KR20090125660A - 새로운 나이아신 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 효소 억제제 복합제제 - Google Patents
새로운 나이아신 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 효소 억제제 복합제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20090125660A KR20090125660A KR1020080051873A KR20080051873A KR20090125660A KR 20090125660 A KR20090125660 A KR 20090125660A KR 1020080051873 A KR1020080051873 A KR 1020080051873A KR 20080051873 A KR20080051873 A KR 20080051873A KR 20090125660 A KR20090125660 A KR 20090125660A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- niacin
- formulation
- prepared
- carboxyvinyl polymer
- tablets
- Prior art date
Links
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 215
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 200
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 title claims abstract description 200
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 198
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 178
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 100
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 83
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 83
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 37
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 33
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 27
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- -1 more specifically Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 31
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 26
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 18
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 18
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 13
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 7
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 4
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 claims description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 4
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 3
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 claims 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 claims 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 claims 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 claims 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 53
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 51
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 39
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 28
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 17
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 abstract description 11
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 abstract description 10
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 abstract description 7
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 abstract description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 108010002139 very low density lipoprotein triglyceride Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 180
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 47
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 46
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 46
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 31
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 26
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 26
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 24
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 19
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 19
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 13
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 13
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 12
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 12
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 8
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 8
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 8
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 8
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 7
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 6
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 6
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 5
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M octane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCS([O-])(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 4
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 4
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 3
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WNWXXAPGHTVCDL-OKDJMAGBSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 WNWXXAPGHTVCDL-OKDJMAGBSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002137 ultrasound extraction Methods 0.000 description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFIMISVNSAUMBU-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-2-(prop-2-enoxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)COCC=C RFIMISVNSAUMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010070901 Diabetic dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010060751 Type III hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N (9e,12e)-n-(1-phenylethyl)octadeca-9,12-dienamide Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBYATBIMYLFITE-UHFFFAOYSA-N 3-[decyl(dimethyl)silyl]-n-[2-(4-methylphenyl)-1-phenylethyl]propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)CC[Si](C)(C)CCCCCCCCCC)CC1=CC=C(C)C=C1 NBYATBIMYLFITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060219 Apolipoprotein E2 Proteins 0.000 description 1
- 108010060215 Apolipoprotein E3 Proteins 0.000 description 1
- 102000008128 Apolipoprotein E3 Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030673 Homozygous familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 108010046315 IDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- NJSSICCENMLTKO-HRCBOCMUSA-N [(1r,2s,4r,5r)-3-hydroxy-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-2-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1C(O)[C@@H](OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)[C@@H]2OC[C@H]1O2 NJSSICCENMLTKO-HRCBOCMUSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086737 allyl sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M cerivastatin sodium Chemical compound [Na+].COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 GPUADMRJQVPIAS-QCVDVZFFSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229930002839 ionone Natural products 0.000 description 1
- 150000002499 ionone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 229940030627 lipid modifying agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-hydroxyacetate;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].OCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229950008446 melinamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000015004 muscle tenderness Diseases 0.000 description 1
- WGESLFUSXZBFQF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical class C=CCN(C)CC=C WGESLFUSXZBFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940033757 niaspan Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- IMRLNFKFNFLWQF-IYKITFJXSA-N sorbinicate Chemical compound O([C@H](COC(=O)C=1C=NC=CC=1)[C@@H](OC(=O)C=1C=NC=CC=1)[C@H](OC(=O)C=1C=NC=CC=1)[C@H](COC(=O)C=1C=NC=CC=1)OC(=O)C=1C=NC=CC=1)C(=O)C1=CC=CN=C1 IMRLNFKFNFLWQF-IYKITFJXSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 나이아신을 함유한 제어방출형 제제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제인 스타틴계 약물을 함유하는 제제를 하나의 제어방출형 경구용 제제로 단일화한 복합 제제에 관한 것으로, 보다 자세하게는 나이아신; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 카르복시비닐폴리머; 첨가제; 붕해제 및 활택제를 포함하되, 카르복시비닐 폴리머 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 카르복시비닐 폴리머 : HPMC가 1:1 내지 1:100인 중량비로 포함되는 나이아신 제어방출형 제제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 고지혈증 또는 동맥경화증 치료용 복합 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 복합 제제는 콜레스테롤 생합성의 속도결정단계인 HMG-CoA 환원 효소를 저해하여 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤, 중성지방의 농도를 탁월하게 저하시키는 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 용출은 증가시키면서, HDL-콜레스테롤의 상승 효과가 있는 나이아신 제어방출 제제의 매트릭스의 형태가 제제의 용출이 완료되는 시점까지 유지되어 약물의 용출에 필요한 시간 동안 용출 패턴이 급격히 변화하지 않고 일정하게 원하는 용출 패턴으로 유지되어, 고지혈증 또는 동맥경화증을 효과적으로, 나이아신에 의한 부작용을 상당히 경감시켜 장기간 치료할 수 있게 하는 효과를 갖는다.
나이아신, 제어방출형 제제, HMG-CoA 환원효소 저해제, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 폴리머, 매트릭스 형태(matrix form)
Description
본 발명은 나이아신을 함유한 제어방출형 제제 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제인 스타틴계 약물을 함유하는 속방형 제제를 하나의 제어방출형 경구용 제제로 단일화한 신규한 복합 제제에 관한 것이다.
고지혈증 또는 혈청내 지질의 상승은 심혈관 질환 및 동맥 경화증의 발생 빈도 증가와 관련되어 있다.
고지혈증의 구체적 유형으로는, 예컨대 고콜레스테롤혈증, 가족성 이상 베타리포프로테인혈증당뇨병 이상 지질혈증, 신증 이상 지질혈증, 및 가족성 복합 고지혈증이 있다. 고콜레스테롤혈증은 혈청내 저밀도 리포프로테인-콜레스테롤 및 혈청내 총콜레스테롤의 상승을 특징으로 한다. 저밀도 리포프로테인(LDL-콜레스테롤)은 혈액 내에서 콜레스테롤을 운반한다. 또한, 타입 III 고지혈증이라고 알려져 있는 가족성 이상 베타리포프로테인혈증은 극저밀도 리포프로테인 콜레스테롤(VLDL-콜레스테롤) 입자라고 부르는 베타 VLDL이 혈청내에 축적되는 것을 특징으로 한다. 또한, 이 증상은, 정상의 아포리포프로테인 E3이 비정상의 이형 아포리 포프로테인 E2로 치환되는 것과 관련이 있다. 당뇨병 이상 지질혈증은, VLDL-콜레스테롤의 과다 생성, VLDL 트리글리세라이드의 비정상 지방 분해, LDL-콜레스테롤 수용체 활성의 저하 및 종종 발생하는 타입 III 고지혈증 등의 다수의 리포프로테인 이상에 특징이 있다. 신증 이상지질혈증은 치료가 어려운데, 그 중 빈번하게 발생하는 예로는 고콜레스테롤혈증 및 과트리글리세라이드혈증이 있다. 가족성 복합 고지혈증은 다수 표현형의 고지혈증, 즉 타입 IIa, IIb, IV, V 또는 과아포베타리포프로테인을 특징으로 한다.
혈청 내 지질, 특히 LDL-콜레스테롤이 저하되는 경우, 심혈관 질환의 발병 가능성은 저하될 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 혈청 내 지질이 저하되는 경우, 동맥 경화증의 진행이 지연되거나 또는 동맥 경화증의 퇴행이 유도될 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 경우, 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증으로 진단된 개체는, 심혈관 질환, 특히 관상 동맥 질환의 위험을 감소시키기 위한 목적으로 동맥 경화증의 진행을 지연시키거나 또는 동맥 경화증의 퇴행을 유도하는 지질 저하 치료법을 고려해야 한다.
또한, 과(過)트리글리세라이드혈증은 심혈관 질환(예, 관상 동맥 질환)의 독립적 위험인자이다. 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증이 있는 대다수의 사람들은 트리글리세라이드 수치가 높다. 높은 수치의 트리글리세라이드가 저하되면 콜레스테롤이 간접적으로 저하될 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 이들은 동맥 경화증 및 관상 동맥 질환의 발생을 감소시키기 위한 목적으로 높은 수치의 트리글리세 라이드를 저하시키는 지질 저하 치료법을 고려해야 한다. 콜레스테롤은 혈액 중에서 리포프로테인 착물(예: VLDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 고밀도 리포프로테인-콜레스테롤(HDL-콜레스테롤))에 의해 운반된다. LDL은 혈액 중의 콜레스테롤을 혈관벽의 내피하 공간으로 운반한다. 혈관벽의 내피 하 공간내 LDL-콜레스테롤이 과산화 되면 동맥 경화증의 혈전이 형성되는 것으로 추측된다. 한편, HDL-콜레스테롤은 혈전 형성에 억제 작용을 하고, 심혈관 질환 및 동맥 경화증 증상의 개시를 지연 또는 예방하는 것으로 추측된다. 최근에 몇 가지 서브타입의 HDL-콜레스테롤, 예컨대 HDL1-콜레스테롤, HDL2-콜레스테롤 및 HDL3-콜레스테롤이 확인되었다.
과거, 높은 수치의 콜레스테롤을 저하시키고 HDL-콜레스테롤 수치를 상승시키기 위한 여러 방법들이 제안된 바 있다. 통상적으로, 이들 방법으로는 지질 변경제 또는 저지질혈증제를 매일 투여하는 방법 및/또는 식이 요법이 있다. 제안된 또 다른 방법은, 미국 특허 제4,895,558호에 기재된 바와 같이 연속 유동 여과 시스템에 의한 주기적 혈장 파괴법에 관한 것이다. 심혈관 질환으로 진단된 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증 또는 정상 지질혈증을 치료하기 위해 수종의 저지질혈증제가 개발된 바 있다. 통상적으로, 이들 약물은 (1) 혈청 리포프로테인 또는 지질의 생성을 감소시키거나, (2) 혈청 또는 혈장으로부터 리포프로테인 또는 지질의 제거를 향상시키는 작용을 한다. 혈청 리포프로테인 또는 지질의 농도를 저하시키는 약물로는, 콜레스테롤의 생합성 경로 중의 속도 제어 효소인 HMG-CoA 환원 효소의 억제제가 있다. HMG-CoA 환원 효소 억제제의 예로는 메바스타틴(미국 특허 제3,983,140호), 메비놀린이라고도부르는 로바스타틴(미국 특허 제4,231,938호), 프 라바스타틴(미국 특허 제4,346,227호 및 제4,410,629호), 프라바스타틴의 락톤(미국 특허 제4,448,979호), 신비놀린이라고 부르는 벨로스타틴 및 심바스타틴(미국 특허 제4,448,784호 및 제4,450,171호), 리바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 로수바스타틴 및 세리바스타틴을 들 수 있다. HMG-CoA 환원 효소 억제제의 또 다른 예로는 미국 특허 제5,217,992호, 제5,196,440호, 제5,189,180호, 제5,166,364호, 제5,157,134호, 제5,110,940호, 제5,106,992호, 제5,099,035호, 제5,081,136호, 제5,049,696호, 제5,049,577호, 제5,025,017호, 제5,011,947호, 제5,010,105호, 제4,970,221호, 제4,940,800호, 제4,866,058호, 제4,686,237호, 제4,647,576호, 유럽 특허 출원 제0142146A2호 및 제0221025A1호, 그리고 PCT 출원 WO86/03488 및 WO 86/07054를 참고할 수 있다.
혈청 내 콜레스테롤을 저하시키는 기타 약물의 예로는, 니코틴산, 담즙산 차단제, 예컨대 콜레스티르아민, 콜레스티폴 DEAE 세파덱스(Sephadex)[Secholex(등록상표) 및 Polidexide(등록상표)], 미국 특허 제3,674,836호에 개시된 바와 같은 프로부콜 및 관련 화합물, 리포스타빌(롱-푸랑), 에자이(Eisai) E5050(N-치환 에탄올아민 유도체), 이마닉실(HOE-402), 테트라히드로리프스타틴(THL), 이시티그마스타닐포스포릴콜린(SPC, 로슈), 아미노시클로덱스트린(다나베 세이요쿠), 아지노모토 AJ-814(아즐렌 유도체), 멜린아미드(스미토모), 산도즈(Sandoz) 58-035, 어메리칸 사이나미드(American Cyanamide) CL-277,082 및 CL-283,546(이중 치환된 우레아 유도체), 로니톨(니코틴산에 상응하는 알코올류함유), 네오마이신, p-아미노살리실 산, 아스피린, 미국 특허 제4,027,009호에 개시된 것과 같은 4급 아민 폴리(디알릴디메틸염화암모늄)과 이오넨, 미국 특허 제4,759,923호에 개시된 것과 같은 폴리(디알릴메틸아민) 유도체, 각종 어유 보충물에 함유된 오메가-3-지방산, 피브르산 유도체(예: 겜피브로질, 클로피브레이트 베자피브레이트, 페노피브레이트, 시프로피브레이트 및 클리노피브레이트) 및 미국 특허 제5,200,424호 유럽 특허 출원 제0065835A1호, 유럽 특허 제164-698-A호, 영국 특허 제1,586,152호 및 영국 특허 출원 제2162-179-A호에 기재된 것들과 같은 다른 공지된 혈청 콜레스테롤 저하제가 있다.
나이아신(niacin)이라고 알려진 니코틴산은 고지혈증 또는 고콜레스테롤 혈증의 치료에 수십년 동안 사용되어 왔다. 이 화합물은 인체 내에서 총콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤 잔류물, LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 "Lp(a)"로 알려진 아포리포프로테인을 저하시키는 한편, 목적으로 하는 HDL-콜레스테롤을 증가시키는 유리한 효과를 나타내는 것으로 알려져 왔다.
니코틴산은 대개 식사 후 3회/일로 투여된다. 이러한 투여 섭생법은 크놉프 등의 문헌["Contrasting Effects of Unmodified and Time-release Forms of Niacin on Lipoprotein in Hyperlipidemic Subjects: Clues to Mechanism of Action of Niacin": Metabolism (34) 7:642-647(1985)]에서 논의된 바와 같이 혈액 지질에 대해 매우 유리한 효과를 제공하는 것으로 알려져 있다. 그러한 섭생법이 유리한 효 과를 나타내긴 하나, 니코틴산을 투여한 고지혈증 환자에게서는 여전히 피부 발열 증상 등이 종종 발생한다.
니코틴산 치료에 의한 피부 발열 증상을 예방하거나 또는 완화시키기 위해서, 유효량의 니코틴산과 함께 구아 검(미국 특허 제4,965,252호), 무기염(미국 특허 제5,023,245호), 무기 마그네슘 염(미국 특허 제4,911,917호), 아스피린 등의 비스테로이드계 소염제(PCT 출원 제96/32942호) 등을 병행 투여하기 위한 제제가 제안된 바 있다. 이들 약물은 니코틴산 분할 투여 관련이 있는 피부 발열 부작용을 예방하거나 또는 완화시키는 것으로 보고되어 있다.
속방성 나이아신과 관련된 부작용을 예방하거나 또는 완화시키는 또 다른 방법은 서방형 제제를 사용하는 것이다. 서방형 제제는 정제 또는 캡슐제로부터 활성 성분을 서서히 방출시키도록 설계되어 있으므로 종래의 투여 제형 또는 속방성 투여 제형과 관련된 통상의 투여 빈도에 비해 투여 빈도를 줄일 수 있다. 이러한 서방성의 약물 방출은 혈액내 약물 수치를 저하 및 연장시키므로, 종래의 나이아신 제품 또는 속방형 나이아신 제품과 관련된 피부 발열 부작용을 저하 또는 감소시킨다. 나이아신의 서방형 제제로는, 예컨대 NicobidTM 캅셀(롱-푸랑 로라), Endur-acinTM(이노바이트 코포레이션) 및 두 가지 타입의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose: 이하 'HPMC'로 약칭함) 및 소수성 성분을 함유하는 서방성 나이아신 제제(미국 특허 제5,126,145호 및 제5,268,181호)와 같은 것 들이 개발된 바 있다. 또한 대표적인 나이아신 함유 서방성 제제로서 약물에 더하여 팽윤제, 결합제 및 활택제를 포함하는 Niaspan (MERCK)이 시판되고 있다.
니코틴산 치료에 의한 피부 발열 증상을 예방하거나 또는 완화시키기 위해서, 유효량의 니코틴산과 함께 구아검(미국특허 제 4,965,252), 무기염(미국특허 제 5,023,245호), 무기 마그네슘염(미국 특허 제4,911,917호), 아스피린 등의 비스테로이드계 소염제(PCT 출원 제96/32942호) 등을 병행 투여하기 위한 제제가 제안된 바 있다. 이들 약물은 니코틴산 분할 투여 관련이 있는 피부 발열 부작용을 예방하거나 또는 완화시키는 것으로 보고되어 있다.
그러나, 기존의 서방성 제제들은 단순히 HPMC 등의 팽윤제가 수분을 흡수하여 수용성 매트릭스를 형성함으로써 약물의 방출을 지연시키는 서방성 제제로서 위장관 내에서의 pH의 변화 등에 대처하는 별도의 조절 기작을 제공하지 못하여 위와 장에서 별도의 제어 방출을 달성할 수 없다는 단점을 가지고 있었다.
이와 반면, HMG-CoA 환원효소억제제인 스타틴계 약물들은 수십년 동안 고지혈증을 치료하는 데 사용되어 왔다. 대표적인 예로 심바스타틴은 일부 개체 내의 HDL-콜레스테롤 수치를 상승시키는 유리한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다 (그룬디 S.M, 의 문헌〔N Engl J Med, 319(1) :24-32, 25-26 및 31(1988.7) 참조). HMG-CoA 가 메발로네이트로 전환되는 단계는 콜레스테롤의 생합성 과정 중 초기 단 계이다. 메발로네이트의 생성을 방해하는 HMG-CoA 환원 효소의 억제는, HMG-CoA 환원 효소 억제제가 이들의 총콜레스테롤 저하 효과 및 LDL-콜레스테롤 저하 효과를 발휘하는 것에 준하여 이루어진다 (그룬디 S.M. 의 문헌〔N Engl J Med, 319(1):24-32, 25-26(1988.7.7)〕참조).
심바스타틴은 1일 1회 복용으로 대조임상시험결과 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에 1일 40mg씩 저녁에 투여하거나 1일 총 80mg을 20mg, 20mg, 저녁에 40mg씩 3회에 나누어 투여한다. 다른 지질 저하치료와 병행하거나, 다른 지질저하치료가 불가능한 경우 심바스타틴을 투여하며 노인환자에게는 1일 용량 20mg으로도 콜레스테롤치의 최대감소 효과를 얻을 수 있다. 시클로스포린을 투여하는 환자에게 심바스타틴을 동시에 투여하는 경우 초회 개시 용량은 1일 5mg이며, 1일 10mg을 초과하여서는 안된다. 아미오다론 또는 베라파밀을 투여하는 환자에게 심바스타틴을 동시에 투여하는 경우 이 약의 용량은 1일 20mg을 초과해서는 안 된다. 심바스타틴을 지질저하 용량의 니아신과 병용투여한다면 근증/횡문근변성을 유발할 수 있으며 신장으로 많이 배설되지 않으므로 경증의 신부전환자의 경우 용량조절이 필요하지 않으나 중증의 신부전환자의 경우 세심하게 모니터링 하여야 한다.
아토르바스타틴은 1일 1회 복용으로 원발성 고콜레스테롤혈증 및 복합형 이상지질혈증 환자에게 10mg을 투여하며 치료학적 반응은 2주 이내에 나타나며 최대효과는 4주 이내에 달성된다. 아토르바스타틴은 일반적으로 내약성이 좋으나 대조 임상연구에 참여한 환자 2%에게서 근육통과 소화불량 전신 무력감등의 이상반응이 나타났다.
HMG-CoA 환원 효소 억제제에는 결점이 있다. HMG-CoA 환원 효소 억제제는 여러 근증/횡문근변성을 유발할 수 있다. 근증은 근육통과 압통 혹은 근육약화를 주증상으로 하고 크레아티닌키나제의 상승을 동반한다. 또한 임상시험 결과 심바스타틴을 투여한 환자의 1%에서 트란스아미나제치의 상승이 일어난다. 이와 같은 현상은 가넷 W.R.의 논문 〔Am J Cardiol, 78(Suppl 6A):20-25(1996.9.26), 로바스타틴 프라바스타틴 연구단( The Lovastatin Pravastatin Study Group)의 논문〔Am J Cardiol, 71:810-815(1993.4.1), 두조브네 C.A.등의 논문〔Am J Med, 91(suppl 1B): 25S-30S(1991.7.31)〕및 만텔 G.M. 등의 논문〔Am J Cardiol, 66:11B-15B(1990.9.18)을 통하여 확인할 수 있다.
따라서, 고지혈증 또는 동맥경화증의 치료를 위해서는 나이아신 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 갖는 부작용을 최대한 경감시키면서도 효과적으로 상기 질환을 치료할 수 있는 치료제의 개발이 강하게 요구되고 있다.
본 발명자들은 상기와 같은 나이아신 제제의 문제점을 해결하기 위해, 기존의 서방성 제제와 같이 수용성 매트릭스의 장점을 가지고 있으면서도 위와 장에서 별도의 제어방출 시스템이 작용하여 약물의 방출 제어가 정교하게 이루어지고 특히 장에서 약물의 제어 방출이 우수한, 유효량의 나이아신; pH-의존적 고분자 기제; pH-비의존적 고분자 기제; 첨가제; 붕해제; 및 활택제를 포함하는 나이아신 서방성 제제를 개발하여 2006년 6월 19일자로 대한민국 등록특허 제593252호로 등록받은 바 있다.
그런데, 부작용 경감 및 효과적인 치료를 위한 나이아신의 정교하고 일정한 제어 방출은 단순히 원하는 용출 범위 내로 제제의 용출율을 조절하는 것으로만 달성되는 것뿐만 아니라, 제제의 용출이 완료되는 시점까지 용출 패턴이 급격히 변화하지 않고 일정하게 원하는 용출 패턴으로 유지되는 것 또한 매우 중요하다. 특히 나이아신 제제가 장기간 약물을 투여하여야만 하는 고지혈증과 같은 질환을 치료하는 데 사용된다는 점에서 약물의 유효 혈중 농도 유지시간을 일정하게 하고, 보다 높은 약물의 안정성을 유지하는 나이아신 제어방출형 제제의 개발은 나이아신의 제제 생산에 있어 매우 중요한 선결 과제라 할 수 있다.
이론적으로 매트릭스 형태는 폴리머가 제제 중에 골고루 분포하여 약물의 방출을 조절할 수 있는 네트워크를 만드는 방식으로 약물의 초기방출 및 전체적인 방출조절을 매우 일정한 패턴을 보이게 하여 보다 안전한 약물 복용이 가능하게 하여야 한다. 그런데, 기존의 일반적인 나이아신 서방성 제제의 수용성 매트릭스는 일정한 형태를 유지하지 않는 불규칙한 침식 메카니즘(erosion mechanism)에 의해 유효 성분인 나이아신이 용출되게 하는데, 이와 같은 메카니즘에 의해서는 제제가 일정한 형태를 유지하지 못하고 매우 불규칙하게 침식되기 때문에 용출 패턴이 매우 고르지 못하며, 이로 인해 생체 내에서 예상치 못한 조건에 의해 용출이 급격히 증가할 수 있기 때문에(예를 들어 dose-dumping 현상) 원하지 않는 나이아신의 부작용이 발생할 우려가 있을 뿐만 아니라, 원하는 시간보다 빨리 유효 성분의 용출이 완료될 수 있으며 각 시간별, 각 제제별, 각 개체별로 일정한 생체 이용율을 기대하기 어렵다. 이러한 문제점들에도 불구하고, 지금까지 나이아신의 서방형 제제의 개발을 위하여, HPMC 및/또는 카르복시비닐 폴리머와 같은 고분자 등을 단독 또는 혼합하여 사용함으로써 수용성 매트릭스 형태를 생성하게 하여 약물을 서방형으로 방출시키는 기술만이 공지되어 있을 뿐, 이러한 매트릭스를 실질적으로 원하는 시간 동안 일정한 형태를 유지시키는 것에 대한 문제제기 및 그러한 문제에 대한 해결방안에 대해서는 전혀 공지된 바가 없다.
본 발명자는 이에 계속적인 연구를 거듭한 결과, pH-비의존적 고분자로서 HPMC와 pH-의존적 고분자로서 카르복시 비닐 폴리머를 일정한 비율로 사용하는 경우 놀랍게도 나이아신 제제의 용출이 완료되는 시점까지 나이아신 제제가 일정한 매트릭스 형태를 유지하여 탁월한 성능을 가지는 제어방출형태의 나이아신 제제를 제조할 수 있음을 확인하여 이를 2007년 9월 7일자에 대한민국 특허출원 제10-2007-91181호로 출원한 바 있으며, 이 문헌은 본 발명의 참고문헌으로서 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명자들은 이에 추가하여 이러한 나이아신 제어방출형 제제를 속방형의 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 함께 단일의 복합제제를 제조하는 경우, 나이아신의 정교한 제어방출로 인한 나이아신의 부작용 감소 및 탁월한 고지혈증 및 동맥경화에 관한 치료 효과를 가질 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 이와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 수용성 매트릭스의 장점을 가지고 있으면서도, 나이아신 제제의 용출이 완료되는 시점까지 나이아신 제제가 일정한 매트릭스 형태를 유지하여 나이아신의 방출 제어가 매우 정교하기 이루어지는 새로운 나이아신 제어방출형 제제와 HMG-CoA 환원효소 억제제 제제를 포함하여 매우 탁월한 고지혈증 및 동맥경화증 치료 효과를 가지는 복합제제, 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 나이아신, 카르복시비닐폴리머 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 나이아신 제어방출형 제제; 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하되, 카르복시비닐폴리머 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 카르복시비닐폴리머 : 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 1:1 내지 1:100, 바람직하게는 1:1.5 내지 1:50, 가장 바람직하게는 1:1.5 내지 1:20인 중량비로 포함되는 것인, 고지혈증 또는 동맥경화증 치료용 제어방출형 복합 제제에 관한 것이다.
용어 "HMG-CoA 환원 효소 억제제"는 생체내에서 코엔자임 Q10의 합성이나 콜레스테롤의 합성을 조절하는데 중요한 역할을 하는 효소로서, 특히 콜레스테롤의 합성하는 과정에서 HMG-CoA를 메발로네이트로 변환하는 역할을 하게 되는 HMG-CoA 환원 효소 (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase)의 작용을 억제시키는 것으로서, 본 발명에서는 HMG-CoA 환원 효소 억제제로 알려진 물질을 제한없이 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니나, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 및 프라바스타틴 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서 "나이아신"이라 함은 니코틴산 및 그 유도체를 포함하는 개념으로서, 예를 들어 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틸 알콜 타르트레이트(nicotyl alcohol tartrate) 및 d-글루시톨 헥사니코티네이트(d-glucitol hexanicotinate) 등이 포함되며 생체 내에서 대사되어 니코틴산으로 전환가능한 모든 화합물을 포함한다. 본 발명의 제어방출형 제제에 포함되는 나이아신의 양은 약물의 경제성 및 안정성을 고려하여 적절히 선택될 수 있으나, 통상 300 내지 1000mg(1일 1회 서방용), 바람직하게는 500 내지 1000mg이다. 바람직한 일 양태에서, 본 발명의 나이아신은 특징적인 제어방출형 형태로 제제화된다.
본 발명의 복합 제제에 사용되는 "하이드록시프로필메틸셀룰로오스"는 HPMC라고도 불리우며, 일반적으로 브랜드명 Methocel로 Dow Chemical company로부터 상업적으로 이용가능하다. HPMC는 다양한 등급으로 이용가능하다. 본 발명의 조성물에는 상업적으로 사용가능한 모든 HPMC를 사용할 수 있으며, 종래 기술, 예를 들어 EP 375156, US 4,369,172, US 4,357,469, US 4,226,846 및 US 4,389,393에 언급 된 모든 물질을 포함한다. 이러한 HPMC의 제조방법은 종래 기술에 잘 알려져 있다. 본 발명에 사용되는 HPMC는 80,000 내지 120,000 cps의 점도를 가지는 것이 바람직하며, 더욱 바람직한 HPMC의 점도는 100,000 cps 이다.
또한, 본 발명의 복합 제제에 사용되는 카르복시비닐 폴리머는 또한 "카보머" 또는 카르복시폴리메틸렌으로 공지되어 있으며, 이는 공급원, 예를 들면 Noveon, Inc.(Cleveland, Ohio)(상표명, 카르보폴®로 유통된다)로부터 상업적으로 이용가능하다. 카르보폴 폴리머는 가교결합된, 아크릴산-기초 폴리머로서 알릴 수크로오스(sucrose) 또는 알릴 펜타에리트리톨과 가교결합 되어있다. 카르보폴 코폴리머는 C10-80 알킬 아트릴레이트에 의해 변형된 아크릴산의 폴리머이고, 알릴펜타에리트리톨과 가교결합 되어있다.
카르복시비닐 폴리머의 종류에는 카보머 910, 934, 934P, 940, 971P, 974P 및 1342 등이 있으며, 본 발명에서는 이러한 예에 제한되지 않고 모든 종류의 카르복시비닐 폴리머를 사용할 수 있다. 바람직하게는 카보머 934P, 971P 및 974P로 구성되는 군으로부터 선택되는 카르복시비닐 폴리머이다. 구체적인 일 실시예에서, 본 발명자들은 Carbopol 934P NF, Carbopol 971NF, Carbopol 974P NF 및 Carbopol 71G NF를 사용하였다. 본 발명에서 사용되는 카르복시비닐 폴리머의 비율은 전체 총 중량의 0.3% 내지 10% 이다.
본 발명에서 사용되는 HPMC와 카르복시비닐 폴리머는 나이아신 제제가 그 투여시 약효가 지속되기를 원하는 시간 동안 일정한 용출율 및 패턴을 유지할 수 있는 매트릭스 형태가 침식되지 않고 그 형태를 유지할 수 있도록 하여 나이아신의 제어용출이 가능하도록 하기 위해, 일정한 비율로 본 발명의 복합 제제에 포함된다. 본 발명에서 사용되는 카르복시비닐 폴리머 및 HPMC는 카르복시비닐 폴리머 : HPMC가 바람직하게는, 1:1 내지 1:100, 더욱 바람직하게는 1:1.5 내지 1:50, 가장 바람직하게는 1:1.5 내지 1:20의 중량비로 본 발명의 복합 제제에 포함된다.
바람직한 일 양태에서, 본 발명의 복합제제는 항산화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 항산화제는 약제학적으로 널리 사용되는 항산화제는 제한없이 사용될 수 있으며 이러한 항산화제의 예로는 수용성 비타민 C, 비타민 E, 래디칼 저해제인 토코페놀(Tocopherol), 쎄사몰(Sesamol), 진저론(Gingeron), 캡사이신(Capsaicin), 퀘르세틴(Quercetin) 및 갈릭산(Garlic acid)와 항산화 작용이 거의 없으나 래디칼 저해제와 공존시 상승효과가 있는 구연산 및 아스코르빈산 등이 있다.
바람직한 일 양태에서, 본 발명의 복합 제제는 추가적으로 첨가제, 붕해제, 활택제, 결합제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 성분을 포함한다.
본 발명에서 붕해제는 수분을 흡수하여 나이아신의 용출을 촉진하기 위하여 사용되며, 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 붕해제의 일 예로는 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium starch glycolate) 프리젤라틴화된 스타치(Pregelatinized Starch)[Starch 1500® 또는 Prejel®], 미세결정셀룰로오즈(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone)과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone®), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose, low substituted), 알긴산(alginic acid), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose), 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소(fumed silica, colloidal sillica), 구아 검(guar gum), 마그네슘 알류미늄 실리케이트(Magnesium aluminium silicate), 메틸셀룰로오스(methyl cellulose), 분말성 셀룰로오스, 전분 및 소디움 알지네이트(sodium alginate)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그들의 혼합물을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 상기 붕해제로 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미세결정셀룰로오스 또는 크로스포비돈 및 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈을 사용할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 붕해제로서 크로스포비돈, 소듐스타치글리콜레이트 또는 미세결정 셀룰로오스를 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 두 가지 이상의 붕해제를 혼합하여 사용할 때 가장 효과적이다. 이때, 붕해제는 5 내지 200 중량부를 사용하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 10 내지 100 중량부이다.
또한, 본 발명의 나이아신 복합 제제에 사용되는 활택제는 경구용 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용되는 것으로 그 일 예로는 스테아린산 마그네슘(Magnesium stearate), 산화실리카(SiO2) 또는 콜로이드성 이산화규소(colloidal silica, Cab-O-SIL®) 혹은 탈크(talc) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 활택제는 0.1 내지 20 중량부로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 복합 제제에는 결합제를 사용할 수 있으며, 이러한 결합제로서는 임의의 공지된 결합제를 제한 없이 모두 사용할 수 있으나, 1-에테닐-2-피롤리디논(1-ethenyl-2-pyrrolidinone)의 반복단위를 가지는 폴리머류에서 선택하여 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 폴리머는 일반적으로 10,000 내지 700,000의 분자량을 가지며 "포비돈(povidone)"으로 알려져 있다.
본 발명의 실시예에서 사용되는 결합제의 양은 바람직하게는 1 내지 20 중량부이고, 더욱 바람직하게는 10 내지 20 중량부이다.
본 발명의 복합 제제는 약제학적으로 통상 사용되는 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이러한 첨가제로는 락토오스, 설탕, 만니톨, 유당 및 소르비톨 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 보존제, 안정화제 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 목적을 수행함에 있어서, 본 발명에 따른 복합 제제는 적합한 다양한 경구투여 제형으로 제형화 될 수 있다. 바람직한 또 다른 하나의 양태로서, 본 발명의 복합제제는 고지혈증 또는 동맥경화증 치료 효과의 최적화 및 부작용의 효율적인 감소를 위하여 이층정 또는 피복정으로 제형화 될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 복합 제제가 이층정으로 제형화되는 경우, 본 발명에 따른 제 1층은 정제 매트릭스 내에 분산된 HMG-CoA 환원효소 억제제을 포함할 수 있다. 제 1층 조성물은 일반적으로 활성 성분 3 내지 50%, 바람직하게는 5 내지 35%를 포함한다. 또한 제 2층은 상기 카르복시비닐폴리머와 HPMC가 특정 조성비로 포함되는 나이아신 제어방출형 제제를 포함하며, 일반적으로 활성 성분 10 내지 80중량%, 바람직하게는 30 내지 70 중량%를 포함한다.
또한 본 발명의 복합 제제가 피복정으로 제형화되는 경우, 나이아신을 함유하는 제어방출형 제제는 핵으로 제조되고 이를 HMG-CoA 환원 효소 억제제로 피복하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 예시적 피복물은 HMG-CoA 환원 효소 억제제, 가소제, 계면활성제, 필름 형성제 및 피복제 및 착색제를 포함한다.
피복에 사용되는 일반적인 용매는 물, 알코올, 에스테르류, 케톤류 및 염화 탄화수소류가 있으며 기제로는 셀룰로오스류, 비닐류 및 글리콜류, 가소제로서는 폴리하이드릭 알콜류, 아세테이트 에스터류, 프탈레이트 에스터류 및 글리세라이드류와 오일류를 사용할 수 있다.
상기의 피복물에서 필름형성제 및 피복제의 예시적인 양은 정제의 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%이다. 일반적으로 본 발명에 따른 피복을 제조하기 위해서는 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스의 용액 중에 현탁 또는 용해시킨 후 유효량의 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 함유하는 두께가 되도록 필름 피복 공정에 의해 서방형 정제 표면에 분무한다. 본 발명에 따른 적당한 피복 두께의 예로는 약 0.1mm 내지 약 2.0mm의 범위 또는 그 이상이 바람직하다.
본 발명에 따른 복합 제제에 포함되는 나이아신의 양은 약물의 경제성 및 안정성을 고려하여 적절히 선택될 수 있으나 통상 300 ~ 1000mg(1일1회 성방용), 바람직하게는 500 ~ 1000mg이다. 또한, 본 발명에 따른 복합 제제에 포함되는 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 양은 약물의 경제성 및 안정성을 고려하여 적절히 선택될 수 있으나 통상 2 ~ 80mg(1일1회), 바람직하게는 10 ~ 20mg이다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 복합 제제의 제조 방법을 제공한 다. 구체적으로, 본 발명의 조성물을 이용하여 통상의 방법에 따라 경구투여용 제제를 제조할 수 있으며 예를 들어, 습식 또는 건식법에 의해 본 발명의 제제 조성물을 제조할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 습식 또는 건식법은 원료의 조립법에 의해 나누어지는 것으로, 건식법은 저속타정기(slug machine) 또는 롤러콤팩터(roller compactor)와 같은 장치를 이용하여 건식조립법으로 만든 슬러지(slug)나 쉬트(sheet)상 물질을 분쇄 및 정립하여 활택제를 혼합하여 압축하는 방법이다. 또한, 습식법은 주약을 가해서 만든 습성과립을 압축하는 방법으로 많은 약제에 적용되는 일반적인 제정법이다. 습식 과립은 압출조립법, 파쇄형조립법으로 습윤 과립을 만들어 이것을 건조 및 정립하여 활택제, 필요하면 붕해제를 가하여 타정한다. 이러한 습식 또는 건식법은 당업자들에게 널리 알려진 사항이다.
바람직한 일 양태에서, 본 발명은
(a) 나이아신; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 카르복시비닐폴리머; 첨가제 및 붕해제를 혼합하는 단계;
(b) HMG-CoA 환원 효소 억제제; 첨가제; 붕해제; 및 항산화제를 혼합하는 단계;
(c) 상기 (a) 및 (b) 단계에서 제조된 혼합물 각각에 액상 용매를 첨가하여 과립을 각각 제조하는 단계; 및
(c) 활택제를 혼합하여 타정하는 단계를 포함하되,
이때, 카르복시비닐폴리머와 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 카르복시비 닐 폴리머 : HPMC가 특정한 중량비로 혼합되는 것인 나이아신 제어방출형 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 카르복시비닐폴리머 : HPMC의 중량비는 바람직하게는 1:1 내지 1:100, 더욱 바람직하게는 1:1.5 내지 1:50, 가장 바람직하게는 1:1.5 내지 1:20이다.
본 발명의 나이아신 제어방출형 제제의 제조시 혼합 분말에 첨가되는 상기 용매는 유효성분인 나이아신의 활성에 영향을 미치지 않고 일반적으로 과립의 제조에 사용되는 용매는 모두 사용가능하며 이러한 용매들은 당해 업계에 매우 잘 알려져 있다. 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니나 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세린, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜로 구성되는 군에서 선택된 하나 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 액상 용매는 에탄올 또는 물 및 에탄올의 혼합 용매를 사용한다. 이때, 상기 용매가 물 단독 또는 물 및 에탄올의 혼합 용매일 경우, 약물 중량비에 5 내지 40%를 사용하고, 더욱 바람직하게는 10 내지 23%를 사용한다. 또한, 바람직한 일 양태에서 본 발명의 제조 방법은 (a) 단계에서 추가적으로 결합제를 혼합하는 것을 포함할 수 있다.
구체적인 일 실시예에서, 본 발명자들은 나이아신, HPMC, 카보머, 첨가제 및 붕해제를 균일하게 혼합한 후 소량의 액상 용매를 가하고 다시 혼합하여 습윤 및 건조된 습식 과립을 제조하고 상기 습식 과립을 건조 후 밀링하고 활택제 및/또는 결합제를 후혼합하여 일반 정제기를 사용하여 직접 타정하여 제조하였다.
또 다른 바람직한 일 양태로서, 본 발명은
(a) 나이아신 제어방출형 제제를 포함하는 핵을 제조하는 단계; 및
(b) HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 조성물을 (a)에서 제조된 핵에 피복하는 단계를 포함하되,
이때, 카르복시비닐 폴리머와 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 카르복시비닐 폴리머 : HPMC가 1:1 내지 1:100, 바람직하게는 1:1.5 내지 1:50, 가장 바람직하게는 1:1.5 내지 1:20인 중량비로 혼합되는 것인 제1항에 따른 고지혈증 또는 동맥경화 치료용 제어방출형 복합 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 이와 같은 제조 방법에 따라 제조되는 복합 제제는 피복정의 형태를 가지게 된다.
하기의 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명자들은 카르복시비닐폴리머와 HPMC의 비율을 달리하여 나이아신 제제를 제조한 후 이들 제제가 매트릭스 형태를 일정하게 유지하는지 여부를 관찰한 결과, 나이아신 제제가 카르복시비닐폴리머:HPMC로 1:1 내지 1:100, 바람직하게는 1:1.5 내지 1:50, 가장 바람직하게는 1:1.5 내지 1:20인 중량비로 카르복시비닐 폴리머 및 HPMC를 포함하는 경우에, 예기치 못하게 기존 시판제제와는 달리 특이적으로 제제의 매트릭스 형태가 24시간 이상 일정하게 유지됨을 확인하였다. 따라서, 본 발명에 따른 복합 제제는 그에 포함되는 신규한 나이아신 제어방출형 제제에 의해 기존의 시판 제제에 비해 우수한 용출 제어 작용을 가지는 것으로 나타남으로써 나이아신 방출 과다로 인한 피부발열 및 홍조 등의 부작용을 현저히 개선할 수 있을 뿐만 아니라 이러한 부작용으로 인하여 복합 제제화로 인한 효용성 낮았던 나이아신과 HMG-CoA 환원 효소 억제 제를 복합화함으로써, 고지혈증 및 동맥경화증의 치료효과를 높일 수 있다.
이하, 실시예로서 본 발명의 보다 상세히 기술할 것이나, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
약물인 니아신 500.0mg과 부형제인 유당 52.0mg과 미결정셀룰로오스 52.0mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 170.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 16mg을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 2>
실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 3>
실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 4>
실시예 1의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 60.0mg을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 46과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
상기 실시예에 따른 니아신을 함유하는 경구용 제제에 대한 조성을 하기 표1에 정리하였다.
<실험예 1> 경도시험 및 약물함량 실험
종래의 시판정제(Niaspanor®)와 본 발명의 실시예에서 제조된 니아신을 함유하는 경구용 정제에 대하여 각각 10정씩 취하여 ERWEKA 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하였다.
또한 종래 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제를 각각 20정씩 취하여 유발에서 분말로 갈았다. 상기 제조한 분말을 니아신으로서 500.0mg 해당하는 양을 달아 100ml 용량플라스크에 넣고 50ml 물을 넣어 30분간 가온한 다음 초음파 추출한 다음 물을 넣어 100ml로 한다. 위의 용액 1ml를 정확히 취하여 100ml 용량플라스크에 넣고 물을 넣어 100ml로 한액을 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 262nm 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 니아신의 함량을 측정하였다. 종래의 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제의 경도 평균값과 함량을 하기 표 2에 나타내었다.
상기 표 2에서 살펴 본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 정제는 고분자 기제인 HPMC, 카보머 또는 소디움 알지네이트의 함량이 높을수록 종래의 시판정제보다 경도가 유사하거나 높게 나타나는 경향이 있었다. 또한 상기 표 2에서 보여지는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 니아신을 평균 95%이상을 함유하고 있으며 종래의 시판제제와 유의성 있는 결과를 보임을 확인하였다.
<실험예 2>
본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판정제에 대하여 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0) 및 인공장액(pH 6.8) 각각의 용출액 조건에서 하기와 같은 방법으로 용출률을 시험하였다.
일정 함량의 니아신을 함유하는 정제를 대한 약전 제 8개정 용출시험법에 따라 용출시험을 수행하였다. 구체적으로는 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제를 정확히 무게를 측정한 후에 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공장액(pH 6.8)에서 용출용액 900ml에서 패들 방법(paddle method)(100rpm)을 이용하였고, 용출온도 37±1℃에서 24시간 동안 용출시험을 진행하였다. 용출시험을 시작하고 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간부터는 1시간 간격으로 24시간까지 각각의 용출액 1ml씩을 채취한 후, 동시에 같은 양의 용출용액을 보충해 주었다. 채취한 용출액은 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하여 다음과 같은 조건으로 각각 실험하였다.
<조건>
- 컬럼 : Kromasil KR100-5C18 (250 Χ 4.6mm)
- 이동상 : pH 3.0, 0.05mol 인산이수소나트륨 : 메탄올 (4:1)을 1ℓ로 한 다음 1-옥탄설폰산나트륨 1.1g을 넣어 이동상으로 한다.
- 파장 : 262 nm
- 유속 : 1.0 ml/min
표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출률(%)로 환산하였다. 우선 가장 적절한 실시예의 처방을 선정하였고 선정한 처방에 따라 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공장액(pH 6.8)에서 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제에 대하여 용출시험을 수행하였다. 그리고 시판정제와 비교한 물에서의 용출률을 하기 표 3에 나타내었다.
<실시예 5>
약물인 니아신 1000.0mg과 부형제인 유당 15.0mg과 미결정셀룰로오스 15.0mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 120.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.
제조된 과립은 60℃온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 20mg을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 6>
실시예 5의 조성에서 고분자 기제로서 소디움 알지네이트 30.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 7>
실시예 5의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0mg을 추가로 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 8>
실시예 5의 조성에서 고분자 기제로서 카보폴 30.0mg을 추가로 사용한 것과 결합제로서 포비돈 17.0mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 71과 동일한 방법으로 실시하여 니아신을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
상기 실시예에 따른 니아신을 함유하는 경구용 제제에 대한 조성을 하기 표 4에 정리하였다.
| 실시예 | 니아신 | 미결정셀룰로오스 | 유당 | HPMC | 소디움알지네이트 | 카보폴 | 포비돈 | 소디움스타치글리콜레이트 | 스테아린산마그네슘 | |||||||||||||||||||||||||||
| 실시예5 | 1000.0 | 15.0 | 15.0 | 120.0 | - | - | - | - | 20.0 | |||||||||||||||||||||||||||
| 실시예6 | 1000.0 | 15.0 | 15.0 | 120.0 | 30.0 | - | - | - | 20.0 | |||||||||||||||||||||||||||
| 실시예7 | 1000.0 | 15.0 | 15.0 | 120.0 | - | 30.0 | - | - | 20.0 | |||||||||||||||||||||||||||
| 실시예8 | 1000.0 | 15.0 | 15.0 | 120.0 | - | 30.0 | 17.0 | - | 20.0 | |||||||||||||||||||||||||||
<실험예 3>
종래의 시판정제(Niaspanor®)와 본 발명의 실시예에서 제조된 니아신을 함유하는 경구용 정제에 대하여 각각 10정씩 취하여 ERWEKA 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하였다.
또한 종래 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제를 각각 20정씩 취하여 유발에서 분말로 갈았다. 상기 제조한 분말을 니아신으로서 1000.0mg에 해당하는 양을 달아 100ml 용량플라스크에 넣고 50ml 을 넣어 30분간 가온한 다음 초음파 추출한 다음 물을 넣어 100ml로 한다. 위의 용액 1ml를 정확히 취하여 100ml 용량플라스크에 넣고 물을 넣어 100ml로 한 액을 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 262nm 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 니아신의 함량을 측정하였다. 종래의 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제의 경도 평균값과 함량을 하기 표 5에 나타내었다.
상기 표5에서 살펴 본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 정제는 고분자 기제인 HPMC, 카보머 또는 소디움 알지네이트의 함량이 높을수록 종래의 시판정제보다 경도가 유사하거나 높게 나타나는 경향이 있었다. 또한 상기 표 5에서 보여지는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 니아신을 평균 95%이상을 함유하고 있으며 종래의 시판제제와 유의성 있는 결과를 보임을 확인하였다.
<실험예 4>
본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판정제에 대하여 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공장액(pH 6.8) 각각의 용출액 조건에서 하기와 같은 방법으로 용출률을 시험하였다.
일정 함량의 니아신을 함유하는 정제를 대한 약전 제 8개정 용출시험법에 따라 용출시험을 수행하였다. 구체적으로는 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제를 정확히 무게를 측정한 후에 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공장액(pH 6.8)에서 용출용액 900ml에서 패들 방법(paddle method)(100rpm)을 이용하였고, 용출온도 37±1℃에서 24시간 동안 용출시험을 진행하였다. 용출시험을 시작하고 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간부터는 1시간 간격으로 24시간까지 각각의 용출액 1ml씩을 채취한 후, 동시에 같은 양의 용출용액을 보충해 주었다. 채취한 용출액은 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하여 다음과 같은 조건으로 각각 실험하였다.
<조건>
- 컬럼 : Kromasil KR100-5C18 (250 Χ 4.6mm)
- 이동상 : pH 3.0, 0.05mol 인산이수소나트륨 : 메탄올 (4:1)을 1ℓ로 한 다음 1-옥탄설폰산나트륨 1.1g을 넣어 이동상으로 한다.
- 파장 : 262 nm
- 유속 : 1.0 ml/min
표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출률(%)로 환산하였다. 우선 가장 적절한 실시예의 처방을 선정하였고 선정한 처방에 따라 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공장액(pH 6.8)에서 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제에 대하여 용출시험을 수행하였다. 그리고 시판정제와 비교한 물에서의 용출률을 하기 표 6에 나타내었다.
<실시예 9>
약물인 심바스타틴 20mg과 부형제인 유당 80.0mg, 미결정셀룰로오스 80.0mg과 구연산 2.5mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 더하여 항산화제로서 아스코르빈산 5mg과 부틸히드록시아니솔 0.1mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 호화전분 20mg이 용해되어 있는 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.
통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 5ml를 사용하였으며 제조된 과립은 60℃온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 2mg을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 심바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 10>
실시예 9의 조성에서 유당을 100.0mg과 미결정셀룰로오스 60.0mg을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 실시하여 심바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 11>
실시예 9의 조성에서 유당을 120.0mg과 미결정셀룰로오스 40.0mg을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 실시하여 심바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 12>
실시예 9의 조성에서 유당을 140.0mg과 미결정셀룰로오스 20.0mg을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 실시하여 심바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 13>
실시예 9의 조성에서 유당을 60.0mg과 미결정셀룰로오스 100.0mg을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 실시하여 심바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 14>
실시예 9의 조성에서 유당을 40.0mg과 미결정셀룰로오스 120.0mg을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 실시하여 심바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
<실시예 15>
실시예 9의 조성에서 유당을 20.0mg과 미결정셀룰로오스 140.0mg을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 실시하여 심바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
상기 실시예에 따른 심바스타틴을 함유하는 경구용 제제에 대한 조성을 하기 표 7에 정리하였다.
<실험예 5>
종래의 시판정제(조코정®)와 본 발명의 실시예에서 제조된 심바스타틴을 함유하는 경구용 정제에 대하여 각각 10정씩 취하여 ERWEKA 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하였다.
또한 종래 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제를 각각 20정씩 취하여 유발에서 분말로 갈았다. 상기 제조한 분말을 심바스타틴으로서 20.0mg 해당하는 양을 정확히 달아 100ml 용량플라스크에 넣고 pH 4.0의 아세토니트릴 : 0.01M 인산이수소칼륨용액(60:40)으로 표선을 맞추고 혼화하여 검액으로 하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 238nm 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 심바스타틴의 함량을 측정하였다. 종래의 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제의 경도 평균값과 함량을 하기 표 8에 나타내었다.
상기 표 8에서 살펴 본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 정제는 부형제인 유당의 함량이 높을수록 종래의 시판정제보다 경도가 유사하거나 높게 나타나는 경향이 있었다. 또한 상기 표 8에서 보여지는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 심바스탄틴을 평균 95%이상을 함유하고 있으며 종래의 시판제제와 유의성 있는 결과를 보임을 확인하였다.
<실험예 6>
본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판정제에 대하여 용출시험액 (0.5% 라우릴황산나트륨, 0.01M 인산염 완충액, pH 7.0) 900ml를 써서 대한 약전 제 8개정 용출시험법 제2법에 따라, 매분 37±1℃에서 50회전으로 시험한다. 용출시험을 시작하고 5분 10분 15분 30분 45분후에 용출액 약 10ml을 취해 4000rpm 에서 약 2분간 원심분리하여 상등액을 취해 검액으로 하여 용출률을 다음과 같은 조건으로 각각 시험하였다.
<조건>
- 컬럼 : Hypersil ODS C18 (250 Χ 4.6mm)
- 이동상 : 0.025M 인산이수소나트륨(pH 4.5) : 아세토니트릴 혼합액 (35:65)
- 파장 : 238nm
- 유속 : 1.5 ml/min
- 컬럼온도 : 45℃
표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출률(%)로 환산하였다. 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제에 대하여 용출시험을 수행하였다. 그리고 시판정제와 비교한 물에서의 용출률을 하기 표 9에 나타내었다.
<실시예 16>
실시예 12의 조성으로 제조한 심바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 1의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 이층정으로 타정하였다.
<실시예 17>
실시예 12의 조성으로 제조한 심바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 2의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 이층정으로 타정하였다.
<실시예 18>
실시예 12의 조성으로 제조한 심바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 3의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 이층정으로 타정하였다.
<실시예 19>
실시예 12의 조성으로 제조한 심바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 4의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 이층정으로 타정하였다.
<실험예 7>
본 발명의 실시예에서 이층정으로 제조된 니아신과 심바스타틴을 함유하는 경구용 정제에 대하여 10정을 취하여 ERWEKA 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하였다.
본 발명의 실시예에서 이층정으로 제조된 니아신과 심바스타틴을 함유하는 경구용 정제를 20정을 취하여 유발에서 분말로 갈았다. 상기에서 제조한 분말을 니아신으로서 500mg에 해당하는 양을 각각 달아 100ml 용량플라스크에 넣고 50ml물을 넣어 30분간 가온한 다음 초음파 추출한 다음 물을 넣어 100ml로 한다. 위의 용액 1ml를 정확히 취하여 100ml 용량플라스크에 넣고 물을 넣어 100ml로 한 액을 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 262nm 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 니아신의 함량을 측정하였다. 종래의 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제의 경도 평균값과 함량을 하기 표 5에 나타내었다.
또한 상기에서 제조한 분말을 심바스타틴으로서 20.0mg 해당하는 양을 정확히 달아 100ml 용량플라스크에 넣고 pH 4.0의 아세토니트릴 : 0.01M 인산이수소칼륨용액(60:40)으로 표선을 맞추고 혼화하여 검액으로 하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 238nm 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 심바스타틴의 함량을 측정하였다. 종래의 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제의 경도 평균값과 함량을 하기 표 10에 나타내었다
| 실시예 | 경도(kg) | 심바스타틴 함량(%) | 니아신 함량(%) | |||
| 실시예16 | 11.3 | 99.5 | 99.8 | |||
| 실시예17 | 11.2 | 99.4 | 99.2 | |||
| 실시예18 | 12.4 | 99.2 | 99.6 | |||
| 실시예19 | 12.8 | 100.4 | 100.1 | |||
상기 표10 에서 살펴 본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 이층정제는 부형제인 유당의 함량이 높을수록 경도가 높게 나타나는 경향이 있었다. 또한 상기 표 10에서 보여지는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 심바스탄틴과 니아신의 함량평균 95%이상을 함유하고 있으며 각각의 단일정제와 비교하여 경도의 유의성을 확인할 수 있다.
<실험예 8>
상기의 실시예에서 제조된 이층정제 중 서방성인 니아신의 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공장액(pH 6.8) 각각의 용출액 조건에서 하기와 같은 방법으로 용출률을 시험하였다.
일정 함량의 니아신을 함유하는 정제를 대한 약전 제 8개정 용출시험법에 따라 용출시험을 수행하였다. 구체적으로는 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제를 정확히 무게를 측정한 후에 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공장액(pH 6.8)에서 용출용액 900ml에서 패들 방법(paddle method)(100rpm)을 이용하였고, 용출온도 37±1℃에서 24시간 동안 용출시험을 진행하였다. 용출시험을 시작하고 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간부터는 1시간 간격으로 24시간까지 각각의 용출액 1ml씩을 채취한 후, 동시에 같은 양의 용출용액을 보충해 주었다. 채취한 용출액은 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하여 다음과 같은 조건으로 각각 실험하였다.
<조건>
- 컬럼 : Kromasil KR100-5C18 (250 Χ 4.6mm)
- 이동상 : pH 3.0, 0.05mol 인산이수소나트륨 : 메탄올 (4:1)을 1ℓ로 한 다음 1-옥탄설폰산나트륨 1.1g을 넣어 이동상으로 한다.
- 파장 : 262 nm
- 유속 : 1.0 ml/min
상기의 실시예에서 제조된 이층정중 속방성인 심바스타틴은 용출시험액 (0.5% 라우릴황산나트륨, 0.01M 인산염 완충액, pH 7.0) 900ml를 써서 대한 약전 제 8개정 용출시험법 제2법에 따라, 매분 37±1℃에서 50회전으로 시험한다. 용출시험을 시작하고 5분 10분 15분 30분 45분후에 용출액 약 10ml을 취해 4000rpm 에서 약 2분간 원심분리하여 상등액 1ml을 100ml 용량플라스크에 넣고 아세토니트릴을 넣어 100ml로 한액을 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하여 다음과 같은 조건으로 각각 실험하였다.
<조건>
- 컬럼 : Hypersil ODS C18 (250 Χ 4.6mm)
- 이동상 : 0.025M 인산이수소나트륨(pH 4.5) : 아세토니트릴 혼합액 (35:65)
- 파장 : 238nm
- 유속 : 1.5 ml/min
- 컬럼온도 : 45℃
표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출률(%)로 환산하였다. 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제에 대하여 용출시험을 수행하였다. 그리고 물에서의 용출률만을 하기 표 11 및 표12 에 나타내었다.
<실시예 20>
상기에 기술한 실시예 4의 니아신 서방정 조성물에 속방성 형태인 HMG-CoA 환원효소 억제제 심바스타틴으로 이루어진 피막으로 피복된 서방성 정제를 제조하였다.
실시예 4에서 제조된 조성물을 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정 제조하였다.
상기의 제조된 니아신 함유 서방성 정제를 다음과 같이 하이코터 HCT 48/60을 이용하여 피복하였다. 심바스타틴 20mg, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 1.65mg, 히드록시프로필셀룰로오스 1.65mg 및 산화티탄1.5mg, 정제 탈크 0.60mg을 약 5분 동안 예비 혼합한다. 이 혼합물들을 100mesh체를 통과 시킨후 정제수를 넣어 미리 무게를 달아놓은 용기에 서서히 첨가하여 혼합 물질이 완전히 분산 현탁될 때까지 혼합을 계속한다.
피복 현탁액의 제조 후, 서방성 정제를 다음과 같이 피복한다. 정제 피복기는 단일의 건형 분무바와 2.5mm 뚜껑 및 1.5mm의 노즐구가 장착되어야 한다. 기계적 조건은 팬의 속도 15 rpm, 입구 공기 온도는 60℃, 배출공기 온도는 40℃로 설정하며 냉각시 팬의 속도 3.3 rpm, 입구공기 가열을 중지, 피복된 정제의 온도는 35℃ 이하로 냉각한다.
피복된 정제는 속방형 심바스타틴, 서방형 니아신을 함유하며 피복된 정제 중량범위의 대략 ±10% 가 되어야한다.
<실시예 21>
실시예 20의 조성에서 산화방지제로서 부틸히드록시아니솔 0.02mg, 아스코르빈산 2.5mg 을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 20과 동일한 방법으로 실시 제조하여 속방형 심바스타틴, 서방형 니아신을 함유하는 피복된 정제를 제조하였다.
<실시예 22>
실시예 20의 조성에서 착색제로서 황색산화철 0.092mg, 적색산화철 0.023mg 을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 20과 동일한 방법으로 실시 제조하여 속방형 심바스타틴, 서방형 니아신을 함유하는 피복된 정제를 제조하였다.
<실시예 23>
실시예 20의 조성에서 산화방지제로서 부틸히드록시아니솔 0.02mg, 아스코르빈산 2.5mg, 착색제로서 황색산화철 0.092mg, 적색산화철 0.023mg 을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 20과 동일한 방법으로 실시 제조하여 속방형 심바스타틴, 서방형 니아신을 함유하는 피복된 정제를 제조하였다.
<실험예 8>
상기 발명의 실시예에서 속방형 심바스타틴으로 피복된 니아신 함유 경구용 정제에 대하여 10정을 취하여 실험예 7과 동일한 방법으로 함량과 경도를 측정하였다.
상기 표 13에서 살펴 본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 속방성 HMG-CoA 환원억제제로 피복된 서방성 니아신을 함유하는 정제의 경도는 피복물의 조성에 큰 차이점이 나타나지 않았다. 또한 상기 표 10에서 보여지는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 심바스탄틴과 니아신의 함량평균 95%이상을 함유하고 있으며 각각의 단일정제와 비교하여 경도의 유의성을 확인할수 있다.
<실시예 24>
상기에 기술한 실시예 8의 니아신 서방정 조성물에 속방성 형태인 HMG-CoA 환원효소 억제제 심바스타틴으로 이루어진 피막으로 피복된 서방성 정제를 제조하였다.
실시예 8에서 제조된 조성물을 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정 제조하였다.
상기의 제조된 니아신 함유 서방성 정제를 다음과 같이 하이코터 HCT 48/60을 이용하여 피복하였다. 심바스타틴 20mg, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 1.65mg, 히드록시프로필셀룰로오스 1.65mg 및 산화티탄1.5mg, 정제 탈크 0.60mg을 약 5분 동안 예비 혼합한다. 이 혼합물들을 100mesh체를 통과 시킨후 정제수를 넣어 미리 무게를 달아놓은 용기에 서서히 첨가하여 혼합 물질이 완전히 분산 현탁될 때까지 혼합을 계속한다.
피복 현탁액의 제조 후, 서방성 정제를 다음과 같이 피복한다. 정제 피복기는 단일의 건형 분무바와 2.5mm 뚜껑 및 1.5mm의 노즐구가 장착되어야 한다. 기계적 조건은 팬의 속도 15 rpm, 입구 공기 온도는 60℃, 배출공기 온도는 40℃로 설정하며 냉각시 팬의 속도 3.3 rpm, 입구공기 가열을 중지, 피복된 정제의 온도는 35℃ 이하로 냉각한다.
피복된 정제는 속방형 심바스타틴, 서방형 니아신을 함유하며 피복된 정제 중량범위의 대략 ±10% 가 되어야한다.
<실시예 25>
실시예 24의 조성에서 산화방지제로서 부틸히드록시아니솔 0.02mg, 아스코르빈산 2.5mg 을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 24와 동일한 방법으로 실시 제조하여 속방형 심바스타틴, 서방형 니아신을 함유하는 피복된 정제를 제조하였다.
<실시예 26>
실시예 24의 조성에서 착색제로서 황색산화철 0.092mg, 적색산화철 0.023mg 을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 24와 동일한 방법으로 실시 제조하여 속방형 심바스타틴, 서방형 니아신을 함유하는 피복된 정제를 제조하였다.
<실시예 27>
실시예 24의 조성에서 산화방지제로서 부틸히드록시아니솔 0.02mg, 아스코르빈산 2.5mg, 착색제로서 황색산화철 0.092mg, 적색산화철 0.023mg 을 추가로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 24와 동일한 방법으로 실시 제조하여 속방형 심바스타틴, 서방형 니아신을 함유하는 피복된 정제를 제조하였다.
<실험예 9>
상기의 실시예에서 속방형 심바스타틴으로 피복된 니아신 함유 경구용 정제에 대하여 10정을 취하여 실험예 8과 동일한 방법으로 함량과 경도를 측정하였다.
상기 표 14에서 살펴 본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 속방성 HMG-CoA 환원억제제로 피복된 서방성 니아신을 함유하는 정제의 경도는 피복물의 조성에 큰 차이점이 나타나지 않았다. 또한 상기 표 10에서 보여지는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 심바스탄틴과 니아신의 함량평균 95%이상을 함유하고 있으며 각각의 단일정제와 비교하여 경도의 유의성을 확인할 수 있다.
<실험예 10>
상기 발명 실시예에서 제조된 속방성 HMG-CoA 환원억제제로 피복된 서방성 니아신을 함유하는 정제의 용출률을 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공장액(pH 6.8)에서 시험하였다.
일정 함량의 니아신을 함유하는 정제를 대한 약전 제 8개정 용출시험법에 따라 용출시험을 수행하였다. 구체적으로는 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제를 정확히 무게를 측정한 후에 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공장액(pH 6.8)에서 용출용액 900ml에서 패들 방법(paddle method)(100rpm)을 이용하였고, 용출온도 37±1℃에서 24시간 동안 용출시험을 진행하였다. 용출시험을 시작하고 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간부터는 1시간 간격으로 24시간까지 각각의 용출액 1ml씩을 채취한 후, 동시에 같은 양의 용출용액을 보충해 주었다. 채취한 용출액은 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하여 다음과 같은 조건으로 각각 실험하였다.
<조건>
- 컬럼 : Kromasil KR100-5C18 (250 Χ 4.6mm)
- 이동상 : pH 3.0, 0.05mol 인산이수소나트륨 : 메탄올 (4:1)을 1ℓ로 한 다음 1-옥탄설폰산나트륨 1.1g을 넣어 이동상으로 한다.
- 파장 : 262 nm
- 유속 : 1.0 ml/min
상기 발명의 실시예에서 제조된 피복물중 속방성인 심바스타틴은 용출시험액 (0.5% 라우릴황산나트륨, 0.01M 인산염 완충액, pH 7.0) 900ml를 써서 대한 약전 제 8개정 용출시험법 제2법에 따라, 매분 37±1℃에서 50회전으로 시험한다. 용출시험을 시작하고 5분 10분 15분 30분 45분후에 용출액 약 10ml을 취해 4000rpm 에서 약 2분간 원심분리하여 상등액 1ml을 100ml 용량플라스크에 넣고 아세토니트릴을 넣어 100ml로 한액을 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하여 다음과 같은 조건으로 각각 실험하였다.
<조건>
- 컬럼 : Hypersil ODS C18 (250 Χ 4.6mm)
- 이동상 : 0.025M 인산이수소나트륨(pH 4.5) : 아세토니트릴 혼합액 (35:65)
- 파장 : 238nm
- 유속 : 1.5 ml/min
- 컬럼온도 : 45℃
표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출률(%)로 환산하였다. 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제에 대하여 용출시험을 수행하였다. 그리고 물에서의 용출률만을 하기 표 15 내지 표 18에 나타내었다.
<실시예 28>
약물인 아토르바스타틴 10mg과 부형제인 탄산칼슘 33.0mg, 미결정셀룰로오스 60.0mg과 유당 32.5mg을 충분히 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 또한 과립제로서 폴리소르베이트 80 0.6mg, 붕해제로서 크로스카멜로오스나트륨 9mg을 사용하였다.
상기의 혼합물에 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스 3.0mg 을 사용하여 습식과립을 하였으며 제조된 과립은 60℃온도의 오븐에서 충분히 건조한 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘 1mg을 추가로 혼합하고 로타리 정제기를 사용하여 아토르바스타틴을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.
이후, 이와 같이 제조한 아토르바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 4의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 이층정으로 타정하였다.
<실시예 29>
실시예 28의 조성으로 제조한 아토르바스타틴을 함유한 과립물과 실시예 8의 조성으로 제조한 니아신을 함유한 과립물 각 층의 성분들을 이층정으로 타정하였다.
<실시예 30>
상기에 기술한 실시예 4의 니아신 서방정 조성물에 속방성 형태인 HMG-CoA 환원효소 억제제 아토르바스타틴으로 이루어진 피막으로 피복된 서방성 정제를 제조하였다.
실시예 4에서 제조된 조성물을 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정 제조하였다.
상기의 제조된 니아신 함유 서방성 정제를 다음과 같이 하이코터 HCT 48/60을 이용하여 피복하였다. 아토르바스타틴 10mg, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 4.0mg, 폴리에틸렌글라이콜6000 0.4mg 및 산화티탄 1.5mg을 약 5분 동안 예비 혼합한다. 이 혼합물들을 100mesh체를 통과 시킨후 정제수를 넣어 미리 무게를 달아놓은 용기에 서서히 첨가하여 혼합 물질이 완전히 분산 현탁될 때까지 혼합을 계속한다.
피복 현탁액의 제조 후, 서방성 정제를 다음과 같이 피복한다. 정제 피복기는 단일의 건형 분무바와 2.5mm 뚜껑 및 1.5mm의 노즐구가 장착되어야 한다. 기계적 조건은 팬의 속도 15 rpm, 입구 공기 온도는 60℃, 배출공기 온도는 40℃로 설정하며 냉각시 팬의 속도 3.3 rpm, 입구공기 가열을 중지, 피복된 정제의 온도는 35℃ 이하로 냉각한다.
피복된 정제는 속방형 아토르바스타틴, 서방형 니아신을 함유하며 피복된 정제 중량범위의 대략 ±10% 가 되어야한다.
<실시예 31>
상기에 기술한 실시예 8의 니아신 서방정 조성물에 속방성 형태인 HMG-CoA 환원효소 억제제 아토르바스타틴으로 이루어진 피막으로 피복된 서방성 정제를 제조하였다.
실시예 8에서 제조된 조성물을 로타리 정제기를 사용하여 니아신을 함유하는 정제를 타정 제조하였다.
상기의 제조된 니아신 함유 서방성 정제를 다음과 같이 하이코터 HCT 48/60을 이용하여 피복하였다. 아토르바스타틴 10mg, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 4.0mg, 폴리에틸렌글라이콜6000 0.4mg 및 산화티탄 1.5mg을 약 5분 동안 예비 혼합한다. 이 혼합물들을 100mesh체를 통과 시킨후 정제수를 넣어 미리 무게를 달아놓은 용기에 서서히 첨가하여 혼합 물질이 완전히 분산 현탁될 때까지 혼합을 계속한다.
피복 현탁액의 제조 후, 서방성 정제를 다음과 같이 피복한다. 정제 피복기는 단일의 건형 분무바와 2.5mm 뚜껑 및 1.5mm의 노즐구가 장착되어야 한다. 기계적 조건은 팬의 속도 15 rpm, 입구 공기 온도는 60℃, 배출공기 온도는 40℃로 설정하며 냉각시 팬의 속도 3.3 rpm, 입구공기 가열을 중지, 피복된 정제의 온도는 35℃ 이하로 냉각한다.
피복된 정제는 속방형 아토르바스타틴, 서방형 니아신을 함유하며 피복된 정제 중량범위의 대략 ±10% 가 되어야한다.
친수성 폴리머와 pH 의존성 친수성 폴리머를 포함한 그 외 폴리머 해당량 (표?)을 메탄올 적량에 녹인 후 약물(아토바스타틴)을 첨가 후 용해하여 약물코팅용액을 제조하였다. (아토바스타틴/코팅기제=1/9 중량비). 용액중의 고체성분(약물과 코팅기제)의 농도는 10%(w/v) 되도록 하였다.
<실험예 11>
본 발명의 실시예에서 아토르바스타틴 단일정, 이층정, 속방형 아토르바스타틴 피복으로 제조된 니아신을 함유하는 경구용 정제에 대하여 각각 20정씩을 취하여 ERWEKA 경도측정기를 사용하여 경도를 측정하고 함량을 다음 시험법에 따라 측정하였다.
본 발명의 실시예에서 아토르바스타틴 단일정, 이층정, 속방형 아토르바스타틴 피복으로 제조된 니아신을 함유하는 경구용 정제를 20정을 취하여 유발에서 분말로 갈았다. 상기에서 제조한 분말을 니아신으로서 500mg 1000.0mg 해당하는 양을 각각 달아 100ml 용량플라스크에 넣고 50ml물을 넣어 30분간 가온한 다음 초음파 추출한 다음 물을 넣어 100ml로 한다. 위의 용액 1ml를 정확히 취하여 100ml 용량플라스크에 넣고 물을 넣어 100ml로 한 액을 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 262nm 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 니아신의 함량을 측정하였다.
또한 상기에서 제조한 경구용 정제 10정을 500ml 용량 플라스크에 넣고 0.05M 구연산암모늄(pH7.4)/아세토니트릴 혼합액(1:1)을 넣어 잘 흔들어 녹인 후 표선을 맞춘다. 이 액 25ml를 정확히 취하여 구연산암모늄(pH7.4)/아세토니트릴 혼합액(1:1)을 넣어 100ml로 한액을 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과하여 고속액체크로마토그래피법을 이용하여 파장 244nm 영역에서 역상컬럼(C18)을 사용하여 아토르바스타틴의 함량을 측정하였다.
종래의 시판정제와 본 발명의 실시예에서 제조된 정제의 경도 평균값과 함량을 하기 표 19에 나타내었다.
상기 표 19에서 살펴 본 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조된 아토르바스타틴 단일정제는 시판정제보다 높은 경도를 나타내었다. 또한 상기 표 19에서 보여지는 바와 같이 본 발명의 실시예에서 제조한 경구용 정제는 아토르바스타틴과 니아신의 함량평균 95%이상을 함유하고 있으며 각각의 단일정제와 비교하여 경도의 유의성을 확인할 수 있다.
<실험예 12>
상기의 실시예에서 이층정, 속방형 아토르바스타틴 피복으로 제조된 니아신을 함유하는 경구용 정제에 중 서방성인 니아신의 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공장액(pH 6.8) 각각의 용출액 조건에서 하기와 같은 방법으로 용출률을 시험하였다.
일정 함량의 니아신을 함유하는 정제를 대한 약전 제 8개정 용출시험법에 따라 용출시험을 수행하였다. 구체적으로는 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제를 정확히 무게를 측정한 후에 물, 인공위액(pH 1.2), 초산 완충액(pH 4.0), 인공장액(pH 6.8)에서 용출용액 900ml에서 패들 방법(paddle method)(100rpm)을 이용하였고, 용출온도 37±1℃에서 24시간 동안 용출시험을 진행하였다. 용출시험을 시작하고 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간부터는 1시간 간격으로 24시간까지 각각의 용출액 1ml씩을 채취한 후, 동시에 같은 양의 용출용액을 보충해 주었다. 채취한 용출액은 0.45㎛ 멤브레인 필터로 여과한 후 검액으로 하여 다음과 같은 조건으로 각각 실험하였다.
<조건>
- 컬럼 : Kromasil KR100-5C18 (250 Χ 4.6mm)
- 이동상 : pH 3.0, 0.05mol 인산이수소나트륨 : 메탄올 (4:1)을 1ℓ로 한 다음 1-옥탄설폰산나트륨 1.1g을 넣어 이동상으로 한다.
- 파장 : 262 nm
- 유속 : 1.0 ml/min
상기의 실시예에서 제조된 아토르바스타틴 단일정, 이층정, 속방형 아토르바스타틴 피복으로 제조된 니아신을 함유하는 경구용 정제에 대한 용출시험은 시험액으로 물 900ml를 써서 대한 약전 제 8개정 용출시험법 제2법에 따라 매분 37±1℃에서 50회전으로 시험하였다. 용출시험 개시 5분 10분 15분 30분 45분후에 용출액 20ml를 취하여 0.45um 멤브레인 필터로 여과한다. 처음 여액 5ml를 버리고 다음의 여액을 검액으로 한다. 검액을 가지고 약전의 일반 시험법중 흡광도 측정법에 따라 물을 대조액으로 하여 244nm에서 흡광도를 측정하여 용출율을 계산한다.
표준 검량선으로부터 약물의 농도를 먼저 계산하고, 용출률(%)로 환산하였다. 본 발명의 실시예에서 제조된 정제 및 종래의 시판 정제에 대하여 용출시험을 수행하였다.
<실험예 13> : 기존 시판 제제와 본 발명의 제제의 비교용출시험
본 발명의 복합 제제에 포함되는 나이아신 제어방출형 제제 및 기존 시판 나이아신 서방형 제제가 원하는 시간 동안 (24시간 이상) 매트릭스 형태를 유지하는지 여부를 알아보기 위하여 용출 시험을 실시하였다. 나이아신이 각각 500mg씩 포함되어 있는 본 발명에 따른 복합 제제 중에 포함되는 나이아신 제어방출형 제제(나이아신 500mg, 유당 90mg, 미결정셀룰로오스 90mg, HPMC 170mg 및 스테아린산마그네슘 16mg의 조성을 가짐) 및 시판 나이아신 서방형 제제인 니아스파노TM를 각각 물 900ml, 37℃에서 50rpm으로 24시간 동안 용출 시험을 실시하였다. 용출 시험을 위해 Pharma test(Germany)사의 PT4005956을 이용하여 시험을 하였으며, 미국약전(USP)의 용출 시험 Ⅱ인 패들(paddle) 법을 사용하였다. 이후 시험 검체를 꺼내어 각각의 매트릭스 형태 유지를 확인하였다(도 1 내지 도 2). 그 결과, 시판 제제인 니아스파노TM의 경우 서서히 침식(erosion)되어 24 시간이 지난 후에는 완전히 붕해되고 분산되어 일정한 매트릭스 형태를 유지하지 못하는 반면, 본 발명에 따른 복합 제제 중에 포함되는 나이아신 제어방출형 제제는 24시간 동안 팽윤되어 일정한 매트릭스 형태를 유지함을 알 수 있었다.
<실험예 14> : 카르복시비닐 폴리머와 HPMC의 조성비에 따른 나이아신 제제의 매트릭스 형태 유지 양상 확인
카르복시비닐 폴리머와 HPMC의 조성비에 따라 나이아신 제제가 일정한 매트릭스 형태를 유지하는지 여부를 확인하기 위하여, 각각의 조성비별로 용출 시험 후 그 매트릭스 형태를 관찰하였다. 구체적으로 카르복시비닐 폴리머 : HPMC가 각각 1:1, 1:10, 1:50, 1:100, 1:150, 1:200, 10:1 및 50:1의 비율로 포함되는 나이아신 정제를 나이아신 500mg, 유당 90mg 및 스테아린산마그네슘 16mg을 기본 조성으로 하고 각각의 비율로 카르복시비닐 폴리머와 HPMC를 포함하도록 제조하여, 이들 정제를 물 900ml, 37℃에서 50rpm으로 48시간 동안 용출 시험을 실시하였다. 용출시험법은 실험예 13과 동일하다. 각 시간대별로 용출 후 육안으로 매트릭스 형태의 유지를 확인하였으며, 이때 매트릭스 형태 유지는 정제 원형을 유지함을 기준으로 하였다. 그 결과를 도 3에 기재하였다.
도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 나이아신 제제에 포함되는 카르복시비닐 폴리머 대 HPMC의 비율이 50:1 내지 1:100 범위인 경우에는 24시간 이상 나이아신 정제의 매트릭스 형태가 일정하게 유지되나, 상기 범위를 벗어나는 경우에는 매트릭스의 형태 유지 시간이 급격하게 감소됨을 알 수 있었다. 또한, 카르복시비닐 폴리머 대 HPMC의 비율이 50:1 또는 10:1 인 경우에는 비록 그 매트릭스 형태는 유지될 수 있을 것이나 이러한 비율을 가진 경우에는 나이아신의 용출 양상이 현저히 상이하게 되어 고지질혈증 등의 나이아신 적용 질환의 치료에 적합한 용출율을 나타낼 수 없음을 확인하였다(데이터 기재하지 않음). 따라서, 카르복시비닐 폴리머 : HPMC가 1:1 내지 1:100의 비율로 나이아신 조성물에 포함되는 경우에 특이적으로 나이아신 정제의 매트릭스 형태 유지와 적절한 용출 양상을 나타낼 수 있으며 만약 이 비율을 벗어나는 비율로 나이아신 정제를 제조하는 경우에는 매트릭스 형태를 원하는 시간 동안 유지할 수 없거나 형태가 유지된다 하더라도 나이아신 적용 질환의 치료에 적합한 용출율을 얻기는 힘들다.
<실험예 15> : HPMC 종류 및 함량에 따른 용출율 변화
HPMC의 종류는 치환기의 종류, 점도, SR(sustained release), 메톡실 대 하이드록시프로필기의 비율(methoxyl : hydroxypropyl) 등에 의해 여러 가지로 구분될 수 있다.
첫 번째로, 본 발명자들은 이들 중에서 HPMC의 점도에 따른 용출율 프로파일을 확인하였다. 구체적으로, 나이아신 500mg, 유당 50mg, 스테아린산마그네슘(활택제) 5mg 및 HPMC 200mg의 조성으로, HPMC의 점도(labeled viscosity)를 100, 400, 1500, 4000, 15000 및 100000으로 달리하여 각각의 나이아신 정제를 제조하였다. 이후 물 900ml에 상기 나이아신 제제를 넣고 37℃에서 50rpm으로 시간대 별로 나이아신 제제의 용출율을 측정하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 용출 시험 방법은 실험예 13과 동일하다.
두 번째로, 본 발명자들은 HPMC의 함량에 따른 용출율 프로파일을 확인하였다. 구체적으로, 나이아신 500mg, 유당 50mg, 스테아린산마그네슘 10mg 및 100000 cps의 점도를 가지는 HPMC를 포함하는 조성으로 나이아신 정제를 제조하였으며, 이때 HPMC의 함유량은 100 내지 300mg의 범위 내에서 각각 달리하였다(100, 150, 200, 250 및 300mg). 이후 물 900ml에 상기 나이아신 제제를 넣고 37℃에서 50rpm으로 시간대 별로 나이아신 제제의 용출율을 측정하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 용출 시험 방법은 실험예 13과 동일하다.
도 4 및 도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 나이아신 제제의 용출률은 HPMC의 함유량에 의해서는 크게 좌우되지 않으나, HPMC의 점도에 따라 변화함을 알 수 있었으며, HPMC의 점도가 100000 cps인 경우 나이아신 제제의 효과 및 부작용을 고려하였을 때 도출되는 가장 적절한 용출율을 나타내는 것을 알 수 있었다.
<실험예 16> : 카르복시비닐 폴리머의 함량에 따른 용출율 변화
본 발명자들은 카르복시비닐 폴리머의 함량에 따른 용출율의 변화를 관찰하기 위해 나이아신 500mg, 유당 50mg, 스테아린산 마그네슘 10mg 및 카보머(카르복시비닐 폴리머)를 포함하는 조성으로 나이아신 정제를 제조하였으며, 이때, 카보머의 함량은 10 내지 100mg에서 각각 달리하였다. 이후 인공 장액(pH 7.5) 900ml에 상기 나이아신 제제를 넣고 37℃에서 50rpm으로 시간대 별로 나이아신 제제의 용출율을 측정하였으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다. 용출 시험 방법은 용출액으로 인공 장액을 쓰는 이외에는 실험예 13과 동일하게 진행하였다.
도 6에서 알수있는 바와 같이, 나이아신 제제의 용출율은 카보머의 함량에 따라 차이를 보임을 알 수 있었다.
<실험예 17> : 약물의 종류에 따른 용출 프로파일
본 발명에 따른 카르복시비닐 폴리머와 HPMC의 조성 비율이 나이아신 외의 다른 약물에도 적용되는지 여부를 확인하기 위해 약물의 종류에 따른 용출 시험을 실시하였다. 구체적으로, 유당 90mg, 미결정셀룰로오스 90mg, HPMC 170mg 및 스테아린산마그네슘 16mg을 기본 조성으로 하고, 유효성분으로서 나이아신(500mg), 프로프라놀롤(propranolol)(50mg) 및 테오필린(theophylline)(50mg)을 포함하는 제제를 각각 제조하였다. 이후, 물 900ml에 상기 나이아신 제제를 넣고 37℃에서 50rpm으로 시간대 별로 나이아신 제제의 용출율을 측정하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 용출 시험 방법은 실험예 13과 동일하다.
도 7에서 알 수 있는 바와 같이, HPMC와 카르복시비닐 폴리머가 동일한 비율로 포함된다 하더라도 약물의 종류에 따라 각각 매우 상이한 용출 패턴을 가지며 나이아신만이 나이아신의 적절한 약효 발현 및 부작용의 감소를 위해 요구되는 용출율 범위를 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 그 결과, 나이아신의 부작용을 최소화할 수 있는 용출 프로파일을 확립하기 위해서 고안된 본 발명에 따른 HPMC와 카르복시비닐 폴리머의 조성 비율은 나이아신에만 특이적으로 적용되는 것임을 알 수 있었다.
본 발명에 따른 복합 제제는 콜레스테롤 생합성의 속도결정단계인 HMG-CoA 환원 효소를 저해하여 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, VLDL-콜레스테롤, 중성지방의 농도를 탁월하게 저하시키는 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 용출은 증가시키면서, HDL-콜레스테롤의 상승 효과가 있는 나이아신 제어방출 제제의 매트릭스의 형태가 제제의 용출이 완료되는 시점까지 유지되어 약물의 용출에 필요한 시간 동안 용출 패턴이 급격히 변화하지 않고 일정하게 원하는 용출 패턴으로 유지되어, 고지혈증 또는 동맥경화증을 효과적으로, 나이아신에 의한 부작용을 상당히 경감시켜 장기간 치료할 수 있게 하는 효과를 갖는다.
도 1 및 도 2는 기존 시판 제제인 니아스파노TM 및 본 발명의 복합제제에 포함되는 나이아신 제어방출형 제제를 24시간 동안 팽윤 시험한 후의 결과를 나타낸 사진이다.
도 3은 카르복시비닐 폴리머 대 HPMC의 비율을 달리하여 나이아신 제제를 제조한 후 이들이 일정한 매트릭스 형태를 유지하는지 여부를 시간대 별로 나타낸 그래프이다.
도 4는 HPMC의 점도를 달리하여 나이아신 정제를 제조하여 물에 넣고 용출 시험을 한 후 그 용출 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 5는 HPMC의 함량을 달리하여 나이아신 정제를 제조하여 물에 넣고 용출 시험을 한 후 그 용출 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 6은 카르복시비닐 폴리머의 함량을 달리하여 나이아신 정제를 제조한 후, 이를 인공 장액에 넣고 용출 시험을 한 후 그 용출 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 7은 동일한 카르복시비닐 폴리머 및 HPMC의 조성비를 가지는 다양한 약물에 대해 용출 시험을 한 후 그 용출 프로파일을 나타낸 그래프이다.
Claims (21)
- 나이아신, 카르복시비닐폴리머 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 나이아신 제어방출형 제제; 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하되, 카르복시비닐폴리머 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 카르복시비닐폴리머 : 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 1:1 내지 1:100인 중량비로 포함되는 것인, 고지혈증 또는 동맥경화증 치료용 제어방출형 복합 제제.
- 제1항에 있어서, 항산화제를 추가적으로 포함하는 제제.
- 제2항에 있어서, 상기 항산화제는 비타민 C, 비타민 E, 토코페롤, 쎄사몰, 진저론, 캡사이신, 퀘르세틴, 갈릭산 및 구연산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 제제.
- 제1항에 있어서, 첨가제, 붕해제, 활택제, 결합제 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 물질을 포함하는 것인 제제.
- 제4항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미결정 셀룰로오스, 크로스 포비돈 및 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산, 카르복시 메틸셀룰로오스 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소, 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 전분, 소듐 알지네이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 제제.
- 제4항에 있어서, 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 산화 실리카, 콜로이드성 이산화규소, 탈크 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드록시프로필메틸셀툴로오스의 점도는 80,000 내지 120,000 cps인 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 복합제제의 제형은 이층정 또는 피복정인 제제.
- 제8항에 있어서, 상기 피복정은 추가적으로 가소제, 필름형성제, 피복제 및 착색제를 포함하는 것인 제제.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 피복정은 나이아신을 포함하는 핵을 HMG-CoA 환원 효소 저해제가 포함된 조성물로 코팅된 것인 제제.
- 제8항에 있어서, 상기 이층정은 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 3 내지 50중량% 포함하는 제1 정제층 및 나이아신을 30 내지 70중량% 포함하는 제2 정제층으로 된 것인 제제.
- (a) 나이아신; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 카르복시비닐폴리머; 첨가제 및 붕해제를 혼합하는 단계;(b) HMG-CoA 환원 효소 억제제; 첨가제; 붕해제; 및 항산화제를 혼합하는 단계;(c) 상기 (a) 및 (b) 단계에서 제조된 혼합물 각각에 액상 용매를 첨가하여 과립을 각각 제조하는 단계; 및(c) 활택제를 혼합하여 타정하는 단계를 포함하되,이때, 카르복시비닐 폴리머와 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 카르복시비닐 폴리머 : HPMC가 1:1 내지 1:100인 중량비로 혼합되는 것인, 제1항에 따른 고지혈증 또는 동맥경화 치료용 제어방출형 복합 제제의 제조 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 (a) 및 (b) 단계에서 추가적으로 결합제를 함께 혼합시키는 것인 제조 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 액상 용매는 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합 용매로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
- (a) 나이아신 제어방출형 제제를 포함하는 핵을 제조하는 단계; 및(b) HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 조성물을 (a)에서 제조된 핵에 피복하는 단계를 포함하되,이때, 카르복시비닐 폴리머와 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 카르복시비닐 폴리머 : HPMC가 1:1 내지 1:100인 중량비로 혼합되는 것인, 제1항에 따른 고지혈증 또는 동맥경화 치료용 제어방출형 복합 제제의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 카르복시비닐폴리머 : 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 1:1.5 내지 1:50인 중량비로 포함되는 것인, 고지혈증 또는 동맥경화증 치료용 제어방출형 복합 제제.
- 제1항에 있어서, 카르복시비닐폴리머 : 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 1:1.5 내지 1:20인 중량비로 포함되는 것인, 고지혈증 또는 동맥경화증 치료용 제어방출형 복합 제제.
- 제12항에 있어서, 카르복시비닐폴리머 : 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 1:1.5 내지 1:50인 중량비로 혼합되는 것인 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 카르복시비닐폴리머 : 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 1:1.5 내지 1:20인 중량비로 혼합되는 것인 제조 방법.
- 제15항에 있어서, 카르복시비닐폴리머 : 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 1:1.5 내지 1:50인 중량비로 혼합되는 것인 제조 방법.
- 제15항에 있어서, 카르복시비닐폴리머 : 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 1:1.5 내지 1:20인 중량비로 혼합되는 것인 제조 방법.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020080051873A KR20090125660A (ko) | 2008-06-02 | 2008-06-02 | 새로운 나이아신 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 효소 억제제 복합제제 |
| PCT/KR2009/002923 WO2009148245A2 (ko) | 2008-06-02 | 2009-06-02 | 새로운 나이아신 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 효소 억제제 복합 제제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020080051873A KR20090125660A (ko) | 2008-06-02 | 2008-06-02 | 새로운 나이아신 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 효소 억제제 복합제제 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20090125660A true KR20090125660A (ko) | 2009-12-07 |
Family
ID=41398656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020080051873A KR20090125660A (ko) | 2008-06-02 | 2008-06-02 | 새로운 나이아신 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 효소 억제제 복합제제 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20090125660A (ko) |
| WO (1) | WO2009148245A2 (ko) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2216215A1 (en) * | 1997-04-05 | 1998-10-05 | Isa Odidi | Controlled release formulations using intelligent polymers having opposing wettability characteristics of hydrophobicity and hydrophilicity |
| KR20010022508A (ko) * | 1997-07-31 | 2001-03-15 | 추후보정 | 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원 효소 억제제와니코틴산 화합물의 조성물 및 야간에 1일 1회 투여하여고지질혈증을 치료하는 방법 |
| KR100593252B1 (ko) * | 2004-05-19 | 2006-06-26 | 주식회사 서울제약 | 니아신을 함유하는 제어 방출성의 경구용 제제 |
-
2008
- 2008-06-02 KR KR1020080051873A patent/KR20090125660A/ko not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-06-02 WO PCT/KR2009/002923 patent/WO2009148245A2/ko active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009148245A3 (ko) | 2010-03-04 |
| WO2009148245A4 (ko) | 2010-04-22 |
| WO2009148245A2 (ko) | 2009-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100836960B1 (ko) | 새로운 나이아신 제어방출형 제제 | |
| AU752673B2 (en) | Combinations of HMG-CoA reductase inhibitors and nicotinic acid compounds and methods for treating hyperlipidemia once a day at night | |
| JP6122098B2 (ja) | オルメサルタンメドキソミルとロスバスタチンまたはその塩とを含む医薬組成物 | |
| RU2445088C2 (ru) | Двухслойная таблетка для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, лекарственное средство и способ для профилактики сердечно-сосудистых нарушений, включая апоплексию и паралич, посредством вышеупомянутой таблетки | |
| KR101502031B1 (ko) | 약제학적 복합제제 | |
| JP2010501607A (ja) | ニソルジピンを含有する徐放性の固体状経口投与用配合剤 | |
| KR101665641B1 (ko) | 타다라필 및 암로디핀을 포함하는 복합제제 | |
| EP3313187B1 (en) | Sustained release formulation and tablets prepared therefrom | |
| WO2011098483A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin | |
| WO2007069827A1 (en) | Pharmaceutical composition with extended release layer and fast release layer for treatment of hyperlipidemia and arteriosclerosis | |
| AU2008344891A1 (en) | Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan | |
| KR20180044873A (ko) | 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제 | |
| WO2009149058A2 (en) | Modified release niacin formulations | |
| KR102306005B1 (ko) | 발사르탄 및 로수바스타틴 칼슘을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 | |
| CN110545801B (zh) | HMG-CoA还原酶抑制剂以及包含钙通道阻滞剂的复合制剂 | |
| SG190326A1 (en) | Complex formulation comprising lercanidipine hydrochloride and valsartan and method for the preparation thereof | |
| KR20090125660A (ko) | 새로운 나이아신 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 효소 억제제 복합제제 | |
| US20100144800A1 (en) | extended release tablet formulation of niacin | |
| KR20120120519A (ko) | 나이아신 및 ＨＭＧ－ＣｏＡ 환원 효소 억제제를 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법 | |
| KR100593252B1 (ko) | 니아신을 함유하는 제어 방출성의 경구용 제제 | |
| KR20110132171A (ko) | 니아신 함유 복합 제어방출성 제제 | |
| JP2015503555A (ja) | ボセンタン制御放出性経口製剤 | |
| KR101883091B1 (ko) | 안지오텐신 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효성분으로 함유하는 이층정 복합제제 및 이의 제조방법 | |
| WO2022123592A1 (en) | Stable pharmaceutical composition of azilsartan medoxomil or pharmaceutical acceptable salt and processes for preparing thereof | |
| KR100676917B1 (ko) | 염산레르카니디핀 함유 제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20080602 |
|
| PA0201 | Request for examination | ||
| PG1501 | Laying open of application | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20100621 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20101129 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20100621 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |