DE2348334C2 - Neue Zubereitungsform des N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)äthyl]- phenyl-sulfonyl-N'-cyclohexylharnstoffs - Google Patents

Description

N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamldo)-äthyl]-phenylsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff 1st ein hochwirksames Chemotherapeutlkum, welches unter den Bezeichnungen »Gllbenclamid« und »HB 419« bekannt geworden Ist. Es handelt sich dabei um ein neues Sulfonylharnstoff-Derlvat mit der bisher stärksten blutzuckersenkenden Wirkung und der geringsten Quote an Nebenwirkunger.., so daß es zur Behandlung von Diabetes mellltus besonders geeignet Ist.

Es Ist bekannt, daß der therapeutische Wert eines Wirkstoffes in starkem Ausmaße von Darreichungsform und galenischer Rezeptur abhängen kann. Dies trifft auch für Gllbenclamid zu (W. Rupp, O.Christ und W. Fülberth, Arzneimittel-Forschung (Drug Res.) 22. 471-472 [1972]). Insbesondere Ist die möglichst vollstäi dlge Wirkstoffresorption aus einem Arzneipräparat Voraussetzung für sichere Wirkung. Diese Voraussetzung Ist für Gllbenclamid In dem Handelspräparat Euglucon 5® erfüllt. In pharmakoklnetlschen Studien wurde eine praktisch vollständige intestinal Resorption aus der Handelsform Euglucon 5® nachgewiesen (W. Rupp, O. Christ und W. Fulberth, loc. cit.).

Es Ist allgemein bekannt, daß die Resorptionsquote schwer löslicher Wirkstoffe entscheidend von Ihrem Vertellungsgrad abhängt. Im Handelsprlparat EugluGonS® liegt Gllbenclamid fein gemahlen mit einer Tellchenoberfläche von 1 bis 2 m²/g vor. Dieser feine Verteilungsgrad Ist Voraussetzung für die mit diesem Präparat erreichte praktisch vollständige Resorption. Es war nicht voraussehbar, daß ein noch feinerer Verteilungsgrad die Wirksamkeit von Gllbenclamid beeinflussen könnte, da die Lösungsgeschwindigkeit der bekannten Verteilung bereits hoch gegenüber der Resorptionszeit Ist. (Vgl. DAZ 110 (1970) S, 942 und DAT 104 (1964) S, 950).

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen wie sie durch die Ansprüche näher beschrieben sind, bei gesunden Probanden eine wesentlich raschere Senkung des Blutzuckers erreicht werden kann als mit dem vorbekannten Präparat Euglucon 5®.

Die schneilere Resorption hat zwei Vorteile:

a) Da die Tabletten gleichzeitig mit einer Mahlzeit verabreicht werden, gelangt der Wirkstoff zusammen mit den Kohlehydraten In den Organismus, so daß der Bedarf an Wirkstoff und seine Zufuhr zeltlich besser aufeinander abgestimmt sind, b) Bei langsamer Resorption besteht die Gefahr, daß mehrere Stunden nach der Einnahme noch nennenswerte Mengen an Wirkstoff resorbiert werfen ohne entsprechende Zufuhr von Kohlehydraten. Dadurch können Hypoglykämlen auftreten. Diese Gefahr wird durch die raschere Resorption beseitigt.

Von rationeller Bedeutung ist weiterhin, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungsformen auf technisch einfache Welse nach In der pharmazeutischen Industrie ObIt- chen Arbeltsmethoden hergestellt werfen können. Es wurde nämlich gefunden, daß der Wirkstoff in besonders feiner Verteilungsform mit einer Teilchenoberfläche von mindestens 3 m²/g (gemessen nach BET mit Stickstoffabsorption) vorliegen muß, um die oben erwähnte Stelge- rung der blutzuckersenkenden Wirkung zu erreichen.

Das erflndungsgeroäße Felnkrlstalllsat kann mit den Netzmitteln zu üblichen Arzneiformen wie Tabletten, Dragies oder Kapseln weiterverarbeitet werfen. Die vorteilhaften Wirkungen der erfindungsgemäßen

Zubereitungen werfen In den folgenden Versuchen veranschaulicht.

Versuchsanordnung 1 Die Gabe oraler AntldlabeUca beim nüchternen

Gesunden führt in der Regel zu elrwro - gegenüber der Substanzwirkung- verkürzten Ablauf der Blutzuckersenkung, da die niederen Blutglucose-Konzentratlonen vorzeitig Gegenreguiationsvorgänge auslösen. Deshalb wurde angestrebt, bei den Probanden durch Glucose- Dauerinfusion einen möglichst tableauartigen erhöh ten Blutzuckerspiegel In der Größenordnung von 120 mg/100 ml zu erzielen. Das Antldlabetlkum sollte unter der fortlaufenden Glucose-Zufuhr die Blutzucker-Konzentration nur so weit vermindern, daß die Gegenre- gulatlon eine möglichst geringe Verkürzung der substanzbedingten Blutzuckersenkung herbeiführt. Durch Zufuhr von 14 g Glucose pro Stunde und 70 kg Körpergewicht konnte In 20 Leerversuchen an nüchternen Probanden mit Glucose-Dauerinfuslon über 7,25 Stunden ein befriedigend konstanter Blutzuckerverlauf in der Größenordnung von 120 mg/100 ml erzielt werfen. Die Blutzuckerkontrollen erfolgten ab Infusionsbeginn In 15mlnütlgen Abständen: Insgesamt wurden (einschließlich 2 Leerwerten vor Infusionsbeginn) 31 Blutzucker- werte je Proband mit der Hexoklnase-Methode (Mlkromethode) bestimmt,

Bei den Substanzversuchen wurde unter sonst gleichen Versuchsbedingungen das jeweilige Präparat 1,75 Stunden nach Infusionsbeginn verabfolgt. Die Versuche wur- den In jedem Fall 7,25 Stunden nach Infusionsbeginn oder 5,5 Stunden nach Applikation beendet, da eine längere Infusionsdauer aus äußeren Gründen nicht realisierbar war.

Appllzlert wurden folgende Präparate:

1. Eine Suspension aus:

1,25 mg Gllbenclamld zunächst als Natriumsalz In 10 ml Wasser gelöst und mit ca. 1,0 mg kristalliner Ascorbinsäure gefällt.

2. Eine halbe erflndungsgemäße Tablette In Oblong-Form bestehend aus:

1,25 mg Gllbenclamld (Teilchenoberfläche 5,35

mVg, gemessen nach BET mit Stickstoffabsorption)

10,00 mg PolyoxySthylenstearat 23,75 mg Lactose

5,00 mg Maisstärke 25,00 mg Natriumhydrogencarbonat _t5

3,50 mg hochdisperse Kieselsäure 16,00 mg Harnstoff

0,50 mg Magneslumstearat

85,00 r.ig

3. Eine halbe im Handel befindliche Tablette (Euglucon 5®) bestehend aus:

2,5 mg Gllbenclamit (Teilchenoberfiäche ca, 5 mVg)

39,5 mg Lactose 35,25 mg Malsstärke

1,5OmE Talk

0,25 mg Magneslumstearat

1,00 mg hochdisperse Kieselsäure

80,00 mg

Der Verlauf der Blutzuckerwerte (gemittelt) rnlt der Zeit ergibt sich aus Abb. 1, in der die Kurvenzüge 1, 2 und 3 jeweils den oben angegebenen Präparaten 1, 2 und 3 entsprechen.

Die für die Versuche repräsentativen, gemlttelten Parameter sind In der folgenden Tabelle I aufgeführt.

Tabelle I Repräsentative Parameter

HB 419- HB 419 - Euglucon 5® Suspension Oblong-Tabl. Anzahl der Versuchspersonen

Dosis

Blutzuckerniveau

(vor Wirkung)

Wirkbeginn Absorptionsverzögerung Minimaler Blutzucker Zeit des minimalen Blutzuckers

(abWlrkbeglnn)

Blutzuckerniveau

(Wirkungsende)

Wirkdauer

V/lrkfläche Anstiegsgeschwindigkeit

der Wirkung

[mg] [mg/100 mlj

[hl lh]

[mg/100 mil lh]

21

1,25 122,1

2,23 0,49 53,4 1,10

[mg/100 ml] 99,2

[h] 3,01

[mg/100 ml ■ h] 125,1

[mg/100 ml/h] 6?,6

19 1,25 123,7

2,10 0,36 57,4 1,45

101,6

3,95 159,8 45,9

17 2,5 116,8

2,42 0,67 59,1 2,43

97,6

4,76 155,5 23,7

Versuchsanordnung 2

Die zu testenden Zusammensetzungen wurden In Form wäßriger Suspensionen mit Hilfe einer Schlundsonde sn nüchtern gesetzte Kaninchen beiderlei Geschlechts mit einem mittleren Gewicht von 2 kg verabreicht. Zur Herstellung der Suspensionen wurden die Tabletten In einer ausreichenden Menge von Wasser zerdrückt und durch lebhaftes Rühren suspendiert. 0,1 ml/kg Körpergewicht dieser Suspensionen wurden '.n einer geeigneten Konzentration appllzlert.

Zum Nachwels der blutzuckersenkenden Wirkung wurden die Zusammensetzungen nach einer Fastenperlode von 16 Stunden gegeben. Unmittelbar vor der Applikation der Testzusammensetzungen und während der gesamten Dauer des Tests wurden Blutproben entnommen und Blutzuckerbestimmungen durchgeführt. Die Blutproben von jeweils 0,01 ml wurden erhalten aus einer Ohrvene «nd die Blutzuckerbestimmungen wurden mit Hilfe der HK-Te:hnlk durchgeführt (F. H. Schmidt et al.. »Enzymatic determination of trlglycerldes In blood and blood glucose by automated methods«, Automatlsatlon et Biologie Prospective, Pont-a-Mousson, 9. bis

14. 10. 1972). Die HK-Technlk 1st weltweit als eine Referenzmethode akzeptiert, da sie als absolut »narrensicher« gilt.

Bei jeder Testserle wurde eine Kontrollgruppe parallel zu den Tieren untersucht, die mit den Testsubstanzen behar-ieU worden waren. Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten Natriumchlorid anstatt der Testsubstanzen und die Biutzuckerbestlrimungen wurden In derselben Welse ausgeführt. Dementsprechend wurde jede statistisch signifikante Abweichung bezüglich der blutzuckersen kenden Eigenschaften zwischen den Tieren der Kontroll gruppe und denen die mit den Testzusammensetzungen behandelt worden waren als von den Testzusammensetzungen verursacht angesehen. Bei Benutzung einer Testgruppe von mindestens 5 Testtieren wurden erst Abwel-

f>5 chungen von mindestens 10 bis 15% als stastlstlsch signifikant akzeptiert.

In Tabelle Il sind ufc Schwellendosen für vier repräsentative Zusammensetzungen aufgellstet.

Tabelle II

Zusammensetzung

Schwellendosis

Zusammensetzung

Schwellendosis

1) Suspension von kommerziellen GIlbenciamldiabietten entsprechend der vorstehend angegebenen Präparation 3 50 μg/kg

2) Suspension von kommerziellen GIlbenclamldtabletten nach Präparation 3 unter Zusatz eines Netzmittels

(10,0 mg Polyoxyethylenstearat) 50 ng/kg

3) Suspension von Tabletten aus mlkrofelnem Gllbenclamid entsprechend Präparation 2 aber ohne den PoIyoxyethylenstearatzusatz 100 |ig/kg

4) Suspension von Tabletten mit mlkrofelnem Gllbenclamid entsprechend Präparation 2 25 jig/kg

Die oben zusammengestellten Daten zeigen, daß weder das Netzmittel noch die mikrofeine Verteilung des GIlbenclamlds alleine einen positiven Effekt auf die Resorption des Gllbenclamlds aus dem Intestlnalraum haben und daß überraschend die Kombination von beiden Eementen die Resorption bemerkenswert verbessert und dadurch die effektive Mindestdosis verringert wird.

Das gleiche Testverfahren wurde angewandt, um andere pharmazeutische Formulierungen mit verschiedenen spezifischen Oberflächen, verschiedenen Dispersionsmittel und unterschiedlichen Verhältnissen von Gllbenclamid zu Netzmitteln zu untersuchen. Die Ergebnisse sind In Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle III
Zusammensetzung

Schwellendosis

5) Suspension von Tabletten aus mlkrofelnem Gllbenclamid entsprechend der Formulierung 2 mit einer spezifischen Oberfläche von Gllbenclamid von 3,4, 5,5. 8,5 und 9,8 mVg TeIlchenoberfläche gemessen nach BET mit Stickstoffabsorption und einem fünf- bis zehnfachen Gehalt an Poly- 20 bis oxyethylenstearat (Myrj 52®) Ug/kg

6) Suspension von Tabletten aus mlkrofelnem Gllbenclamid entsprechend der Formulierung 2 mit einer spezifischen Oberfläche von 7,0 mVg Teilchenoberfläche gemessen nach BET mit Stickstoffabsorptlon und einem achtfachen Gehalt an Polyoxyethylensorbitantrtstearat (Tween 65®) 37 Mg/kg

7) Suspension von Tabletten aus mikrofeinem Gllbenclamid entsprechend der Furmulierung 2 mit einer spezifischen Oberfläche von 5,5, 7,0 oder 9.8 mVg Teilchenoberfläche gemessen nach BET mit Stickstoffabsorption und einem zweifachen bis zwanzigfachen Gehalt an Polyoxyethylen- 20 bis stearai (Myrj 52®) ug/kg

8) SuspcF!5'on von Tabletten aus mikrofeinem Giibenclamid entsprechend Formulierung 2 mit einer spezifischen Oberfläche von 7,0 mVg TeII-chenoberfläche gemessen nach BET mit Stickstoffabsorption und dem achtfachen Gehalt an Polyoxyethy-

lencctylcther (BrIj 58®) 25 ug/kg

9) Suspension von Tabletten aus mlkrofeinem Gllbenclamid entsprechend Formulierung 2 mit einer spezifischen Oberfläche von 7,0 mVg TeII-chenoberfläche gemessen nach BET mit Stickstoffabsorption und einer

^ls fünf- bis zehnfachen Menge von Na-

trlumlaurylsulfat (Te.xapon®) 100 ng/kg

2n Bei der Synthese von Üiibenciamid wird ein reines kiistalllnes Produkt mit einer Teilchengröße von ca. 50 bis 1000 μ und einem Schmelzpunkt von 172 bis 174¹¹C erhalten. Zur Weiterverarbeitung In Arzneimittel wurde dieses Produkt üblicherweise auf eine Teilchengröße von ca. 10 μ, d.h. eine Tellchenoberfläche von ca. 1 m²/g vermählen und mit den notwendigen Zusatzstoffen zu Tabletten bzw. Dragees verarbeitet. Die erfindungsgemäßen Zubereitungsformen enthalten Gllbenclamid mit einer Teilchenoberfläche von mindestens 3 mVg. d. h.

jo einer Korngröße von höchstens 2 μ. In diesem bisher unbekannten Vertellungsgrad zeigt Gllbenclamid überraschenderweise beielts eine Scnmelzpunktsdepresslon bzw. eine Vergrößerung des Schmelzintervalls. Da die Substanz weiterhin absolut rein Ist, Ist dies auf die erhöhte Oberflächenenergle der kleinen Teilchen zurückzuführen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer hochwlrskamen, vollständig resorbierbaren Zubereitungsform von Gllbenclamid Ist dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff durch Ausfällen aus einer Lösung oder durch Vermählen auf eine Teilchenoberfläche von mindestens 3 mVg bringt und mit einem Dispergiermittel (Netzmittel) vermischt.
Zertellungsgrade dieser Größenordnung sind durch Vermählen nur noch sehr schwer zu erreichen. Es hat sich herausgestellt, daß ein 3- bis 4mallges Vermählen mit einer Strahlmühle, gegebenenfalls unter Zusatz von Mahlhilfsmitteln, gerade ausreicht, um die einer Tellchenoberfläche von 3 mVg entsprechende Korngröße

so von ca. 2 μ zu erreichen.

Vorzugswelse wird das erfindungsgemäße Felnk'lstalllsat mit einer Oberfläche von mindestens 3, vorzugsweise etwa 5 bis 10 mVg, durch Ausfällen des Wirkstoffs aus einem Lösungsmittel erreicht.

Besonders bewährt hat sich das Auflösen des Glibenclamids in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und Einbringen dieser Lösung, vorzugsweise unter intensiver Vermischung in eine schwach angesäuerte, wäßrige Vorlage. Die Wahl des Lösungsmlttels ist an sich nicht kritisch, es kommen alle diejenigen In Frage, die Glfbenclamid in ausreichenden Mengen lösen. Bevorzugt werden Dimethylformamid oder niedere Alkohole eingesetzt.

Da die Löslichkeit von Glibenclamid In Wasser bei einem pH von 4 ein Minimum erreicht, wird die wäßrige Vorlage vorzugsweise etwas angesäuert. Als Säuren haben sich schwache organische Säuren wie Essigsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure etc. besonders bewährt.

Eine weitere Variante des Verfahrens besteht darin, entweder ein lösliches Salz des Gllbenclamlds direkt In Wasser zu lösen, oder das Gllbenclamld In eine berechnete Menge Alkalllauge einzutragen und die so erhaltenen Lösungen wiederum In eine schwach angesäuerte wäßrige Vorlage einzutragen Als nachteilig bei diesem Verfahren hat sich erwiesen, daß bei größeren Ansätzen beträchtliche Neutrallsatlonswärmen abgeführt werden müssen, < urteilhaft Ist dagegen die wesentlich einfachere Handhabung der wäßrigen Lösungen gegenüber der Verwendung organischer Lösungsmittel. Auch bei diesem Verfahren wird vorzugsweise Essigsäure oder Zitronensäure zur Neutralisation verwendet, da sich damit der optimale pH-Bereich für die Fällung von 4-7 besonders gut einstellen läßt.

Obwohl der Mechanismus der Wirkungswelse des erfindungsgemäß zugesetzten Netzmittels noch nicht vollständig geklärt Ist, Ist anzunehmen, daß das Netzmittel eine Aggregation der sehr feinen Teilchen Im Verdauungstrakt verhindert und so ate Resorption unterstützt.

Auf ein Teil Wirkstoff genügen dabei bereits 2 bis 20 Teile des Netzmittel um die erfindungsgemäße Resorptionsförderung zu bewirken, besonders bevorzugt Ist ein Verhältnis von etwa I : 5 bis 1 : 10. Als Netzmittel hat sich Polyoxyäthylenstearat besonders bewährt, jedoch sind auch andere Netzmittel erfindungsgemäß brauchbar, soweit sie pharmakologlsch verträglich sind.

Zur Herstellung von Tabletten und Dragies, die die bevorzugte Appllkatlonsform für dieses orale Antldlabetlkum darstellen, können alle üblichen Tablettenhllfsstoffe und Verfahren verwendet werden.

Die Herstellung von Gllbenclamld mit einer erfindungsgemäßen Teilchengröße von 3 bis 10 mVg wird anhand der nachstehenden Beispiele erläutert. Die Teilchengröße wurde dabei durch Bestimmung der spezifischen Oberfläche nach der BET-Methode durch Stickstoffabsorption gemessen. (Vgl. Z. Anal. Chemie 238 [1968] S. 187 bis 193.)

Beispiel 1

50 g Gllbenclamld werden bei 40 bis 5O⁰C In 116 g Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung läßt man unter intensiver Rührung In ca. 1 Liter kaltes Wasser einlaufen. Das Gllbenclamld fällt als fein verteilte Suspension an, die filtriert und mit reichlich Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen bei 50⁰C beträgt die Ausbeute 90 bis 95%. Das Produkt hat eine Teilchenoberfläche von 5.79 mVg. Der Schmelzpunkt liegt bei 170,5 bis 172⁰C.

Beispiel 2

50 g Gllbenclamld werden In 100 ml Dimethylformamid unter leichtem Erwärmen (47° C) gelöst. In einem 3 Liter Stutzen wird eine Lösung von 20 g Zitronensäure in 980 ml Wasser vorgelegt. In die Lösung taucht ein Ultra Turrax Turblnenrührer (Typ T 45 N) ein. Unter Rühren bei 5000 Upm wird die Dlmethylformamld-Lösung über einen Tropftrichter, Schlauch und eine dünne Kanüle direkt In die Saugöffnung des Rührkopfes Innerhalb von 5 Minuten gleichmäßig zudosiert. Die Temperatur steigt von 20° C auf 41⁰C an.

Anschließend kann die Suspension sofort abgesaugt werden. Die Substanz wird mit Waser gewaschen und bei 6O⁰C Im Umluftschrank getrocknet.

Ausbe»'**'

Fp:

Teilchenoberfläche:

48,5 g (97% d. Th.)
166 bis 169° C
9,8 m²/g

HeIspiel 3

50 g Gllbenclamld werden In 100 ml Dimethylformamid gelöst. In einem 3 Liter Stutzen werden 6 g Eisessig > In 1 Liter Wasser gelöst. Die Versuchsanordnung entspricht Beispiel I. Zusätzlich taucht in die Lösung eine Kühlschlange ein. Unter Rühren (5000 Upm) und Kühlen mit Eiswasser wird die Dlmethylformamld-Lösung Innerhalb 2 Minuten In die Saugöffnung des Rührkopfes in eindosiert.

Die Temperatur steigt von 6 auf 13" C an.

Anschließend wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60" C getrocknet.

Ausbeute:

Fp:

Tellchenoberfläche:

46.8 g (97.6-*, d. Th.)
17ObIs 172" C
6.0 m7g

Beispiel 4

_'i) mm g uuoenuamiu weruen in οιλλι lilt iviniciM>iiüriTiamld bei ca 50" C gelöst (Lösung 1).

2750 ml 2n Essigsäure werden mit 50 Liter Wasser verdünnt (Lösung 2)

In einem 3 Liter Stutzen mit Kühlschlange und Ultraj) Turrax-Rührer wird eine Lösung von 55 ml 2n Essigsäure in I Liter Wasser vorgelegt.

Unter Rühren bei 5000 Upm wird mittels Doslerpumpe die Lösung 1 (Dosiergeschwindigkeit: 1 Liter pro Stunde) und die Lösung 2 (Doslergeschwindigkeit: 65 Liter pro )<> Stunde) In den Rührkopf eingepumpt. Die Temperatur betragt 8" C. Das Volumen In dem Stutzen wird dadurch konstant gehalten, daß man die überstehende Suspension laufend von oben In eine Saugflasche abzieht. (Kann auch mit Überlau! geschehen.) Die Suspension wird j") abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60⁰C getrocknet.

Ausbeute· 97% d. Th.

Fp: 169.5 bis 172⁰C

Tellchenoberfläche: 6,8 mVg

Beispiel 5

100 g Natriumsalz von Gllbenclamld werden In einem Gemisch aus 1340 ml Methanol und 176 ml Wasser bei

■»i 35° C gelöst, mit 2,8 g Aktivkohle behandelt, filtriert und die Kohle mit einer Mischung aus 40 ml Methanol und 6 ml Wasser gewaschen.

In einem 3 Liter Stutzen wird eine Lösung von 12 g Eisessig In 1 Liter Wasser vorgelegt. Unier Rühren (5000

5<> Upm) und Kühlen mit Eiswasser läßt man die methanolische Lösung über Tropftrichter und Kanüle In die Säugöffnung des Rührkopfes zulaufen (Dauer 7 Minuten). Die Temperatur steigt von 9° C auf 19⁰C an. Die Suspension wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 6O⁰C getrocknet.

Ausbeute:

Fp:

Tellchenoberfläche:

94% d. Th.
164 bis 168⁰C
10,3 mVg

Beispiel 6

2,7 kg GÜbenclamld werden bei ca. 50⁰C In 5.4 Liter Dimethylformamid gelöst. In einem 100 Liter V4A-Ständer wird eine Lösung von 350 ml Eisessig In 54 Liter Wasser vorgelegt, Die Lösung wird derart gekühlt, daß der 100 Liter V4A-Topf !n einem größeren mit Eiswasser gefüllten Gefäß steht. In die Essigsäurelösung taucht ein

Ultra-Turrax-Turblnenrührer (Typ T 115) ein. Unter Rühren mit 2300 Upm wird die Dlmethlyformamld-Lösung mittels Doslerpumpe (13 Liter pro Stunde) direkt In die Saugöffnung des Rührkopfes zugegeben. Die Temperatur steigt von H⁰C auf 17°C an. Die Suspension wird abgesaugt oder über ein Filter gedrückt. Die Substanz wird mit Wasser gewaschen und bei 60" C getrocknet.

Ausbeüie: 97% d. Th.

Fp: 172 bis 173" C

Teilchenoberfläche: 5.2 m²/g

Beispiel 7

3 kg Natriumsalz von Gllbenclamld werden In einem Gemisch aus 40 Liter Methanol und 5,3 Liter Wasser bei 35" C gelöst, mit 85 g Kohle behandelt und filtriert.

In einem mit Eiswasser gekühlten 100 Liter V4A-Topf wird eine Lösung von 380 ml Eisessig In 30 Liter Wasser vorgelegt. Unter Ruhren (2300 u'prn) und Eiswässerküh-

10

lung wird die filtrierte methanollsche Lösung des Natrium-Salzes mit einer Geschwindigkeit von ca. 60 Liter pro Stunde uirekt In die Saugöffnung des Rührkopfes elndr>slert.

Die Temperatur steigt von 7° C auf 22° C an.
Die Suspension wird abgesaugt oder über ein Filter gedrückt, mit Wasser gewaschen und bei 60" C getrocknet.

Ausbeute: 94%d.Th.

Fp: 166 bis 168⁰C

Tellchenoberfläche: 7,8 mVg

Beispiel 8 (nachgereicht)

2 kg Gllbenclamld mit einer Korngrößenverteilung von 5 bis 300 μ werden dreimal über eine Sirahlmühle (Fryma Typ JRMS PO der Firma Fryma In Rhelnfelden) gegeben.

Ausbeute:
Fp:

1,8 kg (90% d.Th.)
17ObIs 172" C
ς 8 m³/»

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (5)

Patentansprache:

1. Hochwirksame, schnell resorbierbare Zubereltungsform von N-4-[2-ChIor-2-methoxybenzamldo)-ethyll-phenyl-sulfonyl-N'-cyclohexylhamstoff, gekennzeichnet durch eine Tellchenoberflflche des Wirkstoffs von 3 bis 10 mVg (gemessen nach BET mit Stlckstoffabsorptton) und einen Gehalt an einem pharmakologlsch vertraglichen Netzmittel In einem 2-bls 20fachen Überschuß gegenüber dem Wirkstoff,

2. Zubereitungsform gemSß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Wlrkstoff/Netzmlttel-Verhaitnis 1 : S bis 1:10 betragt.

3. Zubereitungsform nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Teilchenoberfläche von 5 bis 10 mVg (gemessen nach BET mit Stickstoffabsorption) aufweist.

4. Verfahren zur Herstellung einer hochwirksamen, schnell resorhlerbaren Zubereitungsform von N-4-[2-(5-Chlor-2-rcelhoxy-benzamIdo)-ethyl]-phenyl-sulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff durch Ausfällen aus einer Lösung oder durch Vermählen auf eine Tellchenoberfläche von 3 bis 10 mVg (gemessen nach BET mit Stickstoffabsorption) bringt und mit einem pharmakologlsch verträglichen Neumittel vermischt.

5. Verwendung von N-4-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamldoi-ethyll-phenyl-suIfonyl-N'-cyclohexylharnstoff mit einer Teilchenoberfläche von 3 bis 10 mVg (gemessen nach BET mit Stickstoffabsorptlon) zusammen mli einem Netzmittel zur Herstellung von Arzneimitteln.