RU2207879C2 - Фармацевтическая композиция для объединения пиперидиноалканола с противоотечным агентом - Google Patents
Фармацевтическая композиция для объединения пиперидиноалканола с противоотечным агентом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2207879C2 RU2207879C2 RU99125326/14A RU99125326A RU2207879C2 RU 2207879 C2 RU2207879 C2 RU 2207879C2 RU 99125326/14 A RU99125326/14 A RU 99125326/14A RU 99125326 A RU99125326 A RU 99125326A RU 2207879 C2 RU2207879 C2 RU 2207879C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- amount
- weight
- pharmaceutical composition
- base material
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 34
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 140
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 16
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 claims description 51
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 48
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 claims description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 14
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 14
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims description 13
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 12
- 229940082483 carnauba wax Drugs 0.000 claims description 12
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 11
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 claims description 11
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 11
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 11
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 7
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 claims description 5
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 85
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 45
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- -1 hydroxydiphenylmethyl Chemical group 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- 229940008201 allegra Drugs 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 3
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 3
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940015297 1-octanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(Cl)=C1 WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMPNBNGNPLXMOP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1C AMPNBNGNPLXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- KCICJQGONDXINX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 KCICJQGONDXINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 241001050985 Disco Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005455 polacrilin Drugs 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940089453 sudafed Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Предложено: лекарственная форма для облегчения застойных явлений в носу, которая состоит из двух дискретных зон: первая включает композицию на основе симпатомиметика и обеспечивает его длительное непрерывное выделение, вторая - антигистаминную композицию для немедленного выделения ее активного ингредиента. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения, при этом обеспечивается приемлемая биодоступность каждого из активных ингредиентов, устойчивость при хранении и приемлемая физическая прочность. 2 с. и 15 з.п.ф-лы, 11 табл.
Description
Предпосылки изобретения
Было установлено, что различные соединения пиперидиноалканола полезны в качестве антигистаминов, антиаллергических агентов и бронхолитических средств, как раскрыто в патентах США 3878217, 4254129 и 4285957. Далее описываются некоторые примеры композиций, содержащих такие различные соединения пиперидиноалканола.
Было установлено, что различные соединения пиперидиноалканола полезны в качестве антигистаминов, антиаллергических агентов и бронхолитических средств, как раскрыто в патентах США 3878217, 4254129 и 4285957. Далее описываются некоторые примеры композиций, содержащих такие различные соединения пиперидиноалканола.
J. Domet и D. Shah в патенте США 4929605 раскрывают фармацевтическую композицию в твердой стандартной лекарственной форме, включающей терапевтически эффективное количество соединения пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемый неионный или катионный поверхностно-активный агент в количестве от около 0,1 до около 6% от веса композиции, и фармацевтически приемлемый карбонат в количестве от около 2 до около 50% от веса композиции.
N. Webb и G. Hammer в патенте США 4996061 раскрывают фармацевтическую композицию в форме многослойной спрессованной таблетки, включающей дискретную зону, состоящую из композиции, которая обеспечивает пролонгирование выделения терапевтически эффективного противоотечного количества симпатомиметического лекарственного средства и дисктерную зону, состоящую из другой композиции, которая обеспечивает немедленное выделение терапевтически эффективного антигистаминного количества пиперидиноалканола, и, необязательно, терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарства.
Н. Schock с сотр. в патенте США 4999226 раскрывает многослойную таблетку, содержащую слой ибупрофена, слой антигистаминного пиперидиноалканола и слой или слои, содержащие обычные фармацевтические эксципиенты, которые расположены между слоями ибупрофена и пиперидиноалканола и служат для того, чтобы физически их разделить. Н. Schock с сотр. указывает, что попытки создать двухслойную таблетку потерпели неудачу в результате химического разложения пиперидиноалканола в присутствии ибупрофена. Кроме того, попытки замедлить эту скорость разложения с помощью использования антиоксидантов, также потерпели неудачу.
Т. Ortyl с сотр. в международной заявке WO 96/26726, опубликованной 6 сентября 1996 г., раскрывает фармацевтическую композицию в виде твердой стандартной лекарственной формы, включающую соединение пиперидиноалканола и, по крайней мере, один инертный ингредиент.
В настоящее время доступен ряд продуктов для лечения симптомов, связанных с такими недомоганиями, как обычная простуда, сезонный ринит, головная боль, связанная с синуситом, синусит и т.д., которые содержат множество терапевтических агентов. Многие из этих продуктов содержат антигистамин в сочетании с симпатомиметическим противоотечным агентом. Такие комбинированные продукты удобны для пациента, так как они позволяют пациенту облегчить ряд симптомов, не принимая нескольких лекарственных препаратов.
Предпринимались попытки изготовить многослойные прессованные таблетки, содержащие симпатомиметическое лекарство, псевдоэфедрин гидрохлорид, в форме с пролонгированным выделением в сочетании с пиперидиноалканолом, гидрохлоридом 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты, в форме с немедленным выделением, используя композицию, аналогичную композиции, описанной N. Webb и G. Hammer в патенте США 4996061. Однако не удалось получить такую композицию ввиду неожиданного и неприемлемого растрескивания и неприемлемой физической прочности таблеток после окончательного прессования.
Кроме того, предпринимались попытки получить отдельную прессованную таблетку, в которой шарики с непрерывным выделением гидрохлорида псевдоэфедрина и формой с немедленным выделением гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты были бы объединены в однослойной таблетке. Однако эта композиция также не получилась, так как некоторые образцы, отобранные при прессовании таблеток и протестированные в отношении однородности их содержания, не отвечали требованиям Фармакопеи США (USP).
Целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции в лекарственной форме для перорального введения в виде двухслойной таблетки, которая обеспечивает немедленное выделение соединения пиперидиноалканола и пролонгирование выделения симпатомиметического лекарства, которая демонстрирует приемлемую биодоступность каждого из соединений. Дополнительной целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции в форме двухслойной таблетки достаточной прочности, содержащей немедленно выделяемую форму соединения пиперидиноалканола и форму с пролонгированным выделением симпатомиметического лекарства, причем таблетка не должна подвергаться растрескиванию при хранении, иметь достаточную физическую прочность и обеспечивать такую однородность содержимого, которая отвечала бы требованиям USP. Другой целью настоящего изобретения является создание двухслойной таблетки, которая демонстрирует характеристику растворимости пиперидиноалканола, которая аналогична характеристике растворимости ALLEGRA® 60 мг капсул, и такую характеристику растворимости симпатомиметического лекарства, которая медленнее характеристики растворимости SUDAFED® 120 мг таблеток.
Авторами создана новая фармацевтическая композиция в форме двухслойной таблетки, которая обеспечивает эффективную и немедленную абсорбцию и биодоступность пиперидиноалканола, такого как гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты, и эффективное пролонгированное выделение и биодоступность симпатомиметического лекарства, такого как гидрохлорид псевдоэфедрина, после ее перорального приема. Кроме того, новая двухслойная таблетка- настоящего изобретения демонстрирует однородность содержимого, которая отвечает требованиям USP, устойчива к растрескиванию при хранении и обладает приемлемой физической прочностью. Кроме того, новая двухслойная таблетка настоящего изобретения обеспечивает характеристику растворимости гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты, которая аналогична характеристике растворимости ALLEGRA® 60 мг капсул, и такую характеристику растворимости симпатомиметического лекарства, которая медленнее характеристики растворимости SUDAFED 12 HOUR® 120 мг таблеток.
Краткое содержание изобретения
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция в форме двухслойной таблетки, которая включает
(а) первую дискретную зону, состоящую из Композиции (А), которая включает терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарства или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от около 18 до около 39% от веса Композиции (А) и основной материал первого носителя, причем основной материал первого носителя включает смесь
(i) карнаубского воска в количестве от около 59 до около 81% от веса Композиции (А) и
(ii) подходящего, препятствующего склеиванию агента в количестве от около 0,25 до около 2,00% от веса Композиции (А);
где указанный основной материал первого носителя обеспечивает пролонгированное выделение симпатомиметического лекарства, и
(b) вторую дискретную зону, состоящую из Композиции (В), которая включает терапевтически эффективное антигистаминное количество пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве от около 15 до около 30% от веса Композиции (В) и основной материал второго носителя, включающий смесь
(i) целлюлозного разбавителя в количестве от около 27 до около 73% от веса Композиции (В);
(ii) предварительно желатинизированного крахмала в количестве от около 15 до около 30% от веса Композиции (В);
(iii) подходящего дезинтегрирующего агента в количестве от около 0,25 до около 6,00% от веса Композиции (В) и
(iv) подходящего смазывающего вещества в количестве от около 0,25 до около 2,00% от веса Композиции (В);
причем указанный основной материал второго носителя обеспечивает немедленное выделение пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция в форме двухслойной таблетки, которая включает
(а) первую дискретную зону, состоящую из Композиции (А), которая включает терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарства или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от около 18 до около 39% от веса Композиции (А) и основной материал первого носителя, причем основной материал первого носителя включает смесь
(i) карнаубского воска в количестве от около 59 до около 81% от веса Композиции (А) и
(ii) подходящего, препятствующего склеиванию агента в количестве от около 0,25 до около 2,00% от веса Композиции (А);
где указанный основной материал первого носителя обеспечивает пролонгированное выделение симпатомиметического лекарства, и
(b) вторую дискретную зону, состоящую из Композиции (В), которая включает терапевтически эффективное антигистаминное количество пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве от около 15 до около 30% от веса Композиции (В) и основной материал второго носителя, включающий смесь
(i) целлюлозного разбавителя в количестве от около 27 до около 73% от веса Композиции (В);
(ii) предварительно желатинизированного крахмала в количестве от около 15 до около 30% от веса Композиции (В);
(iii) подходящего дезинтегрирующего агента в количестве от около 0,25 до около 6,00% от веса Композиции (В) и
(iv) подходящего смазывающего вещества в количестве от около 0,25 до около 2,00% от веса Композиции (В);
причем указанный основной материал второго носителя обеспечивает немедленное выделение пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция в форме двухслойной таблетки, которая включает
(а) первую дискретную зону, состоящую из Композиции (A), которая включает терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарственного средства или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве от около 18 до около 39% от веса Композиции (А) и основной материал первого носителя, причем основной материал первого носителя включает смесь
(i) карнаубского воска в количестве от около 59 до около 81% от веса Композиции (А) и
(ii) подходящего препятствующего склеиванию агента в количестве от около 0,25 до около 2,00% от веса Композиции (А);
где указанный основной материал первого носителя обеспечивает пролонгированное выделение симпатомиметического лекарства, и
(b) вторую дискретную зону, состоящую из Композиции (B), которая включает терапевтически эффективное антигистаминно количество пиперидиноалканола формулы:
где Х представляет число в интервале от около 0 до около 5, и его индивидуальный оптический изомер в количестве от около 15 до около 30% от веса Композиции (В), причем основной материал второго носителя включает смесь
(i) целлюлозного разбавителя в количестве от около 27 до около 73% от веса Композиции (В);
(ii) предварительно желатинизированного крахмала в количестве от около 15 до около 30% от веса Композиции (В);
(iii) подходящего дезинтегрирующего агента в количестве от около 0,25 до около 6,00% от веса Композиции (В) и
(iv) подходящего смазывающего вещества в количестве от около 0,25 до около 2,00% от веса Композиции (В);
причем указанный основной материал второго носителя обеспечивает немедленное выделение пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли.
(а) первую дискретную зону, состоящую из Композиции (A), которая включает терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарственного средства или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве от около 18 до около 39% от веса Композиции (А) и основной материал первого носителя, причем основной материал первого носителя включает смесь
(i) карнаубского воска в количестве от около 59 до около 81% от веса Композиции (А) и
(ii) подходящего препятствующего склеиванию агента в количестве от около 0,25 до около 2,00% от веса Композиции (А);
где указанный основной материал первого носителя обеспечивает пролонгированное выделение симпатомиметического лекарства, и
(b) вторую дискретную зону, состоящую из Композиции (B), которая включает терапевтически эффективное антигистаминно количество пиперидиноалканола формулы:
где Х представляет число в интервале от около 0 до около 5, и его индивидуальный оптический изомер в количестве от около 15 до около 30% от веса Композиции (В), причем основной материал второго носителя включает смесь
(i) целлюлозного разбавителя в количестве от около 27 до около 73% от веса Композиции (В);
(ii) предварительно желатинизированного крахмала в количестве от около 15 до около 30% от веса Композиции (В);
(iii) подходящего дезинтегрирующего агента в количестве от около 0,25 до около 6,00% от веса Композиции (В) и
(iv) подходящего смазывающего вещества в количестве от около 0,25 до около 2,00% от веса Композиции (В);
причем указанный основной материал второго носителя обеспечивает немедленное выделение пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция в форме двухслойной таблетки, включающая
(а) первую дискретную зону, состоящую из Композиции (А), которая включает терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарства или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве от около 25 до около 33% от веса Композиции (А) и основной материал первого носителя, причем основной материал первого носителя включает смесь
(i) карнаубского воска в количестве от около 66 до около 74% от веса Композиции (А) и
(ii) подходящего, препятствующего склеиванию агента в количестве от около 0,50 до около 1,50% от вес. Композиции (А);
где указанный основной материал первого носителя обеспечивает пролонгированное выделение симпатомиметического лекарства, и
(b) вторую дискретную зону, состоящую из Композиции (В), которая включает терапевтически эффективное антигистаминное количество пиперидиноалканола формулы:
где Х представляет число в интервале от около 0 до около. 5, и его индивидуальный оптический изомер, в количестве от около 15 до около 24% от веса Композиции (В) и основной материал второго носителя, причем основной материал второго носителя включает смесь
(i) целлюлозного разбавителя в количестве от около 43 до около 67% от веса Композиции (В);
(ii) предварительно желатинизированного крахмала в количестве от около 15 до около 24% от веса Композиции (В);
(iii) подходящего дезинтегрирующего агента в количестве от около 3,20 до около 4,80% от веса Композиции (В) и
(iv) подходящего смазывающего вещества в количестве от около 0,50 до около 1,00% от веса Композиции (В);
причем указанный основной материал второго носителя обеспечивает немедленное выделение пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли.
(а) первую дискретную зону, состоящую из Композиции (А), которая включает терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарства или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве от около 25 до около 33% от веса Композиции (А) и основной материал первого носителя, причем основной материал первого носителя включает смесь
(i) карнаубского воска в количестве от около 66 до около 74% от веса Композиции (А) и
(ii) подходящего, препятствующего склеиванию агента в количестве от около 0,50 до около 1,50% от вес. Композиции (А);
где указанный основной материал первого носителя обеспечивает пролонгированное выделение симпатомиметического лекарства, и
(b) вторую дискретную зону, состоящую из Композиции (В), которая включает терапевтически эффективное антигистаминное количество пиперидиноалканола формулы:
где Х представляет число в интервале от около 0 до около. 5, и его индивидуальный оптический изомер, в количестве от около 15 до около 24% от веса Композиции (В) и основной материал второго носителя, причем основной материал второго носителя включает смесь
(i) целлюлозного разбавителя в количестве от около 43 до около 67% от веса Композиции (В);
(ii) предварительно желатинизированного крахмала в количестве от около 15 до около 24% от веса Композиции (В);
(iii) подходящего дезинтегрирующего агента в количестве от около 3,20 до около 4,80% от веса Композиции (В) и
(iv) подходящего смазывающего вещества в количестве от около 0,50 до около 1,00% от веса Композиции (В);
причем указанный основной материал второго носителя обеспечивает немедленное выделение пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание изобретения
В том смысле, как здесь использованы, термины "соединения пиперидиноалканола" и "соединения пиперидиноалканола и их фармацевтически приемлемые соли" относятся к тем соединениям, которые описываются формулами (I), (II) и (III) в патентах США 3878217, 4254129 и 4285957, каждый из которых включен сюда в виде ссылки.
В том смысле, как здесь использованы, термины "соединения пиперидиноалканола" и "соединения пиперидиноалканола и их фармацевтически приемлемые соли" относятся к тем соединениям, которые описываются формулами (I), (II) и (III) в патентах США 3878217, 4254129 и 4285957, каждый из которых включен сюда в виде ссылки.
Соединения пиперидиноалканола формулы (I) - это те соединения, которые соответствуют формуле:
где R1 представляет водород или гидрокси; R2 представляет водород или R1 и R2, взятые вместе, образуют вторую связь между атомами углерода, к которым присоединены R1 и R2; n представляет целое положительное число от 1 до 3; Z представляет тиенил, фенил или замещенный фенил, причем заместители у замещенного фенила могут находиться в орто-, мета- или пара-положениях незамещенного фенильного кольца и их выбирают из группы, состоящей из атома галогена, прямой или разветвленной цепи низшего алкила, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, ди(низшей)алкиламино группы или насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, выбранного из группы, состоящей из пиролидино, пиперидино, морфолино или N-(низший)-алкилпиперазино, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
где R1 представляет водород или гидрокси; R2 представляет водород или R1 и R2, взятые вместе, образуют вторую связь между атомами углерода, к которым присоединены R1 и R2; n представляет целое положительное число от 1 до 3; Z представляет тиенил, фенил или замещенный фенил, причем заместители у замещенного фенила могут находиться в орто-, мета- или пара-положениях незамещенного фенильного кольца и их выбирают из группы, состоящей из атома галогена, прямой или разветвленной цепи низшего алкила, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, ди(низшей)алкиламино группы или насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, выбранного из группы, состоящей из пиролидино, пиперидино, морфолино или N-(низший)-алкилпиперазино, или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Соединения пиперидиноалканола формулы (II) - это те соединения, которые соответствуют формуле:
где R1 представляет водород или гидрокси; R2 представляет водород или R1 и R2, взятые вместе, образуют вторую связь между атомами углерода, к которым присоединены R1 и R2; m представляет целое число от 1 до 5; R3 представляет -СН3 или -CH2OH; каждый А или В представляет водород или гидрокси при условии, что, по крайней мере, один из А и В представляет водород и один из А и В отличен от водорода, если R3 представляет -СН3; и их фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные оптические изомеры.
где R1 представляет водород или гидрокси; R2 представляет водород или R1 и R2, взятые вместе, образуют вторую связь между атомами углерода, к которым присоединены R1 и R2; m представляет целое число от 1 до 5; R3 представляет -СН3 или -CH2OH; каждый А или В представляет водород или гидрокси при условии, что, по крайней мере, один из А и В представляет водород и один из А и В отличен от водорода, если R3 представляет -СН3; и их фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные оптические изомеры.
Соединения пиперидиноалканола формулы (III) - это те соединения, которые соответствуют формуле:
где R1 представляет водород или гидрокси; R2 представляет водород или R1 и R2, взятые вместе, образуют вторую связь между атомами углерода, к которым присоединены R1 и R2; m представляет целое число от 1 до 5; R4 представляет -CO2H или -СО2-алкил, где алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и может быть разветвленной или неразветвленной; каждый А и В представляет водород или гидрокси при условии, что, по крайней мере, один из А и В представляет водород; и их фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные оптические изомеры.
где R1 представляет водород или гидрокси; R2 представляет водород или R1 и R2, взятые вместе, образуют вторую связь между атомами углерода, к которым присоединены R1 и R2; m представляет целое число от 1 до 5; R4 представляет -CO2H или -СО2-алкил, где алкильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и может быть разветвленной или неразветвленной; каждый А и В представляет водород или гидрокси при условии, что, по крайней мере, один из А и В представляет водород; и их фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные оптические изомеры.
Более конкретно, гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенил-метил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]α,α-диметилбензолуксусной кислоты формулы (IIIa)
где Х представляет число в интервале от около 0 до около 5, и его индивидуальные оптические изомеры являются предпочтительными соединениями пиперидиноалканола. Наиболее предпочтительным соединением пиперидиноалканола является соединение гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты, где Х=0 или 1.
где Х представляет число в интервале от около 0 до около 5, и его индивидуальные оптические изомеры являются предпочтительными соединениями пиперидиноалканола. Наиболее предпочтительным соединением пиперидиноалканола является соединение гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты, где Х=0 или 1.
Кроме того, свободное основание 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты формулы (IIIb)
где Х представляет число в интервале от около 0 до около 5, и его индивидуальные оптические изомеры также являются предпочтительными соединениями пиперидиноалканола.
где Х представляет число в интервале от около 0 до около 5, и его индивидуальные оптические изомеры также являются предпочтительными соединениями пиперидиноалканола.
В объем настоящего изобретения включены также псевдоморфы и полиморфы гидратированных и безводных свободных оснований 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты, которые можно получить, как раскрыто в международной патентной публикации WO 95/31437, опубликованной 23 ноября 1995. Свободное основание 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты легко получить, используя методики и процедуры, хорошо известные специалистам. Например, гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты растворяют в метаноле и обрабатывают одним эквивалентом водного бикарбоната натрия. После перемешивания в течение примерно 5-30 минут белое твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат воздухом, получая дигидрат свободного основания 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты.
Иллюстративными примерами прямых или разветвленных алкильных групп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, могут служить метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. Иллюстративными примерами прямых или разветвленных алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, могут служить метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, циклопентил, н-гексил и циклогексил. Иллюстративными примерами низших алкоксигрупп, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, могут служить метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Термины "гало", "галоген" или "галид" относятся к атомам фтора, хлора, брома или йода.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям формул (I), (II), (III) и (IIIa), которые являются практически нетоксичными в дозах, которые принимают для достижения нужного эффекта и не обладают независимо фармакологической активностью. Соли, включенные в объем изобретения под таким термином, представляют собой фармацевтически приемлемые соли присоединения соответствующих неорганических или органических кислот. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная кислоты. Подходящие органические кислоты включают карбоновые кислоты, такие как уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, малоновая, янтарная, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, цикламовая, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, дигидроксималеиновая, бензойная, фенилуксусная, 4-аминобензойная, 4-гидроксибензойная, антраниловая, коричная, салициловая, 4-аминосалициловая, 2-феноксибензойная, 2-ацетоксибензойная и миндальная кислоты, сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, этансульфоновая и β-гидроксиэтансульфоновая кислота. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают такие соли соединений формул (I), (II), (III) и (IIIa), которые образованы с неорганическими и органическими основаниями, такие как соли щелочных металлов, например натрия, калия и лития, соли щелочноземельных металлов, например кальция и магния, соли легких металлов группы IIIA, например алюминия, соли органических аминов, например первичных, вторичных или третичных аминов, таких как циклогексиламин, этиламин, пиридин, метиламиноэтанол и пиперазин. Эти соли получают обычными способами, известными специалистам, например обрабатывая соединения формул (I), (II), (III) и (IIIa) соответствующей кислотой или основанием. Такие соли могут существовать как в гидратированной, так и в практически безводной форме. Предпочтительными солями присоединения кислот являются соли хлористоводородной, серной и винной кислот.
Термин "стереоизомеры" является общим термином для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только ориентацией своих атомов в пространстве. Он включает геометрические (цис/транс) изомеры и изомеры соединений, содержащих более одного хирального центра, которые не являются зеркальными изображениями друг друга (диастереоизомеры). Термин "хиральный центр" относится к атому углерода, к которому присоединены четыре различные группы. Термины "энантиомер", "энантиомерный" или "оптический изомер" относятся к молекуле, которая несовместима со своим зеркальным изображением и, следовательно, является оптически активной, где оптический изомер или энантиомер вращает плоскость поляризованного света в одном направлении, а его зеркальное изображение вращает плоскость поляризованного света в противоположном направлении. Термин "рацемическая смесь" или "рацемическая модификация" относится к смеси равных частей энантиомеров, которая является оптически неактивной. В том смысле, как использованы в описании, приставки "(+)" и "(-)" используют для обозначения знака вращения плоскости поляризованного света соединением, причем (+) относится к правовращающему соединению, а (-) относится к левовращающему.
Термин "энантиомерное обогащение" относится к увеличению количества энантиомера по сравнению с содержанием соответствующего ему противоположного энантиомера. Обычный способ выражения достигнутого энантиомерного обогащения представляет концепцию "энантиомерного избытка" или "ее", что выражают следующим уравнением:
где Е1 представляет количество первого энантиомера, а Е2 представляет количество второго соответствующего энантиомера. Например, если исходное отношение двух энантиомеров в реакции составляет 50:50 (рацемическая смесь) и в реакции достигают энантиомерного обогащения с конечным отношением 90:10, тогда ее в отношении первого энантиомера составляет 80%.
где Е1 представляет количество первого энантиомера, а Е2 представляет количество второго соответствующего энантиомера. Например, если исходное отношение двух энантиомеров в реакции составляет 50:50 (рацемическая смесь) и в реакции достигают энантиомерного обогащения с конечным отношением 90:10, тогда ее в отношении первого энантиомера составляет 80%.
Различные симпатомиметические лекарства, такие как псевдоэфедрин, фенилэфрин и фенилпропаноламин, рассматриваются специалистами как терапевтические агенты, эффективные для облегчения застойных явлений в носу, и обычно их принимают совместно с антигистаминами для облегчения застойных явлений в носу, связанных с аллергическими ринитами. Эти симпатомиметические лекарства обычно эффективны при пероральном приеме в стандартной лекарственной форме при схеме приема стандартной лекарственной формы четыре раза в день, причем эта стандартная лекарственная форма обеспечивает немедленное выделение активного лекарства. Например, рекомендуемая доза гидрохлорида псевдоэфедрина для взрослых составляет 60 мг каждые 6 часов (q.i.d.). Кроме того, стандартную лекарственную форму, содержащую симпатомиметические лекарства, можно приготовить таким образом, чтобы обеспечить выделение активного лекарственного средства таким образом, чтобы обеспечить введение эффективной дневной дозы при менее частом приеме. Например, рекомендованная доза для гидрохлорида псевдоэфедрина в форме для непрерывного выделения может составлять 120 мг дважды в день (b.i.d.).
В том смысле, как использован в описании, термин "симпатомиметическое лекарство" относится к таким симпатомиметическим агентам, которые являются терапевтически эффективными для обеспечения облегчения застойных явлений в носу у нуждающегося в этом пациента. Эти агенты включают (но ими не ограничиваются) псевдоэфедрин, фенилэфрин и фенилпропаноламин. Как хорошо известно и признано специалистами, эти симпатомиметические лекарства можно использовать в соответствии с настоящим изобретением в виде свободных аминов или их фармацевтически приемлемых солей.
Терапевтически эффективным противоотечным количеством симпатомиметического лекарства является такое количество, которое обеспечивает необходимую противоотечную терапевтическую реакцию после перорального приема и которое легко может определить специалист, используя обычные способы и наблюдая результаты, достигаемые в аналогичных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективного противоотечного количества или дозы лечащий врач должен учитывать ряд факторов, включая (но не ограничиваясь этим) вид млекопитающего, его размер, возраст и общее состояние здоровья, реакцию индивидуального пациента, конкретное вводимое соединение, способ введения, характеристики биодоступности вводимого препарата, выбранный дозовый режим, используемые одновременно лекарства и другие сопутствующие обстоятельства.
Терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарства может меняться от около 1 до около 200 мг. Предпочтительные количества будут меняться от около 5 до около 150 мг, причем наиболее предпочтительным количеством является 120 мг при приеме дважды в день.
Следует учитывать, что терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарства представлено в Композиции (А). Материал носителя Композиции (А) обеспечивает пролонгированное или непрерывное выделение активного лекарства, тогда как материал носителя композиции (В) обеспечивает немедленное выделение активного лекарства. В том смысле, как использован в описании, термин "пролонгированное выделение" относится к свойству фармацевтической композиции, в которой абсорбция и биодоступность активного лекарства поддерживается за счет выделения в течение времени, так что терапевтически эффективные противоотечные количества симпатомиметического лекарства оказываются биодоступными в течение длительного промежутка времени. В том смысле, как использован в описании, термин "немедленное выделение" относится к свойству фармацевтической композиции, где полная доза активного лекарственного средства оказывается биодоступной без длительной задержки. Стандартной дозой является такое количество фармацевтической композиции, которое отдельно вводят пациенту. Кроме того, специалистами признано, что фармацевтические композиции настоящего изобретения можно использовать в качестве антигистаминных, антиаллергических агентов, бронхолитических средств и при лечении крапивницы.
В том смысле, как использован в описании, термин "пациент" относится к теплокровному животному, такому как млекопитающее, нуждающемуся в антигистамином, антиаллергическом агенте, бронхолитическом агенте, или которому требуется лечение от крапивницы. Следует понимать, что люди, мыши, крысы и собаки включены в термин "пациент".
В том смысле, как использован в описании, термин "целлюлозный разбавитель" включает микрокристаллическую целлюлозу, Avicel PH101, Avicel PH102, Avicel PH301, Avicel PH302, Avicel PH200, Avicel PH112, Avicel PH113, Avicel PH103, Avicel PH105 и т.п. Предпочтительным целлюлозным разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза Avicel PH101 и Avicel PH102 и наиболее предпочтительным целлюлозным разбавителем является комбинация Avicel PH101 и Avicel PH102. Особенно предпочтительно, чтобы смесь Avicel PH101 и Avicel РН102 содержала около 12% Avicel PH101 и около 88% Avicel PH102.
В том смысле, как использован в описании, термин "подходящий препятствующий склеиванию агент" включает стеариновую кислоту, цетиловый спирт, стеариловый спирт, парафин, белый воск, глицерин, ланолин, тальк, минеральное масло и т. п. Предпочтительным препятствующим склеиванию агентом является стеариновая кислота.
В том смысле, как использован в описании, термин "подходящий дезинтегрирующий агент" включает натрийкроскармеллозу, кросповидон, альгиновую кислоту, альгинат натрия, метакриловую кислоту DVB, сшитый PVP (поливинилпирролидон), микрокристаллическую целлюлозу, калийполакрилин, натрий крахмал гликолят, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и т. п. Предпочтительным подходящим дезинтегрирующим агентом является натрийкроскармеллоза.
В том смысле, как здесь использован, термин "доходящее смазывающее вещество" включает стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновую кислоту, тальк, гидрированное растительное масло и т.п. Предпочтительным смазывающим веществом является стеарат магния.
В том смысле, как здесь использован, термин "подходящий агент, способствующий скольжению" включает двуокись кремния, тальк и т.п. Предпочтительным агентом, способствующим скольжению, является двуокись кремния.
Термин "очень тонкое измельчение" относится к процессу увеличения площади поверхности частиц соединений пиперидино-алканола или их фармацевтически приемлемых солей до величины более чем около 1,0 м2/г. Очень тонкое измельчение соединений пиперидиноалканола формул (I)-(IIIb) специалист может легко осуществить, например, способом, раскрытым Т. Ortyl et а1. в WO 96/26726, опубликованной 6 сентября 1996.
Очень тонко измельченные частицы соединения пиперидиноалканола формул (I)-(IIIb), где имеют площадь поверхности частиц более чем около 1,0 м2/г. Предпочтительная величина площади поверхности очень тонко измельченных частиц составляет от около 2 до 10 м2/г, наиболее предпочтительная величина площади поверхности очень тонко измельченных частиц составляет от около 2 до 5 м2/г и особенно предпочтительная величина площади поверхности очень тонко измельченных частиц составляет около 2,2 м2/г. Соединения пиперидиноалканола формул (I)-(IIIb), которые не подвергались процессу очень тонкого измельчения, имеют площадь поверхности частиц менее чем около 1,0 м2/г.
Терапевтически эффективным антигистаминным количеством соединения пиперидиноалканола формулы (I)-(IIIb) является такое количество, которое обеспечивает необходимую терапевтическую реакцию (т. е. антигистаминный, антиаллергический, бронхолитический эффект или ослабление симптомов или излечение от крапивницы) после перорального введения по схеме единичной или множественных доз. Терапевтически эффективное антигистаминное количество соединения пиперидиноалканола формулы (I)-(IIIb) может меняться в широком интервале значений от около 0,1 мг до около 240 мг. Предпочтительное терапевтически эффективное антигистаминное количество соединения пиперидиноалканола формулы (I)-(IIIb) может меняться от около 20 до около 70 мг, причем прием около 60 мг дважды в день является наиболее предпочтительным. Терапевтически эффективное антигистаминное количество соединения может легко определить практикующий врач, специалист и т.д., используя известные методики и наблюдая результаты, достигнутые в аналогичных обстоятельствах, как раскрыто ранее для симпатомиметических лекарств.
Следует понимать, что терапевтически эффективное антигистаминное количество соединения пиперидиноалканола формулы (I)-(IIIb) присутствует в Композиции (В) фармацевтической композиции настоящего изобретения. Эта Композиция (В) обеспечивает немедленное выделение активного лекарства.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения количество соединения пиперидиноалканола в Композиции (В) около 60 мг гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты является предпочтительным. В предпочтительном варианте настоящего изобретения количество симпатомиметического лекарства в Композиции (А) около 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина является предпочтительным.
В том смысле, как здесь использован термин слоистая таблетка, он относится к таблетке, которая сделана из двух или более отдельных слоев или дискретных зон гранул, спрессованных вместе с отдельными слоями, расположенными один поверх другого. Слоистые таблетки имеют вид сэндвича, так как видны края каждого из слоев. Такие традиционные слоистые таблетки обычно приготавливают, прессуя гранулы поверх ранее спрессованных гранул. Эту операцию можно повторить для получения многослойных таблеток, содержащих более двух слоев. В предпочтительном варианте настоящего изобретения таблетка состоит из двух слоев, причем один слой состоит из Композиции (А), а другой слой состоит из композиции (В), что дает двухслойную таблетку.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения Композиция (А) и Композиция (В) необязательно могут содержать один или более из других фармацевтически приемлемых эксципиентов. Эти эксципиенты являются терапевтически инертными ингредиентами, такими как те, которые хорошо известны и приняты специалистами. В том смысле, как здесь использован, термин "инертный ингредиент" относится к таким терапевтически инертным ингредиентам, которые хорошо известны специалистам-фармацевтам, которые можно использовать отдельно или в различных комбинациях, и которые включают, например, связующие, разбавители, умягчители, агенты, способствующие скольжению, подслащивающие агенты, дезинтегрирующие агенты, красители, корригенты, антиоксиданты, солюбилизирующие агенты, агенты для нанесения покрытий и т.п., как раскрыто в The United States Pharmacopeia, XXII, 1990 (1989 The United States Phannacopeial Convention, Inc), pp.1857-1859), которая включена сюда как ссылка. Например, следующие инертные ингредиенты можно использовать отдельно или в различных комбинациях: связующие, такие как желатин, поливинилпирролидон (PVP), предварительно желатинизированный крахмал, повидон; такие разбавители, как карбонат кальция, лактоза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза и т. п. ; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновая кислота, тальк, гидрированное растительное масло и т.п.; агенты, способствующие скольжению, такие как двуокись кремния, тальк и т.п.; дезинтегрирующие агенты, такие как альгиновая кислота, метакриловая кислота DVB, сшитый KpocPVP, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскармеллоза, кросповидон, калийполакрилин, натрий крахмал гликолят, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и т.п.; подслащивающие агенты; красители; корригенты; антиоксиданты и т.п.
Предпочтительными композициями настоящего изобретения являются такие композиции, в которых целлюлозный разбавитель, предварительно желатинизированный крахмал, натрийкроскармеллоза и стеарат магния присутствуют вместе с гидрохлоридом 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидро-ксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты в слое немедленного выделения Композиции (В) и в которых карнаубский воск, стеариновая кислота и коллоидная двуокись кремния присутствуют с гидрохлоридом псевдоэфедрина в слое пролонгированного выделения Композиции (А).
Предпочтительные количества гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил-]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты, целлюлозного разбавителя, предварительно желатинизированного крахмала, натрийкроскармеллозы и стеарата магния в композиции (В) объединяют в количествах от около 15 до около 30%, от около 27 до около 73%, от около 15 до около 30%, от около 0,25 до около 6,0% и от около 0,25 до около 2,00% соответственно от веса композиции, более предпочтительно от около 16 до около 24%, от около 43 до около 67%, от около 15 до около 24%, от около 3,20 до около 4,80% и от около 0,50 до около 1,00% соответственно от веса композиции и наиболее предпочтительно около 17,09, около 61,67, около 17,09, около 3,42 и около 0,75% соответственно.
Предпочтительные количества гидрохлорида псевдоэфедрина, карнаубского воска, хлопьев стеариновой кислоты и коллоидной двуокиси кремния в Композиции (А) объединяют в количествах от около 18 до около 39%, от около 59 до около 81%, от около 0,25 до около 2,00% и от 0,00 до около 3,00% соответственно от веса композиции, более предпочтительно от около 25 до около 33%, от около 66 до около 74%, от около 0,50 до около 1,50% и от 0,00 до около 0,75% соответственно от веса композиции и наиболее предпочтительно около 28,17, около 70,42, около 1,15 и около 0,25% соответственно.
Специалисты могут легко получить соединения пиперидиноалканола формул (I)-(IIIb), например, используя методики и
процедуры, раскрытые в патентах США 3878217, 4254129 и 4285957, которые включены сюда в качестве ссылки, и в международной заявке PCT/US93/02103, опубликованной 28 октября 1993, в WO 93/21156, в международной заявке PCT/US94/05982, опубликованной 5 января 1995, WO 95/00480 и в международной заявке WO 95/31437, опубликованной 23 ноября 1995.
процедуры, раскрытые в патентах США 3878217, 4254129 и 4285957, которые включены сюда в качестве ссылки, и в международной заявке PCT/US93/02103, опубликованной 28 октября 1993, в WO 93/21156, в международной заявке PCT/US94/05982, опубликованной 5 января 1995, WO 95/00480 и в международной заявке WO 95/31437, опубликованной 23 ноября 1995.
Компоненты фармацевтической композиции настоящего изобретения объединяют в двухслойной таблетке для перорального введения стандартными способами, известными специалистам, например такими, как раскрыты далее в примерах (см. табл. 1) Нижеследующие примеры следует рассматривать только как иллюстративные и никоим образом не ограничивающие объем изобретения. Реагенты и исходные материалы доступны специалистам. Использованные далее сокращения означают:
"rsd" - процент относительно стандартного отклонения (осо); "М" - молярный; "mM" - миллимолярный; "μM" - микромолярный; "nМ" - наномолярный; "eq" - эквиваленты; "ррm" - части на млн; "oC" - градусы Цельсия; "oF" - градусы Фаренгейта, "mmНg" - мм рт. ст. ; "kPa" - килопаскали; "psi" - фунт/см2; "Кр" - кило/фунт.
"rsd" - процент относительно стандартного отклонения (осо); "М" - молярный; "mM" - миллимолярный; "μM" - микромолярный; "nМ" - наномолярный; "eq" - эквиваленты; "ррm" - части на млн; "oC" - градусы Цельсия; "oF" - градусы Фаренгейта, "mmНg" - мм рт. ст. ; "kPa" - килопаскали; "psi" - фунт/см2; "Кр" - кило/фунт.
Пилотный процесс изготовления двухслойных таблеток
Изготовление двухслойных таблеток на пилотной установке осуществляют следующим образом. Гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина изготавливают, добавляя гидрохлорид псевдоэфедрина к расплавленной смеси карнаубского воска и стеариновой кислоты при перемешивании. Жидкую восковую смесь выливают затем на лотки тонкими слоями и оставляют затвердевать по мере того, как воск остывает. Затем застывший воск размалывают и смешивают с коллоидной двуокисью кремния в смесителе, расположенном в бункере. Гранулирование гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты осуществляют, используя высокоэффективный гранулятор. Гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и измельчают. Добавляют остальные компоненты смеси и смешивают в смесителе, расположенном в бункере. Двухслойные таблетки прессуют с помощью пресса для двухслойных таблеток, причем гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина прессуют как первый слой, а конечную смесь гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты прессуют как второй или верхний слой. Затем спрессованные таблетки покрывают оболочкой из прозрачного покрытия в Accela-Cota. Весь процесс изготовления таблеток занимает примерно 33 часа для получения опытной партии 130000 таблеток.
Изготовление двухслойных таблеток на пилотной установке осуществляют следующим образом. Гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина изготавливают, добавляя гидрохлорид псевдоэфедрина к расплавленной смеси карнаубского воска и стеариновой кислоты при перемешивании. Жидкую восковую смесь выливают затем на лотки тонкими слоями и оставляют затвердевать по мере того, как воск остывает. Затем застывший воск размалывают и смешивают с коллоидной двуокисью кремния в смесителе, расположенном в бункере. Гранулирование гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты осуществляют, используя высокоэффективный гранулятор. Гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и измельчают. Добавляют остальные компоненты смеси и смешивают в смесителе, расположенном в бункере. Двухслойные таблетки прессуют с помощью пресса для двухслойных таблеток, причем гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина прессуют как первый слой, а конечную смесь гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты прессуют как второй или верхний слой. Затем спрессованные таблетки покрывают оболочкой из прозрачного покрытия в Accela-Cota. Весь процесс изготовления таблеток занимает примерно 33 часа для получения опытной партии 130000 таблеток.
Гранулирование гидрохлорида псевдоэфедрина
Количества компонентов, которые используют для изготовления гранул гидрохлорида псевдоэфедрина (для партии 80 кг) перечислены в таблице 2. Карнаубский воск расплавляют при непрерывном перемешивании примерно при 85-90oС в баке из нержавеющей стали с рубашкой с горячей водой (Hamilton) емкостью 379 л (100 галлонов). Температуру воды в рубашке доводят примерно до 100oС. После того как карнаубский воск расплавится, добавляют хлопья стеариновой кислоты и дают им расплавиться. Гидрохлорид псевдоэфедрина просеивают через сито 30 меш, используя вибрирующий гранулятор Stokes Oscillating Granulator. Просеянный гидрохлорид псевдоэфедрина медленно добавляют к расплаву воска при непрерывном перемешивании с помощью смесителя Lightnin пропеллерного типа. При добавлении гидрохлорида псевдоэфедрина температуру расплава поддерживают примерно 90oС. После того как просеянный гидрохлорид псевдоэфедрина добавили в расплавленный воск, температуру повышают до 92oС и непрерывно перемешивают в течение 10 минут. Примерное время получения суспензии гидрохлорид псевдоэфедрина/жидкий воск составляет 5 часов.
Количества компонентов, которые используют для изготовления гранул гидрохлорида псевдоэфедрина (для партии 80 кг) перечислены в таблице 2. Карнаубский воск расплавляют при непрерывном перемешивании примерно при 85-90oС в баке из нержавеющей стали с рубашкой с горячей водой (Hamilton) емкостью 379 л (100 галлонов). Температуру воды в рубашке доводят примерно до 100oС. После того как карнаубский воск расплавится, добавляют хлопья стеариновой кислоты и дают им расплавиться. Гидрохлорид псевдоэфедрина просеивают через сито 30 меш, используя вибрирующий гранулятор Stokes Oscillating Granulator. Просеянный гидрохлорид псевдоэфедрина медленно добавляют к расплаву воска при непрерывном перемешивании с помощью смесителя Lightnin пропеллерного типа. При добавлении гидрохлорида псевдоэфедрина температуру расплава поддерживают примерно 90oС. После того как просеянный гидрохлорид псевдоэфедрина добавили в расплавленный воск, температуру повышают до 92oС и непрерывно перемешивают в течение 10 минут. Примерное время получения суспензии гидрохлорид псевдоэфедрина/жидкий воск составляет 5 часов.
Затем суспензию гидрохлорид псевдоэфедрина/жидкий воск разливают на лотки из нержавеющей стали до толщины примерно 0,635 см (1/4 дюйма) и выдерживают при комнатной температуре для отверждения и остывания до температуры, при которой к ней можно прикасаться (примерно 2 часа). Отвержденную матрицу гидрохлорид псевдоэфедрина/воск хранят в выстланных полиэтиленом картонных цилиндрах при комнатной температуре в течение минимум примерно 12 часов, прежде чем измельчают, для того чтобы убедиться, что восковая матрица достаточно остыла.
Застывший воск измельчают при переднем положении ножей при 2500 об/мин через мельницу Fitzmill, снабженную ситом с просверленными отверстиями 0065. Измельченные гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина загружают в 200-литровый смеситель In-Bin Blending Tote. Необходимое количесто коллоидной двуокиси кремния просеивают через сито 20 меш и добавляют в 200 л смеситель. Компоненты в емкости перемешивают в течение 70 оборотов при скорости 18 об/мин, используя смеситель CMS In-Bin Blender. Полученную смесь хранят в выстланных полиэтиленом картонных цилиндрах до процесса прессования. Примерное время стадии измельчения и перемешивания составляет 1 час.
Гранулирование гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты и получение конечной смеси
В таблице 3 перечислены ингредиенты и количества, используемые при изготовлении гранул гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты и конечной смеси. Гранулы гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты получают, используя смеситель с высоким сдвигом/гранулятор емкостью 300 л (Fielder РМА 300 L High Shear Mixer/Granulator). Гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты, натрийкроскармеллозу, предварительно желатинизированный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH101) добавляют в разливочный бачок и смешивают всухую в течение 5 мин при установленном значении для крыльчатки 110 об/мин и выключенном измельчителе. Затем к сухой смеси добавляют очищенную воду со скоростью 5,7 кг/мин, причем скорость крыльчатки устанавливают 110 об/мин, а скорость измельчителя 3600 об/мин. Гранулы перемешивают в течение 30 с после того, как добавление воды завершается.
В таблице 3 перечислены ингредиенты и количества, используемые при изготовлении гранул гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты и конечной смеси. Гранулы гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты получают, используя смеситель с высоким сдвигом/гранулятор емкостью 300 л (Fielder РМА 300 L High Shear Mixer/Granulator). Гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты, натрийкроскармеллозу, предварительно желатинизированный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH101) добавляют в разливочный бачок и смешивают всухую в течение 5 мин при установленном значении для крыльчатки 110 об/мин и выключенном измельчителе. Затем к сухой смеси добавляют очищенную воду со скоростью 5,7 кг/мин, причем скорость крыльчатки устанавливают 110 об/мин, а скорость измельчителя 3600 об/мин. Гранулы перемешивают в течение 30 с после того, как добавление воды завершается.
Гранулы делят примерно пополам и сушат двумя порциями в сушилке с псевдоожиженным слоем (Glatt Fluid Bed Dryer GPCG 30). Температуру поступающего воздуха поддерживают при 80oС, а точку росы устанавливают при 9oС. Объемную скорость воздушного потока устанавливают вначале 1050 м3/ч и постепенно снижают с течением времени сушки до 550 м3/ч. Гранулы сушат до содержания влаги 2-3%, что определяют с помощью прибора Computrac при 125oС. Температура конечного продукта составляет примерно 65oС, а весь процесс сушки занимает около 160 минут. Конечное содержание влаги в высушенных гранулах составляет примерно 2,5%.
Каждую из партий гранул гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты отдельно измельчают через сито с отверстиями 1532-0050, используя Fitzmill при средней скорости с ножами в переднем положении. Обе порции гранул смешивают вместе в течение 3 минут в смесителе Patterson Kelley V-Blender емкостью 0,142 м3 (5 фут3). Измельченную смесь хранят в выстланных полиэтиленом картонных цилиндрах до процедуры окончательного перемешивания. Примерное время стадии измельчения и перемешивания для гранул гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты составляет 8 часов.
Состав конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты представлен в таблице 3. Конечную смесь гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты получают, используя 200-литровый In-Bin Blending Tote. В бункер Tote загружают микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH102), натрийкроскармеллозу (Ac-Di-Sol) и полученные ранее измельченные гранулы гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты. Компоненты перемешивают в течение 140 оборотов при скорости 18 об/мин. Стеарат магния просеивают через ручное сито 30 меш, добавляют в 200-литровый бункер Tote и перемешивают в течение 70 оборотов при скорости 18 об/мин. Конечную смесь хранят в выстланных полиэтиленом картонных цилиндрах до стадии прессования. Примерное время стадии процесса конечного перемешивания составляет 0,5 часа.
Прессование двухслойных таблеток
Партию двухслойных таблеток изготавливают, используя вращающийся пресс для изготовления двухслойных таблеток (35 Station Manesty BB4 Bi-Layer Rotary Tablet Press). Таблетки прессуют, используя капсулообразную стандартную вогнутую форму размером 0,79 см • 1,89 см (0,3125 дюйм • 0,7500 дюйм). Партия таблеток составляет 180000 таблеток, изготовленных из 76,7 кг гранул гидрохлорида псевдоэфедрина и 63,2 кг конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты. Средняя скорость прессования составляет примерно 640 таблеток/мин. Полное время прессования составляет примерно 5 часов.
Партию двухслойных таблеток изготавливают, используя вращающийся пресс для изготовления двухслойных таблеток (35 Station Manesty BB4 Bi-Layer Rotary Tablet Press). Таблетки прессуют, используя капсулообразную стандартную вогнутую форму размером 0,79 см • 1,89 см (0,3125 дюйм • 0,7500 дюйм). Партия таблеток составляет 180000 таблеток, изготовленных из 76,7 кг гранул гидрохлорида псевдоэфедрина и 63,2 кг конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты. Средняя скорость прессования составляет примерно 640 таблеток/мин. Полное время прессования составляет примерно 5 часов.
Гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина прессуют первым слоем при заданном весе 426 мг/таблетка. Средняя заданная твердость таблеток (Тестер Key Hardness Tester, таблетки тестируют по ширине) для слоя гидрохлорида псевдоэфедрина составляет около (8 кр). Второй слой, который состоит из конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты, добавляют к первому слою до полного заданного веса таблетки 777,1 мг (что эквивалентно 351,1 мг/таблетка конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты). Двухслойную таблетку прессуют до заданной твердости около (20 кр) (Тестер Key Hardness Tester, таблетки тестируют по длине).
Нанесение покрытия.
На прессованные двухслойные таблетки наносят покрытие в 121,92 см (48 дюйм) Accela-Cota (101,0 кг таблеток без оболочки, примерно 130000 таблеток), используя систему распыления с двумя пистолетами при скорости вращения поддона 10,5 об/мин. На таблетки наносят покрытие, используя 12% вес/вес раствор для нанесения прозрачного покрытия OPADRY®YS-1-7006, который содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль. Покрывающую суспензию перед использованием фильтруют через сито 60 меш. На таблетки наносят 25,25 кг раствора для покрытия. На таблетки наносят покрытие при температуре отходящего воздуха примерно 41oС в интервале 39,6-41,9oС. Температура воздуха на входе обычно составляет 55-62oС при скорости подачи воздуха 48,10-51,00 м3/мин (1700-1800 фут3/мин). Скорость подачи потока раствора для покрытия вначале составляет примерно 230 г/мин и периодически повышается до достижения конечной скорости распыления примерно 390 г/мин. При распылении раствора для покрытия используют давление распыляющего воздуха 3,515 кг/см2 (50 пси). Весь процесс нанесения покрытия занимает примерно 1,5 часа.
Промышленный процесс изготовления двухслойных таблеток
Изготовление двухслойных таблеток в промышленном масштабе осуществляют следующим образом. Гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина изготавливают, добавляя гидрохлорид псевдоэфедрина к расплавленной смеси карнаубского воска при перемешивании. Жидкую восковую смесь прокачивают через каплеобразующую трубу из нержавеющей стали (установка Rotoform®) на вращающуюся охлажденную ленту из нержавеющей стали. Застывшие капельки воска (лепешки) снимают в конце вращающейся ленты. Затем эти лепешки измельчают и смешивают с коллоидной двуокисью кремния в смесителе, расположенном в бункере. Гранулирование гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты осуществляют, используя высокоэффективный гранулятор. Гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и измельчают. Добавляют остальные компоненты смеси и перемешивают в смесителе, расположенном в бункере. Двухслойные таблетки прессуют в прессе для изготовления двухслойных таблеток, причем гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина прессуют как первый слой, а конечную смесь гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты прессуют как второй или верхний слой. Затем спрессованные таблетки покрывают оболочкой из прозрачного покрытия в Accela-Cota. Весь процесс изготовления таблеток в оболочке занимает примерно 50 часов для получения промышленной партии 1374000 таблеток.
Изготовление двухслойных таблеток в промышленном масштабе осуществляют следующим образом. Гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина изготавливают, добавляя гидрохлорид псевдоэфедрина к расплавленной смеси карнаубского воска при перемешивании. Жидкую восковую смесь прокачивают через каплеобразующую трубу из нержавеющей стали (установка Rotoform®) на вращающуюся охлажденную ленту из нержавеющей стали. Застывшие капельки воска (лепешки) снимают в конце вращающейся ленты. Затем эти лепешки измельчают и смешивают с коллоидной двуокисью кремния в смесителе, расположенном в бункере. Гранулирование гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты осуществляют, используя высокоэффективный гранулятор. Гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и измельчают. Добавляют остальные компоненты смеси и перемешивают в смесителе, расположенном в бункере. Двухслойные таблетки прессуют в прессе для изготовления двухслойных таблеток, причем гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина прессуют как первый слой, а конечную смесь гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты прессуют как второй или верхний слой. Затем спрессованные таблетки покрывают оболочкой из прозрачного покрытия в Accela-Cota. Весь процесс изготовления таблеток в оболочке занимает примерно 50 часов для получения промышленной партии 1374000 таблеток.
Гранулирование гидрохлорида псевдоэфедрина
Количества компонентов, которые используют для изготовления гранул гидрохлорида псевдоэфедрина (для партии 600 кг), перечислены в таблице 4. Карнаубский воск расплавляют при непрерывном перемешивании примерно при 85-90oС в баке из нержавеющей стали емкостью 1137 л (300 галлонов) с рубашкой с горячей водой (Hamilton). Температуру воды в рубашке доводят примерно до 120oС. После того как весь карнаубский воск расплавится, добавляют хлопья стеариновой кислоты и дают им расплавиться. Гидрохлорид псевдоэфедрина просеивают через сито 30 меш, используя вибрирующий гранулятор (Stokes Osciliating Granulator (Model 43-6)). Просеянный гидрохлорид псевдоэфедрина медленно добавляют к расплаву воска при непрерывном перемешивании с помощью смесителя пропеллерного типа (Sew-Eurodrive mixer). При добавлении гидрохлорида псевдоэфедрина температуру расплава поддерживают примерно 92oС. После того как просеянный гидрохлорид псевдоэфедрина добавили в расплавленный воск, температуру повышают до 95oС и непрерывно перемешивают в течение минимум 20 минут, перемешивание продолжают до завершения стадии затвердевания и температуру во время стадии затвердевания поддерживают 95oС. Примерное время процесса получения суспензии гидрохлорид псевдоэфедрина/жидкий воск составляет 6 часов.
Количества компонентов, которые используют для изготовления гранул гидрохлорида псевдоэфедрина (для партии 600 кг), перечислены в таблице 4. Карнаубский воск расплавляют при непрерывном перемешивании примерно при 85-90oС в баке из нержавеющей стали емкостью 1137 л (300 галлонов) с рубашкой с горячей водой (Hamilton). Температуру воды в рубашке доводят примерно до 120oС. После того как весь карнаубский воск расплавится, добавляют хлопья стеариновой кислоты и дают им расплавиться. Гидрохлорид псевдоэфедрина просеивают через сито 30 меш, используя вибрирующий гранулятор (Stokes Osciliating Granulator (Model 43-6)). Просеянный гидрохлорид псевдоэфедрина медленно добавляют к расплаву воска при непрерывном перемешивании с помощью смесителя пропеллерного типа (Sew-Eurodrive mixer). При добавлении гидрохлорида псевдоэфедрина температуру расплава поддерживают примерно 92oС. После того как просеянный гидрохлорид псевдоэфедрина добавили в расплавленный воск, температуру повышают до 95oС и непрерывно перемешивают в течение минимум 20 минут, перемешивание продолжают до завершения стадии затвердевания и температуру во время стадии затвердевания поддерживают 95oС. Примерное время процесса получения суспензии гидрохлорид псевдоэфедрина/жидкий воск составляет 6 часов.
Суспензию гидрохлорид псевдоэфедрина/жидкий воск прокачивают, используя насос с положительной подачей, снабженный рубашкой с горячей водой (Wauakasha Model 6) по линиям с внутренним диаметром 0,688 см (3/8 дюйм) из нержавеющей стали, которые снабжены рубашкой с горячей (110oС) водой в каплеобразующую трубу из нержавеющей стали (Sandvik Rotoform® 3000 Model LV). Сито в 20 меш расположено в линии подачи суспензии жидкого воска для предохранения Rotoform®. У Rotoform® имеются отверстия в оболочке 2,0 мм с шагом 8,0 мм, отвод с треугольной геометрией и шириной щели 6,0 мм. Rotoform® нагревают горячей водой с температурой 110oС через фиксированный цилиндрический статор, у которого есть 2,54 см (1 дюйм) прорезь для потока жидкого воска через все устройство.
Вращающееся устройство Rotoform® располагают над вращающейся охлаждаемой лентой из нержавеющей стали Sandvik так, чтобы капли жидкой восковой смеси падали на движущуюся ленту. Sandvik охлаждаемую ленту из нержавеющей стали используют для процесса охлаждения воска (застывания). Ленту охлаждают водой, которую разбрызгивают на нижнюю сторону ленты. Ширина охлаждаемой ленты из нержавеющей стали составляет 81,28 см (32 дюйм). А длина охлаждающей зоны составляет 7,315 м (24 фут). Передний ролик ленты нагревают до 65oС. Устройство Rotoform® располагают на высоте примерно 2 мм над движущейся лентой. Скорость ленты и скорость Rotoform® составляет 21,33 м/мин (70 футов), при этом температура охлаждающей воды равна 15oС. Суспензию гидрохлорид псевдоэфедрина/жидкий воск прокачивают со скоростью примерно 5 кг/мин на ленту. Застывшие капли воска (лепешки) диаметром примерно 5 мм выгружают в конце вращающейся ленты при температуре примерно 20oС. Лепешки застывшего воска измельчают ножами в переднем положении при скорости 3000 об/мин через измельчитель Fitzpatrick DAS06, снабженный ситом с отверстиями 0065. Примерное время процесса застывания воска и стадии измельчения составляет 3 часа.
Измельченные гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина загружают в 1800-литровый смеситель In-Bin Blending Tote (Gallay). Необходимое количество коллоидной двуокиси кремния добавляют в 1800 л Tote. Содержимое емкости перемешивают в течение 140 оборотов при скорости 14 об/мин, используя смеситель CMS In-Bin Blender. Полученную смесь хранят в выстланных полиэтиленом картонных цилиндрах до процесса прессования. Примерное время стадии гранулирования смеси гидрохлорида псевдоэфедрина составляет 1 час.
Гранулирование гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты и получение конечной смеси
В таблице 5 перечислены ингредиенты и количества, используемые при изготовлении гранул гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты и конечной смеси. Гранулы гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты получают, используя смеситель с высоким сдвигом/гранулятор емкостью 800 л (Fielder РМА 800 L High Shear Mixer/Granulator). Гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты, натрийкроскармеллозу, предварительно желатинизированный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH101) добавляют в разливочный бачок и смешивают всухую в течение 5 мин при установленном значении для крыльчатки 116 об/мин и выключенном измельчителе. Затем к сухой смеси добавляют очищенную воду со скоростью 15 кг/мин, причем скорость крыльчатки устанавливают 116 об/мин, а скорость измельчителя 1800 об/мин. Гранулы перемешивают в течение 6 минут после того, как добавление воды завершается. Скорость измельчителя повышают до 2800 об/мин при установке оборотов для крыльчатки 116 об/мин и гранулы перемешивают дополнительно 60 с, а затем из гранулятора перемещают в резервуар для сушки продукта с псевдоожиженным слоем.
В таблице 5 перечислены ингредиенты и количества, используемые при изготовлении гранул гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты и конечной смеси. Гранулы гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты получают, используя смеситель с высоким сдвигом/гранулятор емкостью 800 л (Fielder РМА 800 L High Shear Mixer/Granulator). Гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты, натрийкроскармеллозу, предварительно желатинизированный крахмал и микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH101) добавляют в разливочный бачок и смешивают всухую в течение 5 мин при установленном значении для крыльчатки 116 об/мин и выключенном измельчителе. Затем к сухой смеси добавляют очищенную воду со скоростью 15 кг/мин, причем скорость крыльчатки устанавливают 116 об/мин, а скорость измельчителя 1800 об/мин. Гранулы перемешивают в течение 6 минут после того, как добавление воды завершается. Скорость измельчителя повышают до 2800 об/мин при установке оборотов для крыльчатки 116 об/мин и гранулы перемешивают дополнительно 60 с, а затем из гранулятора перемещают в резервуар для сушки продукта с псевдоожиженным слоем.
Гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем Glatt Fluid Bed Dryer GPCG 300. Температуру поступающего воздуха поддерживают при 80oС, а точку росы устанавливают при 9oС. Объемную скорость воздушного потока устанавливают 3800 м3/ч и постепенно снижают с течением времени сушки до 2900 м3/ч. Гранулы сушат до содержания влаги 2-4%, что определяют с помощью прибора Computrac при 115oС. Температура конечного продукта составляет примерно 66oС, а весь процесс сушки занимает около 100 минут. Конечное содержание влаги в высушенных гранулах составляет примерно 3,0%. Высушенные гранулы гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты измельчают через сито с отверстиями 1532-0050, используя Fitzmill при средней скорости с ножами в переднем положении. Гранулы измельчают в 1800-литровый смеситель In-Bin Blending Tote (Gallay). Примерное время стадии измельчения для гранул гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты составляет 5 часов.
Состав конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты представлен в таблице 4. В бункер, содержащий измельченные гранулы гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты загружают микрокристаллическую целлюлозу (Avicel РН102), натрийкроскармеллозу (Ac-Di-Sol). Содержимое перемешивают в течение 140 оборотов при скорости 14 об/мин, используя смеситель CMS In-Bin Blender. Стеарат магния просеивают через ручное сито 30 меш и добавляют в 1800-литровый бункер, содержимое перемешивают в течение 70 оборотов при скорости 14 об/мин, используя смеситель CMS In-Bin Blender. Конечную смесь хранят в бункере до стадии прессования. Примерное время процесса конечного перемешивания гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты составляет 1 час.
Прессование двухслойных таблеток
Партию двухслойных таблеток изготавливают, используя вращающийся пресс для двухслойных таблеток (51 Station Hata Bi-Layer Rotary Tablet Press, Model HT-HX51LD-U). Таблетки прессуют, используя капсулообразную стандартную вогнутую форму размером 0,79 см • 1,89 см (0,3125 дюйм • 0,7500 дюйм). Партия таблеток составляет 1374000 таблеток, изготовленных из 585,3 кг гранул гидрохлорида псевдоэфедрина и 482,4 кг конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты. Средняя скорость прессования составляет примерно 1200 таблеток/мин. Полное время прессования составляет примерно 19 часов. Как гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина, так и конечную смесь гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты, подают в пресс из бункеров, которые используют для перемешивания, используя установку Gallay bin drop.
Партию двухслойных таблеток изготавливают, используя вращающийся пресс для двухслойных таблеток (51 Station Hata Bi-Layer Rotary Tablet Press, Model HT-HX51LD-U). Таблетки прессуют, используя капсулообразную стандартную вогнутую форму размером 0,79 см • 1,89 см (0,3125 дюйм • 0,7500 дюйм). Партия таблеток составляет 1374000 таблеток, изготовленных из 585,3 кг гранул гидрохлорида псевдоэфедрина и 482,4 кг конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты. Средняя скорость прессования составляет примерно 1200 таблеток/мин. Полное время прессования составляет примерно 19 часов. Как гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина, так и конечную смесь гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты, подают в пресс из бункеров, которые используют для перемешивания, используя установку Gallay bin drop.
Гранулы гидрохлорида псевдоэфедрина прессуют как первый слой заданным весом 426 мг/таблетка. Порошковое загрузочное устройство для подачи гранул гидрохлорида псевдоэфедрина функционирует с мощностью 75%. Заданная толщина слоя гидрохлорида псевдоэфедрина составляет 0,4572 см (0,162 дюйма) при средней твердости таблеток (Тестер Key Hardness Tester, таблетки тестируют по ширине) около 8 кр. Второй слой, который состоит из конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты, добавляют к первому слою до полного заданного веса таблетки 777,1 мг (что эквивалентно 351,1 мг/таблеткf конечной смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты). Порошковое загрузочное устройство для подачи смеси гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты функционирует при 100%. Двухслойную таблетку прессуют до заданной толщины 0,6096 см (0,240 дюйм) при средней твердости 20 кр (Тестер Key Hardness Tester, таблетки тестируют по длине).
Нанесение покрытия
На прессованные двухслойные таблетки наносят покрытие в 121,92 см (48 дюймов) Accela-Cota, разделив на 10 партий примерно по 106,8 кг таблеток без оболочки (примерно 137400 таблеток), используя систему распыления с тремя пистолетами при скорости вращения поддона 11 об/мин. На таблетки наносят покрытие, используя 12% вес/вес раствор для прозрачного покрытия OPADRY®YS-1-7006, который содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль. На таблетки наносят 26,70 кг раствора для покрытия. На таблетки наносят покрытие при температуре воздуха на входе примерно 41oС, обычно в интервале 39,0-41,0oС. Температуру поступающего воздуха обычно поддерживают в интервале 55-62oС при скорости подачи воздуха 48,10-53,80 м3/мин (1700-1900 фут3/мин). Скорость подачи потока раствора для покрытия вначале составляет примерно 250 г/мин и периодически повышается до достижения конечной скорости распыления примерно 375-400 г/мин. При распылении раствора для покрытия используют давление распыляющего воздуха 4,219 кг/см2 (60 пси). Весь процесс нанесения покрытия занимает примерно 1,5 часа для каждой из 10 партий. Время нанесения покрытия для 10 партий составляет 15 часов.
На прессованные двухслойные таблетки наносят покрытие в 121,92 см (48 дюймов) Accela-Cota, разделив на 10 партий примерно по 106,8 кг таблеток без оболочки (примерно 137400 таблеток), используя систему распыления с тремя пистолетами при скорости вращения поддона 11 об/мин. На таблетки наносят покрытие, используя 12% вес/вес раствор для прозрачного покрытия OPADRY®YS-1-7006, который содержит гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль. На таблетки наносят 26,70 кг раствора для покрытия. На таблетки наносят покрытие при температуре воздуха на входе примерно 41oС, обычно в интервале 39,0-41,0oС. Температуру поступающего воздуха обычно поддерживают в интервале 55-62oС при скорости подачи воздуха 48,10-53,80 м3/мин (1700-1900 фут3/мин). Скорость подачи потока раствора для покрытия вначале составляет примерно 250 г/мин и периодически повышается до достижения конечной скорости распыления примерно 375-400 г/мин. При распылении раствора для покрытия используют давление распыляющего воздуха 4,219 кг/см2 (60 пси). Весь процесс нанесения покрытия занимает примерно 1,5 часа для каждой из 10 партий. Время нанесения покрытия для 10 партий составляет 15 часов.
Способ определения однородности содержимого
Однородность содержимого определяют известными специалистам методиками и процедурами. Например, специалист может использовать процедуру изократичной ВЭЖХ, в которой используют сильно основную катионообменную колонку Alltech Adsorbosphere XL SCX, 5 мкм (50 мм • 4,6 мм внутренний диаметр) с расположенной последовательно колонкой с обращенной фазой Zorbax SB-Phenyl, 5 мкм (250 мм • 4,6 мм внутренний диаметр). Подвижную фазу, которая состоит из смеси 65:35 (об/об) метанол:буфер (0,050 М ацетат натрия и 0,075 М натриевая соль 1-октансульфоновой кислоты, рН 4,60 устанавливают уксусной кислотой), прокачивают через колонку при скорости потока 1,5 мл/мин. Температуру колонки поддерживают при 35oС. Стандарты и образцы вводят в колонку, используя объем 20 мкл с последующим УФ-детектированием при 215 нм.
Однородность содержимого определяют известными специалистам методиками и процедурами. Например, специалист может использовать процедуру изократичной ВЭЖХ, в которой используют сильно основную катионообменную колонку Alltech Adsorbosphere XL SCX, 5 мкм (50 мм • 4,6 мм внутренний диаметр) с расположенной последовательно колонкой с обращенной фазой Zorbax SB-Phenyl, 5 мкм (250 мм • 4,6 мм внутренний диаметр). Подвижную фазу, которая состоит из смеси 65:35 (об/об) метанол:буфер (0,050 М ацетат натрия и 0,075 М натриевая соль 1-октансульфоновой кислоты, рН 4,60 устанавливают уксусной кислотой), прокачивают через колонку при скорости потока 1,5 мл/мин. Температуру колонки поддерживают при 35oС. Стандарты и образцы вводят в колонку, используя объем 20 мкл с последующим УФ-детектированием при 215 нм.
Десять отдельных образцов таблеток приготавливают следующим образом. Одну таблетку помещают в 100 мл мерную колбу и добавляют 60,0 мл метанола. Колбу закрывают и встряхивают в течение 60 минут на механическом вибраторе с высокой скоростью. После периода встряхивания колбу помещают в ультразвуковую нагревательную ванну и обрабатывают ультразвуком при 40oС в течение 60 минут. На протяжении 60 минутного периода обработки ультразвуком колбу интенсивно встряхивают вручную каждые 15 минут, чтобы облегчить разрушение таблеток. После начального 60-минутного периода обработки ультразвуком в колбу добавляют 35 мл буфера (0,050 М ацетат натрия и 0,075 М натриевую соль 1-октансульфоновой кислоты, рН 4,60 устанавливают уксусной кислотой), перемешивают и помещают в ультразвуковую ванну с нагревом для второго периода обработки ультразвуком при 40oС в течение 60 минут. На протяжении 60-минутного периода обработки ультразвуком колбу интенсивно встряхивают вручную каждые 15 минут, чтобы облегчить разрушение таблеток. После второго периода обработки ультразвуком колбы извлекают из устройства для обработки ультразвуком и оставляют для охлаждения до комнатной температуры. После достижения комнатной температуры колбу встряхивают/перемешивают, затем основную часть плавающих эксципиентов сливают в контейнер для отбросов. Примерно 6-8 мл оставшегося раствора образца фильтруют в небольшой стакан, используя 0,45 мкм Whatman GD/X фильтр, получая раствор образца I. Используя мерную пипетку, 4,0 мл раствора образца I помещают в 50 мл-ю мерную колбу, разбавляют до объема подвижной фазой, получая раствор образца II, и его вводят в ВЭЖХ систему. Определяют площадь пика для псевдоэфедрина и 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты и процент lable claim рассчитывают для каждого из активных веществ.
В таблицах 6 и 7 представлены результаты определения однородности для гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты и гидрохлорида псевдоэфедрина соответственно. Хорошее совпадение содержания подтверждает, что каждая из таблеток содержит нужное количество лекарственного вещества с небольшими отклонениями от таблетки к таблетке в загрузке. Для того чтобы определить хорошую однородность содержимого, United States Pharmacopeia 23, The United States Pharmacopeial Convention, Inc. , Rockville, MD, page 1838 устанавливает отклонение менее чем или равное 6%, а все отдельные таблетки должны попасть в интервал 85,0-115,0% Lable Claim для образца из 10 таблеток. Как следует из вышеприведенного, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, которая демонстрирует хорошую однородность содержимого и где наибольшее отклонение, наблюдаемое для гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты, составляет 3,5% ОСО для одночасового образца и для гидрохлорида псевдоэфедрина составляет 3,7% ОСО для трехчасового образца.
Способ растворения
Характеристики растворимости определяют специалисты, используя известные методики и процедуры. Например, тестирование растворимости осуществляют в 900 мл 0,001 н НСl (рН 3,00) при 37oС, используя способ с мешалкой USP (Apparatus 2, см. , например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company (1990), 18 Ed. , pp.595-596) при скорости вращения 50 об/мин. Аликвоты каждого из тестируемых растворов отбирают и фильтруют через 45 мкм полиэтиленовые фильтры и отбирают аликвоты с интервалами 15, 30, 45, 60, 180, 300, 420 и 720 минут. Каждую из отобранных аликвот растворов образцов анализируют способом изократичной ВЭЖХ, используя сильно основную катионообменную колонку Whatman Partisil 10 SCX (250 мм • 4,6 мм внутренний диаметр). Подвижную фазу, состоящую из смеси 45:55 (об/об) ацетонитрил:буфер (0,05 М фосфат натрия, рН 2,00±0,05), прокачивают через колонку со скоростью 1,0 мл/мин. Температуру колонки поддерживают комнатную. Стандарты и образцы вводят в колонку, используя 10 мкл вводимый объем с последующим УФ-детектированием на длине волны 210 нм. Определяют площади пиков для псевдоэфедрина и 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты и для каждого активного вещества подсчитывают процент Lable Claim, выделившийся в каждый интервал времени.
Характеристики растворимости определяют специалисты, используя известные методики и процедуры. Например, тестирование растворимости осуществляют в 900 мл 0,001 н НСl (рН 3,00) при 37oС, используя способ с мешалкой USP (Apparatus 2, см. , например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company (1990), 18 Ed. , pp.595-596) при скорости вращения 50 об/мин. Аликвоты каждого из тестируемых растворов отбирают и фильтруют через 45 мкм полиэтиленовые фильтры и отбирают аликвоты с интервалами 15, 30, 45, 60, 180, 300, 420 и 720 минут. Каждую из отобранных аликвот растворов образцов анализируют способом изократичной ВЭЖХ, используя сильно основную катионообменную колонку Whatman Partisil 10 SCX (250 мм • 4,6 мм внутренний диаметр). Подвижную фазу, состоящую из смеси 45:55 (об/об) ацетонитрил:буфер (0,05 М фосфат натрия, рН 2,00±0,05), прокачивают через колонку со скоростью 1,0 мл/мин. Температуру колонки поддерживают комнатную. Стандарты и образцы вводят в колонку, используя 10 мкл вводимый объем с последующим УФ-детектированием на длине волны 210 нм. Определяют площади пиков для псевдоэфедрина и 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты и для каждого активного вещества подсчитывают процент Lable Claim, выделившийся в каждый интервал времени.
Таблицы 8 и 9 представляют характеристики растворимости для гидрохлорида 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты и гидрохлорида псевдоэфедрина соответственно. Таблицы 10 и 11 представляют характеристики растворимости для SUDAFED 12 HOUR® таблеток и ALLEGRA® капсул соответственно.
Claims (17)
1. Фармацевтическая композиция для облегчения застойных явлений в носу, связанных с аллергическими ринитами в форме двухслойной таблетки, включающая: (а) первую дискретную зону, состоящую из композиции (А), которая включает терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарственного средства или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 18 до 39% от веса композиции (А), и материал основы первого носителя, причем материал основы первого носителя включает смесь: (i) карнаубского воска в количестве от 59 до 81% от веса композиции (А) и (ii) подходящего, препятствующего склеиванию агента в количестве от 0,25 до 2,00% от веса композиции (А), где указанный материал основы первого носителя обеспечивает пролонгированное выделение симпатомиметического лекарства, и (b) вторую дискретную зону, состоящую из композиции (В), которая включает терапевтически эффективное антигистаминное количество пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 15 до 30% от веса композиции (В), и материал основы второго носителя, причем материал основы второго носителя включает смесь: (i) целлюлозного разбавителя в количестве от 27 до 73% от веса композиции (В); (ii) предварительно желатинизированного крахмала в количестве от 15 до 30% от веса композиции (В); (iii) подходящего дезинтегрирующего агента в количестве от 0,25 до 6,00% от веса композиции (В) и (iv) подходящего смазывающего вещества в количестве от 0,25 до 2,00% от веса композиции (В), причем указанный материал основы второго носителя обеспечивает немедленное выделение пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что пиперидиноалканол имеет формулу
где X представляет число от 0 до 5,
и его индивидуальные оптические изомеры.
где X представляет число от 0 до 5,
и его индивидуальные оптические изомеры.
3. Фармацевтическая композиция для облегчения застойных явлений в носу, связанных с аллергическими ринитами, в форме двухслойной таблетки, включающая: (а) первую дискретную зону, состоящую из композиции (А), которая включает терапевтически эффективное противоотечное количество симпатомиметического лекарственного средства, или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 25 до 33% от веса композиции (А) и материал основы первого носителя, причем материал основы первого носителя включает смесь: (i) карнаубского воска в количестве от 66 до 74% от веса композиции (А) и (ii) подходящего, препятствующего склеиванию агента в количестве от 0,50 до 1,50% от веса композиции (А),
где указанный материал основы первого носителя обеспечивает пролонгированное выделение симпатомиметического лекарственного средства;
(b) вторую дискретную зону, состоящую из композиции (В), которая включает терапевтически эффективное антигистаминное количество пиперидиноалканола формулы
где Х представляет число в интервале от 0 до 5,
и его индивидуальные оптические изомеры в количестве от 15 до 24% от веса композиции (В) и материал основы второго носителя, причем материал основы второго носителя включает смесь: (i) целлюлозного разбавителя в количестве от 43 до 67% от веса композиции (В); (ii) предварительно желатинизированного крахмала в количестве от 15 до 24% от веса композиции (В); (iii) подходящего дезинтегрирующего агента в количестве от 3,20 до 4,80% от веса композиции (В) и (iv) подходящего смазывающего вещества в количестве от 0,50 до 1,00% от веса композиции (В), причем указанный материал основы второго носителя обеспечивает немедленное выделение пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли.
где указанный материал основы первого носителя обеспечивает пролонгированное выделение симпатомиметического лекарственного средства;
(b) вторую дискретную зону, состоящую из композиции (В), которая включает терапевтически эффективное антигистаминное количество пиперидиноалканола формулы
где Х представляет число в интервале от 0 до 5,
и его индивидуальные оптические изомеры в количестве от 15 до 24% от веса композиции (В) и материал основы второго носителя, причем материал основы второго носителя включает смесь: (i) целлюлозного разбавителя в количестве от 43 до 67% от веса композиции (В); (ii) предварительно желатинизированного крахмала в количестве от 15 до 24% от веса композиции (В); (iii) подходящего дезинтегрирующего агента в количестве от 3,20 до 4,80% от веса композиции (В) и (iv) подходящего смазывающего вещества в количестве от 0,50 до 1,00% от веса композиции (В), причем указанный материал основы второго носителя обеспечивает немедленное выделение пиперидиноалканола или его фармацевтически приемлемой соли.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в материал основы первого носителя композиции (А) включен подходящий, обеспечивающий скольжение агент в количестве от 0,00 до 3,00% от веса композиции (А).
5. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что в материал основы первого носителя композиции (А) включен подходящий, обеспечивающий скольжение агент в количестве от 0,00 до 0,75% от веса композиции (А).
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что подходящий, обеспечивающий скольжение агент представляет коллоидную двуокись кремния.
7. Фармацевтическая композиция по п.3 или 6, отличающаяся тем, что симпатомиметическим лекарством является гидрохлорид псевдоэфедрина.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что подходящим, препятствующим склеиванию агентом композиции (А) является стеариновая кислота, а в композиции (В) подходящим дезинтегрирующим агентом является натрийкроскармеллоза и подходящим смазывающим веществом является стеарат магния.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что гидрохлорид псевдоэфедрина, карнаубский воск, стеариновую кислоту и коллоидную двуокись кремния в композиции (А) объединяют в количествах 28,17, 70,42, 1,15 и 0,25% соответственно, от веса композиции (А), а пиперидиноалканол, целлюлозный разбавитель, предварительно желатинизированный крахмал, натрийкроскармеллозу и стеарат магния композиции (В) объединяют в количествах 17,09, 61,67, 7,09, 3,42 и 0,75% соответственно от веса композиции (В).
10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что пиперидиноалканолом является гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что целлюлозный разбавитель включает комбинацию Avicel PH101 и Avicel PH102.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что комбинация Avicel PH101 и Avicel PH102 включает 12% Avicel PH101 и 88% Avicel PH102.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил] -1-гидроксибутил] -α,α-диметилбензолуксусной кислоты присутствует в количестве 60 мг, а гидрохлорид псевдоэфедрина присутствует в количестве 120 мг.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, отличающаяся тем, что на двухслойную таблетку наносят покрытие из подходящего агента для покрытия.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что на двухслойную таблетку наносят в качестве покрытия OPADRY® YS-1-7006.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что OPADRY®YS-1-7006 присутствует в количестве 2,9% от веса композиции.
17. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что твердость двухслойной таблетки составляет величину от 15 до 25 кр.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US92015897A | 1997-08-26 | 1997-08-26 | |
| US08/920,158 | 1997-08-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99125326A RU99125326A (ru) | 2001-08-20 |
| RU2207879C2 true RU2207879C2 (ru) | 2003-07-10 |
Family
ID=25443270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99125326/14A RU2207879C2 (ru) | 1997-08-26 | 1998-07-21 | Фармацевтическая композиция для объединения пиперидиноалканола с противоотечным агентом |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6039974A (ru) |
| EP (1) | EP0998272B1 (ru) |
| JP (1) | JP4344405B2 (ru) |
| KR (1) | KR100514264B1 (ru) |
| CN (1) | CN1159012C (ru) |
| AR (1) | AR013947A1 (ru) |
| AT (1) | ATE238773T1 (ru) |
| AU (1) | AU725811B2 (ru) |
| BR (1) | BR9812001A (ru) |
| CZ (1) | CZ295461B6 (ru) |
| DE (1) | DE69814086T2 (ru) |
| DK (1) | DK0998272T3 (ru) |
| EE (1) | EE04294B1 (ru) |
| ES (1) | ES2192781T3 (ru) |
| HK (1) | HK1025904A1 (ru) |
| HU (1) | HU224921B1 (ru) |
| ID (1) | ID22891A (ru) |
| IL (1) | IL133420A (ru) |
| NO (1) | NO318246B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ501248A (ru) |
| OA (1) | OA11285A (ru) |
| PL (1) | PL192079B1 (ru) |
| PT (1) | PT998272E (ru) |
| RU (1) | RU2207879C2 (ru) |
| SI (1) | SI0998272T1 (ru) |
| SK (1) | SK283803B6 (ru) |
| TR (1) | TR200000517T2 (ru) |
| TW (1) | TW570812B (ru) |
| UA (1) | UA60335C2 (ru) |
| WO (1) | WO1999009957A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA987552B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2608906C2 (ru) * | 2008-11-19 | 2017-01-26 | Мериал, Инк. | Композиции, включающие 2-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030045722A1 (en) * | 1994-05-18 | 2003-03-06 | Henton Daniel R. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
| EP0766668B1 (en) * | 1994-05-18 | 2002-07-17 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudormophs thereof |
| WO1996026726A1 (en) * | 1995-02-28 | 1996-09-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| AU2276801A (en) * | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
| US20020094345A1 (en) | 2000-10-06 | 2002-07-18 | Sara Abelaira | Pharmaceutical compositions containing epinastine and pseudoephedrine |
| WO2002036077A2 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-10 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once a day antihistamine and decongestant formulation |
| FR2818552B1 (fr) * | 2000-12-26 | 2003-02-07 | Servier Lab | Compositions pharmaceutique solide thermoformable pour la liberation controlee d'ivabradine |
| US20100074949A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| US20030021849A1 (en) * | 2001-04-09 | 2003-01-30 | Ben-Zion Dolitzky | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride |
| SK13822003A3 (sk) * | 2001-04-09 | 2004-09-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorfné formy chloridu fexofenadínu |
| US7052706B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-05-30 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent |
| US6863901B2 (en) | 2001-11-30 | 2005-03-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration |
| US6827946B2 (en) * | 2001-12-05 | 2004-12-07 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Compositions containing both sedative and non-sedative antihistamines |
| DE60220953T2 (de) | 2002-04-04 | 2008-02-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend eine antihistaminische abschwellende arzneistoffkombination und ein verfahren zur herstellung davon |
| US20040044038A1 (en) * | 2002-06-10 | 2004-03-04 | Barnaba Krochmal | Polymorphic form XVI of fexofenadine hydrochloride |
| US6663892B1 (en) | 2002-08-19 | 2003-12-16 | L. Perrigo Company | Multiple portion tablet |
| US20050152967A1 (en) * | 2003-03-28 | 2005-07-14 | Pfab, Lp | Dynamic variable release |
| EP1715856B1 (en) * | 2003-12-31 | 2012-07-11 | Actavis Group PTC ehf. | Atomoxetine formulations |
| US20050220877A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Patel Ashish A | Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant |
| EP1628959A2 (en) * | 2004-04-26 | 2006-03-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation |
| DK2502911T3 (en) | 2004-06-24 | 2017-06-06 | Vertex Pharma | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| JP2008514641A (ja) * | 2004-09-28 | 2008-05-08 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 結晶形フェキソフェナジン、およびその調製方法 |
| US20080095846A1 (en) * | 2004-11-04 | 2008-04-24 | Gour Mukherji | Pharmaceutical compositions of antihistamine and decongestant |
| WO2006099618A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Delivery system for multiple drugs |
| LT1993360T (lt) | 2005-12-28 | 2017-06-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma |
| EP2046303A1 (en) * | 2006-06-30 | 2009-04-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising a combination of piperidinoalkanol and decongestant |
| KR20090037930A (ko) * | 2006-07-11 | 2009-04-16 | 뮤추얼 파마슈티컬 컴퍼니 아이엔씨. | 조절 방출 제형 |
| US20080085311A1 (en) * | 2006-10-05 | 2008-04-10 | Tripathi Sanjay S | Antihistamine-decongestant combinations |
| PE20081734A1 (es) * | 2007-02-01 | 2009-01-19 | Takeda Pharmaceutical | Comprimido que comprende 2-[[6-[(3r)-3-amino-1-piperidinil]-3,4-dihidro-3-metil-2,4-dioxo-1(2h)-pirimidinil]metil]-benzonitrilo y celulosa microcristalina |
| WO2008105920A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Antihistamine combination |
| US20100143471A1 (en) * | 2007-03-21 | 2010-06-10 | Lupin Limited | Novel reduced dose pharmaceutical compositions of fexofenadine and pseudoephedrine |
| US20090076080A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched fexofenadine |
| BRPI0908596A2 (pt) * | 2008-03-21 | 2015-09-15 | Mylan Pharmaceuticals Inc | formulação e composição farmacêutica de liberação prolongada |
| US20100256184A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| RU2543714C2 (ru) | 2009-03-20 | 2015-03-10 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Способ получения модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза |
| WO2010140111A1 (en) | 2009-06-02 | 2010-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions containing a combination of an antihistamine and a decongestant |
| BR112014021090B1 (pt) | 2012-02-27 | 2023-01-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Composição farmacêutica e uso de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidróxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina3-carboxamida na preparação da mesma |
| CN113842362A (zh) | 2012-11-14 | 2021-12-28 | 格雷斯公司 | 含有生物活性材料与无序无机氧化物的组合物 |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| RU2749213C2 (ru) | 2014-10-07 | 2021-06-07 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Сокристаллы модуляторов регулятора трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе |
| JP2019218313A (ja) | 2018-06-21 | 2019-12-26 | 沢井製薬株式会社 | プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤 |
| MX2023012915A (es) * | 2021-06-07 | 2024-01-11 | Scherer Technologies Llc R P | Recubrimiento protector para composiciones farmaceuticas sensibles a la humedad. |
Family Cites Families (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3878217A (en) * | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
| US3806526A (en) * | 1972-01-28 | 1974-04-23 | Richardson Merrell Inc | 1-aroylalkyl-4-diphenylmethyl piperidines |
| US4060634A (en) * | 1973-09-26 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Rapidly resorbable glibenclamide |
| DE2348334C2 (de) * | 1973-09-26 | 1982-11-11 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue Zubereitungsform des N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)äthyl]- phenyl-sulfonyl-N'-cyclohexylharnstoffs |
| US3966949A (en) * | 1973-10-12 | 1976-06-29 | Richardson-Merrell Inc. | Pharmaceutical compositions and preparing same |
| FR2408345A1 (fr) * | 1976-11-30 | 1979-06-08 | Besins Jean Louis | Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle |
| US4285957A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
| US4254129A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4254130A (en) * | 1979-04-10 | 1981-03-03 | Richardson-Merrell Inc. | Piperidine derivatives |
| US4285958A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkylene ketones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof |
| EP0111114A3 (de) * | 1982-11-06 | 1985-10-09 | Telefonbau und Normalzeit GmbH | Schaltungsanordnung für eine Fernsprechvermittlungsanlage, insbesondere Fernsprechnebenstellenanlage mit zusätzlichem Datenverkehr |
| GB8613811D0 (en) * | 1986-06-06 | 1986-07-09 | Phares Pharm Res Nv | Composition & method |
| US4609675A (en) * | 1984-08-17 | 1986-09-02 | The Upjohn Company | Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing |
| DK164642C (da) * | 1984-08-30 | 1992-12-14 | Merrell Dow Pharma | Farmaceutisk middel indeholdende terfenadin i form af en varmsmelte paafyldt paa kapsler |
| US4639458A (en) * | 1985-01-22 | 1987-01-27 | Merck & Co., Inc. | Tablet and formulation |
| US4916163A (en) * | 1985-06-04 | 1990-04-10 | The Upjohn Company | Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide |
| SE457326B (sv) * | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
| US4963540A (en) * | 1986-04-16 | 1990-10-16 | Maxson Wayne S | Method for treatment of premenstrual syndrome |
| SE8603812D0 (sv) * | 1986-09-12 | 1986-09-12 | Draco Ab | Administration of liposomes to mammals |
| DE3720493A1 (de) * | 1987-06-20 | 1989-01-26 | Nattermann A & Cie | Arzneizubereitungen mit mikronisierten ebselen-kristallen |
| AR240018A1 (es) * | 1987-10-07 | 1990-01-31 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar una composicion que comprende derivados de piperidinoalcanol. |
| US4996061A (en) * | 1987-10-07 | 1991-02-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol-decongestant combination |
| CN1053570C (zh) * | 1987-10-07 | 2000-06-21 | 默尔多药物公司 | 哌啶子基链烷醇的药用组合物-减充血剂复方的制备方法 |
| US4929605A (en) * | 1987-10-07 | 1990-05-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives |
| JPH0196920A (ja) * | 1987-10-09 | 1989-04-14 | Fujitsu Ltd | ウエーハの識別方法 |
| US4999226A (en) * | 1988-06-01 | 1991-03-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination |
| ZA90341B (en) * | 1989-01-23 | 1990-10-31 | Merrell Dow Pharma | Liquid pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives |
| US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
| US5376386A (en) * | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| IT1246188B (it) * | 1990-07-27 | 1994-11-16 | Resa Farma | Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute. |
| US5271944A (en) * | 1991-04-05 | 1993-12-21 | Biofor, Ltd. | Pharmacologically enhanced formulations |
| SE9101090D0 (sv) * | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Astra Ab | Process for conditioning of water-soluble substances |
| IT1250421B (it) * | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
| US5169638A (en) * | 1991-10-23 | 1992-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
| US5516803A (en) * | 1991-10-30 | 1996-05-14 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| CA2455115C (en) * | 1991-12-12 | 2008-05-27 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
| US5301664A (en) * | 1992-03-06 | 1994-04-12 | Sievers Robert E | Methods and apparatus for drug delivery using supercritical solutions |
| WO1993023047A1 (en) * | 1992-05-11 | 1993-11-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of terfenadine derivatives as antihistaminics in a hepatically impaired patient |
| US5429825A (en) * | 1992-06-26 | 1995-07-04 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotomelt granulation |
| KR950702420A (ko) * | 1992-08-03 | 1995-07-29 | 데이비드 사무소 웰 | 알레르기 질환 치료를 위한 테르페나딘 대사물과 그것의 광학 순수 이성체(terfenadine metabolites and their optically pure isomers for treating allergic disorders) |
| US5474757A (en) * | 1992-10-16 | 1995-12-12 | Rutgers University | Prevention of acetaminophen overdose toxicity with organosulfur compounds |
| US5314697A (en) * | 1992-10-23 | 1994-05-24 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine |
| SE9203743D0 (sv) * | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
| IT1264517B1 (it) * | 1993-05-31 | 1996-09-24 | Ekita Investments Nv | Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati |
| EP0723958A1 (en) * | 1993-06-24 | 1996-07-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Synthesis of substantially pure terfenadine derivatives |
| IT1264696B1 (it) * | 1993-07-09 | 1996-10-04 | Applied Pharma Res | Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata |
| CA2128821A1 (en) * | 1993-07-27 | 1995-01-28 | Dilip J. Gole | Freeze-dried pharmaceutical dosage form and process for separation thereof |
| CA2128820A1 (en) * | 1993-07-27 | 1995-01-28 | Walter G. Gowan, Jr. | Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof |
| US5895664A (en) * | 1993-09-10 | 1999-04-20 | Fuisz Technologies Ltd. | Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom |
| WO1995010278A1 (en) * | 1993-10-15 | 1995-04-20 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Treatment of allergic disorders with terfenadine carboxylate |
| US5451409A (en) * | 1993-11-22 | 1995-09-19 | Rencher; William F. | Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends |
| US5478858A (en) * | 1993-12-17 | 1995-12-26 | The Procter & Gamble Company | 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
| US5458879A (en) * | 1994-03-03 | 1995-10-17 | The Procter & Gamble Company | Oral vehicle compositions |
| EP0766668B1 (en) * | 1994-05-18 | 2002-07-17 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudormophs thereof |
| US5567439A (en) * | 1994-06-14 | 1996-10-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release systems(s) |
| WO1996026726A1 (en) * | 1995-02-28 | 1996-09-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| US5574045A (en) * | 1995-06-06 | 1996-11-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Oral pharmaceutical composition of piperidinoalkanol compounds in solution form |
| ATE314071T1 (de) * | 1996-08-16 | 2006-01-15 | Schering Corp | Behandlung von allergischen reaktionen im oberen respirationstrakt mit einer kombination von histamin-rezeptor-antagonisten |
| JPH10114655A (ja) * | 1996-10-09 | 1998-05-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 固形製剤 |
| US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| GB9707934D0 (en) * | 1997-04-18 | 1997-06-04 | Danbiosyst Uk | Improved delivery of drugs to mucosal surfaces |
| IL131492A0 (en) * | 1997-04-30 | 2001-01-28 | Warner Lambert Co | Topical nasal antiinflammatory compositions |
| DE19720312A1 (de) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| PT1003476E (pt) * | 1997-08-11 | 2005-05-31 | Alza Corp | Forma de dosagem de agente activo de libertacao prolongada adaptada para retencao gastrica |
| US5869479A (en) * | 1997-08-14 | 1999-02-09 | Schering Corporation | Treatment of upper airway allergic responses |
| BR9811937A (pt) * | 1997-08-14 | 2000-09-05 | Hoechst Marion Roussel Inc | Método de aumentar a biodisponibilidade de fexofenadina e de seus derivados |
-
1998
- 1998-07-21 UA UA99126576A patent/UA60335C2/ru unknown
- 1998-07-21 RU RU99125326/14A patent/RU2207879C2/ru active
- 1998-07-21 EE EEP200000098A patent/EE04294B1/xx unknown
- 1998-07-21 ID IDW991512A patent/ID22891A/id unknown
- 1998-07-21 SI SI9830454T patent/SI0998272T1/xx unknown
- 1998-07-21 SK SK1777-99A patent/SK283803B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 IL IL13342098A patent/IL133420A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 EP EP98937010A patent/EP0998272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 AU AU85820/98A patent/AU725811B2/en not_active Expired
- 1998-07-21 DK DK98937010T patent/DK0998272T3/da active
- 1998-07-21 CZ CZ19994581A patent/CZ295461B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 NZ NZ501248A patent/NZ501248A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 HU HU0002183A patent/HU224921B1/hu unknown
- 1998-07-21 KR KR10-1999-7011550A patent/KR100514264B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 WO PCT/US1998/015237 patent/WO1999009957A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-21 BR BR9812001-8A patent/BR9812001A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 CN CNB988085275A patent/CN1159012C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 TR TR2000/00517T patent/TR200000517T2/xx unknown
- 1998-07-21 ES ES98937010T patent/ES2192781T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 DE DE69814086T patent/DE69814086T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 PL PL337348A patent/PL192079B1/pl unknown
- 1998-07-21 PT PT98937010T patent/PT998272E/pt unknown
- 1998-07-21 JP JP51430099A patent/JP4344405B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 AT AT98937010T patent/ATE238773T1/de active
- 1998-07-31 US US09/127,478 patent/US6039974A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-20 ZA ZA987552A patent/ZA987552B/xx unknown
- 1998-08-21 TW TW087113848A patent/TW570812B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-25 AR ARP980104196A patent/AR013947A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-04 OA OA1200000029A patent/OA11285A/en unknown
- 2000-02-25 NO NO20000932A patent/NO318246B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-08-15 HK HK00105074A patent/HK1025904A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ажгихин И.С. Технология лекарств. - M., Медицина, 1975, с.418-431. * |
| Реферат из АБД Medline: Prevost M. et al. Comparative study of SCH 434 and CTM-D in the treatment of seasonal allergic rhinitis. Clin-Ther 1994 Jan-Feb; 16(1):50-6. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2608906C2 (ru) * | 2008-11-19 | 2017-01-26 | Мериал, Инк. | Композиции, включающие 2-арилпиразол сам по себе или в комбинации с формамидином, для лечения паразитарных инфекций |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2207879C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для объединения пиперидиноалканола с противоотечным агентом | |
| JP6270793B2 (ja) | 新規製剤 | |
| CA2298549C (en) | Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid compounds and methods for treating hyperlipidemia once a day at night | |
| CA2123160C (en) | Controlled release formulation | |
| KR20080044214A (ko) | 이중층의 지속 방출형 경구 투여 조성물 | |
| TWI402082B (zh) | 醫藥組合物 | |
| US6717015B2 (en) | Venlafaxine besylate | |
| EP0310999B1 (en) | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives | |
| MXPA99011699A (en) | Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant | |
| KR100642256B1 (ko) | 안정성이 향상된 파록세틴 정제 및 그 제조방법 | |
| TW202444365A (zh) | 改良之卡博替尼組合物及其使用方法 | |
| JP2007511559A (ja) | 固形医薬製剤 | |
| BRPI0707736A2 (pt) | formulaÇÕes de imidazolilalquil-piridinas de dosagem estÁvel | |
| MX2008003295A (en) | Pharmaceutical dosage forms and compositions comprising lecoztan | |
| WO2012089763A1 (en) | Separated formulations and granulations of cetyl myristate and cetyl palmitate combination |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20101227 |
|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20160916 |
|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20161107 |
|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20161227 |