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例174 之彼等程序類似的程序自2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=545.1/547.1。
實例178:6-(1-{6-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉
此化合物係使用與實例174 之彼等程序類似的程序自2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=480.1/482.0。
實例179:2-氯-N-(1-吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例174 之彼等程序類似的程序自2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=586.0/588.1。
實例180:2-氯-N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例174 之彼等程序類似的程序自2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=575.1/577.1。
實例181:2-氯-N-(1S)-1-[(二甲胺基)羰基]-2-甲基丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例174 之彼等程序類似的程序自2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=567.1/569.1。
實例182:2-環丙基-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]異吲哚啉-1-酮
步驟1. 4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
將4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.7g，0.003mol)、N-溴琥珀醯亞胺(0.65g，0.0037mol)及過氧化苯甲醯(0.038g，0.00016mol)於四氯化碳(30mL)中之混合物在氮氣氛下回流2小時。將混合物冷卻至室溫，且經以二氯甲烷接著以乙醚溶離之矽膠過濾。將混合物濃縮且將殘餘物藉由矽膠層析法使用於己烷中之30% EtOAc純化以產生所要產物(0.86g，90%)。
步驟2. 5-溴-2-環丙基異吲哚啉-1-酮
將4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.13g，0.42mmol)、環丙胺(0.034mL，0.49mmol)及碳酸鉀(0.090g，0.65mmol)於乙醇(0.9mL)中之混合物在40℃下攪拌3小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉中止且以EtOAc(3×20mL)萃取。將經合併之有機層以鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法使用於己烷中之30% EtOAc 純化以產生所要產物(0.10g，94%)。LCMS:(M+H)=252.0/254.0。
步驟3. 5-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-環丙基異吲哚林-1-酮
將碳酸鉀(0.10g，0.75mmol)於水(0.7mL)中之溶液添加至5-溴-2-環丙基異吲哚啉-1-酮(0.095g，0.38mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(0.12g，0.56mmol)及肆(三苯膦)鈀(0.02g，0.02mmol)於甲苯(1.4mL)及乙醇(0.7mL)中之混合物中。將所得混合物在120℃下加熱15分鐘。接著，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉(5mL)中止且以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法使用於二氯甲烷中10%甲醇純化以產生所要產物(0.046g，46%)。LCMS:(M+H)=267.1。
步驟4. 2-環丙基-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]異吲哚啉-1-酮
將5-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-環丙基異吲哚啉-1-酮(20mg，0.075mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(18mg，0.075mmol)於異丙醇(0.5mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。將反應混合物藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=458.1。
實例183:2-乙基-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]異吲哚啉-1-酮
此化合物係使用與實例182 之彼等程序類似的程序自4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯製備。LCMS:(M+H)=446.1。
實例184:2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]異吲哚啉-1-酮
此化合物係使用與實例182 之彼等程序類似的程序自4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯製備。LCMS:(M+H)=490.2。
實例185:2-(吡啶-2-基甲基)-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]異吲哚啉-1-酮
此化合物係使用與實例182 之彼等程序類似的程序自4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯製備。LCMS:(M+H)=509.1。
實例186:2-甲基-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]異吲哚啉-1-酮
此化合物係使用與實例182 之彼等程序類似的程序自4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯製備。LCMS：(M+H)=432.1。
實例187：N-乙基-1-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}環丙烷甲醯胺
步驟1. 1-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]環丙烷甲酸
將碳酸鈉(0.56g，0.0052mol)於水(5.0mL)中之溶液添加至1-(4-溴苯基)環丙烷甲酸第三丁酯(0.78g，0.0026mol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(0.87g，0.0039mol)及肆(三苯膦)鈀(0.2g，0.0001mol)於甲苯(10mL)及乙醇(5mL)中之混合物中。將所得混合物在120℃下加熱15分鐘，以水(5mL)中止且以乙醚(3×10mL)洗滌。將水層中之沈澱物過濾，以水洗滌且乾燥以產生所要產物(0.40g，60%)。LCMS：(M+H)=256.1。
步驟2. 1-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}環丙烷甲酸
將1-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)苯基]環丙烷甲酸(0.22g，0.86mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(0.21g，0.86mmol)於乙醇(8mL)中之混合物在100℃下攪拌隔夜。將反應混合物藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物(0.12g，31%)。LCMS：(M+H)=447.1。
步驟3. N-乙基-1-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}環丙烷甲醯胺
將1-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}環丙烷甲酸(20mg，0.045mmol)、乙胺(2.4mg，0.054mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(24mg，0.054mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(23 μL，0.13mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=474.1。
實例188:N-(1-吡啶-2-基乙基)-1-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}環丙烷甲醯胺
此化合物係使用與實例187 之彼等程序類似的程序自1-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}環丙烷甲酸製備。LCMS:(M+H)=551.2。
實例189:N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-1-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}環丙烷甲醯胺
此化合物係使用與實例187 之彼等程序類似的程序自1-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}環丙烷甲酸製備。LCMS:(M+H)=581.2。
實例190:2-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-2-羥基-N-甲基乙醯胺
步驟1. 2-(4-溴-2-氟苯基)-2-羥基-N-甲基乙醯胺
將N,N-二異丙基乙基胺(0.2mL，0.001mol)添加至(4-溴-2-氟苯基)(羥基)乙酸(0.1g，0.4mmol)、甲胺(於THF中之2 M，0.24mL，0.48mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(0.21g，0.00048mol)於二氯甲烷(2mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法使用於二氯甲烷中之10%甲醇純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=261.9/263.9。
步驟2. 2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-2-羥基-N-甲基乙醯胺
將2-(4-溴-2-氟苯基)-2-羥基-N-甲基乙醯胺(0.4mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(0.11g，0.48mmol)、肆(三苯膦)鈀(0.01g，0.01mmol)及碳酸鉀(0.16g，1.2mmol)於甲苯(0.6mL)及1,4-二噁烷(0.6mL)中之混合物在100℃下加熱1.5小時。冷卻至室溫後，將混合 物經矽藻土墊過濾，以於二氯甲烷中之10%甲醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮且將殘餘物藉由矽膠層析法使用於二氯甲烷中之10%甲醇純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=277.0。
步驟3. 2-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基-2-羥基-N-甲基乙醯胺
將2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-2-羥基-N-甲基乙醯胺(18mg，0.066mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(19mg，0.079mmol)於乙醇(0.4mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。將反應混合物藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=468.1。
實例191:2-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-2-羥基-N,N-二甲基乙醯胺
此化合物係使用與實例190 之彼等程序類似的程序自(4-溴-2-氟苯基)(羥基)乙酸製備。LCMS:(M+H)=482.1。
實例192:N-(3-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基]甲基苯)-N'-乙基脲
步驟1.[3-(3-側氧基丙基)苯基]胺基甲酸第三丁酯
將燒瓶中之參(二亞苄基丙酮)二鈀(0.10g，0.00011mol)及四氟硼酸三-第三丁基鏻(0.064g，0.00022mol)傾析且以N2 重填(3次)。接著，添加1,4-二噁烷(7.0mL)，隨後連續添加(3-溴苯基)胺基甲酸第三丁酯(2.00g，0.00735mol)、2-丙烯-1-醇(0.854g，0.0147mol)、N-環己基-N-甲基-環己烷(1.7g，0.0088mol)。將反應混合物在40℃下攪拌隔夜，過濾且以二氯甲烷洗滌。將濾液濃縮且藉由矽膠層析法使用於己烷中之40% EtOAc純化以產生所要產物(0.5g，30%)。
步驟2.[3-(2-氯-3-側氧基丙基)苯基]胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，將N-氯琥珀醯亞胺(0.27g，0.0020mol)添加至[3-(3-側氧基丙基)苯基]胺基甲酸第三丁酯(0.50g，0.0020mol)及D-脯胺酸(0.05g，0.0004mol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法使用於己烷中之30% EtOAc純化以產生所要產物(0.50g，88%)。LCMS:(M+H)=209.9/211.9。
步驟3.(3-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基]甲基苯)胺基甲酸第三丁酯
將6-(4-溴-3-氟苯基)-1,2,4-三-3-胺(19mg，0.070mmol)及[3-(2-氯-3-側氧基丙基)苯基]胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.070mmol)於乙醇(0.4mL)中之混合物在105℃下攪拌隔夜。將反應混合物藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=498.0/500.0。
步驟4. 3-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基]甲基苯胺
將(3-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基]甲基苯)胺基甲酸第三丁酯(10mg，0.02mmol)於三氟乙酸(0.5mL)及二氯甲烷(0.5mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮以產生呈TFA鹽形式之所要產物，其直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=397.9/399.9。
步驟5. N-(3-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -7-基]甲基苯基)-N'-乙基脲
將異氰氧基乙烷(1.3 μL，0.019mmol)添加至3-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基]甲基苯胺(5mg，0.01mmol)及三乙胺(7.0 μL，0.050mmol)於乙腈(0.5mL)中之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘後，將其藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物(2mg，30%)。LCMS:(M+H)=469.0/470.8。
實例193:2-(2,3-二氯苯基)-7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -3-胺
將6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三-3,5-二胺(19mg，0.076mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(22mg，0.091mmol) 於乙醇(0.50mL)中之混合物在105℃下攪拌隔夜。將反應混合物藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物(12mg，35%)。LCMS:(M+H)=447.3/449.2/451.2。
實例194:2,3-二氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
步驟1. 1-[2-氯-1-羥基-2-(1-喹啉-6-基環丙基)乙基]吡咯啶-2,5-二酮
向(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(9.9g，47mmol)、D-脯胺酸(1.1g，9.4mmol)於氯仿(200mL)中之冷(0℃)混合物中添加N-氯琥珀醯亞胺(6.26g，46.9mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，且接著逐漸溫至室溫，歷時2小時。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉(25mL)中止且以EtOAc(3×100mL)萃取。將經合併之有機層以鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將所形成之沈澱物過濾以產生所要產物。將濾液使用於二氯甲烷中之EtOAc(10%)經矽膠層析以產生氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛，其污染有吡咯啶-2,5-二酮(13.0g)且在數天後自動轉化為所要產物。所獲得之總所要產物為16g。LCMS:(M+H)=345.0/347.0。
步驟2. 4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2,3-二氟苯甲酸
將4-(二羥基氧硼基)-2,3-二氟苯甲酸(0.47g，2.3 mmol)、5-溴嘧啶-2-胺(0.44g，2.6mmol)、肆(三苯膦)鈀(0.1g，0.1mmol)及碳酸鉀(0.96g，7.0mmol)於甲苯(4.0mL)、乙醇(2.0mL)及水(2.0mL)中之混合物在110℃下加熱3小時。冷卻至室溫後，將混合物以乙醚洗滌以移除雜質。將水層以1 N HCl調整至pH 6。將固體過濾，以水及乙醚洗滌以產生所要產物。LCMS:(M+H)=252.9。
步驟3. 2,3-二氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸
將4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2,3-二氟苯甲酸(15mg，0.060mmol)及1-[2-氯-1-羥基-2-(1-喹啉-6-基環丙基)乙基]吡咯啶-2,5-二酮(20mg，0.058mmol)於乙醇(1.0mL)中之混合物在100℃下攪拌隔夜。將反應混合物藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物(9mg，40%)。LCMS:(M+H)=443.0。
步驟4. 2,3-二氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
將2,3-二氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸(9.0mg，0.020mmol)、甲胺(於THF中2M，0.02mL，0.041mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(11mg，0.024mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(11 μL，0.061mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=456.0。
實例195:6-二氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例194 之彼等程序類似的程序自4-(二羥基氧硼基)-2,6-二氟苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=456.0。
實例196:2-氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯磺醯胺
步驟1. 4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟-N-甲基苯磺醯胺
將4-溴-2-氟苯磺醯氯(100mg，0.36mmol)添加至甲胺(於THF中2 M，0.275mL，0.55mmol)及三乙胺(0.10mL，0.73mmol)於二氯甲烷(2.0mL)中之混合物中。將反應混合物以飽和NaHCO3 (1.0mL)中止且濃縮以產生於水中之粗中間物。將於水中之中間物、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(81mg，0.36mmol)、肆(三苯膦)鈀(20mg，0.02mmol)、碳酸鉀(150mg，1.1mmol)於甲苯(2.0mL)及甲醇(1.0mL)中之混合物在110℃下加熱2小時。冷卻至室溫後，將乙醚添加至混合物中，且將固體過濾，以水及乙醚洗滌以產生所要產物(0.086g，83%)。LCMS: (M+H)=282.9。
步驟2. 2-氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯磺醯胺
將4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟-N-甲基苯磺醯胺(20mg，0.07mmol)及1-[2-氯-1-羥基-2-(1-喹啉-6-基環丙基)乙基]吡咯啶-2,5-二酮(24mg，0.07mmol)於乙醇(0.4mL)中之混合物在105℃下攪拌隔夜。將反應混合物藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=474.0。
實例197:N,N-二甲基-2-{3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}乙醯胺
步驟1.[3-(2-胺基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸第三丁酯
向1H-吡唑-5-基酸(0.2g，2mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之溶液中添加溴乙酸1,1-二甲基乙酯(0.38g，2mmol)及碳酸鉀(0.74g，0.0054mol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應混合物中添加5-溴嘧啶-2-胺(0.40g，2.3mmol)及肆(三苯膦)鈀(0.1g，0.09mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物以EtOAc(3×30mL)萃取。將經合併之有機層以鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由RP-HPLC純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=276.0。
步驟2. 3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基乙酸第三丁酯
將[3-(2-胺基嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸第三丁酯(16mg，0.058mmol)及1-[2-氯-1-羥基-2-(1-喹啉-6-基環丙基)乙基]吡咯啶-2,5-二酮(20mg，0.058mmol)於乙醇(0.3mL)中之混合物在105℃下攪拌隔夜。將反應混合物藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物(10mg，37%)。LCMS:(M+H)=467.0。
步驟3. N,N-二甲基-2-{3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}乙醯胺
將3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基乙酸第三丁酯(10mg，0.02mmol)於三氟乙酸(0.5mL)及二氯甲烷(0.5mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將揮發物在減壓下移除。將殘餘物[LCMS:(M+H)=411.0]溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中且以二甲胺(於THF中2 M，0.016mL，0.032mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(11mg，0.026mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(11 μL，0.064mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且接著藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=438.1。
實例198:N-[(1S)-1-(吖丁啶-1-基羰基)-2,2-二甲基丙基]-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
步驟1. (2S)-2-(2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺基)-3,3-二甲基丁酸第三丁酯
此化合物係使用與實例163 之彼等程序類似的程序自2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲酸製備。LCMS:(M+H)=594.2。
步驟2. (2S)-2-(2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺基)-3,3-二甲基丁酸
將於2.0ml 4 N HCl中之(2S)-2-(2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺基)-3,3-二甲基丁酸第三丁酯(60mg，0.1mmol)於1,4-二噁烷中之混合物攪拌1小時。將混合物濃縮以產生呈HCl鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=538.1。
步驟3. N-[(1S)-1-(吖丁啶-1-基羰基)-2,2-二甲基丙基]-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
將N,N-二異丙基乙基胺(14 μL，0.084mmol)添加至(2S)-2-(2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺基)-3,3-二甲基丁酸(15mg，0.028mmol)、吖丁啶鹽酸鹽(3.9mg，0.042mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(18mg，0.042mmol)於N,N-二甲基甲 醯胺(0.5mL)中之混合物。在室溫下攪拌隔夜後，將反應混合物藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=577.2。
實例199:N-[2-(二甲胺基)-1-甲基-2-側氧基乙基]-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
步驟1. 2-[(4-溴-2-氟苯甲醯基)胺基]丙酸甲酯
將N,N-二異丙基乙基胺(2.0mL，0.011mol)添加至2-胺基丙酸甲酯鹽酸鹽(0.64g，0.0046mol)、4-溴-2-氟苯甲酸(1.0g，0.0046mol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(2.12g，0.00479mol)於N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL，0.129mol)中之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，以飽和碳酸氫鈉(25mL)中止且以EtOAc(3×40mL)萃取。將經合併之有機層以鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法使用於己烷中之60% EtOAc純化以產生所要產物(1.33g，96%)。LCMS:(M+H)=303.9/305.9。
步驟2. 2-{[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯基]胺基}丙酸
將碳酸鉀(0.35g，2.5mmol)於水(2mL)中之溶液添加至2-[(4-溴-2-氟苯甲醯基)胺基]丙酸甲酯(0.5g，1.6mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺(0.38g， 1.3mmol)及肆(三苯膦)鈀(0.07g，0.06mmol)於甲苯(4mL)及乙醇(2mL)中之混合物中。將所得混合物在120℃下加熱15分鐘。將反應混合物以乙醚(3×10mL)萃取以移除雜質。將水層以HCl水溶液調整至pH 7，且藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物(0.40g，100%)。LCMS:(M+H)=305.0。
步驟3. 2-(2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺基)丙酸
將2-[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-2-氟苯甲醯基]胺基丙酸(0.20g，0.66mmol)及氯(1-喹啉-6-基環丙基)乙醛(0.19g，0.79mmol)於乙醇(4.0mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。將混合物濃縮以產生粗產物。LCMS:(M+H)=496.1。
步驟4. N-[2-(二甲胺基)-1-甲基-2-側氧基乙基]-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
將N,N-二異丙基乙基胺(31 μL，0.18mmol)添加至2-(2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺基)丙酸(29.7mg，0.06mmol)、二甲胺(4.0mg，0.09mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻(40mg，0.09mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且藉由RP-HPLC(pH 10)純化以產生所要產物。LCMS:(M+H)=523.1。
實例200:N-(2-吖丁啶-1-基-1-甲基-2-側氧基乙基)-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例199 之彼等程序類似的程序自2-(2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯基胺基)丙酸製備。LCMS:(M+H)=535.1。
實例201:2-氟-N-2-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基乙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例199 之彼等程序類似的程序自2-(2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯基胺基)丙酸製備。LCMS:(M+H)=579.2。
實例202:2-氟-N-[(1-羥基環丙基)甲基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]苯甲醯胺
此化合物係使用與實例123 之彼等程序類似的程序自4- [7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=469.1。
實例203:4-(氰基甲基)-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯
步驟1. 4-(氰基亞甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向第三丁醇鉀於THF(26.3mL)中之1.0 M溶液中逐滴添加氰基甲基磷酸二乙酯(4.47mL，0.0276mol)於THF(33.6mL)中之溶液。將反應物溫至室溫且接著再冷卻至0℃。接著，向反應混合物中添加4-側氧基-1-哌啶甲酸第三丁酯(5.0g，0.025mol)於THF(6.72mL)中之溶液。將反應物溫至室溫且攪拌隔夜。以水中止後，將混合物以EtOAc萃取。將經合併有機層以鹽水洗滌，乾燥且濃縮。將粗混合物藉由以於己烷中之EtOAc(0-60%)溶離之矽膠層析法純化以產生所要產物(5.4g，96.81%)。LCMS:(M+Na)=244.9，(M-56+H)=167.0。
步驟2. 4-(氰基甲基)-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯
將1,8-二氮二環[5.4.0]十一碳-7-烯(68 μL，0.46mmol)添加至6-[2-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基] 甲基喹啉(50.0mg，0.153mmol)及4-(氰基亞甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.068g，0.30mmol)於乙腈(1mL)中之混合物中。將反應物在60℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將混合物藉由矽膠層析法使用於CH2 Cl2 中之EtOAc(0-70%)純化以產生所要產物(30mg，35.7%)。LCMS:(M+H)=550.5。
步驟3.(4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-4-基)乙腈
將三氟乙酸(0.5mL)添加至4-(氰基甲基)-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.015g，0.000027mol)於二氯甲烷(0.5mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將揮發物在減壓下移除以產生呈TFA鹽形式之所要產物，其未經進一步純化直接用於下一步驟中。LCMS:(M+H)=450.5。
步驟4. 4-(氰基甲基)-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯
將氯甲酸甲酯(2.6 μL，0.033mmol)添加至(4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-4-基)乙腈(5.0mg，0.011mmol)及三乙胺(6.2 μL，0.044mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時，且接著藉由RP-HPLC(pH=2)純化以產生呈TFA鹽形式之所要產物。LCMS:(M+H)=508.5。
實例204:4-(氰基甲基)-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸乙酯
此化合物係使用與實例203 ，步驟4之彼等程序類似的程序自(4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-4-基)乙腈起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=522.4。
實例205:(1-乙醯基-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三 -2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-4-基)乙腈
此化合物係使用與實例203 ，步驟4之彼等程序類似的程序自(4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-4-基)乙腈起始製備為TFA鹽。LCMS:(M+H)=492.4。
實例A
活體外c-Met激酶檢定
活體外篩檢化合物抑制c-Met激酶活性之能力。如文獻(Wang, X.等人，Mol. Cancer Ther. 2003, 2(11):1085-1092;Calic, M.等人，Croatica Chemical ACTA. 2005, 78(3):367-374)中所述使用一些修正測定化合物抑制c-Met激酶之IC50 值。簡言之，對於此檢定使用組胺酸標記之c-Met催化域 融合蛋白(Invitrogen，# PV3143)。IC50 量測係基於塗覆(每孔0.01mg)於96孔微量培養盤(R&D systems，# DY990)上之聚Glu-Tyr(Sigma-Aldrich，# P0275)的磷酸化程度。反應係在含有50 mM HEPES(pH 7.5)、10mM MnCl2 、10 mM MgCl2 、0.5 mM DTT、100 μM Na3 VO4 、5 μM ATP(Cell Signaling Technology，# 9804)及連續稀釋之個別化合物的50 μL溶液中進行。反應在30℃下持續25分鐘。反應完成後，將培養盤內容物丟棄。接著將培養盤以TBS-T(每孔250 μL，5x)洗滌且接著以含有1% BSA之TBS-T阻斷2小時。將培養盤內容物丟棄，且接著添加100 μL(每孔)稀釋(1:60,000倍)於含有TBS-T之1% BSA中的過氧化酶標記之抗磷酸酪胺酸抗體(Sigma, # A5964)且培育1小時。將培養盤以TBS-T(每孔250 μL，5x)洗滌且隨後使用100 μL H2 O2 及四甲基聯苯胺(R&D Systems，# DY999)(1:1混合物)進行顏色反應。在數分鐘內以100 μL 2 N H2 SO4 停止反應。立即使用在540nm下波長校正之微量培養盤讀取器在450nm下量測光學密度。使用GraphPad Prism軟體計算IC50 值。測定激酶之線性範圍(亦即，速率保持與初始速率相等之時間段)且在此範圍內進行IC50 測定。
Wang, X.，等人.Potent and selective inhibitors of the Met [hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) receptor] tyrosine kinase block HGF/SF-induced tumor cell growth and invasion. Mol. Cancer Ther. 2003, 2(11):1085-1092。
Calic, M.，等人.Flavonoids as inhibitors of Lck and Fyn kinases. Croatica Chemica ACTA. 2005, 78(3):367-374。
下文提供本發明某些化合物之IC50 資料。
實例B
細胞增殖/存活檢定
代表各種人類癌症(SNU-1及SUN-5胃癌、A549及NCI-H441肺癌、U-87神經膠母細胞瘤、HT-29結腸癌、786-O腎癌、PC-3胰腺癌)之細胞株可自美國典型培養物收藏中心(American Type Culture Collection)獲得且常規維持於ATCC推薦之培養基及條件下。對於個別細胞株而言可預先測定增殖/存活檢定中所用之最佳細胞密度。篩檢化合物抑制細胞增殖/存活之能力且測定IC50 值。以下為SNU-5及SNU-1細胞增殖/存活檢定之例示性方案。將SNU-5及SNU-1細胞分別以在每孔100 μL最終體積之含有2% FBS且補充有連續稀釋之個別化合物的適當培養基中每孔4000個細胞及每孔2000個細胞之密度接種於96孔細胞培養盤中。培育72小時後，向各孔中添加24 μL CellTiter 96® AQueous One Solution試劑(Promega，# G3581)(最終濃度=333 μg/mL)且將培養盤在37℃培養箱中再培育2小時。使用在650nm下波長校正之微量培養盤讀取器在490nm下在線性範圍中量測光學密度。使用GraphPad Prism軟體計算IC50 值。對於使用A549、NCI-H441、U-87、HT-29、786-0及PC-3細胞之增殖檢定而言，首先使細胞在低血清條件(0.1-0.5% FBS，於適當培養基中)下饑餓48小時，接著以不同濃度之化合物處理2小時。在將細胞以HGF(50ng/mL)(R&D，# 294-HGN)處理24小時後，添加CellTiter 96® AQueous One Solution試劑且將培養盤培育2小時。使 用培養盤讀取器記錄結果。認為具有10 μM或更小之IC50 的化合物具有活性。
實例C
基於細胞之c-Met磷酸化檢定
可使用免疫印跡分析及基於ELISA之c-Met磷酸化檢定來評估化合物對相關細胞株(SNU-5胃癌、A549及NCI-H441肺癌、U-87神經膠母細胞瘤、HT-29結腸癌、786-O腎癌及PC-3胰腺癌細胞株及HUVEC細胞株)中之c-Met磷酸化的抑制作用。使細胞於適當培養基中生長且以各種濃度之個別化合物處理。對於SNU-5、HT-29、786-0細胞而言，使細胞於補充有0.2%或2% FBS之適當培養基中生長且以化合物處理3-4小時。使用獲自Biosource International之試劑及方案(# FNN0011)以略微修正製備全細胞蛋白質提取物。簡言之，藉由在4℃下在具有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之溶解緩衝液[50mM HEPES(pH 7.5)、100mM NaCl、1.5mM MgCl2 、10%甘油、1% Triton X-100、1mM原釩酸鈉、1mM氟化鈉、抗蛋白酶(aprotinin)(2 μg/mL)、亮肽素(leupeptin)(2 μg/mL)、胃酶抑素A(2 μg/mL)及苯基甲基磺醯基氟(1 mM)]中培育來製備蛋白質提取物。藉由在14,000xg下離心20分鐘來清除蛋白質提取物之細胞碎片。對於A549、H441、U-87及PC-3細胞而言，使細胞血清(0.2%FBS)饑餓至少24小時，接著以各種濃度之化合物預處理至少1小時。在將細胞以HGF(50 ng/mL)處理10分鐘後，製備全細胞提取物。
免疫印跡分析
自商業來源獲得相關抗體：包括抗人類c-Met (Santa Cruz Biotechnology，# sc-161)及抗磷酸化c-Met(Biosource International，pY1230/4/5及pY1003)之兔多株抗體。對於免疫印跡而言，將來自個別處理條件之10-20 μg蛋白質提取物藉由10% SDS-PAGE凝膠電泳解析，且電轉移至硝化纖維素(或PVDF)膜。將膜在含有3%牛乳及0.1% Tween-20之PBS中阻斷1小時，且接著與初級抗c-Met抗體於阻斷溶液中一起培育1小時。3次洗滌後，將膜與適當辣根接合二次抗體一起培育1小時。最終洗滌後，將印跡與化學發光偵測試劑一起培育5分鐘且曝露於X射線膜。將影像掃描、量化且以總c-Met校正，且計算IC50 值。認為具有10 μM或更小之IC50 的化合物具有活性。
ELISA
根據製造商說明(R&D Systems，#DYC2480)使用人類磷酸-c-Met ELISA套組分析細胞蛋白質提取物。預先測定個別細胞株之蛋白質提取物的最佳量。簡言之，對於檢定而言，在96孔微量培養盤中以捕捉抗人類c-Met抗體來捕捉適當量之蛋白質提取物，歷時2小時。洗滌後，添加偵測抗體(HRP接合抗磷酸酪胺酸抗體)且培育2小時。再洗滌後，將100 μL底物溶液(H2 O2 與四甲基聯苯胺之1:1混合物)添加至各孔中且在顯色期間之適當時間量內將反應以2 N H2 SO4 停止。使用在540nm下波長校正之微量培養盤讀取器在450nm下在線性範圍中量測光學密度。使用GraphPad Prism軟體計算IC50 值。認為具有10 μM或更小之IC50 的化合物具有活性。
除彼等本文所述者外，本發明之各種修正對彼等熟習先前所述之此項技術者而言亦將為顯而易見的。亦希望該等修正在隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考案(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以引用的方式全部併入本文中。

Claims (70)

  1. 一種式I之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A為N或CR3 ；Cy1 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W-X-Y-Z取代；Cy2 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W'-X'-Y'-Z'取代；L1 為(CR4 R5 )m 、(CR4 R5 )p -(伸環烷基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p O(CR4 R5 )q 或(CR4 R5 )p S(CR4 R5 )q ，其中該伸環烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(=NRg )NRc Rd 、NRc C(=NRg )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd ；L2 為(CR7 R8 )r 、(CR7 R8 )s -(伸環烷基)-(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s -(伸芳基)-(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s -(伸雜環烷基) -(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s -(伸雜芳基)-(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s O(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s s(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s C(O)(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s C(O)NR9 (CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s C(O)O(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s OC(O)(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s OC(O)NR9 (CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s NR9 (CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s NR9 C(O)NR9 (CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s S(O)(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s S(O)NR7 (CR8 R9 )t 、(CR7 R8 )s S(O)2 (CR7 R8 )t 或(CR7 R8 )s S(O)2 NR9 (CR7 R8 )t ，其中該伸環烷基、伸芳基、伸雜環烷基或伸雜芳基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy4 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、C(=NRg )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRg )NRc1 Rd1 、P(Rf1 )2 、P(ORe1 )2 、P(O)Re1 Rf1 、P(O)ORe1 ORf1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ；R1 為H或-W"-X"-Y"-Z"；R2 為H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、ORA 、SRA 、C(O)RB 、C(O)NRC RD 、C(O)ORA 、OC(O)RB 、OC(O)NRC RD 、NRC RD 、NRC C(O)RB 、NRC C(O)NRC RD 、NRC C(O)ORA 、S(O)RB 、S(O)NRC RD 、S(O)2 RB 、NRC S(O)2 RB 或S(O)2 NRC RD ；R3 為H、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、CN、 NO2 、ORA 、SRA 、C(O)RB 、C(O)NRC RD 、C(O)ORA 、OC(O)RB 、OC(O)NRC RD 、NRC RD 、NRC C(O)RB 、NRC C(O)NRC RD 、NRC C(O)ORA 、S(O)RB 、S(O)NRC RD 、S(O)2 RB 、NRC S(O)2 RB 及S(O)2 NRC RD ；其中該環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基或C1-6 烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy5 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、C(=NRg )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRg )NRc1 Rd1 、P(Rf1 )2 、P(ORe1 )2 、P(O)Re1 Rf1 、P(O)ORe1 ORf1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ；或R2 及-L2 -Cy2 鍵聯在一起形成下式之基團： 其中環B為稠合芳基或稠合雜芳基環，各自視情況經1個、2個或3個-W'-X'-Y'-Z'取代；R4 及R5 係獨立地選自H、鹵基、OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、雜環烷基、環烷基、C1-6 鹵烷基、CN及NO2 ；或R4 及R5 與其所連接之C原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員環烷基或雜環烷基環，各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、 OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、雜環烷基、環烷基、C1-6 鹵烷基、CN及NO2 ；R7 及R8 係獨立地選自H、鹵基、OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、CN及NO2 ；或R7 及R8 與其所連接之C原子一起形成3員、4員、5員、6員或7員環烷基或雜環烷基環，各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、CN及NO2 ；R9 為H、C1-6 烷基、C2-6 烯基或C2-6 炔基；W、W'及W"係獨立地不存在或獨立地選自C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、O、S、NRh 、CO、COO、CONRh 、SO、SO2 、SONRh 及NRh CONRi ，其中C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基及C2-6 伸炔基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、OH、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基及C2-8 二烷基胺基；X、X'及X"係獨立地不存在或獨立地選自C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環烷基，其中C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環烷基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO2 、OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-8 烷氧 基烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C2-8 烷氧基烷氧基、環烷基、雜環烷基、C(O)ORj 、C(O)NRh Ri 、胺基、C1-6 烷基胺基及C2-8 二烷基胺基；Y、Y'及Y"係獨立地不存在或獨立地選自C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、O、S、NRh 、CO、COO、CONRh 、SO、SO2 、SONRh 及NRh CONRi ，其中C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基及C2-6 伸炔基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、OH、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、胺基、C1-6 烷基胺基及C2-8 二烷基胺基；Z、Z'及Z"係獨立地選自H、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、C(=NRg )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRg )NRc2 Rd2 、P(Rf2 )2 、P(ORe2 )2 、P(O)Re2 Rf2 、P(O)ORe2 ORf2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、S(O)2 NRc2 Rd2 、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、 NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、C(=NRg )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRg )NRc2 Rd2 、P(Rf2 )2 、P(ORe2 )2 、P(O)Re2 Rf2 、P(O)ORe2 ORf2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ；其中兩個相鄰-W-X-Y-Z與其所連接之原子一起視情況形成稠合之4員-20員環烷基環或稠合之4員-20員雜環烷基環，各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)ORa3 、C(=NRg )NRc3 Rd3 、NRc3 C(=NRg )NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、S(O)2 NRc3 Rd3 、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基；其中兩個相鄰-W'-X'-Y'-Z'與其所連接之原子一起視情況形成稠合之4員-20員環烷基環或稠合之4員-20員雜環烷基環，各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、OC(O)Rb3 、OC(O)NRc3 Rd3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)ORa3 、C(=NRg )NRc3 Rd3 、NRc3 C(=NRg )NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、S(O)2 NRc3 Rd3 、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基； Cy3 、Cy4 及Cy5 係獨立地選自芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、OC(O)Rb4 、OC(O)NRc4 Rd4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(O)Rb4 、NRc4 C(O)NRc4 Rd4 、NRc4 C(O)ORa4 、C(=NRg )NRc4 Rd4 、NRc4 C(=NRg )NRc4 Rd4 、P(Rf4 )2 、P(OR4 )2 、P(O)Re4 Rf4 、P(O)ORe4 ORf4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 、NRc4 S(O)2 Rb4 及S(O)2 NRc4 Rd4 ；RA 為H、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基及C1-4 烷基之取代基取代；RB 為H、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該C1-4 烷基、C2-4 烯基或C2-4 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基及C1-4 烷基之取代基取代；RC 及RD 係獨立地選自H、C1-4 烷基、C2-4 烯基或C2-4 炔基，其中該C1-4 烷基、C2-4 烯基或C2-4 炔基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基及C1-4 烷基之取代基取代；或RC 及RD 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員 或7員雜環烷基或雜芳基，各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基及C1-4 烷基之取代基取代；Ra 、Ra1 、Ra2 、Ra3 及Ra4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基之取代基取代；Rb 、Rb1 、Rb2 、Rb3 及Rb4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基之取代基取代；Rc 及Rd 係獨立地選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基， 其中該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基之取代基取代；或Rc 及Rd 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基；Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基之取代基取代；或Rc1 及Rd1 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基；Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、芳基雜芳基、聯芳基、雜芳基環烷基、雜芳基雜環烷基、雜芳基芳基及聯雜芳基，其中該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、芳基雜芳基、聯芳基、雜芳基環烷基、雜芳基雜環烷基、雜芳基芳基及聯雜芳基各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、羥基烷基、氰基烷基、芳基、雜芳基、C(O)ORa4 、C(O)Rb4 、S(O)2 Rb3 、烷氧基烷基及烷氧基烷氧基；或Rc2 及Rd2 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、羥基烷基、氰基烷基、芳基、雜芳基、C(O)ORa4 、C(O)Rb4 、S(O)2 Rb3 、烷氧基烷基及烷氧基烷氧基；Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳 基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基之取代基取代；或Rc3 及Rd3 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基；Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-10 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基之取代基取代；或Rc4 及Rd4 與其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基或雜芳基，各自視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C1-6 鹵烷氧基；Re 、Re1 、Re2 及Re4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、(C1-6 烷氧基)-C1-6 烷基、C2-6 炔基、芳 基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基及雜環烷基烷基；Rf 、Rf1 、Rf2 及Rf4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基；Rg 為H、CN及NO2 ；Rh 及Ri 係獨立地選自H及C1-6 烷基；Rj 為H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基；m為1、2、3、4、5或6；p為0、1、2、3或4；q為0、1、2、3或4；r為0、1、2、3、4、5或6；s為0、1、2、3或4；及t為0、1、2、3或4；其限制條件為，若A為CH，則L1 不為CO或(CR4 R5 )u ，其中u為1，且其中雜芳基係指具有至少一個選自由氧、氮及硫所組成之群的雜原子環成員之芳族雜環；其中雜芳基可包括單環及多環系統，其中雜芳基具有1至4個雜原子；其中雜環烷基係指非芳族雜環，其中一或多個成環原子為選自由O、N及S所組成之群之雜原子；且其中雜環烷基可包括單環或多環系統；其中雜環烷基具有1至4個 雜原子；且其中芳基係指C6-20 芳基、雜芳基係指C3-20 雜芳基、環烷基係指C3-20 環烷基、雜環烷基係指C3-20 雜環烷基、伸環烷基係指C3-20 伸環烷基、伸芳基係指C6-20 伸芳基、伸雜環烷基係指C3-20 伸雜環烷基、伸雜芳基係指C3-20 伸雜芳基、烷氧基係指C1-6 烷氧基及烷基係指C1-6 烷基。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為N。
  3. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為CR3 。
  4. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為CH。
  5. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 為芳基或雜芳基，各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W-X-Y-Z取代。
  6. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 為芳基，視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W-X-Y-Z取代。
  7. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 為雜芳基，視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W-X-Y-Z取代。
  8. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 為喹啉基，視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W-X-Y-Z取代。
  9. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 為喹啉基。
  10. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2 為芳基或雜芳基，各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W'-X'-Y'-Z'取代。
  11. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2 為芳基或雜芳基，各自視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W'-X'-Y'-Z'取代，其中該-W'-X'-Y'-Z'中之至少一者為C(O)NRc2 Rd2 。
  12. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為(CR4 R5 )m 、(CR4 R5 )p -(伸環烷基)-(CR4 R5 )q 、(CR4 R5 )p O(CR4 R5 )q 或(CR4 R5 )p S(CR4 R5 )q ，其中該伸環烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(=NRg )NRc Rd 、NRc C(=NRg )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
  13. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為(CR4 R5 )m 或(CR4 R5 )p -(伸環烷基)-(CR4 R5 )q ，其中該伸環烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、 C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(=NRg )NRc Rd 、NRc C(=NRg )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
  14. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為CH2 或CH2 CH2 或伸環烷基。
  15. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為CH2 或伸環丙基。
  16. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為(CR4 R5 )p -(伸環烷基)-(CR4 R5 )q ，其中該伸環烷基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy3 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa 、SRa 、C(O)Rb 、C(O)NRc Rd 、C(O)ORa 、OC(O)Rb 、OC(O)NRc Rd 、NRc Rd 、NRc C(O)Rb 、NRc C(O)NRc Rd 、NRc C(O)ORa 、C(=NRg )NRc Rd 、NRc C(=NRg )NRc Rd 、P(Rf )2 、P(ORe )2 、P(O)Re Rf 、P(O)ORe ORf 、S(O)Rb 、S(O)NRc Rd 、S(O)2 Rb 、NRc S(O)2 Rb 及S(O)2 NRc Rd 。
  17. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為伸環烷基。
  18. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為伸環丙基。
  19. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為(CR4 R5 )p O(CR4 R5 )q 或(CR4 R5 )p S(CR4 R5 )q 。
  20. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1 為O或S。
  21. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2 為(CR7 R8 )r 。
  22. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2 為(CR7 R8 )r 且r為0。
  23. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2 為(CR7 R8 )r 、(CR7 R8 )s -(伸環烷基)-(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s -(伸芳基)-(CR7 R8 )t 、(CR7 R8 )s -(伸雜環烷基)-(CR7 R8 )t 或(CR7 R8 )s -(伸雜芳基)-(CR7 R8 )t ，其中該伸環烷基、伸芳基、伸雜環烷基或伸雜芳基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy4 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、C(=NRg )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRg )NRc1 Rd1 、P(Rf1 )2 、P(ORe1 )2 、P(O)Re1 Rf1 、P(O)ORe1 ORf1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 。
  24. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2 為(CR7 R8 )r 、(CR7 R8 )s -(伸環烷基)-(CR7 R8 )t 或(CR7 R8 )s -(伸芳基)-(CR7 R8 )t ，其中該伸環烷基或伸芳基視情況經1 個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy4 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、C(=NRg )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRg )NRc1 Rd1 、P(Rf1 )2 、P(ORe1 )2 、P(O)Re1 Rf1 、P(O)ORe1 ORf1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rd1 、NRc1 S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 。
  25. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2 為(CR7 R8 )s -(伸環烷基)-(CR7 R8 )t 或(CR7 R8 )s -(伸芳基)-(CR7 R8 )t ，其中該伸環烷基或伸芳基視情況經1個、2個或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy4 、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)ORa1 、C(=NRg )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRg )NRc1 Rd1 、P(Rf1 )2 、P(ORe1 )2 、P(O)Re1 Rf1 、P(O)ORe1 ORf1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 。
  26. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2 為伸環烷基或伸芳基。
  27. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2 為伸芳基。
  28. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Cy2 為芳基，視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W'-X'-Y'-Z'取代。
  29. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2 為雜芳基，視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W'-X'-Y'-Z'取代。
  30. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2 為環烷基，視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W'-X'-Y'-Z'取代。
  31. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy2 為雜環烷基，視情況經1個、2個、3個、4個或5個-W'-X'-Y'-Z'取代。
  32. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為H。
  33. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H。
  34. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為H。
  35. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為H。
  36. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 為H。
  37. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 為H。
  38. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R8 為H。
  39. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9 為H。
  40. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-W-X-Y-Z為鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、C(=NRg )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRg )NRc2 Rd2 、P(Rf2 )2 、P(ORe2 )2 、P(O)Re2 Rf2 、P(O)ORe2 ORf2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、S(O)2 NRc2 Rd2 、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、C(=NRg )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRg )NRc2 Rd2 、P(Rf2 )2 、P(ORe2 )2 、P(O)Re2 Rf2 、P(O)ORe2 ORf2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 。
  41. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-W-X-Y-Z為鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa2 、SRa2 、 C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、C(=NRg )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRg )NRc2 Rd2 、P(Rf2 )2 、P(ORe2 )2 、P(O)Re2 Rf2 、P(O)ORe2 ORf2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 或S(O)2 NRc2 Rd2 。
  42. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-W-X-Y-Z為鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、N3 或ORa2 。
  43. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-W-X-Y-Z為ORa2 。
  44. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-W-X-Y-Z為甲氧基。
  45. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-W'-X'-Y'-Z'為鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、C(=NRg )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRg )NRc2 Rd2 、P(Rf2 )2 、P(ORe2 )2 、P(O)Re2 Rf2 、P(O)ORe2 ORf2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、S(O)2 NRc2 Rd2 、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷 基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、C(=NRg )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRg )NRc2 Rd2 、P(Rf2 )2 、P(ORe2 )2 、P(O)Re2 Rf2 、P(O)ORe2 ORf2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 。
  46. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-W'-X'-Y'-Z'為鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO2 、N3 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)ORa2 、C(=NRg )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRg )NRc2 Rd2 、P(Rf2 )2 、P(ORe2 )2 、P(O)Re2 Rf2 、P(O)ORe2 ORf2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 或S(O)2 NRc2 Rd2 。
  47. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-W'-X'-Y'-Z'為鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、N3 、ORa2 或C(O)NRc2 Rd2 。
  48. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-W'-X'-Y'-Z'為鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、CN、NO2 、N3 或ORa2 。
  49. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中-W'-X'-Y'-Z'為鹵基或C(O)NRc2 Rd2 。
  50. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIa或IIb：
  51. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式III：
  52. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式VIII：
  53. 如請求項1之化合物，其係選自：2-(4-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三；2-(4-氟苯基)-7-[1-(4-甲氧基苯基)環丙基]咪唑并[1,2-b]-[1,2,4]-三；6-(1-(2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基)環丙基)喹啉； 6-(4-氟苯基)-3-(1-(4-甲氧基苯基)環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；6-(1-(6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)環丙基)喹啉；2-氟-N -甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-(4-溴-3-氟苯基)-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三；2-氟-4-(3-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-N-甲基苯甲醯胺；2-氯-4-3-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基-N-甲基苯甲醯胺；2-氟-N-甲基-4-[3-(喹啉-6-基硫基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-氯-N -甲基-4-[3-(喹啉-6-基硫基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-氟-4-[7-(喹啉-6-基硫基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲酸甲酯；2-(4-溴-3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三；3-(4-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；6-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶；2-氯-N-甲基-4-[3-(喹啉-6-基氧基)咪唑并[1,2-a]嘧啶- 6-基]苯甲醯胺；2-氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；6-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-a]嘧啶；2-(4-氟苯基)-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三；6-(1-{6-[3-氟-4-(1-甲基-2-側氧基(oxo)-2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉；6-{1-[6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉；6-{1-[6-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉；N,N-二甲基-1-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(carboxamide)；N-[1-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)乙基]-1-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-環己基-3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺；3-(1-喹啉-6-基環丙基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-甲醯胺；N-環丁基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；6-(1-{6-[4-(吖丁啶(Azetidin)-1-基羰基)苯基]咪唑并 [1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉；N,N-二甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲醯胺；N-(1-苯甲基吡咯啶-3-基)-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-(1-吡啶-2-基哌啶-4-基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-(1-吡啶-2-基乙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；6-{1-[6-(4-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉；N-[1-(甲氧基甲基)環丁基]-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-(1-吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；6-[1-(6-{4-[(3-吡啶-2-基吡咯啶-1-基)羰基]苯基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)環丙基]喹啉；6-{1-[6-(4-[(3S)-3-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基]羰基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉；N-[2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基 環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-(2-苯氧基乙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-(1S)-2,2-二甲基-1-[(甲胺基)羰基]丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-(1S)-1-[(二甲胺基)羰基]-2,2-二甲基丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-[(1S)-1-(吖丁啶-1-基羰基)-2,2-二甲基丙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-環丙基-3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-(吡啶-2-基甲基)-3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N,N-二甲基-3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-甲基-3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-[(1S)-1-甲基-2-(甲胺基)-2-側氧基乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-[(1R)-1-甲基-2-(甲胺基)-2-側氧基乙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；(3R)-1-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯基}吡咯啶-3-腈；4-{5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基] 吡啶-2-基}-哌-1-甲酸甲酯；6-[1-(6-{6-[4-(甲磺醯基)哌-1-基]吡啶-3-基}咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)環丙基]喹啉；N,N-二甲基-4-{5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-基}哌-1-甲醯胺；N-(1S)-1-[(二甲胺基)羰基]2-甲基丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-1-[(二甲胺基)羰基]環丁基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-[(1S)-1-(吖丁啶-1-基羰基)-2,2-二甲基丙基]-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲醯胺；N-(1S)-2,2-二甲基-1-[(甲胺基)羰基]丙基-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲醯胺；N-(1S)-1-[(環丙基胺基)羰基]-2,2-二甲基丙基-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(1S)-2-(二甲胺基)-1-甲基-2-側氧基乙基]-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(1R)-2-(二甲胺基)-1-甲基-2-側氧基乙基]-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲醯胺；6-(1-{6-[4-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]咪唑 并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉；1-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}環丙腈；N,N-二甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯磺醯胺；2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲基胺基甲酸甲酯；N'-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲基-N,N-二甲基脲；(3R)-1-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲基}吡咯啶-3-醇；6-(1-{6-[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉；3-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲基}-1,3-噁唑啶-2-酮；2-氟-N-甲基-4-[7-(喹喏啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；6-{1-[6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉；6-{1-[6-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉；6-{1-[6-(1,3-噻唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉；3-氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a] 嘧啶-6-基]苯甲醯胺；(3S)-1-{3-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯基}吡咯啶-3-醇；2,5-二氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2,5-二氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-環丙基-2,5-二氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2,5-二氟-N-(反-4-羥基環己基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；1-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}吡咯啶-2-酮；3-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮；4-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸乙酯；2-(4-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺；5-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；5-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺；6-(1-{6-[3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑并 [1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉；6-(1-{6-[1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉；6-(1-{6-[1-(1-苯甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉；6-{1-[6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉；N,N -二甲基-4-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲醯胺；4-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}環己醇；{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}乙腈；N -甲基-5-{4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯基}吡啶-2-甲醯胺；6-{1-[2-(4-嘧啶-5-基-苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基]環丙基}喹啉；6-(1-{2-[4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基}環丙基)喹啉；6-[1-(2-{4-[1-(甲磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]苯基}咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基)環丙基]喹啉；N,N-二甲基-5-{4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯基}吡啶-2-甲醯胺；6-(1-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基}環丙基)-喹啉；2-氟-N-(反-4-羥基環己基)-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-環丙基-2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-4-(7-(1-(喹啉-6-基)環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基)苯甲醯胺；4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲醯胺；N-(吡啶-2-基甲基)-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-環丙基-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-環丁基-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-(1-吡啶-2-基環丙基)-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-[(1S)-1-苯甲基-2-羥基乙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙 基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；(3R)-1-{4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯基}吡咯啶-3-醇；4-(7-(1-(喹啉-6-基)環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺；N-環丙基-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-[1-(甲氧基甲基)環丁基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2-甲基丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-[4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]-N-1,3-噻唑-2-基苯甲醯胺；N-嘧啶-4-基-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-[4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-{(1R)-1-[(二甲胺基)羰基]-2-甲基丙基}-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-環丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2- b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺；(3R)-1-{2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯基}吡咯啶-3-醇；2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(反-4-羥基環己基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；6-{2-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7-基甲基}喹啉；3-{2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮；N-(1S)-2,2-二甲基-1-[(甲胺基)羰基]丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-(1S)-1-[(二甲胺基)羰基]-2,2-二甲基丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-[(1S)-1-(吖丁啶-1-基羰基)-2,2-二甲基丙基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺； N-{(1S)-1-[(二甲胺基)羰基]-3-甲基丁基}-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-{(1R)-3-甲基-1-[(甲胺基)羰基]丁基}-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-{(1R)-1-[(二甲胺基)羰基]-3-甲基丁基}-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-[(1R)-1-(吖丁啶-1-基羰基)-3-甲基丁基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；3-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]-1H-吡唑-1-基}丙腈；4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]-1H-吡唑-1-基乙腈；2-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙醯胺；4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；2-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(2-羥基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)環丁基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基) 咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-(環丙基甲基)-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)苯甲醯胺；N-[2-(二甲胺基)乙基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(吡啶-2-基甲基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(吡啶-3-基甲基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(吡啶-4-基甲基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(2-吡啶-2-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(1-吡啶-3-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(1-吡啶-4-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑 并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2,2-二甲基丙基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[1-(羥基甲基)環戊基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(反-4-羥基環己基)-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；N-環丙基-2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；6-{1-[6-(3-氟-4-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]羰基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基]環丙基}喹啉；2-氟-N-(吡啶-2-基甲基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(1-吡啶-2-基環丙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(1-吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6- 基]-N-[(3R)-四氫呋喃-3-基]苯甲醯胺；2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲醯胺；N-環丙基-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2-甲基丙基]-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-氟-N-甲基-N-2-[甲基(吡啶-2-基)胺基]乙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-氯-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-氯-N-環丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-氯-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-N-(四氫呋喃-3-基)苯甲醯胺；2-氯-N-(1-吡啶-2-基乙基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；6-(1-{6-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氯苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基}環丙基)喹啉；2-氯-N-(1-吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-氯-N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-4-[3-(1-喹啉- 6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-氯-N-(1S)-1-[(二甲胺基)羰基]-2-甲基丙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-環丙基-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]異吲哚啉-1-酮；2-乙基-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]異吲哚啉-1-酮；2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]異吲哚啉-1-酮；2-(吡啶-2-基甲基)-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]異吲哚啉-1-酮；2-甲基-5-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]異吲哚啉-1-酮；N-乙基-1-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}環丙烷甲醯胺；N-(1-吡啶-2-基乙基)-1-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}環丙烷甲醯胺；N-[1-甲基-2-(吡啶-2-基氧基)乙基]-1-{4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}環丙烷甲醯胺；2-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-2-羥基-N-甲基乙醯胺；2-{2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯基}-2-羥基-N,N-二甲基乙醯胺；N-(3-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-7- 基]甲基苯基)-N'-乙基脲；2-(2,3-二氯苯基)-7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-3-胺；2,3-二氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；6-二氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-氟-N-甲基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯磺醯胺；N,N-二甲基-2-{3-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1H-吡唑-1-基}乙醯胺；N-[(1S)-1-(吖丁啶-1-基羰基)-2,2-二甲基丙基]-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-[2-(二甲胺基)-1-甲基-2-側氧基乙基]-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；N-(2-吖丁啶-1-基-1-甲基-2-側氧基乙基)-2-氟-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-氟-N-2-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-1-甲基-2-側氧基乙基-4-[3-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[(1-羥基環丙基)甲基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺；4-(氰基甲基)-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2- b][1,2,4]三-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；4-(氰基甲基)-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸乙酯；(1-乙醯基-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-4-基)乙腈，或其醫藥學上可接受之鹽。
  54. 如請求項1之化合物，其為2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三-2-基]苯甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  55. 一種組合物，其包含如請求項54之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  56. 一種組合物，其包含如請求項1至54中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  57. 一種如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備抑制受體或非受體酪胺酸激酶之活性的藥物。
  58. 如請求項57之用途，其中該激酶屬於Met、PDGFR、HER、FLK、Src、Abl或Jak子家族。
  59. 如請求項57之用途，其中該激酶為c-Met、Ron、PDGFR β、c-kit、EGFR、HER2、KDR、flt-3、Src、Abl、Jak1、Jak2或Jak3激酶。
  60. 如請求項57之用途，其中該激酶為c-Met。
  61. 一種如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之用途，其係用於製備抑制細胞中HGF/c-Met激酶信號傳導路徑之藥物。
  62. 一種如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備抑制細胞之增殖活性之藥物。
  63. 一種如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備抑制患者腫瘤生長之藥物。
  64. 一種如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備抑制患者腫瘤轉移之藥物。
  65. 一種如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療患者疾病之藥物，其中該疾病係與HGF/c-MET信號傳導路徑失調相關。
  66. 如請求項65之用途，其中該疾病為癌症、動脈粥樣硬化、肺纖維化、腎纖維化及再生、肝病、過敏性病症、發炎性疾病、自體免疫病症、腦血管疾病、心血管疾病或與器官移植有關之病況。
  67. 一種如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療患者癌症之藥物。
  68. 如請求項67之用途，其中該癌症為癌瘤、肌肉骨骼肉瘤、軟組織肉瘤或造血惡性疾病。
  69. 如請求項67之用途，其中該癌症為膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、 腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波濟氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、黑素瘤、間皮瘤或韋爾姆氏瘤(Wilm's tumor)。
  70. 如請求項67之用途，其中該癌症為肺癌、肝癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、乳癌或胰腺癌。
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