TW570812B - Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant - Google Patents

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570812 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 各種哌啶烷醇化合物可作爲抗組織胺，抗過敏劑及氣 管舒張劑如揭示於 U.s. Patent Nos. 3,878,2 1 7、4,254，129 及4,285,957。許多以類哌啶烷醇化合物之配方的實施例揭 示如下。 J· Domet 及 D. Shah 於 U.S. Patent No. 4,929,605 中描 述一種固體單位劑量型式的藥學組成物，其中包括：治療 學上有效含量之哌啶烷醇化合物或其藥學上可接受的鹽類 、含量佔介於約0·1%至約6%組成物重量之藥學上可 接受的非離子或陽離子界面活性劑及含量佔介於約2 %至 約5 0%組成物重量之藥學上可接受的碳酸鹽。 N. Webb 及 G. Hammer 於 U.S. Patent No. 4,996,061 描 述一種壓製成多重錠劑型式的藥學組成物，包括具有能持 續釋放具有解充血療效的仿交感神經作用藥物配方的不連 續層及具有能立即釋放具有抗組織胺療效的哌啶烷醇配方 之不連續層，及視需要，加入具有解充血療效的仿交感神 經作用藥物。 H. Schock，et al.於 U.S. Patent No. 4,999,226 描述一 種多層的錠劑，內含布洛勞（ibuprofen )層、哌啶院醇抗 組織胺層、及交互散布在布洛勞及哌啶烷醇層之間的傳統 醫藥學的賦形劑層，其作用在於將其分隔。1 Schock等人曾 嚐試揭示一種兩層配方的錠劑，但由於哌啶烷醇在布洛勞 的存在下行化學降解而失敗。此外，嚐試用抗氧化劑降低 降解速率的努力亦告失敗。 呆紙张尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） _ a . 570812 A7 B7 五、發明説明（2 ) T. Ortyl，et al.於 International Application No. W〇9 6/267 26，9月6曰，1996公布中揭示一種固體單位劑 量型式之1藥學組成物，內含哌啶烷醇化合物及至少一種惰 性成份。 目前有數種含有多重治療劑的產品可用來治療如：感 冒、季節性鼻炎、靜脈竇頭痛症、竇炎等倂發症候學。此 類產品多數含有抗組織胺及仿交感神經作用的解充血劑。 由於此種組合產品可使患者在服藥一次後同時減緩數種症 狀，因而非常方便。 過去曾有人嚐試配製出一種多重抑制劑，內含持續釋 放配方的仿交感神經作用藥物僞麻黃素氯化氫、與類似 N. Webb 及 G. Hammer 在 U.S. Patent No. 4,996,061 中所揭 不的配方型式的即釋放型式呢u定院醇^ 4 —〔 4 一〔 4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一六氫吡啶基〕一 1 一羥基丁 基〕一 α，α —二甲基苯乙酸氯化氫。不過，此種配方卻 因未預期、且不可接受的裂解、及在最後壓製成錠片時其 錠劑的物理強度不可接受而終告失敗。 此外，也曾有人欲製備成單壓錠劑，其中將僞麻黃素 氯化氫持續釋放珠及立即釋放型式的4 一〔 4 一〔 4 一（ 羥基二苯基甲基）—1 一六氫吡啶基〕一 1 一羥基丁基〕 \ - α，α —二甲基苯乙酸氯化氫組合在單層錠劑中。不過 ，此種型式也未能成功，因爲在壓製錠劑過程收集到的部 份樣品及其含量均勻性的測試未能達到United States Pharmacopeia (USP)要求標準。 本紙張尺度適用中國國家標率（rNS ) Λ4規格(llOX 297公釐) Z ~~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 570812 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 本發明之目的即在提供一種口服劑量型雙層錠劑的藥 學組成物，可立即釋放哌啶烷醇化合物，並持續釋放具有 可接受的生物效性之各化合物的仿交感神經作用藥物。本 發明的另一個目的係在提供高度融合之雙層錠劑型式藥學 組成物，內含立即釋放型式的哌啶烷醇化合物及持續釋放 型式的仿交感神經作用藥物，使錠劑能在貯放過程中抗裂 解、具有可接受的物理強度及提供可接受的含量均勻性， 以符合U S P要求標準。本發明另一個目的係在提供雙層 錠劑，其內含溶解型態的哌啶烷醇（類似於ALLEGRA® 60 毫克膠囊）及溶解型態的仿交感神經作用藥物（較 SUDAFED® 120毫克錠劑慢）。 頃發現的一種雙層錠劑型新穎藥學組成物在口服之後 能提供立即有效的吸收力及哌啶烷醇（例如：4 -〔 4 -〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一六氫吡啶基〕一 1 一羥 基丁基〕一 α，α -二甲基苯乙酸氯化氫）之生物效性， 並提供有效的持續釋放及具仿交感神經作用藥物之生物效 性（例如：僞麻黃素氯化氫）。此外，本發明的新穎雙層 錠劑具備著可接受的含量均勻性（符合U S Ρ標準）、貯 放期可耐裂解及可接受的物理強度。此外，本發明的新穎 雙層錠劑提供溶解型態的4 一〔4 一〔4 一（羥基二苯基 甲基）一1 一六氣D比D定〕一 1—經基丁基〕一 α，α -二 甲基苯乙酸氯化氫（類似於ALLEGRA® 60毫克膠囊）及溶 解型態的僞麻黃素氯化氫（較SUDAFED® 120毫克錠劑慢 玉紙张尺度蛐用中國國家標蜱（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 570812 A7 B7 五、發明説明（4 ) 發明摘要 本發1明提供一種雙層錠劑之藥學組成物，該組成物含 (a )以配方（A)製備的第一分離層，該層內含具有解 充血療效量的仿交感神經作用藥物，或其藥學上可接受的 鹽類，含量約爲1 8%至約3 9%配方（A)之重量，及 第一載體鹼原料，此第一載體鹼原料混合物內含； (i )棕櫚蠟，含量約5 9%至約8 1%配方（A) 之重量；及 (ϋ )適當的抗黏劑，含量約爲0 · 2 5 %至約 2 · 00%配方（Α)之重量；其中該第一載體鹼原料能 持續的釋放仿交感神經作用的藥物；及 (b )以配方（Β )製備的第二分離層’該層內含具有抗 組織胺療效量之_啶烷醇，或其藥學上可接受的鹽類，含 量約爲1 5%至約3 0%配方（B)之重量’及第二載體 鹼原料，此第二載體鹼混合物含： 經满部屮吹#缚局妇工·消费合竹社印 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (i )約2 7%至約7 3%配方（B)重量之纖維素 稀釋劑； (η)約1 5%至約3 0%配方（B)重量之膠化前 的澱粉； (ffi)適當的崩解劑，含量約爲0·25%至約 6 · 0 0 %配方（B )之重量；及 (iv )適當的潤滑劑，含量約爲0 · 2 5 %至約 I紙张尺度ίί用中國函家標峰TrNS〉Λ4規格（210X297公漦） T- 570812 A7 — ___B7 五、發明説明（5 ) 2 · 〇 〇 %配方（B )之重量； (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 其中該第二載體鹼原料含可立即釋放之哌啶烷醇或其藥學 上可接受的鹽類。 本發明並提供一種雙層錠劑藥學組成物，內含： (a )以配方（A)製備的第一分離層，該層內含具有解 充血療效量的仿交感神經作用藥物，或其藥學上可接受的 鹽類，含量約爲1 8%至約3 9%配方（A)之重量，及 第一載體鹼原料，此第一載體鹼原料混合物內含； (i )棕櫚鱲，含量約59%至約8 1%配方（A) 之重量；及 (ϋ)適當的抗黏劑，含量約爲〇.25%至約 2 · 00%配方（Α)之重量；其中該第一載體鹼原料能 持續的釋放仿交感神經作用的藥物；及 (b )以配方（Β )製備的第二分離層，該層內含具有抗 組織胺療效量之哌啶烷醇（以下式代表，其中X之數目介 於約0至約5 ):

HCI xh2o ch3 I 3 C 一 co2h CH〇 及其各個光學同分異構物，含量約爲1 5%至約3 〇%配 方（B)之重量，及第二載體鹼原料，此第二載體鹼混合 本紙张尺度過用中國囤家標卒（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -8 570812 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 物含： (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

(i )約2 7%至約7 3 %配方（B )重量之纖維素 稀釋劑；I (ii)約1 5%至約3 0%配方（B)重量之膠化前 的澱粉； (iii )適當的崩解劑，含量約爲0 · 2 5 %至約 6· 00%配方（B)之重量；及 (iv )適當的潤滑劑，含量約爲0 · 2 5 %至約 2· 00%配方（B)之重量； 其中該第二載體鹼原料含可立即釋放之哌啶烷醇或其藥學 上可接受的鹽類。 此外，本發明提供一種雙層錠劑藥學組成物，內含： (a )以配方（A)製備的第一分離層，該層內含具有解 充血療效量的仿交感神經作用藥物，或其藥學上可接受的 鹽類，含量約爲2 5%至約3 3%配方（A)之重量，及 第一載體鹼原料，此第一載體鹼原料混合物內含； (i )棕櫚蠘，含量約6 6%至約74%配方（A) 之重量；及 (ϋ )適當的抗黏劑，含量約爲0 · 5 %至約 1 .50%配方（Α)之重量； 其中該第一載體鹼原料能持續的釋放仿交感神經作用的藥 物；及 (b )以配方（Β)製備的第二分離層，該層內含具有抗 4、紙張尺度適用中國CNsTa^7]1 0 ΓοΤ 570812 A7 B7 五、發明説明（7 ) 組織胺療效量之_啶烷醇（以下式代表’其中X之數目介 於約0至約5 ):

HCI xh2o ch3 I 3 c_co2h cku 及其各個光學同分異構物’含;s約爲1 5%至約2 4%配 方（B )之重量，及第二載體鹼原料’此第二載體鹼混合 物含： (i )約4 3%至約6 7%配方（B)重量之纖維素 稀釋劑； (U)約1 5%至約24%配方（B)重量之膠化前 的澱粉； (iii)適當的崩解劑，含量約爲3 · 2%至約4 · 8 %配方（B)之重量；及 經淖部十决標卑局β Η消费合0社印來 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (iv )適當的潤滑劑，含量約爲〇 · 5 %至約 1 .00%配方（B)之重量； 其中該第二載體鹼原料含可立即釋放之哌啶烷醇或其藥學 上可接受的鹽類。 發明之詳細說明 本文之”哌啶烷醇化合物”及”哌啶烷醇化合物及其 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0 X 297公釐） 1 〇 570812 A7 B7 五、發明説明（8 ) 藥學上可接受的鹽類”代表揭示於U.S. Patent Nos· 3,878, 217，4,254，129 及 4,285,957 之式（I ) 、（ Π )及（m )化 (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物，各_利之內容在此倂入全文作爲參考。 式（I )之哌啶烷醇爲下式之化合物：

其中Ri爲氫或羥基；R2爲氫；或共同在帶有 尺1與1^2之碳原子之間形成第二個鍵結；η爲介於1至3 的正整數；Ζ爲螋吩基、苯基或經取代的苯基，其中經取 代苯基上的取代基可位於未經取代苯基環上的鄰、間或對 位上，且係選自下列基團：鹵素原子、直鏈或分枝的較低 碳數烷基鏈（內含1至4個碳原子數）、較低碳數烷氧基 (內含1至4個碳原子數）、二（較低碳數）烷胺基；或 爲飽和單環的雜環，其係選自下列基團：吡咯啶基、Ν -六氫吡啶基、嗎福沲基、或正-（較低碳數）烷基六氫吡 畊基（piperizino )或其藥學上可接受的酸加成鹽。 式（Π )之哌啶烷醇爲下式之化合物； 11 - 570812 A7 B7

學上可接受的 五、發明説明（9 / \ ch3

A B 式（Π ) 其中Ri爲氫或羥基；R2爲氫；或Ri及 入汉2共同在帶有 尺：與尺2之碳原子之間形成第二個鍵結· ' P ’切爲介於1至5 之正整數；R3爲一CH3或一CH2〇K . n，各A及B爲氫 或經基，其條件是當R3爲—CH3時，a# ,. A^B至少其中之 一爲氫，且A或B其中之一不爲氫；和其藥 鹽類及其各個光學同分異構物。 式（m)之哌啶烷醇爲下式化合物 ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1_

贷 A B ?H3 CH. 式（ID ) 1 其中Ri爲氫或羥基；R2爲氫；或Ri&R2共同在帶有 1^與1^2之碳原子之間形成第二個鍵結；m爲介於1M5 之正整數；R4爲一C〇2H或一C〇2烷基，其中院基分 本紙張尺度诚用中國K家標碑（CNS ) Λ4規格（21〇Χ 297公釐） -12- 570812 Α7 Β7 五、發明説明（10) 子的部分爲直鏈或分枝的1至6個碳原子；各A及B爲氫 或羥基；其條件是A或B至少其中之一爲氫；及其藥學上 可接受的鹽及其個別的光學同分異構物。 更明確的說，式（Ha)之4 一〔4 一〔4 一（羥基 二苯基甲基）—1 一六氫D比d定基〕一 1 一經基丁基〕一 α ，α—二甲基苯乙酸氯化氫：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HCI ΧΗ2〇

(CH2)3—CH-^ V-C-C02H CH3 式（ΠΙ a ) (其中X之數目介於約0至約5)及其個別的光學同分異 構物爲較佳的哌啶烷醇化合物。化合物4 一〔 4 一〔 4 一 (羥基二苯基甲基）一 1—六氫吡啶〕一 1 一羥基丁基〕 一 α ’ α —二甲基苯乙酸氯化氫（式（Dla )) ’其中X 之數目介於約0至約1是最佳的哌啶烷醇化合物。 此外，同爲較佳哌啶烷醇化合物的尙有式（m b ) 4 一〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一六氫吡啶基〕 一 1—羥基丁基〕一 α，α —二甲基苯乙酸之自由鹼 本纸張尺度適州中國國家標率（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） .-|3 - 570812 A7 B7 五、發明説明（n)

(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中X之數目介於約0至約5，及其各個光學同分異構物 〇 本發明尙包括4 一〔4 一 ( 4 —(經基一*本基甲基） 一 1 一六氫吡啶基〕一 1 一羥基丁基〕一 α，α —二甲基 苯乙酸的假晶形及聚晶形水合物及無水自由鹼，其製備方 法則揭示於 International Publication No. W0 95/3 1437 在 11 月 23 曰，1995 公佈。4 —〔4 —〔4—(羥基 二苯基甲基）一1 一六氫吡啶基基〕—1 一羥基丁基〕一 α，α —二甲基苯乙酸自由鹼可用本技藝一般習知之技術 及程序製備。例如，將4 一〔4 一〔4一（羥基二苯基甲 基）—1 一六氫吡啶基基〕一 1 一羥基丁基〕一 α，α -二甲基苯乙酸氯化氫鹽溶於甲醇中，並以一當量的碳酸氫 鈉溶液處理。在攪拌約5至3 0分鐘後，以過濾方法收集 白色固體，以水沖洗並風乾而生成4 —〔4 一〔4 一（羥 基二苯基甲基）一 1—六氫吡啶基基〕一 1 一羥基丁基〕 一 α，α —二甲基苯乙酸自由鹼二水合物。 帶有1至4個碳原子之直鏈或分枝烷基的說明實施例 爲甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正一丁基、異丁基及 適4中國國家標蜱((—奶）八4規格（210乂 297公釐) 777^ 570812 A7 B7 五、發明説明（12) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t - 丁基。具1至6個碳原子之直鏈或分枝烷基的說明實 施例爲甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正一丁基、異丁 基、t — 1 丁基、正—戊基、環戊基、正—己基及環己基。 具1至4個碳原子之直鏈或分枝烷氧基的說明實施例爲甲 氧基、乙氧基、丙氧基、正一 丁氧基、異丁氧基、η —丁 氧基及t 一丁氧基。”鹵”、”鹵素”或”鹵化物”指氟 、氯、溴或碘原子。 ”其藥學上可接受的鹽”代表式（I) 、（Π)、（ 皿）及（Π a )鹽，其性質在用來達成預期效應所施用的 劑量大體無毒性，且各具良好的藥理活性。本文中的鹽包 括其以適當的無機或有機酸所形成的藥學上可接受的酸加 成鹽。適當的無機酸爲（例如）鹽酸、溴酸、硫酸及磷酸 。適當的有機酸包括羧酸，例如醋酸、丙酸、乙醇酸、乳 酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸反丁烯二酸、蘋果酸，酒石 酸、檸檬酸、環磺酸鹽、抗壞血酸、失水蘋果酸、羥基失 水蘋果酸、二羥基失水蘋果酸、苯甲酸，苯基乙酸、4 一 胺基苯甲酸、4 一羥基苯甲酸、氨基苯甲酸、肉桂酸、水 楊酸、4 一胺基脂環族、2 —苯氧基苯甲酸、2 —乙醯氧 基苯甲酸及苯乙醇酸、磺酸，例如甲烷磺酸、乙烷磺酸及 P -羥基乙烷磺酸。此外，其藥學上可接受的鹽包括式（ I ) 、（ π ) 、（ m )及（m a )與無機及有機鹼（例如 鹼金屬，如：鈉、鉀及鋰、鹼土金屬，例如：鈣及鎂，第 瓜A族輕金屬，例如鋁，有機胺，如：一級、二級或三級 胺，例如：環己胺、乙胺、吡啶、甲胺基乙醇及六氫吡畊 本紙張尺度適中國阄家標繚（（，NS ) Λ4規格（210X 297公f ) . ^5- 570812 A7 B7 五、發明説明（13) )所形成之鹽。此類鹽的製備方法可採用熟於本技藝之一 般人士的傳統方法，例如，以適當的酸或鹼處理式（I ) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 、（π ) I、（ m )或（m a )化合物。此類鹽可以水合的 型式或爲無水物的型式存在。較佳的酸加成鹽則是由鹽酸 、硫酸、酸及酒石酸製備而成。 ”立體異構物”一詞代表各分子的所有同分異構物的 通稱，其不同處僅是原子在空間中的方位。這些包括幾何 (順/反）同分異構物及具有至少兩個中心且彼此並非鏡 像體的同分異構物（非鏡像異構物）。”不對稱中心”係 指一個與四個不同基鍵結的碳原子。”鏡像異構物”、” 鏡像異構物”或”光學同分異構物”意指不可與其鏡像體 疊置的分子，因而具有光學活性，其中，光學同分異構物 或鏡像異構物使偏光面轉向一方、而其鏡像體則使偏光面 轉向相反的方向。”外消旋混合物”或”外消旋改良物” 意指含有等量鏡像異構物之混合物，因而不具有光學活性 。文中詞首” （+ ) ”及” （_ ) ”係用以指定由化合物 所造成的偏光面旋轉方向，（+ )指化合物爲右旋’而（ -）代表化合物爲左旋。

”鏡像異構物加濃量”意指一個鏡像異構物較其對應 的反向鏡像異構物所提高的含量。表達鏡像異構物加濃量 的一種方法係爲”鏡像異構物超過量”或” e e ” ’由下 列反應式代表Z ee = E1—- Ε2 χι〇〇 Ε1 + Ε2 }紙張尺度州中國國家標肀（rNS ) Λ4規格（210Χ 297公f ) . 16 - 570812 A7 B7 五、發明説明（14) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中E 1是第一鏡像異構物之含量，而E 2第二對應鏡像異 構物之含量。例如，在反應中兩個鏡像異構物的初比例爲 5 0 : 5…（此係爲外消旋混合物），而其反應生成鏡像 異構物加濃量的終比例爲9 0 : 1 0，則對第一鏡像異構 物而言其e e値爲8 〇%。 熟諳此藝者均知仿交感神經作用的藥物，例如僞麻黃 素、苯腎上腺素及苯基丙醇胺可作爲減緩鼻充血的治療劑 ，通常與抗組織胺合用以減輕過敏性鼻炎的鼻充血。這些 仿交感神經作用的藥物以每天服用四次的劑量口服單位劑 量時通常有效，其中單位劑量型能立即釋放活性藥劑。例 如，成人服用僞麻黃素氯化氫時的建議劑量爲每6小時（ Q · i · d · ) 60毫克。此外，單位劑量型內含仿交感 神經作用的藥物，可用來配製長效型的活性藥劑，俾使會g 在服藥次數較少的情況下攝取到有效日常劑量。例如，持 續釋放配方僞麻黃素氯化氫的建議劑量可每日攝取兩次 120毫克（b.i.d·)。 本文中”仿交感神經作用的藥物”係指治療學上可有 效地減輕飽受鼻充血之苦患者之症狀的仿交感神經作用劑 。此劑包括（但不限於）僞麻黃素、苯腎上腺素及苯基丙 醇胺。熟諳此藝皆知，依據本發明仿交感神經作用的藥物 可作爲自由胺或其藥學上可接受的鹽類使用。 具有解充血療效量的仿交感神經作用藥物係指可在口 '服藥物後產生所要的解充血治療效果的數量，且熟諳此藝 者可輕易的由傳統技術和觀察類似條件下的結果而決定其 本紙張尺度蝻州中國1¾家標磾（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 570812 A7 B7 i、發明説明（15 ) 數量。在決定解充血療效量或劑量時’主治大夫所須考慮 的劑包括（但不限於）：哺乳類的種別；其肢體大小、年 齡及一般1健康狀況；各患者的反應；所服用的特定化合物 ;服藥方式；施藥時製備的生物效性；所攝取的劑量；合 倂藥的使用；及其它相關的條件。 具有解充血療效量的仿交感神經作用藥物係介於約1 毫克至約2 0 0毫克。較佳量爲每日服用介於約5毫克至 約1 5 0毫克兩次，以約1 2 0毫克最佳。 配方（A )中內含具有解充血療效量的仿交感神經作 用藥物。配方（A)的載體鹼原料可提供一種長效型或持 續釋放型的活性藥劑，而配方（B )之載體鹼原料能立即 釋放活性藥劑。本文中”持續釋放型”意指藥學組成物之 性質，其中活性藥劑的吸收力及生物效性是控制成應時釋 出的方式，以使具有解充血療效量的仿交感神經作用藥物 在一段時間後具有生物效性。本文中”立即釋出”意指藥 學組成物之性質，其中活性藥劑之全體劑量未曾延緩地供 生物利用。單位劑量係指患者單一服用藥學組成物時的含 量。此外，熟諳此藝者應了解本發明之藥學組成物適用作 爲抗組織胺、抗過敏劑、氣管舒張劑及適於治療蓴麻疹。 本文中”患者”係指需要用抗組織胺、抗過敏劑、支 氣管擴張劑或治療蓴麻疹的溫血動物（例如：哺乳動物） 。可想而知地，人類、老鼠及狗均包括在”患者”之類。 本文中”纖維素稀釋劑”包括：纖維素微晶、Avicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH301、Avicel PH302、 -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適川中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2丨0Χ 297公f ) 570812 A7 B7 五、發明説明（16 )

Avicel PH200、Avicel PH112、Avicel PH113、Avicel PH103、Avicel PH105等。較佳的纖維素稀釋劑爲纖維素 微晶、A(icel PH101及Avicel PH102，最佳的纖維素稀釋 劑爲Avicel PH101及Avicel PH102的組合。以含有約1 2 % Avicel PH101 及約 8 8 % Avicel PH102 的 Avicel PH101 及Avicel PH102混合物爲特佳。 本文中”適當的抗黏劑”包括：硬脂酸、十六基醇、 硬脂醇、鏈烷烴、白鱲、甘油、羊毛脂、滑石粉、礦物油 等。較佳的適當抗黏劑是硬脂酸。 本文中”適當的崩解劑”包括：柯斯麥洛醣（ croscarmellose )鈉、凱布維酮（crospovidone )、藻酸、 鈉褐藻酸鹽、甲基丙烯酸DVB、交聯的PVP、纖維素 微晶、波拉克林（polacrilin )鉀、澱粉乙二酸鈉、澱粉、 膠化前的澱粉等。較佳的適當崩解劑是柯斯麥洛醣（ croscarmellose )鈉 ° 經Μ部中次掠埤.^MJ.消贽合竹私印¥ ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填，τ»:τ本頁) 本文中”適當的潤滑劑”包括：硬脂酸鎂，十八酸鈣 ，十八酸鋅、硬脂酸、滑石粉、氫化的蔬菜油等。較佳的 適當潤滑劑是硬脂酸鎂。 本文中”適當的滑動劑”包括：二氧化矽、滑石粉等 。較佳的適當滑動劑是二氧化矽。 本文中”微粒化”係指使哌啶烷醇化合物或其藥學上 可接受的鹽類之粒子表面積增加至大於約 1 · 0 m 2 / g之方法。微粒化式（I )至（瓜b )之哌啶 烷醇化合物可採用熟諳此藝者習知之方法，例如：T. Ortyl 本紙張尺度適川中國國家標率（（、NS ) Λ4規格（210Χ297公f ) 19- 570812 A7 B7 五、發明説明（17 ) ，et al. in WO 96/26726中揭示之方法（發表於1 9 9 6年 九曰六日）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經微1粒化後的式（I )至（ΠΙ b )哌啶烷醇化合物其 粒子表面積大於約1 · 0 m 2 / g。較佳的經微粒化粒子表 面積爲約2至1 0 m 2/ g，最佳的經微粒化粒子表面積爲 約2 · 〇至5m2/g，而以式（I)至（mb)之哌啶烷 醇化合物的經微粒化粒子表面積在約2.2m2/g時爲特 佳。未經微粒化的式（I )至（Π b )哌啶烷醇化合物其 粒子表面積小於約1 · 0m2/g。 在單或多劑量口服攝取下，具有抗組織胺療效量的式 (I )至（m b )哌啶烷醇化合物後可產生所要的治療性 效果（亦即，抗組織胺、抗過敏、氣管舒張劑效應，或還 原或消除蓴麻疹）。具有抗組織胺療效量的式（I )至（ mb )哌啶烷醇化合物介於約〇 . 1毫克至約2 4 0毫克 。具有抗組織胺療效量的式（I )至（m b )哌啶烷醇化 合物以介於約2 0毫克至約7 0毫克較佳、以約6 0毫克 最佳，每日服用兩次。此抗組織胺療效量可由其診斷醫師 (熟諳此藝者）以可輕易的用傳統技術和觀察仿交感神經 作用的藥物在類似條件下的結果而決定其數量。 本發明之藥學組成物配方（B )中含有抗組織胺療效 量的式（I )至（m b )哌啶烷醇化合物。此配方（B ) 可立即釋出活性藥劑。 本發明配方（B )的哌啶烷醇較佳具體實施例中，以 含約60毫克4 一〔4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 本紙張尺度適用中國K家標_ ( CNS ) Λ4規格（210 X 297公f ) _ 〇〇 _ 570812 A7 B7 五、發明説明（18) —六氫吡啶基〕一 1 一羥基丁基〕一 α，α —二甲基苯乙 酸氯化氫較佳。在本發明配方（A )仿交感神經作用藥物 的較佳具1體實施例中，以含約1 2 0毫克僞麻黃素氯化氫 較佳。 本文中的分層錠劑是由至少兩層分離層或精密分離的 微粒區彼此經逐層壓製所形成的錠劑。分層錠劑狀似三明 治，因爲各層或區的邊緣均表露在外。此種傳統的分層錠 劑一般的製備方式是將微粒壓製在前一層經壓製的微粒之 上。此程序可一再重複以產生兩層以上的多層錠劑。 在本發明較佳的具體實施例中，錠劑內含兩層，其中 一層由配方（A)形成，而另一層由配方（B )形成，構 成雙層錠劑。本發明藥學組成物中的配方（A)及配方（ B)可視需要另含一個或多個其它藥學上可接受的賦形劑 。此等賦形劑爲治療學上的惰性成份，例如此技藝通曉常 見者。本文中”惰性的成份”意指在藥學技藝上習知的治 療學惰性成份可單獨使用或作不同組合倂用包括（例如） 黏混合物、稀釋劑、潤滑劑、滑動劑、甜劑、崩解劑、著 色劑、風味劑、抗氧化劑、溶解劑、塗劑等，如於United States Phammacopeia，XXII，1990，（1989 United States Pharmacopeial Convention，Inc.)，頁數 1 857- 1 859 中所揭 示，全文在此并入參考文獻。例如，以下的惰性的成份可 單獨使用或作不同組合倂用；黏混合物，例如：明膠、聚 乙烯基吡咯烷酮（PVP)、膠化前的澱粉、布維酮（ povidone );稀釋劑例如：碳酸鈣、乳糖、澱粉、纖維素 -21 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張疋度適W中國國家標碑(CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 570812 A7 ________B7 五、發明説明（19 ) 微晶等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、十八酸鈣、十八酸鋅、 硬脂酸、滑石粉、氫化的蔬菜油等；滑動劑，例如：二氧 化矽、滑右粉等；崩解劑，例如：藻酸、甲基丙烯酸 D V B、交聯的P V P、纖維素微晶、柯斯麥洛醣（ croscarmellose )鈉、凯布維酮（crospovidone )、波拉克 林（polacdlin )鉀、澱粉乙二酸鈉、澱粉、膠化前的澱粉 等；甜劑；著色劑；風味劑；抗氧化劑；等等。 本發明的較佳組成物中，其配方（B)立即釋放層中 之4 一〔4 —〔4 —(羥基二苯基甲基）_1_六氫吡啶 基〕一 1—羥基丁基〕一 α，α —二甲基苯乙酸氯化氫內 含纖維素稀釋劑、膠化前的澱粉、柯斯麥洛釀（ croscarmellose )鈉及硬脂酸鎂，而配方（A )的持續釋放 層中之僞麻黃素氯化氫含有棕櫚蠘、硬脂酸及二氧化矽膠 〇 配方（B)中的較佳組合是將4 —〔4 一〔4 一（羥 基二苯基甲基）一 1 一六氫吡啶基〕一 1 一羥基丁基〕一 α ’ α —二甲基苯乙酸氯化氫、纖維素稀釋劑、膠化前的 澱粉、柯斯麥洛醣（croscarmellose )鈉及硬脂酸鎂分別以 介於約1 5%至約30%、約27%至約73%、約1 5 %至約30%、約〇·25%至約6.00%及約 0 · 2 5 %至約2 · 0 0 %之組成物重量組合而成，分別 以介於約1 6 %至約2 4 %、約4 3 %至約6 7 %、約 15%至約24%、約3·20%至約4·80%及約 0 · 50%至約1 · 〇〇%之成分重量爲最佳，且以分別 ----------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標卒（rNS ) Λ4規格（210X29*7公f ) - 22- 570812 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 爲約 17 · 09%、約 61 · 67%、約 17 · 09%、 約3 · 42%及約0 · 75%爲特佳。配方（A)中的較 佳組合是I將僞麻黃素氯化氫，棕欄鱲，硬酯酸片及二氧化 矽膠以分別介於約1 8 %至約3 9 %、約5 9 %至約8 1 %、約0 · 25%至約2 · 00%、及0 · 00%至約 3 · 〇 〇 %之組成物重量，以分別爲約2 5 %至約3 3 % 、約66%至約74%、約0 · 50%至約1 · 50%及 0 · 0 0 %至約0 . 7 5 %之組成物重量最佳，及以分別 爲約28·17%、約70·42%、約1·15%及約 0 · 2 5 %爲特佳。 式（I )至（m b )哌啶烷醇化合物可用此技藝之一般 方法輕易地製備，例如，以U.S· Patent Nos· 3,878,2 17， 4,254，129及4,285,957中所敘述之技術及方法，在此倂入全 文作爲參考，其它尙有：International Application Number PCT/US93/02103，公佈於 10 月 28 日，1993、 W〇 93/2 1 1 56、International Application Number PCT/US94/05982，公佈於 1 月 5 曰，1 9 9 5、 W〇 95/00480 及 International Application Number W〇 95/3 1437，公佈於 11 月 23 日，1995。 根據本發明藥學組成物的組成、以傳統的配製方法及 製造技術（例如下列實施例中所敘述的）製成口服用的雙 層錠劑，依本技藝一般人士習知之標準實用方法及手則用 藥。以下之實施例旨於示範，而非爲本發明之領域設限。 本技藝之一般人士可取得其試劑及原料。本文中使用之縮 -23- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標卒（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 570812 A7 ____ B7 ' --- - — 一— ____________ 五、發明説明（21 ) 寫意義如下：” r s d ”代表相對標準偏差百分比；” k g ”代表公斤；” g ”代表公克；” m g ”代表毫克； (銷先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’’ ，u g 〃代表微克；” m 2 / g ”代表每克的平方公尺數 ，爲粒子表面積之測量單位；” m m ο 1 ”代表毫莫耳； ” L· ”代表公升；” m l ”代表毫升；” p L ”代表微升 ;” c m ”代表公分；” M ”代表莫耳；” m M ”代表毫 莫耳；” Ρ Μ ”代表微莫耳；” η μ，，代表毫微莫耳；” e q 代表當量；” n ”代表當量濃度；” p p m，，代表 百萬分之一 ；” °C，，代表攝氏溫度；”卞，，代表華氏溫度 ;” m m H g ”代表毫米汞柱；” k ρ ^ ”代表仟帕斯 卡；” P s i，，代表每平方英吋上的磅數；，，b ρ，，代表 沸點；” m ρ ”代表熔點；” d e c，，代表分解；” H p L C ”代表高壓液相色層分析法；” r ρ μ ”代表每 分鐘之轉速；” h I*，，代表小時數；，，m i η，，代表分鐘 ;Κ Ρ ”代表仟磅而” s e c ”代表秒。 實施例1 4、、·、氏張尺度4川中&國家標率(7ns ) AUm ( 21 OX 297^Γ24 570812 A7 B7 經消部中次掠埤局妇工消贽洽竹私印％ 五、發明説明（22 ) 表1 · 雙層錠劑之組成 成份 重量（毫克/錠） 立即釋放層 哌啶烷醇11 6 0.00 纖維素微晶 (Avicel PH101) 2 6.00 膠化前的澱粉 6 0.00 纖維素微晶 (Avicel PH102) 19 0.5 柯斯麥洛醣（croscarmellose)鈉 12.00 硬脂酸鎂 2.633 水，純化後， ( 6 0.0 0 ) 全層之總重量 3 5 1.1 持續釋放層 仿交感神經作用的層藥物3 12 0.0 棕櫚鱲 3 0 0.0 硬脂酸片 4.899 二氧化矽膠 1.065 全層之總重量 4 2 6.0 錠核之總重量 7 7 7.1 水溶性塗層懸浮液 OPADRY® YS- 1 -7006 2 3.31 水，純化後 (17 0.9) 錠核之總重量 8 0 0.4 i4 —〔4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1—六氫吡啶〕 一 1_羥基丁基〕—α，α —二甲基苯乙酸氯化氫 2在處理過程中移除。若需要達成所預設之微粒特性，則水 含量在處理過程中可能不同 3僞麻黃素氯化氫。 (誚先閱讀背面之注意事項再填斿本頁) 本紙張尺度诚W中國國家標卒（（、NS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） -25- 570812 A7 B7 五、發明説明（23) 製造試驗性規模雙層錠劑的方法 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以下陳述的是以製造試驗性規模雙層錠劑的方法。製 造僞麻黃1素H C 1微粒時是將僞麻黃素H C 1加到熔化了 的棕櫚蠟及硬脂酸混合物並予以混合。再將此液體蠘混合 物倒入盤中成層並待鱲冷卻成凝結狀。凝結的蠘再經硏磨 並與二氧化矽膠於庫內摻合器中混合。製造4 一〔4 -〔 4 一（經基二苯基甲基）一 1—六氫吼D定〕一1 一經基丁 基〕- α，α —二甲基苯乙酸氯化氫微粒時是使用高強度 造粒機。微粒在流動層乾燥機中乾燥並經硏磨。將最終混 合物組成物加入庫內摻合器並混合的。以僞麻黃素H C 1 微粒作爲第一層、4 —〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基） —1_六氫吼卩定基〕一1—經基丁基〕一 α，α —二甲基 苯乙酸氯化氫最終混合物作爲第二或上層在雙層錠劑壓製 機下壓製成雙層錠劑。再用Accela-Cota透明塗層在壓製成 的錠劑上塗敷成膜。製成整批130，000錠劑的試驗 性規模的塗膜錠劑全部過程所需的時間約爲3 3小時。 僞麻黃素H C 1微粒 表2所列的是用來製造僞麻黃素H C 1微粒（批次大 小：8 0 k g )之組成物的數量。將棕櫚蠘熔化，並在 8 5 — 9 0 t下於1 〇 〇加侖漢彌頓（Hamilton )熱水隔 絕式不銹鋼桶中持續混合。其隔絕水溫度是設定在約 1 0 0 °C。當所有棕櫚蠘熔化之後，將硬脂酸片加入並待 其熔化。將僞麻黃素H C 1用史脫克振盪（Stokes

本紙张尺度適州3國1¾家標孑（) Λ4規格(210X297公f ) II 經消部屮次梂缘局^:_τ消资告印^Γ 570812 A7 B7 五、發明説明（24)

Oscillating )造粒機以3 0網目的篩網篩選。將經篩選的僞 麻黃素HC 1緩緩加入熔鱲中，而以萊寧（Lightnin )螺 旋槳類型1混合器持續混合。加入僞麻黃素H C 1時熔化物 的溫度約爲9 0 °C。當所有經篩選的僞麻黃素H C 1加入 後，將溫度提高到9 2 °C，並繼續混合1 〇分鐘。製造僞 麻黃素H C 1 /液態鱲懸浮液全部的過程時間爲5小時。 再將僞麻黃素H C 1 /液態鱲懸浮液在不銹鋼盤中懸 浮成厚度約1 / 4吋，並在室溫下靜置，直到固化並冷卻 至不燙手的程度，需時約2小時。硏磨前先將固化的蠟質 僞麻黃素H C 1貯放在室溫下的聚乙烯襯裏纖維鼓中至少 1 2小時，以確使蠘基質充份冷印。 將凝結蠘用配備著# 0 0 6 5鑽孔網的費茲硏磨機（ Fitzmill )在2 5 0 0 r pm下以刀片硏磨。將此經硏磨的 僞麻黃素HC 1微粒加入2 0 0升庫內摻合器。所需二氧 化矽膠的量經過2 0網目手動篩網篩選，並加入2 0 0升 器內。器庫組成物用CMS庫內摻合器以1 8 r pm混合 7 0轉（次）。將最終混合物貯放在聚乙烯襯裏纖維鼓中 直待壓。硏磨及摻合步驟之時間約1小時。 4_〔4 一〔4 一（羥基苯甲基）—1 一六氫吡啶基〕一 1 一羥丁基一 α，α -二甲基苯乙酸鹽酸微粒及最終混合 物 表3陳列著製造4 一〔 4 一〔 4 一（羥基苯甲基）一 1—六氫吡啶基〕一1—羥丁基一 α，α —二甲基苯乙酸 (謂先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適川中國國家標跨（（、NS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） •27 570812 A7 B7 五、發明説明（25) 鹽酸微粒及最終混合物之成份及數量。製備4 -〔4 -〔 4 一（羥基二苯基甲基）一 1—六氫吡啶基〕一 1 一羥基 丁基〕一1α，α —二甲基苯乙酸氯化氫微粒時是用 Fielder PM A 300升高剪力混合機/造粒機。將4 —〔 4〜 〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1—六氫吡啶基〕一 1 一羥 基丁基〕一 α，α —二甲基苯乙酸氯化氫、柯斯麥洛醣（ croscarmellose )鈉、膠化前的殿粉及纖維素微晶（Avicel PHI 01 )加入外盆並關閉切碎機以葉輪設定在1 1 〇 R PM 乾燥混合5分鐘。再將純化水以葉輪設定在1 1 0 R P Μ 及切碎機設定在3600RPM、5 · 7kg/mi η速 度下加入。水完全加入後，將微粒混合3 0秒。 經沪部中次¾绛局妇.T消费洽刊私印¥ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 將微粒在Glatt Fluid Bed Dryer GPCG 30約略等分成 二份並乾燥成副批。輸進之空氣溫度維持在8 0 °C，其露 點則設定在9 t。將過程中的空氣流最初設定在1 0 5 0 m3/hr ，並在乾燥期逐漸降低到550m3/hr。將 微粒乾燥成濕氣含量2 — 3% (以Comp utrac設定在1 2 5 °C測定）。終產物的溫度約6 5 °C，其全部乾燥時間約 160分鐘。乾燥微粒最後的濕氣含量爲2.5%。 將每一副批4 一〔 4 一〔 4 一（羥基二苯基甲基）— 1—六氫吡啶基〕一 1 一羥基丁基〕一 α，α —二甲基苯 乙酸氯化氫微粒分別用費茲硏磨機（Fitzmill )設定在中等 速度向前的刀片以1 5 3 2 - 0 0 5 0鑽孔網硏磨。在5 立方呎的Patterson Kelly V -摻合器內將此兩副批微粒 混合3分鐘。經硏磨的混合物貯放在聚乙烯襯裏纖維鼓中 ^紙張尺度^川中國國家摞嘩（rNS〉/\4規桔（210X 297公梦) .28 - 570812 A7 B7 五、發明説明（26) 直待最終混合物使用。全部硏磨4 —〔 4 一〔 4 一（羥基 二苯基甲基）一1 一六氫D比Π定〕—1—經基丁基〕—α， α -二甲苯乙酸氯化氫微粒及摻合過程時間爲8小時。 4 —〔4 —〔4_ (經基一苯基甲基）一1 一六氣卩比 啶基〕一 1 一羥基丁基〕一 ^二甲基苯乙酸氯化氫 最終混合物之配方如表3。將以上之4 一〔 4 一〔 4 一（ 羥基二苯基甲基）一 1 一六氫吡啶基〕—1 一羥基丁基〕 一 α，α -二甲基苯乙酸氯化氫最終混合物係用2 0 0升 庫內摻合器製造。纖維素微晶（Avicel ΡΗ102 )、柯斯麥 洛醣（croscarmellose )鈉（A c -二一溶膠）及經硏磨之 4 —〔4_〔4 一（羥基二苯基甲基）—1 一六氫吡啶基 〕一 1—羥基丁基〕一 α，α —二甲基苯乙酸氯化氫微粒 灌入器庫中。將組成物以1 8 r p m混合1 4 0轉（次數 )。硬脂酸鎂以30網目人工過濾並加入200升器庫中 ，再以1 8 r p m混合7 0轉（次數）。將最終混合物貯 放在聚乙烯襯裏纖維鼓中待壓製。全部製成最終混合物過 程的時間約爲0 · 5小時。 經浼部屮次椋準局负工消贽合竹社印W本 壓製成雙層錠劑 雙層錠劑批用 3 5 Station Manesty BB4 Bi-layer Rotary Tablet Press 製造。錠劑用 0 · 3 1 2 5 吋 X 0 · 7500 i n ch標準膠囊狀凹型工具機壓製。錠劑 批數爲180，000錠劑，以76 · 7kg僞麻黃素 HC1 微粒及 63 · 2kg 4 —〔4 —〔4—(羥基二 29 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙尺度谪用中國國家標嘩（（、NS ) Λ4規格（210X297公釐） 570812 A7 B7 五、發明説明（27 ) (^先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯基甲基）一 1 一六氫吡啶〕一 1 一羥基丁基〕一 α，α -二甲基苯乙酸氯化氫最終混合物製造而成。平均壓製速 度約爲每分鐘6 4 0錠劑。總壓製時間約5小時。 將僞麻黃素H C 1微粒壓製成第一層，每錠劑4 2 6 毫克。僞麻黃素H C 1層的平均目標錠劑硬度（Key hardness Tester，沿著錠劑寬測試）約8 k p。第二層中含 有4一〔4 一〔4_ (羥基二苯基甲基）一1_六氫吡啶 基〕—1—羥基丁基〕_α，α —二甲基苯乙酸氯化氫最 終混合物，將其加入第一層，使目標錠劑之總重量爲 777 · 1 毫克（相當於 351 · lmg4 —〔4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）-1—六氫吡啶基〕一 1 一羥基丁 基〕一 α，α —二甲基苯乙酸氯化氫最終混合物/錠劑） 。將雙層錠劑壓製成目標硬度約2 0 k p ( Key hardness Tester，沿著錠劑長測試）。 塗膜 壓製成的雙層錠劑用雙噴槍以盤速1 0 . 5 r pm塗 敷上4 8吋Accela-Cota ( 1 〇 1 · 〇 k g未塗敷之錠劑， 約130，〇〇〇錠劑）。用12% w/w透明塗膜 〇PADRY®YS-l-7006 (內含羥基丙基甲基纖維素及聚乙二醇 )塗層溶液塗在錠劑上。使用塗層懸浮液之前先用6 0網 目篩濾。再以2 5 · 2 5 k g塗層溶液塗敷錠劑。塗敷錠 劑時，其出口的空氣溫度約4 1 °C (介於3 9 . 6 —

41 · 9t)。其入口的空氣溫度一般介於5 5 — 6 2 °C 本紙張尺度適州中國國家標噑（（，奶）/\4規格（210、/：；297公釐） -30- 570812 A7

7 B 五、發明説明（28 ) ，其空氣供應流速爲每分鐘1 7 0 0 - 1 8 0 0立方呎。 塗層溶液之流速最初在2 3 0 g / m i η，定時提高到最 終噴灑速度約在3 9 0 g / m i η。噴灑塗層溶液時其霧 化空氣壓約5 0 p s i 。全部塗敷過程之時間約爲1 . 5 小時。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滅部中次a準局ϋ〈,1.消贽洽刊社印f 表2 ·試驗性規模 :多成僞麻黃素Η C 1微粒。 組成物 數量 (m g / g m ) 數量 (k g / 8 0 k g批大小） 僞麻黃素H C 1 2 8 1.7 2 2.54 棕櫚蠘，N F 7 0 4.3 5 6.34 硬脂酸片，N F 11.50 0.920 二氧化矽膠，N F 2.50 0.200 本紙張尺度適中國國家標爭（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） _ 31 - 570812 A7 k、發明説明（29 ) 哌啶院醇1最終混合物形成試驗性規模。 組成物 數量 數量 I (mg/gm) 0^/6 5 1^混合批大小） ***哌啶烷醇1藥物 4 3 8.6 2 8.51 纖維素微晶 5 42.5 35.26 (Avicel PH102) 柯斯麥洛醣 11.40 0.741 (croscarmellose) » 1¾ 硬脂酸鎂 7 . 5 0.48 7 5 ㈣哌啶烷醇微粒 組成物 數量 數量 (mg/gm) (k g/6 0 k g微粒） 哌啶烷醇1藥物 3 8 9.6 23.38 Croscammellose ,多內 5 1.95 3.117 膠化前的源粉 3 8 9.6 23.38 纖維素微晶 168.8 10.13 (Avicel PH101) 水，U S P 2純化 3 8 9.6 23.38 紂淖部中决摞準扃及,τ消贽含社印繁 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 —〔4 一〔4 —(經基二苯基甲基）一彳1—六氫d比D定〕 一 1 一羥基丁基〕一 α，α —二甲基苯乙酸氯化氫。 2水在處理過程中移除，並不存在於終產物中。水含量可能 因所欲達成的顆粒而異。 本紙張尺度適川中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） _ 32 - 570812 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 製造商業規模雙層錠劑之方法 以下陳述的是製造商業規模雙層錠劑之方法。製造僞 麻黃素Η 1C 1微粒是將僞麻黃素H C 1加到熔化了的棕櫚 蠘中並混合。液體蠘混合物用不銹鋼滴管（Rotoform®機） 抽到迴轉的不銹鋼冷凍帶上。將凝結的蠘滴（錠劑）送到 迴轉皮帶之末端。其後錠劑經硏磨並在庫內摻合器中與二 氧化矽膠混合。製造4 一〔4 一〔4—(羥基二苯基甲基 )一 1—六氫吡啶〕一 1—羥基丁基〕一α，α —二甲基 苯乙酸微粒係用高強度造粒機。微粒在流動層乾燥機中乾 燥並經硏磨。將最終混合物組成物加入庫內摻合器內並混 合。以僞麻黃素HC1微粒作爲第一層、4 一〔4 一〔4 —(羥基二苯基甲基）—1 一六氫吡啶基〕—1 一羥基丁 基〕一（X，〇c —二甲基苯乙酸氯化氫最終混合物作爲第二或 上層在雙層錠劑壓製機下壓製成雙層錠劑。再用Accela-Cota透明塗層在壓製成的錠劑上塗敷成膜。製成整批 1，3 7 4，0 0 0錠劑的商業規模的塗膜錠劑全部過程 所需的時間約爲5 0小時。 僞麻黃素H C 1微粒。 表4所列的是用來製造僞麻黃素H C 1微粒（批次大 小：6 0 0 k g )之組成物的數量。將棕櫚蠟熔化，並在 8 5 - 9 0°C下於3 0 0加侖熱水隔絕式不銹鋼桶中持續 混合。其隔絕水溫度是設定在約1 2 0 °C。當所有棕櫚蠘 熔化之後，將硬脂酸片加入並待其熔化。將僞麻黃素 33- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度诚州中國國家標坪（（、NS ) Λ4規格（210X 297公漦） 570812 A7 B7 五、發明説明（31 ) HC 1用史脫克振盪（Stokes Oscillating )造粒機（或 Model 43-6 )以3 0網目的篩網篩選。將經篩選的僞麻黃 素H C 1緩緩加入熔蠟中間而以萊寧（Lightnin )螺旋槳 類型混合器（SewEurodrive mixer )持續混合。加入僞麻黃 素H C 1時熔化物的溫度約爲9 2 °C。當所有經篩選的僞 麻黃素H C 1加入後，將溫度提高到9 5 °C，並繼續混合 至少2 0分鐘，直至完全了鱲凝結步驟，凝結期間的溫度 維持在9 5 °C。製造僞麻黃素H C 1 /液態蠘懸浮液全部 的過程時間爲6小時。 僞麻黃素H C 1 /液態蠘懸浮液用熱水隔絕式正向泵 (Wauakasha Model 6)經內徑 3/8 i n c h、以熱水（ 1 1 0 °C )隔絕的不銹鋼管抽到不銹鋼滴管（Sandvik RotoForm® 3 000，Model LV )中。將2 0網目篩濾置於液 態蠘懸浮液原料管中以便保護RotoForm®。RotoForm®的外 殼內徑爲 2 .Omm，殼距（Shell Pitch )爲 8 · 0 m m ，其殼體三角偏移量（Triangular Offset Shell Geometry ) 及槓槽寬（Bar Slot Width )爲 6 . 〇mm。RotoForm® 以 1 1 0 °C熱水經固定的筒狀定片體（stator body )加熱， 其內有1 i n c h凹處可供液態蠟流通。 迴轉式RotoForm®機係位在迴轉式Sandvik不錄鋼冷凍 皮帶上，使得液態蠘混合滴會落於移動中的皮帶上。

Sandvik不銹鋼冷凍皮帶是用在蠘冷卻（凝結）過程中。皮 帶係以噴灑自皮帶底側邊的水冷凍。不銹鋼冷凍皮帶有 3 2 inches寬，其冷卻區有2 4呎長。將皮帶的前皮帶輪 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適川中國國家標苹（〔，奶）/\4規格（210/ 297公§) -34- 570812 A7 B7 五、發明説明（32 ) (諳先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 加熱至6 5 °C。RotoForm®係安裝在移動之皮帶上方約2 mm處。皮帶速度及RotoForm®速度爲7 0呎/分鐘，且使 用1 5 °C丨的冷水溫度。僞麻黃素H C 1 /液態蠟懸浮液以 約5 k g/m i η的速度抽至皮帶上。凝結的鱲滴（錠劑 )直徑約爲5 m m，將其送至溫度約2 0 °C的迴轉皮帶上 。凝結的鱲錠劑經用Fitzpatrick DAS06 mill (配備著 # 0 0 6 5鑽孔網）在3 0 0 0 r p m下以刀片向前硏磨 。全部鱲凝結及硏磨過程的時間約3小時。 經硏磨的僞麻黃素H C 1微粒排放至1 8 0 0升庫內 摻合器中（Galley )。二氧化矽膠以2 0網目手工過濾， 並加至1 8 0 0升器中。庫內物在CMS庫內摻合器中以 1 4 r p m混合了 1 4 0轉（次數）。最終混合物則貯放 在器庫內直待壓製錠劑所需。全部僞麻黃素H C 1微粒摻 合過程的時間爲1小時。 4 一〔4_〔4 —(羥基二苯基甲基）一1 一六氫吡啶基 〕一1 一羥丁基〕一 α，α -二甲基苯乙酸鹽酸微粒及最 終混合物 表5陳列的是製造4 一〔4 —〔4 一（羥基二苯基甲 基）一 1—六氫11比陡〕一 1 一經基丁基〕一 α，α —二甲 基苯乙酸氯化氫微粒及最終混合物之成份及數量。製備4 一〔4_〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1—六氫吡啶〕一 1 一羥基丁基〕一 α，α -二甲基苯乙酸氯化氫微粒時是 使用Fielder PM A 8 00 Liter高剪力混合器/造粒機。將4 本紙張尺度诚川中國國家標肀（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -35- 570812 A7 B7 五、發明説明（33 ) 一〔4 一〔4 —(羥基二苯基甲基）一 1—六氫吡啶基〕 —1 一羥基丁基〕一 α，α —二甲基苯乙酸氯化氫、柯斯 麥洛醣（1 croscarme 1 lose )鈉、膠化前的澱粉及纖維素微晶 (Avicel PH101 )加入外盆並設定葉輪在1 1 6RPM及 關閉切碎機下乾燥混合5分鐘。將純化水加入並設定葉輪 在1 16RPM及切碎機在1800RPM下以15kg / m i n乾燥混合。加水之後，即自此時將微粒混合6分 鐘。切碎機的速度提高到2 8 0 0RPM，葉輪設定在 1 1 6 R Ρ Μ，再繼續將微粒混合6 0秒，再將其由造粒 機排放至流動層乾燥機產物盆中。 姓淖部中戎桴洋局货,τ消费合竹社印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 微粒以 Glatt Fluid Bed Dryer GPCG 300 乾燥。進氣之 溫度維持在8 0 °C而露點則設定在9 °C。加工氣流最初設 定在3 8 0 〇m3/h r，並於乾燥時間內逐步減低爲 2900m3/hr*。微粒係乾燥至濕度爲2 — 4% (以設 定在1 1 5 t的Computrac設定）。終產物的溫度約爲6 6 °C，而全程乾燥時間約爲1 〇 〇分鐘。乾燥微粒的最終濕 度約爲3 . 0%。乾燥的4 一〔4 一〔4 一（羥基二苯基 甲基）一 1—六氨D比n定〕—1—經基丁基〕一 α，α — 一* 甲基苯乙酸氯化氫微粒用設定在中等速度向前之刀片之費 茲硏磨機（Fitzmill )以1 5 3 2 — 00 5 0的鑽孔網硏磨 。將微粒硏磨至1800升的庫內摻合器中（Galley)。 全部4 一〔4 —〔4 —(羥基二苯基甲基）—1—六氫吡 啶基〕一 1 一羥基丁基〕一 α，α -二甲基苯乙酸氯化氫 微粒硏磨過程的時間約爲5小時。 呆紙张尺度询川中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（2丨0 X 297公f ) _ oR _ 570812 A7 ____ B7 五、發明説明（34) 4 一〔4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1—六氫吡 11 定基〕一 1 一經基丁基〕—α，α —二甲基苯乙酸氯化氫 最終混合物的配方列於表4中。纖維素微晶（Avicel PH102 )及柯斯麥洛醣（croscammellose )鈉（A c —二― 溶膠）係排放至含有4 —〔 4 一〔 4 一（羥基二苯基甲基 )一1 一六氫吼π定〕—1—經基丁基〕一 α，α —二甲基 苯乙酸氯化氫硏磨微粒的器庫內。此內容物用CMS庫內 摻合器以14 r pm混合140轉（次數）。硬脂酸鎂用 3 0網目人工篩網過濾，並加入1 8 0 0升器庫，並將內 容物用CMS庫內摻合器以1 4 r pm混合7 0轉（次數 )。將最終混合物貯放在器庫內以待壓製錠劑用。全部4 —〔4 —〔4 —(羥基二苯基甲基）一 1 一六氫吡啶基〕 —1 一羥基丁基〕—α，α -二甲基苯乙酸氯化氫最終混 合物加工時間約爲1小時。 壓製雙層錠劑 製造雙層錠劑時是用51 Station Hata Bi-layer Rotary Tablet Press，Model HT-HX51 LD-U。錠劑是用 0 · 3125inchx〇 · 7500inch 膠囊狀標 準凹面工具壓製。錠劑批次數量爲1 ，374，000個 由585 · 3kg僞麻黃素HC1微粒及4 82 · 4kg 4 一〔4 一〔4 —(羥基二苯基甲基）一1—六氫吡啶 基〕一 1 一羥基丁基〕一 α，α -二甲基苯乙酸氯化氫最 終混合物製造而成的錠劑。平均壓製速度約每分鐘 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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本紙張尺度诚用中國國家標肀（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 37- 經淖部中次«準^w-τ消贽AtM社印^, 570812 A7 B7 五、發明説明（35) 1 2 〇 〇錠劑。其總壓製時間約爲1 9小時。僞麻黃素 HC1微粒及4 —〔4 —〔4 —(羥基二苯基甲基）—1 _六氮卩比丨卩定〕一1 一經基丁基〕一 α，α —二甲基苯乙酸 氯化氫最終混合物均自摻合用之器庫中以Gallay庫投料機 輸入進行壓製。 僞麻黃素H C 1微粒壓製成第一層，其目標重量爲每 錠劑4 2 6mg。僞麻黃素HC 1微粒的粉末投料機是設 定在7 5%。僞麻黃素HC 1層的目標重量爲每錠劑 0 · 1 6 2 吋’其平均銳劑硬度（Key Hardness Tester， 沿著錠劑寬測定）約8 k p。含有4 —〔 4 一〔 4 _ (羥 基一苯基甲基）—1 _六氫D比U定〕—1 一經基丁基〕一 α ’ α -二甲基苯乙酸氯化氫最終混合物的第二層則加入第 一層，形成目標錠劑總重量爲7 7 7 · 1 m g (相當於 351 · lmg 4 —〔4 —〔4—(羥基二苯基甲基） —1 一六氫吡啶〕一 1—羥基丁基〕一 α，^一二甲基苯 乙酸氯化氫最終混合物/錠劑）。4 一〔 4 一〔 4 一（羥 基一苯基甲基）一 1—六氫D比D定〕一 1 一經基丁基〕_α ’ α -二甲基苯乙酸氯化氫摻合物的粉末投料機設定在 100%。雙層錠劑壓製成目標厚度爲〇 · 24〇吋，平 均硬度約20kp ( Key Hardness Tester，沿著錠劑長測 定）。 塗膜 壓製成的雙層錠劑係用三管噴霧系統以盤速1 1 (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度诚用中國國家標峰（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公f ) -38 - 570812 A7 B7 五、發明説明（36) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) RPM塗敷上4 8吋Accela-Cota，形成1 0副批重約 106 · 8kg的未塗敷之錠劑（約有137，400個 錠劑）。錠劑再塗敷上12%w/w透明塗料〇PADRY®YS -1-7006塗層溶液（內含羥基丙基甲基纖維素及聚乙二醇） 。將錠劑以2 6 · 7 0 k g塗層溶液塗敷。塗敷錠劑時， 其出氣溫度約爲41°C、介於39 · 0 - 41 · Ot。其 進氣溫度一般介於5 5 - 6 2 °C，而其供氣流速爲每分鐘 1 7 0 0 - 1 9 0 0立方呎。塗層溶液流速最初約在 2 5 0 g /m i η，定時地昇高到最終爲約3 7 5 -400g/mi η。噴灑塗層溶液時的霧化氣壓爲60 P s i 。每副批塗層的全部塗敷過程時間爲1 · 5小時。 1 0副批的過程時間爲1 5小時。 表4 商業規模的僞麻黃素HC1蠟微粒配方。 組成物 數量 (m g / g m ) 數量 (k g / 8 0 k g批大小） 僞麻黃素H C 1 2 8 1.7 16 9.0 棕櫚鱲，N F 7 0 4.3 4 2 2.6 硬脂酸片，N F 11.50 6 . 9 二氧化矽膠，N F 2.50 1 . 5 ’本紙張尺度適用中國國家標，（（AS ) Λ4規格（210X 297公釐） _ 39 _ 570812 A7 B7 五、發明説明（37 ) ^5 商業規模的哌啶烷醇1最終混合物配方。 組成物 1 數量 (mg/gm) 數量 (k g/482.8 k g混合批大小） 州哌啶烷醇1 4 3 8.6 2 11.8 纖維素微晶 (Avicel PH102) 5 42.5 261.9 柯斯麥洛醣 (croscarmellose)，鈉 11.40 5.504 硬脂酸鎂 7 . 5 3.621 州喊啶烷醇微j 組成物 數量 (mg/gm) 數量 (kg/211.8 kg微粒） 哌啶烷醇1藥物 3 8 9.6 82.52 柯斯麥洛醣 croscammellose , $內 5 1.95 11.00 膠化前的澱粉 3 8 9.6 82.52 纖維素微晶 (Avicel PH101) 168.8 3 5.75 水，US P2純化 3 9 0.0 82.60 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i4—〔4_〔4 —(羥基二苯甲基）—1厂六氫吡啶〕— 1 一羥基丁基〕一 α，α —二甲基苯乙酸氯化氫。 2水在加工過程中移除，終產物中並不存在。水含量視所需 要的微粒而異。 本紙張尺度讁/fl中國國家標峰（CNS ) Λ4規格（210 Χ 297公f ) 570812 A7 ------- B7 ~ ......—........... — _ 五、發明説明（38) 含量均勻性的測定方法 含量均勻性是由本技藝之一般人士用已知的技術及程 序測定。妣技藝技術之一（例如）爲使用定組成Η P L C 方法，其中使用 Alltech Adsorbosphere XL SCX，5pm ( 50mmx4 . 6mm ID)強鹼陽離子交換管柱，再 用 Zorbax SB-苯基、5μπι (25〇mmx4 · 6mm ID)逆相管柱。流動相含有65:35 v/v甲醇： 緩衝液（0 · 050M鈉乙酸鹽及〇 · 〇75M 1 -辛 烷磺酸鈉，p Η値=4 · 6 0，以乙酸調節），流經管柱 的流速爲1 · 5 m L / m i η。管柱溫度控制在3 5 °C。 標準品和樣品以2 0 μ 1注射針筒注入管柱中，在 U V 2 1 5 n m 偵測。 十個不同的錠劑樣品製備如下。錠劑其中之一置於 100mL量瓶中，再加入60·OmL甲醇。量瓶加上 蓋子並在設定在高速之搖盪機上搖盪6 0分鐘。搖盪之後 ，量瓶置於4 0°C超音波熱浴中並振盪6 0分鐘。在此 6 0分鐘振盪期間，每隔1 5分鐘以手劇烈搖盪量瓶以助 錠劑裂解。最初6 0分鐘振盪之後，將3 5 m L緩衝液（ 0 · 050M乙酸鈉及0 · 075M 1—辛烷磺鈉， pH=4 · 6 0以乙酸調節）加入量瓶中、混合並置入 4 0°C超音波熱浴中進行第二次6 0分鐘振盪。在第二次 6 0分鐘振盪期間，每隔1 5分鐘以手劇烈搖盪量瓶以助 錠劑裂解。第二次6 0分鐘振盪之後，自振器中取出量 瓶，待其冷卻至室溫。當其冷卻至室溫後，搖盪/混合量 ί紙张尺ΐϋ( (、NS ) Λ4規格（210X297公釐） 41 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 570812 A7 Β7 五、發明説明（39 ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 瓶之後，將多數懸浮的賦形劑倒入廢液容器中。用 0 · 4 5 μ m Whatman GD/X 濾紙將其餘約 6 — 8 m L 的 樣品溶液_濾到小燒杯，產生樣品溶液I 。用容積吸量管 吸取4 · 0 m L樣品溶液I至5 0 m L量瓶，以流動相液 稀釋至滿位體積，產生樣品溶液I I ，並注入Η P L C系 統中。測定僞麻黃素及4 一〔 4 —〔 4 一（羥基二苯基甲 基）一 1 一六氫卩比卩定基〕一 1 一經基丁基〕一 α，α—二 甲基苯乙酸的峰面積，並計算各實際的標示百分比。 表6 ·未塗敷之雙層錠劑在過程中的含量均勻性；4 -〔 4 —〔4 一（羥基二苯基甲基）一 1 一六氫吡啶基—1 — 羥基丁基一 a，α —二甲基苯乙酸鹽酸的含量均勻性，η = 10。 壓製時的取樣時間 平均値 r s d 範圍 %標示 %標示 開始 100.6 2.0 98.1〜103.1 1小時 101.5 3.5 95.5-106.0 3小時 100.1 2.5 96.2〜103.2 4小時 100.0 3.2 96.5-105.2 5小時/結束 91.9 2.9 95.4〜104.4 本纸張尺度诮W中國國家標磾（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 570812 Α7 ______ Β7 ______ 五、發明説明（40 ) 表7 ·未塗層雙層錠劑在過程中的含量均勻性：僞麻黃素 鹽酸之含量均勻性，n = 壓製時的1取樣時間 平均値 %標示 r s d 範圍 %標示 開始 101.8 1.1 100.1〜103.3 1小時 100.8 1.8 98.7- 104.8 3小時 100.6 1.0 99.5-102.4 4小時 100.0 3.7 96.5^109.7 5小時/結束 102.0 1.1 100.5〜104.6 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表6及7分別顯示4 —〔4 一〔4 一（羥基二本基甲 基）一 1 一六氫吡啶基〕一 1 一羥基丁基〕一 α，α —二 甲基苯乙酸氯化氫及僞麻黃素氯化氫之含量均勻性。良好 的含量均勻性可確保每批次的錠劑中所含有藥物的一致性 。爲求建立良好的含量均勻性，United States Pharmacopeil 23，United States Phammacopeial Convention, Inc., Rockville, MD ，頁數1838，規定其偏差値不得高於6 % ’且1 0個錠劑樣品的各個錠劑必須符合8 5 · 0 %至 1 1 5 · 0%標示。如上述顯示，本發明提供一種具有良 好含量均勻性的藥學組成物，其中最高的差異値發現是4 一〔4 一〔4 —(羥基二苯基甲基）一 1—六氫吡啶基〕 一 1 一羥基丁基〕_α，α —二甲基苯乙酸氯化氫，係爲 在1小時取樣的3 · 5% RSD，及僞麻黃素氯化氫在 3小時取樣的3 · 7 % R S D。 玉紙张尺度適川中國囤家標率(CNsTa4規格（210 X 297公f ) ΤΙ 570812 A7 __ _______B7 五、發明説明（41 ) 溶解方法 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶解型式是由本技藝之一般人士用習知之技術及方法 決定。例1如’在9〇〇mL 0.001N HC1 (酸 鹼値=3 · 00) 、37°C 下，用 USP paddle (儀器 2， 參見（例如）Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, (1990), Eighteenth Edition, pages 595 _596 )方法以迴轉速度5 〇 r p m進行溶解測試。以4 5 μ m聚乙烯取樣濾紙在取樣間隔時間1 5、3 〇、4 5、 60、180、300、420及720分鐘時收集各溶 解測試溶液的一部份並加以過濾。所收集到的各溶解樣品 溶液部份用定組成Η P L C方法以W h a t m a η P a r t i s i 1 1 0 SCX (25〇mmx4 . 6mm I D)強鹼陽離子交換 管柱分析。其移動相含有45:55v/v乙腈：緩衝液 (0 · 05M磷酸鈉，pH=2 · 00 土 0 · 05)以流 速1 · 0 m L / m i η流經管柱。管柱之溫度控制在室溫 下。標準品和樣品以1 〇 μ 1注射針筒注入管柱中，在U V 2 1 0 n m偵測。測定僞麻黃素及4 一〔 4 一〔 4 一（ 經滅部屮次桴埤局s 5消费At竹私印％ ^ 示 基標 丁的 基際 羥實 I 各 1 算 - 計 D 並 基， 陡積 吡面 氫峰 六的 - 酸 1 乙 I 苯 }基 基甲 甲二 基 I 苯 α 。 二，比 基 α 分 羥 I 百 44· ϋ张7度珀川中國國家標率Υ~ϋΛ4規格(2丨ΟΧ 297公f ) 570812 A7 7 Β 五、發明説明（42 ) 表8 ·未塗敷雙層錠劑4 一〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲 基）一 1—六氫吡啶基〕—1 一羥基丁基〕—α，α -二 甲基苯乙酸鹽酸溶解物的溶庵 ^記錄 壓製時的取樣 時間間隔 0 . 2 5 h 平均値（r s d ) 0 · 5 h 平均値（r s d ) 1 . 0 h 平均値（r s d) 開始 89.6(3.7) 95.9(2.4) 97.7(2.6) 1小時 88.2(4.2) 93.1(3.7) 96.0(3.1) 3小時 82.4(9.1) 88.0(6.9) 92.1(4.9) 4小時 96.3(2.5) 98.3(2.4) 99.2(2.4) 5小時/結束 91.9(3.6) 94.9(2.9) 96.6(2.2) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表9 .未塗敷雙層錠劑溶解記錄的僞麻黃素鹽酸 壓製時的取樣 時間間隔 0 . 2 5h 平均値(r s d) 0 · 5h 平均値(r s d) 1 h 平均値(r s d) 3h 平均値r s d) 開始 20.9(2.8) 29.9(1.6) 41.4(1.6) 67.5(1.8) 1小時 21.0(1.9) 29.7(2.2) 41.5(2.2) 67.4(1.5) 3小時 20.9(2.6) 29.5(1.0) 41.2(1.7) 67.1(1.0) 4小時 21.0(2.0) 29.6(1.5) 41.3(1.1) 67.4(1.2) 5小時/結束 21.4(1.8) 30.1(1.5) 41.7(1.6) 68.0(1.9) 本紙張尺度適州中國S家標净（CNS ) Λ4規格（2丨0 X 297公嫠） «45 - 570812 Α7 Β7 五、發明説明（43 ) 表9繼繪 壓製時的取樣 5h 7h 1 Oh 1 2h 時間間隔i 平均値(r s d) 平均値(r s d) 平均値(r s d) 平均値(r s d) 開始 81.2(1.2) 89.2(1.0) 93.8(1.0) 94.9(1.2) 1小時 80.3(1.1) 88.9(1.2) 93.7(1.2) 95.1(1.1) 3小時 80.3(1.1) 88.2(1.2) 93.0(1.0) 94.5(0.9) 4小時 80.6(0.9) 87.8(0.9) 92.8(1.0) 94.4(0.9) 5小時/結束 81.3(1.7) 88.4(1.6) 93.7(1.5) 95.3(1.5) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1 0 · SUDAFED 1 2小時®之溶解錠劑；標示之釋出 百分比。 僞麻黃素溶解之百分比（％) 測試用 的介質 •25Hr 0.5Hr 0.75Hr l.OHr 3.0Hr 5.0Hr 7.0Hr lOHr 12Hr 1mm H C 1 14.5 25.9 34.5 41.3 71.8 87.2 95.7 N/A 101.1 表1 1 ·溶解在1mm HC 1介質的ALLEGRA®膠囊； 標示之釋出百分比〇 0.25Hr 0.50Hr 0.75Hr l.OHr 8 1.1 % 87.5% 90.7% 92.8% 表8及9分別顯示4 一〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲 基）_1 一六氫吡啶基〕一 1 一羥基丁基〕一 α，α —二 一一 _ *" ·—一—丨 — — 本紙张尺度適川中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公^ - 46: 一 570812 A7 B7 五、發明説明（44 ) 甲基苯乙酸氯化氫及僞麻黃素氯化氫之溶解型態。表1 0 及1 1分別顯示SUDAFED 1 2小時®錠劑及ALLEGRA®膠 態 型 解 溶 之 ---------— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適州中國國家標碑（rNS ) Λ4規格（210X 297公f ) . 47 -

Claims (1)

1. 570812

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件：4(A) 第87 1 13848號專利申請案（修正後無劃線） 中文申請專利範圍·替換本 92年7月3〇日修正 1 · 一種雙層錠劑型式之藥學組成物，其包括： (a )以配方（A >製備的第一分離層，該層內含佔 #配方（A)的1 8至3 9重量％之具有解充血療效量的仿 交感神經作用藥物，或其藥學上可接受之鹽類，及第一載 體基材，而該第一載體基材含有由下列所形成的混合物： (i )佔配方（A )的5 9至8 1重量％之棕櫚蠘； (ϋ)佔配方（A)的〇 · 25至2 · 00重量％之 適當的抗黏劑；及 (ffi)佔配方（Α)的0 . 〇〇至3 . 00重量％之適當 的滑動劑； 其中該第一載體基材能持續釋放仿交感神經作用藥物 :及 (b )以配方（B )製備的第二分離層，該層內含佔 配方（B )的1 5至3 0重量％之具有抗組織胺療效量的 哌啶烷醇，或其藥學上可接受之鹽類，及第二載體基材， 而該第二載體基材含有由下列所形成的混合物：. (i )佔配方（B)的27至73重量％之纖維素稀 釋劑； (ϋ )佔配方（B )的1 5至3 0重量％之預凝膠化 的澱粉； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   570812 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (迅）佔配方（B)的〇 · 25至6 . 00重量％之 適當的崩解劑；及 (iv)佔配方（B)的〇 · 25至2 . 00重量％之 適當的潤滑劑； 其中該第二載體基材能立即釋放哌啶烷醇或其藥學上 可接受之鹽類。 2 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中哌啶 烷醇係如下式所示：

   /V CH3 \-f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HCI xh2o c〇2h ch3 其中X是介於0至5之間，及其各個光學異構物。 3 ·如申請專利範圍第1項之雙層錠劑型式之藥學組 成物，其包括： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (a )以配方（a )製備的第一分離層，該層內含佔 配方（A)的2 5至3 3重量％之具有解充血療效量的仿 交感神經作用藥物，或其藥學上可接受之鹽類，及第一載 體基材，而該第一載體基材含有由下列所形成的混合物： (i )佔配方（A )的6 6至7 4重量％之棕櫚蠟； (ϋ)佔配方（A)的〇 · 50至1 . 5 0·重量％之 適當的抗黏劑；及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） -2- 570812 A8 B8 C8 D8 7、申請專利範圍 (iii )佔配方（A)的0 . 〇 〇至〇 · 7 5重量％之適當 的滑動劑； 其中該第一載體基材能持續釋放仿交感神經作用藥物 ;及 (b )以配方（B )製備的第二分離層，該層內含佔 配方（B )的1 5至2 4重量％之具有抗組織胺療效量之 如下式所示的哌啶烷醇：

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HC1 XH2〇 t^ ch3 •Ο卜Η Ν一^/ ch3 (其中X是介於0至5)，及其各個光學異構物，及 第二載體基材，而該第二載體基材含有由下列所形成的混 合物： (i )佔配方（Β)的4 3至6 7重量％之纖維素稀 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 釋劑； (ϋ )佔配方（B )的1 5至2 4重量％之預凝膠化 的澱粉； (迅）佔配方（Β)的3 · 20至4 · 80重量％之 適當的崩解劑；及 (iv )佔配方（Β )的〇 · 5 0至1 · 〇 〇·重量％之 適當的潤滑劑； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3- 570812 A8 B8 C8 _D8 _ 六、申請專利範圍 其中該第二載體基材能立即釋放哌啶烷醇或其藥學上 可接受之鹽類。 (請先閲脅背面之注意事項再填寫本頁) 4 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中適當 的滑動劑是膠態二氧化砂。 5 ·如申請專利範圍第3或4項之藥學組成物，其中 仿交感神經作用藥物僞麻黃素鹽酸鹽。 6 .如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中配方 (A )中之適當的抗黏劑是硬脂酸，及配方（b )中之適 當的崩解劑是柯斯麥洛醣（c r 〇 s c a r m e 11 〇 s e )鈉，及適當的 潤滑劑是硬脂酸鎂。 7 ·如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中配方 (A )中的僞麻黃素鹽酸鹽、棕櫚蠟、硬脂酸和膠態二氧 化矽的含量分別是佔配方（A )組成物之重量的 28.17%、70.42%、1.15% 和 0.25% ，而配方（B )中的哌啶烷醇、纖維素稀釋劑、預凝膠化 的澱粉、柯斯麥洛醣（croscaniiellose )鈉和硬脂酸鎂的含 量分別是佔配方（B )組成物之重量的1 7 . 0 9 %、 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 6 1 . 67%、17 · 09%、3 · 42%和 0 _ 75% 〇 8 ·如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其中哌啶 烷醇是4 —〔4 一〔4 一（羥基二苯基甲基）_1一_啶 基〕一 1 一羥基丁基〕一 α，α—二甲基苯乙酸鹽酸鹽。 9 ·如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中纖維 素稀釋劑包含Avicel ΡΗ101和Avicel ΡΗ102之組合物。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2丨0><297公釐） -4- 570812 8 8 8 8 ABCD 經齊部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1〇.如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中Avi cel PH101和Avicel PH102之組合物包含1 2 %之 Avicel PH101 和 8 8% 之 Avicel PH102。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之藥學組成物，其中 4 一〔4一〔4 一（羥基二苯基甲基）—1 一哌啶基〕— 1 一羥基丁基〕- α，α -二甲基苯乙酸鹽酸鹽的含量是6 〇 ni g，僞麻黃素鹽酸鹽的含量是1 2 0 m g。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之藥學組成物，其中 雙層錠劑係塗覆以適當的塗覆劑。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其中 雙層錠劑係塗覆以〇PADRY@YS小7006。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之藥學組成物，其中 〇PADRY®YS-l-7006的用量佔組成物之2 · 9重量％。 1 5 ·如申請專利範圍第1 1項之藥學組成物，其中 雙層錠劑的硬度爲1 5 kp至2 5 k p。 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（公瘦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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