[go: up one dir, main page]

SK288378B6 - Použitie chinazolínových derivátov ako inhibítorov angiogenézy - Google Patents

Použitie chinazolínových derivátov ako inhibítorov angiogenézy Download PDF

Info

Publication number
SK288378B6
SK288378B6 SK50002-2013A SK500022013A SK288378B6 SK 288378 B6 SK288378 B6 SK 288378B6 SK 500022013 A SK500022013 A SK 500022013A SK 288378 B6 SK288378 B6 SK 288378B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methoxy
fluoro
mmol
solution
mixture
Prior art date
Application number
SK50002-2013A
Other languages
English (en)
Other versions
SK500022013A3 (en
Inventor
Laurent François André Hennequin
Darren Mckerrecher
Patrick Ple
Elaine Sophie Elizabeth Stokes
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK500022013A3 publication Critical patent/SK500022013A3/sk
Publication of SK288378B6 publication Critical patent/SK288378B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

Opisuje sa použitie zlúčeniny 4-(4-fluór-2-metylindol-5- yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidín-1-yl)propoxy)chinazolín alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli a jedného alebo viacerých terapeutických činidiel zvolených z (i) ďalšieho antiangiogénneho činidla, ktoré pôsobí mechanizmom odlišným ako inhibícia VEGF receptorov tyrozínkinázy; (ii) cytostatického činidla; (iii) antiproliferačného/antineoplastického liečiva alebo ich kombinácie; (iv) modifikátora biologickej odozvy; a (v) protilátky; na výrobu liečiva na poskytnutie antiangiogénneho účinku a/alebo účinku zníženia permeability ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek; a tiež na výrobu liečiva na liečenie rakoviny teplokrvných živočíchov, ako je človek. Rakovinou je predovšetkým rakovina hrubého čreva, prsníka, prostaty, pľúc alebo kože.

Description

Predložený vynález sa týka použitia chinazolínových derivátov pri príprave liekov, ktoré znižujú angiogenézu a/alebo priepustnosť ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Doterajší stav techniky
Normálna angiogenéza hrá dôležitú úlohu v rôznych procesoch vrátane vývoja embrya, hojenia rán a niektorých zložiek reprodukčnej schopnosti samíc. Nežiaduca a patologická angiogenéza je spojená s ochoreniami vrátane diabetickej retinopatie, psoriázy, rakoviny, reumatoidnej artritídy, aterómu, Kaposiho sarkómu a hemangiómu (Fan a kol., 1995, Trends Pharmacol. Sci., 16:57-66; Folkman, 1995, Náture Medicíne 1:2731). Predpokladá sa, že zmena priepustnosti ciev hrá úlohu v normálnych aj patologických fyziologických procesoch (Cullinan-Bove a kol., 1993, Endocrinology 133, 829-837; Senger a kol., 1993, Cancer a Metastasis Reviews, 12, 303-324). Niektoré polypeptidy, ktoré majú endoteliálnu aktivitu, podporujúcu bunkový rast, obsahujú kyslé a zásadité fibroblastové rastové faktory (aFGF & bFGF) a cievny endoteliálny rastový faktor (VEGF). Následkom obmedzeného výskytu ich receptorov je aktivita rastového faktora VEGF, oproti aktivite FGF, relatívne špecifická k endoteliálnym bunkám. Nedávne výsledky ukazujú, že VEGF je dôležitým stimulátorom normálnej aj patologickej angiogenézy (Jakeman a kol., 1993, Endocrinology, 133:848859; Kolch a kol., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) a cievnej priepustnosti (Connolly a kol., 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). Antagonizmus pôsobenia VEGF vylúčením VEGF protilátkou môže vyústiť do inhibície nádorového bujnenia (Kim a kol., 1993, Náture 362: 841-844). Bázický FGF (bFGF) je silný stimulátor angiogenézy (napríklad Hayek a kol., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147:876-880) a zvýšené úrovne FGF sa našli v sére (Fujimoto a kol., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392) a močovine (Nguyen a kol., 1993, J. Natl. Cancer. Inst. 85:241-242) pacientov s rakovinou.
Receptory tyrozinkináz (RTK) sú dôležité pri prenose biochemického signálu cez plazmatickú membránu buniek. Tieto transmembránové molekuly sa skladajú z extracelulárnych domén ligand-väzba pripojených cez úsek v plazmatickej membráne k intracelulárnej tyrozinkinázovej doméne. Výsledkom väzby ligandu k receptoru je stimulácia aktivity tyrozínkinázy spojenej s receptorom, čo vedie k fosforylácii tyrozínových zvyškov na receptore a na iných intracelulárnych molekulách. Tieto zmeny vo fosforylácii tyrozínu vyvolajú signalizačnú kaskádu, ktorá vedie k rôznym bunkovým odpovediam. Dodnes sa identifikovalo najmenej 19 rôznych podskupín RTK, definovaných homológiou aminokyselinovej sekvencie. Jedna z týchto podskupín práve obsahuje fms receptory podobné tyrozínkináze, receptory obsahujúce vloženú kinázovú doménu Fit a Fit 1, KDR (tiež označený ako Flk 1) a ďalšie receptory fms podobné tyrozínkináze. Dve z nich, týkajúce sa RTK, Fit a KDR, sa ukázali, že veľmi silne viažu VEGF (De Vrieš a koľ, 1992, Science 255: 989-991; Terman a koľ, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Väzba VEGF k týmto receptorom vyskytujúca sa u rôznych buniek je spojená so zmenami v tyrozínfosforylačnom stave bunkových proteínov a v toku vápnika.
Tento vynález je založený na objavení zlúčenín, ktoré prekvapujúco inhibujú účinky VEGF, majú schopnosť liečiť ochorenia spojené s angiogenézou a/alebo zvýšenou priepustnosťou ciev, ako je rakovina, diabetes, psoriáza, reumatoidná artritída, Kaposiho sarkóm, hemangióm, akútna a chronická nefŕopatia, eteróm, restenóza tepien, akútne zápaly, nadmerná tvorba jaziev a zrastov, endometrióza, dysfunkčné maternicové krvácanie a očné ochorenia spojené s proliferáciou sietnicových ciev.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka použitia zlúčeniny vzorca I:
(I), kde:
kruh C je indol-5-yl;
Zje-O-;
n je 2;
m je 2;
R2 je 6-metoxy a 7-(3-(pyrolidín-l-yl)propoxy)
R1 je 4-fluoro a 2-metyl;
čo predstavuje 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidín-l-yl)propoxy)chinazolín; alebo jej soli, na výrobu liečiva na poskytnutie antiangiogénneho účinku a/alebo účinku zníženia permeability ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Podľa tohto vynálezu sa poskytuje použitie zlúčeniny 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidín-l-yl)propoxy)chinazolín alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a jedného alebo viacerých terapeutických činidiel zvolených z (i) ďalšieho antiangiogénneho činidla, ktoré pôsobí mechanizmom odlišným ako inhibícia VEGF receptorov tyrozinkinázy;
(ii) cytostatického činidla;
(iii) antiproliferačného/antineoplastického liečiva alebo ich kombinácie;
(iv) modifikátora biologickej odozvy; a (v) protilátky;
na výrobu liečiva na poskytnutie antiangiogénneho účinku a/alebo účinku zníženia permeability ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Podľa ďalšieho aspektu poskytuje tento vynález použitie zlúčeniny 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidín-l-yl)propoxy)chinazolín alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a jedného alebo viacerých terapeutických činidiel zvolených z (i) ďalšieho antiangiogénneho činidla, ktoré pôsobí mechanizmom odlišným ako inhibícia VEGF receptorov tyrozinkinázy;
(ii) cytostatického činidla;
(iii) antiproliferačného/antineoplastického liečiva alebo ich kombinácie;
(iv) modifikátora biologickej odozvy; a (v) protilátky;
na výrobu liečiva na liečenie rakoviny teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Predložený vynález sa týka zlúčenín vzorca (I) a ich solí. Soli na použitie vo farmaceutických kompozíciách budú farmaceutický prijateľné soli, ale pri príprave zlúčenín vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných solí sa môžu použiť tiež ostatné soli. Farmaceutický prijateľné soli môžu, napríklad, zahŕňať adičné soli s kyselinami zlúčenín vzorca (I), ako sú definované skôr, ktoré sú dostatočne zásadité na tvorbu takýchto solí. Medzi také soli kyselín patria napríklad soli anorganických alebo organických kyselín, ktoré tvoria farmaceutický prijateľné anióny, ako sú soli s halogenovodíkmi (najmä kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou bromovodíkovou, z ktorých sú výhodnejšie soli s kyselinou chlorovodíkovou) alebo soli s kyselinou sírovou alebo kyselinou fosforečnou, alebo soli s kyselinou trifluóroctovou, kyselinou citrónovou alebo kyselinou maleínovou. Ďalej, ak sú zlúčeniny vzorca (I) dostatočne kyslé, môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli s anorganickými látkami alebo organickými zásadami za vzniku farmaceutický prijateľného katiónu. Medzi také soli patria napríklad soli alkalických kovov, ako je sodná alebo draselná soľ, soli kovov alkalických zemín, ako je vápenatá alebo horečnatá soľ, amóniové soli alebo napríklad soli s metylamínom, dimetylamínom, trimetylamínom, piperidínom, morfolínom alebo tris-(2-hydroxyetyl)amínom.
Zlúčenina vzorca (I) alebo jej soľ a ďalšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu (ktoré budú definované ďalej) sa môžu pripraviť podľa akéhokoľvek postupu, ktorý je známy na prípravu chemicky príbuzných zlúčenín. Medzi také postupy patria napríklad tie, ktoré sú opísané v európskej patentovej prihláške číslo 0520722, 0566226, 0602851 a 0635498. Také postupy zahŕňajú napríklad syntézu v pevnej fáze. Tieto postupy poskytujú ďalšie charakteristiky podľa predloženého vynálezu a sú opísané ďalej. Potrebné východiskové látky je možné získať pomocou postupov bežných v organickej chémii. Príprava týchto východiskových látok je opísaná v spojení s príkladmi, ktoré nie sú pre predložený vynález obmedzujúce. Alternatívne je možné získať východiskové látky pomocou postupov, ktoré sú analogické opísaným postupom, a ktoré sú v organickej chémii známe.
Ak sa požadujú farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny vzorca (I), môžu sa získať napríklad reakciou uvedenej zlúčeniny, napríklad s kyselinou, pomocou obvyklého postupu, pričom kyselina obsahuje farmaceutický prijateľný anión.
Identifikácia zlúčenín, ktoré účinne inhibujú aktivitu tyrozinkinázy spojenú s VEGF receptormi, ako je Fit a/alebo KDR, a ktoré inhibujú angiogenézu a/alebo zvýšenú priepustnosť ciev, je žiaduca a je predmetom predloženého vynálezu.
Tieto vlastnosti sa môžu testovať napríklad s použitím postupov opísaných ďalej.
(a) In vitro test inhibície receptora tyrozínkinázy
Táto skúška stanoví schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať aktivitu tyrozínkinázy. DNA kódujúca VEGF, FGF alebo receptor epidermálneho rastového faktora (EGF) cytoplazmatických domén sa môžu získať totálnou syntézou génu (Edwards M., International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) alebo klonovaním. Potom sa môžu kultivovať vo vhodnom kultivačnom prostredí, pričom sa získa polypeptid s aktivitou tyrozínkinázy. Napríklad VEGF, FGF a EGF receptor cytoplazmických domén, ktoré sa získali pomocou expresie rekombinantného proteínu v bunkách hmyzu, vykázali skutočnú aktivitu tyrozínkinázy. V prípade VEGF receptora Fit (číslo v génovej banke X51602), 1,7 kb fragment DNA kódujúci väčšinu cytoplazmatických domén, začínajúcich metionínom 783 a obsahujúcich koncový kód opísaný Shibuya a kol., (Oncogene, 1990, 5: 519-524), sa izoluje z cDNA a klonuje sa na bacilovírusový prenosový vektor (napríklad pAcYMl (pozri Baculovirus Expression System: A Faboratory Guide, F.A. King a R.D. Possee, Chapman a Halí, 1992) alebo pAc360 alebo pBlueBacHis (dostupný od Invitrogen Corporation)). Takto vybudovaný rekombinant sa prevedie na bunky jedinca (napríklad Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) s vírusovou DNA (napríklad Pharmingen BaculoGold) a pripraví sa rekombinant bacilovírusu. (Podrobnosti metód na prípravu rekombinantu molekúl DNA a príprava a použitie rekombinantu bacilovírusu sú uvedené napríklad v Sambrook a kol., 1989, Molecular cloning-A Faboratory Manual, 2. vydanie, Cold Spring Harbour Faboratory Press a O'Reilly a kol., 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Faboratory Manual, W.H. Freeman a kol., New York). Pre ďalšie tyrozínkinázy na použitie pri testoch môžu byť cytoplazmatické fragmenty pochádzajúce od metionínu 806 (KDR, číslo v génovej banke F04947) a metionínu 668 (EGF receptor, číslo v génovej banke X00588) a metionín 399 (FGFR1 receptor, číslo v génovej banke X51803) klonované a kultivované podobným spôsobom.
Na určenie aktivity cFlt tyrozínkinázy sa bunky Sf21 infikujú cFtl rekombinantným vírusom pri multiplicite infikácie 3 a odoberú sa po 48 hodinách. Odobraté bunky sa premyjú ľadovo studeným roztokom fosfátového pufrového fyziologického roztoku, (PBS) (10 mM fosforečnanu sodného pF 7,4, 138 mM NaCl, 2,7 mM KC1), resuspendujú sa v ľadovo studenom HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 % obj./obj. glycerol, 1 % obj./obj. Triton X100, 1,5 mM MgCl2, 1 mM etylénglykol-bis(|i-arninoetyléteij-\,\,-Ν',Ν'-tetraoctová kyselina (EGTA), 1 mM PMSF (fenylmetylsulfonylfhiorid); PMSF sa pridá tesne pred použitím z čerstvo pripraveného 100 mM roztoku v metanole) s použitím 1 ml HNTG/PMSF na 10 miliónov buniek. Suspenzia sa odstreďuje 10 minút pri 13000 otáčkach za minútu pri 4 °C, supernatant (zásoba enzýmov) sa vyberie a skladuje v alikvotných dieloch pri -70 °C. Každá nová dávka zásobného enzýmu sa titruje pri skúške zriedeným riedidlom enzýmu (100 mM Hepes pH 7,4, 0,2 mM Na3VO4, 0,1 % obj./obj. Triton x'00, 0,2 mM ditiotreitol). Pre typickú dávku sa zásobný enzým zriedi 1 ku 2 000 a pre každú skúšobnú jamku sa použije 50 μΐ zriedeného enzýmu.
Zásobný roztok substrátového roztoku sa pripraví z náhodného kopolyméru obsahujúceho tyrozín, napríklad Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), skladovaného ako 1 mg/ml roztoku v PBS pri -20 °C a zriedeného 1:500 PBS na pokrytie dosky.
Jeden deň pred testom sa do všetkých jamiek testovacej dosky nanesie 100 μΐ zriedeného substrátového roztoku (Nunc maxisorp 96 jamiek), táto doska sa utesní a cez noc sa skladuje pri 4°C.
V deň testu sa substrátový roztok vyleje a testovacia doska sa raz premyje PBST (PBS obsahujúci 0,05 % objemového Tween 20) a raz 50 mM roztokom Hepes s pH 7,4.
Testované zlúčeniny sa zriedia 10 % dimetylsulfoxidom (DMSO) a 25 μΐ zriedenej zlúčeniny sa prevedie do jamiek premytých testovacích dosiek. Kontrolné jamky obsahujú namiesto zlúčeniny 10 % dimetylsulfoxid. Do všetkých jamiek okrem kontrolnej, ktorá obsahuje MnCl2 bez ATP, sa pridá 25 μΐ 40 mM roztoku MnCl2 obsahujúceho 8 μιηοΙ adenozín-5'-trifosfátu (ATP). Reakcia začne pridaním 50 μΐ čerstvo zriedeného enzýmu do každej jamky a dosky sa inkubujú pri teplote miestnosti 20 minút. Tekutina sa potom vyleje a jamky sa dvakrát premyjú PBST. Do každej jamky sa pridá 100 μΐ myšej IgG antifosfotyrozínovej protilátky (Upstate Bio-technology lnc., produkt 05-321) zriedenej 1:6000 pomocou PBST obsahujúcej 0,5 % hmotnosť/objem hovädzieho albumínového séra (BSA) a dosky sa 1 hodinu inkubujú pri teplote miestnosti. Potom sa roztok vyleje a jamky sa premyjú dvakrát PBST. Potom sa pridá 100 μΐ chrenovou peroxidázou (HRP) spojenej ovčej antimyšej Ig protilátky (Amersham produkt NXA 931) zriedenej 1:500 pomocou PBST obsahujúcej 0,5 % w/v hmotnosť/objem BSA a dosky sa 1 hodinu inkubujú pri teplote miestnosti. Potom sa roztok vyleje a jamky sa premyjú dvakrát PBST. Potom sa do každej jamky pridá 100 μΐ 2,2'-azino-bis(3-etylbenztiazolín-6-sulfónovej) kyseliny (ABTS) čerstvo pripravenej z jednej 50 mg ABTS tablety (Boehringer 1204 521) v 50 ml čerstvo pripraveného 50 mM fosfát-citrát pufra pH 5,0 + 0,03 % perborátu sodného (pripraveného z 1 fosfát-citrátového pufra a kapsuly perborátu sodného (PCSB - Sigma P4922) na 100 ml destilovanej vody). Dosky sa potom inkubujú 20-60 minút pri teplote miestnosti, pokiaľ optická hustota kontrolnej jamky meraná pri 405 nm nedosiahne približne hodnotu 1,0. Hodnoty vzoriek „blank“ (bez ATP) a „total“ (bez zlúčeniny) sa použijú na stanovenie zrieďovacieho pomeru, pri ktorom testovaná zlúčenina indukuje 50 % inhibíciu aktivity enzýmu.
(b) In vitro HUVEC proliferačný test
Tento test stanoví schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať rastovým faktorom stimulovanú proliferáciu ľudských endotelových žilových buniek pupočnej šnúry (HUVEC).
HUVEC bunky sa izolujú v MCDB 131 (Gibco BRIL) + 7,5 % objemovo plodového teľacieho séra (FCS) a nanesú sa (v rade 2 až 8) v MCDB 131 + 2 % objemovo FCS + 3 pg/rnl heparín + 1 pg/ml hydrokortizónu pri koncentrácii 1000 buniek/jamka na 96 jamkovú dosku. Po minimálne 4 hodinách sa pridá vhodný rastový faktor (to znamená VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml alebo B-FGF 0,3 ng/ml) a testovaná zlúčenina. Kultúry sa potom inkubujú 4 dni pri 37 °C a 7,5 % CO2. Štvrtý deň sa kultúry očkujú 1 pCi/jamka tritiovaným tymidínom (Amersham produkt TRA 61) a inkubujú sa 4 hodiny. Bunky sa spracujú pomocou aparátu Tomtek a potom testujú na inkorporáciu trítia pomocou β-counteru. Inkorporácia rádioaktivity do buniek, vyjadrená ako cpm sa použije na hodnotenie inhibície rastovým faktorom stimulovanej proliferácie vyvolanej zlúčeninou.
(c) Model in vivo pevného nádorového ochorenia
Tento test stanoví kapacitu zlúčenín inhibovať rast pevného nádora.
Xenoimolantáty nádoru CaLu-6 sa zavedú do boku samíc atymických švajčiarskych nu/nu myší subkutánnou injekciou lxlO6 CaLu-6 buniek/myš v 100 μΐ 50 % (objem/objem) roztoku Martigel v sére bez kultúrneho média. Desať dní po bunkovom implantáte sa myši rozdelia do skupín po 8 až 10, aby sa dosiahli porovnateľné hodnoty priemerných objemov. Nádory sa merajú s použitím vernier kaliperu a objemy sa vypočítajú ako: (lxw)xJ(lxw)x(7i/6), kde 1 je najdlhší priemer a w je priemer, ktorý je kolmý k najdlhšiemu. Zlúčeniny sa podávali denne, minimálne 21 dní a kontrolná skupina obdržala riedidlo pre zlúčeninu. Nádory sa merali dvakrát týždenne. Úroveň inhibície rastu sa počítala porovnaním objemu stredného nádoru kontrolnej skupiny proti liečenej skupine, s použitím testu Študent T a/alebo Mann-Witney Rank Sum Test. Inhibičný účinok zlúčeniny použitej na liečbu sa pokladá za podstatný, keď p<0,05.
Poskytuje sa farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ktorá je definovaná skôr, v spojení s farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom.
Kompozícia môže byť vo forme vhodnej na orálne podávanie, napríklad vo forme tabliet alebo toboliek, na parenterálne podávanie (vrátane vnútrožilového, podkožného, medzisvalového, cievneho alebo infúzneho) vo forme sterilného roztoku, suspenzie alebo emulzie, na miestne podávanie vo forme masti alebo krému alebo na rektálne podávanie vo forme čapíkov. Vo všeobecnosti, uvedené kompozície sa môžu pripraviť bežným spôsobom s použitím obvyklých excipientov.
Kompozície podľa tohto vynálezu sú výhodne upravené do jednotlivých dávkových foriem. Zlúčenina sa normálne bude podávať teplokrvným živočíchom v dávkach 5 až 5000 mg na štvorcový meter povrchu tela živočícha, to znamená asi 0,1 až 100 mg/kg. Jednotlivou dávkou je napríklad 1 až 100 mg/kg, výhodne 1 až 50 mg/kg a toto množstvo normálne predstavuje terapeuticky účinné množstvo. Jednotlivá dávková forma, ako je tableta alebo tobolka, bude obvykle obsahovať 1 až 250 mg aktívnej zložky.
V súlade s ďalším aspektom predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ktorá je definovaná vyššie na liečenie ľudí a zvierat.
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú aktivitu VEGF receptora tyrozinkinázy, a preto sú zaujímavé ich antiangiogénne účinky a/alebo ich schopnosť spôsobiť zníženie priepustnosti ciev.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie ako liečivo, vhodne zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na poskytnutie antiangiogénneho účinku a/alebo účinku zníženia permeability ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Ďalší aspekt podľa predloženého vynálezu teda poskytuje použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na poskytnutie antiangiogénneho účinku a/alebo účinku na zníženie permeability ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Ako je uvedené, veľkosť dávky potrebná na liečenie alebo profylaxiu prípadných ochorení bude nutne závisieť od pacienta, spôsobu podávania a druhu liečeného ochorenia. Denná dávka sa výhodne pohybuje v rozsahu 1 až 50 mg/kg. Denná dávka sa bude meniť v závislosti od pacienta, konkrétneho spôsobu podávania a druhu liečeného ochorenia. Optimálnu dávku preto určí lekár, ktorý lieči konkrétneho pacienta.
Antiangiogénna a/alebo priepustnosť ciev znižujúca liečba definovaná skôr sa môže použiť ako samostatná terapia alebo môže zahŕňať jednu alebo viac ďalších látok a/alebo spôsobov liečby okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Táto súčasná liečba sa môže dosiahnuť pomocou súbežného, súsledného alebo oddeleného podávania jednotlivých zložiek liečby. V oblasti liečebnej onkológie je bežné používať kombináciu rôznych foriem liečby na liečbu každého pacienta s nádorom. V onkológii môžu byť inými zložkami také súbežné liečby okrem antiangiogénnej liečby a/alebo liečby na zníženie priepustnosti ciev použité nasledujúce terapie: chirurgický zásah, rádioterapia alebo chemoterapia. Pre chemoterapiu sa môžu použiť tri hlavné skupiny liečebných činidiel:
(i) iné antiangiogénne činidlá, ktoré pôsobia iným mechanizmom ako látky definované v predloženom vynáleze, (napríklad linomid, inhibítory funkcie integrinu ανβ3, angiostatín, razoxín, talidomid), a zahŕňajúce činidlá zamerané na cievy (napríklad combretastín fosfát a činidlá poškodzujúce cievy, opísané v medzinárod5 nej patentovej prihláške č. WO 99/02166, ktorá je tu uvedená ako odkaz (napríklad N-acetylcolchinol-O-fosfát));
(ii) cytostatické činidlá, ako sú antiestrogény (napríklad tamoxifén, toremifén, raloxifén, droloxifén, jodoxyfén), progesteróny (napríklad megestrolacetát), inhibítory aromatázy (napríklad anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogesteróny, antiandrogény (napríklad flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát), LHRH agonisty a antagonisty (napríklad goserelinacetát, luprolid), inhibítory testosterón-5a-dihydroreduktázy (napríklad finasterid, antiinvázne činidlá (napríklad inhibítory metaloproteináz ako marimastát a inhibítory funkcie receptora urokináz plasminogen aktivátora) a inhibítory funkcie rastového faktora (rastový faktor zahŕňa napríklad rastový faktor odvodený od doštičiek a hepatocytový rastový faktor, ako sú inhibítory zahŕňajúce protilátky rastového faktora, receptory protilátok rastového faktora, inhibítory tyrozinkinázy a inhibítory serín/treonín kinázy); a (iii) antiproliferačné/antineoplastické liečivá a ich kombinácie, ktoré sa používajú v liečebnej onkológii, ako sú antimetabolity (napríklad antifoláty ako metotrexát, fluórpyrimidíny ako 5-fluóruracyl, purín a analógy adenozínu, cytozín arabinozid); protinádorové antibiotiká (napríklad antracyklíny ako doxorubicín, daunomycín, epirubicín a idarubicín, mitomycín-C, dactinomycín, mitramycín); deriváty platiny (napríklad cisplatín, carboplatín), alkylačné činidlá (napríklad nitrogén mustard, melpalan, chlorambucil, busulpan, cyklofosfamid, ifofsfamid, nitrózomočovina, tiotepa); antimitotické činidlá (napríklad vinea alkaloidy ako vinerisitín a taxoidy ako taxol, taxoter); inhibítory topoizomeráz (napríklad epipodopylotoxíny ako etopozid a tenipozid, amsacrine, topotecan a tiež irinotecan); tiež enzýmy (napríklad asparagináza); a inhibítory tymidylát syntázy (napríklad raltitrexed);
(iv) modifikátory biologickej odozvy (napríklad interferon); a (v) protilátky (napríklad edrecolomab).
Taká súbežná liečba sa napríklad môže dosiahnuť súčasným, postupným alebo oddeleným podaním zlúčeniny vzorca (I), ako je definovaná vyššie a činidlami zameranými na cievy, ako sú činidlá opísané vo WO 99/02166 ako je N-acetylcolchinol-O-fosfát (príklad 1 WO 99/02166).
Ako je uvedené, zlúčeniny definované podľa predloženého vynálezu majú zaujímavé antiangiogénne účinky a/alebo účinky znižujúce priepustnosť ciev. Očakáva sa, že tieto zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú využiteľné pri liečbe mnohých ochorení vrátane rakoviny, diabetu, psoriázy, reumatoidnej artritídy, Kaposiho sarkómu, hemangiómu, akútnej a chronickej nefropatie, aterómu, arteriálnej restenózy, autoimúnnych ochorení, akútnych zápalov, nadmernej tvorby jaziev a zrastov, endometriózy, dysfunkčného maternicového krvácania a očných ochorení s proliferáciou sietnicových ciev. Od zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa najmä očakáva, že výhodne spomalia rast primárnych a opakovaných nádorov, napríklad hrubého čreva, prsníka, prostaty, pľúc a kože. Výhodnejšie sa od týchto zlúčenín očakáva, že budú inhibovať rast primárnych a opakovaných nádorov, ktoré sú spojené s VEGF, najmä nádorov, ktoré sú význačne závislé na VEGF z hľadiska ich rastu a rozšírenia vrátane napríklad určitých nádorov hrubého čreva, prsníka, prostaty, pľúc a kože.
Je potrebné poznamenať, že použitý termín éter označuje dietyléter.
Príprava 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidín-l-yl)propoxy)chinazolínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli je v ďalšej časti ilustrovaná príkladmi, v ktorých, ak nie je uvedené inak:
(i) odparovanie sa uskutočňovalo na rotačnej vákuovej odparke a spracovanie zmesi sa uskutočňovalo po odstránení zvyšných pevných podielov (ako je sušidlo) filtráciou;
(ii) operácie sa uskutočňovali pri teplote miestnosti, čo je teplota 18-25 °C, a v atmosfére inertného plynu, ako je argón;
(iii) stĺpcová flash-chromatografia a strednotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) sa uskutočňovali na Merck silikagéli (art. 9395) alebo na reverznej fáze Merck Lichroprep RP-18 (art. 9303) od firmy E. Merck, Darmstadt, Germany;
(iv) výťažky sú uvedené len na ilustráciu a nie sú to nevyhnutne maximálne dosiahnuteľné hodnoty;
(v) teploty topenia nie sú korigované a stanovili sa na automate Mettler SP62, na prístroji s olejovým kúpeľom alebo na Kofflerovom bloku;
(vi) štruktúra výsledných produktov vzorca (I) sa potvrdila jadrovou magnetickou rezonanciou (NMR) a hmotnostným spektrom; hodnoty posunov protónovej magnetickej rezonancie sa merali na δ škále a multiplicita signálov je vyjadrená nasledovne: s-singlet; d-dublet; t-triplet; m-multiplet; br-široký; q-kvartet, kvin, kvintet;
(vii) intermediáty neboli všeobecne celkom charakterizované a čistota sa odhadla podľa chromatografie na tenkej vrstve (TLC), kvapalinovej chromatografie s vysokým rozlíšením (HPLC), infračervenej (IR) alebo NMR analýzy;
(viii) HPLC sa uskutočňovala pri 2 rôznych podmienkach:
1) na kolóne TSK Gel super ODS 2 μΜ 6,4 mm x 5 cm, eluovaním s gradientom metanolu vo vode (obsahujúcej 1 % kyseliny octovej) 20 až 100 % v priebehu 5 minút. Prietoková rýchlosť 1,4 ml/min. Detekcia: U. V. pri 254 nm a detekciou rozptylu svetla;
2) na kolóne TSK Gel super ODS 2 μΜ 6,4 mm x 5 cm, eluovaním s gradientom metanolu vo vode (obsahujúcej 1 % kyseliny octovej) 0 až 100 % v priebehu 7 minút. Prietoková rýchlosť 1,4 ml/min. Detekcia: U.V. pri 254 nm a detekciou rozptylu svetla;
(ix) petroléter sa týka frakcie s bodom varu v rozsahu 40 až 60 °C;
(x) používajú sa nasledujúce skratky:
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
TFA kyselina trifluóroctová
NMP l-metyl-2-pyrolidón
THF tetrahydrofurán
HMDS 1,1,1,3,3,3-hexametyldisilazán
HPLC RT retenčný čas HPLC
DEAD dietylazodikarboxylát
DMA dimetylacetamid
DMAP 4-dimetylaminopyridín
Príklady uskutočnenia vynálezu
Toto je vylúčená patentová prihláška z PP 1140-2001, preto sú v tomto texte ponechané z pôvodnej patentovej prihlášky len príklady 9, 10, 237 a 240. Príklady 9, 10 a 237 sú tu ponechané ako referenčné príklady.
Príklad 1 (pôvodný príklad 9) - referenčný
Suspenzia 4-chlór-6-metoxy-7-(3-pyrolidín-l-yl)propoxy)chinazolínu (0,13 g, 0,4 mmol), 5-hydroxy-2-metylindolu (74 mg, 0,5 mmol) a uhličitanu draselného (83 mg, 0,6 mmol) v DMF (1,5 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote 100 °C. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá voda (20 ml). Zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri teplote 60 °C. Získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (80 mg, 46 %).
’H NMR spektrum: (DMSOdg, CF3CO2D) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,05 - 2,2 (m, 2H); 2,25-2,4 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,05-3,2 (m, 2H); 3,35-3,5 (m, 2H); 3,65-3,75 (m, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,35-4,5 (t, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)+.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Zmes 4-hydroxy-3-metoxybenzoovej kyseliny (8,4 g, 50 mmol), 3-(pyrolidín-l-yl)propylchloridu (14,75 g, 0,1 mol) (J. Am. Chem. Soc. 1955,. 77, 2272), uhličitanu draselného (13,8 g, 0,1 mol) a jodidu draselného (1,66 g, 10 mmol) v DMF (150 ml) sa mieša a 3 hodiny zahrieva pri teplote 100 °C. Zmes sa potom ochladí, nerozpustné zložky sa odstránia filtráciou a prchavé látky z filtrátu sa odstránia odparením. Zvyšok sa rozpustí v etanole (75 ml), pridá sa 2M vodný hydroxid sodný (75 ml) a zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 90 °C. Zmes sa koncentruje odparením, okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, premyje sa éterom a potom sa čistí na Diaion (obchodná značka Mitsubishi) HP20SS živicovej kolóne za eluovania vodou a potom s gradientom metanolu (0 na 25 %) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,2). Metanol sa odstráni odparením a vodný zvyšok sa lyofilizuje a získa sa hydrochlorid 3-metoxy-4-(3-pyrolidín-l-yl)propoxy)benzoovej kyseliny (12,2 g, 77 %).
’H NMR spektrum: (DMSOdg, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d,lH); 7,48 (s, 1H); 7,59 (d, 1H).
MS (El): 279 (M')+.
Dymivá kyselina dusičná (2,4 ml, 57,9 mmol) sa pri teplote 0 °C pomaly pridá k roztoku hydrochloridu 3-metoxy-4-(3-(pyrolidín-l-yl)propoxy)benzoovej kyseliny (12,15 g, 38,17 mmol) v TFA (40 ml). Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. TFA sa odstráni odparením a k zvyšku sa pridá zmes ľad/voda. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Pevný zvyšok sa rozpustí v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,2) naleje sa do Diaion (obchodná značka Mitsubishi) HP20SS živicovej kolóny a eluuje sa metanolom (gradient 0 na 50 %) vo vode. Koncentráciou frakcií odparením sa získa zrazenina, ktorá sa odoberie filtráciou a suší vo vákuu nad oxidom fosforečným. Tak sa získa hydrochlorid 5-metoxy-2-nitro-4-(3-(pyrolidín-l-yl)propoxy) benzoovej kyseliny (12,1 g, 90 %).
’H NMR spektrum: (DMSOdg, TFA) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,1-2,2 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H).
Roztok hydrochloridu 5-metoxy-2-nitro-4-(3-(pyrolidín-l-yl)-propoxy)benzoovej kyseliny (9,63 g, 24 mmol) v tionylchloride (20 ml) a DMF (50 μΐ) sa zahrieva 1,5 hodiny pri teplote 40 °C. Prebytok tionylchloridu sa odstráni odparením a azeotropovaním toluénom (x2). Výsledná pevná látka sa suspenduje v THF (250 ml) a zmesou sa 30 minút prebublávajú metylénchlorid (100 ml) a amoniak a zmes sa mieša pri teplote okolia ďalšiu 1,5 hodinu. Prchavé látky sa odstránia odparením, zvyšok sa rozpustí vo vode a nanesie sa na Diaion (obchodná značka Mitsubishi) HP20SS živicovú kolónu a eluuje sa zmesou voda/metanol (100/0 na 95/5). Rozpúšťadlo sa z frakcií obsahujúcich produkt odstráni odparením, zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu a roztok sa zriedi éterom. Výsledná zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a suší vo vákuu a získa sa 5-metoxy-2-nitro-4-(3-(pyrolidín-l-yl)propoxy)benzamid (7,23 g, 73 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,85-1,95 (m, 2H); 2-2,1 (m, 2H); 2,15-2,25 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,60 (s, 1H).
MS (EI): 323 (MJ+.
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml) sa pridá k suspenzii 5-metoxy-2-nitro-4-(3-(pyrolidín-l-yl)propoxy)benzamidu (1,5 g, 4,64 mmol) v metanole (20 ml) a zmes sa zahrieva pri teplote 50 °C a získa sa roztok. Po častiach sa pridá železný prášok (1,3 g, 23,2 mmol) a reakčná zmes sa potom zahrieva 1 hodinu pri spätnom toku. Zmes sa ochladí a nerozpustné zložky sa odstránia filtráciou cez infuzóriovú hlinku a prchavé látky sa z filtrátu odstránia odparením. Zvyšok sa čistí na Diaion (obchodná značka Mitsubishi) HP20SS živicovej kolóne za eluovania vodou a potom zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (pH 2). Frakcie obsahujúce produkt sa koncentrujú odparovaním, výsledná zrazenina sa odoberie filtráciou a vo vákuu sa suší nad oxidom fosforečným. Získa sa tak 2-amino-5-metoxy-4-(3-pyrolidín-l-yl)propoxy) benzamidhydrochlorid (1,44 g, 85 %).
'H NMR spektrum: (DMSOdg, CF3CO2D) 1,9 (široký s, 2H); 2,05 (široký s, 2H); 2,2 (široký s, 2H); 3,5 (široký s, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (široký s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,53 (s, 1H).
MS (EI): 293 (MHJ+.
Zmes 2-amino-5-metoxy-4-(3-(pyrolidín-l-yl)propoxy)benzamidhydrochloridu (5,92 g, 16,2 mmol) a Goldovho činidla (3,5 g, 21,4 mmol) v dioxáne (50 ml) sa zahrieva 5 hodín pri spätnom toku. K reakčnej zmesi sa pridá kyselina octová (0,7 ml) a acetát sodný (1,33 g) a zmes sa potom zahrieva ďalších 5 hodín pri spätnom toku. Zmes sa ochladí a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa rozpustí vo vode, pH sa upraví na 8 vodným roztokom hydroxidu sodného a čistí sa na Diaion (obchodná značka Mitsubishi) HP20SS živicovej kolóne za eluovania metanolom (gradient 0 - 50 %) vo vode. Frakcie obsahujúce produkt sa koncentrujú odparením, potom sa lyofilizujú a získa sa 4-hydroxy-6-metoxy-7-(3-(pyrolidín-l-yl)propoxy)chinazolín (4,55 g, 83 %).
H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,2-2,3 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6-3,7 (široký s, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
Zmes 4-hydroxy-6-metoxy-7-(3-pyrolidín-l-yl)propoxy)chinazolínu (1,7 g, 5 mmol) a tionylchloridu (25 ml) obsahujúceho DMF (0,2 ml) sa zahrieva 3 hodiny pri spätnom toku. Prebytok tionylchloridu sa odstráni odparením a azeotropovaním toluénom (x2). Zvyšok sa suspenduje v éteri a k zmesi sa pridá 10 % vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSOj, rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidín-l-yl)propoxy)chinazolín (1,94 g, kvantitatívny).
’H NMR spektrum: (CDC13) 1,8 (široký s, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,6 (široký s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
MS (ESI): 322 (MH)+.
Príklad 2 (pôvodný príklad 10) - referenčný
Suspenzia 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidín-4-yl)metoxy)chinazolínu (74 mg, 0,23 mmol), uhličitanu draselného (48 mg, 0,35 mmol) a 7-hydroxychinazolínu (40,6 mg, 0,28 mmol) v DMF (1,5 ml) sa zahrieva 3 hodiny pri teplote 100 °C. Po ochladení sa zmes mieša 10 hodín pri teplote okolia a cez noc pri teplote 5 °C. Po zriedení metylénchloridom (5 ml) sa zmes naleje na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa vzrastajúcim gradientom zmesou metanol/metylénchlorid (10/90, 20/80), a potom zmesou amoniak/metanol (5 %) v metylénchloride (25/75) a po odstránení prchavých látok odparením a sušením vo vákuu sa získa 6-metoxy-7-((l-metylpiperidín-4-yl)metoxy)-4-(chinolín-7-yloxy)chinazolín (82 mg, 88 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); l,7-l,9(m, 3H); l,9-2,05(m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,8-2,9 (d, 2H); 4,5 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H).
MS (ESI): 431 (MH)+.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
K roztoku etyl 4-piperidínkarboxylátu (30 g, 0,19 mol) v etylacetáte (150 ml), ochladenom na teplotu 5 °C, sa po kvapkách pridá roztok diterc-butyl hydrogenuhličitanu (41,7 g 0,19 mol) v etylacetáte (75 ml), pričom sa teplota udržiava v rozsahu 0 až 5 °C. Zmes sa mieša 48 hodín pri teplote okolia a naleje sa do vody (300 ml). Organická vrstva sa oddelí a postupne sa premyje vodou (200 ml), 0,1 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (200 ml) a soľankou (200 ml), suší sa (MgSOj a odparí sa. Získa sa tak etyl 4-( 1 -ferc-butyloxykarbonylpiperidin)karboxylát (48 g, 98 %).
’H NMR spektrum: (CDC13) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55-1,70 (m, 2H); 1,8-2,0 (d, 2H); 2,35-2,5 (m, 1H); 2,7-2,95 (t, 2H); 3,9-4,1 (široký s, 2H); 4,15 (q, 2H).
K roztoku etyl 4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin)karboxylátu (48 g, 0,19 mol) v suchom THF (180 ml), ochladenému na teplotu 0 °C, sa po kvapkách pridá roztok IM lítiumaluminiumhydridu v THF (133 ml, 0,133 mol). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote 0 °C sa pridá najskôr voda (30 ml), a potom 2M hydroxid sodný (10 ml). Zrazenina sa filtruje cez infuzóriovú hlinku a premyje sa etylacetátom. Filtrát sa premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Získa sa tak 4-hydroxymetyl-l-ferc-butyloxykarbonylpiperidín (36,3 g, 89 %).
’H NMR spektrum: (CDC13) 1,05-1,2 (m, 2H); 1,35-1,55 (m, 10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,8 (t, 2H); 3,4-3,6 (t, 2H); 4,0-4,2 (široký s, 2H).
MS (EI): 215 (M')+.
K roztoku 4-hydroxymetyl-l-ferc-butyloxykarbonylpiperidínu (52,5 g, 0,244 mol) v terc-butylmetyléteri (525 ml) sa pridá l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktán (42,4 g, 0,378 mol). Zmes sa mieša 15 minút pri teplote okolia, potom sa ochladí na teplotu 5 °C a po kvapkách sa v priebehu 2 hodín pridá roztok toluénsulfonylchloridu (62,8 g, 0,33 mmol) v terc-butylmetylesteri (525 ml), pričom teplota sa udržiava na 0 °C. Po hodinovom miešaní pri teplote okolia sa pridá petroléter (1 1). Zrazenina sa odstráni filtráciou, filtrát sa odparí a získa sa pevná látka, ktorá sa rozpustí v éteri, a postupne sa premyje 0,5 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2x500 ml), vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, potom sa suší (MgSO4) a odparí. Získa sa tak 4-(4-metylfenylsulfonyloxymetyl)-l-terc-butyloxykarbonylpiperidín (76,7 g, 85 %).
H NMR spektrum: (CDC13) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,552,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0-4,2 (široký s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).
MS (ESI): 392 (MNa)+.
K suspenzii etyl 3-metoxy-4-hydroxybenzoátu (19,6 g, 0,1 mol) a uhličitanu draselného (28 g, 0,2 mol) v suchom DMF (200 ml) sa pridá 4-(4-metylfenylsulfonyloxymetyl)-l-terc-butyloxykarbonylpiperidín (40 g, 0,1 mol). Zmes sa mieša 2,5 hodiny pri teplote 95 °C, a potom sa ochladí na teplotu okolia a rozdelí medzi vodu a zmes etylacetát/éter. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Výsledný olej sa kryštalizuje z petroléteru a suspenzia sa mieša cez noc pri teplote 5 °C. Pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa petroléterom, suší sa vo vákuu a získa sa 3-metoxy-4-(l-terc-butyloxykarbonylpiperidín-4-ylmetoxy)benzoát (35 g, 89 %).
t.t. = 81 až 83 °C.
’H NMR spektrum: (CDC13) 1,2-1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H) ; 1,8-1,9 (d, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (široký s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H).
MS (ESI): 416 (MNa)+.
Elementárna analýza: C2iH3iNO6.0,3 H2O
Nájdené: C, 63,4; H, 8,0; N, 3,5
Vypočítané: C, 63,2; H, 8,0; N, 3,5 %
K roztoku etyl 3-metoxy-4-(l-terc-butyloxykarbonylpiperidín-4-ylmetoxy)benzoátu (35 g, 89 mmol) v kyseline mravčej (35 ml) sa pridá formaldehyd (12M, 37 % vo vode, 35 ml, 420 mmol). Po trojhodinovom miešaní pri teplote 95 °C sa prchavé látky odstránia odparením. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a pridá sa 3M chlorovodík v éteri (40 ml, 120 mmol). Po zriedení éterom sa zmes trituruje, pokiaľ sa nevytvorí pevná látka. Pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa éterom a cez noc sa pri teplote 50 °C suší vo vákuu. Získa sa tak etyl 3-metoxy-4-(l-metylpiperidín-4-ylmetoxy)benzoát (30,6 g, kvánt.).
H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0-2,15 (široký s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9-3,l(m, 2H); 3,35-3,5 (široký s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (široký s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H).
MS (ESI): 308 (MH)+.
Roztok etyl 3-metoxy-4-(l-metylpiperidín-4-ylmetoxy)benzoátu (30,6 g, 89 mmol) v metylénchloride (75 ml) sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Pridá sa najskôr TFA (37,5 ml), a potom po kvapkách v priebehu 15 minút roztok dymivej 24M kyseliny dusičnej (7,42 ml, 178 mmol) v metylénchloride (15 ml). Po skončení pridávania sa roztok zahreje a mieša sa 2 hodiny pri teplote okolia. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (50 ml). Roztok sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C a pridá sa éter. Zrazenina sa odoberie filtráciou a suší sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Pevná látka sa rozpustí v metylénchloride (500 ml) a pridá sa najskôr 3M chlorovodík v éteri (30 ml), a potom éter (500 ml). Pevná látka sa odoberie filtráciou a suší sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Získa sa tak etyl 3-metoxy-4-(l-metylpiperidín-4-ylmetoxy)-6-nitrobenzoát (28,4 g, 82 %).
H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,3 (t, 3H); 1,45-1, 65 (m, 2H); 1,75-2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H).
MS (ESI): 353 (MH)+.
Suspenzia etyl 3-metoxy-4-(l-metylpiperidín-4-ylmetoxy)-6-nitrobenzoátu (3,89 g, 10 mmol) v metanole (80 ml), obsahujúca 10 % platinu na aktívnom uhlí (50 % vlhkosť) (389 mg) sa hydrogenizuje pri 0,18 MPa, pokiaľ nedôjde k zastaveniu adsorpcie vodíka. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode (30 ml) a upraví sa na pH 10 nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa zriedi zmesou etylacetát/éter (1/1) a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa potom extrahuje zmesou etylacetát/éter a organické vrstvy sa spoja. Organické vrstvy sa premyjú vodou, soľankou, sušia sa (MgSO4), filtrujú sa a odparia sa. Výsledná pevná látka sa trituruje zmesou éter/petroléter, filtruje sa, premyje sa petroléterom a suší sa pri teplote 60 °C vo vákuu. Získa sa tak etyl 6-amino-3-metoxy-4-(l-metylpiperidín-4-ylmetoxy)benzoát (2,58 g, 80 %).
t.t. = 111 až 112 °C.
H NMR spektrum: (CDC13) 1,35 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (široký s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H).
MS (ESI): 323 (MH)+.
Elementárna analýza: Ci7H2gN2O4.0,2 H2O
Nájdené: C, 62,8; H, 8,5; N, 8,3
Vypočítané: C, 62,6; H, 8,2; N, 8,6 %
Roztok etyl 6-amino-3-metoxy-4-(l-metylpiperidín-4-ylmetoxy)benzoátu (16,1 g, 50 mmol) v 2-metoxyetanole (160 ml), obsahujúci formamidínacetát (5,2 g, 50 mmol), sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 115 °C. V priebehu 4 hodín sa každých 30 minút po častiach pridáva formamidínacetát (10,4 g, 100 mmol). Zahrievanie pokračuje ešte 30 minút po poslednom pridaní. Po ochladení sa prchavé látky odstránia vo vákuu. Pevná látka sa rozpustí v etanole (100 ml) a metylénchloride (50 ml). Zrazenina sa odstráni filtráciou a filtrát sa koncentruje na výsledný objem 100 ml. Suspenzia sa ochladí na teplotu 5 °C, pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa najskôr studeným etanolom, a potom éterom, cez noc sa pri teplote 60 °C suší vo vákuu a získa sa 6-metoxy-7-((l-metylpiperidín-4-yl)metoxy)-3,4-dihydrochinazolín-4-ón (12,7 g, 70 %).
’H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).
MS (ESI): 304 (MH)+.
Roztok 6-metoxy-7-((l-metylpiperidín-4-yl)metoxy)-3,4-dihydrochinazolín-4-ónu (2,8 g, 9,24 mmol) v tionylchloride (28 ml), obsahujúci DMF (280 μΐ), sa zahrieva pri teplote 85 °C 1 hodinu pri spätnom toku. Po ochladení sa prchavé látky odstránia odparením. Zrazenina sa trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu. Pevná látka sa rozpustí v metylénchloride a pridá sa nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Získa sa tak 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidín-4-yl)metoxy)chinazolín (2,9 g, 98 %).
H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS (ESI): 322 (MH)+.
Príklad 3 (pôvodný príklad 237) - referenčný
H
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidín-4-yl)metoxy)-chinazolínu (2 g, 6,22 mmol), (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 2 (pôvodný príklad 10)) a 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindolu (1,23 g, 7,46 mmol) v DMF (30 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (1,28 g, 9,33 mmol) sa mieša 2 hodiny pri teplote 95 °C. Po ochladení sa prchavé podiely odstránia vo vákuu a zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje a suší vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou rnetanol/rnetylénchlorid (1/9), a potom zmesou metanol/metanol nasýtený amoniakom/metylénchlorid (20/1/79 a potom 20/5/75). Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a odparia. Pevná látka sa trituruje s metanolom, filtruje a suší vo vákuu a získa sa tak 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidín-4-yl)metoxy)chinazolín (1,95 g, 69 %).
MS (ESI): 451 (MH)+.
’H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,4 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementárna analýza: C25H27FN4O3.0,91 metanol.0,08 CH2C12.O,1 H2O
Nájdené: C, 64,2; H, 6,5; N, 11,7 Vypočítané: C, 63,9; H, 6,4; N, 11,5 %
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
K roztoku 2-fluór-4-nitroanizolu (9,9 g, 58 mmol) a 4-chlórfenoxyacetonitrilu (10,7 g, 64 mmol) v DMF (50 ml) ochladené na -15 °C sa pridá ferc-butoxid draselný (14,3 g, 127 mmol) v DMF (12 ml). Po miešaní počas 30 minút pri -15°C sa zmes naleje na ochladenú IN kyselinu chlorovodíkovú. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje IN hydroxidom sodným, soľankou, suší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním metylénchloridom. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a odparia. Zvyšok sa rozpustí v etanole (180 ml) a kyseline octovej (24 ml) obsahujúcej 10 % paládia na aktívnom uhlí (600 mg) a zmes sa 2 hodiny hydrogenizuje pri tlaku 0,3 MPa. Zmes sa filtruje a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí a premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, a potom soľankou, suší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním metylénchloridom a získa sa tak zmes 4-fluór-5-metoxyindolu a 6-fluór-5-metoxyindolu (5,64 g, 59 %) v pomere 1/2.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H); 6,38 (s, 1H, 6-fluór); 6,45 (s, 1H, 4-fluór); 6,9-7,4 (m, 3H).
Roztok 4-fluór-5-metoxyindolu a 6-fluór-5-metoxyindolu v pomere 1/2 (496 mg, 3 mmol), ditercbutylkarbonátu (720 mg, 3,3 mmol) v acetonitrile (12 ml) obsahujúcom DMAP (18 mg, 0,15 mmol) sa mieša 24 hodín pri teplote okolia. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí a získa sa tak zmes 4-fluór-5-metoxy-l-terc-butoxykarbonylindolu a 6-fluór-5-metoxy-l-terc-butoxykarbonylindolu v pomere 1/2 (702 mg, 88 %).
H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 6,6 (d, 1H, 6-fluór); 6,72 (d, 1H, 4-fluór); 7,2 (t, 1H, 6-fluór); 7,4 (d, 1H, 4-fluór); 7,62 (d, 1H, 6-fluór); 7,68 (d, 1H, 4-fluór); 7,78 (s, 1H, 4-fluór); 7,85 (s, 1H, 6fluór).
K roztoku 4-fluór-5-metoxy-l-terc-butoxykarbonylindolu a 6-fluór-5-metoxy-l-terc-butoxykarbonylindolu v pomere 1/2(8,1 g, 30,5 mmol) v THF (100 ml) ochladenému na -65 °C sa pridá terc-butyllítium (1,7 M) (23 ml, 35,7 mmol). Po miešaní pri -70 °C počas 4 hodín sa pridá metyljodid (8,66 g, 61 mmol) a zmes sa zahreje na teplotu okolia. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, suší (MgSO4) a odparí sa a použije sa priamo v ďalšom postupe. Surový produkt sa rozpustí v metylénchloride (100 ml) a pridá sa TFA (25 ml). Po hodinovom miešaní pri teplote okolia sa prchavé podiely odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a organická vrstva sa premyje IN hydroxidom sodným, potom vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (3/7) a získa sa tak 6-fluór-5-metoxy-2-metylindol (1,6 g) a 4-fluór-5-metoxy-2-metylindol (0,8 g, 48 %).
6-fluór-5-metoxy-2-metylindol:
MS (ESI): 180 (MH)+.
H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 10,8 (s, 1H). 4-fluór-5-metoxy-2-metylindol:
MS (ESI): 180 (MH)+.
H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s, 1H).
K roztoku 4-fluór-5-metoxy-2-metylindolu (709 mg, 3,95 mmol) v metylénchloride (9 ml) ochladenom na -30 °C sa pridá roztok bromidu boritého (2,18 g, 8,7 mmol) v metylénchloride (1 ml). Po hodinovom miešaní pri teplote okolia sa zmes naleje na vodu a zriedi metylénchloridom. pH vodnej vrstvy sa upraví na 6. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (3/7) a získa sa tak 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindol (461 mg, 70 %).
MS (ESI): 166 (MH)+.
’H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,35 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,9 (s, 1H).
13C NMR spektrum: (DMSOdg) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5 (d); 142,5 (d). Alternatívne je možné pripraviť 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindol nasledovne:
K suspenzii hydridu sodného (5,42 g, 226 mmol) (dopredu premytému pentánom) v THF (100 ml) ochladenom pri 10 °C sa pridá etylacetoacetát (29,4 g, 226 mmol), pričom sa teplota udržiava na teplote pod 15 °C. Po skončení pridávania sa zmes ďalej mieša 15 minút a ochladí sa na 5 °C. Pridá sa roztok 1,2,3-trifluór-4-nitrobenzénu (20 g, 113 mmol) v THF (150 ml) pričom sa teplota udržiava pod 5 °C. Zmes sa potom zahreje na teplotu okolia a mieša 24 hodín. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2N vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (650 ml) a kyseline octovej (600 ml) a zmes sa 15 hodín zahrieva pri spätnom toku. Po ochladení sa prchavé podiely odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodný hydrogenuhličitan sodný (5 %) a etylacetát. Organická vrstva sa premyje hydrogenuhličitanom sodným, vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stíp11 covou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (75/25) a získa sa tak 3-acetylmetyl-l,2-difluór-4-nitrobenzén (17,5 g, 72 %).
H NMR spektrum: (CDC13) 2,4 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H).
Roztok 3-acetylmetyl-l,2-difluór-4-nitrobenzénu (500 mg, 2,3 mmol) v metylénchloride (5 ml) obsahujúci montmorilonit K10 (1 g) a trimetylortoformiát (5 ml) sa mieša 24 hodín pri teplote okolia. Pevná látka sa filtruje, premyje metylénchloridom a filtrát sa odparí a získa sa tak l,2-difluór-3-(2,2-dimetoxypropyl)-4-nitrobenzén (534 mg, 88 %).
H NMR spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m, 1H).
K roztoku benzylalkoholu (221 mg, 2,05 mmol) v DMA (1,5 ml) sa pridá 60 % hydrid sodný (82 mg,
2,05 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Pridá sa roztok l,2-difluór-3-(2,2-dimetoxypropyl)-4-nitrobenzénu (534 mg, 2,05 mmol) v DMA (1,5 ml) a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote okolia. Zmes sa zriedi IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa odparí a zvyšok sa rozpustí v THF (2 ml) a pridá sa 6N kyselina chlorovodíková (0,3 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Pevná látka sa trituruje s éterom, filtruje, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu a získa sa tak 3-acetylmetyl-l-benzyloxy-2- fluór-4-nitrobenzén (350 mg, 56 %).
H NMR spektrum: (CDC13) 2,35 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32-7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H).
Roztok 3-acetylmetyl-l-benzyloxy-2-fluór-4-nitrobenzénu (300 mg, 0,99 mmol) v etanole (10 ml) a kyseline octovej (1 ml) obsahujúci 10 % paládium na aktívnom uhlí (30 mg) sa hydrogenizuje 2 hodiny pri tlaku 0,2 MPa. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a organická vrstva sa premyje vodným hydrogenuhličitanom sodným, soľankou a odparí sa a získa sa tak 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindol. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (3/7) a získa sa tak 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindol (63 mg, 30 %).
Analogické údaje, ako sú opísané skôr.
Alternatívne je možné pripraviť 4-fluór-5-metoxy-2-metylindol nasledovne:
Roztok metoxidu sodného (čerstvo pripraveného zo sodíka (1,71 g) a metanolu (35 ml)) sa pridá k roztoku l,2-difluór-3-(2,2-dimetoxypropyl)-4-nitrobenzénu (16,2 g, 62 mmol), (pripravenému ako je opísané skôr), v metanole (200 ml) ochladenom na 5 °C. Zmes sa zahreje na teplotu okolia a mieša sa 3 dni. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2N kyselinu chlorovodíkovú (1 ml). Organická vrstva sa koncentruje na celkový obsah 100 ml a pridá sa THF (100 ml) a 6N kyselina chlorovodíková (25 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (3/7) a získa sa tak 3-acetylmetyl-2-fluór-l-metoxy-4-nitrobenzén (12,7 g, 90 %).
MS (ESI): 250 (MNa)+.
H NMR spektrum: (CDC13) 2,38 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H).
K roztoku 3-acetylmetyl-2-fluór-l-metoxy-4-nitrobenzénu (11,36 g, 50 mmol) v acetóne (200 ml) sa pridá 4M vodný octan amónny (700 ml) a po kvapkách sa pridá roztok chloridu titanitého (15 % vo vode, 340 ml). Zmes sa mieša 10 minút pri teplote okolia a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje 0,5N vodným hydroxidom sodným, a potom vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním metylénchloridom a získa sa 4-fluór-5-metoxy-2-metylindol (8,15 g, 90 %).
H NMR spektrum: (DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (d, 1H).
Štiepenie 4-fluór-5-metoxy-2-metylindolu bromidom boritým, ktorým sa získa 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindol, je opísané skôr.
Príklad 4 (pôvodný príklad 240)
S použitím postupu opísaného v príklade 3 (v pôvodnom príklade 237) reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidín-l-yl)- propoxy)chinazolín (2 g, 6,22 mmol) (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1) (pôvodný príklad 9) so 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindolom (1,23 g, 7,46 mmol) (pripravený, ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 3) (pôvodný príklad 237)) a získa sa tak 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-pyrolidín-l-yl)propoxy)chinazolín (1,41 g, 50 %).
MS (ESI): 451 (MH)+.
H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (široký s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,5 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H);
4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H) ; 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H) ; 7,2 (d, 1H) ; 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H). Elementárna analýza: C25H27FN4O3.l,08 H2O.0,16 metanol Nájdené: C, 63,3; H, 6,4; N, 11,9
Vypočítané: C, 63,6; H, 6,3; N, 11,8 %
Nasledujúce údaje ilustrujú reprezentatívne farmaceutické dávkové formy obsahujúce zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ (ďalej zlúčeninu vzorca (X)) na terapeutické alebo profylaktické použitie u človeka:
mg/tableta 100 182,75 12,0 pasta 2,25 (a)
3,0 mg/tableta
223,75
6,0 pasta 15,0
2.25 3,0 mg/tableta
1,0
93.25 4,0 pasta0,75
1,0 mg/tableta
488.5
1.5
I 50 mg/ml 5,0 % hmotn./obj. 15,0 % obj ./obj.
Tableta I Zlúčenina X Laktóza Ph. Eur.
Kroskarmelóza sodná Kukuričná škrobová (5 % hmotn./obj. pasta)
Stearát horečnatý (b) Tableta II Zlúčenina X Laktóza Ph. Eur.
Kroskarmelóza sodná Kukuričná škrobová (5 % hmotn./obj. pasta)
Polyvinylpyrolidón Stearát horečnatý (c) Tableta III Zlúčenina X Laktóza Ph. Eur.
Kroskarmelóza sodná Kukuričná škrobová 5 % hmotn./obj. pasta)
Stearát horečnatý (d) Kapsuly Zlúčenina X Laktóza Ph. Eur.
Stearát horečnatý (e) Injekcia Zlúčenina X
IN roztok hydroxidu sodného 0,1 N kyselina chlorovodíková (na úpravu pH na 7,6)
Polyetylénglykol 400 Voda do 100 % (f) Injekcia Zlúčenina X Fosforečnan sodný BP 0,1 N roztok hydro xidu Voda do 100 % (g) Injekcia III Zlúčenina X Fosforečnan Kyselina
Polyetylénglykol 400 Voda do 100 %
Uvedené formulácie sa môžu získať bežnými postupmi, ktoré sú vo farmácii známe. Tablety (a) až (c) sa môžu entericky potiahnuť bežnými spôsobmi, napríklad obalom z acetátftalátu celulózy.
4.5 % hmotn./obj.
II10 mg/ml 1,0 % hmotn./obj.
3.6 % hmotn./obj. sodného 15,0 % obj ./obj.
mg/ml, pufrované na pH 6 0,1 % hmotn./obj. sodný BP 2,26 % hmotn./obj. citrónová 0,38 % hmotn./obj. 3,5 % hmotn./obj.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

1. Použitie zlúčeniny 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidín-l-yl)propoxy)chinazolín alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a jedného alebo viacerých terapeutických činidiel zvolených z (i) d’al5 šieho antiangiogénneho činidla, ktoré pôsobí mechanizmom odlišným ako inhibícia VEGF receptorov tyrozinkinázy; (ii) cytostatického činidla; (iii) antiproliferačného/antineoplastického liečiva alebo ich kombinácie; (iv) modifikátora biologickej odozvy; a (v) protilátky na výrobu liečiva na poskytnutie antiangiogénneho účinku a/alebo účinku zníženia permeability ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
2. Použitie zlúčeniny 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidín-l-yl)propoxy)chinazolín
10 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a jedného alebo viacerých terapeutických činidiel zvolených z (i) ďalšieho antiangiogénneho činidla, ktoré pôsobí mechanizmom odlišným ako inhibícia VEGF receptorov tyrozinkinázy; (ii) cytostatického činidla; (iii) antiproliferačného/antineoplastického liečiva alebo ich kombinácie; (iv) modifikátora biologickej odozvy; a (v) protilátky na výrobu liečiva na liečenie rakoviny teplokrvných živočíchov ako je človek.
15 3. Použitie podľa nároku 2, kde rakovinou je rakovina hrubého čreva, prsníka, prostaty, pľúc alebo kože.
SK50002-2013A 1999-02-10 2000-02-08 Použitie chinazolínových derivátov ako inhibítorov angiogenézy SK288378B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99400305 1999-02-10
PCT/GB2000/000373 WO2000047212A1 (en) 1999-02-10 2000-02-08 Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK500022013A3 SK500022013A3 (en) 2002-01-07
SK288378B6 true SK288378B6 (sk) 2016-07-01

Family

ID=8241873

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5029-2011A SK288365B6 (sk) 1999-02-10 2000-02-08 Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
SK1140-2001A SK288138B6 (sk) 1999-02-10 2000-02-08 Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
SK50002-2013A SK288378B6 (sk) 1999-02-10 2000-02-08 Použitie chinazolínových derivátov ako inhibítorov angiogenézy

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5029-2011A SK288365B6 (sk) 1999-02-10 2000-02-08 Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
SK1140-2001A SK288138B6 (sk) 1999-02-10 2000-02-08 Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7074800B1 (sk)
EP (3) EP2050744A1 (sk)
JP (3) JP3893026B2 (sk)
KR (2) KR20080015482A (sk)
CN (2) CN100360505C (sk)
AT (2) ATE298237T1 (sk)
AU (1) AU763618B2 (sk)
BR (2) BRPI0008128B8 (sk)
CA (2) CA2674803C (sk)
CY (1) CY1110979T1 (sk)
CZ (3) CZ305827B6 (sk)
DE (2) DE60045047D1 (sk)
DK (2) DK1154774T3 (sk)
EE (3) EE200900039A (sk)
ES (2) ES2242596T3 (sk)
HK (1) HK1041212B (sk)
HU (2) HU230000B1 (sk)
ID (1) ID30552A (sk)
IL (4) IL144745A0 (sk)
IS (2) IS2512B (sk)
MX (1) MXPA01008182A (sk)
NO (3) NO321604B1 (sk)
NZ (2) NZ513204A (sk)
PL (2) PL199802B1 (sk)
PT (2) PT1553097E (sk)
RU (1) RU2262935C2 (sk)
SI (2) SI1553097T1 (sk)
SK (3) SK288365B6 (sk)
TR (2) TR200500745T2 (sk)
UA (1) UA73932C2 (sk)
WO (1) WO2000047212A1 (sk)
ZA (1) ZA200106340B (sk)

Families Citing this family (362)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK288365B6 (sk) * 1999-02-10 2016-07-01 Astrazeneca Ab Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
IL149034A0 (en) 1999-11-05 2002-11-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
EP1272185B1 (en) * 2000-03-06 2005-07-27 AstraZeneca AB Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
AU779695B2 (en) 2000-04-07 2005-02-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
US7115615B2 (en) * 2000-08-21 2006-10-03 Astrazeneca Quinazoline derivatives
EP1326860A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
EP1326859A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
ATE502928T1 (de) 2000-11-01 2011-04-15 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
CA2432000C (en) 2000-12-21 2011-03-15 Glaxo Group Limited Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
PE20020958A1 (es) * 2001-03-23 2002-11-14 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
AU2002250394A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
ES2312557T3 (es) * 2001-04-19 2009-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
US7132427B2 (en) 2001-06-21 2006-11-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinazolines and uses thereof
JP4326328B2 (ja) * 2001-07-16 2009-09-02 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体及びそれらのチロシンキナーゼ阻害薬としての使用
GB0128109D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
KR101093345B1 (ko) * 2002-02-01 2011-12-14 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
JP4389205B2 (ja) 2002-02-06 2009-12-24 宇部興産株式会社 ４−アミノキナゾリン化合物の製法
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1528925B1 (en) * 2002-07-09 2009-04-22 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
EP1548008A4 (en) 2002-08-23 2008-08-06 Kirin Pharma Kk COMPOUND WITH TGF-BETA-HEMMENDER EFFECT AND THIS MEDICAL COMPOSITION CONTAINING
AU2003278383B2 (en) 2002-11-04 2007-06-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as Src tyrosine kinase inhibitors
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7452895B2 (en) * 2003-08-14 2008-11-18 Array Biopharma Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
HRP20080329T3 (en) 2003-09-16 2008-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
SI2392564T1 (sl) 2003-09-26 2014-02-28 Exelixis, Inc. c-Met modulatorji in postopki uporabe
EP1683785B1 (en) 2003-11-11 2013-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0328040D0 (en) * 2003-12-03 2004-01-07 Coleman Robert E Pharmaceutical uses of bisphosphonates
UA82577C2 (en) 2003-12-23 2008-04-25 Пфайзер Инк. Quinoline derivatives
GB0330002D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1711495A2 (en) 2004-01-23 2006-10-18 Amgen Inc. Quinoline, quinazoline, pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
CA2553423C (en) * 2004-01-23 2012-03-20 Amgen Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of cancer and the inhibition of angiogenesis
AU2005223486A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Pfizer Inc. Polymorphic and amorphous forms of 2,5-Dimethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid {2-fluoro-5-[3-((e)-2-pyridin-2-yl-vinyl)-1H-indasol-6-ylamino]-phenyl}-amide
JP2007530517A (ja) * 2004-03-23 2007-11-01 アストラゼネカ アクチボラグ 組合せ療法
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
CA2564355C (en) 2004-05-07 2012-07-03 Amgen Inc. Protein kinase modulators and method of use
WO2006030947A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
DE602005013990D1 (de) 2004-09-17 2009-05-28 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CA2579067A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Astrazeneca Ab Cancer combination therapy comprising azd2171 and imatinib
CA2581516C (en) 2004-10-12 2013-06-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
NZ556029A (en) 2004-12-21 2010-04-30 Astrazeneca Ab Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
EP1674467A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
KR20070113286A (ko) 2005-04-14 2007-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
AU2006299902B2 (en) 2005-05-18 2012-11-01 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
MX2007015679A (es) * 2005-06-30 2008-02-21 Amgen Inc Inhibidores de quinasa bis-aril y su uso en el tratamiento de inflamacion, angiogenesis y cancer.
US20100105031A1 (en) * 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007026864A1 (ja) * 2005-09-01 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
US20090053236A1 (en) 2005-11-07 2009-02-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
WO2007061130A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
GB0523810D0 (en) 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
KR20080077678A (ko) * 2005-12-22 2008-08-25 아스트라제네카 아베 Ａｚｄ2171 및 페메트렉시드의 조합물
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
EP1991531A1 (en) * 2006-02-28 2008-11-19 Amgen Inc. Cinnoline and quinoxaline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
JP2009528336A (ja) * 2006-03-02 2009-08-06 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
AU2007252506C1 (en) * 2006-05-18 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
WO2008001956A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
WO2008023161A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Kudos Pharmaceuticals Limited 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
EP2065372B1 (en) 2006-08-28 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
CA2662587C (en) 2006-09-11 2013-08-06 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
AU2012204077B2 (en) * 2006-11-02 2012-11-29 Astrazeneca Ab Process for preparing indol-5-oxy-quinazoline derivatives and intermediates
US7851623B2 (en) 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
US8338455B2 (en) 2006-12-20 2012-12-25 Amgen Inc. Compounds and methods of use
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
US7998949B2 (en) 2007-02-06 2011-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
CN101678001A (zh) * 2007-04-13 2010-03-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 包含azd2171和azd6244或mek-抑制剂ⅱ的组合治疗
EP2154967B9 (en) 2007-04-16 2014-07-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
US8119616B2 (en) 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009035718A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
TW200922590A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
TWI453021B (zh) 2007-10-11 2014-09-21 Astrazeneca Ab 新穎蛋白質激酶ｂ抑制劑
JP5343082B2 (ja) * 2007-10-29 2013-11-13 アムジエン・インコーポレーテツド ベンゾモルホリン誘導体および使用方法
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
JP5421925B2 (ja) 2007-12-19 2014-02-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド ５−アニリノイミダゾピリジン及び使用の方法
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
CN101215274B (zh) * 2007-12-27 2011-05-04 上海北卡医药技术有限公司 N取代吗啉类有机化合物的制备工艺
ATE554076T1 (de) * 2008-01-17 2012-05-15 Bayer Pharma AG Sulfoximinsubstituierte chinazolinderivate als immunmodulatoren, ihre herstellung und ihre verwendung als medikamente
WO2009094211A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline compounds and methods of treating cancer
EP2248804A4 (en) * 2008-01-29 2014-09-10 Eisai R&D Man Co Ltd COMBINED USE OF AN ANGIOGENESIS INHIBITOR AND A TAXANE
CA2711582A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
AU2009215375A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Astrazeneca Ab Combination therapy 238
CA2717948C (en) * 2008-03-26 2016-09-06 Novartis Ag 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
CA2723989C (en) 2008-05-13 2017-04-25 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2149565A1 (de) * 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US8211911B2 (en) * 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
JP5778577B2 (ja) 2008-09-19 2015-09-16 メディミューン，エルエルシー Ｄｌｌ４に対する抗体およびその使用
AU2009303602B2 (en) 2008-10-14 2012-06-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds and methods of use
TW201028410A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
CA2748158A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Astrazeneca Ab Targeted binding agents directed to .alpha.5.beta.1 and uses thereof
MX2011007620A (es) 2009-01-16 2011-11-04 Exelixis Inc Sal de malato de n(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-n '-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida, y sus formas cristalinas para el tratamiento de cancer.
CA2750519C (en) 2009-02-05 2018-09-25 Immunogen, Inc. Benzodiazepine derivatives
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
WO2010092371A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
CA2755061A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Cellzome Limited Pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
IT1393351B1 (it) * 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
RU2011142597A (ru) * 2009-03-21 2013-04-27 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Производные сложных эфиров аминокислот, их соли и способы применения
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
AU2010285740C1 (en) 2009-08-19 2016-03-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
WO2011029807A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
CN102666545B (zh) 2009-10-20 2016-04-06 塞尔卓姆有限公司 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
CA2777746C (en) 2009-11-18 2019-05-14 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
RS60033B1 (sr) 2009-11-24 2020-04-30 Medimmune Ltd Ciljano vezujući agensi usmereni na b7-h1
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
EP2937345B1 (en) * 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
AU2011206864B2 (en) 2010-01-15 2013-12-19 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8198285B2 (en) 2010-01-19 2012-06-12 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
MX341687B (es) 2010-02-10 2016-08-30 Immunogen Inc "anticuerpos cd20 y su utilización".
ES2535116T3 (es) 2010-03-04 2015-05-05 Cellzome Limited Derivados de urea sustituida con morfolino como inhibidores de mtor
KR20130094693A (ko) 2010-04-30 2013-08-26 셀좀 리미티드 Ｊａｋ 저해제로서의 피라졸 화합물
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
WO2012000970A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
US9040545B2 (en) 2010-08-20 2015-05-26 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors
US9018197B2 (en) 2010-08-28 2015-04-28 Suzhou Neupharma Co. Ltd. Tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene compounds, compositions, and related methods of use
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
AU2011328237A1 (en) 2010-11-09 2013-05-23 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as TYK2 inhibitors
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
EP2640716A1 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
EP2670763B1 (en) 2011-02-02 2018-08-01 Suzhou Neupharma Co., Ltd Certain chemical entities, compositions, and methods
SG191965A1 (en) 2011-02-15 2013-08-30 Immunogen Inc Methods of preparation of conjugates
ES2724525T3 (es) 2011-02-17 2019-09-11 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Inhibidores selectivos de FAK
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
JP2014510122A (ja) 2011-04-04 2014-04-24 セルゾーム リミテッド ｍＴＯＲ阻害剤としてのジヒドロピロロピリミジン誘導体
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
BR112013021941B1 (pt) 2011-04-18 2022-11-16 Eisai R & D Management Co., Ltd Agente terapêutico para tumor
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
LT3333161T (lt) 2011-07-27 2020-05-11 Astrazeneca Ab 2-(2,4,5-pakeistieji-anilino)pirimidino dariniai kaip egfr moduliatoriai, naudingi vėžio gydymui
AU2012288892B2 (en) 2011-07-28 2016-04-21 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as JAK inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013032951A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2013033250A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2012308238B2 (en) 2011-09-14 2017-05-25 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
RU2014115476A (ru) 2011-09-20 2015-10-27 Целльзом Лимитед Производные пиразоло[4, 3-с]птридина в качестве ингибиторов киназ
CA2849189A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Cellzome Limited Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors
EP2757885B1 (en) 2011-09-21 2017-03-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
WO2013045955A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
BR112014008241A2 (pt) 2011-10-07 2017-04-18 Cellzome Ltd composto, composição farmacêutica, métodos para tratar, controlar, retardar ou prevenir doenças e distúrbios, e para preparar um composto, e, uso de um composto
CA2860095A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
US9670180B2 (en) 2012-01-25 2017-06-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2626066A1 (en) 2012-02-10 2013-08-14 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors
US9676813B2 (en) 2012-04-29 2017-06-13 Neupharma, Inc. Certain steroids and methods for using the same in the treatment of cancer
US9738724B2 (en) 2012-06-08 2017-08-22 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
ES2611788T3 (es) 2012-06-26 2017-05-10 Sutro Biopharma, Inc. Proteínas de Fc modificadas que comprenden residuos de aminoácidos no naturales específicos del sitio, conjugados de las mismas, métodos para su preparación y métodos para su uso
WO2014026243A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Vegfr3 inhibitors
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
HRP20190878T1 (hr) 2012-08-31 2019-07-26 Sutro Biopharma, Inc. Modificirane aminokiseline koje sadrže azidnu grupu
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
US9688635B2 (en) 2012-09-24 2017-06-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN104955459B (zh) 2012-11-05 2019-02-01 南特知识产权控股有限责任公司 取代的吲哚-5-酚衍生物及其治疗应用
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
EP3381917B1 (en) 2013-01-31 2021-09-08 Bellus Health Cough Inc. Imidazopyridine compounds and uses thereof
HK1217092A1 (zh) 2013-02-15 2016-12-23 Kala Pharmaceuticals, Inc. 治疗性化合物及其用途
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
AU2014219024B2 (en) 2013-02-20 2018-04-05 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
RU2660424C2 (ru) 2013-03-13 2018-07-06 Эббви Инк. Способы получения апоптоз агента
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
CN105142648A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 玛格塞蒂克斯公司 用于癌症的镁组合物及其用途
CA2906185A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Nantbioscience, Inc. Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutic applications
CN107245071A (zh) * 2013-04-09 2017-10-13 广州慧柏瑞生物医药科技有限公司 抗新生血管的化合物、其中间体及其用途
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
EP2806480B1 (en) * 2013-05-20 2017-08-09 Nintendo Co., Ltd. Battery accomodation structure and battery accomodation method
CN103275069B (zh) * 2013-05-22 2015-03-11 苏州明锐医药科技有限公司 西地尼布的制备方法
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014195507A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
NZ718190A (en) 2013-08-23 2017-10-27 Neupharma Inc Substituted quinazolines for inhibiting kinase activity
CN103509005B (zh) * 2013-09-26 2015-04-08 苏州海特比奥生物技术有限公司 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
EP2868702A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Disperse dyes, their preparation and their use
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3062795A4 (en) * 2013-11-01 2017-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR20160099084A (ko) 2013-11-01 2016-08-19 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정질 형태 및 그의 용도
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
MX394386B (es) 2014-08-28 2025-03-24 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
CN105461698A (zh) * 2014-09-12 2016-04-06 杭州普晒医药科技有限公司 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
AU2016220219B2 (en) 2015-02-17 2020-05-14 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
MX385403B (es) 2015-02-25 2025-03-18 Eisai R&D Man Co Ltd Método para suprimir el amargor de un derivado de quinoleína.
KR20250020678A (ko) 2015-03-04 2025-02-11 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
SG11201710198YA (en) 2015-06-16 2018-01-30 Eisai R&D Man Co Ltd Anticancer agent
EP3957637B1 (en) 2015-08-04 2023-06-28 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
WO2017030161A1 (ja) 2015-08-20 2017-02-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
BR112018015238A2 (pt) 2016-01-27 2018-12-18 Sutro Biopharma Inc conjugado de anticorpo, anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos para tratar ou prevenir uma doença ou condição e para diagnosticar uma doença ou condição
US20210322415A1 (en) 2016-02-15 2021-10-21 Astrazeneca Ab Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib
ES2925698T3 (es) 2016-04-15 2022-10-19 Cancer Research Tech Ltd Compuestos heterocíclicos como inhibidores de la quinasa RET
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
AU2017312561B2 (en) 2016-08-15 2022-06-30 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CA3036340A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
ES2845048T3 (es) 2016-09-22 2021-07-23 Cancer Research Tech Ltd Preparación y usos de derivados de pirimidinona
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
JP6755775B2 (ja) * 2016-11-04 2020-09-16 富士アミドケミカル株式会社 ４−フルオロイソキノリンの製法
CA3041563C (en) 2016-11-22 2023-10-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimidin-2-amine derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12)
CN110177780B (zh) 2016-12-05 2022-11-01 阿普罗斯治疗公司 含有酸性基团的嘧啶化合物
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
CN106831729A (zh) * 2016-12-19 2017-06-13 浙江工业大学 一种西地尼布的纯化方法
CN110418789B (zh) 2017-02-01 2022-03-25 常州千红生化制药股份有限公司 作为治疗剂的N-环烷基/杂环烷基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶)嘧啶-2-胺的衍生物
EP3581183B1 (en) 2017-02-08 2023-11-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
CN110831597A (zh) 2017-05-16 2020-02-21 卫材R&D管理有限公司 肝细胞癌的治疗
ES2975661T3 (es) 2017-05-26 2024-07-11 Cancer Research Tech Ltd Inhibidores de BCL6 derivados de la 2-quinolona
JP7202315B2 (ja) 2017-05-26 2023-01-11 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ベンズイミダゾロン由来のｂｃｌ６阻害剤
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
CN111278840B (zh) 2017-08-18 2023-11-17 癌症研究科技有限公司 吡咯并[2，3-b]吡啶化合物及其治疗癌症的用途
SG11202002310UA (en) 2017-09-18 2020-04-29 Sutro Biopharma Inc Anti- folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
CN111465601A (zh) * 2017-10-20 2020-07-28 卡拉制药公司 Ret9和vegfr2抑制剂
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
US11325900B2 (en) 2018-01-15 2022-05-10 Aucentra Holdings Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
AU2019218893B2 (en) 2018-02-08 2024-12-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
AU2019253510B2 (en) 2018-04-13 2023-08-10 Cancer Research Technology Limited BCL6 inhibitors
FR3080620B1 (fr) 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
JP7351859B2 (ja) 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3852811A1 (en) 2018-09-17 2021-07-28 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CN112996784B (zh) * 2018-09-18 2023-05-30 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用
KR20210137422A (ko) 2018-09-25 2021-11-17 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
AU2020228760A1 (en) 2019-02-25 2021-09-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 3) Limited Treatment with P2X3 modulators
JP7523465B2 (ja) 2019-03-28 2024-07-26 アンプリア セラピューティクス リミテッド Ｆａｋ阻害剤の塩及び結晶形態
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
US12465608B2 (en) 2019-03-29 2025-11-11 Astrazeneca Ab Osimertinib for use in the treatment of non-small cell lung cancer
WO2020201773A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Storm Therapeutics Ltd Mettl3 inhibitory compounds
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
KR102910319B1 (ko) 2019-08-15 2026-01-09 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 알키닐 퀴나졸린 화합물
US20220298143A1 (en) 2019-08-31 2022-09-22 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole Derivatives for FGFR Inhibitor and Preparation Method Thereof
TWI873187B (zh) 2019-09-20 2025-02-21 美商愛德亞生物科學公司 作為parg抑制劑之4-取代的吲哚及吲唑磺醯胺衍生物
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
US12195458B2 (en) 2019-12-02 2025-01-14 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as METTL3 inhibitors
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
US20240101589A1 (en) 2020-10-08 2024-03-28 Strom Therapeutics Limited Inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
TW202306568A (zh) 2021-05-17 2023-02-16 南韓商怡諾安有限公司 苯甲醯胺衍生物、包含其之醫藥組成物、包含其之健康功能食品組成物、包含其之組合製劑、及其用途
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
MX2024001925A (es) 2021-08-13 2024-07-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Quimeras dirigidas a la citotoxicidad para células que expresan ccr2.
CA3225500A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Ulrich Luecking Parg inhibitory compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
EP4430047A1 (en) 2021-11-08 2024-09-18 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023161881A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024003241A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Astrazeneca Ab Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4
TW202408589A (zh) 2022-06-30 2024-03-01 美商舒卓生物製藥公司 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法
EP4565592A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 Neupharma, Inc. Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors
AU2023355735A1 (en) 2022-10-03 2025-04-03 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
EP4612149A1 (en) 2022-11-02 2025-09-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
US12145945B2 (en) 2023-03-10 2024-11-19 Breakpoint Therapeutics Gmbh Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB2631509A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
GB2631507A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
WO2025046148A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Forx Therapeutics Ag Novel parg inhibitors
WO2025056923A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Cambridge Enterprise Limited Combination therapy
WO2025073792A1 (en) 2023-10-02 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2025073870A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
GB202315149D0 (en) 2023-10-03 2023-11-15 Celleron Therapeutics Ltd Combination therapy
WO2025081117A2 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
GB202316595D0 (en) 2023-10-30 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202316683D0 (en) 2023-10-31 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025093755A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Forx Therapeutics Ag Novel parc inhibitors
GB202317368D0 (en) 2023-11-13 2023-12-27 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2025104443A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025114480A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2025136811A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Ideaya Biosciences, Inc. Chemical compounds and uses thereof
GB202319863D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof
WO2025133396A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors
WO2025133395A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds
WO2025191176A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
NL2037411B1 (en) 2024-04-08 2025-10-31 Univ Leiden Protac compounds
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
GB202407738D0 (en) 2024-05-31 2024-07-17 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025262192A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Breakpoint Therapeutics Gmbh Quinazoline derivatives suitable for use as werner syndrome helicase protein inhibitors
WO2026003380A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2026022150A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
CN119198978B (zh) * 2024-11-29 2025-02-11 天津医科大学总医院空港医院 一种生物样本中血小板生成素受体激动剂的检测方法

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
US4460584A (en) 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9205320D0 (en) * 1992-03-11 1992-04-22 Ici Plc Anti-tumour compounds
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
HUT76291A (en) 1994-02-23 1997-07-28 Pfizer 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
EP0786454A4 (en) 1994-10-07 1998-01-07 Zenyaku Kogyo Kk THIOQUINOLONE DERIVATIVE
DE4436509A1 (de) * 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9505651D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
US6143764A (en) 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ID19609A (id) 1996-07-13 1998-07-23 Glaxo Group Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik
ATE300521T1 (de) * 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
CA2291709A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1999028159A1 (de) 1997-11-27 1999-06-10 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum versorgen von kraftfahrzeugen mit daten oder zum datenaustausch
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US6172071B1 (en) 1998-07-30 2001-01-09 Hughes Institute Lipid-lowering quinazoline derivative
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
SK288365B6 (sk) * 1999-02-10 2016-07-01 Astrazeneca Ab Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
ES2234698T3 (es) 1999-10-19 2005-07-01 MERCK &amp; CO., INC. Inhibidores de tirosina quinasa.
ES2317923T3 (es) 2000-08-09 2009-05-01 Astrazeneca Ab Compuestos de cinolina.
JP2004505965A (ja) 2000-08-09 2004-02-26 アストラゼネカ　アクチボラグ 化合物
EP1313726A1 (en) 2000-08-09 2003-05-28 AstraZeneca AB Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
KR101093345B1 (ko) * 2002-02-01 2011-12-14 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0523810D0 (en) 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
US7851623B2 (en) 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
NO20052773L (no) 2001-10-09
HK1076104A1 (zh) 2006-01-06
CN100360505C (zh) 2008-01-09
SK50292011A3 (en) 2002-01-07
PL350565A1 (en) 2002-12-16
NO20013882L (no) 2001-10-09
EE200900039A (et) 2011-02-15
US20060004017A1 (en) 2006-01-05
JP2002536414A (ja) 2002-10-29
EP1553097A1 (en) 2005-07-13
TR200102314T2 (tr) 2002-01-21
AU2447500A (en) 2000-08-29
EE05708B1 (et) 2014-04-15
KR20010102044A (ko) 2001-11-15
JP4651576B2 (ja) 2011-03-16
ES2351699T3 (es) 2011-02-09
US20120197027A1 (en) 2012-08-02
BRPI0017548B8 (pt) 2023-05-02
CN1597667A (zh) 2005-03-23
SK500022013A3 (en) 2002-01-07
IL191580A0 (en) 2008-12-29
EP2050744A1 (en) 2009-04-22
BRPI0017548B1 (pt) 2015-06-09
DE60020941T2 (de) 2006-05-11
NO331175B1 (no) 2011-10-24
DK1553097T3 (da) 2010-12-13
NO321604B1 (no) 2006-06-12
CN1346271A (zh) 2002-04-24
JP5710931B2 (ja) 2015-04-30
SK288365B6 (sk) 2016-07-01
US7074800B1 (en) 2006-07-11
HK1041212A1 (en) 2002-07-05
DE60045047D1 (de) 2010-11-11
KR20080015482A (ko) 2008-02-19
NZ530832A (en) 2005-05-27
CZ20012889A3 (cs) 2001-11-14
NO20052773D0 (no) 2005-06-08
ATE482946T1 (de) 2010-10-15
JP2011037887A (ja) 2011-02-24
CA2362715A1 (en) 2000-08-17
SI1553097T1 (sl) 2010-12-31
CN1167422C (zh) 2004-09-22
KR100838617B1 (ko) 2008-06-16
IL144745A (en) 2008-11-03
EP1553097B1 (en) 2010-09-29
US8492560B2 (en) 2013-07-23
BRPI0017548A2 (pt) 2010-07-27
CZ303692B6 (cs) 2013-03-13
PL205557B1 (pl) 2010-05-31
MXPA01008182A (es) 2003-08-20
ZA200106340B (en) 2002-11-01
CY1110979T1 (el) 2015-06-11
ID30552A (id) 2001-12-20
HU230000B1 (en) 2015-04-28
HUP0104964A3 (en) 2003-02-28
BR0008128A (pt) 2002-02-13
HU228964B1 (en) 2013-07-29
RU2262935C2 (ru) 2005-10-27
SK11402001A3 (sk) 2002-01-07
SK288138B6 (sk) 2013-11-04
PL199802B1 (pl) 2008-10-31
PT1553097E (pt) 2010-12-13
BRPI0008128B8 (pt) 2021-05-25
ES2242596T3 (es) 2005-11-16
BR0008128B1 (pt) 2014-11-18
EE200100409A (et) 2002-12-16
JP2006273860A (ja) 2006-10-12
EE201100025A (et) 2011-08-15
UA73932C2 (uk) 2005-10-17
IS2512B (is) 2009-05-15
CZ306810B6 (cs) 2017-07-19
CA2674803A1 (en) 2000-08-17
DE60020941D1 (de) 2005-07-28
IS8708A (is) 2008-01-25
AU763618B2 (en) 2003-07-31
CA2362715C (en) 2010-10-19
IL144745A0 (en) 2002-06-30
CA2674803C (en) 2012-10-09
NO20013882D0 (no) 2001-08-09
IL191581A0 (en) 2008-12-29
CZ305827B6 (cs) 2016-03-30
IS2807B (is) 2012-09-15
HUP0104964A2 (hu) 2002-04-29
NO20111095L (no) 2001-10-09
JP3893026B2 (ja) 2007-03-14
ATE298237T1 (de) 2005-07-15
PT1154774E (pt) 2005-10-31
DK1154774T3 (da) 2005-09-26
WO2000047212A1 (en) 2000-08-17
TR200500745T2 (tr) 2005-05-23
NZ513204A (en) 2004-04-30
IL191580A (en) 2011-08-31
EP1154774A1 (en) 2001-11-21
EP1154774B1 (en) 2005-06-22
IS6022A (is) 2001-07-24
HK1041212B (en) 2005-12-02
NO332895B1 (no) 2013-01-28
SI1154774T1 (en) 2005-10-31
EE05345B1 (et) 2010-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK288378B6 (sk) Použitie chinazolínových derivátov ako inhibítorov angiogenézy
US10457664B2 (en) Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
US7498335B2 (en) Method of producing an antiangiogenic or vascular permeability reducing effect
EP1474420B1 (en) Quinazoline compounds
EP1309587B1 (en) Cinnoline compounds
US7087602B2 (en) Cinnoline derivatives and use as medicine
US6265411B1 (en) Oxindole derivatives
JP4970689B2 (ja) キナゾリン化合物
US20030199491A1 (en) Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
NO322644B1 (no) Quinazolinderivater, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk sammensetning.
US20030207878A1 (en) Chemical compounds
JP2010013450A (ja) ４−アニリノキナゾリン誘導体
ZA200605225B (en) Maleate salt of a quinazoline derivative useful as an antiangiogenic agent
HK1070367B (en) Quinazoline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20200208