CZ458199A3

CZ458199A3 - Farmaceutický prostředek pro kombinování piperidinalkanolu s dekongestantem

Info

Publication number: CZ458199A3
Application number: CZ19994581A
Authority: CZ
Inventors: David D. Maclaren; John R. Lefler; Sharon K. Minish
Original assignee: Hoechst Marion Roussel, Inc.
Priority date: 1997-08-26
Filing date: 1998-07-21
Publication date: 2000-05-17
Also published as: ID22891A; NZ501248A; WO1999009957A1; PT998272E; US6039974A; IL133420A; BR9812001A; ATE238773T1; KR20010013543A; AR013947A1; OA11285A; AU8582098A; PL337348A1; KR100514264B1; DE69814086D1; NO20000932D0; DE69814086T2; NO318246B1; DK0998272T3; PL192079B1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického prostředku ve formě dvouvrstvové tablety, určeného k okamžitému uvolňování piperidinalkanolu a zpožděné uvolňování sympatomimetického léčiva.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky jsou známy různé sloučeniny piperidinalkanolové sloučeniny, které jsou vhodné jako antihistaminika, antialergická činidla a bronchodilatátory, což je popsáno například v patentech Spojených států amerických č. 3 878 218, 4 254 129 a 4 285 957. Některé příklady formulací obsahujících tyto různé piperidinalkanolové sloučeniny jsou popsány níže.

V patentu Spojených států amerických č. 4 929 605 (autoři J. Domet a D. Shah) se popisuje farmaceutický prostředek ve formě pevné dávkové jednotky obsahující terapeuticky účinné množství piperidinalkanolové sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli, farmaceuticky přijatelnou neiontovou nebo kationtovou povrchově aktivní látku (smáčedlo) v množství od asi 0,1 % do asi 6 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tohoto prostředku, a farmaceuticky přijatelnou uhličitanovou sůl množství od asi 2 % do asi 50 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tohoto prostředku.

V patentu Spojených států amerických č. 4,996,061 (autoři N. Vebb a G. Hammer) se popisuje farmaceutický prostředek ve formě několikrát lisované tablety obsahující diskrétní zónu vyrobenou ze směsi, která poskytuje zpožděné uvolňování terapeuticky dekongestantivně účinného množství sympatomimetického léčiva, a diskrétní zónu, vyrobenou z jiné směsi, která poskytuje okamžité uvolňování antihistaminicky účinného množství piperidinalkanolu, a případně terapeuticky dekongestantivně účinného množství sympatomimetického léčiva.

V patentu Spojených států amerických č. US 4 999 226 (autoři H. Schock a kol.) se popisuje vícevrstvová tableta obsahující vrstvu ibuprofenu, vrstvu antihistaminového piperidinalkanolu a vrstvu, nebo vrstvy, obsahující běžné farmaceutické pomocné látky, která je vložena mezi vrstvu ibuprofenu a vrstvu piperidinalkanolu, a slouží k jejich fyzickému oddělení. Autoři tohoto patentu (Schock a kol.) uvádí, že pokusy s formulováním dvouvrstvé tablety selhaly v důsledku chemického rozkladu piperidinalkanolu v přítomnosti ibuprofenu. Navíc rovněž selhaly pokusy o dosažení zpomalení rychlosti tohoto rozkladu pomocí antioxidantů.

V mezinárodni patentové přihlášce VO 96/26726, zveřejněné 6. září 1996, (autoři T. Ortyl a kol.) se popisuje farmaceutický prostředek ve formě pevných dávkových jednotek obsahující piperidinalkanolovou sloučeninu a alespoň jednu inertní složku.

V současné době je běžně k dostáni řada produktů k léčeni symptomatologie spojené s takovými zdravotními potížemi jako je běžné nachlazeni, sezónní rhinitis,

φ φ φ φ φφφφ sinusové bolesti hlavy, sinusitida, atd., přičemž tyto produkty obsahují více terapeutických činidel. Většina těchto produktů obsahuje nějaké antihistaminikum v kombinaci se sympatomimetickým dekongestantem. Takové kombinované produkty jsou pro pacienta vhodné, protože umožňují, aby pacient získal úlevu od četných symptomů, aniž by bral více léčiv

Kromě toho byly provedeny pokusy o formulování násobně lisované tablety, obsahující sympatomimetické léčivo, hydrochlorid pseudoefedrinu ve formě se zpožděným uvolňováním, s piperidonalkanolem, hydrochloridem 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)piperidinyl]-1hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny ve formě s okamžitým uvolňováním za použití směsi podobné té, která je uvedena v patentu Spojených států amerických č.

996 061 (autoři N. Vebb a G. Hammer), Tato směs však selhala v důsledku nečekaného a nepřijatelného praskání a nepřijatelné fyzikální pevnosti tablet při konečném lisování.

Kromě toho byly provedeny pokusy připravit jednorázově lisovanou tabletu, kde se v tabletě s jednou vrstvou kombinovala zrnka hydrochloridu pseudoefedrinu ve formě se zpožděným uvolňováním s hydrochloridem

4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-piperidinyl] -1hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny ve formě s okamžitým uvolněním. Tato směs však rovněž nebyla úspěšná, protože některé vzorky odebrané při lisování tablet a zkoušené na homogennost obsahu nesplnily požadavky United States Pharmacopeia (USP).

Φ φ • · · φ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φ · · φ · • «φφφφφφ φ φ φφ φφ φ • φ « «φφ φφφφ • Φ · «« «φφφ «φ φφ

Podstata vynálezu

Cílem předmětného vynálezu je poskytnout farmaceutický prostředek pro orální podávání ve formě dvouvrstvové tablety, která poskytuje okamžité uvolňování piperidinalkanolové sloučeniny a zpožděné uvolňováni sympatomimetického léčiva, která vykazuje přijatelnou biologickou dostupnost každé sloučeniny. Dalším cílem vynálezu je poskytnout farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvové tablety s vysokou integritou, tvořené piperidinalkanolovou sloučeninou ve formě s okamžitým uvolňováním a sympatomimetickým léčivem ve formě se zpožděným uvolňováním v takovém stavu, aby tableta odolávala praskáni při uchovávání, měla přijatelnou fyzikální pevnost a poskytovala přijatelnou homogenitu obsahu, která splňuje požadavky USP. Dalším cílem předmětného vynálezu je poskytnout dvouvrstvovou tabletu vykazující profil rozpouštění piperidinalkanolu podobný jako profil kapslí ALLEGRA^ 60 mg, a profil rozpouštěni sympatomimetického léčiva pomalejší než u tablet SUDAFED^ 120 mg.

Podle předmětného vynálezu byl nalezen nový farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvé tablety, která po jejím orálním podání poskytuje účinnou a okamžitou absorpci a biologickou dostupnost piperidinalkanolu, jako je hydrochlorid 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-a,a -dimethylbenzenoctové kyseliny, a účinné zpožděné uvolňování a biologickou dostupnost sympatomimetického léčiva, jako je například hydrochlorid pseudoefedrinu. Kromě toho tato nová dvouvrstvá tableta podle předmětného vynálezu vykazuje přijatelnou homogennost obsahu podle požadavků USP, odolává praskáni a má přijatelnou fyzikální pevnost. Navíc tato nová φφφ · · · φ ♦ · φ φ • φ φ φφφφ φ · φ · • · · φ · · φ φφφφ • · ···· · · · · φ φ · · · • · · φφφ φφφφ • · · φ * φφφφ φ · φ φ dvouvrstvá tableta poskytuje rozpouštěcí profil

4_{4_[4_(hydroxydifenylmethyl)piperidinyl]-1hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny, který je podobný jako u kapslí ALLEGRA^R 60 mg, a rozpouštěcí profil hydrochloridu efedrinu, který je pomalejší než u tablet SUDAFED 12 HOUR^R 120 mg.

Podstata farmaceutického prostředku ve formě dvouvrstvové tablety, podle předmětného vynálezu spočívá v tom, že obsahuje:

(a) první diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (A), která obsahuje terapeuticky účinné dekongestantní množství sympatomimetického léčiva nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství v rozmezí od asi 18 % hmotnostních do asi % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A), a první nosičový bazický materiál tvořený směsí:

(i) karnaubského vosku v množství od asi 59 % hmotnostních do 81 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A); a (ii) vhodného antiadhezního činidla v množství asi 0,25 % hmotnostní až asi 2,00 % hmotnostní, vztaženo na hmotnost směsi (A);

kde uvedený první nosičový bazický materiál zajišťuje zpožděné uvolňování sympatomimeticvého léčiva; a (b) druhou diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (Β), které obsahuje terapeuticky účinné antihistaminové množství piperidinalkanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v množství od asi 15 % hmotnostních do asi 30 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B), a druhý nosičový bazický materiál, přičemž tento druhý nosičový bazický materiál je tvořen směsí:

(i) celulózového ředidla v množství od asi 27 % hmotnostních do asi 73 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost • · • · • · · · • · ♦ · · • ····· · · • · · 9 směsi (Β);

(ii) předželatinovaného škrobu v množství od asi 15 % hmotnostních do asi 30 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

(iii) vhodného dezintegračního prostředku v množství od asi 0,25 % hmotnostních do asi 6,00 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B); a (iv) vhodného maziva v množství od asi 0,25 % hmotnostního do asi 2,00 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

kde uvedený druhý nosičový bazický materiál zajišťuje okamžité uvolňování piperidinalkanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Předmětný vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku ve formě dvouvrstvové tablety obsahující:

(a) prvé diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (A), která obsahuje terapeuticky účinné dekongestantní množství ;·. sympatomimetického léčiva nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství od asi 18 % hmotnostních do asi 39 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A) a první nosičový bazický materiál, tvořený směsí:

(i) karnaubského vosku v množství od asi 59 % hmotnostních do asi 91 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A); a (ii) vhodného antiadhezního činidlo v množství asi 0,25 % hmotnostních do asi 2,00 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A);

kde uvedený první nosičový bazická materiál zajišťuje zpožděné uvolňování sympatomimetického léčiva; a (b) druhou diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (Β), které obsahuje terapeuticky účinné antihistaminické množství piperidinalkanolu obecného vzorce:

• · · · • · * • · ·

• · · · •···· · ·

ch₃

HCI xh₂o ve kterém :

X je číslo v rozmezí od asi nuly do asi 5, a jeho jednotlivé optické izomery, v množství od asi 15 % hmotnostních do asi 30 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (Β), a druhý nosičový bazický materiál, kde tento druhý nosičový bazická materiál je tvořen směsí:

(i) celulózového ředidla v množství od asi 27 % hmotnostních do asi 73 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

(iii) vhodného dezintegračního prostředku v množství od asi 0,25 % hmotnostního do asi 6,00 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B); a (iv) vhodného maziva v množství od asi 0,25 % hmotnostních do asi 2,00 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

kde uvedený druhý nosičový bazická materiál zajišťuje okamžité uvolňování piperidinalkanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Dále se předmětný vynález týká farmaceutického • · prostředku ve formě dvouvrstvové tablety obsahující:

(a) první diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (A), která obsahuje terapeuticky účinné dekongeštantní množství sympatomimetického léčiva nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství od asi 25 % hmotnostních do asi 33 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A) a první nosičový bazická materiál, tvořený směsí:

(i) karnaubského vosku v množství od asi 66 % hmotnostních do asi 74 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A); a (ii) vhodného antiadhezního činidlo v množství asi 0,50 % hmotnostního do asi 1,50 % hmotnostního, vztaženo na hmotnost směsi (A);

kde uvedený první nosičový bazický materiál zajišťuje zpožděné uvolňováni sympatomimeticvého léčiva; a (b) druhé oddělené pásmo vyrobené ze směsi (B), které obsahuje terapeuticky účinné antihistaminické množství piperidinalkanolu obecného vzorce:

ve kterém :

X je číslo v rozmezí od asi nuly do asi 5, a jeho jednotlivé optické izomery, v množství od asi 15 % hmotnostních do asi 24 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B) a druhý nosičový bazická materiál, kde tento druhý nosičový

bazická materiál je tvořen směsí:

(i) celulozového ředidla v množství od asi 43 % hmotnostních do asi 67 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

(ii) předželatinovaného škrobu v množství od asi 15 % hmotnostních do asi 24 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

(iii) vhodného dezintegračního prostředku v množství od asi 3,20 % hmotnostního do asi 4,80 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B); a (iv) vhodného maziva v množství od asi 0,50 % hmotnostního do asi 1,00 % hmotnostního, vztaženo na hmotnost směsi (B);

V popisu předmětného vynálezu používané termíny piperidinalkanolové sloučeniny a piperidinalkanolové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli se týkají sloučenin, které jsou popsány obecnými vzorci (I), (II) a (III) uvedenými v patentech Spojených států amerických č. 3 878 217, 4 254 129 a 4 285 957, které zde slouží jako odkazové materiály..

Piperidinalkanolové sloučeniny obecného vzorce (I) jsou sloučeniny odpovídající obecnému vzorci:

(I) ·· · ftft ftft ftft ftft • ftft ftftftft ftft·· • ftftft ftft · ftftftft • ······· · · ftft · · · • ftft ··· ftftftft • ft · ftft ftftftft ftft ftft ve kterém :

R-^ znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

R2 znamená atom vodíku;

nebo R-£ a R₂ společně vytvářejí druhou vazbu mezi atomy uhlíku, na které jsou navázány R-^ a R₂;

n je celé kladné číslo od 1 do 3;

Z je thienylová skupina, fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina, kde substituenty na substituované fenylové skupině mohou být připojeny v polohách orto, meta nebo para nesubstituovaného fenylového kruhu, přičemž tyto substituenty jsou zvoleny ze skupiny zahrnující atom halogenu, nižší alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nižší alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nižší dialkylaminoskupinou, nebo nasycený monocyklický heterocyklický kruh zvoleným ze skupiny zahrnující pyrrolidinové skupiny, piperidinové skupiny, morfolinové skupiny nebo N-alkylpiperazinové skupiny s nižší alkylovou skupinou, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami.

Piperidinalkanolové sloučeniny obecného vzorce (II) jsou sloučeniny odpovídající obecnému vzorci:

A B (II) • 4 4 • 4 · • 4 · 4 • ··«··

4 4 ·

• 4 • 4 · 4 • · ·

4 4 4

4 4

4444

44 • 4 4 4 • 4 4 4 • · 4 4 4

4 4 4

44 ve kterém :

R-£ znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

R2 znamená atom vodíku;

nebo R^a R₂ společně vytvářejí druhou vazbu mezi atomy uhlíku, na které jsou R^ a R₂ připojeny;

m je celé kladné číslo od 1 do 5;

R^ znamená -CHj nebo -CH₂OH;

A a B každý znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu; s tou podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů

A nebo B je atom vodíku a jeden ze substituentů A nebo B je jiný než atom vodíku, jestliže R3 je -CH^; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé optické isomery.

jsou

Piperidinalkanolové sloučeniny obecného vzorce sloučeniny odpovídající obecnému vzorci:

(III)

(III) ve kterém :

R^ představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu;

R₂ představuje atom vodíku;

nebo R^ a R₂ společně vytvářej i druhou vazbu mezi atomy uhlíku, na které jsou R^ a R₂ připojeny;

m je celé číslo od 1 do 5;

R4 je skupina -CHO₂H nebo -CO₂alkyl, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž se jedná

9 9 9 94 99 99

9 9 9 9 9 9 9 4 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 4 · ···· · · 9 9 9 9 4 9 9

9 9 9 9 9 9 4 9 9

9 999499 9 4 99 ο alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem;

A a B každý představuje atom vodíku nebo hydroxyskupina;

s tou podmínkou výhradou že alespoň jeden substituent A nebo substituent B je atom vodíku;

nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jednotlivé optické isomery.

Konkrétně je možno uvést, že výhodnou piperidinalkanolovou sloučeninou je hydrochlorid 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-lhydroxybutyl}-alfa,alfa-dimethylbenzenoctové kyseliny obecného vzorce (lila):

(IHa) ve kterém :

X je číslo od asi 0 do asi 5; a jeho jednotlivé optické isomery. Nejvýhodnější piperidinalkanolovou sloučeninou je hydrochlorid 4-{4-[4_(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]l-hydroxybutyl}-a,α-dimethylbenzenoctové kyseliny, to znamená sloučenina obecného vzorce (lila), ve kterém X je nula nebo jedna.

Dále je rovněž výhodnou piperidinalkanolovou sloučeninou volná báze 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)• A

A A

1-piperidinyl]-1-hydroxybuty1}-α,a-dimethylbenzenoctové kyseliny obecného vzorce (Illb):

(Illb) ve kterém :

X je číslo od asi nuly do asi 5, a její optické isomery.

Do rozsahu předmětného vynálezu náleží rovněž pseudomorfní a polymorfní formy hydratované a bezvodé volné báze kyseliny 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,α-dimethylbenzenoctové, které se mohou připravit postupem popsaným ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce VO 95/31427, publikovaném 23.listopadu 1995. Volná báze 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl) -1-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-α,a-dimethylbenzenoctové kyseliny se snadno připraví metodami a postupy v tomto oboru dobře známými. Například hydrochlorid 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1hydroxybutyl}-α,a-dimethylbenzenoctové kyseliny se rozpustí v methanolu a tento roztok se potom zpracuje jedním ekvivalentem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po mícháni, prováděném po dobu asi 5 až 30 minut, se bílá pevná látka shromáždí filtrací, propláchne vodou a usuší vzduchem, přičemž se získá dihydrát volné báze kyseliny 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1• Λ € · · ···· · « · · • · · · * · · · · · · • · ···· « · > · · · ·· · ··· ··· ···· »· · ······ ·· ·· hydroxybutyl}-a,α-dimethylbenzenoctové.

Jako ilustrativní příklady v popisu předmětného vynálezu uváděných alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahujíl až 4 atomy uhlíku, je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, Isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu a ΐ-butylovou skupinu. Jako ilustrativní příklady v popisu předmětného vynálezu uváděných alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, t-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu. Jako ilustrativní příklady v popisu předmětného vynálezu uváděných nižších alkoxyskupin obsahujících 1 až 4 atomy uhlíku je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu a t-butoxyskupinu. Výrazy halo, halogen, nebo halid označuji atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Termín farmaceuticky přijatelná sůl” se vztahuje na soli sloučenin obecného vzorce (I), (II), (III) a (lila), které v podstatě nejsou toxické v dávkách podávaných k docíleni požadovaného účinku, přičemž samostatně nemají významné farmakologické účinky. Soli spadající do rozsahu tohoto termínu jsou farmaceuticky přijatelné adiční soli vhodných anorganických a organických kyselin. Vhodnými anorganickými kyselinami jsou například kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná. Ke vhodným organickým kyselinám patří karboxylové kyseliny, * · • ·

0 · « · · 0 0 0 · 0 0 0 0 0 00 0 0000 0 0 0000 00 0 0 ·· ·0 · 000 000 000·

0 00 0000 0· 00 jako jsou například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina kyselina pyrohroznová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina cyklámová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina dihydroxymaleinová, kyselina benzoová, kyselina fenyloctová, kyselina 4-aminobenzoová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina anthranilová, kyselina skořicová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 2-fenoxybenzoová, kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina mandlová, sulfonové kyseliny, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová a kyselina β-hydroxyethansulfonová. Dále k farmaceuticky přijatelným solím patří soli sloučenin obecného vzorce (I), (II), (III) a (lila) vytvořené s anorganickými a organickými zásadami, jako jsou zásady alkalických kovů, například sodíku, draslíku a lithia, kovů alkalických zemin, například vápníku a hořčíku, lehkých kovů skupiny IIIA, například hliníku, organické aminy, například primární, sekundární a terciární aminy, jako je například cyklohexylamin, ethylamin, pyridin, methylaminoethanol a piperazin. Tyto soli se připravuji běžným způsobem, který pro každého odborníka pracujícího v daném oboru běžně znám, například působením vhodné kyseliny nebo zásady na sloučeninu obecného vzorce (I), (II), (III) a (lila). Tyto soli mohou existovat v hydratované nebo v podstatě v bezvodé formě. Výhodnými adičními solemi kyselin jsou soli připravené s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou a vinnou.

Výraz stereoisomery představuje obecný termín pro všechny isomery jednotlivých molekul, které se liší pouze v prostorové orientaci svých atomů. Tento termín zahrnuje • · · ···· «··· • · · · · · · «··· • · ···· ·· · · · · ·· · geometrické isomery (cis/trans) a isomery sloučenin s více než jedním chirálním středem, které nejsou vzájemnými zrcadlovými obrazy (diastereomery). Termín chirální střed se týká atomu uhlíku, na který jsou připojeny čtyři rozdílné skupiny. Výraz enantiomer”, enantiomerni nebo optický isomer se týká molekuly, která nepředstavuje svůj zrcadlový obraz a je proto opticky aktivní, přičemž optický isomer nebo enantiomer otáčí rovinu polarizovaného světla v jednom směru a její zrcadlový obraz otáčí rovinu polarizovaného světla v opačném směru. Výraz racemická směs nebo racemická modifikace se týká směsi stejných dílů enantiomerů, která není opticky aktivní. Zde se používají značky (+) a (-) k označení směru otáčení roviny polarizovaného světla sloučeninou, přičemž (+) označuje sloučeninu, která je pravotočivá, a (-) značí levotočivou sloučeninu.

Výraz enantiomerni obohacení znamená přírůstek množství jednoho enantiomerů ve srovnání s odpovídajícím opačným enantiomerem. Vhodným způsobem vyjádření enantiomerního obohacení je pojetí enantiomerního přebytku neboli ee, který je vyjádřen následující rovnicí:

Ε¹- E² ee = — -—- x 100

E^X+ E² ve které :

E¹ znamená množství prvého enantiomerů a

E² je množství druhého odpovídajícího enantiomerů.

V případě, že je například počáteční poměr obou enantiomerů v reakci 50:50 (racemická směs) a reakce vyvolá obohacení s konečným poměrem 90:10, pak hodnota ee vůči prvému enantiomerů je 80 %.

*· » ·· ·# ·· «· • · · · · · · · · · · • · · ♦ ·· · ···· • ······· · · « · · · · • · · · · · ···* • · · · · ···· · · · ·

Různá sympatomimetická léčiva, jako je například pseudoefedrin, fenylefrin a fenylpropanolamin, jsou odborníky všeobecně uznávaná jako terapeutická činidla účinná k uvolnění nazální kongesce, přičemž tato činidla se podávají souběžně s antihistaminiky pro uvolnění nazální kongesce, spojené s alergickou rhinitidou. Tato sympatomimetická léčiva jsou obvykle účinná při perorálním podávání ve formě jednotkových dávek čtyřikrát denně, kdy jednotková dávková forma poskytuje okamžité uvolněni aktivního léku. Například doporučená dávka hydrochloridu pseudoefedrinu pro dospělé je 60 miligramů každých 6 hodin (q.i.d.). Navíc jednotková dávková forma může být složena tak, aby zajišťovala postupné uvolňování aktivního léku, čímž se umožní podávání účinné denní dávky v méně častých odstupech. Například doporučená dávka hydrochloridu pseudoefedrinu ve skladbě se zpožděným uvolňováním může být dvakrát denně 120 miligramů (b.i.d.).

Termín sympatomimetické léčivo používaný v popisu předmětného vynálezu se týká sympatomimetických činidel, která jsou terapeuticky účinná k poskytnutí úlevy od nazální kongesce u pacientů, kteří trpí touto nemoci. K těmto činidlům patří pseudoefedrin, fenylefrin a fenylpropanolamin, přičemž ovšem rozsah předmětného vynálezu tímto výčtem není nijak omezen. Odborníkům pracujícím v daném oboru je zřejmé, že tato sympatomimetická léčiva se podle předmětného vynálezu mohou používat jako volné aminy, nebo jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Terapeuticky účinné dekongestantní množství sympatomimetického léčiva představuje takové množství, které vyvolá požadovanou dekongestantní terapeutickou odezvu po • ·

·· orálním podání, přičemž každý odborník pracující v daném oboru může toto množství snadno stanovit pomocí běžných technik a pozorováním výsledků, získaných za podobných podmínek. Při stanovení terapeuticky účinného dekongestantního množství nebo dávky zvažuje ošetřující diagnostik řadu faktorů, mezi které je možno zahrnout druh savce a jeho velikost, stáří a obecný zdravotní stav, odezvu jednotlivého pacienta, určitou podávanou sloučeninu, způsob podávání, charakteristiky biologické dostupnosti podávaného přípravku, zvolený režim podáváni, použiti průvodních léků, a další okolnosti, přičemž ovšem tímto výčtem není rozsah možných faktorů nijak omezen.

Terapeuticky účinné dekongestamtní množství sympatomimetického léčiva kolísá v rozmezí od asi 1 miligramu do asi 200 miligramů. Výhodná množství kolísají v rozmezí od asi 5 miligramů do asi 150 miligramů, přičemž nejvýhodnější je asi 120 miligramů, podávaných dvakrát denně.

Předpokládá se jako samozřejmé, že terapeuticky účinné dekongestantní množství sympatomimetického léčiva je přítomno ve směsi (A). Nosičový bazický materiál směsi (A) poskytuje zpožděné neboli protrahované uvolňování aktivního léčiva, zatímco nosičový bazický materiál směsi (B) poskytuje okamžité uvolnění aktivního léčiva. V popisu předmětného vynálezu používaný výraz zpožděné uvolňování se týká vlastnosti farmaceutického prostředku, kdy absorpce a biologická dostupnost aktivního léku jsou udržovány ve schématu časového uvolňováni tak, aby terapeuticky účinné dekongestantní množství sympatomimetického léčiva bylo biologicky dostupné v dlouhém časovém intervalu. V popisu předmětného vynálezu používaný výraz okamžité uvolňování

4 ·· • · 4 4 4 4 • 4 4·44 · 4 4 4

444 44 4 4444

4444 44 4 444 44 4 · 444 4 4 4 · se týká vlastnosti farmaceutického prostředku, kdy celá dávka aktivního léčiva je biologicky dostupná bez podstatné časové prodlevy. Jednotková dávka je takové množství farmaceutického prostředku, která je individuálně podávána pacientovi. Navíc pro odborníky pracující v daném oboru je zřejmé, že farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu jsou vhodně využitelné jako antihistaminika, antialergická činidla, bronchodilatátory a prostředky pro léčení kopřivky.

V popisu předmětného vynálezu používaný výraz pacient se týká teplokrevného živočicha, jako je například savec, který potřebuje antihistaminikum, antialergické činidlo, bronchodilatátor nebo potřebuje léčit kopřivku. Předpokládá se jako samozřejmé, že do rozsahu termínu pacient patří rovněž lidé, myši, krysy a psi.

V popisu předmětného vynálezu používaný termín celulózové ředidlo zahrnuje mikrokrystalickou celulózu, Avicel PH101, Avicel PH102, Avicel PH301, Avicel PH302, Avicel PH200, Avicel PH112, Avicel PH113, Avicel PH 103, Avicel PH105 a podobné. Výhodným celulózovým ředidlem je mikrokrystalická celulóza, Avicel PH101 a Avicel PH102, přičemž nejvýhodnějším celulózovým ředidlem je kombinace Avicelu PH101 a Avicelu PH102. Zvláště je výhodné, jestliže směs Avicelu PH101 a Avicelu PH102 obsahuje asi 12 % Avicelu PH101 a asi 88 % Avicelu PH102.

V popisu předmětného vynálezu používaný výraz antiadhezní činidlo zahrnuje kyselinu stearovou, cetylalkohol, stearylalkohol, parafin, bílý vosk, glycerol, lanolin, mastek, minerální olej a podobné. Výhodným antiadhezním činidlem je kyselina stearová.

• · ··· · · · · * « · · • · · 9 · · · · · · · • * ···· « · · 4 4 4 4 4 4 ·· · · · 4 · 4 4 4

4 4 49 9444 4· 44

V popisu předmětného vynálezu používaný výraz vhodné dezintegrační činidlo zahrnuje sodnou sůl croscarmellozy, crospovidone, kyselinu alginovou, alginát sodný, kyselinu methakrylovou DVB, zesítěný PVP, mikrokrystalickou celulózu, polacrillim draselný, sodnou sůl glykolátu škrobu, škrob, předželatinovaný škrob a podobné další látky. Výhodným dezintegračním činidlem je sodná sůl croscarmelozy.

V popisu předmětného vynálezu používaný termín vhodné mazivo zahrnuje stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, kyselinu stearovou, mastek, hydrogenovaný rostlinný olej a podobné další látky. Výhodným mazivem je stearát hořečnatý.

V popisu předmětného vynálezu používaný výraz vhodný kluzný prostředek zahrnuje oxid křemičitý, mastek a podobné další látky. Výhodným kluzným prostředkem je oxid křemičitý.

Výraz mikronizace se týká způsobu zvětšování povrchové plochy částic piperidinoalkanolových sloučenin, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, na hodnotu vyšší než asi 1,0 m /g. Mikronizaci piperidinoalkanolových sloučenin obecného vzorce (I) až (Illb) provede snadno každý odborník pracující v tomto oboru, například je možno použít postupu popsaného v mezinárodni zveřejněné patentové přihlášce VO 96/26726 (Ortyl T. a kol.) publikované 6.září 1996.

Piperidinalkanolové sloučeniny obecného vzorce (I) až (Illb) mají po mikronizaci povrchovou plochu částic větší než asi 1,0 m^/g. Výhodná povrchová plocha částic po mikronizaci je v rozmezí od asi 2,0 do asi 10 m /g, podle • · • 9

4 • 9 • 9 • · · 9444 4 9 ještě výhodnějšího provedení je tato povrchová plocha částic

O po mlkronizaci v rozmezí od asi 2,0 až 5 m/g a podle nejvýhodnějšího provedení je tato povrchová plocha částic piperidinoalkanolových sloučenin obecného vzorce (I) až (Illb) po mikronizaci asi 2,2 m²/g. Piperidinalkanolové sloučeniny obecného vzorce (I) až (Illb), které nejsou podrobeny mikronizaci, mají povrchovou plochu částic nižší než asi 1,0 m/g.

Terapeuticky účinné antihistaminové množství piperidinoalkanolových sloučenin obecného vzorce (I) až (Illb) je takové množství, které vyvolá požadovanou terapeutickou odezvu (tj. antihistaminický, antialergický nebo bronchodilatační účinek, nebo zmenšení rozsahu nebo odstranění kopřivky) po perorálním podání v režimu jednotlivého nebo násobného dávkování. Toto terapeuticky účinné antihistamininové množství piperidinoalkanolových sloučenin obecného vzorce (I) až (Illb) kolísá v širokém rozmezí od asi 20 miligramů do asi 240 miligramů. Výhodné terapeuticky účinnými antihistaminovými dávkami piperidinalkanolových sloučenin obecného vzorce (I) až (Illb) bude kolísat od asi 20 miligramů do asi 70 miligramů, přičemž nejvýhodnější je podávat asi 60 mg dvakrát denně. Terapeuticky účinné antihistaminové množství může každý ošetřujíc! diagnostik, jako odborník pracující v daném oboru, snadno určit, přičemž je možno použít běžně známých metod a pozorování výsledků, získaných za obdobných okolností, jak bylo uvedeno výše v souvislosti se sympatomimetickými léčivy.

Toto terapeuticky účinné antihistamininové množství piperidinoalkanolových sloučenin obecného vzorce (I) až (Illb) je přítomno ve směsi (B) farmaceutického prostředku • ft ft

• · · • · · • · • · ftftftft • · · • · ftft podle předmětného vynálezu. Tato směs (B) poskytuje okamžité uvolnění aktivního léčiva.

Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je pokud se týče piperidinalkanolu ve směsi (B) výhodný podíl asi 60 mg hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)1-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny. Ve výhodném provedeni podle předmětného vynálezu je pokud se týče sympatomimetického léčiva ve směsi (A) výhodný podíl asi 120 miligramu hydrochloridu pseudoefedrinu.

V popisu předmětného vynálezu se termínem vrstvená tableta míní tableta vyrobená ze dvou nebo více rozdílných vrstev neboli diskrétních zón granulátu, společně slisovaných, kde jednotlivé vrstvy leží jedna na vrchu druhé. Vrstvené tablety mají vzhled sendviče, přičemž hrany každé vrstvy nebo pásma jsou obnaženy. Takovéto běžné vrstvené tablety se obvykle vyrábějí slisováním granulátu látky na předtím slisovaný granulát. Tento úkon se může opakovat, čímž se dosáhne vyrobení vícevrstvé tablety s více než dvěma vrstvami. Ve výhodném provedeni podle předmětného vynálezu je tableta tvořena dvěma vrstvami, kde jedna vrstva je vyrobena ze směsi (A) a druhá vrstva ze směsi (Β), což poskytuje dvouvrštvou tabletu.

Směs (A) a směs (B) farmaceutických kompozic podle předmětného vynálezu mohou případně obsahovat jednu pomocnou farmaceuticky přijatelný excipient nebo více těchto farmaceuticky přijatelných excipientů. Tyto excipienty jsou farmaceuticky inertní látky, přičemž tyto látky jsou v daném oboru běžně známy a používány. V popisu předmětného vynálezu používaný výraz inertní látka se týká takových • 4 4 4 • 44444

4 4 • 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

4 444 44 4 • 44 · 4 4 4 •4 4444 44 44 terapeuticky inertních látek, které jsou v oboru farmacie dobře známy, přičemž tyto látky se mohou používat jednotlivě nebo v různých kombinacích a do rozsahu těchto látek je možno zařadit například pojivá, ředidla, maziva, kluzné látky, sladidla, dezintegrační látky, barviva, aromatizační přísady, antioxidanty, látky podporujíc! rozpouštění, povlékací látky a podobné, a tyto látky jsou například uvedeny v publikaci: The United States Pharmmacopoeia, XII, 1990 (1989 The United States Pharmacopoeial Convention, Inc.), str. 1857-1859, která je zde uvedena jako odkazový materiál. Například je možno jednotlivě nebo v různých kombinacích používat následující inertní látky: pojivá, jako je želatina, polyvinylpyrrolidon (PVP). předželatinovaný škrob, povidon; ředidla, jako je uhličitan vápenatý, laktóza, škrob, mikrokrystalická celulóza a podobné; maziva, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, kyselina stearová, mastek, hydrogenovaný rostlinný olej a podobné; kluzné přísady, jako je oxid křemičitý, mastek a podobné; dezintegrační látky, jako je kyselina alginová, kyselina methakrylová DVB, zesífováný PVP, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl croscarmelozy crospovidon, polacrilin draselný, sodná sůl glykolátu škrobu, škrob, předželatinovaný škrob a podobné; sladidla; barviva; aromatizačni látky; antioxidanty; a podobné.

Výhodnými kompozicemi podle předmětného vynálezu j sou takové kompozice, kde jsou spolu s hydrochloridem 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-ct, α-dimethylbenzenoctové kyseliny přítomny celulózové ředidlo, předželatinovaný škrob, sodná sůl croscarmelozy a stearát hořečnatý přítomny ve vrstvě pro okamžité uvolňování ze směsi (B) a kde ve vrstvě se zpožděným uvolňováním ze směsi (A) jsou přítomny karnaubský vosk, φ φ φ φ φφφφ

ΦΦ φφφφ φφ φφφφ φ φ φ φ φφφφ φφ φ φφφ φφ φ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ kyselina stearová a koloidní oxid křemičitý spolu s hydrochloridem pseudoefedrinu.

Jednotlivé podíly hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl) -1-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny, celulózového ředidla, předželatinovaného škrobu, sodné soli croscarmelozy a stearátu hořečnatého, které jsou ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu kombinovány ve směsi (B) j sou následující: od asi 15 % do asi 30 %, od asi 27 % do asi 73 %, od asi 15 % do asi 30 %, od asi 0,25 do asi 6,00 % a od asi 0,25 % do asi 2,00 %, vztaženo na hmotnost prostředku, podle ještě výhodnějšího provedení od asi 16 % do asi 24 %, od asi 43 % do asi 67 %, od asi 15 % do asi 24 %, od asi 3,20 % do asi 4,80 % a od asi 0,50 % do asi 1,00 %, vztaženo na hmotnost prostředku, nejvýhodněji asi 17,09 %, asi 61,67 %, asi 17,09 %, asi 3,42 % a asi 0,75 %.

Jednotlivé podíly hydrochloridu pseudoefedrinu, karnaubského vosku, vloček kyseliny stearové a koloidního oxidu křemičitého, které jsou ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu kombinovány ve směsi (A) jsou následující: od asi 18 % do asi 39 %, od asi 59 % do asi 81 %, od asi 0,25 % do asi 2,00 % a od asi 0,00 % do asi 3 %, vztaženo na hmotnosti prostředku, podle ještě výhodnějšího provedení od asi 25 % do asi 33 %, od asi 66 % do asi 74 %, od asi 0,50 % do asi 1,50 % a od 0,00 % do asi 0,75 %, vztaženo na hmotnost prostředku, a podle nejvýhodnějšího provedení asi 28,17 %, asi 70,42 %, asi 1,15 % a asi 0,25 %.

Piperidinalkanolové sloučeniny obecného vzorce (I) až (Illb) každý odborník pracující v daném oboru snadno • · ·

• · připraví, například je možno použít technologií a postupů popsaných v patentech Spojených států amerických č. 3 878 217, 4 254 129 a 4 285 957, které jsou zde uvedeny jako odkazový materiál, a podle mezinárodní patentové přihlášky PCT/US93/02103, publikované 28.října 1993, zveřejněné patentové mezinárodni přihlášky VO 93/21156, mezinárodní přihlášky PCT/US94/06982, publikované 5.ledna 1995, mezinárodni zveřejněné patentové přihlášky VO 95/31437 a mezinárodní zveřejněné patentové přihlášky VO 95/31437, publikované 23.listopadu 1995.

Příklady provedení vynálezu

Jednotlivé složky farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu se spoj i do dvouvrstvové tablety pro perorální podávání, přičemž se použije běžných postupů a praktických znalostí dobře známých odborníkům pracujícím v daném oboru a obvyklých formulací a výrobních technologií, které jsou například popsány v následujících příkladech. Následující příklady bližším způsobem objasňují podstatu řešení podle vynálezu, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Sloučeniny a výchozí materiály jsou každému odborníkovi v daném oboru běžně dostupné. Zde používané následující výrazy maj i tento význam:

rsd se týká procent vztahujících se ke směrodatné odchylce;

kg: značí kilogramy;

g značí gramy;

mg značí miligramy;

pg značí mikrogramy;

m /g značí čtvereční metry na gram, což je běžně používaná jednotka při měření povrchové plochy částic;

• · • · · · ·« ·« ·· ♦· • ·· · · · · ·

4 · · · · ·

4 4 4 4 4 4 4

4 4 9 4 4 4

4444 44 44 mmol značí milimoly; 1 značí litry;

	ml	značí	mililitry;
	μΐ	značí	mikrolitry;
	cm	značí	centimetry;
	M	značí	molární;
•	mM	značí	milimolární;
	μΜ	značí	mikromolární;
	nM	značí	nanomolární;
	eq	značí	ekvivalenty;
	N	značí	normální;
	PPm	značí díly na milion d
	tt O £1 it	značí	stupně Celsia;
	F	značí	stupně Fahrenheita

mm Hg značí milimetry rtuťového sloupce (1 mm = 133,32 Pa); kPa značí kilopascaly;

psi značí libry na čtvereční stopu (1 psi = 6,895 kPa);

bp značí teplotu varu;

mp značí teplotu tání;

dec značí rozklad (nebo za rozkladu);

HPLC značí vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíí;

RPM značí otáčky za minutu;

hr znač í hod iny;

min značí minuty;

Kp značí kilopondy a sec značí sekundy.

4» «» r« «· ♦· • · · 4 4 »4 4

4 4 4 4 4 4

4 444 4« 4

444 4 4 4 4 β 44 ««·· 44 44 • 4

4444 » · • · • 4

4

Příklad 1

TABULKA : Složení dvouvrstvé tablety

Složka	Hmotnost (mg/tableta)
Vrstva s okamžitým uvolňováním
Piperidinalkanol^	60,00
Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH101)	26,00
Předželatinovaný škrob	60,00
Sodná sůl croscarmelozy	12,00
Stearát hořečnatý	2,633
Čištěná voda^	(60,00)
Celková hmotnost vrstvy	351,1
Vrstva se zpožděným uvolňováním
Sympatomimetické léčivo^-’	120,0
Karnaubský vosk	300,0
Vločky kyseliny stearové	4,899
Koloidní oxid křemičitý	1,065
Celková hmotnost vrstvy	426,0
Celková hmotnost jádra tablety	777,1

· • 99 9 9 9 9 · · · · · · * ·· * · · 9 ·

9 9999 99 9 · 9 · 9» 9

Suspenze vodného povlaku
OPADRY^R YS-1-7006	23,31
Čištěná voda^	(170,9)
Celková hmotnost povlečené tablety	800,4

Hydrochlorid 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,α-dimethylbenzenoctové kyseliny

Odstraní se během zpracování. Množství vody se může měnit během zpracování, je-li žádoucí docílit požadované vlastnosti granulátu.

Hydrochlorid pseudoefedrinu

Poloprovozní postup, použitý pro výrobu dvouvrstvých tablet

Postup výroby dvouvrstvých tablet v poloprovozním měřítku je možno stručně shrnout následujícím způsobem. Granulovaný hydrochlorid pseudoefedrinu se vyrobil přidáním hydrochloridu pseudoefedrinu do roztavené směsi karnaubského vosku a kyseliny stearové za míchání. Kapalná vosková směs se nalila na mlsy ve vrstvě a ponechala se ztuhnout až do okamžiku, kdy vosk zchladl. Ztuhlý vosk se pak rozemílal a míchal s koloidním oxidem křemičitým v míchačce. Granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-α,a-dimethylbenzenoctové kyseliny se vyrobil pomocí vysoce výkonného granulátoru. Granulát se sušil ve fluidní sušárně a rozemlel. Dále se přidaly složky konečné směsi a výsledná směs se míchala v bubnové míchačce. Dvouvrstvé tablety se lisovaly na lisu • · · · · · ·» » « · « • · · * · · · « · 0 i • ······· · c · · · · · • · · 9 · · · · · « ·· « ·· ···· · » » · pro dvouvrstvé tablety, přičemž se jako prvá vrstva lisoval granulát s hydrochloridem pseudoefedrinu a konečná směs s hydrochloridem 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny se lisovala jako druhá nebo vrchní vrstva.

Slisované tablety se pak povlékaly filmem čirého povlaku v zařízení Aceta-Cota. Celková doba zpracování pro výrobu filmem povlečených tablet v poloprovozní dávce 130 000 tablet byla přibližně 33 hodin.

Granulát hydrochloridu pseudoefedrinu

Množství složek, použitých pro výrobu granulátu pseudoefedrinu (velikost dávky 80 kg), jsou uvedena v následující tabulce č. 2. Karnaubský vosk se za stálého míchání roztavil při teplotě přibližně 85 - 90 °C v nerezové nádrži Hamilton o objemu 378,5 litrů s horkovodním pláštěm. Teplota vodního pláště se nastavila na asi 100 °C. Po roztavení celého podílu kamaubského vosku se přidaly vločky kyseliny stearové a nechaly se roztavit. Hydrochlorid pseudoefedrinu se prošije přes síto 30 mesh pomocí oscilačního granulátoru Stokes. Prosetý hydrochlorid pseudoefedrinu se pomalu přidal do roztaveného vosku za stálého míchání pomoci vrtulového míchadla typu Lightnin. Teplota taveniny během přidávání hydrochloridu pseudoefedrinu se udržovala přibližně na 90 °C. Po přidání všeho prosetého hydrochloridu pseudoefedrinu se teplota zvýšila na 92 Ca obsah se kontinuálně promíchával po dobu 10 minut. Přibližná doba pro zpracováni suspenze hydrochloridu pseudoefedrinu v tekutém vosku byla 5 hodin.

Suspenze hydrochloridu pseudoefedrinu v tekutém vosku se pak vylila na nerezové mísy do tloušfky asi 6,35 mm,

- 30 4 4 4 4444 4*44 · 4 ♦ 44 4 444·

4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4· 4 *4 · 44» 4444 načež byla ponechána při teplotě místnosti přibližně 2 hodiny dokud neztuhla a na dotyk nevychladla. Ztuhlá vosková matrice hydrochloridu pseudoefedrinu se skladovala v bubnech vyložených polyethylenem při teplotě místnosti po dobu nejméně 12 hodin před mletím, aby se zajistilo dostatečné vychlazení matrice.

Ztuhlý vosk se rozemílal při 2500 otáčkách za minutu na mlýně Fltzmill, vybaveném sítem s vyvrtanými otvory #0065 s noži orientovanými dopředným způsobem. Mletý granulát hydrochloridu pseudoefedrinu se přidal do sběrného bubnu míchačky o objemu 200 litrů. Potřebné množství koloidního oxidu křemičitého se přesilo ručním sítem 20 mesh, načež se tento podíl přidal do nádrže 200 litrové bubnové míchačky. Složky se v bubnu míchaly po dobu 70 otáček (počet) při 18 otáčkách za minutu pomocí bubnové míchačky CMS. Konečná směs se skladovala v bubnech vyložených polyethylenem tak dlouho, dokud nebyla získána směs potřebná pro lisováni. Přibližná doba práce pro kroky mletí a mícháni byla 1 hodina.

Granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-<t ,α,-dimethylbenzenoctové kyseliny a konečná směs

V následující tabulce 3 jsou uvedeny složky a množství, použitá pro výrobu granulátu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1hydroxybutyl}-a,α-dimethylbenzenoctové kyseliny a konečné směsi. Granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny se připravil pomocí míchačky a granulátoru s vysokým střihem Fielder PMA 300 litrů.

• · •« ·· ·· ♦ · · · • · · · • · · · • · ··

Hydrochlorid 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-a,α-dimethylbenzenoctové kyseliny, sodná sůl croscarmelozy, předželatinovaný škrob a mikrokrystalická celulóza (Avicel PH101) se vložily do vany míchačky a tento podíl se potom míchal za sucha při nastaveni otáček oběžného kola na 110 otáček za minutu a s vypnutým sekacím nožem. Pak se k suché směsi přidala čištěná voda rychlostí 5,7 kg/minutu při rychlosti oběžného kola 110 otáček za minutu a se sekacím nožem s 3600 otáčkami za minutu. Granulát se míchal po dokončeném přidávání vody po dobu 30 sekund.

Granulát se rozdělil na dvě přibližně stejné části, které se a sušily jako dvě dílčí dávky v sušárně s fluidním ložem Glatt Fluid Bed Dryer GPCG 30. Teplota vstupního vzduchu se udržovala na 80 °C a rosný bod se nastavil na 9 °C. Průtok provozního vzduchu se na počátku nastavil na 1050 m^/hodinu a postupně se během doby sušení snižoval na 550 m^/hodinu. Granulát se sušil na obsah vlhkosti 2-3 %, což se stanovilo přístrojem Computrac, nastaveným na teplotu 125 °C. Konečná teplota produktu byla přibližně 65 °C a doba sušení byla asi 160 minut celkového času sušení. Konečný obsah vlhkosti sušeného granulátu byl přibližně 2,5 %.

Každá dílčí vsázka granulátu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1hydroxybutyl}-a,α-dimethylbenzenoctové kyseliny se rozemílala odděleně na soupravě Fitzmill se sítem s vyvrtanými otvory 1532-0050, nastavené na střední rychlost s noži v poloze dopředu. Obě dílčí dávky granulátu se spolu promíchávaly po dobu 3 minuty v míchačce Patterson Kelly V-Blender o objemu 4,6 litrů. Rozemletá směs se skladovala v bubnech vyložených polyethylenem až do doby závěrečného • 44 · · · · · · · · • · · ···· · « e · • · · ♦ · * · · · · · · 4444 4 · 4 · 44 44 4 •44 ··· 4444 ·· 4 44 ···· 44 44 mícháni. Přibližná doba zpracování v krocích mletí a míchání granulátu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-a,a -dimethylbenzenoctové kyseliny byla 8 hodin.

Složení konečné směsi hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydif enylmethyl) -1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-a,adimethylbenzenoctové kyseliny je uvedena v následující tabulce 3. Konečná směs hydrochloridu

4_{4_[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]1-hydroxybutyl}-a,α-dimethylbenzenoctové kyseliny se vyrobila pomocí bubnové míchačky o objemu 200 litrů. Do bubnu míchačky se dávkovala mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102), sodná sůl croscarmelozy a mletý granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-α,a-dimethylbenzenoctové kyseliny. Složky se míchaly po dobu 140 otáček (počet) při 18 otáčkách za minutu. Stearát hořečnatý se prosil ručním sítem 30 mesh a tento podíl byl potom přidán do bubnu o objemu 200 litrů a míchán po dobu 70 otáček při 18 otáčkách za minutu. Konečná směs se skladovala v bubnech vyložených polyethylenem až do doby lisování. Přibližná doba zpracování na konečnou směs byla 0,5 hodiny.

Lisování dvouvrstvé tablety

Dávka dvouvrstvých tablet se vyrobila na lisu 35 Station Manesty BB4 Bilayer Rotary Tablet Press. Tablety byly lisovány pomocí standardního konkávního nástroje tvaru kapsle o rozměrech 7,9 mm x 19,05 mm. Velikost vsázky činila 180 000 tablet vyrobených z 76,7 kg granulátu hydrochloridu pseudoefedrinu a 63,2 kg konečné směsi hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxy33

AA · AA AA AA AA

AAA AAAA AAAA

AAAA AA A AAAA • · AAAA AA A A AA AA A

AAA AAA AAAA

A A * A A A A A A AA AA butyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny. Průměrná rychlost lisování byla přibližně 640 tablet za minutu. Celková doba lisováni byla přibližně 5 hodin.

Granulát hydrochloridu pseudoefedrinu se lisoval jako první vrstva, přičemž cílová hmotnost byla 426 mg v tabletě. Cílová průměrná tvrdost tablety (Key Hardness Tester, tableta zkoušena na šířku) pro vrstvu pseudoefedrinu činila asi 8 kp. Druhá vrstva, která byla tvořena konečnou směsí hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1piperidiny1]-1-hydroxybutyl}-a,a -dimethylbenzenoctové kyseliny, byla aplikována na prvou vrstvu do celkové cílové hmotnosti tablety 777,1 mg (což je ekvivalentní

351,1 mg/tabletu konečné směsi hydrochloridu

4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]1-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny).

Dvouvrstvá tableta byla lisována na cílovou tvrdost asi 20 kp (Key Hardness Tester, tableta zkoušena na délku).

Povlékání

Lisované dvouvrstvé tablety byly povlékány v bubnu Accela-Cota o průměru 1219,2 mm (101,0 kg nepovlečených tablet, přibližně 130 000 tablet) pomocí dvou stříkacích pistolí při rychlosti mísy 10,5 otáček/minuta. Tablety se povlékaly povlékacím roztokem o koncentraci 12 % hmotnostních čirého povlaku OPADRY^ YS-1-7006, který obsahoval hydroxypropylmethylcelulózu a polyethylenglykol. Povlékací suspenze se před použitím filtrovala přes síto 60 mesh. Tablety se povlékly za použití 25,25 kg povlékacího roztoku. Tablety se povlékaly při teplotě výstupního vzduchu přibližně 41 °C při rozsahu od 39,6 do 41,9 °C. Teplota vstupního vzduchu byla obecně v rozmezí 55 - 61 °C, přičemž • 0 0 ·· ·· 00 ·· • * 0 0 0 0 · 0 0 0 0 • 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0000000 0 0 0« 0 0 0 •00 00» 0 · · ·

0· · ·0 0000 00 00 byl použit průtok dodávaného vzduchu 1564 - 1656 litrů za minutu. Rychlost přítoku povlékacího roztoku začínala množstvím přibližně 230 g/minutu a periodicky se zvyšovala do dosažení konečné rychlosti postřiku přibližně 390 g/minutu. Během rozstřikování povlékacího roztoku se použil rozprašovací tlak 0,35 kPa. Celková doba povlékání činila přibližně 1,5 hodiny.

TABULKA 2.

Složení poloprovozní směsi granulátu hydrochloridu pseudoefedrinu

Složka	Množství (mg/g)	Množství (kg/dávka 80 kg)
Hydrochlorid pseudoefedrinu	281,7	22,54
Karnaubský vosk	704,3	56,34
Vločky kyseliny stearové	11,50	0,920
Koloidní oxid křemičitý	2,50	0,200

·· · *· ♦· ·· ·· • · · · · · · · · · * • · · · ·· · » » · · • ······· · · ·· · · · • · · · · · * · · · ·· · «· · · · · · · 9 9

TABULKA 3

Složení konečné poloprovozní směsi piperidinalkanolu

Složka	Množství (mg/g)	Množství (kg/dávka 80 kg)
* * ♦ Granulát piperidinalkanolu	438,6	28,51
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102)	542,5	35,26
Sodná sůl croscarmelosy	11,40	0,741
Stearát hořečnatý	7,5	0,4875

* * * Granulát piperidinalkanolu·*·
Složka	Množství (mg/g)	Množství (kg/80 kg granul)
“1 Substance léčiva piperidinalkanolu	389,6	23,38
Sodná sůl croskarmelozy	51,95	3,117
Předželatinovaný škrob	389,6	23,38
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102)	168,8	10,13
Čištěná voda USP^	389,6	23,38

• 4

4

4· 94 ¹ Hydrochlorid 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny.

² Voda se během zpracování odstraní a neobjevuje se v konečném produktu. Množství vody se může měnit, aby se dosáhl vhodný granulát

Průmyslový postup, použitý pro výrobu dvouvrstvých tablet

Postup výroby dvouvrstvých tablet je možné shrnout následujícím způsobem. Granulát hydrochloridu pseudoefedrinu se vyrobil přidáním hydrochloridu pseudoefedrinu do roztaveného karnaubského vosku za míchání. Kapalná vosková směs se čerpala nerezovým potrubím vytvářejícím kapky (jednotka Rotoform^) na otáčející se chlazený nerezový pás. Ztuhlé kapky vosku (pastilky) se odebíraly na konci otáčejícího se pásu. Pastilky se pak rozemílaly a míchaly s koloidnim oxidem křemičitým v bubnové míchačce. Granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny se vyrobil pomocí vysoce účinného granulátoru. Granulát se sušil v sušárně s fluidním ložem, načež byl rozemlet. V dalším postupu se přidaly složky konečné směsi a celkový obsah byl smíchán v bubnové míchačce. Dvouvrstvé tablety se lisovaly na tabletovacím lisu pro výrobu dvouvrstových tablet, přičemž se granulát hydrochloridu pseudoefedrinu lisoval jako první vrstva a konečná směs hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1piperidlnyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny se slisovala jako druhá, čili horní vrstva.

Lisované tablety se potom povlékly filmem čirého povlaku v zařízení Acella-Cota. Celková doba práce potřebná pro výrobu tablet povlečených filmem byla přibližně 50 hodin na «· · • · · ···· ···· • · * · · · · · « · « • · ···· 4 9 9 · · · ·· « • · · ··· · · · φ průmyslovou dávku 1 374 000 tablet.

Granulát hydrochloridu pseudoefedrinu

Jednotlivá množství složek používaných pro výrobu granulátu hydrochloridu pseudoefedrinu (velikost dávky 600 kg) jsou uvedena v následující tabulce 4. Za stálého míchání byl roztaven karnaubský vosk při teplotě asi 85 až 90 °C v nerezové nádrži s vodním pláštěm o objemu 1137 litrů. Teplota vody v plášti byla nastavena na asi 120 °C.

Po roztavení celého podílu karnaubského vosku byly přidány vločky kyseliny stearové, které byly ponechány roztavit. Hydrochlorid pseudoefedrinu byl proset přes síto 30 mesh v zařízení Stokes Oscillating Granulator (model 43-6). Prosátý hydrochlorid pseudoefedrinu byl pomalu přidáván do taveniny vosku za stálého míchání pomocí vrtulové míchačky (Sew-Eurodrive mixer). Během přidávání hydrochloridu pseudoefedrinu byla teplota taveniny udržována přibližně na 92 °C. Poté co byl k roztavenému vosku přidán celý podíl prosetého hydrochloridu pseudoefedrinu byla teplota zvýšena na 95 °C a výsledný podíl byl stále míchán nejméně po dobu 20 minut, přičemž v míchání se pokračovalo až do kroku tuhnuti vosku a během kroku tuhnutí se teplota udržovala na 95° C. Přibližná doba pro výrobu suspenze hydrochloridu pseudoefedrinu a kapalného vosku byla 6 hodin.

Suspenze hydrochloridu pseudoefedrinu v tekutém vosku byla čerpána pomocí objemového čerpadla s horkovodním pláštěm (Vauakasha Model 6) nerezovým potrubím s horkovodním pláštěm (110 °C) 9,5 mm (vnitřní průměr) do nerezové trubky, vytvářející kapky (Sandvik Rotoform^R 3000, Model LV). Pro n

ochranu Rotoformu bylo do potrubí s tekutou voskovou R suspenzí vloženo síto 20 mesh. Rotoform má vrtání pouzdra • · · • · · ···· · · · » • A · · · · · ♦ · · · • · 4444 4 4 9 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 9 9 4 4

4 4 44 9494 4 4 9 9 mm, rozteč pouzdra 8 mm, trojúhelníkovou geometrii odstupu •n pouzdra a šířku štěrbiny tyče 6 mm. Rotoform byl vyhříván vodou o teplotě 110 °C prostřednictvím pevného tělesa válcového statoru, který má vybrání 25,4 mm pro průtok vosku jeho celým tělesem.

n

Otáčivá jednotka Rotoformu byla umístěna nad otáčivým nerezovým chlazeným pásem Sandvik tak, aby kapky tekuté voskové směsi dopadaly na pohyblivý pás. Pás byl chlazen vodou, rozstřikovanou že spodní strany pásu.

Chlazený nerezový pás byl široký 813 mm a měl chladicí pásmo dlouhé 731,5 cm. Čelní kladka na pásu byla ohřívána na °C. Jednotka Rotoform^ byla upravena asi 2 mm nad n pohyblivým pásem. Rychlost pásu a Rotoformu byla

2133,6 cm/min, přičemž současně byla použita chladicí voda o teplotě 15 °C. Suspenze hydrochloridu pseudoefedrinu v tekutém vosku byla čerpána rychlostí přibližně 5 kg/minutu na pás. Ztuhlé kapky vosku (pastilky) o průměru přibližně 5 mm byly snímány na konci z otáčivého pásu při teplotě přibližně 20 °C. Ztuhlé voskové pastilky byly mlety při 3000 ot/minutu, přičemž bylo použito mlecí zařízení Fitzpatrick DAS06 s noži orientovanými vpřed, vybaveným sítem s vrtanými děrami 0065. Přibližná pracovní doba pro ztuhnuti vosku a mleti byla 3 hodiny.

Mletý granulát hydrochloridu pseudoefedrinu byl potom dávkován do bubnové míchačky In-Bin Blending Tote (Gallay) o objemu 1 800 litrů. Koloidní oxid křemičitý byl proset ručním sitem 20 mesh a potom byl přidán do uvedeného Tote bubnu o objemu 1 800 litrů. Obsah bubnu byl míchán po dobu 140 otáček (počet) při 14 otáčkách/minutu v míchačce CMS In-Bin Blender. Konečná směs byla skladována v bubnu míchačky do potřeby lisováni na tablety. Přibližná doba ·

4 4 • 4444 · • 4

• · 4 4 • 4 · 4

4 4 4 • 4 4 4 «· 44 zpracování směsi granulátu hydrochloridu pseudoefedrinu byla 1 hodina.

Granulát a konečná směs hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny.

N následující tabulce č. 5 jsou uvedeny přísady a jejich množství použitá při výrobě granulátu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1hydroxybutyl}-a,α-dimethylbenzenoctové kyseliny a konečné směsi. Granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl) -1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-a,adimethylbenzenoctové kyseliny byl připraven pomocí míchačky/granulátoru Fielder PMA 800 litrů s vysokým střihem. Hydrochlorid 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl ]-1-hydroxybutyl}-α,a-dimethylbenzenoctové kyseliny, sodná sůl croscarmelozy, předželatinovaný škrob a mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102) byly vloženy do mísy a míchány za sucha po dobu 5 minut s oběžným kolem nastaveným na 116 otáček/minutu a s vypnutou sekačkou. Pak se k suché směsi přidala čištěná voda rychlostí 15 kg/minutu při rychlosti oběžného kola nastavené na 116 otáček/minutu a se sekačkou s 1800 otáčkami/minutu. Po přidání vody se granulát míchal celkem 6 minut od počátku přidávání vody. Rychlost sekačky se zvýšila na 2800 otáček/minutu při 116 otáčkách/minutu oběžného kola, načež se granulát míchal dalších 60 sekund a potom se vyprázdnil z granulátoru do mísy sušičky produktu pracující s fluidním ložem.

Granulát se sušil v sušárně Glatt Fluid Bed Drier GPCG 300. Teplota vstupního vzduchu se udržovala na 80 °C a rosný • · ···· ·· · ·· • · · · · • · · · 4 4 • *4444 44 4

4 9 9 9 •4 4 94 bod byl nastaven na 9 °C. Průtok sušicího vzduchu se o

nastavil na počátku na 3800 m^J/hodinu, přičemž postupně se snižoval v průběhu doby sušení na 2900 m^/hodinu. Granulát se sušil do obsahu vlhkosti 2-4 %, což bylo stanoveno pomocí přístroje Computrac, nastaveného na teplotu 115 °C. Teplota produktu na konci procesu byla přibližně 66 °C a doba sušení byla přibližně 100 minut celkového času sušení. Konečný obsah vlhkosti usušeného granulátu byl přibližně 3,0 %. Usušený granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl) -1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-α,adimethylbenzenoctové kyseliny se rozemílal pomocí mlýnu Fitzmill přes síto s vrtanými otvory 1532-0050 při střední rychlosti s noži orientovanými v poloze vpřed. Granulát se rozemlel do nádržky bubnové míchačky In-Bin Blending Tote o objemu 1800 litrů (Gallay). Přibližná doba zpracování granulátu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-α,a-dimethyl-benzenoctové kyseliny včetně kroku mletí byla 5 hodin.

Složení konečné směsi hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydi-fenylmethyl)-l-piperidinyl]-lhydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny je uvedeno v následující tabulce č. 4. Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102) a sodná sůl croscarmelosy (Ac-DI-Sol) se přidaly do bubnu, který obsahoval mletý granulát hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-α,a-dimethylbenzenoctové kyseliny. Obsah se míchal po dobu 140 otáček (počet) při 14 otáčkách/minutu v CMS In-Bin Blenderu. Stearát hořečnatý byl proset ručním sítem 30 mesh a přidán do uvedeného Tote bubnu o objemu 1800 litrů a obsah se míchal po dobu 70 otáček při 14 otáčkách/minutu v CMS In-Bin Blenderu. Konečná směs se uchovala v bubnu míchačky až do okamžiku lisování na ·· · • · · • t · · « · ··· t · · •···· ·

tablety. Přibližná doba zpracování konečné směsi

4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny byla 1 hodina.

Lisováni dvouvrstvých tablet

Dávka dvouvrstvých tablet se vyrobila na lisu 51 Station Hata Bilayer Rotary Tablet Press, Model HT-HX51LD-U. Tablety se lisovaly standardním konkávním nástrojem tvaru kapsle o rozměrech 7,9 mm x 19 mm. Velikost dávky činila 1 374 000 tablet, vyrobených z 585,3 kg granulátu hydrochloridu pseudoefedrinu a 482,4 kg konečné směsi hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)1-piperidiny1]-1-hydroxy butyl}-α,a-dimethylbenzenoctové kyseliny. Průměrná rychlost lisu byla přibližně 1200 tablet za minutu. Celková doba pro lisování činila přibližně 19 hodin. Granulát hydrochloridu pseudoefedrinu a konečná směs hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny se přiváděly do lisu z bubnů míchaček použitých pro míchání pomocí sklápěčky Gallay.

Granulát hydrochloridu pseudoefedrinu se lisoval do první vrstvy do cílové hmotnosti 426 mg na tabletu. Podavač prášku granulátu hydrochloridu pseudoefedrinu byla nastaven na 75 %. Cílová tloušťka vrstvy hydrochloridu pseudoefedrinu byla 4,11 mm při průměrné tvrdosti tablety asi 8 kp (Key Hardness Tester, tableta zkoušena na šířku). Druhá vrstva, která byla tvořena konečnou směsí hydrochloridu

4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1hydroxybutyl}-α,α-dimethylbenzenoctové kyseliny se aplikovala na prvou vrstvu do celkové cílové hmotnosti

0 • · · • 0 0 0 • · ···· ♦ 0 · ·

♦ 0 «· • 0 0 · <0 0 • 0 0 0 • 0 0

0000 ·» 00 • 0 0 0 *0 0 • · ·0 0

0 0 0

00 tablety 777,1 mg (což je ekvivalentní 351,1 mg konečné směsi 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1hydroxybutyl}-a,α-dimethylbenzenoctové kyseliny. Podavač prášku konečné směsi 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1piperidiny1]-1-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny byl nastaven na výkon 100 %. Dvouvrstvá tableta se lisovala do cílové tloušťky 6,1 milimetru při průměrné tvrdosti 20 kp (Key Hardness Tester, tableta testována na délku).

Povlékání

Lisované dvouvrstvové tablety se povlékaly v přístroji Accela-Cota o průměru 121,9 cm za použití 10 dílčích dávek o přibližně 106,8 kg nepovlečených tablet (přibližně 137 400 tablet) pomocí systému tří stříkacích pistoli při rychlosti mísy 11 otáček/minutu. Tablety se povlékaly povlékacím roztokem o koncentraci 12% hmotnostních čirého povlaku OPADRY^YS-1-7006, který obsahoval hydroxypropylmethylcelulózu a polyethylenglykol. Tablety se povlékaly 26,70 kg povlékacího roztoku. Tablety se povlékaly při teplotě výstupního vzduchu přibližně 41 °C přičemž teplotní rozmezí byla asi 39,0 až 41,0° C. Teplota vstupního vzduchu byla obecně v rozmezí od 55 do 62 °C, přičemž v této fázi bylo použito dodávané množství vstupního vzduchu v rozmezí od 1579,3 do 1765,1 litrů za minutu. Rychlost přítoku povlékacího roztoku začínala při přibližně

250 g/minutu a periodicky se zvyšovala do konečného přítoku 375 až 400 g/minutu. Během postřikování povlékacím roztokem se použil tlak rozstřikovacího vzduchu 0,42 kPa (60 psi). Celková doba povlékání dílčí dávky činila 1,5 hodiny. Doba zpracování 10 dílčích dávek činila 15 hodin.

• *

A A

A A A

A A A • A A • · · A

» A

A A

A

TABULKA 4

Složení granulátu hydrochloridu pseudoefedrinu a vosku v průmyslovém měřítku

Složka	Množství (mg/g)	Množství (kg/dávka 800 kg)
Hydrochlorid pseudoefedrinu	281,7	169,0
Karnaubský vosk	704,3	422,6
Vločky kyseliny stearové	11,50	6,9
Koloidní oxid křemičitý	2,50	1,5

TABULKA 5

Složení konečné směsi piperidinalkanolu·* v průmyslovém měřítku

Složka	Množství (mg/g)	Množství (kg/dávka směsi 482,8 kg)
♦ * * Granulát piperidinalkanolu	438,6	211,8
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH102)	542,5	261,9
Sodná sůl croscarmelosy	11,40	5,504
Stearát hořečnatý	7,5	3,6215

« · »

• * · * ·

4944 9

Tabulka 5 (pokračování)

**» Granulát piperidinalkanolu^
Složka	Množství (mg/g)	Množství (kg/211,8 granulí)
Substance léčiva^ piperidinalkanolu	389,6	82,52
Croscarmeloza, sodná sůl	51,95	11,00
Předželatinovaný škrob	389,6	82,52
Mikrokrystalická celulosa (Avicel PH102)	168,8	35,75
Čištěná voda USP^	389,6	82,60

Hydrochlorid 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny.

Voda se během zpracování odstraní a neobjevuje se v konečném produktu. Množství vody se může měnit, aby se dosáhl vhodný granulát.

φ φ φφφφ φ φ φ • ····<<*· φ φ • φ φ φφφ φ ♦ φ φφ φφφφ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ί· φ φ

Způsob stanovení homogenností obsahu

Homogennost (neboli stejnoměrnost) obsahu může stanovit každý odborník pracující v daném oboru pomocí běžně známých technik a způsobů. Například je možno použít isokratickou HPLC metodu, při které se používá kolona se silně zásaditým iontoměničem Alltech Adsorbosphere XL SCX 5 pm (50 mm x vnitřní průměr 4,6 mm) v kombinaci se sériově zařazenou kolonou s reverzní fází Zorbax SB-Phenyl, 5 pm (250 mm x vnitřní průměr 4,6 mm). Mobilní fáze tvořená methanolam a pufrem v objemovém poměru 65 : 35 (0,050 M octan sodný a 0,075 M sodná sůl kyseliny 1-oktansulfonové, pH = 4,60, úprava kyselinou octovou) se kolonou čerpá průtokem 1,5 mililitr/minutu. Teplota kolony se udržuje na 35 °C. Standardy a vzorky se nastřikují do kolony v objemu 20 pl s následnou detekcí v UV světle při 215 nm.

Deset vzorků jednotlivých tablet se připraví takto. Jedna tableta se vloží do odměrné baňky 100 ml a přidá se 60,0 ml methanolu. Baňka se zazátkuje a protřepává se 60 minut velkou rychlostí na mechanické třepačce. Po uplynutí toto doby třepání se baňka vloží do ultrazvukové ohřívací lázně a působí se na ni ultrazvukem při 40 °C po dobu 60 minut. Během těchto 60 minut ultrazvukového působení se baňka každých 15 minut ručně silně protřepává, aby se napomohlo rozpadnutí tablet. Po počáteční době 60 minut působení ultrazvuku se do baňky přidá 35 ml pufru (0,050 M roztok octanu sodného a 0,075 M roztok sodné soli kyseliny 1-oktansulfonové, pH = 4,60, úprava kyselinou octovou), zamíchá se a pak se vloží do ultrazvukové ohřívací lázně na druhou dobu zpracování, při kterém se působí ultrazvukem při teplotě 40 °C po dobu 60 minut. Během tohoto druhého období působení ultrazvukem po dobu 60 minut se baňka každých 15

99

9 4 • · 9

9 9

9 9 9

9 99 • · • · · · • 4 4 4 4 4

9 9 r

minut ručně silně protřepává, aby se napomohlo rozpadnutí tablet. Po tomto druhém intervalu působení ultrazvukem se baňka z ultrazvukového přístroje vyjme a ponechá se ochladnout na teplotu místnosti. Po dosažení teploty místnosti se baňka protřepává a promíchává, pak se většina plovoucích excipientů odlije do odpadní nádoby. Přibližně 6 až 8 mililitrů zbývajícího roztoku vzorku se přefiltruje do malé kádinky přes filtrační papír Vhatman GD/X 0,45 μπι, což poskytne roztok vzorku I. Odměrnou pipetou se 4,0 ml roztoku vzorku I odpipetuje do odměrné baňky na 50 ml, zředí se do rysky mobilní fází, což poskytne roztok vzorku II, a nastříkne se do systému HPLC. Stanoví se plochy píků pro hydrochlorid pseudoefedrinu a 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl) -1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-α,a-dimethy1benzenoctovou kyselinu a pro každou aktivní látku se vypočítají procenta štítkového údaje.

• · • · e ·

9 9 99 • « · ···· * ·

TABULKA 6

Homogennost obsahu nepovlečené dvouvrstvé tablety během zpracování; stejnoměrnost obsahu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-α,α-dimethylbenzenoctové kyseliny, n = 10

Časy vzorkování během lisování	Průměr štítkového údaje v %	rsd	Rozmezí štít. údaje v %
Počátek	100,6	2,0	98,1 až 103,1
1 hodina	101,5	3,5	95,5 až 106,0
3 hodiny	100,1	2,5	96,2 až 103,2
4 hodiny	100,0	3,2	96,5 až 105,2
5 hod./konec	91,9	2,9	95,4 až 104,4

TABULKA 7

Homogennost obsahu nepovlečené dvouvrstvé tablety během zpracováni; stejnoměrnost obsahu hydrochloridu pseudoefedrinu, n = 10

Časy vzorkování během lisování	Průměr štítkového údaje v %	rsd	Rozmezí štít. údaj e v %
Počátek	101,8	1,1	100,1 až 103,3
1 hodina	100,8	1,8	98,7 až 104,8
3 hodiny	100,6	1,0	99,5 až 102,4
4 hodiny	100,0	3,7	96,5 až 109,7
5 hod./konec	102,6	1,1	100,5 až 104,6

• · · A A · A A A A A

AAA A A A A AAAA • · A A ·· · A A « · • · ···· · A · · « · A* a • A A AAA AAAA

9· A A A AAAA AA AA

Tabulky 6 a 7 ukazují homogennost obsahu hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-l-hydroxybutyl} -a,a-dimethylbenzenoctové kyseliny a případně hydrochloridu pseudoefedrinu. Dobrá homogenita (neboli stejnoměrnost) obsahu zajišťuje, že každá tableta obsahuje určené množství léčivé látky s malými odchylkami mezi tabletami pokud se týče dávky této léčivé látky. Aby se ustanovila dobrá stejnoměrnost obsahu, určuje norma The United States Pharmacopeia 23, The United States Pharmacopoeial Convention, lne. Rockvilli, MD, strana 1838, odchylku menši než 6 % nebo tomu rovnou této hodnotě, a všechny jednotlivé tablety musejí být v rozmezí od 85,0 % do 115,0 % štítkového údaje pro vzorek 10 tablet. Jak bylo zmíněno výše, současný vynález poskytuje farmaceutickou kompozici, která vykazuje dobrou stejnoměrnost obsahu, přičemž největší kolísání pozorované u hydrochloridu 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-l-hydroxybutyl} -α , a- dimethylbenzenoctové kyseliny činilo 3,5 % rsd u jednohodinového vzorku a u hydrochloridu pseudoefedrinu činilo 3,7 % rsd u tříhodinového vzorku.

Způsob rozpouštění

Profily rozpouštění může stanovit každý odborník pracující v daném oboru pomocí běžně známých technik a postupů. Například je možno testování rozpouštění provést v 900 ml 0,001 N HC1 (pH=3), udržované na 37 °C pomocí metody s míchadlem USP (Apparatus 2, viz například Remingtnon s Pharmaceutical Services, Mack Publishing Company, (1990), Eighteenth Edition, strany 595-596) při rychlosti otáčení 50 otáček/minutu. Alikvotní podíly ze všech testů na rozpouštění se shromáždí a filtrují přes • ···· · 4 · φ • Φ ·« • · 4 • · 4 • · 4 • · Φ 4 • Φ ·· polyethylenový vzorkovací filtr 45 μπι v intervalech vzorkováni 15, 30, 45, 60, 180, 300, 420 a 720 minut. Každý alikvotní pódii ze vzorku rozpouštění se analyzuje za použití isokratické HPLC metody v koloně naplněné silně zásaditým kationtoměničem Vhatman Partisil 10SCX (250 mm x vnitřní průměr 4,6 mm). Mobilní fáze, tvořená roztokem acetonitrilu a pufru (0,05 M fosforečnanu sodného, pH = 2,0 ± 0,05) v objemovém poměru 45 ; 55, se čerpá kolonou průtokem 1,0 ml/minutu. Teplota kolony se udržuje na teplotě okolí. Standardy a vzorky se vstřikují na kolonu v objemu 10 μΐ s následnou detekcí UV při 210 nm. Stanoví se plochy píků pseudoefedrinu a kyseliny

4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl} -α , α-dimethylbenzenoctové a pro každou aktivní látku se vypočítají procenta štítkového údaje v každém časovém intervalu.

TABULKA 8

Rozpouštěcí profil nepovlečené tablety při rozpouštění hydrochloridu kyseliny 4-{4-[4-(hydroxy difenylmethyl)1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl}-a,a-dimethylbenzenoctové

Časy vzorkování během lisování	0,25 h průměr (rsd)	0,5 h průměr (rsd)	1,0 h průměr (rsd)
Počátek	89,6 (3,7)	95,9 (2,4)	97,7 (2,6)
1 hodina	88,2 (4,2)	93,1 (3,7)	96,0 (3,1)
3 hodiny	82,4 (9,1)	88,0 (6,9)	92,1 (4,9)
4 hodiny	96,3 (2,5)	98,3 (2,4)	99,2 (2,4)
5 hod./konec	91,9 (3,6)	94,9 (2,9)	96,6 (2,2)

· • ···· ·

TABULKA 9

Rozpouštěcí profil nepovlečené tablety pro hydrochlorid pseudoefedrinu

Časy vzorkování během lisování	0,25 h průměr (rsd)	0,5 h průměr (rsd)	1,0 h průměr (rsd)
Počátek	20,9 (2,8)	29,9 (1,6)	41,4 (1,6)
1 hodina	21,0 (1,9)	29,7 (2,2)	41,5 (2,2)
3 hodiny	20,9 (2,6)	29,5 (6,9)	41,2 (1,7)
4 hodiny	21,0 (2,0)	29,6 (1,5)	41,3 (1,1)
5 hod./konec	21,4 (1,8)	30,1 (1,5)	41,8 (1,6)

Časy vzorkování během lisování	3 h průměr (rsd)	5 h průměr (rsd)	7 h průměr (rsd)
Počátek	67,5 (1,8)	81,2 (1,2)	89,2 (1,0)
1 hodina	67,4 (1,5)	80,3 (1,1)	88,9 (1,2)
3 hodiny	67,1 (1,0)	80,3 (1,1)	88,2 (1,2)
4 hodiny	67,4 (1,2)	80,6 (0,9)	87,8 (0,9)
5 hod./konec	68,0 (1,9)	81,3 (1,6)	88,4 (1,6)

• · • · ·· **·<

• · · • ···«

Tabulka 9 (pokračování)

Časy vzorkování během lisování	10 h průměr (rsd)	12 h průměr (rsd)
Počátek	93,8 (1,0)	94,9 (1,2)
1 hodina	93,7 (1,2)	95,1 (1,1)
3 hodiny	93,0 (1,0)	94,5 (0,9)
4 hodiny	92,8 (1,0)	94,4 (0,9)
5 hod./konec	93,7 (1,5)	95,3 (1,5)

TABULKA 10

Rozpouštění tablet SUDAFED 12 HOURS^; uvolněné procento z údaje na štítku

Procento 3	rozpuštěného pseudoefedrinu (%	štítku)
Zkušební medium	0,25 h	0,5 h	0,75 h	1 h	3 h
1 mm HCl	14,5	25,9	34,5	41,3	71,8

Procento rozpuštěného pseudoefedrinu
Zkušební medium	5,0 h	7,0 h	10 h	12 h
1 mm HCl	87,2	95,7	nestán.	101,1

··

9 ·9

TABULKA 11

Rozpouštění kapslí ALLEGRA^R v prostředí 1 mm HC1; uvolněná procenta z údaje na štítku

0,25 h	0,5 h	0,75 h	1 h
81,1%	87,5%	90,7%	92,8%

Tabulky 8 a 9 uvádějí údaje o rozpouštěcích profilech hydrochloridu kyseliny 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)1-piperidinyl]-l-hydroxybutyl}-α,a-dimethylbenzenoctové a případně hydrochloridu pseudoefedrinu. V tabulkách 10 a 11 jsou uvedeny údaje o rozpouštěcích profilech tablet SUDAFED 12 HOURS^R a případně kapslí ALLAGRA^R.

* · • A

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvové tablety, vyznačující se tim, že obsahuje (a) první diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (A), která obsahuje terapeuticky účinné dekongeštantní množství sympatomimetického léčiva nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v množství od asi 18 % hmotnostních do asi 39 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A) a první nosičový bazický materiál tvořený směsí:

(i) karnaubského vosku v množství od asi 59 % hmotnostních do asi 81 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A); a (ii) vhodného antiadhezního činidla v množství od asi 0,25 % hmotnostního do asi 2,00 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A);

kde uvedený první nosičový bazický materiál zajišťuje zpožděné uvolňování sympatomimeticvého léčiva; a (b) druhou diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (B), které obsahuje terapeuticky účinné antihistaminové množství piperidinalkanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství od asi 15 % hmotnostních do asi 30 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B), a druhý nosičový bazický materiál, přičemž tento druhý nosičový bazický materiál je tvořen směsí:

(i) celulózového ředidla v množství od asi 27 % hmotnostních do asi 73 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

(ii) předželatinovaného škrobu v množství od asi 15 % hmotnostních do asi 30 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

ΦΦ · • φ (iii) vhodného dezintegračního prostředku • · · φ φ · · φφφφ · · · • φφφφφ φφφ · • · · φφφ v množství od asi 0,25 % hmotnostního do asi 6,00 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B); a (iv) vhodného maziva v množství od asi 0,25 % hmotnostního do asi 2,00 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

kde uvedený materiál druhé nosné báze zajišfuje okamžité uvolnění piperidinalkanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným piperidinalkanolem je sloučenina obecného vzorce:

HCI

XH₂O ve kterém :

X je číslo od asi nuly do asi 5, a jeho jednotlivé optické isomery.
3. Farmaceutický prostředek ve formě dvouvrstvé tablety, vyznačující se tím, že obsahuje:

(a) první diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (A), která obsahuje terapeuticky účinné dekongestantní množství sympatomimetického léčiva, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství od asi 25 % hmotnostních do 33 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A) a první ·· ·· * · · · « · « · • · · · • 9 9 · ·· · ·· ·· • » · • ···· • · nosičovy bazický materiál tvořený směsí:

(i) karnaubského vosku v množství od asi 66 % hmotnostních do asi 33 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (A); a (ii) vhodného antiadhezního činidla v množství od asi 0,50 % hmotnostního do asi 1,50 % hmotnostního, vztaženo na hmotnost směsi (A);

kde uvedený první nosičový bazický materiál zajišťuje zpožděné uvolňováni sympatomimetického léčiva; a (b) druhou oddělenou diskrétní zónu vyrobenou ze směsi (B), které obsahuje terapeuticky účinné antihistaminové množství piperidinalkanolu obecného vzorce:

ve kterém :

X je číslo sahající od asi nuly do asi 5, a jeho jednotlivé optické izomery, v množství od asi 15 % hmotnostních do asi 24 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B), a druhý nosičový bazická materiál, kde tento druhý nosičový bazický materiál je tvořen směsi:

(i) celulózového ředidla v množství od asi 43 % hmotnostních do asi 47 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

(ii) předželatinovaného škrobu v množství od asi 15 % hmotnostních do asi 24 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost směsi (B);

·· ·· • · · · • 9 9 0

0 0 9 9 9

0 9 0 0

0 9 99 • · 90

- 56 (iii) vhodného dezintegračního prostředku v množství od asi 3,20 % hmotnostního do asi 4,80 % hmotnostního, vztaženo na hmotnost směsi (B); a (iv) vhodného maziva v množství od asi 0,50 % hmotnostního do asi 1,00 % hmotnostního, vztaženo na hmotnost směsi (B);

kde uvedený druhý nosičový bazický materiál zajišťuje okamžité uvolnění piperidinalkanolu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že v prvním nosičovém bazickém materiálu směsi (A) je obsaženo vhodné kluzné činidlo v množství od 0,00 % do asi 3,00 % hmotnostních ze směsi (A).
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že v prvním nosičovém bazickém materiálu směsi (A) je obsaženo vhodné kluzné činidlo v množství od 0,00 % do asi 0,75 % hmotnostních ze směsi (A).
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že vhodným kluzným činidlem je koloidní oxid křemičitý.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 nebo nároku 6, vyznačující se tím, že sympatomimetickým léčivem je hydrochlorid pseudoefedrinu.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že vhodným antiadhesním činidlem ve směsi (A) je kyselina stearová a ve směsi (B) je vhodným dezintegračním činidlem sodná sůl croscarmelozy a vhodným mazivem je stearát hořečnatý.

• · ···· *· ·· • · ·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ··
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tim, že ve směsi (A) jsou kombinovány hydrochlorid pseudoefedrinu, karnaubský vosk, kyselina stearová a koloidní oxid křemičitý v množstvích asi 28,17 %, asi 70,42 %, asi 1,15 % a asi 0,25 %, vztaženo na hmotnosti směsi (A), a ve směsi (B) jsou kombinovány piperidinalkanol, celulózové ředidlo, předželatinovaný škrob, sodná sůl croscarmellozy a stearát hořečnatý v množstvích asi 17,09 %, asi 61,67 %. asi 17,09 %, asi 3,42 % a asi 0,75 % vztaženo na hmotnost směsi (B).
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tim, že piperidinalkanolem je hydrochlorid kyseliny 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl]l-hydroxybutyl}-α,a-dimethylbenzenoctové.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že celulózové ředidlo je tvořeno kombinací přípravků Avicel PH101 a Avicel PH102.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že kombinace Avicelu PH101 a Avicelu PH102 obsahuje asi 12 % Avicelu PH101 a asi 88 % Avicelu PH102.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že hydrochlorid kyseliny 4-{4-[4-(hydroxydifenylmethyl)-1-piperidinyl] -1hydroxybutyl}-α,a-dimethylbenzenoctové je přítomen v množství asi 60 mg a hydrochlorid pseudoefedrinu je přítomen v množství asi 120 mg.