[go: up one dir, main page]

SK288138B6 - Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors - Google Patents

Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK288138B6
SK288138B6 SK1140-2001A SK11402001A SK288138B6 SK 288138 B6 SK288138 B6 SK 288138B6 SK 11402001 A SK11402001 A SK 11402001A SK 288138 B6 SK288138 B6 SK 288138B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
moiety
yloxy
Prior art date
Application number
SK1140-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK11402001A3 (sk
Inventor
Laurent Francois Andre Hennequin
Patrick Ple
Elaine Sophie Elizabeth Stokes
Darren Mckerrecher
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK11402001A3 publication Critical patent/SK11402001A3/sk
Publication of SK288138B6 publication Critical patent/SK288138B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

It is described the use of compounds of formula (I) and salts thereof in the manufacture of an antiangiogenic agents and / or agents, the effect that reduces vascular permeability in warm-blooded animals, a method for preparing such compounds and pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I).

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka chinazolínových derivátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú ako aktívnu zložku, spôsobu liečby ochorení spojených s angiogenézou a/alebo zvýšenou priepustnosťou ciev a ich použitia pri príprave liekov, ktoré znižujú angiogenézu a/alebo priepustnosť ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Doterajší stav techniky
Normálna angiogenéza má dôležitú úlohu v rôznych procesoch vrátane vývoja embrya, hojenia rán a niektorých zložiek reprodukčnej schopnosti samíc. Nežiaduca a patologická angiogenéza je spojená s ochoreniami vrátane diabetickej retinopatie, psoriázy, rakoviny, reumatoidnej artritídy, aterómu, Kaposovho sarkómu a hemangiómu (Fan a kol., 1995, Trends Pharmacol. Sci., 16: 57 - 66; Folkman, 1995, Náture Medicíne 1: 27 - 31). Predpokladá sa, že zmena priepustnosti ciev má úlohu v normálnych aj patologických fyziologických procesoch (Cullinan-Bove a kol., 1993, Endocrinology 133, 829 - 837; Senger a kol., 1993, Cancer a Metastasis Reviews, 12, 303 - 324). Niektoré polypeptidy, ktoré majú endoteliálnu aktivitu podporujúcu bunkový rast, obsahujú kyslé a zásadité fibrioblastové rastové faktory (aFGF & bFGF) a cievny endoteliálny rastový faktor (VEGF). Následkom obmedzeného výskytu ich receptorov je aktivita rastového faktora VEGF, oproti aktivite FGF, relatívne špecifická k endoteliálnym bunkám. Nedávne výsledky ukazujú, že VEGF je dôležitým stimulátorom normálnej aj patologickej angiogenézy (Jakeman a kol., 1993, Endocrinology, 133: 848 - 859; Kolch a kol., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139 - 155) a cievnej priepustnosti (Connolly a kol., 1989, J. Biol. Chem. 2 64: 20017 - 20024). Antagonizmus pôsobenia VEGF vylúčením VEGF protilátkou môže vyústiť do inhibície nádorového bujnenia (Kim a kol., 1993, Náture 362: 841 - 844). Bázický FGF (bFGF) je silný stimulátor angiogenézy (napríklad Hayek a kol., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876 - 880) a zvýšené úrovne FGF sa našli v sére (Fujimoto a kol., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386 - 392) a močovine (Nguyen a kol., 1993, J. Natl. Cancer. Inst. 85: 241 - 242) pacientov s rakovinou.
Receptory tyrozínkináz (RTK) sú dôležité pri prenose biochemického signálu cez plazmatickú membránu buniek. Tieto transmembránové molekuly sa skladajú z extracelulámych domén ligand-väzba pripojených cez úsek v plazmatickej membráne k intracelulámej tyrozínkinázovej doméne. Výsledkom väzby ligandu k receptoru je stimulácia aktivity tyrozínkinázy spojenej s receptorom, čo vedie k fosforylácii tyrozínových zvyškov na receptore a na iných intracelulámych molekulách. Tieto zmeny vo fosforylácii tyrozínu vyvolajú signalizačnú kaskádu, ktorá vedie k rôznym bunkovým odpovediam. Dodnes sa identifikovalo najmenej 19 rôznych podskupín RTK, definovaných homológiou aminokyselinovej sekvencie. Jedna z týchto podskupín práve obsahuje fms receptory podobné tyrozínkináze, receptory obsahujúce vloženú kinázovú doménu Fit a Fit 1, KDR (tiež označený ako Flk 1) a ďalšie receptory fms podobné tyrozínkináze. Dve z týchto, týkajúce sa RTK, Fit a KDR, sa ukázali, že veľmi silne viažu VEGF (De Vrieš a kol., 1992, Science 255: 989 - 991; Terman a kol., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579 - 1586). Väzba VEGF k týmto receptorom vyskytujúca sa pri rôznych bunkách je spojená so zmenami v tyrozínfosforylačnom stave bunkových proteínov a v toku vápnika.
Predložený vynález je založený na objavení zlúčenín, ktoré prekvapujúco inhibujú účinky VEGF, majú schopnosť liečiť ochorenia spojené s angiogenézou a/alebo zvýšenou priepustnosťou ciev, ako je rakovina, diabetes, psoriáza, reumatoidná artritída, Kaposiho sarkóm, hemangióm, akútna a chronická neffopatia, eteróm, restenóza tepien, akútne zápaly, nadmerná tvorba jaziev a zrastov, endometrióza, dysfunkčné maternicové krvácanie a očné ochorenia spojené s proliferáciou sietnicových ciev. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú vyššiu účinnosť proti VEGF receptoru tyrozínkinázy ako proti EGF receptoru tyrozínkinázy. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré sa testovali, majú aktivitu proti VEGF receptoru tyrozínkinázy a môžu sa použiť v množstve, ktoré stačí na inhibíciu VEGF receptora tyrozínkinázy, zatiaľ čo nemajú významnú aktivitu proti EGF receptoru tyrozínkinázy. Zlúčeniny podľa vynálezu majú vyššiu účinnosť proti VEGF receptoru tyrozínkinázy, ako proti FGF R1 receptoru tyrozínkinázy.
SK 288138 Β6
Podstata vynálezu
Podľa jedného aspektu predložený vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
kde:
kruh C je 8, 9, 10, 12 alebo 13-členná bicyklická alebo tricyklická časť, ktorá môže byť nasýtená alebo nenasýtená, ktorá môže byť aromatická alebo nearomatická a ktorá prípadne obsahuje 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle z O, N a S;
Zje skupina -O-, skupina -NH-, skupina -S-, skupina -CH2 alebo priama väzba;
n je celé číslo 0 až 5;
m je celé číslo 0 až 3;
R2 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR3R4 (kde R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka), alebo skupina R5X’- (kde X1 predstavuje priamu väzbu, skupinu -O-, skupinu -CH2-, skupinu -OC(O)-, skupinu -C(O)-, skupinu -S-, skupinu -SO-, skupinu -SO2-, skupinu -NR6C(O)-, skupinu -C(O)NR7-, skupinu -SO2NR8-, skupinu -NR9SO2- alebo skupinu -NR10- (kde R6, R7, R8, R9 a R10 každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R5 sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí nasledujúcich 22 skupín:
(1) atóm vodíka, oxiranylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré zahŕňajú hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a aminoskupinu;
(2) skupina alkylX2C(O)Ru obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X2 je skupina -O- alebo skupina -NR12- (kde R12 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R11 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR13R14 alebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti);
(3) skupina alkylX3R16 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X3 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OC(O)-, skupina -NR17C(O)-, skupina -C(O)NR18-, skupina -SO2NR19-, skupina -NR20SO2- alebo skupina -NR21- (kde každý R17, R18, R19, R20 a R21 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R16 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, azetidinyl alebo 5 až
6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, nezávisle vybranými z O, S a N, kde môže alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každom alkyle, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uh3
SK 288138 Β6 líka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny, obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);
(4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v každej alkylovej časti (kde každý X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR23C(O)-, skupina -C(O)NR24-, skupina -SO2NR25-, skupina -NR26SO2- alebo skupina -NR27- (kde každý R23, R24, R25, R2á a R27 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy v alkylovej časti) a R22 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti;
(5) R28 (kde R28 je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo dusíka) s 1 až 2 heteroatómami, vybranými z O, S a N, kde môže heterocyklická skupina niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);
(6) skupina alkylR28 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R28 má význam definovaný skôr);
(7) skupina alkenylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde R28 má význam definovaný skôr);
(8) skupina alkinylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde R28 má význam definovaný skôr);
(9) R29 (kde R29 je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná, alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo dusíka) s 1 až 3 heteroatómami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a uvedená pyridónová, fenylová alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyskupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR30R31 a skupina -NR32COR33 (kde R30, R31, R32 a R33 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a skupina -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);
(10) skupina alkylR29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R29 má význam definovaný skôr);
(11) skupina alkenylR29 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde R29 má význam definovaný skôr);
(12) skupina alkinylR29 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde R29 má význam definovaný skôr);
(13) skupina alkylX6R29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X6 je skupina -O-, skupina
-S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR34C(O)-, skupina -C(O)NR35-, skupina -SO2NR36-, skupina -NR37SO2 alebo skupina -NR38 (kde každý R34, R35, R36, R37 a R38 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R29 má význam definovaný skôr);
(14) skupina alkenylX7R29 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde X7 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR39C(O)-, skupina -C(O)NR40-, skupina -SO2NR41-, skupina -NR42SO2 alebo skupina -NR43(kde každý R39, R40, R41, R42 a R43 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R29 má význam definovaný skôr;
(15) skupina alkinylX8R29 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde X8 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR^QO)-, skupina -C(O)NR45-, skupina -SO2NR46-, skupina -NR47SO2 alebo skupina -NR48(kde každý R44, R45, R46, R47 a R48 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R29 má význam definovaný skôr;
(16) skupina alkylX’alkylR29 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde X9 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR49C(O)-, skupina -C(O)NR50-, skupina -SO2NR51-, skupina -NR52SO2 alebo skupina -NR53 (kde každý R49, R50, R51, R52 a R53 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R29 má význam definovaný skôr);
(17) skupina alkylX’alkylR28 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr);
(18) alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(20) skupina alkenylX9alkylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr);
(21) skupina alkinylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr); a (22) skupina CMalkylR54 (Ci.4alkyl)q(X9)rR5i (kde X9 má význam definovaný skôr, q je 0 alebo 1, r je 0 alebo 1 a každý R54 a R55 sa nezávisle zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, azetidinyl a 5 - 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, vybranými z O, S a N, kde môže alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka), s výhradou, že R54 nemôže byť vodík;
a kde ktorákoľvek z alkylových skupín obsahujúcich 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylových skupín obsahujúcich 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylových skupín obsahujúcich 2 až 5 atómov uhlíka v skupine R5X* môže
SK 288138 Β6 niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z hydroxylovej skupiny, atómu halogénu alebo aminoskupiny;
R1 je atóm vodíka, oxoskupina, atóm halogénu, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxymetylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupina, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, N-(alkylsulfonyl)aminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, N-(alkylsulfonyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylénový reťazec obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka, viazaný k dvom kruhovým atómom uhlíka, alkanoylaminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, karboxyskupina alebo skupina R56X10 (kde X10 je priama väzba, skupina -O-, skupina -CH2-, skupina -OC(O)-, skupina -C(O)-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR57C(O)-, skupina -C(O)NR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR60SO2 alebo skupina -NR61 (kde každý R57, R58, R59, R60 a R61 znamená nezávisle vodík, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a R56 sa zvolí z jednej z nasledujúcich dvadsiatich dvoch skupín:
(1) atóm vodíka, oxiranylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré zahŕňajú hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a aminoskupinu;
(2) skupina alkylXuC(O)R62 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X11 je skupina -O- alebo skupina -NR63 (kde R63 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R62 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR64R65 alebo skupina -OR66 (kde R64, R65 a R66, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti);
(3) skupina alkylXI2R67 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X12 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OC(O)-, skupina -NR68C(O)-, skupina -C(O)NR69-, skupina -SO2NR70-, skupina -NR71SO2 alebo skupina -NR72 (kde každý R68, R69, R70, R7 a R72 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R67 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, azetidinyl alebo 5 - 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, nezávisle vybranými z O, S a N, kde môže alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);
(4) skupina alkylX13alkylX14R73 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v každej alkylovej časti (kde každý X13 a
SK 288138 Β6
X14, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR74C(O)-, skupina -C(O)NR75-, skupina -SO2NR76-, skupina -NR77SO2 alebo skupina -NR78 (kde každý R74, R75, R76, R11 a R78 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R73 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti;
(5) R73 (kde R79 je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo dusíka) s 1 až 2 heteroatómami, vybranými z O, S a N, kde môže heterocyklická skupina niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každom alkyle, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny, obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);
(6) skupina alkylR79 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R79 má význam definovaný skôr);
(7) skupina alkenylR75 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde R79 má význam definovaný skôr);
(8) skupina alkinylR79 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde R79 má význam definovaný skôr);
(9) R80 (kde R80 je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo dusíka) s 1 až 3 heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a uvedená pyridónová, fenylová alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyskupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR81R82 a skupina -NR83COR84 (kde R81, R, R83 a R84 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a skupina -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 až
6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);
(10) skupina alkylR80 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R80 má význam definovaný skôr);
(11) skupina alkenylR80 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde R80 má význam definovaný skôr);
(12) skupina alkinylR80 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde R80 má význam definovaný skôr);
(13) skupina alkylX15R80 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X15 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR85C(O)-, skupina -C(O)NR86-, skupina -SO2NR87-, skupina -NR88SO2 alebo skupina -NR89 (kde každý R85, R86, R87, R88 a R89 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R80 má význam definovaný skôr);
(14) skupina alkenylX16R80 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde X16 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR90C(O)-, skupina -C(O)NR91-, skupina -SO2NR92-, skupina -NR93SO2 alebo skupina -NR94(kde každý R90, R91, R92, R93 a R94 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R80 má význam definovaný skôr;
SK 288138 Β6 (15) skupina alkinylX17R80 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde X17 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR95C(O)-, skupina -C(O)NR96-, skupina -SO2NR97-, skupina -NR98SO2 alebo skupina -NR99- (kde každý R95, R96, R97, R98 a R99 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R80 má význam definovaný skôr;
(16) skupina alkylX18alkylR80 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde X18 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR100C(O)-, skupina -C(O)NR101-, skupina -SO2NR102-, skupina -NR103SO2 alebo skupina -NR104- (kde každý R100, R101, R102, R103 a R104 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R80 má význam definovaný skôr;
(17) skupina alkylX18alkylR79 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde X1S a R79 majú význam definovaný skôr);
(18) alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(20) skupina alkenylXl8alkylR70 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X18 a R79 majú význam definovaný skôr);
(21) skupina alkinylXl8alkylR79 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X18 a R79 majú význam definovaný skôr); a (22) skupina CMalkylR105 (Ci^alkyl)x(X18)rR106 (kde X18 má význam definovaný skôr, x je 0 alebo 1, y je 0 alebo 1 a každý R105 a R106 sa nezávisle zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, azetidinyl a 5 - 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, vybranými z O, S a N, kde môže alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka), s výhradou, že R105 nemôže byť vodík;
a kde ktorákoľvek z alkylových skupín obsahujúcich 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylových skupín obsahujúcich 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylových skupín obsahujúcich 2 až 5 atómov uhlíka v skupine R56X10- môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z hydroxylovej skupiny, atómu halogénu alebo aminoskupiny;
alebo ich solí alebo preliečiv, napríklad esteru alebo amidu na prípravu liečiva, ktoré znižuje angiogenézu a/alebo priepustnosť ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I)
kde kruh C je 9 - 10-členná bicyklická časť, ktorá môže byť nasýtená alebo nenasýtená, ktorá môže byť aromatická alebo nearomatická a ktorá prípadne obsahuje 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle z O, N a S;
Zje skupina -O-, skupina -NH-, skupina -S-, skupina -CH2 alebo priama väzba;
R1 je atóm vodíka, oxoskupina, atóm halogénu, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxymetylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupina, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfmylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, N-(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkylsulfonyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylénový reťazec obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka, viazaný k dvom kruhovým atómom uhlíka;
n je celé číslo 0 až 5;
m je celé číslo 0 až 3;
R2 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR3R4 (kde R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka), alebo skupina R5X'- (kde X1 predstavuje priamu väzbu, skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu -OC(O)-, skupinu -C(O)-, skupinu -S-, skupinu -SO-, skupinu - SO2-, skupinu -NR6C(O)-, skupinu -C(O)NR7-, skupinu -SO2NR8-, skupinu -NR9SO2 alebo skupinu -NR10- (kde R6, R7, R8, R9 a R10 každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R5 sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí nasledujúcich 21 skupín:
(1) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré zahŕňajú hydroxyskupinu, atóm fluóru a aminoskupinu;
(2) skupina alkylX2C(O)Rn s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti (kde X2 je skupina -O- alebo skupina -NR12- (kde R12 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R11 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR13R14 alebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti);
(3) skupina alkylX3R16 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X3 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OC(O)-, skupina -NR17C(O)-, skupina -C(O)NR18-, skupina -SO2NR -, skupina -NR20SO2 alebo skupina -NR21- (kde každý R17, R18, R19, R20 a R21 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R16 znamená atóm vodíka, al9
SK 288138 Β6 kýlovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo 5 až 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, nezávisle vybranými z O, S a N, kde môže alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka;
(4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v každej alkylovej časti (kde každý X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR23C(O)-, skupina -C(O)NR24-, skupina -SO2NR25-, skupina -NR25SO2 alebo skupina -NR27- (kde každý R23, R24, R25, R26 a R27 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R22 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;
(5) R28 (kde R28 je 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo dusíka) s 1 až 2 heteroatómami, vybranými z O, S a N, kde môže heterocyklická skupina niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(6) skupina alkylR28 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R28 má význam definovaný skôr);
(7) skupina alkenylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde R28 má význam definovaný skôr);
(8) skupina alkinylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde R28 má význam definovaný skôr);
(9) R29 (kde R29 je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo dusíka) s 1 až 3 heteroatómami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, a uvedená pyridónová, fenylová alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov na vhodných atómoch uhlíka, vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyskupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR30R31 a skupina -NR32COR33 (kde R30, R31, R32 a R33 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka);
(10) skupina alkylR29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R29 má význam definovaný skôr);
(11) skupina alkenylR29 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde R29 má význam definovaný skôr);
(12) skupina alkinylR29 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde R29 má význam definovaný skôr);
(13) skupina alkylX6R29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X6 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR34C(O)-, skupina -C(O)NR35-, skupina -SO2NR36-, skupina -NR37SO2 alebo skupina -NR38-(kde každý R34, R35, R36, R37 a R38 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R29 má význam definovaný skôr);
(14) skupina alkenylX7R29 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde X7 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR39C(O)-, skupina -C(O)NR40-, skupina -SO2NR41-, skupina -NR42SO2 alebo skupina -NR43- (kde každý R39, R40, R41, R42 a R43 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R29 má význam definovaný skôr;
(15) skupina alkinylX8R29 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde X8 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR44C(O)-, skupina -C(O)NR45-, skupina -SO2NR46-, skupina -NR47SO2 alebo skupina -NR48- (kde každý R44, R45, R46, R47 a R48 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R29 má význam definovaný skôr;
(16) skupina alkylX9alkylR29 obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde X9 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR49C(O)-, skupina -C(O)NR50-, skupina -SO2NR51-, skupina -NR52SO2 alebo skupina -NR53- (kde každý R49, R50, R51, R52 a R53 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R29 má význam definovaný skôr);
(17) skupina alkylX9alkylR28 obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr);
(18) alkenylová skupina s 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(19) alkinylová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(20) skupina alkenylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr);
(21) skupina alkinylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr); a alebo ich solí alebo preliečiv, napríklad esterov, amidov alebo sulfidov na prípravu liečiva, ktoré znižuje angiogenézu a/alebo priepustnosť ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Výhodne je kruh C 9 - 10-členná aromatická bicyklická časť, ktorá obsahuje 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z O, N a S.
Výhodnejšie je kruh C 9 - 10-členná heteroaromatická bicyklická časť, ktorá obsahuje 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z O, N a S.
Najmä je kruh C 9 - 10-členná heteroaromatická časť, ktorá obsahuje 1 alebo 2 atómy dusíka.
Podľa jedného aspektu predloženého vynálezu je kruh C 9-členná heteroaromatická bicyklická časť, ktorá obsahuje 1 alebo 2 atómy dusíka, napríklad indolylová skupina.
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu je kruh C 10-členná heteroaromatická bicyklická časť, ktorá obsahuje 1 alebo 2 atómy dusíka, napríklad chinolinylová skupina.
Kruh C je najmä indolylová skupina alebo chinolinylová skupina.
Výhodne je Z skupina -O-, skupina -NH-, skupina -S- alebo priama väzba.
Výhodnejšie je Z skupina -O-, skupina -NH- alebo skupina -S-.
Z je najmä skupina -O- alebo skupina -S-, zvlášť skupina -O-.
Výhodne je X1® priama väzba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -NR57C(O)-, skupina -NR6®SO2- alebo skupina -NR61-, kde R57, R60 a R61 sú každý nezávisle vodík, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti.
Výhodne je X10 priama väzba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -NR57C(O)-, skupina -NR60SO2- (kde každý R57 a R60 nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka) alebo skupina NH.
Výhodnejšie je X1® skupina -O-, skupina -S-, skupina -NR57C(O)(kde R57 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka) alebo skupina NH.
X1® je najmä skupina -O- alebo skupina -NR57C(O)- (kde R57 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka), výhodnejšie skupina -O- alebo -NHC(O)-, najmä skupina -O-.
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu X1® znamená skupinu -O- alebo priamu väzbu.
Výhodne X12 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR68C(O)-, skupina -NR7ISO2- alebo skupina -NR72- (kde každý R68, R71 a R72 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti).
Výhodnejšie X12 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- alebo skupina -NR72- (kde R72 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti).
Ešte výhodnejšie X12 je skupina -O- alebo skupina -NR72- (kde R72 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka).
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu X12 je skupina -0-, skupina -SO2-, skupina -NR7ISO2 alebo skupina -NR72- (kde každý R71 a R72 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkylovej časti).
SK 288138 Β6
Výhodne X18 je skupina -0-, skupina -S- alebo skupina -NR104- (kde R104 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkylovej časti).
Výhodnejšie X18 je skupina -O- alebo -NR104-(kde R104 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka).
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu X18 znamená skupinu -O-, skupinu -CONR101- alebo skupinu -NR104 (kde každý R101 a R104 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka).
Výhodne R67 predstavuje azetidinyl alebo 5 - 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, nezávisle vybranými z O, S a N, kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka).
Výhodne R67 predstavuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo tiomorfolínovú skupinu, ktorá môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidínylovej skupiny, morfolínovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka).
Výhodnejšie R67 predstavuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo tiomorfolínovú skupinu, ktorá môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidínylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny).
SK 288138 Β6
Najmä R67 predstavuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo tiomorfolínovú skupinu, ktorá môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny).
Výhodne R79 predstavuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo tiomorfolínovú skupinu, ktorá môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka).
Výhodnejšie R79 predstavuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo tiomorfolínovú skupinu, ktorá môže niesť 1 alebo 2 substituenty, vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di (alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej Časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-Xalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny).
Najmä R79 predstavuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo tiomorfolínovú skupinu, ktorá môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny).
Výhodne každý R105 a R106 predstavuje azetidinyl alebo 5 - 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, nezávisle vybranými z O, S a N, kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5-6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom
SK 288138 Β6 cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka).
Výhodne každý R105 a R106 predstavuje nezávisle pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo tiomorfolínovú skupinu, ktorá môže niesť 1 alebo 2 substituenty, vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka).
Výhodnejšie každý R105 a R1“6 predstavuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo tiomorfolínovú skupinu, ktorá môže niesť 1 alebo 2 substituenty, vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny).
Najmä každý R105 a R106 predstavuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo tiomorfolínovú skupinu, ktorá môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny).
Výhodne R1 je oxoskupina, atóm halogénu, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxymetylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupina, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfmylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každom alkyle, N-(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkylsulfonyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti alebo alkylénový reťazec obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka, viazaný k dvom kruhovým atómom uhlíka, alkanoylaminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, karboxyskupina alebo skupina R56X10 (kde X10 má význam definovaný skôr a R56 sa zvolí z nasledujúcich deviatich skupín:
SK 288138 Β6 (1) skupina alkylX12R67 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X12 a R67 majú význam definovaný skôr);
(2) R75 (kde R79 má význam definovaný skôr);
(3) skupina alkylR79 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R79 má význam definovaný skôr);
(4) skupina alkenylR79 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde R79 má význam definovaný skôr);
(5) skupina alkinylR79 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde R79 má význam definovaný skôr);
(6) skupina alkylX18alkylR79 obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde X18 a R79 majú význam definovaný skôr);
(7) skupina alkenylX18alkylR79 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X18 a R79 majú význam definovaný skôr);
(8) skupina alkinylX18alkylR79 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X18 a R79 majú význam definovaný skôr); a (9) skupina alkylR105 (alkyl)x(X18)yR106 obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde X18, x, y, R105 a R106 majú význam definovaný skôr;
a kde ktorákoľvek z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny obsahujúcej 2 až 5 atómov uhlíka alebo alkinylovej skupiny obsahujúcej 2 až 5 atómov uhlíka v R56X10- môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z hydroxyskupiny, atómu halogénu a aminoskupiny s výhradou, že keď X10 je priama väzba, R56 nie je R79).
Výhodne R1 je oxoskupina, atóm halogénu, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, alkoxymetylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, halogénalkylovú skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, nitroskupina, alkanoylaminoskupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, alkoxykarbonylovú skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, karbamoylovú skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, N-(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, N-(alkylsulfonyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alebo alkylénový reťazec obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka, viazaný k dvom kruhovým atómom uhlíka.
Výhodnejšie R1 je oxoskupina, hydroxyskupina, alkoxymetylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, aminoskupina, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, alkanoylová skupina s 2 až 3 atómami uhlíka.
R1 je najmä metylovú skupina, etylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo atóm halogénu.
R* je zvlášť metylovú skupina, atóm fluóru, atóm chlóru alebo brómu, najlepšie metylovú skupina alebo atóm fluóru.
Výhodne je n celé číslo od 0 do 3.
Výhodne je n 0, 1 alebo 2.
Výhodne je m celé číslo od 0 do 2, výhodnejšie 1 alebo 2, najvýhodnejšie 2.
Výhodne je X1 priama väzba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -NR6C(O)-, skupina -NR9SO2-alebo skupina -NR10- (kde R6, R9 a R10 sú každý nezávisle vodík, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti.
Výhodne je X1 priama väzba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -NR6C(O)-, skupina -NR9SO2- (kde každý Ré a R9 nezávisle znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka) alebo skupinu NH.
Výhodnejšie je X1 skupina -O-, skupina -S-, skupina -NRSC(O)- (kde R6 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka) alebo skupina NH.
X1 je najmä skupina -O- alebo skupina -NRSC(O)- (kde R6 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka), výhodnejšie skupina -O- alebo -NHC(O)-, najmä skupina -O-.
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu X1 znamená skupinu -O- alebo priamu väzbu.
Výhodne je X2 skupina -O- alebo skupina NR12 (kde R12 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka).
Výhodne je X3 skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NRI7C(O)-, skupina -NR20SO2- alebo skupina -NR21- (kde každý R17, R20 a R21 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti).
Výhodnejšie X3 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- alebo skupina -NR21- (kde R21 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti).
Ešte výhodnejšie je X3 skupina -O- alebo skupina -NR21- (kde R21 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka).
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu X3 je skupina -O-, skupina -SO2-, skupina -NR20SO2- alebo skupina -NR21- (kde každý R20 a R21 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkylovej časti).
Výhodne každý X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je skupina -0-, skupina -SO-, skupina -S-, skupina -SO2- alebo skupina -NR27- (kde R27 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkylovej časti).
Výhodne každý X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je skupina -0-, skupina -S- alebo skupina -NR27- (kde R27 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkylovej časti).
Ešte výhodnejšie každý X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je skupina -O- alebo skupina -NH-.
Výhodne X6 je skupina -O-, skupina -S- alebo skupina -NR38- (kde R38 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka).
Výhodnejšie X6 je skupina -O- alebo skupina -NR38- (kde R38- znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka).
Výhodne je X7 skupina -0-, skupina -S- alebo skupina -NR43- (kde R43 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka).
Výhodnejšie je X7 skupina -O- alebo skupina -NR - (kde R43 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka).
Výhodne je X8 skupina -O-, skupina -S- alebo skupina -NR48- (kde R48 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkylovej časti).
Výhodnejšie je X8 skupina -O- alebo -NR48- (kde R48 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka).
Výhodne je X9 skupina -0-, skupina -S- alebo skupina -NR53- (kde R53 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkylovej časti).
Výhodnejšie je X9 skupina -O- alebo skupina -NR53- (kde R53 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka).
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu X9 znamená skupinu -0-, skupinu -CONR50- alebo skupinu -NR53- (kde každý R50 a R53 znamená nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka).
Obvykle je R28 pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolylová skupina, azetidinylová skupina, morfolínová skupina alebo tiomorfolínová skupina, ktorá môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka).
Výhodnejšie R28 predstavuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo tiomorfolínovú skupinu, ktorá môže niesť 1 alebo 2 sub16
SK 288138 Β6 stituenty, vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupinu -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D - (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny).
V jednom uskutočnení predloženého vynálezu R predstavuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo tiomorfolínovú skupinu, ktorá môže niesť 1 alebo 2 substituenty, vybrané zo skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D - (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny).
Najmä R28 predstavuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo tiomorfolínovú skupinu, ktorá môže niesť 1 alebo 2 substituenty, vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti.
Podľa ďalšieho aspektu R28 predstavuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo tiomorfolínovú skupinu, ktorá môže niesť 1 alebo 2 substituenty, vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti.
Ak R29 je 5 - 6-členná aromatická heterocyklická skupina, výhodne obsahuje 1 alebo 2 heteroatómy vybrané z O, N a S, pričom výhodnejšie je aspoň jeden N a môže byť substituovaná, ako je definované skôr.
R29 je najmä pyridónová skupina, fenylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, tiazolylová skupina, tienylová skupina, triazolylová skupina alebo pyridazinylová skupina, pričom táto skupina môže byť substituovaná, ako je definované skôr, výhodne je pyridónová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, tiazolylová skupina alebo triazolylová skupina, najmä pyridónová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina alebo triazolylová skupina, pričom táto skupina môže byť substituovaná, ako je opísané skôr.
V jednom uskutočnení vynálezu je R28 pyridónová skupina, fenylová skupina alebo 5 - 6-členná aromatická heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané z O, N a S, pričom uvedená skupina môže výhodne obsahovať až dva substituenty, výhodnejšie až jeden substituent, vybraný zo skupiny substituentov definovaných skôr.
V definícii R29 sú substituenty obvykle vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupiny a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D - (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka).
V definícii R29 sú substituenty obvyklejšie vybrané z atómu chlóru, atómu fluóru, metylovej skupiny, etylovej skupiny a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny).
SK 288138 Β6
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sú substituenty v R29 obvykle vybrané z atómu halogénu, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a kyanoskupiny, obvyklejšie sú substituenty vybrané z atómu chlóru, atómu fluóru, metylovej skupiny a etylovej skupiny.
Výhodne každý R54 a R55 predstavuje nezávisle azetidinyl alebo 5 - 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, nezávisle vybranými z O, S a N, kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-Ó-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka).
Výhodne každý R54 a R55 predstavuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo tiomorfolínovú skupinu, ktorá môže niesť 1 alebo 2 substituenty, vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka).
Výhodnejšie každý R54 a R55 predstavuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo tiomorfolínovú skupinu, ktorá môže niesť 1 alebo 2 substituenty, vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny).
Najmä každý R54 a R55 predstavuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu alebo tiomorfolínovú skupinu, ktorá môže niesť 1 alebo 2 substituenty, vybrané zo skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny alebo tiomorfolínovej skupiny).
Zvlášť každý R54 a R55 predstavuje pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, morfolínovú skupinu a tiomorfolínovú skupinu, kde táto skupina je nesubstituovaná.
Obvykle R2 je hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, aminoskupina alebo skupina R5Xl [kde X1 má význam definovaný skôr] a R5 sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí nasledujúcich 22 skupín:
(1) oxiranylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré sú atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo alkylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxyskupiny a aminoskupiny;
(2) skupina alkylX2C(O)R‘1 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X2 má význam definovaný skôr a R11 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR13R14 alebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti);
(3) skupina alkylX3R16 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X3 má význam definovaný skôr a R16 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo azetidinyl, alebo 5 - 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, nezávisle vybranými z O, S a N, kde môže alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny, obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);
(4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde každý X4 a X5 má význam definovaný skôr a znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka);
(5) R28 (kde R28 má význam definovaný skôr);
(6) skupina alkylR107 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R107 je azetidinyl alebo 5-6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami, vybranými nezávisle z O, S a N a kde heterocyklická skupina je viazaná na alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka cez atóm uhlíka a kde heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej Časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka) alebo skupina alkylR108 s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti (kde R108 je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami, z ktorých jeden je N a zostávajúce sú vybrané nezávisle z O, S a N a kde heterocyklická skupina je viazaná na alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka cez atóm uhlíka a kde heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každom alkyle, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každom alkyle, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1 g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo
- 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až atómy uhlíka);
(7) skupina alkenylR109 obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka v alkenylovej časti (kde R109 znamená R107 alebo R108, ako sú definované skôr);
(8) skupina alkinylR109 obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka v alkinylovej časti (kde R109 znamená R107 alebo R108, ako sú definované skôr);
(9) R29 (kde R29 má význam definovaný skôr);
(10) skupina alkylR29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R29 má význam definovaný skôr);
(11) skupina alkenylR29 obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde R29 má význam definovaný skôr);
(12) skupina alkinylR29 obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde R29 má význam definovaný skôr);
(13) skupina alkylX6R29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X6 a R29 majú význam definovaný skôr);
(14) skupina alkenylX7R29 obsahujúca 4 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde X7 a R29 majú význam definovaný skôr);
(15) skupina alkinylX8R29 obsahujúca 4 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde X8 a R29 majú význam definovaný skôr);
(16) skupina alkylX’alkylR29 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti (kde X9 a R29 majú význam definovaný skôr);
(17) skupina alkylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr);
(18) alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(20) skupina alkenylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr);
(21) skupina alkinylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr); a (22) skupina Ct.3alkylR54 (Ci.3alkyl)q(X9)rR55 (kde X9, q, r, R54 a R55 majú význam definovaný skôr); a ďalej kde ktorákoľvek alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v skupine R5X*-môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z hydroxyskupiny, atómu halogénu alebo aminoskupiny.
Výhodne R2 je hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, aminoskupina alebo skupina R5X*- [kde X* má význam definovaný skôr a R5 sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí nasledujúcich 22 skupín:
(1) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré sú atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo alkylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxyskupiny a aminoskupiny;
(2) skupina alkylX2C(O)R*1 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X2 má význam definovaný skôr a R11 je skupina -NR13R14 alebo skupina -OR15- (kde R13, R14 a R15, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti);
(3) skupina alkylX3R16 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X3 má význam definovaný skôr a R16 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu a tetrahydropyranylovú skupinu, kde môže alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka a kde cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, azetidinylová
SK 288138 Β6 skupina alebo tetrahydropyranylová skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny, obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíkajgkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny a tiomorfolínovej skupiny, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka);
(4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde každý X4 a X5 má význam definovaný skôr a R22 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka;
(5) R28 (kde R28 má význam definovaný skôr);
(6) skupina alkylR110 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R110 je pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidin-l-ylová skupina, azetidinylová skupina, 1,3-dioxolan-2-ylová skupina, l,3-dioxan-2-ylová skupina, l,3-ditiolan-2-ylová skupina a l,3-ditian-2-ylová skupina, pričom táto skupina je viazaná na alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka cez atóm uhlíka a kde skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej Časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny a tiomorfolínovej skupiny, pričom táto cyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka) alebo skupina alkylR111 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R111 je morfolínová skupina, tiomorfolínová skupina, azetidin-l-ylová skupina, pyrolidin-l-ylová skupina, piperazín-1-ylová skupina a piperidínová skupina, pričom táto skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl) aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny a tiomorfolínovej skupiny, pričom táto cyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka);
(7) skupina alkenylR112 obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka v alkenylovej časti (kde R112 znamená R110 alebo R111, ako sú definované skôr);
SK 288138 Β6 (8) skupina alkinylR112 obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka v alkinylovej časti (kde R112 znamená R110 alebo R111, ako sú definované skôr);
(9) R29 - (kde R29 má význam definovaný skôr);
(10) skupina alkylR29 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R29 má význam definovaný skôr);
(11) l-R29prop-l-en-3-ylová skupina alebo l-R29but-2-en-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný skôr s výhradou, že keď R5 je l-R29prop-l-en-3-ylová skupina, R29 sa viaže na alkenylovú skupinu cez atóm uhlíka);
(12) l-R29prop-l-in-3-ylová skupina alebo l-R29but-2-in-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný skôr s výhradou, že keď R5 je l-R29prop-l-in-3-ylová skupina, R29 sa viaže na alkinylovú skupinu cez atóm uhlíka);
(13) skupina alkylX6R29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X6 a R29 majú význam definovaný skôr);
(14) 1-(R29X7) but-2-en-4-ylová skupina (kde X7 a R29 majú význam definovaný skôr);
(15) 1-(R29X8) but-2-in-4-ylová skupina (kde X8 a R29 majú význam definovaný skôr);
(16) skupina alkylX’alkylR29 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti) (kde X9 a R29 majú význam definovaný skôr);
(17) skupina alkylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr);
(18) alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(20) skupina alkenylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkenylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr);
(21) skupina alkinylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkinylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr); a (22) skupina C1.3alkylR54(Ci.3alkyl)q(X9)rR55 (kde X9, q, r, R54 a R55 majú význam definovaný skôr); a ďalej kde ktorákoľvek alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v skupine R5X* môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z hydroxyskupiny, atómu halogénu alebo aminoskupiny.
Výhodne R2 je hydroxyskupina, atóm halogénu, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, kyanoskupina, aminoskupina alebo skupina R5X*- (kde X1 má význam definovaný skôr) a R5 sa zvolí z jednej z nasledujúcich dvadsiatich skupín:
(1) alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré sú atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo alkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxyskupiny a aminoskupiny;
(2) 2-(3,3-dimetylureido)etylová skupina, 3-(3,3-dimetylureido)propylová skupina, 2-(3-metylureido)etylová skupina, 3-(3-metylureido)propylová skupina, 2-ureidoetylová skupina, 3-ureidopropylová skupina, 2-(N,N-dimetylkarbamoyloxy)etylová skupina, 3-(N,N-dimetylkarbamoyloxy)propylová skupina, 2-(N-metylkarbamoyloxy)etylová skupina, 3-(N-metylkarbamoyloxy)propylová skupina, 2-(karbamoyloxy)etylová skupina, 3-(karbamoyloxy)propylová skupina alebo 2-(N-metyl)-N-(butoxykarbonyl)amino)etylová skupina;
(3) skupina alkylX3R16 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X3 má význam definovaný skôr a R16 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu a tetrahydropyranylovú skupinu, pričom táto skupina je viazaná k X3 cez atóm uhlíka a kde môže alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka a kde cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, pyrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, azetidinylová skupina, imidazolidinylová skupina alebo tetrahydropyranylová skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupi22
SK 288138 Β6 ny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny a tiomorfolínovej skupiny);
(4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde každý X4 a X5 má význam definovaný skôr a R22 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka);
(5) R28 (kde R28 má význam definovaný skôr);
(6) skupina alkylR110 obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R110 je pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, azetidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, 1,3-dioxolan-2-ylová skupina, l,3-dioxan-2-ylová skupina, l,3-ditiolan-2-ylová skupina a l,3-ditian-2-ylová skupina, pričom táto skupina je viazaná na alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka cez atóm uhlíka a kde táto skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v každom alkyle, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny a tiomorfolínovej skupiny); alebo skupina alkylR111 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R111 je morfolínová skupina, tiomorfolínová skupina, azetidin-l-ylová skupina, pyrolidin-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina a piperidínová skupina, pričom táto skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny a tiomorfolínovej skupiny);
(7) R29 (kde R29 má význam definovaný skôr);
(8) skupina alkylR29 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R29 má význam definovaný skôr);
(9) l-R29but-2-en-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný skôr);
(10) l-R29but-2-in-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný skôr);
(11) skupina alkylX6R29 obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X6 a R29 majú význam definovaný skôr);
(12) l-(R29X7)but-2-en-4-ylová skupina (kde X7 a R29 majú význam definovaný skôr);
(13) l-(R29X8)but-2-in-4-ylová skupina (kde X8 a R29 majú význam definovaný skôr);
(14) skupina alkylX’alkylR29 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti (kde X9 a R29 majú význam definovaný skôr);
(15) skupina alkylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr);
(16) alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(17) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(18) skupina alkenylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v alkenylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr);
(19) skupina alkinylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v alkinylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr); a (20) skupina C^alkylR54 (Ci.3alkyl)q(X9)rR55 (kde X9, q, r, R54 a R55 majú význam definovaný skôr); a ďalej kde ktorákoľvek alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v skupine R5X*- môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z hydroxyskupiny, atómu halogénu alebo aminoskupiny.
Výhodnejšie je R2 hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, aminoskupina alebo R λ1- (kde X1 je, ako je uvedené skôr a R5 je metylová skupina, etylová skupina, benzylová skupina, trifluórmetylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina, 2-hydroxyetylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina, 2-metoxyetylová skupina, 3-metoxypropylová skupina, 2-(metylsulfmyl)etylová skupina, 2-(metylsulfonyl)etylová skupina, 2-(etylsulfinyl)etylová skupina, 2-(etylsulfonyl)etylová skupina, 2-(N,N-dimetylsulfamoyl)etylová skupina, 2-(N-metylsulfamoyl)etylová skupina, 2-sulfamoyletylová skupina, 2-(metylamino)etylová skupina, 3-(metylamino)propylová skupina, 2-(etylamino)etylová skupina, 3-(etylamino)propylová skupina, 2-(N,N-dimetylamino)etylová skupina, 3-(N,N-dimetylamino)propylová skupina, 2-(N,N-dietylamino)etylová skupina, 3-(N,N-dietylamino)propylová skupina, 2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)etylová skupina, 3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propylová skupina, 2-morfolinoetylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 2-(metylpiperidino)etylová skupina, 3-(metylpiperidino)propylová skupina, 2-(etylpiperidino)etylová skupina, 3-(etylpiperidino)propylová skupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidino)etylová skupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidino)propylová skupina, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etylová skupina, 3-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propylová skupina, piperidin-3-ylmetylová skupina, piperidin-4-ylmetylová skupina, 2-(piperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(piperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(piperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(piperidin-2-yl)etylová skupina, 3-(piperidin-2-yl)propylová skupina, (l-metylpiperidin-3-yl)metylová skupina, (1-metylpiperidin-4-yl)metylová skupina, (l-kyánmetylpiperidin-3-yl)metylová skupina, (l-kyánmetylpiperidin-4-yl)metylová skupina, 2-(metylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(metylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 2-(l-kyánmetylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(l-kyánmetylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(metylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(metylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 3-(l-kyánmetylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-kyánmetylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(etylpiperidÍn-3-yl)etylová skupina, 2-(etylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(etylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(etylpiperidin-4-yl)propylová skupina, ((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)metylová skupina, ((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)metylová skupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)ety,ová skupina, ((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)etylová skupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, (l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)metylová skupina, (l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metylová skupina, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etylová skupina, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)etylová skupina, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, l-izopropylpiperidin-2-ylmetyl, l-izopropylpiperidin-3-ylmetylová skupina, l-izopropylpiperidin-4-ylmetylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-2-yl)etylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-2-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(piperidin-4-yloxy)etylová skupina, 3-(piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-(l-(kyánmetyl)piperidin-4-yloxy)etylová skupina, 3 -(1 -(kyánmetyl)piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-( 1 -(2-kyánetyl)piperidin-4-yloxy)etylová skupina, 3-(l-(2-kyánetyl)piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)etylová skupina, 3-(pipera24
SK 288138 Β6 zin-l-yl)propylová skupina, (pyrolidin-2-yl)metylová skupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etylová skupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propylová skupina, (2-oxo-tetrahydro-2//-pyrolidin-5-yl)metylová skupina, 5(R)(2-oxo-tetrahydro-2//-pyrolidin-5-yl)metylová skupina, (55)-(2-oxo-tetrahydro-2/f-pyrolidin-5-yl)metylová skupina, (1,3-dioxolan-2-yl)metylová skupina, 2-(l,3-dioxolan-2-yl)etylová skupina, 2-(2-metoxyetylamino)etylová skupina,
2- (N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etylová skupina, 2-(2-hydroxyetylamino)etylová skupina, 3-(2-metoxyetylamino)propylová skupina, 3-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)propylová skupina, 3-(2-hydroxyetylamino)propylová skupina, 2-metyltiazol-4-yImetylová skupina, 2-acetamidotiazol-4-ylmetylová skupina, 1-metylimidazol-2-ylmetylová skupina, 2-(imidazol-l-yl)etylová skupina, 2-(2-metylimidazol-l-yl)etylová skupina, 2-(2-etylimidazol-l-yl)etylová skupina, 3-(2-metylimidazol-l-yl)propylová skupina, 3-(2-etylimidazol-l-yl)propylová skupina, 2-(l,2,3-triazol-l-yl)etylová skupina, 2-(l,2,3-triazol-2-yl)etylová skupina, 2-(1,2,4-triazol-l-yl)etylová skupina, 2-(l,2,4-triazol-4-yl)etylová skupina, 4-pyridylmetylová skupina, 2-(4-pyridyl)etylová skupina, 3-(4-pyridyl)propylová skupina, 2-(4-pyridyloxy)etylová skupina, 2-(4-pyridylamino)etylová skupina, 2-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)etylová skupina, 2-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)etylová skupina, 3-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)propylová skupina, 2-tiomorfolinoetylová skupina, 3-tiomorfolinopropylová skupina, 2-(l,l-dioxotiomorfolino)etylová skupina, 3-(l,l-dioxotiomorfolino)propylová skupina, 2-(2-metoxyetoxy)etylová skupina, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etylová skupina, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propylová skupina, 3-(metylsulfinyl)propylová skupina, 3-(metylsulfonyl)propylová skupina, 3-(etylsulfinyl)propylová skupina, 3-(etylsulfonyl)propylová skupina, 2-(5-metyl-1,2,4-triazol-l-yl)etylová skupina, morfolínová skupina, 2-((N-(l-metylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-metyl)amino)etylová skupina, 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-N-metyl)amino)etylová skupina, 2-((N-metyl-N-4-pyridyl)amino)etylová skupina, 3-(4-oxidomorfolinojpropylová skupina, 2-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)etylová skupina, 3-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)propylová skupina, 2-(2-morfolinoetoxy)etylová skupina, 3-(2-morfolinoetoxy)propylová skupina, 2-(tetrahydropyran-4-yloxy)etylová skupina, 3-(tetrahydropyran-4-yloxy)propylová skupina, 2-((2-(pyrolidin-1 -yl)etyl)karbamoyl)vinylová skupina, 3 -((2-(pyrolidin-1 -yl)etyl)karbamoyl)prop-2-en-1 -ylová skupina, l-(2-pyrolidinyletyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, 1-(3-pyrolidinylpropyl)piperidin-4-y Imety lová skupina, l-(2-piperidinyletyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(3-piperidinylprcpyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, 1 -(2-morfolinoety l)piperidin-4-y Imety lová skupina, 1 -(3 -morfolinopropy l)piperidin-4-y Imety lová skupina, l-(2-tiomorfolinoetyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(3-tiomorfolinopropyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(2-azetidinyletyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(3-azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, 3-morfolino-2-hydroxypropylová skupina, (2/?)-3-morfolino-2-hydroxypropylová skupina, (25)-3-morfolino-2-hydroxypropylová skupina, 3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, (2Ä)-3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, (25)-3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, 3-pyrolídin-l-yl-2-hydroxypropylová skupina, (2Ä)-3-pyrolidin-l-yl-2-hydroxypropylová skupina, (25)-3-pyrolidin-l-yl-2-hydroxypropylová skupina, 3-(l-metylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropylová skupina, (2/?)-3-(l-metylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropylová skupina, (25)-3-(1-metylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropylová skupina, 3-(N,N-dietylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2/?)-3-(N,N-dietylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (25)-3-(N,N-dietylamino)-2-hydroxypropylová skupina, 3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (25)-3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, 3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2Ä)-3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina alebo (25)-3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina.
Výhodnejšie je R2 alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, aminoskupina alebo skupina R5X*- [kde X1 je, ako je uvedené skôr a R5 je etylová skupina, benzylová skupina, trifluórmetylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina, 2-hydroxyetylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina, 2-metoxyetylová skupina, 3-metoxypropylová skupina, 2-(metylsulfinyl)etylová skupina, 2-(metylsulfonyl)etylová skupina, 2-(etylsulfmyl)etylová skupina, 2-(etylsulfonyl)etylová skupina, 2-(N,N-dimetylsulfamoyl)etylová skupina, 2-(N-metylsulfamoyl)etylová skupina, 2-sulfamoyletylová skupina, 2-(metylamino)etylová skupina, 3-(metylamino)propylová skupina, 2-(etylamino)etylová skupina, 3-(etylamino)propylová skupina, 2-(N,N-dimetylamino)etylová skupina, 3-(N,N-dimetylamino)propylová skupina, 2-(N,N-dimetylamino)etylová skupina,
3- (N,N-dietylamino)propylová skupina, 2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)etylová skupina, 3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propylová skupina, 2-morfolinoetylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 2-(metylpiperidino)etylová skupina, 3-(metylpiperidino)propylová skupina, 2-(etylpiperidino)etylová skupina, 3-(etylpiperidino)propylová skupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidino)etylová skupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidino)propylová skupina, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etylová skupina, 3-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propylová skupina, piperidin-3-y Imety lová skupina, piperidin-4-y Imety lová skupina, 2-(piperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(piperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(piperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(piperidin-2-yl)etylová skupina, 3-(piperidin-2-yl)propylová skupina, (l-metylpiperidin-3-yl)metylová skupina, (l-metylpiperidin-4-yl)metylová skupina, (l-kyánmetylpiperidin-3-yl)metylová skupina, (l-kyánmetylpiperidin-4-yl)metylová skupina, 2-(metylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(metylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 2-(l-kyánmetylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(l-kyánmetylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(metylpiperidin-3-yl)propy25 lová skupina, 3-(metylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 3-(l-kyánmetylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-kyánmetylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(etylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(etylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(etylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(etylpiperidin-4-yl)propylová skupina, ((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)metylová skupina, ((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)metylová skupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)etylová skupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)etylová skupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, (l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)metylová skupina, (l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metylová skupina, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etylová skupina, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)etylová skupina, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, l-izopropylpiperidin-2-ylmetylová skupina, l-izopropylpiperidin-3-ylmetylová skupina, 1-izopropylpiperidin-4-ylmetylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-2-yl)etylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-2-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(piperidin-4-yloxy)etylová skupina, 3-(piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-(l-(kyánmetyl)piperidin-4-yloxy)etylová skupina, 3-(l-(kyánmetyl)piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-(l-(2-kyánetyl)piperidin-4-yloxy)etylová skupina, 3-(l-(2-kyánetyl)piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)etylová skupina, 3-(piperazín-l-yl)propylová skupina, (pyrolidin-2-yl)metylová skupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etylová skupina, 3-(pyrolidín-1-y ljpropylová skupina, (2-oxo-tetrahydro-27/-pyrolidin-5-yl)metylová skupina, 5(R)-(2-oxo-tetrahydro-2//-pyrolidin-5-yl)metylová skupina, (5s)-(2-oxo-tetrahydro-2//-pyrolidin-5-yl)metylová skupina, (l,3-dioxolan-2-yl)metylová skupina, 2-(l,3-dioxolan-2-yl)etylová skupina, 2-(2-metoxyetylamino)etylová skupina, 2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etylová skupina, 2-(2-hydroxyetylamino)etylová skupina, 3-(2-metoxyetylamino)propylová skupina, 3-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)propylová skupina, 3-(2-hydroxyetylamino)propylová skupina, 2-metyltiazol-4-ylmetylová skupina, 2-acetamidotiazol-4-ylmetylová skupina, l-metylimidazol-2-ylmetylová skupina, 2-(imidazol-l-yl)etylová skupina, 2-(2-metylimidazol-l-yl)etylová skupina, 2-(2-etylimidazol-l-yl)etylová skupina, 3-(2-metylimidazol-l-yl)propylová skupina, 3-(2-etylimidazol-l-yl)propylová skupina, 2-(l,2,3-triazol-l-yl)etylová skupina, 2-(l,2,3-triazol-2-yl)etylová skupina, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etylová skupina, 2-(l,2,4-triazol-4-yl)etylová skupina, 4-pyridylmetylová skupina, 2-(4-pyridyl)etylová skupina, 3-(4-pyridyl)propylová skupina, 2-(4-pyridyloxy)etylová skupina, 2-(4-pyridylamino)etylová skupina, 2-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)etylová skupina, 2-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)etylová skupina, 3-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)propylová skupina, 2-tiomorfolinoetylová skupina, 3-tiomorfolinopropylová skupina, 2-(l,l-dioxotiomorfolino)etylová skupina, 3-(l,l-dioxotiomorfolino)propylová skupina, 2-(2-metoxyetoxy)etylová skupina, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etylová skupina, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propylová skupina, 3-(metylsulfinyl)propylová skupina, (metylsulfonyl)propylová skupina, 3-(etylsulfinyl)propylová skupina, 3-(etylsulfonyl)propylová skupina, 2-(5-metyl-l,2,4-triazol-l-yl)etylová skupina, morfolínová skupina, 2-((N-(l-metylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-metyl)amino)etylová skupina, 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-N-metyl)amino)etylová skupina, 2-((N-metyl-N-4-pyridyl)amino)etylová skupina, 3-(4-oxidomorfolino)propylová skupina, 2-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)etylová skupina, 3-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)propylová skupina, 2-(2-morfolinoetoxy)etylová skupina, 3-(2-morfolinoetoxy)propylová skupina, 2-(tetrahydropyran-4-yloxy)etylová skupina, 3-(tetrahydropyran-4-yloxy)propylová skupina, 2-((2-(pyrolidin-l-yl)etyl)karbamoyl)vinylová skupina, 3-((2-(pyrolidin-l-yl)etyl)karbamoyl)prop-2-en-l-ylová skupina, l-(2-pyrolidinyletyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(3-pyrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(2-piperidinyletyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(3-piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(2-morfolinoetyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(3-morfolinopropyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(2-tiomorfolinoetyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(3-tiomorfolinopropyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l(2-azetidinyletyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(3-azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, 3-morfolino-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-morfolino-2-hydroxypropylová skupina, (25)-3-morfolino-2-hydroxypropylová skupina, 3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, (2Ä)-3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, (25)-3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, 3-pyrolidín-1-y 1-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-pyrolidin-l -y 1-2-hydroxy propy lová skupina, (25)-3-pyrolidin-1 -yl-2-hydroxypropylová skupina, 3-( 1 -metylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-(l-metylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropylová skupina, (25)-3-(1-mety lpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropylová skupina, 3-(N,N-dietylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2Ä)-3-(N,N-dietylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (25)-3-(N,N-dietylamino)-2-hydroxypropylová skupina, 3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2/?)-3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (25)-3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, 3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2R)-3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina alebo (25)-3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina].
Výhodnejšie je R2 alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, aminoskupina alebo skupina R5X*[kde X* je, ako je uvedené skôr a R5 je etylová skupina, trifluórmetylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina, 2-hydroxyetylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina, 2-metoxyetylová skupina, 3-metoxypropylová skupina, 2-(metylsulfmyl)etylová skupina, 2-(metylsulfonyl)etylová skupina, 2-(etylsulfinyl)etylová skupina,
SK 288138 Β6
2-(etylsulfonyl)etylová skupina, 2-(N,N-dimetylsulfamoyl)etylová skupina, 2-(N-metylsulfamoyl)etylová skupina, 2-sulfamoyletylová skupina, 2-(metylamino)etylová skupina, 3-(metylamino)propylová skupina, 2-(etylamino)etylová skupina, 3-(etylamino)propylová skupina, 2-(N,N-dimetylamino)etylová skupina, 3-(N,N-dimetylamino)propylová skupina, 2-(N,N-dietylamino)etylová skupina, 3-(N,N-dietylamino)propylová skupina, 2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)etylová skupina, 3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propylová skupina, 2-morfolinoetylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 2-(metylpiperidino)etylová skupina, 3-(metylpiperidino)propylová skupina, 2-(etylpiperidino)etylová skupina, 3-(etylpiperidino)propylová skupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidino)etylová skupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidino)propylová skupina, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etylová skupina, 3-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propylová skupina, piperidin-3-ylmetylová skupina, piperidin-4-ylmetylová skupina, 2-(piperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(piperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(piperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(piperidin-2-yl)etylová skupina, 3-(piperidin-2-yl)propylová skupina, (l-metylpiperidin-3-yl)metylová skupina, (l-metylpiperidin-4-yl)metylová skupina, (1-kyánmetylpiperidin-3-yl)metylová skupina, (l-kyánmetylpiperidin-4-yl)metylová skupina, 2-(metylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(metylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 2-(l-kyánmetylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(l-kyánmetylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(metylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(metylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 3-(l-kyánmetylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-kyánmetylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(etylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(etylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(etylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(etylpiperidin-4-yl)propylová skupina, ((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)metylová skupina, ((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)metylová skupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)etylová skupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)etylová skupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)propyiová skupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, (l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)metylová skupina, (1 -(2-mety lsulfonylety l)piperidm-4-yl)metylová skupina, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3 -yl)etylová skupina, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)etylová skupina, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, l-izopropylpiperidin-2-ylmetylová skupina, l-izopropylpiperidin-3-ylmetylová skupina, l-izopropylpiperidin-4-ylmetylová skupina,
2- (l-izopropylpiperidin-2-yl)etylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-2-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(piperidin-4-yloxy)etylová skupina, 3-(piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-(l-(kyánmetyl)piperidin-4-yloxy)etylová skupina, 3-(l-(kyánmetyl)piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-(l-(2-kyánetyl)piperidin-4-yloxy)etylová skupina, 3-(1-(2-kyánetyl)piperidin-4-yloxy)propylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)etylová skupina, 3-(piperazin-l-yl)propylová skupina, (pyrolidin-2-yl)metylová skupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etylová skupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propylová skupina, (2-oxo-tetrahydro-2//-pyrolidin-5-yl)metylová skupina, 5(Ä)-(2-oxo-tetrahydro-2//-pyrolidin-5-yl)metylová skupina, (55)(2-oxo-tetrahydro-2//-pyrolidin-5-yl)metylová skupina, (l,3-dioxolan-2-yl)metylová skupina, 2-(l,3-dioxolan-2-yl)etylová skupina, 2-(2-metoxyetylamino)etylová skupina, 2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etylová skupina, 2-(2-hydroxyetylamino)etylová skupina, 3-(2-metoxyetylamino)propylová skupina, 3-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)propylová skupina, 3-(2-hydroxyetylamino)propylová skupina, 2-(l,2,3-triazol-l-yl)etylová skupina, 2-(l,2,3-triazol-2-yl)etylová skupina, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etylová skupina, 2-(l,2,4-triazol-4-yl)etylová skupina, 4-pyridylmetylová skupina, 2-(4-pyridyl)etylová skupina, 3-(4-pyridyl)propylová skupina, 2-(4-pyridyloxy)etylová skupina, 2-(4-pyridylamino)etylová skupina, 2-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)etylová skupina, 2-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)etylová skupina, 3-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)propylová skupina, 2-tiomorfolinoetylová skupina, 3-tiomorfolinopropylová skupina, 2-(l,l-dioxotiomorfolino)etylová skupina, 3-(l,l-dioxotiomorfolino)propyIová skupina, 2-(2-metoxyetoxy)etylová skupina, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etylová skupina, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propylová skupina, 3-(metylsulfinyl)propylová skupina, 3-(metylsulfonyl)propylová skupina, 3-(etylsulfinyl)propylová skupina,
3- (etylsulfonyl)propylová skupina, 2-(5-metyl-l,2,4-triazol-l-yl)etylová skupina, morfolínová skupina, 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-N-metyl)amino)etylová skupina, 2-((N-metyl-N-4-pyridyl)amino)etylová skupina, 3-(4-oxidomorfolino)propylová skupina, 2-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)etylová skupina, 3-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)propylová skupina, 2-(2-morfolinoetoxy)etylová skupina, 3-(2-morfolinoetoxy)propylová skupina, 2-(tetrahydropyran-4-yloxy)etylová skupina, 3-(tetrahydropyran-4-yloxy)propylová skupina, 2-((2-(pyrolidin-1 -yl)etyl)karbamoyl)vinylová skupina, 3-((2-(pyrolidin-1 -y l)etyl)karbamoyl)prop-2-en-l-ylová skupina, l-(2-pyrolidinyletyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(3-pyrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(2-piperidinyletyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(3-piperidinylpropyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(2-morfolinoetyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(3-morfolinopropyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(2-tiomorfolinoetyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(3-tiomorfolinopropyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(2-azetidinyletyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, l-(3-azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmetylová skupina, 3-morfolino-2-hydroxypropylová skupina, (27?)-3-morfolino-2-hydroxypropylová skupina, (2S)-3-morfolino-2-hydroxypropylová skupina, 3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, (2/?)-3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, (25)-3-piperidino-2-hydroxypropylová skupina, 3-pyrolidin27
-l-yl-2-hydroxypropylová skupina, (2Ä)-3-pyrolidin- 1-y 1-2-hydroxypropylová skupina, (25)-3-pyrolidin-1-yl-2-hydroxypropylová skupina, 3-(l-metylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropylová skupina, (2Ä)-3-(l-metylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropylová skupina, (25)-3-(1-metylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropylová skupina, 3-(N,N-dietylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2A)-3-(N,N-dietylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (25)-3-(N,N-dietylamino)-2-hydroxypropylová skupina, 3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (27?)-3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (25)-3-(izopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, 3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina, (2A)-3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina alebo (25)-3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropylová skupina],
V (metylsulfmyl)etoxyskupina, 2-(metylsulfonyl)etoxyskupina, 2-(etylsulfinyl)etoxyskupina, 2-(etylsulfonyl)etoxyskupina, 2-(N,N-dimetylsulfamoyl)etoxyskupina, 2-(N-metylsulfamoyl)etoxyskupina, 2-sulfamoyletoxyskupina, 2-(metylamino)etoxyskupina, 3 -(metylamino)propoxyskupina, 2-(etylamino)etoxyskupina, 3 -(etylamino)propoxyskupina, 2-(N,N-dimetylamino)etoxyskupina, 3 -(N,N-dimety lamino)propoxyskupina, 2-(N,N-dimetylamino)etoxyskupina, 3-(N,N-dietylamino)propoxyskupina, 2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)etoxyskupina, 3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoxyskupina, 2-morfolinoetoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-piperidinoetoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-(metylpiperidino)etoxyskupina, 3 -(metylpiperidino)propoxyskupina, 2-(etylpiperidino)etoxyskupina, 3 -(ety lpiperidino)propoxyskupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidino)etoxyskupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidino)propoxyskupina, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etoxyskupina, 3-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propoxyskupina, piperidin-3-ylmetoxyskupina, piperidin-4-ylmetoxyskupina, 2-(piperidin-3-yl)etoxyskupina, 2-(piperidin-4-yl)etoxyskupina, 3-(piperidin-3-yl)propoxyskupina, 3-(piperidin-4-yl)propoxyskupina, 2-(piperidin-2-yl)etoxyskupina, 3-(piperidin-2-yl)propoxyskupina, (1 -metylpiperidin-3 -yl)metoxyskupina, (1 -metylpiperidin-4-yl)metoxyskupina, (1 -kyánmetylpiperidin-3-yQmetoxyskupina, (1 -kyánmetylpiperidin-4-yl)metoxyskupina, 2-(metylpiperidin-3-yl)etoxyskupina, 2-(metylpiperidin-4-yl)etoxyskupina, 2-(l-kyánmetylpiperidin-3-yl)etoxyskupina, 2-(1-kyánmetylpiperidin-4-yl)etoxyskupina, 3-(metylpiperidin-3-yl)propoxyskupina, 3-(metylpiperidin-4-yl)propoxyskupina, 3-(l-kyánmetylpiperidin-3-yl)propoxyskupina, 3-(l-kyánmetylpiperidin-4-yl)propoxyskupina, 2-(etylpiperidin-3 -yl)etoxyskupina, 2-(etylpiperidin-4-yl)etoxyskupina, 3 -(etylpiperidin-3 -yl)propoxyskupina, 3 -(etylpiperidin-4-yl)propoxyskupina, ((2-metoxyetyl)piperidin-3 -yl)metoxyskupina, ((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)metoxyskupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)etoxyskupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)etoxyskupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)propoxyskupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)propoxyskupina, (1 -(2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)metoxyskupina, (1 -(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-y 1)metoxyskupina, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etoxyskupina, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)etoxyskupina, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)propoxyskupina, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-y l)propoxyskupina, 1 -izopropy lpiperidin-2-y lmetoxy skupina, 1 -izopropy lpiperidin-3 -ylmetoxy skupina, 1 -izopropylpiperidin-4-ylmetoxyskupina, 2-( 1 -izopropylpiperidin-2-yl)etoxyskupina, 2-( 1 -izopropylpiperidin-3-yl)etoxyskupina, 2-( 1 -izopropylpiperidin-4-yl)etoxyskupina, 3-( 1 -izopropylpiperidin-2-yl)propoxyskupina, 3 -(1 -izopropylpiperidin-3 -yl)propoxyskupina, 3-( 1 -izopropylpiperidin-4-yl)propoxyskupina, 2-(piperidin-4-yloxy)etoxyskupina, 3-(piperidin-4-yloxy)propoxyskupina, 2-(l-kyánmetyl)piperidin-4-yloxy)etoxyskupina, 3-( 1 -(kyánmetyl)piperidin-4-yloxy)propoxyskupina, 2-( 1 -(2-kyánetyl)piperidin-4-yloxy)etoxyskupina, 3-( 1 -(2-kyánetyl)piperidin-4-yloxy)propoxyskupina, 2-(piperazin-1 -yl)etoxyskupina, 3-(piperazin-1 -yl)propoxyskupina, (pyrolidin-2-yl)metoxyskupina, 2-(pyrolidin-1 -yl)etoxyskupina, 3 -(pyrolidin-1 -yl)propoxyskupina, (2-oxo-tetrahydro-2//-pyrolidin-5-yl)metoxyskupina, 5(/?)-(2-oxo-tetrahydro-2//-pyrolidin-5-yl)metoxyskupina, (55)-(2-oxo-tetrahydro-2//-pyrolidin-5-y l)metoxyskupina, (1,3-dioxolan-2-yl)metoxyskupina, 2-(1,3-dioxolan-2-yl)etoxyskupina, 2-(2-metoxyetylamino)etoxyskupina, 2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etoxyskupina, 2-(2-hydroxyetylamino)etoxyskupina, 3-(2-metoxyetylamino)propoxyskupina, 3-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)propoxyskupina, 3-(2-hydroxyetylamino)propoxyskupina, 2-(l,2,3-triazol-l-yl)etoxyskupina, 2-( 1,2,3-triazol-2-yl)etoxyskupina, 2-( 1,2,4-triazol-1 -yl)etoxyskupina, 2-( 1,2,4-triazol-4-yl)etoxyskupina, 4-pyridylmetoxyskupina, 2-(4-pyridyl)etoxyskupina, 3-(4-pyridyl)propoxyskupina, 2-(4-pyridyloxy)etoxyskupina, 2-(4-pyridylamino)etoxyskupina, 2-(4-oxo-1,4-dihydro-1 -pyridyl)etoxyskupina, 2-(2-oxo-imidazolidin-1 -yl)etoxyskupina, 3 -(2-oxo-imidazolidin-1 -yl)propoxyskupina, 2-tiomorfolinoetoxyskupina, 3 -tiomorfolinopropoxyskupina, 2-(1,1 -dioxotiomorfolino)etoxyskupina, 3-(1,1 -dioxotiomorfolino)propoxyskupina, 2-(2-metoxyetoxy)etoxyskupina, 2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoxyskupina, 3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoxyskupina, 3-(metylsulfinyl)propoxyskupina, 3-(metylsulfonyl)propoxyskupina, 3-(etylsulfinyl)propoxyskupina, 3-(etylsulfonyl)propoxyskupina, 2-(5-metyl-l,2,4-triazol-l-yl)etoxyskupina, 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-N-metyl)amino)etoxyskupina, 2-((N-metyl-N-4-pyridyl)amino)etoxyskupina, 3-(4-oxidomorfolino)propoxyskupina, 2-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)etoxyskupina, 3-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)propoxyskupina, 2-(2-morfolinoetoxy)etoxyskupina, 3 -(2-morfolinoetoxy)propoxyskupina, 2-(tetrahydropyran-4-yloxy)etoxyskupina, 3-(tetrahydropyran-4-yloxy)propoxyskupina, 2-((2-(pyrolidin-1 -yl)etyl)karbamoyl)vinyloxyskupina, 3 -((2-(pyrolidin-1 -yl)etyl)karbamoyl)prop-2-en-1 -oxyskupina, 1 -(2-pyrolidinyletyl)piperidin-4-ylmetoxyskupina, 1 -(3-pyrolidinylpropyl)piperidin-4-ylmetoxyskupina, 1 -(2-piperidinyletyl)piperidin-4-ylmetoxyskupina, 1-(3-piperidinylpropyl)piperidin-4-y lmetoxy skupina, l-(2-morfolino28 etyl)piperidin-4-ylmetoxyskupina, 1 -(3-morfolinopropyl)piperidin-4-ylmetoxyskupina, 1 -(2-tiomorfolinoetyl)piperidin-4-ylmetoxyskupina, 1-(3-tiomorfolinopropyl)piperidin-4-ylmetoxyskupina, l-(2-azetidinyletyl)piperidin-4-ylmetoxyskupina, 1-(3-azetidinylpropyl)piperidin-4-ylmetoxyskupina, 3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupina, (2Ä)-3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupina, (25)-3-morfolino-2-hydroxypropoxyskupina, 3-piperidino-2-hydroxypropoxyskupina, (2/?)-3-piperidino-2-hydroxypropoxyskupina, (25)-3-piperidino-2-hydroxypropoxyskupina, 3 -pyrolidin-1 -y 1-2-hydroxypropoxyskupina, (2Ä)-3 -pyrolidin-1 -y 1-2-hydroxypropoxyskupina, (25)-3-pyrolidin-l-yl-2-hydroxypropoxyskupina, 3-(l-metylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropoxyskupina, (2R)-3-( 1 -metylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropoxyskupina, (25)-3-( 1 -metylpiperazin-4-yl)-2-hydroxypropoxyskupina, 3-(N,N-dietylamino)-2-hydroxypropoxyskupina, (2R)-3-(N,N-dietylamino)-2-hydroxypropoxyskupina, (25)-3 -(N,N-diétylamino)-2-hydroxypropoxyskupina, 3 -(izopropylamino)-2-hydroxypropoxyskupina, (2R)-3-(izopropylamino)-2-hydroxypropoxyskupina, (25)-3-(izopropylamino)-2-hydroxypropoxyskupina, 3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropoxyskupina, (2/?)-3-(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropoxyskupina alebo (25)-3 -(N,N-diizopropylamino)-2-hydroxypropoxyskupina].
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu R2 je konvenčné hydroxylová skupina, atóm halogénu, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, kyanoskupina, aminoskupina alebo skupina R5X*[kde X1 má význam definovaný skôr a R5 sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí nasledujúcich 21 skupín:
(1) alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré sú atóm fluóru, alkylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxyskupiny a aminoskupiny;
(2) skupina alkylX2C(O)Ru obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X2 má význam definovaný skôr a R11 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR13R14 alebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti));
(3) skupina alkylX3R16 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X3 má význam definovaný skôr a R16 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo 5 - 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, nezávisle vybranými z O, S a N, kde môže alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);
(4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde každý X4 a X5 má význam definovaný skôr a R22 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka);
(5) skupina alkylR129 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R129 je 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami, vybranými nezávisle z O, S a N a kde heterocyklická skupina je viazaná k alkylovej skupine obsahujúcej 1 až 5 atómov uhlíka cez atóm uhlíka a kde heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a alkylsulfonylaikylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti alebo skupina alkylR130 s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti (kde R130 je 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami, z ktorých jeden je atóm N a zostávajúce sú vybrané nezávisle z O, S a N a kde heterocyklická skupina je viazaná k alkylovej skupine obsahujúcej 2 až 5 atómov uhlíka cez atóm uhlíka a kde heterocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti);
(6) skupina alkenylR131 obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka v alkenylovej časti (kde R131 znamená R129 alebo R130, ako sú definované skôr);
(7) skupina alkinylR131 obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka v alkinylovej časti (kde R131 znamená R129 alebo R130, ako sú definované skôr);
(8) R29 (kde R29 má význam definovaný skôr);
(9) skupina alkylR29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R29 má význam definovaný skôr);
(10) skupina alkenylR29 obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde R29 má význam definova29 ný skôr);
(11) skupina alkinylR29 obsahujúca 3 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde R29 má význam definovaný skôr);
(12) skupina alkylX6R29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X6 a R29 majú význam definovaný skôr);
(13) skupina alkenylX7R29 obsahujúca 4 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde X7 a R29 majú význam definovaný skôr);
(14) skupina alkinylX8R29 obsahujúca 4 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde X8 a R29 majú význam definovaný skôr);
(15) skupina alkylX9alkylR29 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 2 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti (kde X9 a R29 majú význam definovaný skôr);
(16) R28 (kde R28 má význam definovaný skôr);
(17) skupina alkylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 2 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr);
(18) alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N, N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(20) skupina alkenylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr); a (21) skupina alkinylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr)].
Podľa ďalšieho aspektu výhodne R2 je hydroxylová skupina, atóm halogénu, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, kyanoskupina, aminoskupina alebo skupina R5X*-[kde X1 má význam definovaný skôr a R5 sa zvolí zo skupiny, ktorú tvorí nasledujúcich 21 skupín:
(1) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxyskupiny a aminoskupiny;
(2) skupina alkylX2C(O)RH obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X2 má význam definovaný skôr a R11 je skupina -NR13R14 alebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R1, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti);
(3) skupina alkylX3R16 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X3 má význam definovaný skôr a R16 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu a tetrahydropyranylovú skupinu, pričom táto skupina je viazaná k X3 cez atóm uhlíka, kde môže alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka a kde cyklopentylovú skupina, cyklohexylová skupina, pyrolidinylová skupina alebo piperidinylová skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka);
(4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde každý X4 a X5 má význam definovaný skôr a R22 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka);
(5) skupina alkylR132 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R132 je pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, l,3-dioxolan-2-ylová skupina, l,3-ditiolan-2-ylová skupina a l,3-ditian-2-ylová skupina, pričom táto skupina je viazaná na alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka cez atóm uhlíka a kde skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej
SK 288138 Β6 časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti) alebo skupina alkylR133 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R133 je morfolínová skupina, tiomorfolínová skupina, pyrolidm-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina a piperidínová skupina, pričom táto skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti);
(6) skupina alkenylR134 obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka v alkenylovej časti (kde R134 znamená R132 alebo R133, ako sú definované skôr);
(7) skupina alkinylR134 obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka v alkinylovej časti (kde R134 znamená R132 alebo R133, ako sú definované skôr);
(8) R29 (kde R29 má význam definovaný skôr);
(9) skupina alkylR29 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R29 má význam definovaný skôr);
(10) l-R29prop-l-en-3-ylová skupina alebo l-R29but-2-en-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný skôr s výhradou, že keď R5 je l-R29prop-l-en-3-ylová skupina, R29 sa viaže na alkenylovú skupinu cez atóm uhlíka);
(11) l-R29prop-l-in-3-ylová skupina alebo l-R29but-2-in-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný skôr s výhradou, že keď R5 je l-R29prop-l-in-3-ylová skupina, R29 sa viaže na alkinylovú skupinu cez atóm uhlíka);
(12) skupina alkylXŔR29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X6 a R29 majú význam definovaný skôr);
(13) 1-(R29X7) but-2-en-4-ylová skupina (kde X7 a R29 majú význam definovaný skôr);
(14) 1-(R29X8) but-2-in-4-ylová skupina (kde X8 a R29 majú význam definovaný skôr);
(15) skupina alkylX’alkylR29 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 2 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti) (kde X9 a R29 majú význam definovaný skôr);
(16) R28 (kde R28 má význam definovaný skôr);
(17) skupina alkylX9alkylR28 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 2 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr);
18) alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
20) skupina alkenylX9alkylR28 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkenylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr); a
21) skupina alkinylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkinylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr)].
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu výhodne R2 je hydroxyskupina, atóm halogénu, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, kyanoskupina, aminoskupina alebo skupina R5X*- [kde X* má význam definovaný skôr a R5 sa zvolí z jednej z nasledujúcich devätnástich skupín:
(1) alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktorými sú atóm fluóru alebo alkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo dvoma skupinami vybranými z hydroxyskupiny a aminoskupiny;
(2) 2-(3,3-dimetylureido)etylová skupina, 3-(3,3-dimetylureido)propylová skupina, 2-(3-metylureido)etylová skupina, 3-(3-metylureido)propylová skupina, 2-ureidoetylová skupina, 3-ureidopropylová skupina, 2-(N,N-dimetylkarbamoyloxy)etylová skupina, 3-(N,N-dimetylkarbamoyloxy)propylová skupina, 2-(N-metylkarbamoyloxy)etylová skupina, 3-(N-metylkarbamoyloxy)propylová skupina, 2-(karbamoyloxy)etylová skupi31
SK 288138 Β6 na, 3-(karbamoyloxy)propylová skupina;
(3) skupina alkylX3R16 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X3 má význam definovaný skôr a R16 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu a tetrahydropyranylovú skupinu, pričom táto skupina je viazaná k X3 cez atóm uhlíka a kde môže alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka a kde cyklopentylovú skupina, cyklohexylovú skupina, pyrolidinylovú skupina alebo piperidinylovú skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka);
(4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde každý X4 a X5 má význam definovaný skôr a R22 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka);
(5) skupina alkylR132 obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R132 je pyrolidinylovú skupina, piperazinylová skupina, piperidinylovú skupina, l,3-dioxolan-2-ylová skupina, l,3-dioxan-2-ylová skupina, l,3-ditiolan-2-ylová skupina a l,3-ditian-2-ylová skupina, pričom táto skupina je viazaná na alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka cez atóm uhlíka a kde táto skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti) alebo skupina alkylR133 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R133 je morfolínová skupina, tiomorfolínová skupina, piperidínová skupina, piperazin-1-ylová skupina a pyrolidin-1-ylová skupina, pričom táto skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti;
(6) R29 (kde R29 má význam definovaný skôr);
(7) skupina alkylR29 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R29 má význam definovaný skôr);
(8) l-R29but-2-en-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný skôr);
(9) l-R29but-2-in-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný skôr);
(10) skupina alkylX6R29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X6 a R29 majú význam definovaný skôr);
(11) l-(R29X7)but-2-en-4-ylová skupina (kde X7 a R29 majú význam definovaný skôr);
(12) l-(R29X8)but-2-in-4-ylová skupina (kde X8 a R29 majú význam definovaný skôr);
(13) skupina etylX’metylR29 (kde X9 a R29 majú význam definovaný skôr);
(14) R28 (kde R28 má význam definovaný skôr);
(15) skupina etylX’alkylR28 obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr);
(16) alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru alebo jednou, alebo dvoma skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(17) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru alebo jednou, alebo dvoma skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
(18) skupina alkenylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v alkenylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr);
(19) skupina alkinylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v alkinylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný skôr).
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu výhodnejšie je R2 hydroxyskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, aminoskupina alebo skupina R5X‘- [kde X1 je, ako je uvedené skôr a R5 je metylová skupina,
SK 288138 Β6 etylová skupina, benzylová skupina, trifluórmetylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina, 2-hydroxyetylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina, 2-metoxyetylová skupina, 3-metoxypropylová skupina, 2-(metylsulfinyl)etylová skupina, 2-(metylsulfonyl)etylová skupina, 2-(N,N-dimetylsulfamoyl)etylová skupina, 2-(N-metylsulfamoyl)etylová skupina, 2-sulfamoyletylová skupina, 2-(N,N-dimetylamino)etylová skupina, 3-(N,N-dimetylamino)propylová skupina, 2-morfolinoetylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 2-(metylpiperidino)etylová skupina, 3-(metylpiperidino)propylová skupina, 2-(etylpiperidino)etylová skupina, 3-(etylpiperidino)propylová skupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidino)etylová skupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidino)propylová skupina, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etylová skupina, 3-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propylová skupina, piperidin-3-ylmetylová skupina, piperidin-4-ylmetylová skupina, 2-(piperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(piperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(piperidin-4-yl)propylová skupina, (l-metylpiperidin-3-yl)metylová skupina, (1-mety Ipiperidin-4-yl)mety lová skupina, (l-kyanometylpiperidin-3-yl)metylová skupina, (l-kyanometylpiperidin-4-yl)metylová skupina, 2-(metylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(metylpiperidin-4-yl) etylová skupina, 2-(l-kyanometylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(l-kyanometylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(metylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(metylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 3-(l-kyanometylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-kyanometylpiperidin-4-yl)propylová skupina, (etylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(etylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(etylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(etylpiperidin-4-yl)-propylová skupina, ((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)metylová skupina, ((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)metylová skupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)etylová skupina, 2-((2-metoxyetyljpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, (l-(2-metylsulfonyletyl)-piperidin-3-yl)metylová skupina, (l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metylová skupina, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etylová skupina, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)etylová skupina, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, 1 -izopropylpiperidin-2-ylmety 1, 1 -izopropylpiperidin-3 -ylmetylová skupina, l-izopropylpiperidin-4-ylmetylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-2-yl)etylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(l-izopropy lpiperidin-4-yl)ety lová skupina, 3-(1-izopropy lpiperidin-2-yl)propylová skupina, 3-(1-izopropylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-4-yl)-propylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)etylová skupina, 3-(piperazin-l-yl)-propylová skupina, (pyrolidin-2-yl)metylová skupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etylová skupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propylová skupina, (2-oxo-tetrahydro-2//-pyrolidin-5-yl)metylová skupina, (l,3-dioxolan-2-yl)metylová skupina, 2-(l,3-dioxolan-2-yl)etylová skupina, 2-(2-metoxyetylamino)etylová skupina, 2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etylová skupina, 2-(2-hydroxyetyIamino)etylová skupina, 3-(2-metoxyetylamino)propylová skupina, 3-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)propylová skupina, 3-(2-hydroxyetylamino)propylová skupina, 2-metyltiazol-4-ylmetylová skupina, 2-acetamidotiazol-4-ylmetylová skupina, l-metylimidazol-2-ylmetylová skupina, 2-(imidazol-l-yljetylová skupina, 2-(2-metylimidazol-l-yl)etylová skupina, 2-(2-etylimidazol-l-yl)etylová skupina, 3-(2-metylimidazol-l-yl)propylová skupina, 3-(2-etylimidazol-l-yl)propylová skupina, 2-(l,2,3-triazol-l-yl)etylová skupina, 2-(l,2,3-triazol-2-yl)etylová skupina, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etylová skupina, 2-(l,2,4-triazol-4-yl)etylová skupina, 4-pyridylmetylová skupina, 2-(4-pyridyl)etylová skupina, 3-(4-pyridyl)propylová skupina, 2-(4-pyridyloxy)etylová skupina, 2-(4-pyridylamino)etylová skupina, 2-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)etylová skupina, 2-tiomorfolinoetylová skupina, 3-tiomorfolinopropylová skupina, 2-(l,l-dioxotiomorfolino)etylová skupina, 3-(l,l-dioxotiomorfolino)propylová skupina, 2-(2-metoxyetoxy)etylová skupina, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etylová skupina, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propylová skupina, 3-(metylsulfinyl)propylová skupina, 3-(metylsulfonyl)propylová skupina, 2-(5-metyl-l,2,4-triazol-l-yl)etylová skupina, morfolínová skupina, 2-((N-(l-metylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-metyl)amino)etylová skupina, 2-((N-(3-morfolinopropylsulfonyl)-N-metyl)amino)etylová skupina, 2-((N-metyl-N-4-pyridyl)amino)etylová skupina, 3-(4-oxidomorfolino)propylová skupina, 2-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)etylová skupina, 3-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)propylová skupina, 2-(2-morfolinoetoxy)etylová skupina, 3-(2-morfolinoetoxy)propylová skupina, 2-(tetrahydropyran-4-yloxy)etylová skupina, 3-(tetrahydropyran-4-yloxy)propylová skupina, 2-((2-(pyrolidin-1 -yl)etyl)karbamoyl)vinylová skupina alebo 3-((2-(pyrolidin-1 -yl)etyl)karbamoyl)prop-2-en-1 -ylová skupina].
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu ešte výhodnejšie je R2 alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, aminoskupina alebo skupina R5X*- [kde X1 je, ako je uvedené skôr a R5 je etylová skupina, benzylová skupina, trifluórmetylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina, 2-hydroxyetylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina, 2-metoxyetylová skupina, 3-metoxypropylová skupina, 2-(metylsulfinyl)etylová skupina, 2-(metylsulfonyl)-etylová skupina, 2-(N,N-dimetylsulfamoyl)etylová skupina, 2-(N-metylsulfamoyl)etylová skupina, 2-sulfamoyletylová skupina, 2-(N,N-dimetylamino)etylová skupina, 3-(N,N-dimetylamino)propylová skupina, 2-morfolinoetylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 2-(metylpiperidino)etylová skupina, 3-(metylpiperidino)propylová skupina, 2-(etylpiperidino)etylová skupina, 3-(etylpiperidino)propylová skupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidino)etylová skupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidino)propylová skupina, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etylová skupina,
3-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propylová skupina, piperidin-3-ylmetylová skupina, piperidin-4-ylmetylová skupina, 2-(piperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(piperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(piperidin-4-yl)propylová skupina, (l-metylpiperidin-3-yl)metylová skupina, (1-metylpiperidin-4-yl)metylová skupina, (l-kyanometylpiperidin-3-yl)metylová skupina, (l-kyanometylpiperidin-4-yl)metylová skupina, 2-(metylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(metylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 2-(l-kyanometylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(l-kyanometylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(metylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(metylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 3-(l-kyanometylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-kyanometylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(etylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(etylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(etylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(etylpiperidin-4-yl)propylová skupina, ((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)metylová skupina, ((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)metylová skupina, 2-((2-metoxyetyl) piperidin-3-yl)etylová skupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)etylová skupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, (1-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)metylová skupina, (l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metylová skupina, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etylová skupina, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)etylová skupina, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-((2-metylsulfonyletyl) piperidin-4-yl)-propylová skupina, l-izopropylpiperidin-2-ylmetylová skupina, l-izopropylpiperidin-3-ylmetylová skupina,
1- izopropylpiperidin-4-ylmetylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-2-yl)etylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-2-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-4-yI)propylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)etyiová skupina, 3-(piperazin-l-yl)propylová skupina, (pyrolidin-2-yl)metylová skupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etylová skupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propylová skupina, (2-oxo-tetrahydro-2//-pyrolidin-5-yl)metylová skupina, (l,3-dioxolan-2-yl)metylová skupina, 2-(l,3-dioxolan-2-yl)etylová skupina, 2-(2-metoxyetylamino)etylová skupina, 2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etylová skupina, 2-(2-hydroxyetylamino)etylová skupina, 3-(2-metoxyetylamino)propylová skupina, 3-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)propylová skupina, 3-(2-hydroxyetylamino)propylová skupina, 2-metyltiazol-4-ylmetylová skupina,
2- acetamidotiazol-4-ylmetylová skupina, l-metylimidazol-2-ylmetylová skupina, 2-(imidazol-l-yl)etylová skupina, 2-(2-metylimidazol-l-yl)etylová skupina, 2-(2-etylimidazol-l-yl)etylová skupina, 3-(2-metylimidazol-l-yl)propylová skupina, 3-(2-etylimidazol-l-yl)propylová skupina, 2-(l,2,3-triazol-l-yl)etylová skupina, 2-(l,2,3-triazol-2-yl)etylová skupina, 2-(l,2,4-triazol-l-yl)etylová skupina, 2-(l,2,4-triazol-4-yl)etylová skupina, 4-pyridylmetylová skupina, 2-(4-pyridyl)etylová skupina, 3-(4-pyridyl)propylová skupina, 2-(4-pyridyloxy)etylová skupina, 2-(4-pyridylamino)etylová skupina, 2-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)etylová skupina, 2-tiomorfolinoetylová skupina, 3-tiomorfolinopropylová skupina, 2-(l,l-dioxotiomorfolino)etylová skupina, 3-(l,l-dioxotiomorfolino)propylová skupina, 2-(2-metoxyetoxy)-etylová skupina, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etylová skupina, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propylová skupina, 3-(metylsulfinyl)propylová skupina,
3- (metylsulfonyl)propylová skupina, 2-(5-metyl-l,2,4-triazol-l-yl)etylová skupina, morfolínová skupina, 2-((N-( 1 -metylimidazol-4-ylsulfonyl)-N-metyl)amino)etylová skupina, 2-((N-(3 -morfolinopropy lsulfony 1)-N-metyl)amino)etylová skupina, 2-((U-metyl-N-4-pyridyl)amino)etylová skupina, 3-(4-oxidomorfolino)propylová skupina, 2-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)etylová skupina, 3-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)propylová skupina, 2-(2-morfolinoetoxy)etylová skupina, 3-(2-morfolinoetoxy)propylová skupina, 2-(tetrahydropyran-4-yloxy)etylová skupina, 3-(tetrahydropyran-4-yloxy)propylová skupina, 2-((2-(pyrolidin-l-yl)etyl)karbamoyl)vinylová skupina alebo 3-((2-(pyrolidin-l-yl)etyl)karbamoyl)prop-2-en-l-ylová skupina].
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu je ešte výhodnejšie R5 alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, aminoskupina alebo skupina R5X'- [kde je X1, ako je uvedené skôr a R5 je etylová skupina, trifluórmetylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina, 2-hydroxyetylová skupina, 3-hydroxypropylová skupina, 2-metoxyetylová skupina, 3-metoxypropylová skupina, 2-(metylsulfmyl)etylová skupina, 2-(metylsulfonyl)etylová skupina, 2-(N,N-dimetylsulfamoyl)etylová skupina, 2-(N-metylsulfamoyl)etylová skupina, 2-sulfamoyletylová skupina, 2-(N,N-dimetylamino)etylová skupina, 3-(N,N-dimetylamino)propylová skupina, 2-morfolinoetylová skupina, 3-morfolinopropylová skupina, 2-piperidinoetylová skupina, 3-piperidinopropylová skupina, 2-(metylpiperidino)etylová skupina, 3-(metylpiperidino)propylová skupina, 2-(etylpiperidinojetylová skupina, 3-(etylpiperidino)propylová skupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidino)etylová skupina, 3-((2-metoxyetyl)-piperidino)propylová skupina, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etylová skupina, 3-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propylová skupina, piperidin-3-ylmetylová skupina, piperidin-4-ylmetylová skupina, 2-(piperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(piperidin-4-yl)-etylová skupina, 3-(piperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(piperidin-4-yl)propylová skupina, (l-metylpiperidin-3-yl)metylová skupina, (l-metylpiperidin-4-yljmetylová skupina, (l-kyanometylpiperidin-3-yl)metylová skupina, (l-kyanometylpiperidin-4-yl)metylová skupina, 2-(metylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(metylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 2-(l-kyanometylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(l-kyanometylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(metylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(metylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 3-(l-kyanometylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-kyanometylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(etylpiperidin-3-yl)etylová skupina, 2-(etylpiperidin-4-yl)-etylová skupina, 3-(etylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(etylpiperidin-4-yl)propylová skupina, ((234
SK 288138 Β6
-metoxyetyl)piperidin-3-yl)metylová skupina, ((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)metylová skupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)etylová skupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)etylová skupina, 3-((2-metoxyety 1)piperidin-3-yl) propylová skupina, 3-((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, (l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)metylová skupina, (l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metylová skupina, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etylová skupina, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)etylová skupina, 3-((2-mety lsulfonylety l)piperidin-3 -yljpropylová skupina, 3 -((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)propylová skupina, l-izopropylpiperidin-2-ylmetylová skupina, l-izopropylpiperidin-3-ylmetylová skupina, 1-izopropy 1piperidin-4-ylmetylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-2-yl)etylová skupina, 2-(l-izopropy lpiperidin-3 -yl)etylová skupina, 2-(l-izopropylpiperidin-4-yl)etylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-2-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-3-yl)propylová skupina, 3-(l-izopropylpiperidin-4-yl)propylová skupina, 2-(piperazin-l-yl)etylová skupina, 3-(piperazin-l-yl)propylová skupina, (pyrolidin-2-yl)metylová skupina, 2-(pyrolidin-l-yl)etylová skupina, 3-(pyrolidin-l-yl)propylová skupina, (2-oxo-tetrahydro-2//-pyrolidin-5-yl)metylová skupina, (l,3-dioxolan-2-yl)metylová skupina, 2-(l,3-dioxolan-2-yl)etylová skupina, 2-(2-metoxyetylamino)etylová skupina, 2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etylová skupina, 2-(2-hydroxyetylamino)etylová skupina, 3-(2-metoxyety laminojpropylová skupina, 3-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)propylová skupina, 3-(2-hydroxyetylamino)propylová skupina, 2-tiomorfolinoetylová skupina, 3-tiomorfolinopropylová skupina, 2-(l,l-dioxotiomorfolino)etylová skupina, 3-(l,l-dioxotiomorfolino)propylová skupina,
2- (2-metoxyetoxy)etylová skupina, 2-(4-metylpiperazin-l-yl)etylová skupina, 3-(4-metylpiperazin-l-yl)propylová skupina, 3-(metylsulfinyl)propylová skupina, 3-(metylsulfonyl)propylová skupina, morfolínová skupina, 2-((N-(3 -morfolinopropy lsulfony l)-N-metyl)amino)etylová skupina, 2-((N-metyl-N-4-pyridyl)amino)etylová skupina, 3-(4-oxidomorfolino)propylová skupina, 2-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)etylová skupina,
3- (2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)propylová skupina, 2-(2-morfolinoetoxy)etylová skupina, 3-(2-morfolinoetoxy)propylová skupina, 2-(tetrahydropyran-4-yloxy)etylová skupina, 3-(tetrahydropyran-4-yloxy)propylová skupina, 2-((2-(pyrolidin-l-yl)etyl)karbamoyl)vinylová skupina alebo 3-((2-(pyrolidin-l-yl)etyl)karbamoyl)prop-2-en-l-ylová skupina].
Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu R2 je metoxyskupina, 2-metoxyetoxyskupina, 2-(2-metoxyetoxyjetoxy skupina, 3 -metoxypropoxyskupina, 2-mety lsulfony letoxy skupina, 3 -metylsulfonylpropoxyskupina, benzyloxyskupina, 2-(tetrahydropyran-4-yloxy)etoxyskupina, 3-(tetrahydropyran-4-yloxy)propoxyskupina, 2-(4-metylpiperazin-1 -yljetoxyskupina, 3-(4-metylpiperazin-1 -yljpropoxyskupina, 2-morfolinoetoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2-(imidazol-1 -yljetoxyskupina, 3-(imidazol-1 -yljpropoxyskupina, 2-(1,1 -dioxotiomorfolinojetoxyskupina, 3-(1,1 -dioxotiomorfolinojpropoxyskupina, 2-(1,2,3-triazol-1 -yljetoxyskupina, 3-( 1,2,3-triazol-1 -yljpropoxyskupina, 2-( 1,2,4-triazol-1 -yljetoxyskupina, 2-((N-metyl-N-4-pyridyljaminojetoxyskupina, 2-(N,N-dimetylamino)etoxyskupina, 3-(N,N-dimetylamino)propoxyskupina, 2-(N-metoxyacetyl-N-metylamino)etoxyskupina, 3-(N-metoxyacetyl-N-metylamino)propoxyskupina, 1-metylpiperidin-3 -ylmetoxyskupina, 1 -metylpiperidin-4-ylmetoxyskupina, (1 -kyanometylpiperidin-3 -yljmetoxyskupina, (1 -kyanometylpiperidin-4-y ljmetoxyskupina, 2-( 1 -kyanometylpiperidin-3 -yljetoxyskupina, 2-( 1 -kyanometylpiperidin-4-yl)etoxyskupina, 3-( 1-kyanometylpiperidin-3-yljpropoxyskupina, 3-( 1 -kyanometylpiperidin-4-yl)propoxyskupina, ((2-metoxyetyl)piperidin-3-yl)metoxyskupina, ((2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)metoxyskupina, 2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etoxyskupina, 4-(pyrolidin-1 -yl)but-2-en-yloxyskupina, 2-(2-oxopyrolidin-1 -yljetoxyskupina, 3 -(2-oxopyrolidin-1 -yljpropoxyskupina, (pyrolidin-2-y ljmetoxyskupina, 2-(pyrolidin-1 -yljetoxyskupina, 3 -(pyrolidin-1 -yljpropoxyskupina, 2-(2-(pyrolidin-1 -yljetoxy) etoxyskupina, (2-oxo-tetrahydro-2//-pyrolidin-5-yl)metoxyskupina, 2-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)etoxyskupina, 2-piperidinoetoxyskupina, 3-piperidinopropoxyskupina, 2-(metylpiperidino)etoxyskupina, 3-(metylpiperidino)propoxyskupina, 2-(etylpiperidino)etoxyskupina, 3-(etylpiperidino)propoxyskupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidinojetoxyskupina, 3((2-metoxyetyl)piperidino)propoxyskupina, l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-ylmetoxyskupina, l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-ylmetoxyskupina, 2-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)etoxyskupina, 3-((2-metylsulfonyl)etylpiperidino)propoxyskupina, piperidin-3-ylmetoxyskupina, piperidin-4-ylmetoxyskupina, 2-(piperidin-3-yljetoxyskupina, 2-(piperidin-4-yl)etoxyskupina, 3-(piperidin-3-yl)propoxyskupina, 3 -(piperidin-4-y ljpropoxyskupina, 2-(mety lpiperidin-3 -yljetoxyskupina, 2-(metylpiperidin-4-y 1)etoxyskupina, 3-(mety lpiperidin-3-yljpropoxyskupina, 3-(metylpiperidin-4-yl)propoxyskupina, 2-(etylpiperidin-3-yl)etoxyskupina, 2-(etylpiperidin-4-yl)etoxyskupina, 3-(etylpiperidin-3-yl)propoxyskupina, 3-(etylpiperidin-4-yl)propoxyskupina, 2-((2-metoxyetyl) piperidin-3-yljetoxyskupina, 2-((2-metoxyetyl)piperidin-4-y ljetoxyskupina, 3 -((2-metoxyetyl)piperidin-3 -yljpropoxyskupina, 3 -((2-metoxyety l)piperidin-4-yljpropoxyskupina, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-3-yl)etoxyskupina, 2-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)etoxyskupina, 3-((2-mety lsulfony lety l)piperidin-3-yljpropoxyskupina, 3-((2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)propoxyskupina, 1 -izopropylpiperidin-2-y lmetoxyskupina, 1 -izopropy lpiperidin-3 -y lmetoxyskupina, 1 -izopropylpiperidin-4-ylmetoxyskupina, 2-(l-izopropy lpiperidin-2-yl)etoxyskupina, 2-(l-izopropy lpiperidin-3 -yljetoxyskupina, 2-( 1 -izopropylpiperidin-4-yl)etoxyskupina, 3-( 1 -izopropylpiperidin-2-yljpropoxyskupina,
-(1 -izopropylpiperidin-3 -y l)propoxy skupina, 3 -(1 -izopropylpiperidin-4-yl)propoxyskupina, 2-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoxy)etoxyskupina, 3-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoxy)propoxyskupina, 2-(2-morfolinoetoxy)etoxyskupina, 3-(2-morfolinoetoxy)propoxyskupina, 2-((2-(pyrolidin-1 -yl)etyl)karbamoyl)vinylskupina alebo 3-((2-(pyrolidin-1 -yl)etyl)karbamoyl)prop-2-en-1 -ylskupina.
Ak jeden z R2 substituentov je skupina R5X*-, potom je výhodne v 6 alebo 7-polohe chinazolínového kruhu, výhodnejšie v 7-polohe chinazolínového kruhu.
Ak jeden zo substituentov R2 je v 6-polohe chinazolínového kruhu, je výhodne atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupina NR3R4 (kde R3 a R4 majú význam definovaný skôr).
Ak jeden zo substituentov R2 je v 6-polohe chinazolínového kruhu, je výhodnejšie alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, najmä metoxyskupina.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca (la):
(la) kde:
kruh C, R1, R2, n a Z majú význam definovaný skôr s výhradou, že R2 nie je vodík a Z nie je CH2 alebo priama väzba; a R2a je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až atómy uhlíka, skupina NR3aR4a (kde R3a a R4a môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka) alebo skupina R^CH^X13 (kde R5a znamená azetidinyl alebo 5 - 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, nezávisle vybranými z O, S a N, kde môže heterocyklická skupina niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každom alkyle, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka), zaje celé číslo 0 až 4 a Xla znamená priamu väzbu, skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu -S-, skupinu -SO-, skupinu -SO2-, skupinu -NR6aC(O)-, skupinu -C(O)NR7a-, skupinu SO2NR8a-, skupinu -NR9aSO2- alebo skupinu -NR10a- (kde každý R6a, R7a, R8a, R9a, RIOa nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti));
a ich solí a ich preliečiv, napríklad esterov a amidov na prípravu liečiva na liečbu ochorení spojených s angiogenézou a/alebo zvýšenou priepustnosťou ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca (la):
kde:
kruh C, R1, R2, n a Z majú význam definovaný skôr s výhradou, že R2 nie je vodík a Z nie je CH2 alebo priama väzba; a R2a je atóm vodíka, atóm halogénu, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupina NR3aR4a (kde R3a a R4“ môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka) alebo skupina R5a (CH2)zaXla (kde R5a znamená 5 až 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, nezávisle vybranými z O, S a N, kde môže heterocyklická skupina niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, zaje celé číslo 0 až 4 a Xla znamená priamu väzbu, skupinu -O-, skupinu -CH2-, skupinu -S-, skupinu -SO-, skupinu -SO2-, skupinu -NR6aC(O) -, skupinu -C(O)NR7a-, skupinu -SO2NR8a-, skupinu -NR9aSO2- alebo skupinu -NR10a- (kde každý R6a, R7a, R8a, R9a, R10a nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti)); a ich solí a ich preliečiv, napríklad esterov a amidov na prípravu liečiva na liečbu ochorení spojených s angiogenézou a/alebo zvýšenou priepustnosťou ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Výhodne Xla znamená skupinu -O-, skupinu -S-, skupinu -NR6aC(O)-, -NR9SO2 alebo skupinu -NR10a(kde každý R6a, R9a a RIOa nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti).
Výhodnejšie Xla znamená skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -NR6aC(O)-, -NR9SO2 (kde R6a a R9a znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka) alebo skupinu NH.
Výhodnejšie Xla znamená skupinu -O-, skupinu -S-, skupinu -NR6aC(O) (kde R6“ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka) alebo skupinu NH.
Najmä Xia znamená skupinu -O- alebo skupinu -NR6aC(O)- (kde R6a znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka), zvlášť skupinu -O- alebo skupinu -NHCO-, zvlášť skupinu -O-.
Výhodne zaje celé číslo od 1 do 3.
Výhodne R5“ je pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, azetidinylová skupina, morfolínová skupina a tiomorfolínová skupina, pričom táto skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny a tiomorfolínovej skupiny, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov, vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka).
Výhodnejšie Ría je pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, azetidinylová skupina, morfolínová skupina a tiomorfolínová skupina, pričom táto skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahu37
SK 288138 Β6 júcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyljaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny a tiomorfolínovej skupiny).
Výhodnejšie R5a je pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, azetidinylová skupina, morfolínová skupina a tiomorfolínová skupina, pričom táto skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, metylpiperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny a tiomorfolínovej skupiny).
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu R5“ je výhodne pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolínová skupina a tiomorfolínová skupina, pričom táto skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka a alkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka.
Výhodne R2a je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, aminoskupina alebo skupina R^/CH^X13 (kde R5a, Xla majú význam definovaný skôr). Ďalšia výhodná hodnota pre R2a je vodík.
Výhodne je R2a metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina alebo skupina R5“ (CH2)zaXla (kde R5a, Xla a za majú význam definovaný skôr). Ďalšia výhodná hodnota pre R2a je vodík.
Výhodnejšie je R2a metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina alebo skupina R5a (CH^X1“ (kde R5a je skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny a tiomorfolínovej skupiny, pričom táto skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka, Xla je skupina -O-, skupina -S-, skupina -NR6aC(O)-, skupina -NR9aSO2 (kde R6a a R9a nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka) alebo skupina NH a za je celé číslo od 1 do 3).
Najmä R2a znamená metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo skupinu R5“ (CH2)zaXla (kde R5a, Xla a za majú význam definovaný skôr).
Výhodnejšie R2“ znamená metoxyskupinu.
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca (lb):
kde:
kruh C, R1, R2, R2“ a n majú význam definovaný skôr s výhradou, že R2 nie je atóm vodíka; a
Zb je skupina -O- alebo skupina -S-;
a ich solí a ich preliečiv, napríklad esterov, amidov a sulfidov, najmä esterov a amidov, na prípravu liečiva na liečbu ochorení spojených s angiogenézou a/alebo zvýšenou priepustnosťou ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Výhodne Zb je skupina -O-.
SK 288138 Β6 (II)
V ďalšom aspekte predložený vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (II):
kde:
kruh C, R1, R2, R2a, Zb a n majú význam definovaný skôr s výhradou, že R2 nie je atóm vodíka a s výnimkou zlúčenín: 6,7-dimetoxy-4-(l-naftylsulfanyl)chinazolínu a 6,7-dimetoxy-4-(2-naftylsulfanyl)chinazolínu, 6,7-dimetoxy-4-( 1 -naftyloxy)chinazolínu a 6,7-dimetoxy-4-(2-naftyloxy)chinazolínu; a ich solí a preliečiv, napríklad esterov, amidov a sulfidov, výhodne esterov a amidov.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha):
Zb
r:
(Ila) kde:
kruh C, R1, R2, R2a, Zb a n majú význam definovaný skôr s výhradou, že R2 nemá žiadny z nasledujúcich významov: atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, atóm halogénu alebo fenoxyskupinu a s výnimkou zlúčenín:
6,7-dimetoxy-4-( 1 -naftylsulfanyl)chinazolínu, 6,7-dimetoxy-4-(2-naftylsulfanyl)chinazolínu, 6,7-dimetoxy-4-( 1 -naftyloxy)chinazolínu a 6,7-dimetoxy-4-(2-naftyloxy)chinazolínu; a ich solí a preliečiv, napríklad esterov, amidov a sulfidov, výhodne esterov a amidov.
Podľa ďalšieho aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Ilb):
Zb
(Hb)
R' kde:
kruh C, R1, R2, R2a, Zb a n majú význam definovaný skôr s výhradou, že R2 nemá žiadny z nasledujúcich významov: atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, atóm halogénu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, fenoxyskupinu alebo fenylalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka v alkoxylovej časti;
a ich solí a preliečiv, napríklad esterov, amidov a sulfidov, výhodne esterov a amidov.
Výhodné zlúčeniny tohto vynálezu zahŕňajú:
SK 288138 Β6
6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-4-(2-naftyloxy)chinazolín,
6-metoxy-7 -((1 -mety lpiperidin-4-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
6-(3-(1,1 -dioxotiomorfol ino)propoxy)-6-metoxy-4-(chinolin-7-y loxyjchinazolín,
6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
4-(4-chlórchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín,
6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-4-(4-metylchinolin-7-yloxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(4-metylchinolin-7-yloxy)-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín, 6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín, 6-metoxy-7-((l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín, 4-(2,3 -dimety lindo 1 -5 -y loxy)-6-metoxy-7 -(1 -mety lpiperidin-4-y lmetoxy)chinazolín,
4-(2,3 -dimety lindo 1 -5 -y loxy)-6-metoxy-7-(3 -pyrolidin-1 -y lpropoxy)chinazolín,
6-metoxy-7-( 1 -mety lpiperidin-4-ylmetoxy)-4-(2-trifluórmetylindo 1 -5-yloxy)chinazolín, 6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)-4-(2-trifluórmetylindol-5-yloxy)chinazolín, (R, S)-4-(3 -fluórchinolin-7-y loxy)-6-metoxy-7-((1 -mety lpiperidin-3 -y l)metoxy)chinazolín,
4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín,
6-(3-N,N-dimetylaminopropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-morfolinoetoxy)etoxy)chinazolín,
6-(2-(N,N-dietylamino)etoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
4-(2-metylindol-5 -yloxy)-7-(3 -morfolinopropoxyjchinazolín,
4-(2-mety lindol-5 -y loxy)-7-(2-(piperidin-1 -yl)etoxy)chinazolín,
2-(2-metylindol-5-y loxy)-7-(2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -yl)etoxy)chinazolín,
6- metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(6-trifluórmetylindol-5-yloxy))chinazolín,
7- (3-(metylsulfonyl)propoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
6- (3-N,N-dimetylamino)propoxy)-4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín, 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-3-ylmetoxy)chinazolín,
7- (2-(N,N-dietylamino)etoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín,
4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(piperidin-2-yl)etoxy)chinazolín,
4-(indol-5 -y loxy)-6-metoxy-7-(2-(piperidin-1 -y l)etoxy)chinazolín,
4-(indol-6-yloxy)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín,
7-(3-(etylsulfonyl)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
6- metoxy-4-(3 -mety lindol-5-y loxy)-7-(3 -piperidinopropoxy)chinazolín,
7- (2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín, 7-(2-hydroxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
6- metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-metylamino)etoxy)chinazolín a
7- (2-hydroxy-3-(izopropylamino)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín, a ich soli, zvlášť ich hydrochloridové soli a ich preliečivá napríklad estery a amidy.
Zvlášť výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú:
6-metoxy-7 -(3 -morfolinopropoxy)-4-(chinolin-7-y loxyjchinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín,
4-(indol-5 -y loxy)-6-metoxy-7-(1 -mety lpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín, 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín,
6- metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín,
7- ((l-kyanometyl)piperidin-4-ylmetoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-morfolinoetoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(l-metylpiperidin-3-ylmetoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinoetoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-metyl-N-4-pyridyl)amino)etoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín, 6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
6- metoxy-4(2-metylindol-5-yloxy)-7(2-(\H-1,2,4-triazol-1 -yl)etoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)etoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín,
4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín,
6-metoxy-7-(l-(2-metoxyetyl)piperidin-4-ylmetoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-((2-(2-pyrolidin-l-yletyl)karbamoyl)vinyl)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmetoxy)chinazolín,
SK 288138 Β6
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yloxy)etoxy)chinazolín,
6- metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)etoxy)chinazolín,
7- (2-(1 -(2-ky anoetyl)piperidin-4-yloxy)etoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrolidinyl)propoxy)chinazolín,
4-(2-mety lindol-5 -y loxy)-7-(3-(1,1 -dioxotiomorfolino)propoxy)chinazolín,
4-(2-metylindol-5 -yloxy)-7-(piperidin-4-y lmetoxyjchinazolín,
4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)chinazolín,
7-(3-(N,N-dimetylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín,
7-(3-(N,N-dietylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín,
6- (3-(l,l-dioxotiomorfolino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín,
4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)etoxy)chinazolín,
4-(indol-6-y loxy)-6-metoxy-7-(3 -piperidinopropoxy)chinazolín,
7- (1-(2-metoxyetyl)piperidin-4-ylmetoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
7-(2-(l-(2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)etoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
7-(2-hydroxy-3-pyrolidin-l-ylpropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
7-(3-(N,N-dietylamino)-2-hydroxypropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
7-(3-(1,1 -dioxotiomorfolino)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(4-pyridyloxy)etoxy)chinazolín,
4-(indol-5 -yloxy)-6-metoxy-7-(3 -morfolinopropoxy)chinazolín, (2Ä)-6-metoxy(2-metyl-17/-indol-5-yloxy)-7(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolín, (5/?)-6-metoxy-4-(2-metyl-17/-indol-5-yloxy)-7-(2-oxopyrolidin-5-ylmetoxy)chinazolín,
4-(4-brómindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(l-(2-pyrolidin-l-yl)etyl)piperidin-4-ylmetoxy)chinazolín, (2Ä)-7-(2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín, (27?)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín, (2Ä)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín, (2S)-7-(2-hydroxy-3-((N,N-diizopropyl)amino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín, (25)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín, (2/?)-7(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín, (2Ä)-7-(2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín, (2Ä)-7-(2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín, (2/?)-7-(2-hydroxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(l-(2-morfolinoetyl)piperidin-4-ylmetoxy)chinazolín,
2-(3-fluórchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín,
6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-4-(lH-pyrol[2,3-b]pyridin-5-yloxy)chinazolm, (2S)-6-metoxy-(2-metyl-l//-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolín, a
4-(6-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín, a ich soli, najmä ich hydrochloridové soli a ich preliečivá, napríklad estery a amidy.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú: 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín, 4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín, 4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolín,
4-(6-fluórindol-5-y loxy)-6-metoxy-7-(3 -(pyrolidin-1 -y l)propoxy)chinazolín,
4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín,
4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín,
4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín,
4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín,
4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(( 1 -metylpiperidin- -4-yl)metoxy)chinazolín, 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolín, 4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(l-metylpiperidin-4-yl)etoxy)chinazolín, (2Ä)-7-(2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín a 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(l-metylpiperidin-4-yl)etoxy)chinazolín, a ich soli, najmä ich hydrochloridové soli a ich preliečivá, napríklad estery a amidy.
Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú tie, ktorých príprava je opísaná v príkladoch 23, 10, 5, 176, 7, 22, 13, 15, 177, 12, 35, 47, 44, 45, 157, 52, 62, 66, 75, 159, 87, 88, 89, 167, 83, 97, 101, 108, 113, 114, 121, 124, 178, 162, 165, 150 a 166, a ich soli, najmä ich hydrochloridové soli a ich preliečivá, napríklad estery a amidy.
SK 288138 Β6
Najmä výhodné zlúčeniny súčasného vynálezu zahŕňajú tie, ktorých príprava je opísaná v príkladoch 2, 11, 34, 36, 186, 151, 57, 54, 55, 58, 56, 60, 61, 64, 65, 67, 68, 71, 72, 74, 70, 77, 79, 80, 82, 86, 122, 107, 110, 112, 117, 118, 119, 123, 161, 147, 163, 164, 63, 78, 115, 320, 318, 290, 252, 292, 293, 294, 301, 299, 279, 280, 305,269,246, 266,267, 182, 321 a 250, a ich soli, najmä ich hydrochloridové soli a ich preliečivá, napríklad estery a amidy.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny predloženého vynálezu zahŕňajú tie, ktorých príprava je opísaná v príkladoch
9, 243, 251, 245, 247, 249, 240, 238, 237,239, 241, 258 a 322, a ich soli, najmä ich chlorovodíkové soli a ich preliečivá, napríklad estery a amidy.
V ďalšom uskutočnení zahŕňajú výhodné zlúčeniny súčasného vynálezu: 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-6-yloxy)chinazolín, (S)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy )-4-( 1 -nafty loxyjchinazolín,
4-( 17/-indazol-5-y lamino)-6-metoxy-7-(3 -morfolinopropoxyjchinazolín,
6.7- dimetoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-4-(2,2,4-trimetyl-l,2-dihydrochinolin-6-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-7-((2-piperidin-l-yl)etoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylchinolin-7-yloxy)-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylchinolin-7-yloxy)-7-((l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylchinolin-7-yloxy)-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín,
4-(2-chlór-l//-benzimidazol-5-yloxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín,
4-(2,4-dimetylchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín,
2-( 1 //-indazol-6-y lamino)-6-metoxy-7-(3 -morfolinopropoxyjchinazolín,
2- (l,3-benzotiazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín,
6- metoxy-7-((1 -mety lpiperidin-4-yl)metoxy)-4-(3 -oxo-2/7-47/-1,4-benzoxazin-6-y loxyjchinazolín,
7- hydroxy-6-metoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metyl-l,3-benzotiazol-5-yloxy)-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-tetrahydropyran-4-yloxy)etoxy)chinazolín,
6-metoxy-7-((1 -mety lpiperidin-4-yl)metoxy)-4-( 1,2-cykloheptánbenzimidazol-5 -y loxyjchinazolín, 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-2-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-7 -(3-morfolinopropoxy)-4-(3 -oxo-1,2-dihydro-3 H-indazol-1 -y ljchinazolín,
3- (2,3-dihydro-17/-indan-5-ylamino)-6-metoxy-7(3-morfolinopropoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-mety l-4-oxo-chromen-7-y loxy)-7-((1 -mety lpiperidin-4-y ljmetoxyjchinazolín,
6-metoxy-4-(4-metyl-4H-1,4-benzoxazin-6-yloxy)-7-(( 1 -metylplperidin-4-yl)metoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metyl-4-oxo-4H-chromen-7-yloxy)-7-((3-pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín,
6- metoxy-4-(4-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-6-yloxy)-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín,
7- benzyloxy-6-metoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
4- (2,4-dimetylchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín,
6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)-4-(2-trifluórmetylindol-5-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylchinolin-7-yloxy)-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín,
6-metoxy-7-(3 -morfolinopropoxy)-4-(chinazolin-7-y loxyjchinazolín,
6- metoxy-7(3-pyrolidin-1-y lpropoxy)-4(3-oxo-2//-4//-l,4-benzoxazin-6-y loxyjchinazolín,
7- hydroxy-6-metoxy-4(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
6.7- dimetoxy-4-(2-metyl-1 //-benzimidazol-5-yloxy)chinazolín, a ich soli, najmä ich hydrochloridové soli a ich preliečivá, napríklad estery, amidy a sulfidy, najlepšie estery a amidy.
V ďalšom uskutočnení zahŕňajú výhodnejšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu: 6-metoxy-4-(4-metylchinolin-7-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín,
6-metoxy-7-((1 -mety lpiperidin-4-y l)metoxy)-4-(chinolin-6-y loxyjchinazolín, 6-metoxy-4-(2-metyl-l,3-benzotiazol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín, (/?)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín, 6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)-4-(2,2,4-trimetyl-l,2-dihydrochinolin-6-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-7-(2-morfolinoetoxy)-4-(chinolin-7-y loxyjchinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-((l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín,
4-(4-chlórchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín,
3-(7-hydroxy-2-naftyloxy)-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín,
6- metoxy-7-(3 -pyrolidin-1 -y lpropoxy)-4-(2-trifluórmety lindol-5 -y loxyjchinazolín,
7- (2-(N,N-dimetylamino)etoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-7-(2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
SK 288138 Β6
4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín,
4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín, (S)-6-metoxy-7((2-oxo-tetrahydro-27/-pyrolidin-5-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín, a ich soli, najmä ich hydrochloridové soli a ich preliečivá, napríklad estery, amidy a sulfidy, najlepšie estery a amidy.
V ďalšom uskutočnení vynález zahŕňa výhodne zlúčeniny: 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín, 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-l-yl)etoxy)chinazolín,
6-metoxy-7-((1 -metylpiperidin-4-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín,
6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(pyrolidin-l-yl)etoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín,
6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
6- metoxy-7-((1 -mety lpiperidin-4-y l)metoxy)-4-(2 -nafty loxy)chinazolín,
7- (3-( 1,1 -dioxotiomorfolino)propoxy)-6-metoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-7-(3-(l-metylpiperazin-4-yl)propoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
4-(4-chlórchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín,
6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-4-(4-metylchinolin-7-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
6- metoxy-7-((l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
7- ((l-kyanometylpiperidin-4-yl)metoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-7-((1 -metylpiperidin-4-yl)metoxy)-4-(2-trifluórmetylindol-5-yloxy)chinazolín,
4-(3-fluórchinolín-7-yloxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-morfolinoetoxy)chinazolín,
6- metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
7- (3-N,N-dimetylamino)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
6-(3-( 1,1 -dioxotiomorfolino)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-(l-metylpiperazin-4-yl)etoxy)etoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-morfolinoetoxy)etoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(4-metylchinolin-7-yloxy)-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín,
6-metoxy-4-(2-metylindol-5-y loxy )-7-(2-( 1,2,4-triazol-1 -yl)etoxy)chinazolín,
4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín,
4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín, a ich soli, najmä ich hydrochloridové soli a ich preliečivá, napríklad estery, amidy a sulfidy, najlepšie estery a amidy.
V inom aspekte predložený vynález zahŕňa výhodne zlúčeniny: 6-metoxy-7-((l-(2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)metoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5 -y loxy)-7-(2-(2-(pyrolidin-1 -y l)ety lkarbamoyl)vinyl)chinazolín, 4-(3-kyanochinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín, 6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)-4-(4-trifluórmetylchinolin-7-yloxy)chinazolín, 6-metoxy-4(2-mety 1-1 //-benzimidazol-5 -yloxy)-7-((1 -mety lpiperidin-4-y l)metoxy)chinazolín, 4-(3-karbamoylchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-(l-metylpiperazin-4-yl)propoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmetoxy)chinazolín a ich soli, najmä ich hydrochloridové soli a ich preliečivá, napríklad estery, amidy a sulfidy, najmä estery a amidy.
Zvlášť výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-pyrolidin-l-yl)propoxychinazolín a jej soli, najmä jej hydrochloridové soli a jej preliečivá, napríklad estery, amidy a sulfidy, najmä estery a amidy.
Aby nedošlo k pochybnostiam, je potrebné poznamenať, že ak je tu uvedená formulácia „ako je tu definované alebo definované skôr“, takto označená skupina zahŕňa prvú a najširšiu definíciu aj všetky výhodné definície tejto skupiny.
V tomto opise termín „alkylová skupina“ zahŕňa priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkylové skupiny, ako je „propylová skupina“, sú špecifické len pre verzie s priamym reťaz43
SK 288138 Β6 com. Podobné pravidlo platí pre ostatné všeobecné termíny. Ak nie je uvedené inak, termín „alkylová skupina“ výhodne znamená reťazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka. Termín „alkoxylová skupina“ znamená, ak nie je uvedené inak, skupinu „alkyl“ -O-, kde „alkylová skupina“ je definovaná skôr. Termín „arylová skupina“ znamená, ak nie je uvedené inak, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 10 atómov uhlíka, ktorá môže, ak je to potrebné, obsahovať jeden alebo viac substituentov, medzi ktoré patrí atóm halogénu, alkylová skupina, alkoxylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina a kyanoskupina, (kde alkylová skupina a alkoxylová skupina sú definované skôr). Termín „aryloxyskupina“ znamená, ak nie je uvedené inak, skupinu „aryl“ -O-, kde „aryl“ je definovaný skôr. Termín „sulfonyloxyskupina“ zahŕňa alky lsulfonyloxyskupinu a arylsulfonyloxyskupinu, kde „alkyl“ a „aryl“ sú definované skôr. Termín „alkanoylová skupina“, ak nie je uvedené inak, zahŕňa skupiny alkylC=O, kde „alkyl“ je definovaný skôr, napríklad etanoylová skupina znamená skupinu CH3C=O. V tomto opise, ak nie je uvedené inak, termín „alkenylová skupina“ zahŕňa priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkenylové skupiny, ako je 2-butenyl, sú špecifické len pre priame verzie. Ak nie je uvedené inak, termín „alkenylová skupina“ výhodne znamená reťazec obsahujúci 2 až 5 atómov uhlíka, výhodne 3 až 4 atómy uhlíka. V tomto opise, ak nie je uvedené inak, termín „alkinylová skupina“ zahŕňa priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkenylové skupiny, ako je 2-butinyl, sú špecifické len pre priame verzie. Ak nie je uvedené inak, termín „alkinylová skupina“ výhodne znamená reťazec obsahujúci 2 až 5 atómov uhlíka, výhodne 3 až 4 atómy uhlíka. Ak nie je uvedené inak, termín „halogénalkylová skupina“ zahŕňa alkylovú skupinu, ako sú uvedené skôr, ktorá nesie jeden alebo viac atómov halogénu, ako je napríklad trifluórmetylová skupina.
Aby nedošlo k pochybnostiam, kde R2 má hodnotu substituovanej alebo nesubstituovanej alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 5 atómov uhlíka, R2 sa zvolí z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka alebo zo skupiny R5X*, kde X1 je priama väzba alebo skupina -CH2 a R5 je alkylová väzba obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami, vybranými z hydroxyskupiny, atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu a aminoskupiny.
Je potrebné poznamenať, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu alebo jej soľ môžu mať jav tautomérie, a preto vzorce uvedené v tejto špecifikácii môžu predstavovať len jednu z možných tautomémych foriem. Predložený vynález zahŕňa akékoľvek tautoméme formy, ktoré majú inhibičnú aktivitu na VEGF receptor tyrozínkinázy a neobmedzuje sa len na jednu tautomému formu, ktorá je uvedená na obrázkoch vzorcov. Obrázky vzorcov uvedené v tejto špecifikácii môžu predstavovať len jednu z možných tautomémych foriem a je potrebné vziať do úvahy, že špecifikácia zahŕňa všetky možné tautomérne formy zlúčenín a nielen tie formy, ktoré sú zobrazené.
Je potrebné uviesť, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich soľ môžu mať asymetrický atóm uhlíka. Taký asymetrický atóm uhlíka je tiež zahrnutý v tautomérii opísanej skôr a je potrebné uviesť, že predložený vynález zahŕňa akúkoľvek chirálnu formu (vrátane tak čistých enantiomérov, ako skalemických aj racemických zmesí) a taktiež akúkoľvek tautomému formu, ktorá má inhibičnú aktivitu na VEGF receptor tyrozínkinázy a nie je obmedzený len na tautomému alebo chirálnu formu uvedenú na obrázkoch vzorcov. Je potrebné uviesť, že vynález zahŕňa všetky optické diastereoméry, ktoré majú inhibičnú aktivitu na VEGF receptor tyrozínkinázy. Ďalej je potrebné uviesť, že názvy chirálnych zlúčenín (R, S) označujú akúkoľvek racemickú alebo skalenickú zmes, zatiaľ čo (R) a (5) označuje enantioméry. Ak nie je (R, S), (R) alebo (S) v názve uvedené, je potrebné vziať do úvahy, že názov sa týka akejkoľvek skalemickej alebo racemickej zmesi, kde skalemická zmes obsahuje enantioméry R a S v akomkoľvek vzájomnom pomere a racemická zmes obsahuje enantioméry RaSv pomere 50 : 50.
Ďalej je potrebné uviesť, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli môžu existovať v solvátovanej aj nesolvátovanej forme, ako je napríklad hydrátovaná forma. Predložený vynález zahŕňa všetky také solvátované formy, ktoré majú inhibičnú aktivitu na VEGF receptor tyrozínkinázy.
Aby nedošlo k pochybnostiam, je potrebné poznamenať, že ak je X1 napríklad skupina všeobecného vzorca -NR6CO-, je atóm dusíka nesúci skupinu R6 pripojený k chinazolínovému kruhu a karbonylovú skupina (CO) je pripojená k R5. Ak X1 je napríklad skupina všeobecného vzorca -CONR7-, karbonylovú skupina je pripojená k chinazolínovému kruhu a atóm dusíka nesúci skupinu R7 je pripojený k R5. Podobné pravidlá sa vzťahujú na iné dva atómy X1 pripojujúcej skupiny, ako napríklad -NR9SO2- a -SO2NR8-. Ak X1 je -NR10-, atóm dusíka nesúci skupinu R10 je pripojený k chinazolínovému kruhu a k R5. Analogické pravidlo platí pre ostatné skupiny. Ďalej je potrebné poznamenať, že ak X* je skupina -NR10- a R10 je alkoxyalkylovú skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka, je alkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka pripojená k atómu dusíka X1 a analogické pravidlo platí pre ostatné skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostiam, je potrebné uviesť, že v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), kde R5 je napríklad alkylX’alkylR29 skupina, obsahujúca v obidvoch alkylových častiach 1 až 3 atómy uhlíka, je výsledná alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka pripojená k skupine X1, podobne, ak R5 je napríklad skupina vzorca alkenylR28 obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 5 atómov uhlíka, je alkenylová skupina obsa44 hujúca 2 až 5 atómov uhlíka viazaná k skupine X1 a analogické pravidlo platí pre ostatné skupiny. Ak R5 je l-R29prop-l-en-3-ylová skupina, je k prvému atómu pripojená skupina R29 a k tretiemu atómu uhlíka je pripojená skupina X1 a podobné pravidlo platí pre ostatné skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostiam, je potrebné uviesť, že v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), kde R5 je napríklad R28 a R28 je pyrolidinylový kruh, ktorý nesie skupinu -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíkajgkruh D, je skupina -O- alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je pripojená k pyrolidinylovému kruhu, ak f a g nie sú v obidvoch prípadoch 0, keď je v takom prípade kruh D viazaný k pyrolidinylovému kruhu a podobné pravidlo sa uplatňuje pre ostatné skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostiam, je potrebné uviesť, že keď R29 nesie aminoalkylový substituent obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, je alkylová časť obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka pripojená k R29, zatiaľ čo keď R29 nesie alkylamínový substituent s 1 až 4 atómami uhlíka, je amínová časť, ktorá je pripojená k R29 a podobné pravidlo sa uplatňuje pre ostatné skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostiam, je potrebné uviesť, že keď R28 nesie alkoxyalkylový substituent obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, je alkylová časť obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je pripojená k R28 a podobné pravidlo sa uplatňuje pre ostatné skupiny.
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich soli. Soli na použitie vo farmaceutických prostriedkoch budú farmaceutický prijateľné soli, ale pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných solí môžu sa použiť tiež ostatné soli. Farmaceutický prijateľnými soľami podľa predloženého vynálezu sú soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré sú definované skôr, a ktoré sú dostatočne zásadité pre tvorbu soli, s kyselinami. Medzi také soli kyselín patria napríklad soli anorganických alebo organických kyselín, ktoré tvoria farmaceutický prijateľné anióny, ako sú soli s halogenovodíkmi (najmä kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou bromovodíkovou, z ktorých sú výhodnejšie soli s kyselinou chlorovodíkovou) alebo soli s kyselinou sírovou alebo kyselinou fosforečnou, alebo soli s kyselinou trifluóroctovou, kyselinou citrónovou alebo kyselinou maleínovou. Ďalej, ak sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) dostatočne kyslé, môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli s anorganickými látkami alebo organickými zásadami za vzniku farmaceutický prijateľného katiónu. Medzi také soli patria napríklad soli alkalických kovov, ako je sodná alebo draselná soľ, soli kovov alkalických zemín, ako je vápenatá alebo horečnatá soľ, amóniové soli alebo napríklad soli s metylamínom, dimetylamínom, trimetylamínom, piperidínom, morfolínom alebo tris-(2-hydroxyetyl)amínom.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej soľ a ďalšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu (ktoré budú definované ďalej) sa môžu pripraviť podľa akéhokoľvek postupu, ktorý je známy pre prípravu chemicky príbuzných zlúčenín. Medzi také postupy patria napríklad tie, ktoré sú opísané v Európskej patentovej prihláške číslo 0520722, 0566226, 0602851 a 0635498. Také postupy zahŕňajú napríklad syntézu v pevnej fáze. Tieto postupy poskytujú ďalšie charakteristiky podľa predloženého vynálezu a sú opísané ďalej. Potrebné východiskové látky je možné získať pomocou postupov bežných v organickej chémii. Príprava týchto východiskových látok je opísaná v spojení s príkladmi, ktoré nie sú pre predložený vynález obmedzujúce. Alternatívne je možné získať východiskové látky pomocou postupov, ktoré sú analogické opísaným postupom, a ktoré sú v organickej chémii známe. Nasledujúce postupy (a) až (f) a (i) až (vi) sú teda ďalšou charakteristikou podľa predloženého vynálezu.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I) (a) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli sa pripravia reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III):
(kde R2 a m sú definované skôr a Ľ je odstupujúca skupina), so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV):
(kde kruh C, R1, Z a n sú definované skôr), pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli. Bežnou odstupujúcou skupinou L* je napríklad atóm halogénu, alkoxyskupina (výhodne alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka), aryloxyskupina, alkylsulfanylová skupina, arylsulfanylová skupina, alkoxyal45
SK 288138 Β6 kylsulfanylová skupina alebo sulfonyloxyskupina, napríklad atóm chlóru, atóm brómu, metoxyskupina, fenoxyskupina, metylsulfanylová skupina, 2-metoxyetylsulfanylová skupina, metánsulfonyloxyskupina alebo toluén-4-sulfonyloxyskupina.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje za prítomnosti zásady. Zásadou je napríklad organický amín, ako je pyridín, 2,6-lutidín, kolidín, 4-dimetylaminopyridín, trietylamín, morfolín, N-metylmorfolín alebo diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én, tetrametylguanidín alebo napríklad uhličitan, alebo hydroxid alkalického kovu, alebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Alternatívne je takou zásadou napríklad hydrid alkalického kovu, napríklad hydrid sodný, alebo amid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad amid sodný alebo bis-(trimetylsilyljamid sodný, amid draselný alebo bis(trimetylsilyl)amid draselný. Reakcia sa výhodne uskutočňuje za prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, napríklad éteru, ako je tetrahydrofúrán alebo 1,4-dioxán, aromatického uhľovodíkového rozpúšťadla, ako je toluén alebo dipolámeho aprotického rozpúšťadla, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrolidin-2-ón alebo dimetylsulfoxid. Reakcia sa väčšinou uskutočňuje pri teplote napríklad 10 až 150 °C, výhodne 20 až 90 °C.
Kde je žiaduce získať soľ kyseliny, tam sa pôsobí na voľnú zásadu kyselinou, ako je halogenovodík, napríklad chlorovodík, kyselina sírová, kyselina sulfónová, napríklad kyselina metánsulfónová alebo karboxylová kyselina, napríklad kyselina octová alebo kyselina citrónová, s použitím konvenčného postupu.
(b) Príprava tých zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí, kde aspoň jeden R2 je R5X1, kde R5 má význam definovaný skôr a X1 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -OC(O)- alebo skupina -NR10- (kde R10 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) sa môže uskutočniť reakciou, konvenčné v prítomnosti zásady (ako je definované v postupe (a)), zlúčeniny všeobecného vzorca (V):
(kde kruh C, Z, R1, R2 a n majú význam definovaný skôr a X1 má význam definovaný v tejto časti a s je celé číslo od 0 do 2) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI):
R5-Ľ (VI), (kde R5 a L1 sú definované skôr); L1 je odstupujúca skupina, napríklad atóm halogénu alebo sulfonyloxyskupina, ako je atóm brómu alebo metánsulfonyloxyskupina, alebo toluén-4-sulfonyloxyskupina, alebo L1 sa môže generovať in situ z alkoholu pri štandardných Mitsunobuových podmienkach („Organic Reactions“, John Wiley & Sons Inc, 1992, vol. 42, kapitola 2, Dávid L Hughes). Reakcia sa výhodne uskutočňuje za prítomnosti zásady (ako je definované pre postup (a)) a výhodne inertného rozpúšťadla alebo riedidla (ako je definované pre postup (a)), výhodne pri teplote 10 až 150 °C, väčšinou pri teplote asi 50 °C.
(c) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli, kde aspoň jeden R2 je R5X, kde R5 má význam definovaný skôr a X1 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -OC(O)- alebo skupina -NR10- (kde R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VII):
SK 288138 Β6 (VII)
H so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII):
r5-x*-h (VIII), (kde L1, R1, R2, R5, kruh C, Z, n a s majú význam definovaný skôr a X1 má význam definovaný v tejto sekcii). Reakcia sa bežne uskutočňuje za prítomnosti zásady (rovnako ako je definované v postupe (a)) a výhodne za prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla (rovnako ako je definované v postupe (a)), výhodne pri teplote 10 až 150 °C, obvykle pri teplote asi 100 °C.
(d) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli, kde aspoň jeden z R2 je R5X*, kde X1 má význam definovaný skôr a R5 je alkylR113 skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti, kde R113 sa zvolí z jednej z nasledujúcich skupín:
(1) skupina X19alkyl obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X19 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO2-, skupina -NR114C(O)- alebo skupina -NR115SO2- (kde R114 a R115, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každý atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti);
(2) skupina NR116R117 (kde R116 a R117, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každý atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti);
(3) skupina X20alkylX5R22 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X20 znamená skupinu -O-, skupinu -S-, skupinu - SO2-, skupinu -NR118C(O)- skupinu -NR119SO2-alebo skupinu -NR120- (kde R118, R119 a R120, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každý atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a X5 a R22 majú význam definovaný skôr;
(4) R28 (kde R28 má význam definovaný skôr);
(5) skupina X21R29 (kde X21 znamená skupinu -O-, skupinu -S-, skupinu -SO2-, skupinu -NR121C(O)-, skupinu -NR122SO2- alebo skupinu -NR123- (kde R121, R122 a R123, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každý atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej Časti) a R29 má význam definovaný skôr);
(6) skupina X22alkylR29 obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X22 znamená skupinu -O-, skupinu -S-, skupinu -SO2-, skupinu -NR124C(O)-, skupinu -NR125SO2- alebo skupinu -NR126- (kde každý R12 , R125 a R126 nezávisle je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R29 má význam definovaný skôr);
a ďalej R113 môže byť vybraný z nasledujúcich troch skupín:
(7) R29 (kde R29 má význam definovaný skôr);
(8) skupina X22alkylR28 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X22 a R28 majú význam definovaný skôr); a (9) skupina R54 (alkyl)q(X9)rR55 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde q, r, X9, R54 a R55 majú význam definovaný skôr);
sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IX):
(ix),
(kde L1, X1, R1, R2, kruh C, Z, n a s majú význam definovaný skôr) so zlúčeninou všeobecného vzorca (X):
R113-H (X), (kde R113 ma význam definovaný skôr) a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej soľ. Reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti zásady (ako je definované v postupe (a)) a výhodne v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla (ako je definované v postupe (a)) a pri teplote v rozsahu napríklad 0 až 150 °C, obvykle 50 °C.
Postupy (a) a (b) sú výhodnejšie ako postupy (c) a (d).
Postup (a) je výhodnejší ako postupy (b), (c) a (d).
(e) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí, kde jeden alebo viac substituentov (R2)m je skupina NR127R128, kde jedna (a zostávajúci je vodík) alebo obidve skupiny R127 a R128 sú alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, sa uskutočňuje pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent (R2)m je aminoskupina a alkylačného činidla, výhodne za prítomnosti zásady, ktorá je definovaná skôr. Alkylačnými činidlami sú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, ktoré nesú odstupujúcu skupinu, ktorá je definovaná skôr, ako sú alkylhalogenidy obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, napríklad alkylchloridy obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, alkylbromidy obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, alebo alkyljodidy obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka. Reakcia sa výhodne uskutočňuje za prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla (ako je definované pre postup (a)) a pri teplote 10 až 100 °C, väčšinou pri teplote miestnosti. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich soli, kde jeden alebo viac substituentov R2 je aminoskupina, môže byť uskutočnená pomocou redukcie zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty v zodpovedajúcich polohách chinazolínového kruhu sú nitroskupiny. Redukcia sa obvykle uskutočňuje pomocou postupu, ktorý je opísaný v postupe (i) ďalej. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí, kde substituenty v zodpovedajúcich polohách chinazolínového kruhu sú nitroskupiny, môže byť uskutočnená pomocou postupu opísaného skôr a ďalej v postupoch (a-d) a (i-v) s použitím zlúčeniny vybranej zo skupiny zlúčenín všeobecných vzorcov (I-XXII), v ktorých substituenty v zodpovedajúcich polohách chinazolínového kruhu sú nitroskupiny· . .....
(f) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli, kde X je skupina -SO- alebo skupina -SO2-, sa môžu pripraviť oxidáciou zo zodpovedajúcej zlúčeniny, kde X1 je skupina -S- alebo skupina -SO- (keď X1 je skupina -SO2-, ktorá je požadovaná vo finálnom produkte). Obvyklé oxidačné podmienky a činidlá pre také reakcie sú odborníkom známe.
Príprava medziproduktov (i) Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a ich soli, v ktorých L1 je atóm halogénu, môžu byť napríklad pripravené pomocou halogenizácie zlúčeniny všeobecného vzorca (XI):
(kde R2 a m sú definované skôr).
Medzi obvyklé halogenizačné činidlá patria halogenidy anorganických kyselín, napríklad tionylchlorid, chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný a chlorid fosforečný. Halogenizačná reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ako sú napríklad halogénované rozpúšťadlá, ako je dichlórme48 tán, trichlórmetán alebo tetrachlórmetán, alebo aromatické uhľovodíky, ako je benzén alebo toluén. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 10 až 150 °C, výhodne pri teplote 40 až 100 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) a ich soli sa môžu pripraviť napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII):
(kde R2, s a L1 sú definované skôr) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII), ktorá je definovaná skôr. Reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti zásady (ako je uvedené v opise (a)) a výhodne v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla (ako je uvedené v opise (a)), výhodne pri teplote napríklad 10 až 150 °C, väčšinou pri teplote asi 100 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) a ich soli, kde aspoň jeden z R2 je R5X‘ a kde X1 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -C(O)-, skupina -C(O)NR7-, skupina -SO2NR8- alebo skupina -NR10- (kde každý R7, R8 a R10 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) je možné tiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII):
(kde R2 a s majú význam definovaný skôr a X1 má význam definovaný v tejto sekcii) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI). Reakcia sa môže napríklad uskutočniť, ako je opísané pre postup (b). Pivaloyloxymetylová skupina sa môže potom rozštiepiť reakciou produktu so zásadou, ako je napríklad vodný amoniak, trietylamín vo vode, hydroxid alebo alkoxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, výhodne vodný amoniak, vodný hydroxid sodný alebo vodný hydroxid draselný v polárnom protickom rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad metanol alebo etanol. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote v rozsahu 20 až 100 °C, výhodne v rozsahu 20 až 50 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) a ich soli sa tiež môžu pripraviť cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV):
(kde R2 a m majú význam definovaný skôr a A1 je hydroxylová skupina, alkoxyskupina (výhodne alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka) alebo aminoskupina) pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (XI) alebo jej soľ. Cyklizácia sa môže uskutočniť pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV), kde A1 je hydroxylová skupina alebo alkoxylová skupina, s formamidom alebo jeho ekvivalentom, pričom vzniká cyklická zlúčenina všeobecného vzorca (XI) alebo jej soľ, ako je [3-(dimetylamino)-2-azaprop-2-enylidén)dimetylamóniumchlorid. Cyklizácia sa väčšinou uskutočňuje za prítomnosti formamidu ako rozpúšťadla alebo v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ako je 1,4-dioxán. Cyklizácia sa väčšinou uskutočňuje za zvýšenej teploty, výhodne pri 80 až 200 °C. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) je tiež možné pripraviť pomocou cyklizácie zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV), kde A1 je aminoskupina, s kyselinou mravčou alebo jej ekvivalentom, pričom vzniká cyklická zlúčenina všeobecného vzorca (XI) alebo jej soľ. Ekvivalenty kyseliny mravčej, ktoré sú účinné pre cyklizáciu, sú trialkoxymetán obsahujúci v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad trietoxymetán a trimetoxymetán. Cyklizácia sa väčšinou uskutočňuje v prítomnosti katalytického množstva bezvodej kyseliny, ako je kyselina sulfónová, napríklad kyselina p-toluénsulfónová, a inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ako sú napríklad halogénované rozpúšťadlá, napríklad metylénchlorid, trichlórmetán alebo tetrachlórmetán, étery ako je dietyléter a tetrahydrofiirán, alebo aroma49 tické uhľovodíky, ako je toluén. Cyklizácia sa uskutočňuje pri teplote 10 až 100 °C, výhodne pri teplote 20 až 50 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) a ich soli je možné pripraviť napríklad redukciou nitroskupiny v zlúčenine všeobecného vzorca (XV):
(XV) (kde R2, m a A1 sú definované skôr), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (XIV). Redukcia nitroskupiny sa uskutočňuje pomocou postupov, ktoré sú pre túto transformáciu známe. Redukcia sa môže uskutočniť napríklad miešaním roztoku nitrozlúčeniny pod tlakom vodíka 0,101 až 0,404 MPa v prítomnosti inertného rozpúšťadla alebo riedidla, ktoré sú definované skôr, v prítomnosti kovového katalyzátora, ktorý účinne katalyzuje hydrogenáciu, ako je paládium alebo platina. Ďalšími redukčnými činidlami sú napríklad aktivované kovy, ako je aktivované železo (pripravené napríklad premytím železného prášku zriedeným roztokom kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková). Redukcia sa môže teda uskutočniť napríklad pomocou zahrievania nitrozlúčeniny pod atmosférou vodíka 0,202 MPa, v prítomnosti aktivovaného kovu v prítomnosti rozpúšťadla alebo riedidla, ako je zmes vody a alkoholu, napríklad metanolu alebo etanolu, na teplotu 50 až 150 °C, väčšinou na teplotu asi 70 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) a ich soli sa môžu pripraviť napríklad pomocou reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI):
(XVI) .
(kde R2, s, L1 a A1 sú definované skôr) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII), ktorá je definovaná skôr, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (XV). Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) a (VIII) sa väčšinou uskutočňuje za podmienok, ktoré sú opísané v postupe (c).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) a ich soli, kde aspoň jeden z R2 je R5X* a kde X1 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -C(O)-, skupina -C(O)NR7-, skupina -SO2NR8- alebo skupina -NR10- (kde každý R7, R8 a R10 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) je možné tiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII):
(kde R2, s a A1 majú význam definovaný skôr a X1 má význam definovaný v tejto sekcii) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XV). Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (XVII) a (VI) sa obvykle uskutočňuje za podmienok opísaných v postupe (b).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a ich soli, kde aspoň jeden R2 je skupina R5X* a X1 je skupina -CH2-, sa môžu pripraviť, napríklad ako je opísané skôr, zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) (kde R2 je skupina -CH3) alebo (XIII) (kde skupina HX1-je skupina -CH3) radikálovou bromáciou alebo chloráciou, pričom sa získa zlúčenina -CH2Br alebo -CH2C1, ktorá môže reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R5-H za štandardných podmienok pre substitučné reakcie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a ich soli, kde aspoň jeden R2 je skupina R5X* a kde X1 je priama väzba, sa môžu pripraviť, napríklad ako je opísané skôr, zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XI), kde skupina
SK 288138 Β6
R5 je už prítomná v medziproduktových zlúčeninách (napríklad v zlúčenine všeobecného vzorca XV) použitej na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (XI).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a ich soli, kde aspoň jeden R2 je skupina R5X* a kde X* je skupina -NR6C(O)- alebo -NR9SO2-, sa môžu pripraviť napríklad zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII), kde skupina HX1-je skupina -NHR6- alebo skupina -NHR9- (pripravená napríklad z aminoskupiny (neskôr funkcionalizovanej, ak je to potrebné) redukciou nitroskupiny), ktorá reaguje s chloridom kyseliny alebo sulfonylchloridovou zlúčeninou všeobecného vzorca R5COC1 alebo RSO2C1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a ich soli, kde aspoň jeden z R2 je skupina RSX* a kde X1 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -C(O)-, skupina -C(O)NR7-, skupina -SO2NR8- alebo skupina -NR10- (kde každý R7, R8 a R10 nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) je možné tiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII):
(kde R2 a s majú význam definovaný skôr, X1 má význam definovaný v tejto sekcii a L2 znamená odštiepiteľnú chrániacu časť) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), ako je opísaná skôr, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde L1 znamená L2.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XVIII) sa väčšinou použije, ak L2 je fenoxyskupina, ktorá môže niesť až 5 substituentov, výhodne až 2 substituenty, ktorými je atóm halogénu, nitroskupina a kyanoskupina. Reakcia sa uskutočňuje za podmienok, ktoré sú opísané pre postup (b).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) a ich soli, ktoré sú definované skôr, je možné pripraviť pomocou odstránenia ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX):
(kde R2, s a L2 sú definované skôr, P1 je ochranná skupina a X1 je definovaná skôr v sekcii opisujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII)). Výber ochrannej skupiny P1 patrí k bežným znalostiam odborníka, napríklad sú obsiahnuté v „Protective Groups in Organic Synthesis“ T. W. Greene a R. G. M. Wuts, 2. vyd., Wiley 1991, zahŕňajúci N-sulfonylové deriváty (napríklad p-toluénsulfonyl), karbamáty (napríklad ŕerc-butylkarbonyl), N-alkylderiváty (napríklad 2-chlóretyl, benzyl) a aminoacetálové deriváty (napríklad benzyloxymetyl). Odstránenie ochrannej skupiny je možné uskutočniť pomocou postupov, ktoré sú opísané v literatúre, ktorá je uvedená skôr alebo príbuzným postupom. Napríklad, ak P1 je benzylová skupina, odstránenie tejto skupiny sa uskutoční pomocou hydrogenolýzy alebo reakciou s kyselinou trifluóroctovou.
Jedna zlúčenina všeobecného vzorca (III) môže byť, ak je to potrebné, prevedená na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (III), ktorá obsahuje inú skupinu L1. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorej je L1 iné ako atóm halogénu, napríklad prípadne substituovaná fenoxylová skupina, môže byť prevedená na zlúčeninu všeobecného vzorca (III), v ktorej je L1 atóm halogénu, pomocou hydrolýzy zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (kde L1 je iné ako atóm halogénu), pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (XI), ktorá je definovaná skôr, a následne zavedením atómu halogénu do zlúčeniny všeobecného vzorca (XI), ako je definované skôr, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorej je L1 atóm halogénu.
(ii) Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a ich soli, kde kruh C je indolylová skupina, sa môžu pripraviť akýmkoľvek spôsobom známym v stave techniky, napríklad ako je opísané v „Indoles Part I“, „Indoles Part II“, 1972 John Wiley & Sons Ltd a „Indoles Part III“ 1979, John Wiley & Sons Ltd, vyd. W. J. Houlihan.
Príklady prípravy indolov sú uvedené v nasledujúcich príkladoch, ako sú príklady 48, 237, 242, 250 a 291.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a ich soli, kde kruh C je chinolinyl, sa môžu pripraviť podľa ktoréhokoľvek spôsobu známeho v stave techniky, napríklad podľa spôsobu opísaného v „The Chemistry of Hetero51
SK 288138 Β6 cyclic Compounds: Quinoles Parts I, II a III“, 1982 (Interscience Publications) John Wiley & Sons Ltd, ed. G. J. Jones a v „Comprehensive Heterocyclic Chemistry vol II, A. R. Katritzski“, 1984 PergamonPress, ed. A. J. Boulton a A. McKillop.
(iii) Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), ako sú definované skôr a ich soli, sa môžu pripraviť pomocou odstránenia ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XX):
H (XX) , (kde kruh C, Z, R1, R2, P1, n a s majú význam definovaný skôr a X1 má význam definovaný v sekcii opisujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (V) podľa postupu opísaného v (i).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XX) a ich soli sa môžu pripraviť napríklad pomocou reakcie zlúčenín všeobecných vzorcov (XIX) a (IV), ktoré sú definované skôr, za podmienok opísaných pre (a), pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XX) alebo jej soli.
(iv) Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) a ich soli sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXI):
(XXI) , (kde R2, s a každé L1 má význam definovaný skôr a L1 v 4-polohe a ďalšie L1 v inej polohe chinazolínového kruhu môže byť rovnaké alebo rôzne) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), ako je definované skôr, pričom reakcia sa uskutoční postupom opísaným v (a).
(v) Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), ako sú opísané skôr a ich soli, sa môžu napríklad pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (V), ako sú definované skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXII):
L'-Ci.jalkyl-L1 (XXII), (kde L1 má význam definovaný skôr), pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) alebo ich soli. Reakcia sa môže uskutočniť napríklad postupom opísaným v (b).
(vi) Medziproduktové zlúčeniny, kde X1 je skupina -SO- alebo skupina -SO2-, sa môžu pripraviť oxidáciou zo zodpovedajúcej zlúčeniny, v ktorej X1 je skupina -S- alebo -SO- (keď X1 je skupina -SO2- požadovaná vo finálnom produkte). Obvyklé oxidačné podmienky a činidlá pre také reakcie sú odborníkovi dobre známe.
Ak sa požadujú farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I), môžu sa získať napríklad reakciou uvedenej zlúčeniny, napríklad s kyselinou, pomocou obvyklého postupu, pričom kyselina obsahuje farmaceutický prijateľný anión.
Mnoho medziproduktov definovaných v súlade s predloženým vynálezom je nových, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (V), (VII), (IX) a (XX), a tieto zlúčeniny sú preto ďalšou súčasťou predloženého vynálezu. Príprava týchto zlúčenín je tu opísaná a/alebo sa uskutoční spôsobmi, ktoré sú odborníkom dobre známe.
Identifikácia zlúčenín, ktoré účinne inhibujú aktivitu tyrozínkinázy spojenú s VEGF receptormi, ako je Fit a/alebo KDR, a ktoré inhibujú angiogenézu a/alebo zvýšenú priepustnosť ciev, je žiaduca a je predmetom predloženého vynálezu. Tieto vlastnosti sa môžu testovať napríklad s použitím postupov opísaných ďalej.
(a) In vitro test inhibície receptora tyrozínkinázy
Táto skúška stanoví schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať aktivitu tyrozínkinázy. DNA kódujúca VEGF, FGF alebo receptor epidermálneho rastového faktora (EGF) cytoplazmatických domén sa môžu zís52
SK 288138 Β6 kať totálnou syntézou génu (Edwards M., International Biotechnology Lab 5 (3), 19 - 25, 1987) alebo klonovaním. Potom sa môžu kultivovať vo vhodnom kultivačnom prostredí, pričom sa získa polypeptid s aktivitou tyrozínkinázy. Napríklad VEGF, FGF a EGF receptor cytoplazmických domén, ktoré sa získali pomocou expresie rekombinantného proteínu v bunkách hmyzu, mali skutočnú aktivitu tyrozínkinázy. V prípade VEGF receptora Fit (číslo v génovej banke X51602), 1,7 kb fragment DNA kódujúci väčšinu cytoplazmatických domén, začínajúcich metionínom 783 a obsahujúcich koncový kód opísaný Shibuya a kol., (Oncogene, 1990, 5: 519 - 524), sa izoluje z cDNA a klonuje sa na bacilovírusový prenosový vektor (napríklad pAcYMl (pozri Baculovírus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King a R. D. Possee, Chapman a Halí, 1992) alebo pAc360, alebo pBlueBacHis (dostupný od Invitrogen Corporation)). Takto vybudovaný rekombinant sa prevedie na bunky jedinca (napríklad Spodoptera frugiperda 2 l(Sf21)) s vírusovou DNA (napríklad Pharmingen BaculoGold) a pripraví sa rekombinant bacilovírusu. (Podrobnosti metód pre prípravu rekombinantu molekúl DNA a príprava a použitie rekombinantu bacilovírusu je uvedené napríklad v Sambrook a kol., 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2. vydanie, Cold Spring Harbour Laboratory Press a O'Reilly a kol., 1992, Baculovírus Expression VectorsA Laboratory Manual, W. H. Freeman a kol., New York). Pre ďalšie tyrozínkinázy pre použitie pri testoch môžu byť cytoplazmatické fragmenty pochádzajúce od metionínu 806 (KDR, číslo v génovej banke L04947) a metionínu 668 (EGF receptor, číslo v génovej banke X00588) a metionín 399 (FGFR1 receptor, číslo v génovej banke X51803) klonované a kultivované podobným spôsobom.
Na určenie aktivity cFlt tyrozínkinázy sa bunky Sf21 infikujú cFtl rekombinantným vírusom pri multiplicite infikácie 3 a odoberú sa po 48 hodinách. Odobraté bunky sa premyjú ľadovo studeným roztokom fosfátového pufrového fyziologického roztoku, (PBS) (10 mM fosforečnanu sodného pF 7,4, 138 mM NaCl, 2,7 mM KCI), resuspendujú sa v ľadovo studenom HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 % obj./obj. glycerol, 1 % obj./obj. Triton X100, 1,5 mM MgCl2, 1 mM etylénglykol-bis(P-aminoetyléter)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraoctová kyselina (EGTA), 1 mM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid); PMSF sa pridá tesne pred použitím z čerstvo pripraveného 100 mM roztoku v metanole) s použitím 1 ml HNTG/PMSF na 10 miliónov buniek. Suspenzia sa odstreďuje 10 minút pri 13 000 otáčkach za minútu pri 4 °C, supernatant (zásoba enzýmov) sa vyberie a skladuje v alikvotných dieloch pri -70 °C. Každá nová dávka zásobného enzýmu sa titruje pri skúške zriedeným riedidlom enzýmu (100 mM Hepes pH 7,4,0,2 mM Na3VO4, 0,1 % obj./obj. Triton X'00, 0,2 mM ditiotreitol). Pre typickú dávku sa zásobný enzým zriedi 1 ku 2 000 a pre každú skúšobnú jamku sa použije 50 μΐ zriedeného enzýmu.
Zásobný roztok substrátového roztoku sa pripraví z náhodného kopolyméru obsahujúceho tyrozín, napríklad Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), skladovaného ako 1 mg/ml roztoku v PBS pri -20 °C a zriedeného 1 : 500 PBS na pokrytie dosky.
Jeden deň pred testom sa do všetkých jamiek testovacej dosky nanesie 100 μΐ zriedeného substrátového roztoku (Nunc maxisorp 96 jamiek), táto doska sa utesní a cez noc sa skladuje pri 4 °C.
V deň testu sa substrátový roztok vyleje a testovacia doska sa raz premyje PBST (PBS obsahujúci 0,05 % objemového Tween 20) a raz 50 mM roztokom Hepes s pH 7,4.
Testované zlúčeniny sa zriedia 10 % dimetylsulfoxidom (DMSO) a 25 μΐ zriedenej zlúčeniny sa prevedie do jamiek premytých testovacích dosiek. Kontrolné jamky obsahujú namiesto zlúčeniny 10 % dimetylsulfoxid. Do všetkých jamiek okrem kontrolnej, ktorá obsahuje MnCl2 bez ATP, sa pridá 25 μΐ 40 mM roztoku MnCl2 obsahujúceho 8 μιηοΐ adenozin-5'-trifosfátu (ATP). Reakcia sa začne pridaním 50 μΐ čerstvo zriedeného enzýmu do každej jamky a dosky sa inkubujú pri teplote miestnosti 20 minút. Tekutina sa potom vyleje a jamky sa dvakrát premyjú PBST. Do každej jamky sa pridá 100 μΐ myšej IgG anti-fosfotyrozínovej protilátky (Upstate Biotechnology Inc., produkt 05-321) zriedenej 1 : 6000 pomocou PBST obsahujúcej 0,5 % hmotnosť/objem hovädzieho albumínového séra (BSA) a dosky sa 1 hodinu inkubujú pri teplote miestnosti. Potom sa roztok vyleje a jamky sa premyjú dvakrát PBST. Potom sa pridá 100 μΐ chrenovou peroxidázou (HRP) spojenej ovčej anti-myšej Ig protilátky (Amersham produkt NXA 931) zriedenej 1 : 500 pomocou PBST obsahujúcej 0,5 % w/v hmotnosť/objem BSA a dosky sa 1 hodinu inkubujú pri teplote miestnosti. Potom sa roztok vyleje a jamky sa premyjú dvakrát PBST. Potom sa do každej jamky pridá 100 μΐ 2,2-azino-bis(3-etylbenztiazolín-6-sulfónovej) kyseliny (ABTS) čerstvo pripravenej z jednej 50 mg ABTS tablety (Boehringer 1204 521) v 50 ml čerstvo pripraveného 50 mM fosfát-citrát pufra pH 5,0 + 0,03 % perborátu sodného (pripraveného z 1 fosfát-citrátového pufra a kapsuly perborátu sodného (PCSB Sigma P4922) na 100 ml destilovanej vody). Dosky sa potom inkubujú 20 - 60 minút pri teplote miestnosti, pokiaľ optická hustota kontrolnej jamky meraná pri 405 nm nedosiahne približne hodnotu 1,0. Hodnoty vzoriek „blank“ (bez ATP) a „total“ (bez zlúčeniny) sa použijú na stanovenie zrieďovacieho pomeru, pri ktorom testovaná zlúčenina indukuje 50 % inhibíciu aktivity enzýmu.
(b) In vitro HUVEC proliferačný test
Tento test stanoví schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať rastovým faktorom stimulovanú proliferáciu ľudských endotelových žilových buniek pupočnej šnúry (HUVEC).
SK 288138 Β6
HUVEC bunky sa izolujú v MCDB 131 (Gibco BRIL) + 7,5 % objemovo plodového teľacieho séra (FCS) a nanesú sa (v rade 2 až 8) v MCDB 131 + 2 % objemovo FCS + 3 pg/ml heparín + 1 pg/ml hydrokortizónu pri koncentrácii 1000 buniek/jamka na 96 jamkovú dosku. Po minimálne 4 hodinách sa pridá vhodný rastový faktor (to znamená VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml alebo B-FGF 0,3 ng/ml) a testovaná zlúčenina. Kultúry sa potom inkubujú 4 dni pri 37 °C a 7,5 % CO2. Štvrtý deň sa kultúry očkujú 1 pCi/jamka tritiovaným tymidínom (Amersham produkt TRA 61) a inkubujú sa 4 hodiny. Bunky sa spracujú pomocou aparátu Tomtek a potom testujú na inkorporáciu tritia pomocou β-counteru. Inkorporácia rádioaktivity do buniek, vyjadrená ako cpm, sa použije na hodnotenie inhibície rastovým faktorom stimulovanej proliferácie vyvolanej zlúčeninou.
(c) Model in vivo pevného nádorového ochorenia
Tento test stanoví kapacitu zlúčenín inhibovať rast pevného nádoru.
Xenoimolantáty nádoru CaLu-6 sa zavedú do boku samíc atymických švajčiarskych nu/nu myší subkutánnou injekciou 1 x 106 CaLu-6 buniek/myš v 100 pl 50 % (objem/objem) roztoku Martigel v sére bez kultúrneho média. Desať dní po bunkovom implantáte sa myši rozdelia do skupín po 8 až 10, aby sa dosiahli porovnateľné hodnoty priemerných objemov. Nádory sa merajú s použitím vemier kaliperu a objemy sa vypočítajú ako: (1 x w) x V(1 x w) x (π/6), kde 1 je najdlhší priemer a w je priemer, ktorý je kolmý k najdlhšiemu. Zlúčeniny sa podávali denne, minimálne 21 dní a kontrolná skupina dostala riedidlo pre zlúčeninu. Nádory sa merali dvakrát týždenne. Úroveň inhibície rastu sa počítala porovnaním objemu stredného nádoru kontrolnej skupiny proti liečenej skupine, s použitím testu Študent T a/alebo Mann-Witney Rank Sum Test. Inhibičný účinok zlúčeniny použitej na liečbu sa pokladá za podstatný, keď p < 0,05.
V súlade s ďalším aspektom predložený vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ktorá je definovaná skôr, v spojení s farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom.
Prostriedky môžu byť vo forme vhodnej na orálne podávanie, napríklad vo forme tabliet alebo toboliek, na parenterálne podávanie (vrátane vnútrožilového, podkožného, medzisvalového, cievneho alebo infúzneho) vo forme sterilného roztoku, suspenzie alebo emulzie, na miestne podávanie vo forme masti alebo krému alebo na rektálne podávanie vo forme čapíkov. Skôr uvedené prostriedky sa pripravia bežným spôsobom s použitím obvyklých excipientov.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu sú obvykle upravené do jednotlivých dávkových foriem. Zlúčenina sa bude podávať teplokrvným živočíchom v dávkach 5 až 5000 mg na štvorcový meter povrchu tela živočícha, to znamená asi 0,1 až 100 mg/kg. Jednotlivou dávkou je napríklad 1 až 100 mg/kg, výhodne 1 až 50 mg/kg a toto množstvo normálne predstavuje terapeuticky účinné množstvo. Jednotlivá dávková forma, ako je tableta alebo tobolka, bude obvykle obsahovať 1 až 250 mg aktívnej zložky.
V súlade s ďalším aspektom predložený vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ktorá je definovaná skôr na použitie pri liečbe ľudí a zvierat.
Teraz sa zistilo, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú aktivitu VEGF receptora tyrozínkinázy a preto sú zaujímavé ich antiangiogenické účinky a/alebo ich schopnosť spôsobiť zníženie priepustnosti ciev.
Ďalší aspekt podľa predloženého vynálezu teda poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liekov s antiangiogenickými účinkami a/alebo s účinkami na zníženie priepustnosti ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
V súlade s ďalším aspektom predložený vynález poskytuje spôsob liečby s antiangiogenickými účinkami a/alebo s účinkami na zníženie priepustnosti ciev u teplokrvných živočíchov, ako je človek, ak túto liečbu potrebujú. Spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, ktorá je definovaná skôr, uvedeným živočíchom.
Ako je uvedené skôr, veľkosť dávky potrebná na liečbu alebo profylaxiu prípadných ochorení bude nutne závisieť od pacienta, spôsobu podávania a druhu liečeného ochorenia. Denná dávka sa výhodne pohybuje v rozsahu 1 až 50 mg/kg. Denná dávka sa bude meniť v závislosti od pacienta, konkrétneho spôsobu podávania a druhu liečeného ochorenia. Optimálnu dávku preto určí lekár, ktorý lieči konkrétneho pacienta.
Antiangiogenická a/alebo priepustnosť ciev znižujúca liečba definovaná skôr, sa môže použiť ako samostatná terapia alebo môže zahŕňať jednu alebo viac ďalších látok a/alebo spôsobov liečby okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Táto súčasná liečba sa môže dosiahnuť pomocou súbežného, súsledného alebo oddeleného podávania jednotlivých zložiek liečby. V oblasti liečebnej onkológie je bežné používať kombináciu rôznych foriem liečby na liečbu každého pacienta s nádorom. V onkológii môžu byť inými zložkami také súbežné liečby okrem antiangiogenickej liečby a/alebo liečby na zníženie priepustnosti ciev použité nasledujúce terapie: chirurgický zásah, rádioterapia alebo chemoterapia. Pre chemoterapiu sa môžu použiť tri hlavné skupiny liečebných činidiel:
(i) iné antiangiogenické činidlá, ktoré pôsobia iným mechanizmom, ako látky definované v predloženom vynáleze (napríklad linomid, inhibítory funkcie integrínu ανβ3, angiostatín, razoxín, talidomid) a zahŕňajúce či54 nidlá zamerané na cievy (napríklad combretastín fosfát a činidlá poškodzujúce cievy, opísané v medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 99/02166, ktorá je tu uvedená ako odkaz (napríklad N-acetylcolchinol-O-fosfát));
(ii) cytostatické činidlá, ako sú antiestrogény (napríklad tamoxifén, toremifén, raloxifén, droloxifén, jodoxyfén), progesteróny (napríklad megestrolacetát), inhibítory aromatázy (napríklad anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogesteróny, antiandrogény (napríklad flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát), LHRH agonisty a antagonisty (napríklad goserelínacetát, luprolid), inhibítory testosterón-5a-dihydroreduktázy (napríklad fmasterid, antiinvázne činidlá (napríklad inhibítory metaloproteínáz ako marimastát a inhibítory funkcie receptora urokináz plasminogen aktivátora) a inhibítory funkcie rastového faktora (rastový faktor zahŕňa napríklad rastový faktor odvodený od doštičiek a hepatocytový rastový faktor, ako sú inhibítory zahŕňajúce protilátky rastového faktora, receptory protilátok rastového faktora, inhibítory tyrozínkinázy a inhibítory serín/treonín kinázy); a (iii) antiproliferatívne/antineoplastické liečivá a ich kombinácie, ktoré sa používajú v liečebnej onkológii, ako sú antimetabolity (napríklad antifoláty ako metotrexát, fluórpyrimidíny ako 5-fluóruracyl, purín a analógy adenozínu, cytozín arabinozid); protinádorové antibiotiká (napríklad antracyklíny ako doxorubicín, daunomycín, epirubicín a idarubicín, mitomycín-C, dactinomycín, mitramycín); deriváty platiny (napríklad cisplatín, carboplatín), alkylačné činidlá (napríklad nitrogén mustard, melpalan, chlorambucil, busulpan, cyklofosfamid, ifofsfamid, nitrózomočovina, tiotepa); antimitotické činidlá (napríklad vinea alkaloidy ako vinerisitín a taxoidy ako taxol, taxoter); inhibítory topoizomeráz (napríklad epipodopylotoxíny ako etopozid a tenipozid, amsacrine, topotecan a tiež irinotecan); tiež enzýmy (napríklad asparagináza); a inhibítory tymidylát syntázy (napríklad raltitrexed);
(iv) modifikátory biologickej odozvy (napríklad interferón) a (v) protilátky (napríklad edrecolomab).
Taká súbežná liečba sa môže dosiahnuť súčasným, postupným alebo oddeleným podaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako je definovaná skôr, a činidlami zameranými na cievy, ako sú činidlá opísané vo WO 99/02166, ako je N-acetylcolchinol-O-fosfát (príklad 1 WO 99/02166).
Ako je uvedené skôr, zlúčeniny definované podľa predloženého vynálezu majú zaujímavé antiangiogenické účinky a/alebo účinky znižujúce priepustnosť ciev. Očakáva sa, že tieto zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú využiteľné pri liečbe mnohých ochorení vrátane rakoviny, diabetu, psoriázy, reumatoidnej artritídy, Kaposiho sarkómu, hemangiómu, akútnej a chronickej nefŕopatie, aterómu, arteriálnej restenózy, autoimúnnych ochorení, akútnych zápalov, tvorby jaziev a adhézie, endometriózy, maternicového krvácania a očných ochorení s bujnením sietnicových ciev. Od zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa najmä očakáva, že výhodne spomalia rast primárnych a opakovaných nádorov, napríklad hrubého čreva, prsníka, prostaty, pľúc a kože. Výhodnejšie sa od týchto zlúčenín očakáva, že budú inhibovať rast primárnych a opakovaných nádorov, ktoré sú spojené s VEGF, najmä nádorov, ktoré sú význačne závislé od VEGF z hľadiska ich rastu a rozšírenia, vrátane napríklad určitých nádorov hrubého čreva, prsníka, prostaty, pľúc a kože.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli sú tiež využiteľné ako farmakologické nástroje pri vývoji a štandardizácii testovacích systémov na zhodnotenie účinkov inhibítorov aktivity VEGF receptorov tyrozínkinázy na laboratórnych zvieratách, ako sú mačky, psy, králiky, opice, krysy a myši, pri vývoji nových liekov.
Je potrebné poznamenať, že kdekoľvek tu použitý termín „éter“ označuje dietyléter.
Vynález je v ďalšej Časti ilustrovaný príkladmi, ktoré v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Vysvetlivky (ak nie je uvedené inak):
(i) odparovanie sa uskutočňovalo na rotačnej vákuovej odparke a spracovanie zmesi sa uskutočňovalo po odstránení zvyšných pevných podielov (ako je sušidlo) filtráciou;
(ii) operácie sa uskutočňovali pri teplote miestnosti, čo je teplota 18 - 25 °C, a v atmosfére inertného plynu, ako je argón;
(iii) stĺpcová flash-chromatografia a strednotlaková kvapalinová chromatografia (MPLC) sa uskutočňovali na Merck silikagéli (art. 9395) alebo na reverznej fáze Merck Lichroprep RP-18 (art. 9303) od firmy E. Merck, Darmstadt, Germany;
(iv) výťažky sú uvedené len na ilustráciu a nie sú to nevyhnutne maximálne dosiahnuteľné hodnoty;
(v) teploty topenia nie sú korigované a stanovili sa na automate Mettler SP62, na prístroji s olejovým kúpeľom alebo na Kofflerovom bloku;
(vi) štruktúra výsledných produktov všeobecného vzorca (I) sa potvrdila jadrovou magnetickou rezonanciou (*H NMR) a hmotnostným spektrom; hodnoty posunov protónovej magnetickej rezonancie sa merali na δ škále a multiplicita signálov je vyjadrená nasledovne: s-singlet; d-dublet; t-triplet; m-multiplet; br-široký; q-kvartet, kvin, kvintet;
(vii) intermediáty neboli všeobecne celkom charakterizované a čistota sa odhadla podľa chromatografie na tenkej vrstve (TLC), kvapalinovej chromatografie s vysokým rozlíšením (HPLC), infračervenej (ÍR) alebo *H NMR analýzy;
(viii) HPLC sa uskutočňovala pri 2 rôznych podmienkach:
(1) na kolóne TSK Gel super ODS 2 pM 6,4 mm x 5 cm,’eluovaním s gradientom metanolu vo vode (obsahujúcej 1 % kyseliny octovej) 20 až 100 % v priebehu 5 minút. Prietoková rýchlosť 1,4 ml/min. Detekcia: U. V. pri 254 nm a detekciou rozptylu svetla;
(2) na kolóne TSK Gel super ODS 2 pM 6,4 mm x 5 cm, eluovaním s gradientom metanolu vo vode (obsahujúcej 1 % kyseliny octovej) 0 až 100 % v priebehu 7 minút. Prietoková rýchlosť 1,4 ml/min. Detekcia: U. V. pri 254 nm a detekciou rozptylu svetla;
(ix) petroléter sa týka frakcie s bodom varu v rozsahu 40 až 60 °C;
(x) používajú sa nasledujúce skratky:
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
TFA kyselina trifluóroctová
NMP l-metyl-2-pyrolidón
THF tetrahydrofurán
HMDS 1,1,1,3,3,3 -hexametyldisilazán
HPLC RT retenčný čas HPLC
DEAD dietylazodikarboxylát
DMA dimetylacetamid
DMAP 4-dimetylaminopyridín.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu (225 mg, 0,67 mmol), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 6-hydroxychinolínu (112 mg, 0,77 mmol) v DMF (7,5 ml) sa mieša 5 hodín pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Na reakčnú zmes sa pôsobí IM vodným roztokom hydroxidu sodného (40 ml) a mieša sa niekoľko minút pri teplote okolia. Surová pevná látka sa odoberie filtráciou a premyje sa vodou. Výsledná pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne (2 ml) a filtruje sa cez filtračný papier. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa trituruje s éterom, odoberie sa filtráciou, suší sa a získa sa 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-6-yloxy)chinazolín (163 mg, 55 %).
*H NMR spektrum (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,40 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,74 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,10 (d, 1H); 8,38 (d, 1H), 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H26N4O4. 0,5 H2O Vypočítané: C, 65,9; H, 5,7; N, 12,4 Nájdené: C, 65,9; H, 6,0; N, 12,3 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Zmes 2-amino-4-benzyloxy-5-metoxybenzamidu (10 g, 0,04 mol), (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146 až 149) a činidla Gold (7,4 g, 0,05 mol) v dioxáne (100 ml) sa mieša a zahrieva 24 hodín pri spätnom toku. K reakčnej zmesi sa pridajú octan sodný (3,02 g, 0,037 mol) a kyselina octová (1,65 ml, 0,029 mol) a reakčná zmes sa zahrieva ďalšie 3 hodiny. Prchavé látky sa odstránia odparovaním, k zvyšku sa pridá voda, pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a suší sa. Rekryštalizáciou z kyseliny octovej sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (8,7 g, 84 %).
7-Benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (35 g, 124 mmol) sa suspenduje v tionylchloride (400 ml) a DMF (1,75 ml) a zahrieva sa 4 hodiny pri spätnom toku. Tionylchlorid sa odparí vo vákuu a zvyšok sa trikrát azeotropuje toluénom. Zvyšok sa rozpustí v NMP (250 ml) a získa sa roztok 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu.
Fenol (29,05 g, 309 mmol) sa rozpustí v NMP (210 ml) a po častiach sa za chladenia pridá hydrid sodný (11,025 g, 60 % disperzia v minerálnom oleji). Zmes sa mieša 3 hodiny. Viskózna suspenzia sa zriedi NMP (180 ml) a mieša sa cez noc. Pridá sa roztok 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu a suspenzia sa mieša 2,5-hodiny pri teplote 100 °C. Suspenzia sa ochladí na teplotu okolia a za intenzívneho miešania sa naleje do vody (1,5 1). Zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, premyje sa soľankou a filtruje sa cez filtračný papier. Filtrát sa odparí vo vákuu a potom sa trituruje s éterom a získa sa 7-benzyloxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolín (87,8 g, 83 %) ako pevná látka svetlej krémovej farby.
*H NMR spektrum: (CDC13) 4,09 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 12H); 7,63 (s, 1H).
MS (ESI): 359 (MH)+.
SK 288138 Β6
7-Benzyloxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolín (36,95 g,105,5 mmol) sa suspenduje v TFA (420 ml) a zahrieva sa 3 hodiny pri spätnom toku. Reakčná zmes sa ochladí a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa mechanicky mieša vo vode a potom sa alkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a mieša sa cez noc. Voda sa dekantuje a pevná látka sa suspenduje v acetóne. Po miešaní sa biela pevná látka odoberie filtráciou, premyje sa acetónom, suší sa a získa sa 7-hydroxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolín (26,61 g, 96 %). ‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,97 (s, 3H); 7,22 (s, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,47 (t, 2H); 7,56 (s, 1H), 8,47 (s, 1H); 10,70 (s, 1H).
MS (ESI): 269 (MH)+.
Morfolín (52,2 ml, 600 mmol) a l-bróm-3-chlórpropán (30 ml, 300 mmol) sa rozpustí v suchom toluéne (180 ml) a zahrievajú sa 3 hodiny pri teplote 70 °C. Pevná látka sa odstráni filtráciou a filtrát sa odparí vo vákuu. Výsledný olej sa dekantuje z dodatočného pevného zvyšku a olej sa destiluje vo vákuu. Získa sa 1-chlór-3-morfolinopropán (37,91 g, 77 %) ako olej.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,85 (m, 2H); 2,30 (t, 4H); 2,38 (t, 2H); 3,53 (t, 4H); 3,65 (t, 2H).
MS (ESI): 164 (MH)+.
7-Hydroxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolín (25,27 g, 0,1 mol) a l-chlór-3-morfolinopropán (18,48 g, 0,11 mol) sa prenesú do DMF (750 ml) a pridá sa uhličitan draselný (39,1 g, 0,33 mol). Suspenzia sa zahrieva 3 hodiny pri teplote 90 °C a potom sa ochladí. Suspenzia sa filtruje a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa trituruje s etylacetátom a 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-fenoxychinazolín (31,4 g, 84 %) sa odoberie filtráciou ako kryštalická pevná látka žltej farby.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,97 (m, 2H); 2,39 (t, 4H), 2,47 (t, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,31 (m, 3H); 7,36 (s, 1H); 7,49 (t, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
MS (ESI): 396 (MH)+.
6-Metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-fenoxychinazolín (33,08 g, 84 mmol) sa rozpustí v 6M vodnej kyseline chlorovodíkovej (800 ml) a zahrieva sa 1,5-hodiny pri spätnom toku. Reakčná zmes sa dekantuje a koncentruje na 250 ml. Potom sa alkalizuje (pH 9) nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 400 ml), organická vrstva sa oddelí a filtruje sa cez filtračný papier. Pevná látka sa trituruje s etylacetátom a získa sa 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (23,9 g, 89 %) ako pevná látka bielej farby.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,91 (m, 2H); 2,34 (t, 4H); 2,42 (t, 2H); 3,56 (t, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,12 (t, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 12,01 (s, 1H).
MS (ESI): 320 (MH)+.
6-Metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (23,9 g, 75 mmol) sa suspenduje v tionylchloride (210 ml) a DMF (1,8 ml) a potom sa zahrieva 1,5-hodiny pri spätnom toku. Tionylchlorid sa odstráni odparením vo vákuu a zvyšok sa trikrát azeotropuje toluénom. Zvyšok sa odoberie vodou a alkalizuje sa (pH 8) nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 400 ml), organická vrstva sa premyje vodou a soľankou a potom sa suší (MgSO4). Po filtrácii sa organická vrstva koncentruje vo vákuu a získa sa pevná látka žltej farby, ktorá sa trituruje s etylacetátom. Získa sa 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (17,39 g, 52 %) ako pevná látka svetlej krémovej farby.
*H NMR spektrum: (CDC13) 2,10 - 2,16 (m, 2H); 2,48 (široký s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,73 (t, 4H), 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
MS-ESI: 337 [MH]+.
Príklad 2
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu (225 mg, 0,067 mmol) (pripravený podľa postupu pre východiskový materiál v príklade 1), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 7-hydroxychinolínu (112 mg, 0,77 mmol) v DMF (7,5 ml) sa mieša 5 hodín pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Na reakčnú zmes sa pôsobí IM vodným roztokom hydroxidu sodného (40 ml) a mieša sa niekoľko minút pri teplote okolia. Surová pevná látka sa za premývania vodou odoberie filtráciou. Výsledná pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne (2 ml) a filtruje sa cez filtračný papier. Filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa pevný zvyšok, ktorý sa trituruje s éterom, filtruje a suší sa, čím sa získa 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (116 mg, 39 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H26N4O4. 0,25 H2O
Nájdené: C, 66,6; H, 5,7; N, 12,4
Vypočítané: C, 66,6; H, 5,9; N, 12,4 %
SK 288138 Β6
Príklad 3
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu (225 mg, 0,67 mmol) (pripravený podľa postupu pre východiskový materiál v príklade 1), uhličitanu draselného (106 mg,0,77 mmol) a 1-naftolu (111 mg, 0,77 mmol) v DMF (7,5 ml) sa mieša 5 hodín pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Na reakčnú zmes sa pôsobí IM vodným roztokom hydroxidu sodného (40 ml) a mieša sa niekoľko minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom a organické extrakty sa premyjú vodou. Organické extrakty sa sušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (95/5) a získa sa pevná látka, ktorá sa trituruje s éterom, filtruje a suší a získa sa 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(l -naftyloxyjchinazolín (194 mg, 65 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,58 (m, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,42 (s, 1H).
MS (ESI): 446 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H27N3O4
Nájdené: C, 69,9; H, 6,2; N, 9,4
Vypočítané: C, 70,1; H, 6,1; N, 9,4 %
Príklad 4
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu (225 mg, 0,67 mmol) (pripravený podľa postupu pre východiskový materiál v príklade 1), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 7-hydroxy-4-metylchinolínu (122 mg, 0,77 mmol) (Chem. Berich. 1967, 100, 2077) v DMF (7,5 ml) sa mieša 5 hodín pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Na reakčnú zmes sa pôsobí IM vodným roztokom hydroxidu sodného (40 ml) a mieša sa niekoľko minút pri teplote okolia. Surová pevná látka sa za premývania vodou odoberie filtráciou. Výsledná pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) a filtruje sa cez filtračný papier. Filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa pevný zvyšok, ktorý sa trituruje s éterom, filtruje sa a suší a získa sa 6-metoxy-4-(4-metylchinolin-7-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (175 mg, 57 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 2,71 (s, 3H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,61 (dd, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,78 (d, 1H).
MS (ESI): 461 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H28N4O4. 0,2 H2O
Nájdené: C, 67,1; H, 5,9; N, 12,1
Vypočítané: C, 67,3; H, 6,2; N, 12,1 %
Príklad 5
Zmes 4-chlór-7-(3-(l,l-dioxotiomorfolino)propoxy)-6-metoxychinazolínu (220 mg, 0,57 mmol), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a hydroxychinazolínu (111 mg, 0,76 mmol) v DMF (7,5 ml) sa mieša 5 hodín pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Na reakčnú zmes sa pôsobí IM vodným roztokom hydroxidu sodného (40 ml) a mieša sa niekoľko minút pri teplote okolia. Surová pevná látka sa za premývania vodou odoberie filtráciou. Výsledná pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne (2 ml) a filtruje sa cez filtračný papier. Filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa pevný zvyšok, ktorý sa trituruje s éterom, filtruje sa a suší a získa sa 7-(3-(1, l-dioxotiomorfolino)propoxy)-6-(metoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (205 mg, 73 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,10 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H).
MS (ESI): 495 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H26N40s. 0,25 H2O
Nájdené: C, 60,0; H, 5,0; N, 11,1
Vypočítané: C, 60,2; H, 5,4; N, 11,2 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
7-Benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (20,3 g, 124 mmol) (pripravený podľa postupu pre východiskový materiál v príklade 1) sa odoberie do tionylchloridu (440 ml) a DMF (1,75 ml) a potom sa 4 hodiny zahrieva pri spätnom toku. Tionylchlorid sa odparí vo vákuu a zvyšok sa trikrát azeotropuje toluénom. Získa sa 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolín.
Zmes surového 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu, uhličitanu draselného (50 g, 362 mmol) a 4-chlór-2-fluórfenolu (8,8 ml, 83 mmol) v DMF (500 ml) sa mieša 5 hodín pri teplote 100 °C a potom sa cez noc ochladzuje na teplotu okolia. Reakčná zmes sa naleje do vody (2 1) a mieša sa niekoľko minút pri teplote okolia. Surová pevná látka sa odoberie filtráciou a premyje sa vodou. Výsledná pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne a filtruje sa cez infúzóriovú hlinku. Na filtrát sa pôsobí odfarbovacím aktívnym uhlím, niekoľko minút sa varí a potom sa filtruje cez infúzóriovú hlinku. Filtrát sa filtruje cez filtračný papier a potom sa odparí vo vákuu. Získa sa pevný zvyšok, ktorý sa trituruje s éterom, filtruje sa a suší, a získa sa 7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluórfenyl)-6-metoxychinazolín (23,2 g, 76 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 9H); 7, 69 (dd, 1H); 8, 55 (s, H).
MS (ESI): 411 (MH)+.
7-Benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxychinazolín (1,4 g, 3,4 mmol) sa suspenduje v TFA (15 ml) a zahrieva sa 3 hodiny pri spätnom toku. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa toluén a prchavé látky sa odstránia odparením vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s éterom a potom s acetónom. Zrazenina sa odoberie filtráciou, suší sa a získa sa 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (21,8 g), ktorý sa v ďalšom kroku použije bez ďalšieho čistenia.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,97 (s, 3H); 7,22 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,67 (dd, 1H); 8,46 (s, 1H).
MS (ESI): 321 (MH)+.
Zmes 3-amino-l-propanolu (650 μΐ, 8,4 mmol) a vinylsulfónu (1 g, 8,4 mmol) sa zahrieva 45 minút pri teplote 110 °C. Zmes sa ochladí a čistí sa stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (95/5) a získa sa 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-l-propanol (800 mg, 90 %).
‘H NMR spektrum: (CDC13) 1,7 - 1, 8 (m, 2H); 2,73 (t, 3H); 3,06 (široký s, 8H); 3,25 (s, 1H); 3,78 (t, 2H).
MS (ESI): 194 (MH)+.
4-(4-Chlór-2-fluórfenoxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (5,0 g, 15,6 mmol) sa suspenduje v dichlórmetáne (150 ml) a pridá sa tributylfosfín (11 ml, 44,6 mmol). Potom sa mieša 30 minút pri teplote okolia. K tejto zmesi sa pridá najskôr 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-l-propanol (4,2 g, 21,8 mmol) a potom po častiach (1,1-azodikarbonyl)dipiperidín (11,7 g, 46,6 mmol). Zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia a potom sa zriedi éterom (300 ml). Zrazenina sa odoberie filtráciou. Zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom eluovaním zmesou dichlórmetánu a metanolu (95/5). Relevantné frakcie sa spoja a odparia a získa sa pevná látka, ktorá sa trituruje s etylacetátom, filtruje sa a suší a získa sa 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-7-(3-(l,l-dioxotiomorfolino)propoxy)-6-metoxychinazolín (5,4 g, 70 %), ktorý sa v ďalšom kroku použije bez ďalšieho čistenia.
'H NMR spektrum: (DMSOde) 1,86 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,08 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,68 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H).
MS (ESI): 496 (MH)+.
Elementárna analýza: C22H23NJCIFO5S. 0,25 H2O
Nájdené: C, 52,7; H, 4,4; N, 8,3
Vypočítané: C, 52,8; H, 4,7; N, 8,4 %
4-(4-Chlór-2-fluórfenoxy)-7-(3-(l,l-dioxotiomorfolino)propoxy)-6-metoxychinazolín (3,5 g, 7 mmol) sa rozpustí v 2M vodnej kyseline chlorovodíkovej (56 ml) a zahrieva sa 2 hodiny pri teplote 95 °C. Na ochladenú reakčnú zmes sa pôsobí pevným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a získa sa hustá pasta, ktorá sa zriedi vodou a filtruje. Pevná látka sa prenesie do banky, dvakrát sa azeotropuje s toluénom a získa sa suchá pevná látka. Pevná látka sa okamihovo chromatografuje na oxide kremičitom eluovaním zmesou dichlórmetánu a metanolu (95/5). Relevantné frakcie sa spoja a odparia a získa sa 7-(3-(1,1 -dioxotiomorfolinojpropoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (2,26 g, 87 %) ako biela pevná látka.
MS (ESI): 368 (MH)+.
7-(3-(1,l-Dioxotiomorfolino)propoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (4,2 g, 11,4 mmol) sa suspenduje v tionylchloride (45 ml) a DMF (0,1 ml) a potom sa zahrieva 2,5-hodiny pri spätnom toku. Zvyšok sa zriedi toluénom, tionylchlorid sa odparí vo vákuu a zvyšok sa trikrát azeotropuje s toluénom. Zvyšok sa odoberie do vody a alkalizuje sa (pH 8) nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (x4), organická vrstva sa premyje vodou a soľankou a potom sa filtruje cez filtračný papier. Organická vrstva sa koncentruje vo vákuu a získa sa pevná látka oranžovej farby. Pevná látka sa okamihovo chromatografuje na silike eluovaním zmesou dichlórmetánu a metanolu (95/5). Relevantné frakcie sa spoja a odparia a získa sa pevná látka, ktorá sa trituruje s éterom, filtruje sa a suší a získa sa 4-chlór-7-(3-(l,l-dioxotiomorfolino)propoxy)-6-metoxychinazolín (2,27 g, 52 %).
MS (ESI): 386 (MH)+.
Príklad 6
6,7-Dimetoxy-3,4-dihydrochinazolín (290 mg, 1,4 mmol) sa suspenduje v tionylchloride (5 ml) a DMF (2 kvapky) a zahrieva sa 2 hodiny pri spätnom toku. Tionylchlorid sa odparí vo vákuu a zvyšok sa trikrát azeotropuje s toluénom a získa sa 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolín. Zmes surového 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolínu, uhličitanu draselného (970 mg, 7 mmol) a 7-hydroxychinolínu (235 mg, 1,62 mmol) v DMF (10 ml) sa mieša 5 hodín pri teplote 100 °C a potom sa cez noc chladí pri teplote okolia. Na reakčnú zmes sa pôsobí IM vodným roztokom hydroxidu sodného a mieša sa niekoľko minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (x4) a organické extrakty sa premyjú vodou a soľankou. Organické extrakty sa sušia (MgSO4), filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa trituruje etylacetátom a potom sa rekryštalizuje z horúceho etylacetátu. Získa sa 6,7-dimetoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (110 mg, 24 %) ako pevná látka bielej farby.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,00 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,59 (m, 3H); 7,92 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,42 (d, 1H); 8, 55 (s, 1H), 8, 92 (dd, 1H).
MS (ESI): 334 (MH)+.
Elementárna analýza: C19H15N3O3
Nájdené: C, 68,2; H, 4,3; N, 12,5
Vypočítané: C, 68,5; H, 4,5; N, 12,6 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Zmes 4,5-dimetoxyantranilovej kyseliny (19,7 g) a formamidu (10 ml) sa mieša a zahrieva 5 hodín pri teplote 190 °C. Zmes sa ochladí na teplotu asi 80 °C a pridá sa voda (50 ml). Zmes sa potom nechá stáť 3 hodiny pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a suší, a získa sa 6,7-dimetoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (3,65 g).
Príklad 7
Zmes (Ä,5)-4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy) chinazolínu (183 mg, 0,57 mmol), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a hydroxychinolínu (111 mg, 0,77 mmol) v DMF (7 ml) sa mieša 5 hodín pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Na reakčnú zmes sa pôsobí IM vodným roztokom hydroxidu sodného (30 ml) a mieša sa 10 minút. Surová pevná látka sa za premývania vodou odoberie filtráciou. Výsledná pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne (2 ml) a filtruje sa cez filtračný papier. Filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa pevný zvyšok, ktorý sa trituruje s éterom, filtruje sa a suší a získa sa skalemická zmes 6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolínu (149 mg, 61 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,10 (m, 1 H); 1,51 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,85 (m, 3H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8, 93 (d, 1H).
MS (ESI): 431 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H26N4O3. 0,3 H2O
Nájdené: C, 68,7; H, 5,7; N, 12,8
Vypočítané: C, 68,9; H, 6,2; N, 12,8 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
(Ä)-Etylnipekotát (5,7 g, 365 mmol) (pripravený rozpustením etylnipekotátu, na ktorý sa pôsobilo L(+)-vínnou kyselinou, ako je opísané v J. Org. Chem. 1991, (56), 1168) sa rozpustí v 38,5 % vodnom roztoku formaldehydu (45 ml) a kyseliny mravčej (90 ml). Zmes sa zahrieva 18 hodín pri spätnom toku. Zmes sa ochladí a po kvapkách sa pridá k ochladenému nasýtenému vodnému roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa upraví na pH 12 pridaním hydroxidu sodného a táto zmes sa potom extrahuje metylénchloridom. Organické extrakty sa premyjú soľankou, suší sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Získa sa (/?)-etyl-l-metylpiperidin-3-karboxylát (4,51 g, 73 %) ako bezfarebný olej.
MS (ESI): 172 (MH)+.
Roztok (7?)-etyl-l-metylpiperidin-3-karboxylátu (5,69 g, 33 mmol) v éteri (20 ml) sa po kvapkách pridá k miešanému roztoku lítiumalumíniumhydridu (36,6 ml 1M roztoku v THF, 36,6 mmol) v éteri (85 ml), ochladenom na takú teplotu, aby udržal teplotu reakčnej zmesi asi 20 °C. Zmes sa mieša pri teplote okolia 1,5-hodiny a potom sa pridajú voda (1,4 ml), 15 % vodný roztok hydroxidu sodného (1,4 ml) a potom znova voda (4,3 ml). Nerozpustné zložky sa odstránia filtráciou a prchavé látky sa z filtrátu odstránia odparením. Získa sa (/?)-(l-metylpiperidin-3-y l)metanol) (4,02 g, 94 %) ako bezfarebný olej.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,06 (q, 1H); 1,51 - 1,94 (m, 5H); 2,04 (s, 3H); 2,34 (široký s, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,78 (d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,59 (m, 1H).
MS (ESI): 130 (MH)+.
4-(4-Chlór-2-fluórfenoxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (12,1 g, 38 mmol) (pripravený podľa postupu pre východiskový materiál v príklade 5) sa suspenduje v dichlórmetáne (375 ml) a pôsobí sa naňho trifenylfosfínom (29,6 g, 113 mmol). Potom sa 30 minút mieša pri teplote okolia. (l-Metylpiperidin-3-yl)metanol (8,25 g, 63,8 mmol) a (/?)-(1-metylpiperidin-3-yl)metanol (1,46 g, 11,3 mmol) (CAS 2 05194-11-2), dávajúc R : S (57,5 : 42,5 chirálnym HPLC) (9,7 g, 75 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (75 ml) a pridajú sa k suspenzii. S použitím injekčnej striekačky sa po častiach pridá dietylazodikarboxylát (17,7 ml, 75 mmol) a zmes sa potom zahreje na teplotu okolia a mieša sa cez noc. Zvyšok sa koncentruje vo vákuu, potom sa chromatografúje na oxide kremičitom eluovaním najskôr dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetán/metanol/amoniak (93/6/1). Relevantné frakcie sa spoja, odparia sa a získa sa olej. Zvyšok sa trituruje s éterom, fil60
SK 288138 Β6 truje sa a suší a získa sa (R,iS)-4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)chinazolín (8,7 g,53 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,11 (m, 1H); 1,50 (m, 1H); 1,58 - 1,98 (m, 4H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H);
2,62 (d, 1H); 2,81 (d, 1H), 3,95 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 7,39 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,67 (d, 1H); 8,53 (s, 1H).
MS (ESI): 432 (MH)+.
(R,S)-4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)chinazolín (8,7 g, 20 mmol) sa rozpustí v 2M vodnej kyseline chlorovodíkovej (150 ml) a zahrieva sa 1,5 hodiny pri spätnom toku. Reakčná zmes sa koncentruje a potom sa alkalizuje (pH 9) nasýteným vodným roztokom amoniaku (0,88). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 400 ml) a organické extrakty sa filtrujú cez filtračný papier. Potom sa odparia vo vákuu. Pevná látka sa trituruje s éterom a získa sa (R,S)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (4,05 g, 66 %) ako biela pevná látka.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,05 (m, 1H); 1,40 - 1,95 (m, 5H); 2,02 (m, 1H); 2,14 (s, 3H); 2,59 (d, 1H); 2,78 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,95 (d, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 12,00 (s, 1H).
MS (ESI): 304 (MH)+.
(R,.S)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (2,72 g, 8,9 mmol) sa suspenduje v tionylchloride (90 ml) a DMF (0,5 ml) a zahrieva sa 45 minút pri spätnom toku. Tionylchlorid sa odparí vo vákuu a zvyšok sa trikrát azeotropuje toluénom. Zvyšok sa potom odoberie do vody a alkalizuje sa (pH 8) nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (4 x 400 ml). Organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a soľankou a potom sa sušia (MgSO4). Po filtrácii sa organické extrakty koncentrujú vo vákuu a potom sa vo vákuu sušia cez noc pri teplote 40 °C a získa sa (R,S)-4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)chinazolín (2,62 g, 91 %) ako pevná látka.
*H NMR spektrum: (DMSOd„) 1,10 (m, 1H); 1,42 - 1,96 (m, 5H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,60 (d, 1H); 2,80 (d, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,84 (s, 1H).
MS (ESI): 322 (MH)+.
Príklad 8 (R,S)-6-Metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 7) sa chromatografuje na Chiral CEL OD (250 mm x 4,6 mm) (obchodná značka Daicel Chemical Industries Ltd) zmesou izohexán/etanol/trietylamín/TFA (80/20/0,5/0,25). Relevantné frakcie pre S (RT 12,55) a R (RT 15,88) enantioméry sa jednotlivo spoja a spracujú sa takýmto spôsobom. Roztok sa odparí vo vákuu a získa sa kvapalina, na ktorú sa pôsobí 5 M vodným roztokom hydroxidu sodného (15 ml) a ktorá sa extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodou a soľankou a filtrujú sa cez filtračný papier. Filtrát sa odparí a získa sa (S)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (50 mg). Rovnaká metóda sa použije na získanie (R)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolínu (71 mg).
Príklad 9
Suspenzia 4-chlór-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-1 -yl)propoxy)chinazolínu (0,13 g, 0,4 mmol), 5-hydroxy-2-metylindolu (74 mg, 0,5 mmol) a uhličitanu draselného (83 mg, 0,6 mmol) v DMF (1,5 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote 100 °C. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá voda (20 ml). Zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri teplote 60 °C. Získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (80 mg, 46 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,05 2,2 (m, 2H); 2,25 - 2,4 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,35 - 3,5 (m, 2H); 3,65 - 3,75 (m, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,35 - 4,5 (t, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)+.
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Zmes 4-hydroxy-3-metoxybenzoovej kyseliny (8,4 g, 50 mmol), 3-(pyrolidin-l-yl)propylchloridu (14,75 g, 0,1 mol) (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), uhličitanu draselného (13,8 g, 0,1 mol) a jodidu draselného (1,66 g, 10 mmol) v DMF (150 ml) sa mieša a 3 hodiny zahrieva pri teplote 100 °C. Zmes sa potom ochladí, nerozpustné zložky sa odstránia filtráciou a prchavé látky z filtrátu sa odstránia odparením. Zvyšok sa rozpustí v etanole (75 ml), pridá sa 2M vodný hydroxid sodný (75 ml) a zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 90 °C. Zmes sa koncentruje odparením, okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, premyje sa éterom a potom sa čistí na Diaion (obchodná značka Mitsubishi) HP20SS živicovej kolóne za eluovania vodou a potom s gradientom metanolu (0 na 25 %) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,2). Metanol sa odstráni odparením a vodný zvyšok sa lyofilizuje a získa sa hydrochlorid 3-metoxy-4-(3-pyrolidin-l-yl)propoxy)benzoovej kyseliny (12,2 g, 77 %).
SK 288138 Β6 *H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 2,2 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,59 (d, 1H).
MS (EI): 279 (M)+.
Dymivá kyselina dusičná (2,4 ml, 57,9 mmol) sa pri teplote 0 °C pomaly pridá k roztoku hydrochloridu 3-metoxy-4-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)benzoovej kyseliny (12,15 g, 38,17 mmol) v TFA (40 ml). Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. TFA sa odstráni odparením a k zvyšku sa pridá zmes ľad/voda. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Pevný zvyšok sa rozpustí v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (pH 2,2), naleje sa do Diaion (obchodná značka Mitsubishi) HP20SS živicovej kolóny a eluuje sa metanolom (gradient 0 na 50 %) vo vode. Koncentráciou frakcií odparením sa získa zrazenina, ktorá sa odoberie filtráciou a suší vo vákuu nad oxidom fosforečným. Tak sa získa hydrochlorid 5-metoxy-2-nitro-4-(3-(pyrolidín-1-y l)propoxy)benzoovej kyseliny (12,1 g, 90 %).
'H NMR spektrum: (DMSOde.TFA) 1,8 - 1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,1 - 2,2 (m, 2H); 3,0 - 3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H).
Roztok hydrochloridu 5-metoxy-2-nitro-4-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)benzoovej kyseliny (9,63 g, 24 mmol) v tionylchloride (20 ml) a DMF (50 μΐ) sa zahrieva 1,5-hodiny pri teplote 40 °C. Prebytok tionylchloridu sa odstráni odparením a azeotropovaním toluénom (x2). Výsledná pevná látka sa suspenduje v THF (250 ml) a zmesou sa 30 minút prebublávajú metylénchlorid (100 ml) a amoniak a zmes sa mieša pri teplote okolia ďalšiu 1,5-hodinu. Prchavé látky sa odstránia odparením, zvyšok sa rozpustí vo vode a nanesie sa na Diaion (obchodná značka Mitsubishi) HP20SS živicovú kolónu a eluuje sa zmesou voda/metanol (100/0 na 95/5). Rozpúšťadlo sa z frakcií obsahujúcich produkt odstráni odparením, zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu a roztok sa zriedi éterom. Výsledná zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a suší vo vákuu a získa sa 5-metoxy-2-nitro-4-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)benzamid (7,23 g, 73 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,85 - 1,95 (m, 2H); 2-2,1 (m, 2H); 2,15 - 2,25 (m, 2H); 3,0 - 3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,60 (s, 1H).
MS (EI): 323 (M )+.
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml) sa pridá k suspenzii 5-metoxy-2-nitro-4-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)benzamidu (1,5 g, 4,64 mmol) v metanole (20 ml) a zmes sa zahrieva pri teplote 50 °C a získa sa roztok. Po častiach sa pridá železný prášok (1,3 g, 23,2 mmol) a reakčná zmes sa potom zahrieva 1 hodinu pri spätnom toku. Zmes sa ochladí a nerozpustné zložky sa odstránia filtráciou cez iníuzóriovú hlinku a prchavé látky sa z filtrátu odstránia odparením. Zvyšok sa čistí na Diaion (obchodná značka Mitsubishi) HP20SS živicovej kolóne za eluovania vodou a potom zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (pH 2). Frakcie obsahujúce produkt sa koncentrujú odparovaním, výsledná zrazenina sa odoberie filtráciou a vo vákuu sa suší nad oxidom fosforečným. Získa sa tak 2-amino-5-metoxy-4-(3-pyrolidin-l-yl)propoxy)benzamidhydrochlorid (1,44 g, 85%).
*H NMR spektrum: (DMSOde, CF3CO2D) 1,9 (široký s, 2H); 2,05 (široký s, 2H); 2,2 (široký s, 2H); 3,5 (široký s, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (široký s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,53 (s, 1H).
MS (EI): 293 (MH')+.
Zmes 2-amino-5-metoxy-4-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)benzamidhydrochloridu (5,92 g, 16,2 mmol) a Goldovho činidla (3,5 g, 21,4 mmol) v dioxáne (50 ml) sa zahrieva 5 hodín pri spätnom toku. K reakčnej zmesi sa pridá kyselina octová (0,7 ml) a acetát sodný (1,33 g) a zmes sa potom zahrieva ďalších 5 hodín pri spätnom toku. Zmes sa ochladí a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa rozpustí vo vode, pH sa upraví na 8 vodným roztokom hydroxidu sodného a čistí sa na Diaion (obchodná značka Mitsubishi) HP20SS živicovej kolóne za eluovania metanolom (gradient 0 - 50 %) vo vode. Frakcie obsahujúce produkt sa koncentrujú odparením, potom sa lyofilizujú a získa sa 4-hydroxy-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (4,55 g, 83 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdŔ, CF3CO2D) 1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (široký s, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
Zmes 4-hydroxy-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolínu (1,7 g, 5 mmol) a tionylchloridu (25 ml) obsahujúceho DMF (0,2 ml) sa zahrieva 3 hodiny pri spätnom toku. Prebytok tionylchloridu sa odstráni odparením a azeotropovaním toluénom (x2). Zvyšok sa suspenduje v éteri a k zmesi sa pridá 10 % vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO4), rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (1,94 g, kvantitatívny).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,8 (široký s, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,6 (široký s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 8,8 6 (s, 1H).
MS (ESI): 322 (MH)+.
Príklad 10
Suspenzia 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolínu (74 mg, 0,23 mmol), uhličitanu draselného (48 mg, 0,35 mmol) a 7-hydroxychinazolínu (40,6 mg, 0,28 mmol) v DMF (1,5 ml) sa zahrie62 va 3 hodiny pri teplote 100 °C. Po ochladení sa zmes mieša 10 hodín pri teplote okolia a cez noc pri teplote °C. Po zriedení metylénchloridom (5 ml) sa zmes naleje na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa vzrastajúcim gradientom zmesou metanol/metylénchlorid (10/90, 20/80) a potom zmesou amoniak/metanol (5 %) v metylénchloride (25/75) a po odstránení prchavých látok odparením a sušením vo vákuu sa získa 6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (82 mg, 88 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,7 - 1,9 (m, 3H); 1,9 - 2,05 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,8 - 2,9 (d, 2H); 4,5 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H).
MS (ESI): 431 (MH)+.
Východiskový materiál sa pripraví takto:
K roztoku etyl 4-piperidínkarboxylátu (30 g, 0,19 mol) v etylacetáte (150 ml), ochladenom na teplotu 5 °C, sa po kvapkách pridá roztok í/z'ŕerc-butyl hydrogénuhličitanu (41,7 g 0,19 mol) v etylacetáte (75 ml), pričom sa teplota udržiava v rozsahu 0 až 5 °C. Zmes sa mieša 48 hodín pri teplote okolia a naleje sa do vody (300 ml). Organická vrstva sa oddelí a postupne sa premyje vodou (200 ml), 0,1 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml), nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (200 ml) a soľankou (200 ml), súši sa (MgSO4) a odparí sa. Získa sa tak etyl 4-(l-terc-butyloxykarbonylpiperidin)karboxylát (48 g, 98 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55 - 1,70 (m, 2H); 1,8 - 2,0 (d, 2H); 2,35 - 2,5 (m, 1H); 2,7 - 2,95 (t, 2H); 3,9 - 4,1 (široký s, 2H); 4,15 (q, 2H).
K roztoku etyl 4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin)karboxylátu (48 g, 0,19 mol) v suchom THF (180 ml), ochladenému na teplotu 0 °C, sa po kvapkách pridá roztok IM lítiumalumíniumhydridu v THF (133 ml, 0,133 mol). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote 0 °C sa pridá najskôr voda (30 ml) a potom 2M hydroxid sodný (10 ml). Zrazenina sa filtruje cez infúzóriovú hlinku a premyje sa etylacetátom. Filtrát sa premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Získa sa tak 4-hydroxymetyl-l-terc-butyloxykarbonylpiperidín (36,3 g, 89 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,05 - 1,2 (m, 2H); 1,35 - 1,55 (m, 10H); 1,6 - 1,8 (m, 2H); 2,6 - 2,8 (t, 2H); 3,4 až 3,6 (t, 2H); 4,0 - 4,2 (široký s, 2H).
MS (EI): 215 (M )+.
K roztoku 4-hydroxymetyl-l-Zere-butyloxykarbonylpiperidínu (52,5 g, 0,244 mol) v íerc-butylmetyléteri (525 ml) sa pridá l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktán (42,4 g, 0,378 mol]. Zmes sa mieša 15 minút pri teplote okolia, potom sa ochladí na teplotu 5 °C a po kvapkách sa v priebehu 2 hodín pridá roztok toluénsulfonylchloridu (62,8 g, 0,33 mmol) v íerc-butylmetylesteri (525 ml), pričom teplota sa udržiava na 0 °C. Po 1 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa pridá petroléter (1 1). Zrazenina sa odstráni filtráciou, filtrát sa odparí a získa sa pevná látka, ktorá sa rozpustí v éteri a postupne sa premyje 0,5 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x x 500 ml), vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, potom sa suší (MgSO4) a odparí. Získa sa tak 4-(4-metylfenylsulfonyloxymetyl)-l-Zerc-butyloxykarbonylpiperidín (76,7 g, 85 %).
’H NMR spektrum: (CDC13) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55 - 2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0 - 4,2 (široký s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).
MS (ESI): 392 (MNa)+.
K suspenzii etyl 3-metoxy-4-hydroxybenzoátu (19,6 g, 0,1 mol) a uhličitanu draselného (28 g, 0,2 mol) v suchom DMF (200 ml) sa pridá 4-(4-metylfenylsulfonyloxymetyl)-l-íerc-butyloxykarbonylpiperidin (40 g, 0,1 mol). Zmes sa mieša 2,5-hodiny pri teplote 95 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia a rozdelí medzi vodu a zmes etylacetát/éter. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Výsledný olej sa kryštalizuje z petroléteru a suspenzia sa mieša cez noc pri teplote 5 °C. Pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa petroléterom, suší sa vo vákuu a získa sa 3-metoxy-4-(l-fórc-butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoát (35 g, 89 %).
1.1. = 81 až 83 °C.
'H NMR spektrum: (CDC13) 1,2 - 1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8 - 1,9 (d, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 - 4,25 (široký s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H).
MS (ESI): 416 (MNa)+.
Elementárna analýza: C2iH3[NO6. 0,3 H2O
Nájdené: C, 63,4; H, 8,0; N, 3,5
Vypočítané: C, 63,2; H, 8,0; N, 3,5 %
K roztoku etyl 3-metoxy-4-(l-/erc-butyloxykarbonylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu (35 g, 89 mmol) v kyseline mravčej (35 ml) sa pridá formaldehyd (12M, 37 % vo vode, 35 ml, 420 mmol). Po trojhodinovom miešaní pri teplote 95 °C sa prchavé látky odstránia odparením. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a pridá sa 3M chlorovodík v éteri (40 ml, 120 mmol). Po zriedení éterom sa zmes trituruje, pokiaľ sa nevytvorí pevná látka. Pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa éterom a cez noc sa pri teplote 50 °C suší vo vákuu. Získa sa tak etyl 3-metoxy-4-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoát (30,6 g, kvánt.).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0 - 2,15 (široký s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9 - 3,1 (m, 2H); 3,35 - 3,5 (široký s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9 - 4,05 (široký s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H).
MS (ESI): 308 (MH)+.
Roztok etyl 3-metoxy-4-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu (30,6 g, 89 mmol) v metýlénchloride (75 ml) sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C. Pridá sa najskôr TFA (37,5 ml) a potom po kvapkách v priebehu 15 minút roztok dymivej 24M kyseliny dusičnej (7,42 ml, 178 mmol) v metýlénchloride (15 ml). Po skončení pridávania sa roztok zahreje a mieša sa 2 hodiny pri teplote okolia. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v metýlénchloride (50 ml). Roztok sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C a pridá sa éter. Zrazenina sa odoberie filtráciou a suší sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Pevná látka sa rozpustí v metýlénchloride (500 ml) a pridá sa najskôr 3M chlorovodík v éteri (30 ml) a potom éter (500 ml). Pevná látka sa odoberie filtráciou a suší sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Získa sa tak etyl 3-metoxy-4-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)-6-nitrobenzoát (28,4 g, 82 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 (t, 3H); 1,45 - 1,65 (m, 2H); 1,75 - 2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9 - 3,05 (m, 2H); 3,4 - 3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H).
MS (ESI): 353 (MH)+.
Suspenzia etyl 3-metoxy-4-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)-6-nitrobenzoátu (3,89 g, 10 mmol) v metanole (80 ml), obsahujúca 10 % platinu na aktívnom uhlí (50 % vlhkosť) (389 mg) sa hydrogenizuje pri 0,18 MPa, pokiaľ nedôjde k zastaveniu adsorpcie vodíka. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode (30 ml) a upraví sa na pH 10 nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa zriedi zmesou etylacetát/éter (1/1) a organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa potom extrahuje zmesou etylacetát/éter a organické vrstvy sa spoja. Organické vrstvy sa premyjú vodou, soľankou, sušia sa (MgSO4), filtrujú sa a odparia sa. Výsledná pevná látka sa trituruje zmesou éter/petroléter, filtruje sa, premyje sa petroléterom a suší sa pri teplote 60 °C vo vákuu. Získa sa tak etyl 6-amino-3-metoxy-4-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoát (2,58 g, 80 %).
1.1. = 111 až 112 °C.
'H NMR spektrum: (CDC13) 1,35 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (široký s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H).
MS (ESI): 323 (MH)+.
Elementárna analýza: Ci7H26N2O4. 0,2 H2O
Nájdené: C, 62,8; H, 8,5; N, 8,3
Vypočítané: C, 62,6; H, 8,2; N, 8,6 %
Roztok etyl 6-amino-3-metoxy-4-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)benzoátu (16,1 g, 50 mmol) v 2-metoxyetanole (160 ml), obsahujúci formamidínacetát (5,2 g, 50 mmol), sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 115 °C. V priebehu 4 hodín sa každých 30 minút po častiach pridáva formamidínacetát (10,4 g, 100 mmol). Zahrievanie pokračuje ešte 30 minút po poslednom pridaní. Po ochladení sa prchavé látky odstránia vo vákuu. Pevná látka sa rozpustí v etanole (100 ml) a metýlénchloride (50 ml). Zrazenina sa odstráni filtráciou a filtrát sa koncentruje na výsledný objem 100 ml. Suspenzia sa ochladí na teplotu 5 °C, pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa najskôr studeným etanolom a potom éterom, cez noc sa pri teplote 60 °C suší vo vákuu a získa sa 6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (12,7 g, 70 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 - 1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).
MS (ESI): 304 (MH)+.
Roztok 6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (2,8 g, 9,24 mmol) v tionylchloride (28 ml), obsahujúci DMF (280 μΐ), sa zahrieva pri teplote 85 °C 1 hodinu pri spätnom toku. Po ochladení sa prchavé látky odstránia odparením. Zrazenina sa trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu. Pevná látka sa rozpustí v metýlénchloride a pridá sa nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Získa sa tak 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (2,9 g, 98 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS (ESI): 322 (MH)+.
Príklad 11
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 9, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (0,13 g, 0,4 mmol) (pripravený podľa postupu pre prípravu východiskového materiálu v príklade 10) s 5-hydroxy-2-metylindolom (74 mg, 0,5 mol) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (137 mg, 79 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOdf,) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,7 - 1,95 (m, 5H); 2,15 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6,14 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)+.
Príklad 12
K roztoku 4-chlór-6-metoxy-7-((l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoxy)chinazolínu (115 mg, 0,28 mmol) a 7-hydroxychinolínu (50 mg, 0,33 mmol) v DMF (1,5 ml) sa pridá uhličitan draselný (60 mg, 0,42 mmol). Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 100 °C. Po ochladení a odstránení prchavých látok odparením sa zvyšok rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/metylénchlorid/metanol (1/1/0 a potom 40/50/10 a 0/9/1). Po odstránení prchavých látok odparením sa zvyšok trituruje pentánom, filtruje sa a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 6-metoxy-7-((l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (110 mg, 76 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdJ 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,75 - 1,9 (m, 3H); 2,05 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 - 3,45 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (d, 1H).
MS (ESI): 523 (MH)+.
Elementárna analýza: C27H30N4O5. 0,4 H2O
Nájdené: C, 61,3; H, 6,0; N, 10,6
Vypočítané: C, 61,2; H, 5,9; N, 10,6 %
Východiskový materiál sa pripraví tkato:
Hydrid sodný (1,44 g 60 % suspenzia v minerálnom oleji, 36 mmol) sa v priebehu 20 minút po častiach pridá k roztoku 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (8,46 g, 30 mmol) (pripravený podľa postupu pre prípravu východiskového materiálu v príklade 1) v DMF (70 ml) a zmes sa mieša 1,5-hodiny. Po kvapkách sa pridá chlórmetylpivalát (5,65 g, 37,5 mmol) a zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Zmes sa zriedi etylacetátom (100 ml) a naleje sa do zmesi ľad/voda (400 ml) a 2M kyseliny chlorovodíkovej (4 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a soľankou, sušia sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa trituruje so zmesou éteru a petroléteru, pevná látka sa odoberie filtráciou, suší sa vo vákuu a získa sa 7-benzyloxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (10 g, 84 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H).
Zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (7 g, 17,7 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora (700 mg) v etylacetáte (250 ml), DMF (50 ml), metanolu (50 ml) a kyseliny octovej (0,7 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka 40 minút za atmosférického tlaku. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni odparením. Zvyšok sa trituruje s éterom, odoberie sa filtráciou, suší sa vo vákuu a získa sa 7-hydroxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (4,36 g, 80 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2 H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Suspenzia 7-hydroxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (6,12 g, 20 mmol) a uhličitanu draselného (5,52 g, 40 mmol) v DMF (60 ml) sa 30 minút mieša pri teplote okolia. Pridá sa 4-(4-metylfenylsulfonyloxymetyl)-l-Zerc-butoxykarbonylpiperidín (8,86 g, 24 mmol) (pripravený podľa postupu pre prípravu východiskového materiálu v príklade 10) a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 100 °C. Po ochladení sa zmes naleje do zmesi voda/ľad (400 ml, 1/1), obsahujúcej 2M kyselinu chlorovodíkovú (10 ml). Zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu nad oxidom fosforečným. Pevná látka sa trituruje so zmesou éter/pentán (1/1), odoberie sa filtráciou a suší sa. Získa sa tak 6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-7-((l-fôrc-butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)metoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (7,9 g, 78,5 %). *H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 1,1 - 1,3 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,73 (d, 2H); 1,93 - 2,1 (široký s, 1H); 2,65 - 2,9 (široký s, 2H); 3,9 (s, 3H); 3,9 - 4,1 (m, 4H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H). MS (ESI): 526 (MNa)+.
Roztok 6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-7-((l-terc-butyloxykarbonylpiperidin-4-yl)metoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (7,9 g, 16 mmol) v metylénchloride (80 ml), obsahujúci 5,5M chlorovodík v izopropanole (80 ml), sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Pridá sa éter a pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa éterom, suší sa pri teplote 60 °C vo vákuu a získa sa 6-metoxy-7-((piperidin-4-yl)metoxy)-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónhydrochlorid (6,9 g, 100 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,15 (s, 9H); 1,5-1,7 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,2 - 2,3 (široký s, 1H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 5,97 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
MS (ESI): 404 (MH)+.
SK 288138 Β6
K roztoku 6-metoxy-7-((piperidinyl)metoxy)-3 -((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónhydrochloridu (0,88 g, 2 mmol) a trietylamínu (0,3 ml, 2,1 mmol) v metanole (10 ml) a metylénchloride (10 ml) sa pridá uhličitan draselný (280 mg, 2 mmol) a metylvinylsulfón (0,4 ml, 2,1 mmol). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote okolia sa prchavé látky odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Získa sa tak 6-metoxy-7-((l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoxy)-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (0,55 g, 54 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,09 (s, 9H); 1,25 - 1,4 (m, 2H); 1,7-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,25 - 3,45 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
MS (ESI): 510 (MH)+.
K suspenzii 6-metoxy-7-((l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoxy)-3((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (90 mg, 0,18 mmol) v metanole (3 ml) sa pridá 2M vodný hydroxid sodný (180 μΐ, 0,35 mmol). Po dvojhodinovou miešaní pri teplote okolia sa zmes upraví na pH 10 s 2M kyselinou chlorovodíkovou. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa suspenduje vo vode, filtruje sa, premyje sa vodou a potom éterom, suší sa pri teplote 60 °C vo vákuu a získa sa 6-metoxy-7-((l-(2-metylsulfonyletyl)priperidin-4-yl)metoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (55 mg, 79 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,2-1,4 (m, 2H); 1,7 - 1,85 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,3 - 3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).
MS (ESI): 396 (MH)+.
Roztok 6-metoxy-7-((l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (335 mg, 0,85 mmol) v tionylchloride (5 ml), obsahujúci DMF (50 μΐ) sa zahrieva 1 hodinu pri spätnom toku. Po ochladení sa prchavé látky odstránia vo vákuu a zvyšok sa trituruje s éterom a suší sa. Pevná látka sa suspenduje v metylénchloride a pridá sa hydrogénuhličitan sodný. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 4-chlór-6-metoxy-7-((l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (335 mg, 95 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,25 - 1,45 (m, 2H); 1,75 - 1,90 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,92 (d, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,2 - 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS (ESI): 414 (MH)+.
Príklad 13
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 10, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (130 mg, 0,4 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 10) so 4-metyl-7-hydroxychinolínom (80 mg, 0,5 mol) (Chem. Ber. 1967, 100, 2077) a získa sa 6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-4(4-metylchinolin-7-yloxy)chinazolín (160 mg, 90 %).
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,7 - 1,95 (m, 3H); 1,9 (t, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,74 (s, 3H);
2,8 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,78 (d, 1H).
MS (ESI): 445 (MH)+.
Príklad 14
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-((l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoxy)chinazolínu (115 mg, 0,28 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 12), 5-hydroxy-2-metylindolu (50 mg, 0,33 mmol) a uhličitanu draselného (60 mg, 0,42 mmol) v DMF (1,5 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote 100 °C. Zmes sa ochladí a potom sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/metylénchlorid (1/1) a potom zmesou metanol/etylacetát/metylénchlorid (1/4/5 a 1/0/9) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(( 1 -(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (60 mg, 41 %).
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,75 - 1,92 (m, 3H); 2,02 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).
MS(ESI): 525 (MH)+.
Elementárna analýza: C27H32O5S. 0,5 H2O
Nájdené: C, 60,7; H, 6,2; N, 10,5
Vypočítané: C, 60,8; H, 6,2; N, 10,5 %
Príklad 15
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 9, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (0,13 g, 0,4 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východisko66
SK 288138 Β6 vého materiálu v príklade 9) so 7-hydroxy-4-metylchinolínom (80 mg, 0,5 mol) (Chem. Berich. 1967, 100, 2077) a získa sa 6-metoxy-4-(4-metylchinolin-7-yloxy)-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy) chinazolín (155 mg, 87 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (široký s, 4H); 2,05 (m, 2H); 2,5 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H); 2,75 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,8 (d, 1H).
MS (ESI): 445 (MH)+.
Príklad 16
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 9, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (0,13 g, 0,4 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 9) s 2,2,2-trimetyl-l,2-dihydrochinolin-6-ólom (95 mg, 0,5 mmol) (IZV.ACAD. NAVK.SSR.Ser. Khim, 1981, 9, 2008) a získa sa 6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-4-(2,2,2-trimetyl-l,2-dihydrochinolin-6-yloxy)chinazolín (90 mg, 47 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,23 (s, 6H); 1,7 (široký s, 4H); 1,85 (s, 3H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (široký s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,35 (s, 1H); 5,9 (s, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,8 (dd, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS(ESI): 475 (MH)+.
Príklad 17
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 9, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (0,13 g, 0,4 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 10) s 2,2,4-trimetyl-l,2-dihydrochinolin-6-ólom (95 mg, 0,5 mmol) (IZV. ACAD.NAVK.SSSR Ser. Khim. 1981, 9, 2008) a získa sa 6-metoxy-7((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-4-(2,2,4-trimetyl-l,2-dihydrochinolin-6-yloxy)chinazolín (140 mg, 74 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,15 (s, 6H); 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,7 - 2,0 (m, 8 H); 2,1 (s, 3H); 2,65 - 2,85 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 5,35 (s, 1H); 5,9 (s, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
MS (ESI): 475 (MH)+.
Príklad 18
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 9, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (0,13 g, 0,4 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 10) s 2,4-dimetyl-7-hydroxychinolínom (87 mg, 0,5 mmol) (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016) a získa sa 4-(2,4-dimetylchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (61 mg, 33 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,7 - 1,95 (m,5H); 2,2 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 2,75 - 2,9 (široký d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
MS(ESI): 459 (MH)+.
Príklad 19
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 9, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (0,13 g, 0,4 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 10) so 6-hydroxy-2//-4//-l,4-benzoxazin-3-ónom (83 mg, 0,5 mmol) (J. Chem. Soc. C. 1971, 2696) a získa sa 6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-4(3-oxo-27/-47/-l,4-benzoxazin-6-yloxy)chinazolín (158 mg, 88 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOde) 1,25 - 1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H);
1,7 - 1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,8 (s, 1H);
6,85 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
MS (ESI): 451 (MH)+.
Príklad 20
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 9, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (0,13 g, 0,4 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 9) so 6-hydroxy-2//-4//-l,4-benzoxazin-3-ónom (83 mg, 0,5 mmol) (J. Chem. Soc. C, 1971, 2696) a získa sa 6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-4-(3-oxo-27/-4//-l,4-benzoxazin-6-yloxy)chinazolín (170 mg, 94 %).
SK 288138 Β6 *H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3CO2D) 1,8 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,2 - 2,35 (m, 2H); 3,0 - 3,2 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 - 3,75 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,85 (s, IH); 6,9 (d, IH); 7,1 (d, IH); 7,5 (s, IH); 7,7 (s, IH); 8,9 (s, IH);
MS (ESI): 451 (MH)+.
Príklad 21
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 10, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (74 mg, 0,23 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 10) so 6-hydroxychinolínom (41 mg, 0,28 mol) a získa sa 6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-4-(chinolin-6-yloxy)chinazolín (89 mg, 94 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOdé) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,8 - 1,9 (m, IH); 2,2 (s, 3H); 2,82 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, IH); 7,6 (dd, IH); 7,65 (s, IH); 7,75 (d, IH); 7,95 (s, IH); 8,15 (d, IH); 8,4 (d, IH); 8,55 (s, IH); 8,95 (d, IH).
MS(ESI): 431 (MH)+.
Príklad 22
K 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu (250 mg, 0,74 mmol) (pripravenému podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 1) v suspenzii DMF (4 ml) sa postupne pridajú 4-chlór-7-hydroxychinolín (133 mg, 0,74 mmol) a uhličitan draselný (153 mg, 1 mmol) a reakčná zmes sa zahreje na teplotu 100 °C. Po 1 hodine sa pridá ďalší 4-chlór-7-hydroxychinolín (27 mg, 0,15 mmol) a zahrievanie pokračuje ďalších 30 minút. Produkt sa za chladenia pri teplote okolia zrazí. Reakčná zmes sa zriedi vodou, produkt sa odoberie filtráciou a premyje sa väčším množstvom vody. Sušená pevná látka sa trituruje s éterom, filtruje sa a získa sa 4-(4-chlórchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (166 mg, 74 %).
*H NMR spektrum: (DMSOds, CF3CO2D) 2,3 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 7,55 (s, IH); 7,75 (s, IH); 7,90 (dd, IH); 7,95 (d, IH); 8,15 (d, IH); 8,45 (d, IH); 8,80 (s, IH); 9,05 (d, IH).
MS (ESI): 481 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H25C1N4O4
Nájdené: C, 61,8; H, 5,1; N, 11,5
Vypočítané: C, 62,4; H, 5,2; N, 11,7 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Roztok 7-benzyloxy-4-chlórchinolínu (17 g, 56 mmol) (Konishi a kol. WO 96/11187) v TFA (170 ml) sa zahrieva 2 hodiny pri spätnom toku. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa a premyje sa vodou. Pevná látka sa suspenduje vo vodnom roztoku hydrogénuhličitanu sodného (5,5 g, 65 mmol v 200 ml vody) a 30 minút sa mieša pri teplote okolia. Pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou, cez noc sa vo vákuu suší nad oxidom fosforečným a získa sa 4-chlór-7-hydroxychinolín (9,85 g, 98 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 7,37 (s, IH); 7,39 (d, IH); 7,62 (d, IH); 8,15 (d, IH); 8,8 (d, IH).
MS EI: m/z 179 (M.)+.
Príklad 23
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolínu (74 mg, 0,23 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 10) a 2-hydroxynaftalénu (40 mg, 0,28 mmol) v DMF (1,5 ml), obsahujúci uhličitan draselný (48 mg, 0,35 mmol), sa mieša 3,5-hodiny pri teplote 100 °C. Po ochladení sa pridá metylénchlorid (4,5 ml), reakčná zmes sa naleje do kolóny oxidu kremičitého (SiO2 Isolute®) a postupne sa eluuje metylénchloridom, zmesou metylénchlorid/metanol (9/1) a zmesou metylénchlorid/metanol/3M amoniak v metanole (72/20/5). Frakcie obsahujúce produkt sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa a suší vo vákuu a získa sa 6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-4-(2-naftyloxyjchinazolín (80 mg, 83 %).
MS (ESI): 430 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 2,0 (t, IH); 2,2 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 3,3 - 3,4 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, IH); 7,5 (dd, IH); 7,55 (m, 2H); 7,65 (s, IH); 7,88 (s, IH); 7,98 (d, IH); 8,0 (d, IH); 8,1 (d, IH); 8,55 (s, IH).
Príklad 24
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu (74 mg, 0,23 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 1) a 3,4-(metyléndioxy)anilínu (53 mg, 0,24 mmol) v roztoku izopropanolu (3,5 ml), obsahujúci 5,5M chlorovodík v izopropanole (42 μΐ), sa zahrieva 3 hodiny. Po
SK 288138 Β6 ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C a pri tejto teplote sa udržiava cez noc.
Zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa etylacetátom a suší sa vo vákuu. Tak sa získa 4-(l,3-benzodioxol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (82 mg, 76 %).
MS ESI: 439 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 - 2,4 (m, 2H); 3,05 - 3,2 (m,2H); 3,25 - 3,35 (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,82 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,1 (s, 2H); 7,02 (d, 1H); 7,1 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
Príklady 25 - 29
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 24, sa 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxyjchinazolín (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 1) použije v syntéze zlúčenín opísaných ďalej, v tabuľke 1 tak, ako je podrobnejšie opísané v poznámkach a) e) tejto tabuľky.
Tabuľka I
Príklad č. Hmotnosť (mg) Výťažok (%) MS-ESI (MH)+ Poznámka R
25 104 20 435, 1 a l-H-indazol-6-yl
26 102 89 435,1 b l-H-indazol-6-yl
27 99 84 452 c 1,3-benzotiazol-6-yl
28 108 91 466 d 2-metyl-1,3-benzotiazol-5-yl
29 102 95 435,1 e 2,3 -dihydro-1 //-inden-5 -yl
Poznámky
a) 4-Chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (74 mg) reaguje so 6-aminoindazolom (32 mg) a získa sa 4-(l-//-indazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd^) 2,3 - 2,4 (m, 2H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,2 - 3,3 (m, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,98 (s, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
b) 4-Chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (74 mg) reaguje s 5-aminoindazolom (32 mg) a získa sa 4-(l-//-indazol-5-yl-amino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 - 2,4 (m, 2H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,2 - 3,3 (m, 2H); 3,45 - 3,55 (m, 2H);
3,8 - 3,9 (m, 2H); 3,9 - 4,02 (m, 2 H); 4,32 (t, 2 H); 7,42 (s, 1H); 7,65 (m, 2 H); 8,05 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
c) 4-Chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (74 mg) reaguje so 6-aminotíazolom (36 mg) a získa sa 4-(l,3-benzotiazol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 - 2,4 (m, 2H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,2 - 3,3 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,8 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,08 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,88 (dd, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,55 (s, 1H);
8,85 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
d) 4-Chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (74 mg) reaguje so 6-amino-2-metyltiazolom (57 mg) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metyl-l,3-benzotiazol-5-ylamino)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 - 2,4 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,4 - 3,5 (m, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,75 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
e) 4-Chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (74 mg) reaguje s 5-aminoindánom (32 mg) a získa sa 4-(2,3-dihydro-l//-inden-5-ylamino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H); 2,3 - 2,4 (m, 2H); 2,9 (m, 4H); 3,05 - 3,2 (m, 2H); 3,2 - 3,3 (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,82 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
Príklad 30
Suspenzia 4-chlór-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolínu (130 mg, 0,4 mmol) (pripravená podľa postupu na prípravu v príklade 10), 7-hydroxy-2-metylchromónu (88 mg, 0,5 mmol) (Bull Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 233) a uhličitanu draselného (83 mg, 0,6 mmol) sa zahrieva 1,5-hodiny pri teplote 100 °C. Po ochladení sa zmes rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa trituruje s éterom, odoberie filtráciou, premyje éterom a suší vo vákuu. Získa sa tak 6-metoxy-4-(2-metyl-4-oxo-4//-chromen-7-yloxy)-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (170 mg, 92 %).
MS (ESI): 462 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75 - 1,95 (m, 5H); 2,2 (s, 3H); 2,42 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,3 (s, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,61 (s, 1H).
Príklady 31-33
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 30, sa získajú zlúčeniny uvedené v tabuľke II ďalej a podrobne v poznámkach a) až c) tabuľky II.
Tabuľka II
Pr. č. Hmotnosť (mg) Výťažok (%) MS-ESI (MH)+ Pozn. Q R
31 180 85 451 a 1 -metylpiperidin-4-ylmetoxy 4-metyl-3,4-dihydro-2/7-1,4-benzoxazin-6-y loxy
32 160 87 462 b 3 -pyrolidin-1 -ylpropoxy 2-metyl-4-oxo-47/-chro- men-7-yloxy
33 100 56 451 c 3 -pyrolidin-1 -ylpropoxy 4-mety 1-3,4-dihydro-2/f-1,4-benzoxazin-6-y loxy
a) 4-Chlór-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-yloxy)chinazolín (130 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 10) reaguje s 3,4-dihydro-4-metyl-2//-l,4-benzoxazin-6-ólom (83 mg) (J. Org. Chem. 1971, 36 (1) a získa sa 6-metoxy-4-(4-metyl-3,4-dihydro-2/Y-l,4-benzoxazin-6-yloxy)-7-( 1 -metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6 - 1,75 (m, 2H); 1,9 - 2, 3 (m, 5H); 2,8 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 3,0 - 3,15 (m, 2H); 3,3 (široký s, 2H); 3,5 - 3,6 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,2 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
b) 4-Chlór-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín (130 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 9) reaguje so 7-hydroxy-2-metylchromónom (88 mg) (Bull Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 233). Po ochladení sa pridá voda (20) a zrazenina sa odoberie filtráciou a pri teplote 60 °C sa suší vo vákuu nad oxidom fosforečným. Získa sa tak 6-metoxy-4-(2-metyl-4-oxo-4//-chromen-7-y loxy)-7-(3 -pyrolidin-1 -y lpropoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,8 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,05 - 3,15 (m, 2H); 3,3 - 3,4 (m, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,3 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,75 (s, 1H).
c) 4-Chlór-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín (130 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 9) reaguje s 3,4-dihydro-4-metyl-2//-l,4-benzoxazin-6-ólom (83 mg) (J. Org. Chem. 1971, 31 (1)) a získa sa 6-metoxy-4-(4-metyl-3,4-dihydro-2//-l,4-benzoxazin-6-yloxy)-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,85 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,25 - 2,35 (m, 2H); 2,83 (s, 3H); 3,05 až 3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,7 (široký m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,52 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,1 (s, 1H).
Príklad 34
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolínu (110 mg, 0,34 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 10) a 5-hydroxyindolu (55 mg, 0,41 mmol) v DMF (1,5 ml), obsahujúci uhličitan draselný (70 mg, 0,51 mmol), sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 100 °C. Po ochladení sa pridá voda a zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa najskôr vodou a potom éterom a vo vákuu sa suší nad oxidom fosforečným. Získa sa tak 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (90 mg, 64 %).
MS (ESI): 419 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,95 (t, 2H); 1,7 - 2,0 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,4 - 7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementárna analýza: C24H26N4O3. 0,5 H2O
Nájdené: C, 67,4; H, 6,5; N, 13,1
Vypočítané: C, 67,4; H, 6,4; N, 13,1 %
Príklad 35
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 34, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-y lmetoxyjchinazolín (110 mg, 0,34 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového produktu v príklade 10) s 2,3-dimetyl-5-hydroxyindolom (66 mg, 0,41 mmol) (Árch. Pharm. 1972, 305, 159). Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metanol/metylénchlorid (1/9) a potom zmesou 3M amoniak v metanole/metanol/metylénchlorid (5/15/80) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (60 mg, 40 %).
MS (ESI): 447 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOtU) 1,2 - 1,4 (m, 2H); 1,7 (d, 2H); 1,8 (t, 2H); 1,7 - 1,9 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).
Elementárna analýza: C26H30N4O3
Nájdené: C, 68,6; H, 6,9; N, 12,5
Vypočítané: C, 68,8; H, 6,8; N, 12,4 %
Príklad 36
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 34, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín (110 mg, 0,34 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 9) s 5-hydroxyindolom (55 mg, 0,41 mmol). Surový produkt sa čistí chromatografiou na alumíne eluovaním zmesou metanol/etylacetát/metylénchlorid (5/45/50) a získa sa 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín (70 mg, 50 %).
MS (ESI): 419 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOtU, CF3COOD) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,3 (t, 2H); 3,0 - 3,15 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 - 3,75 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,5 - 7,6 (m, 2H);
7,85 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).
Elementárna analýza: C24H26N4O3. 1,9 H2O
Nájdené: C, 63,7; H, 6,4; N, 12,1
Vypočítané: C, 63,7; H, 6,6; N, 12,4 %
Príklad 37
Suspenzia 4-chlór-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolínu (100 mg, 0,31 mmol) (pripravená podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 10) a 5-amino-2,3-dimetylindolu (55 mg, 0,34 mmol) v izopropanole (6 ml), obsahujúca 5,5M chlorovodík v izopropanole (60 pl), sa zahrieva 30 minút pri teplote 70 °C. Po ochladení sa pevná látka odoberie filtráciou, premyje sa najskôr izopropanolom a potom éterom a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolínhydrochlorid (118 mg, 74 %).
MS (ESI): 446 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8 - 1,9 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,1 - 2,2 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,75 (široký s, 3H); 2,95 - 3,05 (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,0 (široký s, 1H); 10,9 (s, 1H); 11,25 (široký s, 1H). Elementárna analýza: C26H31N5O2. 1 H2O . 1,9 HCI
Nájdené: C, 58,5; H, 6,8; N, 12,9
Vypočítané: C, 58,6; H, 6,6; N, 13,1 %
SK 288138 Β6
Príklad 38
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 37, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín (100 mg, 0,31 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 9) s 5-amino-2,3-dimetylindolom (55 mg, 0,34 mmol) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolínhydrochlorid (114 mg, 72 %).
MS (ESI): 446 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOde, CF3COOD) 1,85 - 2,0 (m, 2H); 2,05 - 2,15 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 2,25 - 2,35 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,0 - 3,15 (m, 2H); 3,32 - 3,42 (m, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
Elementárna analýza: C26H31N5O . 1,9 H2O . 1,9 HCI. 0,1 izopropanol
Nájdené: C, 58,8; H, 7,0; N, 12,5
Vypočítané: C, 58,6; H, 7,1; N, 12,9 %
Príklad 39
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 38, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy))chinazolín (100 mg, 0,31 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 9) s 5-amino-2-metylindolom (50 mg, 0,34 mmol) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolínhydrochlorid (138 mg, 8 9 %).
MS (ESI): (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,15 - 2,35 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,0 - 3,1 (m, 2H); 3,2 - 3,3 (m, 2H); 3,5 - 3,6 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,75 (široký s, 1H); 11,15 (s, 1H); 11,25 (široký s, 1H).
Elementárna analýza: C25H29N5O2.2,2 HCI. 0,1 izopropanol
Nájdené: C, 58,9; H, 6,6; N, 13,5
Vypočítané: C, 58,7; H, 6,2; N, 13,5 %
Príklad 40
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolínu (100 mg, 0,31 mmol) (pripravená podľa postupu na prípravu východiskového produktu v príklade 9) a 7-hydroxy-2,4-dimetylchinolínu (64 mg, 0,36 mmol) (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016) v DMF (3 ml), obsahujúca uhličitan draselný (86 mg, 0,62 mmol) sa 3 hodiny zahrieva pri teplote 90 °C. Po ochladení sa zmes naleje na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa zmesou 2,5M amoniak v metanole/metylénchlorid (5/95). Získa sa tak 4-(2,4-dimetylchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín (50 mg, 35 %).
MS (ESI): 459 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (CDC13) 1,8 (široký s, 4H); 2,2 (m, 4H); 2,55 (široký s, 4H); 2,7 (2s, 4H); 2,68 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
Elementárna analýza: C27H30N4O3.0,2 éter
Nájdené: C, 70,4; H, 7,1; N, 12,1
Vypočítané: C, 70,5; H, 6,8; N, 11,8 %
Príklad 41
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 37, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (50 mg, 0,155 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 10) s 5-amino-2-metylindolom (0,171 mmol) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-( l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolínhydrochlorid (72 mg, kvantitatívny).
MS (ESI): 432 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,5-1,7 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,1 - 2,2 (m, 1H); 2,45 (s, 3H);
2,8 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
Elementárna analýza: C25H29N5O2.2,6 H2O . 2,07 HCI
Nájdené: C, 53,9; H, 6,8; N, 12,4
Vypočítané: C, 54,2; H, 6,6; N, 12,6 %
Príklad 42
Suspenzia 4-chlór-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolínu (100 mg, 0,31 mmol) (pripravená podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 9) a 7-hydroxy-2-metylchinolínu (54 mg, 0,34 mmol) (J. Med. Chem., 1998, 41, 4062) v DMF (3 ml), obsahujúca uhličitan draselný (86 mg, 0,62 mmol) sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 90 °C. Po ochladení sa zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa a prchavé látky sa odstránia odparením.
Zvyšok sa trituruje s minimálnym množstvom éteru, odoberie sa filtráciou, suší sa vo vákuu a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylchinolin-7-yloxy)-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín (95 mg, 69 %).
MS (ESI): 445 (MH)+.
'H NMR spektrum: (CDC13) 1,8 (široký s, 4H); 2,2 (m, 2H); 2,5 (široký s, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
Príklad 43
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 42, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (156 mg, 0,38 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 12) so 7-hydroxy-2-metylchinolínom (66 mg, 0,4 mmol) (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062) a získa sa 6-metoxy-7-( l-(2-mety lsulfony lety l)piperidin-4-ylmetoxy )-4-(2-metylchinolin-7-yloxy)chinazolín (166 mg, 82 %).
MS (ESI): 537 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75 - 1,95 (m, 3H); 1,95-2,15 (m, 2H); 2,7 (s, 3H); 2,7 - 2,8 (m, 2H); 2,9 - 3,0 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,2 - 3,35 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
Elementárna analýza: C28H32N4O5S . 0,35 éter. 0,2 DMF
Nájdené: C, 62,2; H, 6,3; N, 10,4
Vypočítané: C, 62,4; H, 6,4; N, 10,2 %
Príklad 44
Suspenzia 4-chlór-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolínu (50 mg, 0,155 mmol) (pripravená podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 10) a 5-hydroxy-2-trifluórmetylindolu (34 mg, 0,17 mmol) v DMF (1,5 ml), obsahujúca uhličitan draselný (43 mg, 0,31 mmol) sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 90 °C. Po ochladení sa zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou, suší sa (MgSO4) a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metanol/etylacetát/metylénchlorid (10/50/40) a potom zmesou 2,5M amoniak v metanole/etylacetát/metylénchlorid (10/50/40) a získa sa 6-metoxy-7(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)-4-(2-trifluórmetylindol-5-yloxy)chinazolín (35 mg, 48 %).
MS (ESI): 487 (MH)+.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 - 1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,8 (t, 2H); 1,7 - 2,0 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 12,5 (s, 1H).
Elementárna analýza: C25H25F3N4O3.0, 7 H2O . 0,2 éter
Nájdené: C, 60,2; H, 5,8; N, 10,9
Vypočítané: C, 60,3; H, 5,6; N, 10,9 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Roztok 1,1-dimetyletylesteru (4-metoxy-2-metylfenyl)karbámovej kyseliny (2 g, 8,43 mmol) (J. Med. Chem. 1996, 39, 5119) v suchom THF (25 ml) sa ochladí na teplotu -40 °C a pridá sa se£-butyllítium (15 ml,
19,5 mmol). Po 15 minútovom miešaní pri tejto teplote sa po častiach pridá N-metyl-N-metoxytrifluóracetamid (1,32 g, 8,43 mmol) v THF (20 ml). Miešanie pri teplote -40 °C pokračuje ešte 1 hodinu a potom sa zmes zahreje na teplotu okolia. Zmes sa naleje do zmesi éter/ΙΜ kyselina chlorovodíková. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a prchavé látky sa odstránia odparením.
Surový produkt (1,4 g) sa rozpustí v metylénchloride (8 ml) a pridá sa TFA (1,5 ml). Po trojhodinovom miešaní pri teplote okolia sa prchavé látky odstránia vo vákuu. Surový produkt sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou éter/petroléter (1/9) a získa sa 5-metoxy-2-trifluórmetylindol (845 mg, 47 %, 2 kroky).
*H NMR spektrum: (CDC13) 3,83 (s, 3H); 6,82 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 8,15 (široký s, 1H).
Roztok 5-metoxy-2-trifluórmetylindolu (800 mg, 3,7 mmol) v metylénchloride (6 ml) sa ochladí na teplotu -15 °C a po častiach sa pridá roztok IM bromidu boritého v metylénchloride (7,44 ml, 7,4 mmol). Zmes sa zahreje na teplotu okolia a mieša sa 45 minút. Po ochladení na teplotu 0 °C sa pridá nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný (25 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší (MgSO4) a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/petroléter. Prchavé látky sa odstránia odparením a pevná látka sa potom trituruje s pentánom, odoberie sa filtráciou a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 5-hydroxy-2-trifluórmetylindol (290 mg, 39 %).
MS EI: 201 (M )+.
‘H NMR spektrum: (CDC13) 4,64 (s, 1H); 6,8 (s, 1H); 6,92 (dd, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 8,3 (široký s, 1H).
Elementárna analýza: C9H6F3NO . 0,1 H2O
Nájdené: C, 53,3; H, 2,9; N, 6,8
Vypočítané: C, 53,3; H, 3,1; N, 6,9 %
Príklad 45
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 44, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín (100 mg, 0,3 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 9) s 5-hydroxy-2-trifluórmetylindolom (75 mg, 0,37 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 44) a získa sa 6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)-4-(2-trifluórmetylindol-5-yloxy)chinazolín (105 mg, 70 %).
MS (ESI): 487 (MH)+.
'H NMR spektrum: (CDC13) 1,8 (m, 4H); 2,1 - 2,3 (m, 2H); 2,55 (široký s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 8,8 (s, 1H). Elementárna analýza: C25H25F3N4O3
Nájdené: C, 61,7; H, 5,5; N, 11,5
Vypočítané: C, 61,7; H, 5,2; N, 11,5 %
Príklad 46
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 42, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (100 mg, 0,31 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 10) so 7-hydroxy-2-metylchinolínom (54 mg, 0,34 mmol) (J. Med. Chem., 1998, 41, 4062) a získa sa 6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)-4-(2-metylchinolin-7-yloxy)chinazolín (86 mg, 63 %).
MS (ESI): 445 (MH)+.
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,4 - 1,6 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,05 (t, 2H); 1,9 - 2,1 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
Elementárna analýza: C26H28N4O3. 0, 2 H2O
Nájdené: C, 69,7; H, 6,5; N, 12,8
Vypočítané: C, 69,7; H, 6,4; N, 12,5 %
Príklad 47
Suspenzia 4-chlór-6-metoxy-7-(3-pyrolidín-1-ylpropoxy)chinazolínu (110 mg, 0,34 mmol) (pripravená podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 9) a 2,3-dimetyl-5-hydroxyindolu (66 mg, 0,41 mmol) (Árch. Pharm. 1972, 305, 159) v DMF (1,5 ml), obsahujúca uhličitan draselný (70 mg, 0,5 mmol) sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 100 °C. Po ochladení sa zvyšok čistí chromatografiou eluovaním zmesou metanol/metylénchlorid (1/9) a potom zmesou 2,5M amoniak v metanole/metanol/metylénchlorid (5/10/85) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín (50 mg, 33 %).
MS (ESI): 447 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOdé, CF3COOD) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,05 - 2,15 (m, 2H); 2,15 (s, 3 H); 2,3 - 2,4 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,05 - 3,15 (m, 2H); 3,35 - 3,45 (t, 2H); 3,7 (široký s, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
Elementárna analýza: C26H30N4O3. 0, 8 H2O
Nájdené: C, 67,7; H, 6,8; N, 12,2
Vypočítané: C, 67,8; H, 6,9; N, 12,2 %
Príklad 47
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 32, reaguje 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolín (1 g, 3,33 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 1) s 5-hydroxy-2-metylindolom (0,59 g, 4 mmol) a získa sa 7-benzyloxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (1,25 g, 91 %).
MS (ESI): 412 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd^) 2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H);
6,15 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,2 - 7,6 (m, 9H); 8,5 (s, 1H).
Elementárna analýza: C25H21N3O3. 0,2 H2O
Nájdené: C, 72,2; H, 5,1; N, 10,2
Vypočítané: C, 72,3; H, 5,2; N, 10,1 %
SK 288138 Β6
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Roztok bromidu boritého (32,5 ml, 341 mmol) v metylénchloride (60 ml) sa po častiach pridá k roztoku
5- metoxy-2-metylindolu (25 g, 155 mmol) v metylénchloride (250 ml), ochladenom na teplotu -45 °C. Po 15 minútovom miešaní pri teplote -30 °C sa zmes zahreje na teplotu okolia a 1 hodinu sa mieša. Po častiach sa pridá metylénchlorid (300 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Po častiach sa pridá voda a zmes sa upraví na pH 6 so 4N hydroxidom sodným. Organická vrstva sa oddelí. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom a organické vrstvy sa spoja, premyjú sa vodou a soľankou, sušia sa (MgSO4) a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/metylénchlorid (1/9 a potom 15/85) a získa sa 5-hydroxy-2-metylindol (21,2 g, 93 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,5 (dd, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 8,5 (s, 1H). Príklad 49
Na roztok 7-benzyloxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (0,2 g, 0,5 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 48) v zmesi metylénchloridu (5 ml) a DMF (2 ml), obsahujúci 10 % paládium na aktívnom uhlí (50 mg), sa 2 hodiny pôsobí vodíkom pri tlaku 0,18 MPa. Suspenzia sa filtruje a katalyzátor sa premyje najskôr metanolom a potom metylénchloridom. Prchavé látky sa z filtrátu odstránia odparením. Zvyšok sa trituruje s vodou. Výsledná pevná látka sa premyje vodou a pri teplote 60 °C sa vo vákuu suší nad oxidom fosforečným. Získa sa tak 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (140 mg, 89 %).
MS (ESI): 322 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
Príklad 50
Suspenzia 4-chlór-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolínu (150 mg, 0,45 mmol) a 5-hydroxy-2-trifluórmetylindolu (109 mg, 0,54 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 44) v DMF (1,5 ml), obsahujúca uhličitan draselný (94 mg, 0,67 mmol) sa zahrieva 1 hodinu pri teplote 100 °C. Po ochladení sa zrazenina odoberie filtráciou, premyje sa éterom, suší sa vo vákuu a získa sa
6- metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)-4-(2-trifluórmetylindol-5-yloxy)chinazolín (195 mg, 87 %).
MS (ESI): 496 (MH)+, ‘H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,25 - 2,4 (m, 2H); 3,1 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Roztok 3-(metyltio)-l-propanolu (5,3 g, 50 mmol) v metanole (500 ml) sa pridá k roztoku OXONE (obchodná značka E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc) (30 g) vo vode (150 ml) a zmes sa mieša 24 hodín pri teplote okolia. Zrazená pevná látka sa odstráni filtráciou a metanol sa z filtrátu odstráni odparením. Vodný zvyšok sa nasýti chloridom sodným a extrahuje sa metylénchloridom (4 x 25 ml). Vodný zvyšok sa potom nasýti chloridom amónnym a extrahuje sa etylacetátom (4 x 25 ml). Extrakty sa spoja, sušia sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Získa sa tak 3-(metylsulfonyl)-l-propanol (610 mg, 9 %) ako olej.
*H NMR spektrum: (CDC13) 2,10 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,20 (t, 2H); 3,80 (t, 2H).
MS (ESI): 139 (MH)+.
Alternatívne sa 3-(metylsulfonyl)-l-propanol môže pripraviť tiež takto:
/K-Chlórperoxybenzoová kyselina (67 %, 25 g, 97,2 mmol) sa po častiach pridá k 3-(metyltio)-l-propanolu (5 ml, 48,6 mmol) v roztoku dichlórmetánu. Časť kyseliny ζκ-chlórbenzoovej sa vyzráža a odstráni filtráciou. Filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí cez alumínu s použitím najskôr dichlórmetánu (100 %) a potom zmesou dichlórmetán/metanol (95/5) a získa sa 3-(metylsulfonyl)-l-propanol (4,18 g, 62 %) ako olej. Trifenylfosfm (8,9 g, 35,2 mmol) sa pridá k suspenzii 7-hydroxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (6 g, 19,6 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 12) v metylénchloride (150 ml). Potom sa pridá 3-(metylsulfonyl)-l-propanol (3,5 g, 25,4 mmol) a po častiach dietylazodikarboxylát (5,55 ml, 35,2 mmol). Reakčná zmes sa spracuje, pokiaľ sa nestane homogénnou. Pridá sa oxid kremičitý a prchavé látky sa odstránia odparením. Voľne tečúci prášok sa umiestni na hornú časť kolóny pre flash chromatografiu, dopredu vyrovnanú etylacetátom (100 %). S použitím etylacetátu (100 %) a potom zmesou metylénchlorid/etylacetát/metanol (60/35/5) sa uskutoční elúcia. Prchavé látky sa odstránia odparením a získa sa 6-metoxy-7-(3-metylsulfonyl)-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (7,58 g, 91 %) ako biela pevná látka.
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 9H); 2,4 - 2,5 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,25 - 3,35 (t, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).
SK 288138 Β6
6-Metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (7 g, 17 mmol) sa suspenduje v metanole a za neustáleho miešania sa pridá 2M hydroxid sodný (3,3 ml, 6,6 mmol). Reakčná zmes sa stane homogénnou po 15 minútach. Po ďalších 45 minútach sa pridá voda (7 ml) a pH reakčnej zmesi sa upraví na pH 10 pomocou 2M kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina (biela pevná látka) sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a vo vákuu sa suší nad oxidom fosforečným. Získa sa tak 6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (5 g, 90 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 - 2,3 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
6-Metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (3,6 g, 11,5 mmol) sa suspenduje v tionylchloride (40 ml). Pod argónom sa pridá DMF (1,8 ml) a zmes sa zahrieva 1,5-hodiny pri spätnom toku. Tionylchlorid sa eliminuje niekoľkými azeotropnými destiláciami s použitím toluénu. Pevný zvyšok sa suspenduje v zmesi ľad/voda a pridá sa nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného na úpravu zmesi na pH 7. Pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou, suší sa vo vákuovom exikátore nad oxidom fosforečným a získa sa 4-chlór-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín (3,35 g, 88 %).
Príklady 51-52
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 50, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 50) s vhodným fenolom a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke III.
Tabuľka III
Pr. č. Hmotnosť (mg) Výťažok (%) MS (ESI) (MH)+ Ar Poznámka
51 189 92 454 2-metylchinolin-7-yl a
52 175 90 428 indol-5-yl b
a) 4-Chlór-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín (150 mg, 0,45 mmol) reaguje so 7-hydroxy-2-metylchinolínom (86,6 mg, 0,54 mmol) (J. Med. Chem., 1998,41,4062). Po ochladení sa pridá voda, zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou, potom éterom, suší sa vo vákuu a získa sa 6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)-4-(2-metylchinolin-7-yloxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOds, CF3COOD) 2,2 - 2,35 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,1 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,5 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,95 (dd, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,12 (d, 1 H).
b) S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v poznámke a), reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(metylsulfonyl)propoxy) chinazolín (150 mg, 0,45 mmol) s 5-hydroxyindolom (72,4 mg, 0,54 mmol) a získa sa 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 - 2,35 (m, 2H); 3,1 (s, 3H); 3,3 - 3,4 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,4 - 7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,25 (s, 1H).
Príklad 53
0,5M trifenylfosfín v metylénchloride a diizopropylazodikarboxylát (150 μΐ, 0,75 mmol) sa po častiach pridajú k suspenzii 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (112 mg, 0,35 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 49) a N,N-dimetyletanolamínu (62 mg, 0,7 mmol) v metylénchloride (2 ml). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote okolia sa reakčná zmes naleje na stĺpec Isolute (10 g oxidu kremičitého) a eluuje sa najskôr zmesou etylacetát/metylénchlorid (1/1) a potom zmesou metanol/etylacetát/metylénchlorid (10/40/50), zmesou metanol/metylénchlorid (10/90) a zmesou 3 M amoniak v metanole/metanol/metylénchlorid (5/15/80). Po odstránení prchavých látok odparením sa zvyšok rozpustí v minimálnom množstve metylénchloridu (asi 3 ml) a pridajú sa éter (asi 10 ml) a petroléter. Výsledná zrazenina sa odoberie filtráciou, suší sa vo vákuu a získa sa 7-(2-(N,N-dimetylamino)etoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (52 mg, 38 %).
MS (ESI): 393 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSCd6) 2,25 (s, 6H); 2,4 (s, 3H); 2,75 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,87 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (s, 1H).
Príklady 54 - 56
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 53, reagujú vhodné alkoholy so Ί-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínom (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 49), v zhodných pomeroch a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke IV.
Tabuľka IV
Pr. č. Hmotnosť (mg) Výťažok (%) (MH)+ R Poznámka
54 25 17 419 2-pyrolidin-1 -yletoxy a
55 112 74 433 1 -metylpiperidin-3-ylmetoxy b
56 115 72 456 2-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etoxy c
a) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín reaguje s l-(2-hydroxyetyl)pyrolidínom (81 mg) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd„) 1,65 - 1,8 (m, 4H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (široký s, 4H); 2,9 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
b) 7-Hydroxy-6-metoxy-4(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín reaguje s 1-mety 1-3-piperidinmetanolom (90 mg) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(l-metylpiperidin-3-ylmetoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd„) 1,45 - 2,2 (m, 7H); 2,18 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (široký d, 1H); 2,85 (široký d, 1H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H);
8,5 (s, 1H).
c) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín reaguje s 2-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etanolom (106 mg), (EP 0359389) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 2,4 (s, 3H); 3,1 (s, 3H); 3,9 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,75 (d, 2H); 6,87 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,15 (d, 2H); 8,5 (s, 1H). Príklady 57 - 66
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 53, s výnimkou toho, že amoniak v metanole nie je v priebehu stĺpcovej chromatografie potrebný, reagujú vhodné alkoholy so 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínom (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 49), v zhodných pomeroch a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke V.
Tabuľka V
SK 288138 Β6
Pr.č. Hmotnosť (mg) Výťažok (%) MS (ESI) (MH)+ R Poznámka
57 115 76 435 2-morfolinoetoxy a
58 64 42 433 2-piperidinoetoxy b
59 66 43 437 2(N-(2-metoxyetyl)-N-metylaminoetoxy c
60 118 75 439 3 -morfolinopropoxy d
61 101 68 424 2-(2-metoxyetoxy)etoxy e
62 81 57 407 3 -(Ν,Ν-dimety lamino)-propoxy f
63 160 92 497 3-(1,1 -dioxotiomorfolino)propoxy 8
64 121 83 417 2-(1//-1,2,4-triazol-1 -y l)etoxy h
65 38 22 492 2-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoxy)etoxy i
66 80 48 479 2-(2-morfolinoetoxy)-etoxy j
a) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín reaguje so 4-(2-hydroxyetyl)morfolínom (92 mg) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-morfolinoetoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 2,5 - 2,7 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H);
6,15 (s, 1H); 6,87 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
b) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín reaguje s l-(2-hydroxyetyl)piperidínom (90 mg) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinetoxy)chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOds) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,4 - 1,6 (m, 4H); 2,4 (s, 3H); 2,4 - 2,5 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
c) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín reaguje s 2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etanolom (93 mg) a získa sa 6-metoxy-7-(2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,65 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Zmes 2-(metylamino)etanolu (5,4 g, 72 mmol), 2-brómetylmetyléteru (10 g, 72 mmol) a trietylamínu (10 ml, 72 mmol) v acetonitrile (70 ml) sa zahrieva cez noc pri spätnom toku. Po ochladení sa pevná látka filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje s éterom. Vrstva éteru sa oddelí a odparí sa a získa sa 2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etanol (3 g, 31 %).
MS (ESI): 134 (MH)+.
*H NMR spektrum: (CDC13) 2,35 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,6 (t, 2H).
d) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín reaguje so 4-(3-hydroxypropyl)morfolínom (102 mg) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,1 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,45 (t, 2H); 2,45 - 2,6 (s, 4H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H). Východiskový materiál sa pripraví takto:
Morfolín (94 g, 1,08 mmol) sa po kvapkách pridá k roztoku 3-bróm-l-propanolu (75 g, 0,54 mmol) v toluéne (750 ml) a reakčná zmes sa potom zahrieva 4 hodiny pri teplote 80 °C. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a zrazená pevná látka sa odstráni filtráciou. Prchavé látky sa odstránia z filtrátu a výsledný žltý olej sa čistí destiláciou pri 0,4 - 0,7 mmHg a získa sa 4-(3-hydroxypropyl)morfolín (40 g, 50 %) ako bezfarebný olej.
1.1. = 68 až 70 °C (cca 0,5 mmHg).
*H NMR spektrum: (DMSOd6') 1,65 - 1,78 (m, 2H); 2,50 (t, 4H); 2,60 (t, 2H); 3,68 (t, 4H); 3,78 (t, 2H); 4,90 (široký d, 1H).
e) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín reaguje s 2-(2-metoxyetoxy)etanolom (84 mg) a získa sa 6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,42 (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
f) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín reaguje s 3-(N,N-dimetylamino)propanolom (72 mg) a získa sa 7-(3-N,N-dimetylaminopropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,17 (s, 6H); 2,4 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,14 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,47 (s, 1H).
g) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín reaguje s 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-l-propanolom (135 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 5) a získa sa 7-(3-(1,1 -dioxotiomorfolino)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-y loxy)chinazolín.
SK 288138 Β6 ‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,65 (t, 2H); 2,9 (široký s, 4H); 3,1 (široký s, 4H); 3,96 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,12 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).
h) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín reaguje s 2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)etanolom (79 mg) (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503 - 508) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(17/-l,2,4-triazol-l-yl)etoxy) chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,42 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,62 (m, 2H); 4,75 (m, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 8, 60 (s, 1H).
i) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín reaguje s 2-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)etanolom (132 mg) (ArznelM. Fcrsch. 1966, 16, 1557 - 1560) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)etoxy)etoxy)chinazolín.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,2 - 2,6 (m, 10H); 2,4 (s, 3H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,35 (m, 2H); 6,16 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
j) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín reaguje s 2-(2-morfolinoetoxy)etanolom (123 mg) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-morfolínoetoxy)etoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,40 (s, 3H); 2,4 - 2,5 (m, 4H); 2,4 - 2,6 (m, 2H); 3,55 (t, 4H); 3,6 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 3,97 (široký s, 3H); 4,15 (široký s, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,48 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
2-(2-Chlóretoxy)etanol (1,25 g, 10 mmol) sa pridá k zmesi morfolínu (2,58 g, 30 mmol) a uhličitanu draselného (5,5 g, 40 mmol) v acetonitrile (50 ml). Zmes sa zahrieva 6 hodín pri spätnom toku a potom sa 18 hodín mieša pri teplote okolia. Nerozpustné zložky sa odstránia filtráciou a prchavé látky sa z filtrátu odstránia odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (95/5, potom 90/10 a 80/20) a získa sa 2-(2-morfolinoetoxy) etanol (600 mg, 34 %).
MS (EI): 175 (M )+.
*H NMR spektrum: (CDC13) 2,5 (široký s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,6 - 3,85 (m, 10H).
Príklad 67
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolínu (100 mg, 0,29 mmol), 5-hydroxy-2-metylindolu (53 mg, 0,36 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 48) a uhličitanu draselného (62 mg, 0,44 mmol) v DMF (2 ml) sa zahrieva 3 hodiny pri teplote 85 °C a potom 2 hodiny pri teplote 95 °C. Po ochladení sa pridá zmes ľad/voda (15 ml), zrazenina sa odoberie filtráciou a suší sa vo vákuu. Pevná látka sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (95/5) a potom zmesou metylénchlorid/metanol/3M amoniak v metanole (95/3/2) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (71 mg, 54 %).
MS (ESI): 447 (MH)+.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,4 (m, 2H); 1,45 - 1,55 (m, 4H); 1,92 - 2,0 (m, 2H); 2,3 - 2,4 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 2,4 - 2,5 (m,2H); 3,97 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,48 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Dietylazodikarboxylát (3,9 ml, 24,5 mmol) sa po častiach pridá k suspenzii 7-hydroxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (5 g, 16,3 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 12), 3-bróm-l-propanoIu (2,21 ml, 24,5 mmol) a trifenylfosfine (6,42 g,
24,5 mmol) v metylénchloride (50 ml). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote okolia sa prchavé látky odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním metylénchloridom a potom zmesou metylénchlorid/metanol (95/5) a získa sa 7-(3-brómpropoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (6 g, 83 %).
MS (ESI): 427 - 429 (MH)+.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,12 (s, 9H); 2,32 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 8,36 (s, 1H).
Elementárna analýza: Ci8H23BrN2O5.0, 2 H2O Nájdené: C, 50,1; H, 5,4; N, 6,4 Vypočítané: C, 50,2; H, 5,5; N, 6,5 %
Roztok 7-(3-brómpropoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (2,89 g, 6,78 mmol) v piperidíne (Ϊ0 ml) sa 1 hodinu zahrieva pri teplote 100 °C. Po ochladení sa prchavé látky odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a premyje sa nasýteným chloridom amónnym a so79 ľankou. Organická vrstva sa suší (MgSO4 ) a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa suší vo vákuu a získa sa 6-metoxy-7-(3-piperidínpropoxy)-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (2,4 g, 83 %). *H NMR spektrum: (DMSOdJ 1,15 (s, 9H); 1,35 - 1,5 (m, 1H); 1,6-1,8 (m, 3 H); 1,8-1,9 (d, 2H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,46 (s, 1H).
Roztok 6-metoxy-7-(3 -piperidinpropoxy)-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (2,35 g,
5.45 mmol) v 7M amoniaku v metanole (50 ml) sa mieša pri teplote okolia cez noc. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu, zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa najskôr éterom a potom zmesou éter/metylénchlorid (1/1) a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,65 g, 95 %).
MS (ESI): 318 (MH)+.
‘HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,4 (m, 2H); 1,4 - 1,55 (m, 4H); 1,85 - 1,95 (m, 2H); 2,35 (široký s, 4H); 2,4 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,9 (s, 1H).
Elementárna analýza: C17H23N3O3. 0,2 H2O
Nájdené: C, 63,5; H, 7,4; N, 13,1
Vypočítané: C, 63,6; H, 7,4; N, 13,0 %
Roztok 6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,5 g, 4,7 mmol) v tionylchloride (15 ml), obsahujúci DMF (1,5 ml), sa zahrieva 3 hodiny pri spätnom toku. Po ochladení sa prchavé látky odstránia vo vákuu. Zvyšok sa azeotropuje s toluénom. Pevná látka sa rozdelí medzi metylénchlorid a hydrogenuhličitan sodný. Vodná vrstva sa upraví na pH 10 6M vodným hydroxidom sodným. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou, suší sa (MgSO4) a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou a získa sa 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (1,21 g, 76 %).
MS (ESI): 336 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd«) 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,5-1,6 (m, 4H); 1,9 - 2,05 (m, 2H); 2,4 (široký s, 4H);
2.45 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Príklad 68
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 67, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (100 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 67) s 5-hydroxyindolom (48 mg, 0,36 mmol) a získa sa 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (57 mg, 45 %).
MS (ESI): 433 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (široký s, 2H); 1,45 - 1,6 (široký s, 4H); 1,9-2,1 (m, 2H); 2,4 (široký s, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,47 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (s, 2H); 7,47 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,49 (s, 1H).
Príklad 69
Roztok 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (161 mg, 0,5 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 49), 4-(4-metylfenylsulfonyloxymetyl)-l-fórc-butoxykarbonylpiperidínu (222 mg, 0,6 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 10) a uhličitanu draselného (188 mg, 1 mol) v DMF (1,6 ml) sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 100 °C. Po ochladení sa pridá voda. Zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a pri teplote 60 °C sa vo vákuu suší nad oxidom fosforečným. Pevná látka sa trituruje s petroléterom, odoberie sa filtráciou, premyje sa zmesou éter/petroléter (1/1), suší sa vo vákuu a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (200 mg, 77 %).
MS (ESI): 541 (MNa)+.
*H NMR spektrum: (DMSOde) 1,1 - 1,3 (m, 2H); 1,4 (s, 9H); ľ,8 (d, 2H); 1,95 - 2,1 (m, 1H); 2,4 (s, 1H); 2,7 až 2,85 (široký s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6,12 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).
Príklad 70
Roztok 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(l-ŕerc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolínu (155 mg, 0,3 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 69) v metylénchloride (5 ml), obsahujúci TFA (1 ml), sa 30 minút mieša pri teplote okolia. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu, na zvyšok sa pôsobí vodou a potom sa upraví na pH 12 s 2M hydroxidom sodným. Zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa suší (MgSO4) a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/etylacetát/metanol (5/4/1) a potom zmesou metylénchlorid/metanol (9/1) a zmesou 3M amoniak v metanole/metanol/metylénchlorid (5/15/80). Po odstránení rozpúšťadla odparením sa zvyšok rozpustí v minimálnom množstve metylénchloridu a pridá sa najskôr éter a potom
SK 288138 Β6 petroléter. Zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa éterom, suší sa vo vákuu a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (120 mg, 96 %).
MS (ESI): 419 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,5-1,7 (m, 2H); 2,05 (široký d, 2H); 2,3 - 2,4 (m, IH); 2,4 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 4,09 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 6,95 (dd, IH); 7,35 (s, IH); 7,4 (d, IH); 7,6 (s, IH); 7,85 (s, IH); 9,15 (s, IH).
Príklad 71
Metoxyacetaldehyd (368 mg, 3,47 mmol) (čerstvo destilovaný) a potom triacetoxytetrahydroboritan sodný (552 mg, 2,6 mmol) sa pridajú k roztoku 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmetoxy)chinazolínu (726 mg, 1,74 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 70) v zmesi metylénchloridu (15 ml) a metanolu (15 ml). Po 1,5-hodinovom miešaní pri teplote okolia sa pridá nasýtený hydrogenuhličitan sodný. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (80/20). Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa potom trituruje s éterom, odoberie sa filtráciou, premyje sa éterom a suší sa pri teplote 60 °C vo vákuu. Tak sa získa 6-metoxy-7-(l-(2-metoxyetyl)piperidin-4-ylmetoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (392 mg, 47 %).
MS (ESI): 477 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOds, CF3COOD) 1,6-1,8 (m, 2H); 2,05 (široký d, 2H); 2,15 - 2,3 (m, IH); 2,4 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,3 (široký s, 2H); 3,32 (s, 3H); 3,58 (d, 2H); 3,65 (široký s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,18 (d, 2H); 6,2 (s, 0,5H (čiastočne vymenený)); 6,92 (dd, IH); 7,32 (s, IH); 7,35 (d, IH); 7,55 (s, IH); 7,8 (s, IH);
9,15 (s, IH).
Elementárna analýza: C27H32N4O4
Nájdené: C, 68,0; H, 6,8; N, 11,8
Vypočítané: C, 68,1; H, 6,8; N, 11,8 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Roztok 1,1,2-trimetoxyetánu (90 g, 750 mmol) vo vode (570 ml), obsahujúci 12N kyselinu chlorovodíkovú (3,75 ml), sa mieša 1,5-hodiny pri teplote 40 °C. Po ochladení sa pridá pevný chlorid sodný a zmes sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa suší (MgSO4). Organická vrstva sa destiluje a frakcia z rozsahu 70 až 90 °C sa odoberie. Získa sa tak metoxyacetaldehyd (20,3 g), ktorý sa v ďalšom kroku použije priamo.
Príklad 72
Difenylfosforylazid (83 mg, 0,3 mmol) sa po častiach pridá k roztoku 7-(2-karboxyvinyl)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (75 mg, 0,2 mmol), trietylamínu (40 mg, 0,4 mmol) a l(2-aminoetyl)pyrolidínu (46 mg, 0,4 mmol) v DMF (1,5 ml). Po 5 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (9/1) a potom zmesou metylénchlorid/3M amoniak v metanole (9/1). Po odstránení rozpúšťadla sa pevná látka trituruje s éterom, odoberie sa filtráciou, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-((2-(2-pyrolidin-l-yletyl)karbamoyl)vinyl)chinazolín (25 mg, 26 %).
MS (ESI): 472 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOdé, CF3COOD) 1,8 - 1,95 (m, 2H); 1,95 - 2,1 (m, 2H); 2,48 (s, 3H); 3,0 - 3,2 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,65 (široký s, 2H); 4,11 (s, 3H); 6,18 (s, 0,5H, čiastočne vymenený)); 6,95 (dd, IH); 7,05 (d, IH); 7,35 (s, IH); 7,37 (d, IH); 7,8 (s, IH); 7,86 (d, IH); 8,2 (s, IH); 8,76 (s, IH). Východiskový materiál sa pripraví takto:
Anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (338 mg, 1,2 mmol) sa pridá k suspenzii 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (320 mg, 1 mmol) (pripravená podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 5) v metylénchloride (2 ml), obsahujúci pyridín (2 ml) ochladený na teplotu 5 °C. Keď je pridávanie skončené, zahreje sa zmes na teplotu okolia a mieša sa 1 hodinu. Po odstránení prchavých látok odparením sa zvyšok rozdelí medzi zmes etylacetát/éter a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa najskôr 0,5M kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou a soľankou, suší sa (MgSO4), odparí sa a získa sa 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxy-7-(trifluórmetylsulfonyloxy)chinazolín (400 mg, 88 %).
MS (ESI): 453 - 455 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,15 (s, 3H); 7,5 (d, IH); 7,62 (t, IH); 7,78 (d, IH); 8,02 (s, IH); 8,27 (s, IH); 8,77 (s, IH).
Trietylamín (33 mg, 0,33 mmol), /erc-butylakrylát (77 mg, 0,6 mmol), difenylpropylfosfín (3,4 mg, 0,008 mmol) a acetát paládnatý (1,7 mg, 0,0075 mmol) sa pod argónom pridajú k roztoku4-(4-chlór-2-fluórfen81
SK 288138 Β6 oxy)-6-metoxy-7-(trifluórmetylsulfonyloxy)chinazolínu (136 mg, 0,3 mmol) v DMF (1,5 ml). Po skončení pridávania sa reakčná banka vypláchne argónom. Zmes sa mieša 6 hodín pri teplote v rozsahu 80 a 85 °C. Po ochladení sa zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa upraví na pH 6 s 2M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním metylénchloridom a potom zmesou metylénchlorid/éter (95/5). Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa pevná látka trituruje so zmesou pentán/éter, odoberie sa filtráciou, suší sa vo vákuu a získa sa 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxy-7-(2-(?erc-butoxykarbonyl)vinyl)chinazolín (63 mg, 49 %).
MS (ESI): 431 (MH)+.
’H NMR spektrum: (DMSO<U) 1,51 (s, 9H); 4,07 (s, 3H); 6,87 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
Elementárna analýza: C22H20CIFN2O3 Nájdené: C, 61,1; H, 4,8; N, 6,6
Vypočítané: C, 61,3; H, 4,7; N, 6,5 %
Roztok 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxy-7-(2-(ŕerc-butoxykarbonyl)vinyl)chinazolínu (581 mg, 1,31 mmol) v zmesi metylénchlorid/TFA (2,5 ml/2,5 ml) sa mieša pri teplote okolia 1,5-hodiny. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa potom rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa upraví na pH 3 s 0,5M hydroxidom sodným. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa ďalej extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, sušia sa (MgSO4) a odparia sa a získa sa 7-(2-karboxyvinyl)-4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxychinazolín (430 mg, 85 %).
’H NMR spektrum: (DMSOcU) 4,08 (s, 3H); 6,9 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).
IM HMDS sodný v THF (0,84 ml, 8,4 mmol) sa pridá k suspenzii 7-(2-karboxyvinyl)-4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxychinazolínu (105 mg, 0,28 mmol) a 5-hydroxy-2-metylindolu (82 mg, 0,56 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 48) v DMSO (1,5 ml). Po 2 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa upraví na pH 3 s 2M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (95/5 a potom 90/10 a 70/30) a získa sa 7-(2-karboxyvinyl)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (75 mg, 71 %).
’H NMR spektrum: (DMSOcU) 2,4 (s, 3H); 4,06 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,82 (d, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
Príklad 73
Suspenzia 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (321 mg, μΐ mmol) (pripravená podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 49), l-bróm-3-chlórpropanónu (120 1, 1,2 mmol) a uhličitanu draselného (359 mg, 2,6 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša cez noc pri teplote okolia. Po pridaní vody sa zrazenina odoberie filtráciou, premyje sa vodou a pri teplote 60 °C sa suší nad oxidom fosforečným a získa sa 7-(3-chlórpropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (280 mg, 70 %).
MS (ESI): 398 (MH)+.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 - 2,35 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Príklad 74
Roztok 7-(chlórpropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (150 mg, 0,38 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 73) v 1-metylpiperazíne (2 ml) sa 2 hodiny zahrieva pri teplote 100 °C. Po ochladení sa zmes rozdelí medzi etylacetát a 5 % vodný hydrogénuhličitan sodný. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na izolutovej kolóne eluovaním zmesou metanol/etylacetát/metylénchlorid (1/4/5 a potom 1/9/0 a zmesou 3M amoniak v metanole/metanol/metylénchlorid (5/10/80). Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa pevná látka rozpustí v minimálnom množstve metylénchloridu a pridá sa zmes éter/petroléter. Zrazenina sa odoberie filtráciou, suší sa vo vákuu a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolín (55 mg, 32 %).
MS (ESI): 462 (MH)+.
’H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD, 60 °C) 2,2 - 2,3 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 3,4 - 3,5 (m, 4H); 3,5 - 3,8 (m, 6H); 4,07 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
Príklad 75
Trifenylfosfín (262 mg, 1 mmol) a N,N-dietyletanolamín (88 mg, 0,75 mmol) sa pridajú k suspenzii 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (160 mg, 0,5 mmol) (pripravený podľa postupu,
SK 288138 Β6 ktorý je opísaný v príklade 49) v metylénchloride (5 ml) a potom sa po častiach pridá dietylazodikarboxylát (165 μΐ, 1 mmol). Po hodinovom miešaní pri teplote okolia sa prchavé látky odstránia vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (95/5) a potom zmesou metylénchlorid/3M amoniak v metanole (90/10) a získa sa 7-(2-(N,N-dietylamino)etoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (147 mg, 70 %).
MS (ESI): 421 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,0 (t, 6H); 2,41 (s, 3H); 2,6 (q, 4H); 2,88 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 6,14 (s, 1H); 6,89 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,48 (s, 1H).
Elementárna analýza: C24H28N4O3. 0,8 H2O
Nájdené: C, 66,2; H, 6,9; N, 13,1
Vypočítané: C, 66,3; H, 6,9; N, 12,9 %
Príklad 76
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 75, reaguje 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (321 mg, 1 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 49) s 2-((1-?erc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)etanolom (294 mg, 1,2 mmol) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-((l-fórc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)etoxy)chinazolín (420 mg, 76 %).
MS (ESI): 549 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H); 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,7 - 1, 9 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 3,0 (široký t, 2H); 3,5 - 3,7 (m, 3H); 3,85 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,12 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,48 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
zeroButoxykarbonylanhydrid (1,52 g, 7 mmol) v acetóne (3,5 ml) sa pridá k roztoku 4,4-(etyléndioxy)piperidínu (1 g, 7 mmol) v zmesi acetón/trichlórmetán (3,5 ml/3,5 ml), ochladenému na teplotu 0 °C. Po 4 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa prchavé látky odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v éteri a roztok éteru sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Získa sa tak 4,4-(etyléndioxy)-l-/erc-butoxykarbonylpiperidín (1,7 g, kvantitatívny).
‘H NMR spektrum: (CDC13) 1,46 (s, 9H); 1,65 (t, 4H); 3,5 (t, 4H); 3, 97 (s, 4H).
Čerstvo destilovaný fluoridéterát boritý (52 μΐ, 0,41 mmol) a kyanotetrahydroboritan sodný (38 mg, 0,6 mmol) sa pridajú k roztoku 4,4-(etyléndioxy)-l-Zerc-butoxykarbonylpiperidínu (100 mg, 0,41 mmol) v THF (1,4 ml), ochladenému na teplotu 0 °C. Po 6 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa pridajú fluoridéterát sodný (52 μΐ) a kyanotetrahydroboritan sodný (26 mg, 0,41 mmol). Po miešaní cez noc pri teplote okolia sa zmes rozdelí medzi etylacetát a 2M hydroxid sodný. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (95/5) a potom zmesou metylénchlorid/metanol/3M amoniak v metanole (80/15/5) a získa sa 2-((l-terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)etanol (42 mg, 42 %).
MS (ESI): 268 (MNa)+.
‘H NMR spektrum: (CDC13) 1,48 (s, 9H); 1,5 -1,6 (m, 2H); 1,8 -1,9 (m, 2H); 2,0 (t, 1H); 3,05 - 3,15 (m, 2H);
3,5 (m, 1H); 3,57 (t, 2H); 3,7 - 3,9 (m, 4H).
Príklad 77
Roztok 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-((l-Zerc-butoxykarbonyl)piperidin-4-yloxy)etoxy)chinazolínu (379 mg, 0,69 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 76) v metylénchloride (7 ml), obsahujúci TFA (2,5 ml) sa mieša 1,5-hodiny pri teplote okolia. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa potom rozdelí medzi etylacetát a vodu. Na úpravu pH vodnej vrstvy na asi 10 sa pridá pevný hydrogenuhličitan sodný a 2N hydroxid sodný. Organická vrstva sa premyje vodou a potom soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yloxy) etoxy)chinazolín (164 mg, 53 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd«) 1,2-1,4 (m, 2H); 1,8-1,9 (m, 2H); 2,47 (s, 3H); 2,4 - 2,5 (m, 2H); 2,9 - 3,0 (d, 2H); 3,3 - 3,5 (m, 1H); 3,95 (s, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,49 (s, 1H).
MS (ESI): 448 (M.)+.
Príklad 78
Roztok 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (193 mg, 0,6 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 49), 4-(2-hydroxyetyl)pyridínu (166 mg, 1,2 mmol) (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867) v metylénchloride (5 ml), obsahujúcom trifenylfosfin (330 mg, 1,26 mmol) a diizopropylazodikarboxylát (255 mg, 1,26 mmol) sa mieša 2 hodiny pri tepíote okolia. Zrazenina sa filtruje, trituruje sa najskôr éterom a potom etylacetátom, suší sa vo vákuu a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(4-pyridyloxy)etoxy)chinazolín (142 mg, 54 %).
'H NMR spektrum: (DMSOds) 2,40 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,52 (t, 2H); 4,58 (t, 2H); 6,14 (s, 1H); 6,89 (dd, 1H); 7,07 (d, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,41 (d, 2H); 8,5 (s, 1H).
MS (ESI): 443 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H22N4O4.0,12 CH2C12
Nájdené: C, 66,6; H, 5,0; N, 12,5
Vypočítané: C, 66,9; H, 5,0; N, 12,4 %
Príklad 79
Suspenzia 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-metyl-N-ŕerc-N-butoxykarbonylamino)etoxy)chinazolínu (148 mg, 0,31 mmol) (pripravená podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 149) v metylénchloride (4 ml), obsahujúca TFA (1 ml), sa mieša 1 hodinu. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa azeotropuje toluénom. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (3 ml) a pridá sa najskôr trietylamin (215 μΐ, 1,5 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (48 μΐ, 0,62 mmol). Po hodinovom miešaní pri teplote okolia sa zmes rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/metanol (99/1 a potom 97/3). Rozpúšťadlo sa odstráni, pevná látka sa potom trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)etoxy)chinazolín (54 mg, 38 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 2,93 (s, 3H); 3,0 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,14 (s, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,49 (s, 1H).
MS (ESI): 457 (MH)+.
Príklad 80
Roztok 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yloxy)etoxy)chinazolínu (76 mg, 0,17 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 77) v akrylnitrile (0,5 ml), metylénchloride (1 ml) a metanole (1 ml) sa mieša cez noc pri teplote okolia. Po odstránení prchavých látok vo vákuu sa zvyšok čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (98/2 a potom 95/5 a 90/10). Zvyšok sa trituruje s etylacetátom a éterom. Výsledná pevná látka sa filtruje, suší sa vo vákuu a získa sa 7(2-(1-(2-kyanoetyl)piperidin-4-yloxy)etoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (73 mg, 86 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 - 1,55 (m, 2H); 1,8 - 1,9 (m, 2H); 2,15 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,55 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,7 - 2,8 (m, 2H); 3,4 - 3,5 (m, 1H); 3,85 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS (ESI): 502 (MH)+.
Elementárna analýza: C28H31N5O4
Nájdené: C, 67,0; H, 6,2; N, 14,0
Vypočítané: C, 67,1; H, 6,2; N, 14,0 %
Príklad 81
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolínu (100 mg, 0,31 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 9), 6-hydroxyindolu (50 mg, 0,37 mmol) a uhličitanu draselného (64 mg, 0,466 mmol) v DMF (1 ml) sa zahrieva 4 hodiny pri teplote 95 °C. Po ochladení sa zmes zriedi metylénchloridom a naleje sa na stĺpec oxidu kremičitého. Produkt sa eluuje metylénchloridom a potom zmesou metylénchlorid/metanol (80/20 a potom 70/30 a 50/50). Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zrazenina sa potom trituruje éterom, filtruje sa, suší sa vo vákuu a získa sa 6-metoxy-4-(indol-6-yloxy)-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (90 mg, 69 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,85 (široký s, 4H); 2,15 - 2,25 (m, 2H); 2,85 - 3,15 (m, 6H); 4,01 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,4 (s, 2H); 7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
MS (ESI): 419 (MH)+.
Príklad 82
Diizopropylazodikarboxylát (146 mg, 0,72 mmol) sa pridá k roztoku 7-hydroxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazoiínu (100 mg, 0,34 mmol), trifenylfosfinu (189 mg, 0,72 mmol) a 3-pyrolidínpropan-l-olu (89 mg, 0,686 mmol) (J. Org. Chem. 1988, 53, 3164) v metylénchloride (2,5 ml). Po miešaní cez noc pri teplote okolia sa pevná látka filtruje. Filtrát sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/metylénchlorid (1/1) a potom zmesou etylacetát/metylénchlorid/metanol (4/5/1), zmesou metylénchlorid/metanol (9/1) a zmesou 3 M amoniak v metanole/metylénchlorid (1/9). Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa, suší sa vo vákuu a získa sa 4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-pyrolidinyl)propoxy)chinazolín (49 mg, 35 %).
SK 288138 Β6 ‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,2 - 2,32 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 3,0 - 3,2 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 - 3,7 (m, 2H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H);
7,5 (s, 1H); 7,57 (dd, 1H); 8,5 (d, 1H); 9,15 (s, 1H).
MS (ESI): 403 (MH)+.
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Sodík (368 mg, 16 mmol) sa pridá k benzylalkoholu (10 ml, 96 mmol) a zmes sa zahrieva 30 minút pri teplote 148 °C. Pridá sa 7-fluór-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (656 mg, 4 mmol) (J. Chem. Soc. section B 1967, 449) a zmes sa udržiava 24 hodín pri teplote 148 °C. Reakčná zmes sa ochladí, roztok sa naleje do vody (170 ml) a vodná zmes sa upraví na pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje sa vodou a éterom, suší sa vo vákuu a získa sa 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (890 mg, 89 %) ako biela pevná látka.
1.1. = 267 až 269 °C.
*H NMR spektrum: (DMSOtU, CF3COOD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,32 - 7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H).
MS (ESI): 252 (MH)+.
Elementárna analýza: C15H12N2O2.0,04 H2O
Nájdené: C, 71,4; H, 4,9; N, 10,7
Vypočítané: C, 71,2; H, 4,8; N, 11,1 %
Zmes 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (11 g, 43,6 mmol) a DMF (1 ml) v tionylchloride (100 ml) sa zahrieva 1,5-hodiny pri spätnom toku. Prebytočný tionylchlorid sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropuje toluénom. Zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu a pridáva sa nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný, pokiaľ vodná vrstva nemá pH asi 9. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa a získa sa 7-benzyloxy-4-chlórchinazolín (10, 5 g, 89 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd«) 5,4 (s, 2H); 7,35 - 7,65 (m, 6H); 8,2 (d, 1H); 9,0 (s, 1H).
MS (ESI): 270 (MH)+.
Roztok 7-benzyloxy-4-chlórchinazolínu (2 g, 7,4 mmol), 5-hydroxy-2-metylindolu (1,3 g, 8,9 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 48) v DMF (20 ml), obsahujúci uhličitan draselný (1,53 g, 11,1 mmol), sa mieša 3 hodiny pri teplote 80 °C. Po ochladení sa zmes po častiach naleje do zmesi ľad/voda. Zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu. Pevná látka sa rozpustí v metylénchloride a čistí sa stĺpcovou chromatografiou eluovaním etylacetátom a mety lénchloridom (1/1) a získa sa 7-benzyloxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (2,28 g, 81 %).
MS (ESI): 382 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd<,) 2,41 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H);
7,4 (d, 1H); 7,4 - 7,5 (m, 4 H); 7,55 (d, 2H); 8,32 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
% paládium na aktívnom uhlí (200 mg) a potom formiát amónny (4,34 g, 69 mmol) sa pridajú k roztoku 7-benzyloxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (1,75 g, 4,58 mmol) v DMF (60 ml). Po hodinovom miešaní pri teplote okolia sa zmes filtruje. Filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje s vodou, filtruje sa, premyje sa etylacetátom a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 7-hydroxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (1,24 g, 93 %). *H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 6,14 (s, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,25 - 7,3 (m, 2H); 7,30 (d, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,5 (s, 1H).
Príklady 83 - 89
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 82, reagujú vhodné alkoholy so 7-hydroxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínom (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 82) a získajú sa zlúčeniny uvedené, v tabuľke VI.
Tabuľka VI
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [ΜΗ]' R Pozn.
83 34 24 412 a
84 45 32 405 a Kn-a \y Vo b
85 5 3 417 O-x_ \ 0 C
86 56 35 467 O- ' \ S N—< O Q- \ - / \ 4 d
87 63 44 419 / \ 0^_zN— \_O e
88 24 17 403 C^o f
89 84 63 387 Ν=^ g
a) 7-Hydroxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (100 mg) reaguje s 3-(metylsuIfonyl)-l-propanolom (95 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 50) a získa sa 7-(3-metylsulfonyl)propoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,2 - 2,3 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,3 - 3,45 (m, 2H);
4,4 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 8,5 (d, 1H); 9,2 (s, 1H).
Elementárna analýza: C2iH21N3O4S . 0,4 DMF
Nájdené: C, 60,2; H, 5,3; N, 10,6
Vypočítané: C, 60,5; H, 5,4; N, 10,8 %
b) 7-Hydroxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (100 mg) reaguje so 4-(2-hydroxyetyl)morfolínom (90 mg) a získa sa 4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-morfolinoetoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,4 (s, 3H); 3,1 - 3,3 (m, 2H); 3,62 (d, 2H); 3,7 - 3,9 (m, 4H); 4,05 (d, 2H); 4,7 (t, 2H); 6,2 (s, 0,5H, čiastočne zmenený); 6,95 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,65 (dd, 1H); 8,55 (d, 1H); 9,15 (s, 1H).
Elementárna analýza: C23H24N4O3.0,3 H2O
Nájdené: C, 67,2; H, 6,0; N, 13,5
Vypočítané: C, 67,4; H, 6,1; N, 13,7 %
c) 7-Hydroxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (100 mg) reaguje s l-(3-hydroxypropyl)piperidínom (98 mg) a získa sa 4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-(piperidin-l-yl)propoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,2-1,5 (m, 2H); 1,6-1,8 (m, 2H); 1,8-1,9 (m, 2H); 2,25 - 2,35 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,25 - 3,3 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,95 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 8,55 (d, 1H); 9,15 (s, 1H).
d) 7-Hydroxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (100 mg) reaguje s 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-l-propanolom (133 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 5) a získa sa 4-(2-metylindol-5-yloxy )-7-(3-( 1,1 -dioxotiomorfolino)propoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 1,6 - 1,7 (m, 2H); 2,9 (široký s, 4H); 3,1 (široký s, 4H); 4,25 (t, 2H); 6,12 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,3 - 7,4 (m, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
e) 7-Hydroxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (100 mg) reaguje so 4-(3-hydroxypropyl)morfolínom (100 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 60) a získa sa 4-(2-metylindo 1 -5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 - 2,05 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,5 (t, 2H); 2,55 (t, 4H); 3,6 (t, 4H); 4,3 (t, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,3 - 7,4 (m, 2H); 8,3 (d, 1H); 8,6 (s, 1H). Elementárna analýza: C24H26N4O3.0,14 CH2C12.0,7 H2O
Nájdené: C, 66,5; H, 6,2; N, 12,7
Vypočítané: C, 66,7; H, 6,4; N, 13,0 %
f) 7-Hydroxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (100 mg) reaguje s l-(2-hydroxyetyl)piperidínom (89 mg) a získa sa 4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2(piperidin-1 -yl)etoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,4 - 1,5 (široký s, 2H); 1,5 - 1,7 (široký s, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,5 - 2,7 (široký s, 4H); 2,8 - 3,0 (široký s, 2H); 4,35 (široký s, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
Elementárna analýza: C24H28N4O2.0, 8 H2O
Nájdené: C, 69,0; H, 6,6; N, 13,4
Vypočítané: C, 69,1; H, 6,7; N, 13,4 %
g) 7-Hydroxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (100 mg) reaguje s 2-(1//-1,2,4-triazol-l-yl)etanolom (78 mg) (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503 - 508) a získa sa 4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-( 1//-1,2,4-triazol-l-yl)etoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 4,6 (m, 2H); 4,7 (m, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
Elementárna analýza: C2iHlgN6O2.0,5 H2O
Nájdené: C, 63,7; H, 4,8; N, 21,5
Vypočítané: C, 63,8; H, 4,8; N, 21,3 %
Príklad 90
Roztok 7-hydroxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (423 mg, 1,45 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 82), trifenylfosfínu (685 mg, 2,61 mmol), 4-hydroxymetyl-l-/er c-butoxy karbony lpiperidínu (500 mg, 2,32 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 10) a diizopropylazodikarboxylátu (528 mg, 2,61 mmol) v metylénchloride (18 ml) sa mieša cez noc pri teplote okolia. Zmes sa potom naleje na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa etylacetátom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok trituruje s éterom, filtruje sa, suší sa vo vákuu a získa sa 7-([-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmetoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (478 mg, 68 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,4 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,85 (d, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 1H); 2,42 (s, 3H); 2,7 - 2,9 (široký s, 2H); 3,95 - 4,05 (m, 2H); 4,1 (d, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,35 - 7,4 (m, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
MS (ESI): 489 (MH)+.
Elementárna analýza: C28H32N4O4
Nájdené: C, 68,7; H, 6,7; N, 11,3
Vypočítané: C, 68,6; H, 6,6; N, 11,5 %
Príklad 91
K suspenzii 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (124 mg, 0,32 mmol) v metylénchloride (2,5 ml) sa po častiach pridá trifenylfosfín (179 mg, 0,628 mmol), l-(2-hydroxyetyl)pyrolidín (75 mg, 0,65 mmol) a diizopropylazodikarboxylát (134 μΐ, 0,68 mmol). Po miešaní cez noc pri teplote okolia sa zmes naleje na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa zmesou etylacetát/metylénchlorid (1/1) a potom zmesou etylacetát/metylénchlorid/metanol (4/5/1) a zmesou metylénchlorid/metanol (9/1). Po odstránení rozpúšťadla sa pevná látka trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-pyrolidin-l-yl)etoxy)chinazolín (51 mg, 37 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdJ 1,6 - 1,75 (m, 4H); 2,12 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,52 (široký s, 4H); 3,85 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 8,43 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
K roztoku 2,3-dimetyl-5-metoxyindolu (175 mg, 1 mmol) (J. Chem. Soc. 1957, 3175 - 3180) v metyléne (5 ml), ochladenom na teplotu -60 °C, sa po kvapkách pridá bromid boritý (210 μΐ, 2,2 mmol). Po skončení pridávania sa zmes zahreje na teplotu miestnosti a 1 hodinu sa mieša. Pridá sa voda a pH sa upraví na 6 s 2N hydroxidom sodným. Zmes sa extrahuje etyiacetátom, organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Získa sa tak 2,3-dimetyl-5-hydroxyindol (124 mg, 77 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,1 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 6,5 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,45 (s, 1H).
Pod dusíkom sa k roztoku 2,3-dimetyl-5-hydroxyindolu (643 mg, 4 mmol) v DMF (10 ml) pridá uhličitan draselný (690 mg, 5 mmol). Po 15 minútovom miešaní pri teplote okolia sa pridá 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolín (1 g, 3,33 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 1). Zmes sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 90 °C a potom 30 minút pri teplote 95 °C. Po ochladení sa zmes naleje do vody (100 ml), ochladenej na teplotu 5 °C. Zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou a éterom, suší sa vo vákuu a získa sa 7-benzyloxy-4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (1,4 g, 95 %).
*H NMR spektrum: (DMSOde) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35 - 7,6 (m, 6H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Roztok 7-benzyloxy-4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxychinazolínu (2 g, 4,7 mmol) v DMF (120 ml), obsahujúci formiát amónny (11 g, 174 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (200 mg) sa 2,5-hodiny mieša pri teplote okolia. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s éterom a pevná látka sa filtruje, premyje sa vodou a éterom, pri teplote 50 °C sa suší vo vákuu a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-55 -yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (1,1 g, 69 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,1 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,85 (dd, 1H); 7,2 (široký s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
Príklady 92 - 106
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 91, reaguje vhodný alkohol so 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínom (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 91) a získajú sa zlúčeniny uvedené v tabuľke VII.
Tabuľka VII
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [MH]+ R HPLC* RT (min.) Pozn.
92 91 65 431 N— - a
93 78 55 438 ! O - b
94 34 27 435 - c
95 39 33 407 / 0 - d
96 58 44 449 O N—K \0 - e
97 58 47 421 \ N—\ / '_ O - f
98 85 66 447 0 K - g
99 24 18 447 H. - h
100 110 82 461 O O - i
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [MH]+ R HPLC* RT (min.) Pozn.
101 9 7 447 x—0 - j
102 81 62 463 O N-Λ, o Vy 3,4 k
103 75 57 451 1 MeCr > - 1
104 96 65 511 O''SCZ/N—\/° - m
105 103 78 457 0 - n
106 64 49 456 □í? - 0
Podmienky HPLC 2) ako je opísané skôr
a) 4-(2,3-DlMetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (124 mg) reaguje s 2-(1//-1,2,4-triazo 1-1-yl)etanolom (74 mg) (Ann. Phar. Fr. 1977, 35, 503 - 508) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7(2-(1//-1,2,4-triazol-1 -yl) etoxy)chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,10 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 4,52 (m, 2H); 4,55 - 4,65 (m, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,58 (s, 1H).
b) 4-(2,3-Dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (124 mg) reaguje s 2-(2-metoxyetoxy)etanolom (78 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)-chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOde) 2,14 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,9 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
c) 4-(2,3-Dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (97 mg) reaguje s N,N-dietyletanolamínom (68 mg) a získa sa 7-(2-(N,N-dietylamino)etoxy)-4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,05 (t, 6H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,6 - 2,7 (m, 4H); 2,92 (široký s, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
d) 4-(2,3-Dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (97 mg) reaguje s N,N-dimetyletanolamínom (52 mg) a získa sa 7-(2-(N,N-dimetylamino)etoxy)-4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 9H); 2,85 (široký s, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,87 (dd, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
e) 4-(2,3-Dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (97 mg) reaguje so 4-(2-hydroxyetyl)morfolínom (59 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-morfolinoetoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,25 - 3,4 (m, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,7 - 3,8 (m, 4H); 4,0 až 4,1 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 6,95 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
f) 4-(2,3-Dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (97 mg) reaguje s 3-(N,N-dimetvlamino)propan-l-olom (60 mg) a získa sa 7-(3-(N,N-dimetylamino)propoxy)-4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 - 2, 05 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,2 (s, 6H); 2,35 (s, 3H); 2,45 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
g) 4-(2,3-Dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (97 mg) reaguje s l-(2-hydroxyetyl)-2-pyrolidínom (75 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(2-oxopyrolidin-l-yl)etoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,05 (m, 4H); 2,15 (s, 3H); 2,25 (t, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,65 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,9 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
h) 4-(2,3-Dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (97 mg) reaguje s 2-(2-hydroxyetyl)piperidínom (75 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(piperidin-2-yl)-etoxy)chinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,0 - 1,15 (m, 1 H); 1,25 - 1,4 (m, 2H); 1,5 (široký s, 1H); 1,65 (d, 1H); 1,7 až 1,8 (m, 1H); 1,8 - 1,9 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,5 (d, 1H); 2,6 - 2,7 (m, 1H); 2,9 - 3,0 (m, 1H); 4,0 (s, 3H); 4,2 - 4,35 (m, 2H); 6,88 (dd, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
SK 288138 Β6
i) 4-(2,3-Dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (97 mg) reaguje s l-(2-hydroxyetyl)pyrolidin-2,5-diónom (83 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-7-(2-(2,5-dioxopyrolidin-l-yl)etoxy)-6-metoxychinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,12 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,68 (s, 4H); 3,85 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,88 (dd, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
j) 4-(2,3-Dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (97 mg) reaguje s 1-mety 1-3-piperidínmetanolom (75 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-3-ylmetoxy)chinazolín.
k) 4-(2,3-Dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (97 mg) reaguje so 4-(3-hydroxypropyl)morfolínom (75 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 60) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,95 - 2,05 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,42 (široký s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,6 (m, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,85 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H);
8,5 (s, 1H).
l) 4-(2,3-Dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (97 mg) reaguje s 2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etanolom (77 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 59) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOdŔ) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 6H); 2,65 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
m) 4-(2,3-Dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (97 mg) reaguje s 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-l-propanolom (112 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 5) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-7-(3-(l,l-dioxotiomorfolino)propoxy)-6-metoxychinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,95 - 2,05 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (široký s, 4H); 3,15 (široký s, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
n) 4-(2,3-Dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (97 mg) reaguje s 2-(4-pyridyloxy)etanolom (81 mg) (J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)etoxy)chinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,55 (m, 2H); 4,6 (m, 2H); 6,88 (dd, 1H); 7,08 (d, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,42 (d, 2H); 8,5 (s, 1H); 10,78 (s, 1H).
o) 4-(2,3-Dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (97 mg) reaguje s 3-(metylsulfonyl)-l-propanolom (80 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 50) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8 - 1,9 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,25 - 2,35 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,0 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H);
7,7 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
Príklad 107
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 91, reaguje 7-hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (89 mg) s 2-(2-metoxyetyl)etanolom (70 mg) a získa sa 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)chinazolín (50 mg, 42 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,3 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,58 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (široký s, 2H); 7,47 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS (ESI): 410 (MH)+.
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Zmes 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (3 g, 10 mmol) (pripravená podľa postupu na prípravu východiskového produktu v príklade 1), 5-hydroxyindolu (1,46 g, 11 mmol) v DMF (30 ml), obsahujúca uhličitan draselný (2,75 g, 20 mmol), sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 95 °C. Po ochladení sa zmes naleje do vody (100 ml). Zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou a vo vákuu sa pri teplote 50 °C suší nad oxidom fosforečným. Pevná látka sa trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 7-benzyloxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (3,5 g, 88 %).
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 4,02 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4 - 7,6 (m, 9H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,23 (s, 1H).
MS (ESI): 398 (MH)'.
Roztok 7-benzyloxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolínu (8 g, 20 mmol) v DMF (50 ml) a metylénchloride (100 ml), obsahujúci 10 % paládia na aktívnom uhlí (2 g), sa hydrogenizuje pri tlaku 0,18 MPa, pokiaľ sa nezastaví sorpcia vodíka. Roztok sa filtruje, katalyzátor sa premyje DMF a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním metylénchloridom a potom zmesou metylénchlorid/metanol (95/5 a 90/10). Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok trituruje s éterom, filtruje sa, suší sa vo vákuu a získa sa 7-hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (2,7 g, 44 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H); 6,46 (s, 1H); 7,01 (dd, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,4 - 7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 5 1H); 8,41 (s, 1H).
Príklady 108-118
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 107, reaguje vhodný alkohol so 7-hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolínom (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 107) a získajú sa zlúčeniny uvedené, v tabuľke VIII.
Tabuľka VIII
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [MH]+ R Pozn.
108 53 49 407 r
109 14 13 379 XNX^0 s
110 55 48 393 \ 0 i
111 27 23 405 u
112 58 47 421 _^N— O V
113 63 52 419 H U w
114 64 53 419 CK0 x
115 106 84 435 / \ O N—\ O \... / \ / y
116 76 62 423 1 O Z
117 113 81 483 o. • S N—, o aa
SK 288138 Β6
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [MH]+ R Pozn.
118 24 19 429 (/V O bb
r) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (89 mg) reaguje s N,N-dietyletanolamínom (68 mg) a získa sa 7-(2-(N,N-dietylamino)etoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín.
s) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (89 mg) reaguje s N,N-dimetyletanolamínom (52 mg) a získa sa 7-(2-(N,N-dimetylamino)etoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 2,3 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (s, 3H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4 až 7,5 (m, 4H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
t) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazoIín (89 mg) reaguje s 3-(N,N-dimetylamino)propan-l-olom (60 mg) a získa sa 7-(3-(N,N-dimetylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,9 - 2,05 (m, 2H); 2,21 (s, 6H); 2,45 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,47 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,35 - 7,4 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
u) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (89 mg) reaguje s (2S)-2-(hydroxymetyl)-l-metylpyrolidínom (67 mg) a získa sa (25)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(l-metylpyrolidin-2-yl)chinazolín.
v) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (89 mg) reaguje s 3-(N,N-dietylamino)-l-propanolom (76 mg) a získa sa 7-(3-(N,N-dietylamino)propoxy)-4-indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,95 (t, 6H); 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,5 (m, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,48 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,42 - 7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
w) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (89 mg) reaguje s 2-(2-hydroxyetyl)piperidínom (75 mg) a získa sa 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(piperidin-2-yl)etoxy)chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOdg6 1,45 - 1,75 (m, 3H); 1,75 - 1,85 (m, 2H); 2,0 - 2,1 (m, 1H); 2,1 - 2,2 (m, 1H);
2.25 - 2,35 (m, 1H); 2,95 (t, 1H); 3,3 - 3,4 (m, 2H); 4,1 (d, 3H); 4,4 - 4,5 (m, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,45 - 7,6 (m, 4H); 7,75 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
x) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (89 mg) reaguje s l-(2-hydroxyetyl)piperidínom (75 mg) a získa sa 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(piperidin-l-yl)etoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,1 - 1,3 (m, 1H); 1,35 - 1,5 (m, 1H); 1,65 - 1,8 (m, 2H); 1,8 - 1,9 (m, 2H); 3,1 (t, 2H); 3,6 (d, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 6,5 (d, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 - 7,55 (m, 2H); 7,61 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 9,0 (m, 1H).
y) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (89 mg) reaguje so 4-(3-hydroxypropyl)morfolínom (84 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 60) a získa sa 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,9 - 2,1 (m, 2H); 2,4 (široký s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3 H); 4,25 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,4 - 7,45 (m, 2H); 7,47 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
z) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (89 mg) reaguje s 2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etanolom (77 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 59) a získa sa 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etoxy)chinazolín.
’H NMR spektrum: (DMSOcU) 2,35 (s, 3H); 2,65 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 4,0 (s, 3H);
4,3 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,4 - 7,5 (m, 4H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
aa) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (89 mg) reaguje s 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-l-propanolom (112 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 5) a získa sa 7-(3-( 1,1 -dioxotiomorfolino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 2,0 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,9 (široký s, 4H); 3,15 (široký s, 4H); 4,0 (s, 3H);
4.25 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,35 - 7,5 (m, 4H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
bb) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (89 mg) reaguje s 2-(4-pyridyloxy)etanolom (81 mg) (J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1987, 12, 1867) a získa sa 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)etoxy)chinazolín.
Príklad 119
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolínu (200 mg, 0,59 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 67), 6-hydroxyindolu (96 mg, 0,715 mmol) v DMF (3 ml), obsahujúci uhličitan draselný (291 mg, 0,894 mmol), sa zahrieva 4 hodiny pri teplote 90 °C. Po ochladení sa zmes zriedi vodou, zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu. Pevná látka sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (90/10, potom sa zvyšuje na 50/50) a získa sa 4-(indol-6-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (240 mg, 93 %).
'H NMR spektrum: (DMSOdf,) 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,45 - 1,55 (m, 4H); 1,9 - 2,05 (m, 2H); 2,3 - 2,4 (m, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 - 7,40 (m, 2H); 7,55 - 7,65 (m, 2H); 8,5 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H28N4O3.0,4 H2O
Nájdené: C, 68,4; H, 6,4; N, 12,8
Vypočítané: C, 68,3; H, 6,6; N, 12,7 %
Príklad 120
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolínu (200 mg, 0,6 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 50) a 6-hydroxyindolu (97 mg, 0,73 mmol) v DMF (3 ml), obsahujúci uhličitan draselný (125 mg, 0,91 mmol), sa zahrieva 2,5-hodiny pri teplote 90 °C. Po ochladení sa pridá voda. Zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 4-(indol-6-yloxy)-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín (130 mg, 50 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,2 - 2,35 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,3 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,48 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (2s, 2H); 7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,9 (d, 1H).
MS (ESI): 428 (MH)+.
Elementárna analýza: C2iH21N3O5S . 1,1 H2O
Nájdené: C, 56,2; H, 4,9; N, 9,3
Vypočítané: C, 56,4; H, 5,2; N, 9,4 %
Príklad 121
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 120, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (200 mg, 0,59 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 1) so 6-hydroxyindolom (95 mg, 0,71 mmol) a získa sa 4-(indol-6-yloxy)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (155 mg, 60 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdf,) 1,95 - 2,05 (m, 2H); 2,4 (široký s, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 6,93 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (široký s, 2H); 7,6 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,5 (s, 1H). MS (ESI): 435 (MH)+.
Elementárna analýza: C24H26N4O4. 1,6 H2O
Nájdené: C, 62,0; H, 6,2; N, 12,1
Vypočítané: C, 62,2; H, 6,4; N, 12,2 %
Príklad 122
Suspenzia 7-( 1 -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmetoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (150 mg, 0,31 mmol) (pripravená podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 90) v metylénchloride (2 ml) a TFA (1,5 ml) sa 1 hodinu mieša pri teplote okolia. Po odstránení prchavých látok vo vákuu sa zvyšok azeotropuje toluénom. Zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu a vodná vrstva sa upraví na pH 11. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa éterom, suší sa vo vákuu a získa sa 4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (80 mg, 67 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD) 1,5 - 1,65 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,15 - 2,3 (m, 1H); 2,4 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 3,38 (d, 2H); 4,2 (d, 2H); 6,2 (s, 0,5H, čiastočne premenený); 6,9 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,58 (dd, 1H); 8,5 (d, 1H); 9,1 (s, 1H).
MS (ESI): 389 (MH)+.
Elementárna analýza: C23H24N4O2.0,2 H2O . 0,12 CH2C12
Nájdené: C, 68,9; H, 6,2; N, 13,7
Vypočítané: C, 69,0; H, 6,2; N, 13,9 %
Príklad 123
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 71, reaguje 4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (150 mg, 0,386 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 122) s metoxyacetaldehydom (83 mg, 0,772 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 71) a získa sa 7-(l-(2-metoxyetyl) piperidin-4-ylmetoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (80 mg, 4 6 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,3 - 1,42 (m, 2H); 1,7 - 1, 9 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,48 (t, 2H); 2,92 (d, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,42 (t, 2H); 4,05 (d, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H);
7,35 (s, 1H); 7,37 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)+.
SK 288138 Β6
Elementárna analýza: C26H30N4O3.0, 5 H2O
Nájdené: C, 68,4; H, 6,7; N, 12,2
Vypočítané: C, 68,6; H, 6,9; N, 12,3 %
Príklad 124
Dietylazodikarboxylát (117 mg, 0,67 mmol) sa po častiach pridá k roztoku 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (120 mg, 0,37 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 49) a 3-(etylsulfonyl)-l-propanolu (74 mg, 0,48 mmol) v metylénchloride (3,5 ml) a trifenylfosfíne (176 mg, 0,67 mmol). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote okolia sa zvyšok naleje na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa zmesou etylacetát/metylénchlorid (1/1) a potom zmesou metylénchlorid/metanol (97/3, potom 95/5). Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa potom trituruje s éterom, filtruje sa a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 7-(3-etylsulfonyl)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (93 mg, 55 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 2,4 (s,3H); 3,2 (q, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (s, 3H);
4,35 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7, 62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS (ESI): 456 (MH)+.
Elementárna analýza: C23H25N3O5S
Nájdené: C, 60,3; H, 5,6; N, 9,2
Vypočítané: C, 60,6; H, 5,5; N, 9,2 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Roztok etyltiopropanolu (1,2 g, 10 mmol) v metylénchloride (30 ml), obsahujúci kyselinu 3-chlórperoxybenzoovú (5 g, 20 mmol), sa mieša 30 minút pri teplote okolia. Zrazenina sa filtruje, premyje sa metylénchloridom a filtrát sa naleje do kolóny oxidu hliničitého a eluuje sa metylénchloridom a potom zmesou metylénchlorid/metanol (95/5 a 90/10). Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa potom rozpustí v metylénchloride, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Získa sa tak 3-(etylsulfonyl)-l-propanol (1,05 g, 69 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H); 1,75 - 1,9 (m, 2H); 3,0 - 3,2 (m, 4H); 3,5 (q, 2H); 4,7 (t, 1H).
MS (ESI): 153 (MH)+.
Príklad 125
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 124, reaguje 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (120 mg, 0,36 mol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 91) s 3-(etylsulfonyl)-l-propanolom (71 mg, 0,46 mol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 124) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-7-(3-etylsulfonylpropoxy)-6-metoxychinazolín (96 mg, 57 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,2 - 2,3 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,2 (q, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H);
7, 63 (s, 1H); 8,51 (s, 1H).
Elementárna analýza: C24H27N3O5S . 0,4 H2O
Nájdené: C, 60,0; H, 6,0; N, 8,8
Vypočítané: C, 60,5; H, 5,9; N, 8,8 %
Príklad 126
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 124, reaguje cez noc 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (128 mg, 0,4 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 49) so 4-(2-hydroxyetyl)-(l-?erc-butoxykarbonyl)piperidínom (119 mg, 0,52 mmol) a získa sa
7-(2-( l-Zerc-butoxykarbonylpiperidín-4-yl)etoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (34 mg, 16 %). *H NMR spektrum: (DMSOd«) 1,05 - 1,2 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,62 - 1,85 (m, 5H); 2,42 (s, 3H); 2,62 - 2,82 (m, 2H); 3,9 - 4,0 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,17 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS (ESI): 533 (MH)+.
Elementárna analýza: C30H36N4O5
Nájdené: C, 67,8; H, 6,9; N, 10,5
Vypočítané: C, 67,7; H, 6,8; N, 10,5 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Roztok 4-(2-hydroxyetyl)pyridínu (1,8 g, 14,6 mol) v kyseline octovej (15 ml), obsahujúci oxid platiny (200 mg), sa hydrogenizuje 20 hodín za tlaku 0,33 až 0,40 MPa. Po filtrácii sa filtrát odparí a dvakrát sa azeotropuje toluénom. Zvyšok sa trituruje s 2N hydroxidom sodným a pridá sa pevný hydroxid sodný, aby došlo k úprave pH na 13. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa metylénchloridom a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 2-(piperidin-4-yl)-l-etanol (860 mg, 46 %).
SK 288138 Β6 'H NMR spektrum: (DMSOcU CF3COOD) 1,3 - 1,5 (m, 4H); 1,6 - 1,7 (m, 1H); 1,7 - 1,9 (d, 2H); 1,75 (t, 2H); 3,25 (d, 2H); 3,55 (t, 2H).
Roztok 2-(piperidin-4-yl)-l-etanolu (830 mg, 6,4 mmol) v DMF (5 ml), obsahujúci anhydrid ŕerc-butyldikarbonátu (1,4 g, 6,4 mmol), sa mieša 48 hodín pri teplote okolia. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi éter a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa (MgSO4), odparí sa a získa sa 4-(2-hydroxyetyl)-(l-/erc-butoxykarbonyl)piperidín (1 g, 68 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd«) 0,9-1,1 (m, 2H); 1,3-1,6 (m, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,6 (d, 2H); 2,5 - 2,8 (široký s, 2H); 3,45 (dd, 2H); 3,9 (d, 2H); 4, 35 (t, 1H).
Príklad 127
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 121, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (160 mg, 0,47 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 1) so 6-hydroxy-2-metylindolom (84 mg, 0,57 mol) (Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-6-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (157 mg, 73 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,25 - 2,35 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H2gN4O4.0,2 H2O
Nájdené: C, 66,4; H, 6,4; N, 12,4
Vypočítané: C, 66,4; H, 6,3; N, 12,4 %
Príklad 128
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný pre syntézu 4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmetoxy)chinazolínu (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 122), sa použije 7-(2-( 1-zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)etoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (400 mg, 0,75 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 126) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidin-4-yl)etoxy)chinazolín (284 mg, 87 %).
‘R *H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,3 - 1,5 (m, 2H); 1,8 - 2,0 (m, 5H); 2,4 (s, 3H); 2,9 (t, 2H);
3.3 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 9,1 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)+.
Príklad 129
Dietylazodikarboxylát (65 μΐ, 0,4 mmol) sa po častiach pridá k suspenzii 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (68 mg, 0,2 mmol), trifenylfosfinu (107 mg, 0,4 mmol), (£)-4-(pyrolidin-l-yl)but-2-en-l-olu (40 mg, 0,28 mmol) v DMF (0,4 ml) a dichlórmetánu (1,5 ml), ochladenej na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu okolia a potom sa mieša cez noc. Zmes sa naleje na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa metylénchloridom a potom zmesou metylénchlorid/metanol (98/2) a zmesou metylénchlorid/3N amoniak v metanole (95/5 a 90/10) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-((£)-4-(pyrolidin-l-yl)but-2-en-l-yloxy)chinazolín (51 mg, 55 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,6-1,7 (m, 4H); 2,15 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 2,4 (široký s, 4H); 3,1 (d, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,7 (d, 2H); 5,8 - 6,0 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,87 (s, 1H);
8.3 (s, 1H); 9,4 (s, 1H); 10,62 (s, 1H).
MS (ESI): 458 (MH)+.
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Tionylchlorid (9,3 ml, 128 mmol) sa po častiach pridá k miešanému roztoku 2-butín-l,4-diolu (10 g, 116 mmol) v toluéne (15 ml) a pyridíne (10,3 ml), ochladenému na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša 3,5-hodiny pri teplote okolia a potom sa naleje do vody. Zmes sa extrahuje éterom, organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom soľankou, suší sa (MgSO4) a prchavé látky sa odstránia odparením. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou petroléter/éter (7/3) a získa sa 4-chlórbut-2-in-l-ol (4,74 g, 39 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,68 (t, 1H); 4,18 (d, 2H); 4,33 (d, 2H).
Pyrolidin (7,8 ml, 94 mmol) sa po kvapkách pridá k roztoku 4-chlórbut-2-in-l-olu (4,74 g, 45 mmol) v toluéne (40 ml) a zmes sa mieša a zahrieva pri teplote 60 °C 1 hodinu. Prchavé látky sa odstránia odparením a zvyšok sa čistí chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (96/4) a získa sa 4-(pyrolidin-l-yl)but-2-in-1 -ol (4,3 g, 69 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,82 (t, 4H); 2,63 (t, 4H); 3,44 (t, 2H); 4,29 (t, 2H).
SK 288138 Β6
Roztok 4-(pyrolidin-l-yl)but-2-in-l-olu (4,3 g, 31 mmol) v THF (20 ml) sa po kvapkách pridá k suspenzii lítiumalumíniumhydridu (2,35 g, 62 mmol) v bezvodom THF (8 ml) a zmes sa mieša a zahrieva 2 hodiny pri teplote 60 °C. Zmes sa ochladí na teplotu 5 °C a po kvapkách sa pridá 2M vodný roztok hydroxidu sodného (28 ml). Výsledná suspenzia sa filtruje a prchavé látky sa z filtrátu odstránia odparením. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa rozpustí v zmesi metylénchlorid/etylacetát, suší sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide hlinitom eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (97/3) a získa sa (£)-4-(pyrolidin-l-yl)but-2-en-l-ol (3,09 g, 70 %).
*H NMR spektrum: (CDClj) 1,82 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 4,13 (s, 2H); 5,84 (m, 2H).
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-benzyloxychinazolínu (7 g, 23 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 1) a 5-amino-2,3-dimetylindolu (4,5 g, 28 mmol) v izopropanole (90 ml), obsahujúci 6,2 N chlorovodík v izopropanole (380 μΐ), sa zahrieva 3 hodiny pri spätnom toku a cez noc sa mieša pri teplote okolia. Zmes sa trituruje s éterom a pevná látka sa filtruje, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 7-benzyloxy-4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín (10,5 g, kvánt.). ‘H NMR spektrum: (DMSOds) 2,16 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,2 (d, IH); 7,32 (d, IH);
7,35 - 7,55 (m, 7H); 8,2 (s, IH); 8,7 (s, IH); 10,9 (s, IH); 11,15 (s, IH).
MS (ESI): 425 (MH)+.
Formiát amónny (20 g, 326 mmol) a 10 % paládium na uhlí (1 g) sa pridajú k roztoku 7-benzyloxy-4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxychinazolínu (10 g, 22 mmol) v DMF (100 ml) a metanolu (300 ml). Po 3 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa pridá vodný amoniak (120 ml). Zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s etylacetátom a éterom, filtruje sa, suší sa vo vákuu a čistí sa stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metanol/metylénchlorid (5/95, potom 10/90) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (5,5 g, 75 %).
*H NMR spektrum: (DMSOds) 2,2 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,0 (s, IH); 7,22 (d, IH); 7,3 (d, IH); 7,55 (s, IH); 7,85 (s, IH); 8,28 (s, IH); 9,35 (s, IH); 10,2 (široký s, IH); 10,62 (s, IH).
MS (ESI): 335 (MH)+.
Príklady 130 až 145
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 129, reaguje 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (68 mg, 0,2 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 129) s vhodným alkoholom a získajú sa zlúčeniny opísané v tabuľke IX.
Tabuľka IX
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % [MH]+ MS-ESI R Pozn.
130 10 11 458 ,N. ŕ Ν=ς o a
131 63 69 450 1 t b
132 5 6 443 1 tí /Γ'^θ c
133 35 36 475 i r d
SK 288138 Β6
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % [MH]+ MS-ESI R Pozn.
134 53 51 510 0- / ' 'S 0 ó’ e
135 56 58 469 nQ~nL·, c· f
136 4 4,6 415 g
137 29 35 406 / h
138 49 56 432 i
139 8 8,6 481 ΜβΟ'^Χ^'Ί L-o -N j
140 15 15 477 k
141 38 42 446 O-V0 1
142 69 72 470 N 'p—N N—''-Λ O m
143 21 21 492 O Lo n
144 36 40 440 N=\\ V/ \-0 o
145 31 33 460 P
a) 4-(2,3-Dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 3-(5-metyl-[l,2,4]-triazol-l-yl)propan-l-olom (40 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(3-(5-metyl-1 H[ 1,2,4]-triazol-1 -yl)propoxy)chinazolín.
Východiskový materiál sa pripraví takto:
1,2,4-Triazol (13,8 g, 200 mmol) sa pod argónom pridá k roztoku etoxidu sodného (čerstvo pripravený zo sodíka (4,6 g) a etanolu (250 ml)). Po úplnom rozpustení sa po kvapkách pridá 3-brómpropan-l-ol (18 ml, 200 mmol). Zmes sa zahrieva 18 hodín pri spätnom toku a pevná látka sa filtruje a premyje sa etanolom. Fil10 trát sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (9/1) a získa sa 3-(l,2,4-triazol-l-yl)propan-l-ol (22,8 g, 90 %).
'H NMR spektrum: (CDC13) 2,12 (m, 2H); 2,6 (široký s, 1H); 3,65 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,1 (s, 1H).
K roztoku 3-(l,2,4-triazol-l-yl)propan-l-olu (7 g, 55 mmol) v DMF (70 ml) sa pridá najskôr /erc-butyl15 dimetylsilylchlorid (9,1 g, 60 mmol) a potom DMAP (336 mg, 2,7 mmol) a imidazol (4,5 g, 66 mmol). Po miešaní cez noc pri teplote okolia sa prchavé látky odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdeíí medzi vodu a zmes etylacetát/éter. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/éter (6/4) a získa sa 3-(fórc-butyldimetylsilyloxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)propán (11,1 g, 84 %).
MS EI: 242 (MH)+.
SK 288138 Β6 ‘H NMR spektrum: (CDC13) 0,25 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 2,05 (m, 2H); 3,52 (t, 2 H); 4,25 (t, 2H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H).
K roztoku 3-(7erc-butyldimetylsilyloxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)propánu (7 g, 29 mmol) v DMF (100 ml), ochladenému na teplotu -70 °C, sa v priebehu 45 minút pridá 2,5M n-butyllítium (17,4 ml). Po 90 minútovom miešaní pri teplote -70 °C sa pridá metyljodid (3,6 ml, 58 mmol). Po 2 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa zmes naleje do nasýteného chloridu amónneho. Zmes sa potom zriedi éterom a etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa najskôr tiosulfátom sodným a potom soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Tak sa získa 3-(íerc-butyldimetylsilyloxy)-l-(5-metyl-[l,2,4]-triazol-l-yl)propán (7,3 g, 98 %).
MS EI: 256 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (CDC13) 0,25 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 2,0 (s, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,52 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,72 (s, 1H).
K roztoku fluoridu amónneho (10,4 g, 280 mmol) v metanole (110 ml) sa pridá roztok 3-(/erobutyldimetylsilyloxy)-l-(5-metyl[l,2,4]-triazol-l-yl) propánu (7,2 g, 28 mmol) v metanole (30 ml). Zmes sa zahrieva 4,5-hodiny pri spätnom toku. Po ochladení sa pridá oxid kremičitý (100 g) a prchavé látky sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa prenesie na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa zmesou metylénchlorid/etylacetát (1/1) a potom zmesou metylénchlorid/metanol (9/1). Získa sa tak 3-(5-metyl-[l,2,4]-triazol-l-yl)propan-l-ol (3,65 g, 92 %).
MS (ESI): 142 (MH)+.
*H NMR spektrum: (CDC13) 2,05 (m, 2H); 2,5 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,8 (s, 1H).
b) 4-(2,3-Dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etanoíom (38 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 59) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 6H); 2,65 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H);
9,4 (s, 1H); 10,62 (s, 1H).
c) 4-(2,3-Dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-(l-metylimidazol-2-yl)etanolom (36 mg) (EP 06751112 Al) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(2-( 1 -metylimidazol-2-yl)etoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,2 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,45 (t, 2H); 6,8 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,4 (s, 1H); 10,62 (s, 1H).
d) 4-(2,3-Dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s l-(3-hydroxypropyl)-4-metylpiperazínom (45 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,15 (2s, 6H); 2,0 - 2,9 (m, 8H); 2,32 (s, 3H); 2,45 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,4 (s, 1H); 10,62 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
3-Brómpropan-l-ol (20 ml, 20 mmol) sa po kvapkách pridá k roztoku 1-metylpiperazínu (29 ml, 26 mmol) v etanole (200 ml). Pridá sa uhličitan draselný (83 g, 60 mmol) a zmes sa zahrieva 20 hodín pri spätnom toku. Po ochladení sa pevná látka filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa destiluje pod asi 0,2 mm Hg pri teplote v rozsahu 60 až 70 °C a získa sa l-(3-hydroxypropyl)-4-metylpiperazín (17 g, 53 %).
Ή NMR spektrum: (CDC13) 1,72 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,2 - 2,8 (m, 8H); 2,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 5,3 (široký s, 1H).
e) 4-(2,3-Dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-l-propanolom (55 mg) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 5) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7 -(3-( 1,1-dioxotiomorfolino)propoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd^) 1,9 - 2,0 (m, 2H); 2,5 (s, 9H); 2,65 (t, 2H); 2,9 (široký s, 4H); 3,15 (široký s, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,0 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,45 (s, 1H);
9.6 (s, 1H); 10,95 (s, 1H).
f) 4-(2,3-Dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etanolom (43 mg) (EP 0359389) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etoxy)chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,07 (s, 3H); 3,85 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,3 (t, 2H);
6.7 (d, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,15 (d, 2H); 8,3 (s, 1H); 9,4 (s, 1H); 10,65 (s, 1H).
g) 4-(2,3-Dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-fúránmetanolom (28 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(2-fúrylmetoxy)chinazolín.
h) 4-(2,3-Dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-N,N-dimetyletanolamínom (25 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(2-(N,N-dimetylamino)etoxy)chinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,25 (s, 6H); 2,32 (s, 3 H); 2,72 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H);
7,15 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,4 (s, 1H); 10,6 (s, 1H).
i) 4-(2,3-Dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s l-(2-hydroxyetyl)pyrolidínom (33 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(2-(pyrolidin-l-yl)etoxy)chinazolín.
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 - 1,75 (m, 4H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,55-2,65 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,4 (s, 1H); 10,62 (s, 1H).
j) 4-(2,3-Dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolin (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s trietylénglykolmonometyléterom (47 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(2-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)etoxy)chinazolín.
k) 4-(2,3-Dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 5,5-dimetyl-l,3-dioxán-2-etanolom (46 mg) a získa sa 7-(2-(5,5-dimetyl-l,3-dioxan-2-yl)etoxy)-4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOcU) 0,7 (s, 3H); 1,15 (s, 3H); 2,05 - 2,1 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 2,6 (s, 3H); 3,42 (d, 2H); 3,57 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 4,7 (t, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,0 (dd, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 9,6 (s, 1H); 10,95 (s, 1H).
l) 4-(2,3-Dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s l-(2-hydroxyetyljpiperidínom (37 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(2-piperidínetoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,45 - 1,6 (m, 4H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,45 (široký s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,4 (s, 1H); 10,62 (s, 1H).
m) 4-(2,3-Dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-(N-metyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)etanolom (44 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)etoxy)chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,1 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 3,95 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 6,85 (dd, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,9 (d, 1H); 9,4 (s, 1H); 10, 62 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Roztok 4-bróm-3,6-dichlórpyridazínu (1,11 g, 5 mmol) (J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1974, 696) a 2-(metylamino)etanolu (0,75 g, 10 mmol) v izopropanole (10 ml) sa zahrieva 30 minút pri spätnom toku. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu a vodná vrstva sa upraví na pH 9 pevným uhličitanom draselným. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou, suší sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa trituruje s éterom, odoberie sa fdtráciou a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 2-(N-(3,6-dichlórpyridazin-4-yl)-N-metylamino)etanol (1 g, 90 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 2,1 (široký s, 1H); 3,09 (s, 3H); 3,71 (t, 2H); 3,93 (t, 2H); 6, 8 (s, 1H).
MS (ESI): 221 (MH)+.
Zmes 2-(N-(3,6-dichlórpyridazin-4-yl)-N-metylamino)etanolu (444 mg, 2 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora (150 mg) v etanole (15 ml), metanole (5 ml) a vodnom amoniaku (15 ml) sa mieša za tlaku 0,3 MPa 4 hodiny pod vodíkom. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni odparením. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, nerozpustný materiál sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni odparením. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na neutrálnom oxide hlinitom eluovaním zmesou metyíénchlorid/metanol (95/5, potom 90/10). Čistený produkt sa trituruje s petroléterom, pevný produkt sa odoberie filtráciou, suší sa vo vákuu a získa sa 2-(N-metyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)etanol (275 mg, 91 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 3,06 (s, 3H); 3,57 (t, 2H); 3,89 (t, 2H); 6,52 (dd, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,54 (d, 1H). MS (ESI): 153 (MH)+.
n) 4-(2,3-Dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 2-(2-morfolinoetoxy)etanolom (50 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(2-(2-morfolinoetoxy)etoxy)chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOcU) 2,18 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,35 - 2,45 (m, 4H); 2,45 - 2,5 (m, 2H); 3,5 - 3,55 (m, 4H); 3,65 (t, 2H); - 3,85 (m, 2H); 3,95 (s, 1H); 4,25 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,4 (s, 1H); 10,62 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
2-(2-Chlóretoxy)etanol (1,25 g, 10 mmol) sa pridá k zmesi morfolínu (2,58 g, 30 mmol) a uhličitanu draselného (5,5 g, 40 mmol) v acetonitrile (50 ml). Zmes sa zahrieva 6 hodín pri spätnom toku a potom sa 18 hodín mieša pri teplote okolia. Nerozpustné zložky sa odstránia filtráciou a prchavé látky sa z filtrátu odstránia odparením. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (95/5, potom 90/10, potom 80/20) a získa sa 2-(2-morfolinoetoxy)etanol (600 mg, 34 %).
‘H NMR spektrum: (CDC13) 2,5 (široký s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,6 - 3,85 (m, 10H).
MS (EI): 175 (M.)+.
o) 4-(2,3-Dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s 3-(2-hydroxyetyl)pyridínom (35 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(2-(3-pyridyl)etoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOdJ 2,15 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,45 (dd, 1H); 8,6 (s, 1H); 9,4 (s, 1H); 10, 68 (s, 1H).
p) 4-(2,3-Dimetylindol-5-ylamino)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (68 mg, 0,2 mmol) reaguje s l-(3-hydroxypropyl)pyrolidin-2-ónom (41 mg) a získa sa 4-(2,3-dimetylindol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(3-(2-oxopyrolidin-1 -y l)propoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,9 - 2,05 (m, 4H); 2,12 (s, 3H); 2,15 - 2,3 (m, 2H); 2,6 (s, 3H); 3,3 - 3,45 (m, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,0 (dd, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,45 (s, 1H);
8,45 (s, 1H); 9,6 (s, 1H); 10,95 (s, 1H).
Príklad 146
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 121, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-pyrolidinopropoxy)chinazolín (150 mg, 0,47 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 9) so 6-hydroxy-2-metylindolom (83 mg, 0,56 mol) (Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-6-yloxy)-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (170 mg, 85 %).
'H NMR spektrum: (DMSOdJ 1,65 - 1,8 (m, 4H); 1,95 - 2,05 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,5 (široký s, 1H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H);
8,5 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H28N4O3. 0,4 H2O
Nájdené: C, 68,3; H, 6,4; N, 12,8
Vypočítané: C, 68,3; H, 6,6; N, 12,7 %
Príklad 147
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 123, je použitý 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yl)etoxy)chinazolín (120 mg, 0,28 mmol) a získa sa 7-(2-(l-(2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)etoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (55 mg, 40 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,15 - 1,3 (m, 2H); 1,4 - 1,55 (m, 1H); 1,65 - 1,8 (m, 4H); 1,95 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,42 (t, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,42 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,5 9 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS (ESI): 491 (MH)+.
Elementárna analýza: C28H34N4O4. 1,3 H2O
Nájdené: C, 65,3; H, 7,1; N, 10,9
Vypočítané: C, 65,4; H, 7,2; N, 10,9 %
Príklad 148
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 120 alebo 121, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (160 mg, 0,48 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 1) s l,2-dimetyl-5-hydroxyindolom (92 mg, 0,57 mol) (Tetrahedron 1994, 50, 13433) a získa sa 4-(l,2-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (163 mg, 74 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOdó) 1,95 - 2,1 (m, 2H); 2,4 (široký s, 4H); 2,45 (s, 3H); 2,5 (t, 2H); 3,65 (t, 4H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS (ESI): 463 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H3oN404
Nájdené: C, 67,2; H, 6,5; N, 12,1
Vypočítané: C, 67,5; H, 6,5; N, 12,1 %
100
SK 288138 Β6
Príklad 149
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný v príklade 124, reaguje 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (2,3 g, 7,16 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 49) s (N-metyl-N-terc-butoxykarbonyl)etanolamínom (1,51 g, 8,6 mmol) a získa sa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-metyl-N-íerc-butoxykarbonylamino)etoxy)chinazolin(l,93 g, 56 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (s, 9H); 2,4 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,65 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H);
6,15 (s, 1H); 6,8 (dd, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS (ESI): 479 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H30N4O5S
Nájdené: C, 65,0; H, 6,4; N, 11,7
Vypočítané: C, 65,3; H, 6,3; N, 11,7 %
Príklad 150
Roztok 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-metyl-N-íerc-butoxykarbonylamino)etoxy)chinazolínu (550 mg, 1,15 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 149) v metylénchloride (10 ml), obsahujúci TFA (12 ml), sa 3 hodiny mieša pri teplote okolia. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa potom rozdelí medzi metylénchlorid a hydrogenuhličitan sodný. pH vodnej vrstvy sa upraví na 11 s 2N hydroxidom sodným. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-metylamino)etoxy)chinazolín (356 mg, 82 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdJ 2,4 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 2,9 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,0 (s, 1H).
MS (ESI): 379 (MH)+.
Elementárna analýza: C21H22N4O3.0,7 H2O
Nájdené: C, 64,6; H, 5,8; N, 14,2
Vypočítané: C, 64,5; H, 6,0; N, 14,3 %
Príklad 151
Zmes 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmetoxy)chinazolínu (419 mg, 1 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 70) v DMF (6 ml), obsahujúci chlóracetonitril (114 mg,
1,5 mmol), uhličitanu draselného (345 mg, 2,5 mmol) a jodidu draselného (50 mg, 0,3 mmol) sa mieša cez noc pri teplote okolia. Zmes sa naleje do vody a zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovom chromatografiou, eluovaním najskôr metylénchloridom a potom zmesou metylénchlorid/metanol (98/2 a 95/5). Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu. Získa sa tak 7((l-kyanometyl)piperidin-4-ylmetoxy)-6-metoxy-4-(2-metyl-indol-5-yloxy)chinazolín (304 mg, 66 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,6-1,8 (m, 2H); 2,05 - 2,2 (d, 2H); 2,2 - 2,3 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 3,2 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,22 (d, 2H); 4,6 (s, 2H); 6,2 (s, 0,5H, čiastočne zmenený); 6,9 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 9,1 (s, 1H).
MS (ESI): 458 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H27N5O3.0,2 H2O
Nájdené: C, 67,6; H, 6,1; N, 15,2
Vypočítané: C, 67,7; H, 6,0; N, 15,2 %
Príklad 152
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoxy)chinazolínu (360 mg, 1,0 mmol), uhličitanu draselného (215 mg, 1,56 mmol) a 5-hydroxyindolu (147 mg, 1,10 mmol) v DMF (8,0 ml) sa mieša 5 hodín pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním metanolom (2,5 až 5 %) v dichlórmetáne. Výsledná pevná látka sa rekryštalizuje z etylacetátu, filtruje sa a premyje sa dietyléterom. Získa sa tak4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(Ň-metyl-N-metylsulfonylamino)propoxy)chinazolín (77 mg, 17 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,07 (m, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 3,25 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 6,43 (široký s, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,41 (m, 3H); 7,59 (d, 1H); 8,48 (s, 1H); 11, 17 (s, 1H). MS (ESI): 457 (MH)+.
Elementárna analýza: C22H24N4O5S
Nájdené: C, 57,5; H, 5,3; N, 12,0
Vypočítané: C, 57,9; H, 5,3; N, 12,3 %
101
SK 288138 Β6
Východiskový materiál sa pripraví takto:
S použitím analogického postupu k tomu, ktorý je opísaný pre syntézu východiskového materiálu v príklade 5, sa podobnou cestou, ako sa pripravil 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín, pripraví 4-(bróm-2-fluórfenoxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín. Namiesto 4-chlór-2-fluórfenolu je tu použitý 4-bróm-2-fluórfenol.
Zmes 4-(4-bróm-2-fluórfenoxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (9,64 g, 26,4 mmol) a trifenylfosfmu (20,9 g, 79,8 mmol) v dichlórmetáne (240 mi) sa pod dusíkom mieša 30 minút pri teplote okolia. Pridá sa 3-(N-ŕerc-butoxykarbonyl)propanolamín (6,26 g, 35,8 mmol) a dietylazodikarboxylát (12,4 ml, 13,7 g, 78,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa potom odstráni odparením a zvyšok sa odoberie v acetonitrile (250 ml). Roztok sa koncentruje na polovicu pôvodného množstva a potom sa ochladí. Výsledná kryštalická pevná látka sa filtruje, premyje sa éterom a suší sa. Získa sa tak 4-(4-bróm-2-fluórfenoxy)-7-(3-(N-íerc-butoxykarbonylamino)propoxy)-6-metoxychinazolín (10,0 g, 73 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd«) 1,37 (s, 9H); 1,94 (t, 2H); 3,13 (q, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 6,89 (široký s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,43 - 7,53 (m, 2H); 7,57 (s, 1H); 7,78 (dd, 1H); 8,55 (s, 1H).
MS (ESI): 522 (MH)+.
Elementárna analýza: C23H25N3BrFO5
Nájdené: C, 52,1; H, 4,7; N, 7,9
Vypočítané: C, 52,3; H, 4,9; N, 8,0 %
4-(4-Bróm-2-fluórfenoxy)-7-(3-(N-zerc-butoxykarbonylamino)propoxy)-6-metoxychinazolín (5,46 g,
10,5 mmol) sa odoberie v kyseline trifluóroctovej (75 ml) a zahrieva sa 1,5-hodiny pri teplote 85 °C. Roztok sa ochladí a nadbytok kyseliny chlorovodíkovej sa odstráni odparením. Na zvyšok sa potom pôsobí vodným roztokom amoniaku (0,88), potom sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 150 ml) a filtruje sa cez fázu deliaceho papiera. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa 7-(3-aminopropoxy)-4-(4-bróm-2-fluórfenoxy)-6-metoxychinazolín (4,42 g, 100 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,87 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,50 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,78 (dd, 1H); 8,55 (s, 1H).
MS (ESI): 422 (MH)+.
Na roztok 7-(3-aminopropoxy)-4-(4-bróm-2-fluórfenoxy)-6-metoxychinazolínu (2,71 g, 6,4 mmol) a trietylamínu (1,1 ml, 0,80 g, 7,9 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa pôsobí roztokom metánsulfonylchloridu (0,53 ml, 0,79 g, 6,9 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) a potom sa pri teplote okolia mieša 18 hodín pod dusíkom. Dichlórmetán sa potom odstráni odparením a pridá sa THF (4 ml). Na výsledný roztok sa pôsobí nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (na pH 8), potom sa 30 minút prudko mieša, zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou a suší sa. Získa sa tak 4-(4-bróm-2-fluórfenoxy)-6-metoxy-7-(3-(N-metylsulfonylamino)propoxy)chinazolín (2,98 g, 93 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,01 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,06 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,56 (s, 1H); 7,78 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H).
MS (ESI): 500/502 (MH)+.
4-(4-Bróm-2-fluórfenoxy)-6-metoxy-7-(3-(N-metylsulfonylamino)propoxy)chinazolín (1,0 g, 2 mmol) sa odoberie v DMF (10 ml), pôsobí sa naňho hydridom sodným (60 % disperzie v minerálnom oleji, 0,11 g,
2,7 mmol) a 30 minút sa mieša pod dusíkom. Pridá sa metyljodid (0,16 ml, 2,6 mmol) a zmes sa mieša 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, zvyšok sa odoberie vo vode a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x x 30 ml). Organický roztok sa potom premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa do sucha. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním metanolom (z 2,5 na 5 %) v dichlórmetáne a získa sa 4-(4-bróm-2-fluór-fenoxy)-6-metoxy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoxy)chinazolín (0,86 g, 83 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,06 (m, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,87 (s, 3H); 3,24 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,78 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H).
MS (ESI): 514/516 (MH)’.
4-(4-Bróm-2-fluórfenoxy)-6-metoxy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoxy)chinazolín (4,70 g, 9,1 mmol) sa rozpustí v 2N vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej (85 ml) a 1 hodinu sa zahrieva pri spätnom toku. Po ochladení sa roztok opatrne naleje do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (na pH 8) a prudko sa mieša 30 minút. Výsledná zrazenina sa filtruje a suší. Filtračný koláč sa potom odoberie ako suspenzia v acetóne, filtruje sa, premyje sa dietyléterom a suší sa. Získa sa tak 6-metoxy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoxy)chinazolin-4-ón (3,23 g, 88 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,02 (m, 2H); 2,77 (s, 3H); 2,86 (s, 3H); 3,22 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,13 (t, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 12,02 (s, 1H).
MS (ESI): 342 (MH)+.
6-Metoxy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoxy)chinazolin-4-ón (2,24 g, 6,6 mmol) sa odoberie v tionylchloride (25 ml) a pôsobí sa naň DMF (5 kvapiek). Výsledný roztok sa potom mieša 1 hodinu pri spätnom toku a následne sa ochladí na teplotu okolia. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením a ná102
SK 288138 Β6 sledným azeotropovaním s toluénom (3x). Zvyšok sa alkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (na pH 8) a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa do sucha. Získa sa tak 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoxy)chinazolín (1,90 g, 80 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H); 2,78 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 3,24 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
MS (ESI): 360 (MH)+.
Príklad 153
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propopoxy)chinazolínu (360 mg, 1,00 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 152), uhličitanu draselného (215 mg, 1,56 mmol) a 5-hydroxy-2-metylindolu (162 mg, 1,10 mmol) v DMF (8,0 ml) sa 5 hodín mieša pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním metanolom (z 2,5 na 5 %) v dichlórmetáne. Výsledná pevná látka sa rekryštalizuje z etylacetátu, filtruje sa a premyje sa dietyléterom. Získa sa tak 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoxy) chinazolín (166 mg, 35 %).
'H NMR spektrum: (DMSOcU) 2,06 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 3,24 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,21 (t, 2H); 6,11 (široký s, 1H); 6,87 (dd, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,57 (s, 1H);
8,46 (s, 1H); 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 471 (MH)+.
Elementárna analýza: C23H26N4O5S
Nájdené: C, 58,3; H, 5,6; N, 11,7
Vypočítané: C, 58,7; H, 5,6; N, 11,9 %
Príklad 154
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoxy)chinazolínu (150 mg, 0,42 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 152), uhličitanu draselného (90 mg, 0,63 mmol) a 7-hydroxychinolínu (67 mg, 0,46 mmol) v DMF (5,0 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa odoberie v 2N vodnom roztoku hydroxidu sodného. Zrazenina sa odfiltruje, suší sa, odoberie sa v dichlórmetáne a roztok sa filtruje cez fázu deliaceho papiera. Filtrát sa potom odparí do sucha. Výsledná pevná látka sa rekryštalizuje z acetonitrilu, filtruje sa a premyje sa dietyléterom. Získa sa tak 6-metoxy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (122 mg, 63 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,09 (m, 2H); 2,79 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,26 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,54 (dd, 1H); 7,56 (dd, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,93 (dd, 1H).
MS (ESI): 469 (MH)+.
Elementárna analýza: C23H24N4O5S
Nájdené: C, 58,6; H, 5,1; N, 11,9
Vypočítané: C, 59,0; H, 5,2; N, 12,0 %
Príklad 155
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoxy)chinazolínu (150 mg, 0,42 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 152), uhličitanu draselného (90 mg, 0,63 mmol) a 7-hydroxy-4-metylchinolínu (71 mg, 0,46 mmol) (Chem. Berich. 1967, 100, 2077) v DMF (5,0 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. DMF rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa odoberie v 2N vodnom roztoku hydroxidu sodného. Zrazenina sa odfiltruje, suší sa, odoberie sa v dichlórmetáne a potom sa filtruje cez fázu deliaceho papiera. Roztok sa potom odparí do sucha. Výsledná pevná látka sa rekryštalizuje z acetonitrilu, filtruje sa, premyje sa dietyléterom a získa sa 6-metoxy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoxy)-4-(4-metylchinolin-7-yloxy)chinazolín (84 mg, 42 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOcU) 2,09 (m, 2H); 2,71 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 3,25 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,61 (dd, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,76 (d, 1H).
MS (ESI): 483 (MH)+.
Elementárna analýza: C24H26N4O5S
Nájdené: C, 59,1; H, 5,3; N, 11,5
Vypočítané: C, 59,1; H, 5,0; N, 12,0 %
103
Príklad 156
Zmes (7?,S)-4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)chinazolínu (90 mg, 0,28 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 7), uhličitanu draselného (60 mg, 0,44 mmol) a 7-hydroxy-4-trifluórmetylchinolínu (65 mg, 0,31 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed) Vol. 59, No. 4, pp, 408 - 411, 1993) v DMF (2 ml) sa 6 hodín mieša pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. DMF rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa odoberie v zmesi metanol/dichlórmetán (1/1) a preabsorbuje do oxidu kremičitého. Surová zmes sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol/0,880 vodný amoniak (95/5/1) a produkt sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa tak (R,S)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)-4-(4-trifluórmetylchinolin-7-yloxy)chinazolín (58 mg, 42 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOdg, 100 °C) 1,24 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,83 (m, 1H); 2,05 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,214 (s, 3H); 2,64 (dt, 1H); 2,84 (dd, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,18 (d, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,87 (dd, 1H); 7,96 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,25 (dd, 1H); 8,59 (s, 1H); 9,16 (d, 1H).
Elementárna analýza: C25H25N4F3O
Nájdené: C, 62,2; H, 5,1; N, 11,0
Vypočítané: C, 62,6; H, 5,1; N, 11,2 %
Príklad 157
Zmes (/?,S)-4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)chinazolínu (150 mg, 0,46 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 7), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mol) a 3-fluór-7-hydroxychinolínu (119 mg, 0,73 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a na zvyšok sa pôsobí l,0N vodným roztokom hydroxidu sodného (30 ml) a potom sa 30 minút mieša. Surová pevná látka sa odoberie filtráciou a premyje sa vodou. Výsledná pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne a filtruje sa cez fázu deliaceho papiera. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa tak (Ä,S)-4-(3-fluórchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)chinazolín (83 mg, 40 %).
'H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,11 (m, 1H); 1,50 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,84 (m, 3H); 2,10 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,62 (d, 1H); 2,83 (d, 1H); 4,00 (s, 1H); 4,08 (d, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,34 (dd, 1H); 8, 54 (s, 1H); 8, 97 (d, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H25N4FO3.0,2 H2O
Nájdené: C, 66,2; H, 5,6; N, 12,3
Vypočítané: C, 66,4; H, 5,7; N, 12,4 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
3-Fluór-7-metoxychinol-2(l//)-ón (300 mg, 1,55 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v Tetrahedron, Vol. 52, No. 9, pp. 3223 - 3228, 1996) sa rozpustí v tionylchloride (3 ml), pôsobí sa naň DMF (1 kvapka) a zahrieva sa 1 hodinu pri spätnom toku. Nadbytok tionylchloridu sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropuje toluénom (3x). Zvyšok sa alkalizuje na pH 8 nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylacetátom (3 x 20 ml). Organický roztok sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4), odparí sa do sucha a získa sa 2-chlór-3-fluór-7-metoxychinolín (320 mg, 97 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 3,95 (s, 3H); 7,25 (dd, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,78 (d, 1H).
MS (ESI): 212 (MH)+.
Zmes 2-chlór-3-fluór-7-metoxychinolínu (310 mg, 1,47 mmol), trietylamínu (310 mg, 0,4 ml, 3,07 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (50 mg) v suchom etanole (5 ml) sa mieša pod vodíkovým plynom 24 hodín pri teplote okolia. Zmes sa potom filtruje cez celit. Celit sa premyje metanolom a rozpúšťadlo sa zo spojených filtrátov odstráni odparením. Surový materiál sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 10 % etylacetátom v izohexáne a získa sa 3-fluór-7-metoxychinolín (130 mg, 54 %).
'H NMR spektrum: (CDC13) 3,96 (s, 3H); 7,24 (dd, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,73 (dd, 1H); 8,76 (d, 1H).
MS (ESI): 178 (MH)+.
3-Fluór-7-metoxychinolín (130 mg, 0,74 mmol) sa pod dusíkom odoberie v dichlórmetáne (2 ml) a pôsobí sa naň bromidom boritým (4 ml IM roztoku v dichlórmetáne). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote okolia a reakcia sa potom zastaví pomalým pridaním nadbytočného metanolu. Roztok sa mieša ďalšie 2 hodiny, potom sa odparí do sucha a získa sa 3-fluór-7-hydroxychinolín, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. MS (ESI): 164 (MH)+.
104
SK 288138 Β6
Príklad 158
Zmes (Ä,S)-4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)chinazolínu (240 mg, 0,75 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 7), uhličitanu draselného (160 mg,
1,16 mmol) a 3-fluór-7-hydroxy-2-metylchinolínu (150 mg, 0,85 mmol) v DMF (6 ml) sa 5 hodín mieša pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a na zvyšok sa potom pôsobí vodou a l,0N vodným roztokom hydroxidu sodného (30 ml) a potom sa 30 minút mieša. Surová pevná látka sa odoberie filtráciou a premyje sa vodou. Výsledná pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne a filtruje sa cez fázu deliaceho papiera. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa pevný zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa tak 4-(3-fluór-2-metylchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin3-yl)metoxy)chinazolín (71 mg, 21 %).
'H NMR spektrum: (DMSOde) 1,11 (m, 1H); 1,68 (m, 5H); 2,10 (m, 1H); 2,20 (s, 3H); 2,64 (m, 4H); 2,87 (d, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,53 (s, 1H).
MS (ESI): 463 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H27N4FO3.0,4 H2O Nájdené: C, 66,4; H, 6,1; N, 11,8 Vypočítané: C, 66,5; H, 6,0; N, 11,9 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
2- Chlór-3-fluór-7-metoxychinolín (210 mg, 1 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 157) v bezvodom THF (1 ml) sa pri teplote -78 °C pridá k zmesi bromidu med’ného (570 mg, 4 mmol) a metylmagnéziumbromidu (3,0M roztok v dietyléteri, 2,7 ml, 8 mmol) v bezvodom THF (20 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -78 °C, potom sa zahreje na teplotu okolia a následne sa mieša ďalších 18 hodín. Pridá sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a 5N vodný roztok hydroxidu sodného (pH 12) a produkt sa extrahuje etylacetátom (3x). Organický roztok sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4), odparí sa do sucha a získa sa 3-fluór-7-metoxy-2-metylchinolín (0, 17 g, 91 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 2,70 (d, 3H); 3,94 (s, 3H); 7,17 (dd, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,61 (m, 2H).
MS (ESI): 192 (MH)+.
3- Fluór-7-metoxy-2-metylchinolín (0,16 g, 0,85 mmol) sa pod dusíkom odoberie v dichlórmetáne a pôsobí sa naň roztokom bromidu boritého (4 ml, l,0M roztoku v dichlórmetáne, 4,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote okolia a potom nasleduje pomalé pridanie nadbytku metanolu. Roztok sa mieša ďalšie 2 hodiny, potom sa odparí do sucha a získa sa 3-fluór-7-hydroxy-2-metylchinolín, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
MS (ESI): 178 (MH)+.
Príklad 159
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolínu (400 mg, 1,19 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 67), uhličitanu draselného (255 mg, 1,84 mmol) a 7-hydroxychinolínu (180 mg, 1,32 mmol) v DMF (10 ml) sa mieša 4 hodiny pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Na výslednú zmes sa pôsobí l,0N vodným roztokom hydroxidu sodného (30 ml) a mieša sa 1 hodinu. Surová pevná látka sa odoberie filtráciou a premyje sa vodou. Výsledná pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne a filtruje sa cez fázu deliaceho papiera. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a získa sa pevný zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa tak 6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (0,27 g, 52 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,37 (m, 2H); 1,51 (m, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,32 (m, 4H); 2,42 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,91 (dd, 1H).
MS (ESI): 445 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H2gN4O3
Nájdené: C, 70,9; H, 6,3; N, 12,7
Vypočítané: C, 70,3; H, 6,3; N, 12,6 %
Príklad 160
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoxy)chinazolínu (360 mg, 1,00 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 152), uhličitanu draselného (215 mg, 1,56 mmol) a 2,3-dimetyl-5-hyaroxyindolu (177 mg, 1,10 mmol) (Árch. Pharm. 1972, 305, 159) v DMF (8,0 ml) sa mieša 5 hodín pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním metanolom (2,5 v dichlórmetáne). Výsledná pevná látka sa rekryštalizuje zo zmesi terc-butylmetyléter/acetonitril, filtruje
105 sa a premyje sa dietyléterom. Získa sa tak 4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoxy)chinazolín (201 mg, 52 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdé) 2,07 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 3,25 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 6,86 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 3,46 (s, 1H); 11,17 (s, 1H).
MS (ESI): 485 (MH)'.
Elementárna analýza: C24H28N4O5S
Nájdené: C, 59,5; H, 5,8; N, 11,4
Vypočítané: C, 59,5; H, 5,8; N, 11,6 %
Príklad 161
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (322 mg, 1,00 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 49), uhličitanu draselného (414 mg, 3,00 mmol) a epibrómhydrínu (274 mg, 2,00 mmol) v DMF sa mieša 2 hodiny pri teplote 60 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa odoberie v dichlórmetáne (10 ml). Na podiel (5 ml) tohto roztoku sa pôsobí morfolínom (48 μΐ, 0,6 mmol) a potom sa mieša 24 hodín pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, na roztok sa potom pôsobí vodou a 30 minút sa prudko mieša. Zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou a suší sa. Výsledná pevná látka sa mieša ako suspenzia v acetóne, filtruje sa, premyje sa dietyléterom, suší sa a získa sa 7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (127 mg, 27 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,38 (s, 3H); 2,45 (m, 6H); 3,57 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,03 - 4,14 (m, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 6,12 (s, 1H); 6,86 (dd, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,57 (s, 1H);
8,47 (s, 1H); 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 465 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H28N4O5.0,7 H2O
Nájdené: C, 62,7; H, 5,9; N, 11,5
Vypočítané: C, 62,9; H, 6,2; N, 11,7 %
Príklad 162
Zmes 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (100 mg, 0,27 mmol; a piperidínu (79 μΐ, 0,8 mmol) v DMF (4 ml) sa zahrieva 24 hodín pri teplote 70 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Pevná látka sa filtruje, premyje sa dietyléterom a suší sa. Získa sa tak 7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (80 mg, 65 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 (m, 2H); 1,51 (m, 4H); 2,39 (m, 9H); 3,96 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,21 (dd, 1H); 4,86 (široký s, 1H); 6,11 (s, 1H); 6,87 (dd, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 464 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H30N4O4. 0,4 H2O
Nájdené: C, 66,2; H, 6,4; N, 11,9
Vypočítané: C, 66,5; H, 6,6; N, 11,9 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (1,89 g, 5,90 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 49), uhličitanu draselného (2,43 g, 17,6 mmol) a epibrómhydrínu (1,61 g, 11,7 mmol) v DMF (40 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote 60 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Nerozpustný anorganický materiál sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom, filtruje sa, premyje sa ďalším dietyléterom a suší sa. Získa sa tak 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (1,97 g, 98 %).
'H NMR spektrum: (DMSOdé) 2,38 (s, 3H); 2,76 (m, 1H); 2,90 (t, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,57 (s, 3H); 4,04 (m, 1H); 4,57 (dd, 1H); 6,11 (s, 1H); 6,86 (dd, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 10,92 (s, 1H).
MS (ESI): 378 (MH)+.
Príklad 163
Zmes 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (100 mg, 0,27 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 162) a pyrolidínu (67 (0,1, 0,8 mmol) v DMF (4 ml) sa 24 hodín zahrieva pri teplote 70 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol/0,880 vodný amoniak (100/8/1). Relevantné frakčné zložky sa odparia do sucha a na zvyšok sa potom pôsobí ma106
SK 288138 Β6 lým dichlórmetánom a suší sa vo veľkom vákuu. Získa sa tak 7-(2-hydroxy-3-pyrolidin-l-ylpropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (44 mg, 37 %) ako biela pena.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,69 (široký s, 4H); 2,38 (s, 3H); 2,50 (m, 6 H); 3,97 (s, 3H); 4,07 (m, 2H);
4,21 (dd, 1H); 4,96 (široký s, 1H); 6,11 (s, 1H); 6,86 (dd, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 450 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H28N4O4. 0,2 H2O
Nájdené: C, 65,5; H, 6,3; N, 11,8
Vypočítané: C, 65,9; H, 6,4; N, 12,3 %
Príklad 164
Zmes 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (100 mg, 0,27 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 162) a dietylamínu (100 μΐ, 0,8 mmol) v DMF (4 ml) sa zahrieva 24 hodín pri teplote 70 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol/0,880 vodný amoniak (100/8/1). Relevantné frakčné zložky sa odparia do sucha a na zvyšok sa pôsobí malým dichlórmetánom a suší sa vo veľkom vákuu. Získa sa tak 7-(3-N,N-dietylamino)-2-hydroxypropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (55 mg, 46 %) ako biela pena.
*H NMR spektrum: (DMSOd3) 0,96 (t, 6H); 2,38 (s, 3H); 2,52 (m, 6H); 3,96 (s, 3H); 3,97 (m, 1H); 4,09 (m, 1H); 4,23 (da, 1H); 4,84 (široký s, 1H); 6,12 (s, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 452 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H30N4O4
Nájdené: C, 66,2; H, 6,7; N, 12,4
Vypočítané: C, 66,6; H, 6,7; N, 12,4 %
Príklad 165
Zmes 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (100 mg, 0,27 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 162) a N-metylpiperazínu (200 μΐ, 1,8 mmol) v DMF (4 ml) sa zahrieva 24 hodín pri teplote 70 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Pevná látka sa filtruje, premyje sa dietyléterom a suší sa. Získa sa tak 7-(2-hydroxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (41 mg, 32 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,11 (s, 3H); 2,29 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 2,47 (m, 6H); 3,96 (s, 3H); 4,07 (m, 2H); 4,20 (dd, 1H);4,89 (d, 1H); 6,11 (s, 1H); 6,87 (dd, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 479 (MH) +.
Elementárna analýza: C26H3iN5O4.0,3 H2O
Nájdené: C, 64,4; H, 6,5; N, 14,4
Vypočítané: C, 64,7; H, 6,6; N, 14,5 %
Príklad 166
Zmes 7-(2,3-epoxypropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (100 mg, 0,27 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 162) a izopropylamínu (100 μΐ, 0,8 mmol) v DMF (4 ml) sa zahrieva 24 hodín pri teplote 70 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol/0, 880 vodný amoniak (100/8/1). Získa sa tak 7-(2-hydroxy-3-(izopropylamino)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (18 mg, 16 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,00 (d, 6H); 2,40 (s, 3H); 2,56 - 2,78 (m, 3H); 3,97 (m, 4H); 4,07 - 4,28 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,12 (s, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7, 22-7,33 (m, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 437 (MH)+.
Príklad 167
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolínu (168 mg, 0,5 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 67), uhličitanu draselného (276 mg, 2,0 mmol) a 5-hydroxy-6-trifluórmetylindolu (110 mg, 0,5 mmol) a DMA (4,0 ml) sa mieša 1,5-hodiny pri teplote 95 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol/0,880 vodný amoniak (89/10/1) a získa sa čiastočne čistý olej. Tento olej sa ďalej čistí stĺpcovou chromatografiou vysokej účinnosti na oktadekylsilánovej spätnej fáze na oxide kremičitom, eluovaním zmesou acetonitril/voda/trifluóroctová
107
SK 288138 Β6 kyselina (60/39,8/0,2) a získa sa olej, ktorý sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Dichlórmetánová vrstva sa odparí a získa sa 6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(6-trifluór-metylindol-5-yloxy)chinazolín (62 mg, 25 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,45 (m, 2H); 1,60 (m, 4H); 2,13 (m, 2H); 2,44 (m, 4H); 2,56 (m, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 6,63 (široký s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,61 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,60 (m, 2H).
MS (ESI): 501 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H27F3N4O3.0,35 H2O
Nájdené: C, 62,0; H, 5,6; N, 10,6
Vypočítané: C, 61,6; H, 5,5; N, 11,0 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Hydrid sodný (1,8 g, 60 % disperzia v oleji, 45 mmol) sa za prudkého miešania v atmosfére dusíka pri teplote okolia pridá po častiach k miešanému roztoku benzylalkoholu (10,8 g, 100 ml) v DMA (100 ml). Po 30 minútovom zahrievaní pri teplote 45 °C sa zmes ochladí na teplotu okolia a po kvapkách sa pridá k miešanému roztoku 2-chlór-5-nitrotrifluórmetylbenzénu (11,3 g, 50 mmol) v DMA (30 ml), pričom teplota sa udržiava pod 10 °C. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 25 °C, potom sa okyslí kyselinou octovou a odparí sa. Získa sa pevná látka. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, premyje sa vodou, potom sa suší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa suspenduje v zmesi hexánu (70 ml) a dietyléteru (10 ml) a výsledná pevná látka sa odfiltruje. Získa sa tak 2-benzyloxy-5-nitrotrifluórmetylbenzén (6,6 g, 49 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 5,33 (s, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,31 - 7,43 (m, 5 H); 8,35 (dd, 1H); 8,52 (d, 1H).
7erc-butoxid draselný (3,94 g, 35,4 mmol) sa rozpustí v bezvodom DMF (15 ml) a v priebehu 30 minút sa pridá zmes 2-benzyloxy-5-nitrotrifluórmetylbenzénu (3,5 g, 16,1 mmol) a 4-chlórfenylacetonitrilu (2,96 g, 17,7 mmol) v DMF (20 ml), pričom teplota sa udržiava na -15 °C. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -10 °C a potom sa naleje do IM kyseliny chlorovodíkovej (150 ml). Produkt sa extrahuje dichlórmetánom (2 x x 100 ml). Organické extrakty sa sušia (MgSO4) a čistia sa stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním zmesou dichlórmetán/hexán (1/1) a získa sa 5-benzyloxy-2-nitro-4-(trifluórmetyl)fenylacetonitril (5,2 g, 77 %).
'H NMR spektrum: (CDC13) 4,30 (s, 2H); 5,38 (s, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,33 - 7,50 (m, 5H); 8,51 (s, 1H).
MS (ESI): 335 (M-H)’.
5-Benzyloxy-2-nitro-4-(trifluórmetyl)fenylacetonitril (2,22 g, 6,6 mmol) sa rozpustí v etanole (45 ml), vode (5 ml) a kyseline octovej (0,32 ml) a potom sa 2 hodiny hydrogenizuje s 10 % paládiom na uhlí za 1 atmosférického tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí a získa sa 5-hydroxy-6-trifluórmetylindol (1,12 g, 84 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 4,48 (s, 1H); 6,48 (m, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,32 (t, 1H); 7/57 (s, 1H); 8,20 (široký s, 1H).
MS (ESI): 200 (M-H)’.
Príklad 168
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolínu (200 mg, 0,6 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 67), uhličitanu draselného (248 mg, 1,8 mmol) a 5-hydroxy-6-metoxyindolu (127 mg, 0,78 mmol) v DMA (4,0 ml) sa mieša 2,5-hodiny pri teplote 95 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, filtruje sa a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol/0,880 vodný amoniak (89/10/1) a výsledný olej sa trituruje s dietyléterom a získa sa 4-(6-metoxyindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (106 mg, 38 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,33 (m, 2H); 1,47 (m, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,32 (m, 4H); 2,40 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,35 (široký s, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,41 (s, 1H).
MS (ESI): 463 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H30N4O4. 1,0 H2O . 0,3 dietyléter
Nájdené: C, 65,2; H, 6,8; N, 11,2
Vypočítané: C, 64,9; H, 7,0; N, 11,1 %
Východiskový materiál (5-hydroxy-6-metoxyindol) sa pripraví takto:
5-Benzyloxy-6-metoxyindol (253 mg, 1,0 mmol) sa pri teplote 25 °C za 1 atmosférického tlaku 2 hodiny hydrogenizuje v metanole (10 ml) s 10 % paládiom na uhlí (50 mg). Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí a získa sa 5-hydroxy-6-metoxyindol (141 mg, 87 %).
Ή NMR spektrum: (CDC13) 3,92 (s, 3H); 5,40 (s, 1H); 6,42 (široký s, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,07 (m, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,93 (široký s, 1H).
108
SK 288138 Β6
MS (ESI): 162 (M-H)'.
Príklad 169
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolínu (200 mg, 0,595 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 67), uhličitanu draselného (411 mg, 2,98 mmol) a 4-hydroxyindolu (103 mg, 0,774 mmol) v DMA (2,0 ml) sa mieša 3 hodiny pri teplote 85 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje, filtrát sa odparí a získa sa pevný zvyšok. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím dichlórmetánu s 0 %, 2 %, 4 % a 10 % metanolického amoniaku ako graduačného eluenta a získa sa 4-(indol-4-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (131 mg, 51 %).
'H NMR spektrum: (DMSOds) 1,39 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 1,98 (t, 2H); 2,35 (m, 4H); 2,40 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,10 (t, IH); 6,90 (d, IH); 7,15 (t, IH); 7,30 (t, IH); 7,35 (d, IH); 7,38 (s, IH); 7,62 (s, IH); 8,45 (s, IH); 11,29 (s, IH).
MS (ESI): 433 (MH)+.
1.1. = 80 až 82 °C.
Príklad 170
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolínu (200 mg, 0,595 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 67), uhličitanu draselného (411 mg, 2,98 mmol) a 3-hydroxykarbazolu (142 mg, 0,774 mmol) v DMA (2,0 ml) sa mieša 3 hodiny pri teplote 85 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa pevný zvyšok. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím dichlórmetánu s 0 %, 2 %, 4 % a 10% metanolického amoniaku ako graduačného eluenta a získa sa 4-(9H-karbazol-3-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (212 mg, 74 %).
Ή NMR spektrum: (DMSOds) 1,39 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,35 (m, 4H); 2,40 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,05 (dd, IH); 7,15 (t, IH); 7,35 (t, IH); 7,38 (s, IH); 7,40 (s, IH); 7,50 (d, IH); 7,60 (s, IH); 8,10 (d, IH); 8,15 (d, IH); 8,55 (s, IH); 11,33 (s, IH).
MS (ESI): 483 (MH)+.
Príklad 171
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolínu (84 mg, 0,24 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 67), uhličitanu draselného (162 mg, 1,18 mmol) a etyl 7-chlór-5-hydroxyindol-2-karboxylátu (62 mg, 0,26 mmol) v DMA (2,0 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím dichlórmetánu s 2,5 %, 5 % a 10 % metanolom a potom dichlórmetánu s 2 % amoniakom ako graduačného eluenta a získa sa 4-(7-chlór-2-etoxykarbonyl)indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (78 mg, 63 %).
'H NMR spektrum: (DMSOds) 1,30 (t, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 1,98 (t, 2H); 2,35 (m, 4H); 2,40 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 4,30 (q, 2H); 7,15 (m, IH); 7,18 (s, IH); 7,60 (s, IH); 8,40 (s, IH); 12, 60 (s, IH).
MS (ESI): 539 (MH)+.
Elementárna analýza: C28H3iCIN4O5.0,2 H2O
Nájdené: C, 61,2; H, 5,9; N, 10,3
Vypočítané: C, 61,4; H, 5,9; N, 10,2 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
2-Chlór-4-metoxyanilín (2,719 g, 14 mmol) sa pridá k 8,0M vodnej kyseline chlorovodíkovej (15 ml) a suspenzia sa ochladí na teplotu -5 °C. Ako roztok vo vode (3 ml) sa pridá dusitan sodný (1,063 g, 15,4 mmol). Po pridaní sa pH upraví na 4 až 5 pridaním acetátu sodného. V deliacej banke sa pri teplote -15 °C pôsobí hydroxidom draselným (864 mg, 15,4 mmol) vo vode (3 ml) a následne ľadom (4 g) na etyl-a-etylacetoacetát (2,18 ml, 15,4 mmol) v etanole (15 ml). Pôvodne pripravená soľ diazónia sa potom rýchlo pridá k druhému roztoku a 4 hodiny sa mieša pri teplote -5 °C a potom sa cez noc zahrieva pri teplote okolia. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml) a organické roztoky sa sušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa oranžový olej. Tento olej sa rozpustí v etanole (35 ml) a banky sa podložia chladičom so spätným tokom. Potom sa po kvapkách pridá koncentrovaná kyselina sírová, čo spôsobí, že reakčná zmes sa neexteme zahrieva pri spätnom toku. Roztok sa mieša 1 hodinu a rozpúšťadlo sa potom odstráni odparením. Zvyšok sa odoberie vo vode a potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Organický roztok sa premyje soľankou, suší sa (MgSO4), filtruje sa a odparí a získa sa hnedý olej. Surový olej sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním dichlórmetánom a získa sa etyl 7-chlór-5-metoxyindol-2-karboxylát (125 mg, 4 %).
109
SK 288138 Β6 *H NMR spektrum: (CDC13) 1,40 (t, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,40 (q, 2 H); 6,60 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).
MS (ESI): 254 (MH)+.
K roztoku etyl 7-chlór-5-metoxyindol-2-karboxylátu (82 mg, 0, 323 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri teplote -78 °C pridá bromid boritý (1,07 ml IM roztoku v DCM, 1,07 mmol) a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote -78 °C a potom sa cez noc zahrieva pri teplote okolia. Opatrne sa pridá voda a pH sa upraví na 6 až 7 pridaním 2M hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 50 ml) a organický roztok sa premyje soľankou, suší sa (MgSO4), filtruje sa a odparí a získa sa etyl 7-chlór-5-hydroxyindol-2-karboxylát (55 mg, 71 %) ako oranžová pevná látka.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (t, 3H); 4,35 (q, 2H); 6,60 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 9,80 (s, 1H); 11,80 (s, 1H).
MS (ESI): 238 (MH)'.
Príklad 172
Zmes 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (1,5 g, 4,99 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 1), uhličitanu draselného (2,07 g, 15 mmol) a 2,3-dimetyl-5-hydroxyindolu (1,21 g, 7,5 mmol) (Árch. Pharm. 1972, 305, 159) v DMF (75 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Pevný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním 2,5 % metanolom v dichlórmetáne a získa sa 7-benzyloxy-4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (976 mg, 46 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 2,10 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 5,30 (s, 2H); 6,85 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (m, 6H); 7,60 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 10,74 (s, 1H).
MS (ESI): 426 (MH)+.
Príklad 173
Zmes 7-benzyloxy-4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxychinazolínu (912 mg, 2,14 mmol) (pripravený podľa postupu, ktorý je opísaný v príklade 172), t/z'Zerc-butylhydrogenuhličitanu (1,871 g, 8,56 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (70 mg, 5 mol %) v acetonitrile (40 ml) sa mieša cez noc pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Organický roztok sa premyje dvakrát 2N kyselinou chlorovodíkovou a potom soľankou. Organická vrstva sa potom suší (MgSO4), filtruje sa a odparí a získa sa 7-benzyloxy-4-(l-Zerc-butoxykarbonyl-2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (1,108 g, 99 %) ako žltá pevná látka.
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,70 (s, 9H); 2,08 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 4,10 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 7,15 (dd, 1H); 7,38 (m, 6H);
7,60 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 526 (MH)+.
Príklad 174
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu (225 mg, 0,67 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 1), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 2-hydroxychinolínu (111 mg, 0,76 mmol) v DMF (7,5 ml) sa mieša 5 hodín pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Na reakčnú zmes sa pôsobí l,0N vodným roztokom hydroxidu sodného (40 ml) a potom sa mieša niekoľko minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa trikrát extrahuje etylacetátom a extrakty sa premyjú vodou a soľankou. Organické extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol (95/5) a získa sa pevná látka, ktorá sa trituruje s éterom, filtruje sa a suší a získa sa 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-2-yloxy)chinazolín (33 mg, 11 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,38 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,58 (m, 4H); 3,98 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,78 (m, 1H); 7,88 (d, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,56 (d, 1H); 8,57 (s, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H26N4O4.0,2 H2O
Nájdené: C, 66,8; H, 5,9; N, 12,4
Vypočítané: C, 66,7; H, 5,9; N, 12,4 %
Príklad 175
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu (225 mg, 0,67 mmol) (pripravený podľa postupu na prípravu východiskového materiálu v príklade 1), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 5-hydroxychinolínu (111 mg, 0,77 mmol) v DMF (7,5 ml) sa mieša 5 hodín pri teplote 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Na reakčnú zmes sa pôsobí l,0N vodným roztokom hydroxidu sodného (40 ml) a
110
SK 288138 Β6 mieša sa niekoľko minút pri teplote okolia. Výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa soľankou a chvíľu sa suší na vzduchu. Vlhká pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne, filtruje sa cez fázu deliaceho papiera a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa a suší a získa sa 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-5-yloxy)chinazolín (178 mg, 59 %).
'H NMR spektrum: (DMSOtU) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (t, 4H); 4,01 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,59 (d, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,87 (t, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,20 (m, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,96 (m, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H26N4O4.0,4 H2O
Nájdené: C, 66,2; H, 5,7; N, 12,4
Vypočítané: C, 66,2; H, 6,0; N, 12,4 %
Príklad 176
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolínu (200 mg, 0,57 mmol), uhličitanu draselného (106 mg, 0,77 mmol) a 7-hydroxychinolínu (111 mg, 0,76 mmol) v DMF (7 ml) sa mieša pri 100 °C počas 5 hodín a ochladí sa na teplotu okolia. Na reakčnú zmes sa pôsobí l,0N roztokom vodného hydroxidu sodného (40 ml) a mieša sa niekoľko minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa štyrikrát extrahuje etylacetátom a organické extrakty sa premyjú vodou a soľankou. Organické extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa trituruje so zmesou éteru a izohexánu, filtruje a suší, a získa sa 6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)-4-(chmolin-7-yloxy)chinazolín (102 mg, 39 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,96 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (m, 8H); 2,46 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,56 (m, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,92 (m, 1H).
MS (ESI): 460 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H29N5O3.0,3 H2O
Nájdené: C, 67,2; H, 6,2; N, 15,0
Vypočítané: C, 67,2; H, 6,4; N, 15,1 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Na roztok l-(3-hydroxypropyl)-4-metylpiperazínu (2,4 g, 15 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 133) v dichlórmetáne (60 ml) sa pôsobí trietylamínom (4,6 ml, 33 mmol) ap-toluénsulfonylchloridom (3,2 g, 17 mmol) a mieša sa počas 2 hodín pri teplote okolia. Roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, potom vodou a filtruje sa cez filtračný papier. Filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa 3-(4-metyl-piperazin-l-yl)propyl-4-toluénsulfát ako olej, ktorý státím kryštalizuje (3,7 g, 78 %).
MS (ESI): 313 (MH)+.
Zmes 2-amino-4-benzyloxy-5-metoxybenzamidu (J. Med. Chem. 1977, vol. 20, 146 - 149, 10 g, 0,04 mol) a Goldovho činidla (7,4 g, 0,05 mol) v dioxáne (100 ml) sa mieša a zahrieva 24 hodín pri spätnom toku. K reakčnej zmesi sa pridá octan sodný (3,02 g, 0,037 mol) a kyselina octová (1,65 ml, 0,029 mol) a zmes sa zahrieva ďalšie 3 hodiny. Zmes sa odparí, k zvyšku sa pridá voda, pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou a suší sa. Rekryštalizáciou z kyseliny octovej sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (8,7 g, 84 %). Zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (2,82 g, 0,01 mol), tionylchloridu (40 ml) a DMF (0,28 ml) sa mieša a zahrieva 1 hodinu pri spätnom toku. Zmes sa odparí a azeotropuje s toluénom a získa sa hydrochlorid 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (3,45 g). 4-Chlór-2-fluór-fenol (264 mg, 1,8 mmol) sa pridá k roztoku hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (506 mg, 1,5 mmol) v pyridíne (8 ml) a zmes sa pri spätnom toku zahrieva počas 45 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje 0,1 M HCI, vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok pevnej látky sa trituruje s petroléterom a surový produkt sa odoberie filtráciou a čistením flash chromatografiou eluovaním zmesou metylénchloridu a éteru (9/1) sa získa 7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxychinazolín (474 mg, 77 %) vo forme krémovej pevnej hmoty.
t.t. 179- 180 °C.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,99 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,55 - 7,65 (m, 5H); 7,72 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
MS (ESI): 411 (MH)+.
Elementárna analýza: C22Hi6C1FN2O3.0,06 H2O . 0,05 CH2C12
Nájdené: C, 63,38; H, 4,07; N, 6,78
Vypočítané: C, 63,64; H, 3,93; N, 6,73 %
111
SK 288138 Β6
Roztok 7-benzyloxy-4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxychinazolínu (451 mg, 1,1 mmol) v TFA (4,5 ml) sa 3 hodiny zahrieva za spätného toku. Zmes sa zriedi toluénom a prchavé podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa trituruje s metylénchloridom, odoberie sa filtráciou, premyje éterom a suší vo vákuu a získa sa 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolín (320 mg, 90 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdé) 4,0 (s, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS (ESI): 321 (MH)+.
Zmes soli kyseliny trifluóroctovej 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-7-hydroxy-6-metoxychinazolínu (3,2 g, 7,4 mmol), uhličitanu draselného (6,1 g, 44,2 mmol) a 3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl-4-toluénsulfonátu (3,0 g, 9,6 mmol) v DMF (60 ml) sa mieša 5 hodín pri 90 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Reakčná zmes sa naleje do vody (700 ml) a päťkrát extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a nasýtenou soľankou. Etylacetátový roztok sa suší nad síranom horečnatým, filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa zvyšok, ktorý sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol/0,880 vodný amoniak (100/8/1). Relevantné frakcie sa spoja a odparia vo vákuu a získaný zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje a suší a získa sa 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-y l)propoxy)chinazolín (1,64 g, 48 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 (m, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,35 (m, 8H); 2,44 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,54 (m, 2H); 7,68 (m, 1H); 8,55 (s, 1H).
MS (ESI): 461 (MH)+.
Elementárna analýza: C23H26CIFN4O3
Nájdené: C, 59,6; H, 5,7; N, 12,2
Vypočítané: C, 59,9; H, 5,7; N, 12,2 %
Na 4-(4-chlór-2-fluórfenoxy)-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolín (2,6 g, 5,6 mmol) sa pôsobí 2,ON vodnou kyselinou chlorovodíkovou (45 ml) a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 95 °C. Zmes sa ochladí, alkalizuje pridaním pevného hydrogénuhličitanu sodného a voda sa odstráni azeotropnou destiláciou s toluénom. Zvyšok sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním zmesou dichlórmetánu/metanol/0,880 vodný amoniak (50/8/1) a získa sa 6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,8 g, 96 %).
MS (ESI): 333 (MH)+.
6-Metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (2,15 g, 6,48 mmol) sa suspenduje v tionylchloride (25 ml) a DMF (0,18 ml) a mieša sa 2 hodiny za spätného toku. Tionylchlorid sa odparí vo vákuu a zvyšok sa dvakrát azeotropuje toluénom. Zvyšok sa prenesie do vody, alkalizuje nasýteným roztokom vodného hydrogénuhličitanu sodného a vodný roztok sa štyrikrát extrahuje dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a soľanka sa potom filtruje cez filtračný papier. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol/0,880 vodný amoniak (100/8/1) a získa sa pevná látka, ktorá sa trituruje s malým množstvom acetónu, filtruje a suší a získa sa 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolín (1,2 g, 53 %). Ten sa použije bez ďalšieho čistenia.
MS (ESI): 351 (MH)+.
Príklad 177
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)chinazolínu (200 mg, 0,64 mmol), uhličitanu draselného (102 mg, 0,74 mmol) a 7-hydroxychinolínu (107 mg, 0,74 mmol) v DMSO (5 ml) sa mieša 5 hodín pri teplote 100 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Zmes sa naleje do vody, premyje dichlórmetánom a dvakrát extrahuje 10/1 zmesou dichlórmetán/metanol. Extrakty sa premyjú vodou a soľankou, sušia nad síranom horečnatým, filtrujú a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol/0,880 vodný amoniak (100/8/1) a získa sa olej, ktorý kryštalizuje trituráciou s éterom a získa sa 6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (148 mg, 55 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOdé) 3,25 (s, 3H); 3,50 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,80 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,40 (m, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,90 (m, 1H).
MS (ESI): 422 (MH)+.
Elementárna analýza: C23H23N3O5
Nájdené: C, 65,8; H, 5,2; N, 10,0
Vypočítané: C, 65,6; H, 5,5; N, 10,0 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Dietylazodikarboxylát (864 μΐ, 5,5 mmol) sa po kvapkách pridá k zmesi 7-hydroxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,2 g, 3,9 mmol) (pripravený ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 12), trifenylfosfínu (1,44 g, 5,5 mmol) a 2-(2-metoxyetoxy)etanolu (653 μΐ, 5,5 mmol) v
112 metylénchloríde (70 ml) ochladenom na 0 °C. Zmes sa mieša 1,5-hodiny pri teplote okolia a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou etylacetát/metylénchlorid (50/50 a potom 80/20). Vyčistená pevná látka sa suspenduje v éteri, odoberie sa filtráciou a suší vo vákuu a získa sa 6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,70 g,
100 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,13 (s, 9H); 3,26 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
Nasýtený metanolický amoniak (20 ml) sa pridá k roztoku 6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (2,26 g, 5,5 mmol) v zmesi etanolu (40 ml) a metylénchloridu (15 ml). Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote okolia a potom sa pridá metanolický amoniak. Zmes sa mieša ďalších 24 hodín pri teplote okolia a prchavé podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa trituruje s éterom, odoberie sa filtráciou, suší sa vo vákuu a získa sa 6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (975 mg, 78 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
MS - EI: 294 (M)+.
Roztok 6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (930 mg, 3,16 mmol) v tionylchloride (15 ml) a DMF (150 μΐ) sa 1,5-hodiny zahrieva pri teplote 60 °C. Zmes sa ochladí a prchavé podiely sa odstránia odparením a azeotropnou destiláciou s toíuénom. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloríde a pridá sa 5 % roztok vodného hydrogénuhličitanu sodnéh, pokiaľ pH vodnej vrstvy nie je 8. Organická vrstva sa oddelí, dvakrát premyje soľankou, suší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa čistí flash chromatografiou, eluovaním etylacetátom a získa sa 4-chlór-6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)chinazolín (863 mg, 87 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,24 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,84 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Príklad 178
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidínpropoxy)chinazolínu (168 mg, 0,5 mmol), (pripravená ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 67), uhličitanu draselného (207 mg, 1,5 mmol), 3-metyl-5-hydroxyindolu (88 mg, 0,6 mmol), (Can. J. Chem. 1964, 42, 514) a DMA (2,0 ml) sa 5 minút preplachuje dusíkom pri teplote 25 °C. Táto zmes sa potom mieša 3 hodiny pri teplote 100 °C, potom sa ochladí na teplotu okolia, filtruje sa a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (7M) (90/10) a získa sa 6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidínpropoxy)chinazolín (155 mg, 69 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,37 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 2,34 (m, 4H); 2,42 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,95 (dd, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,58 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 10,82 (s, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)+.
Elementárna analýza: 02οΗ30Ν403.0,5 H2O
Nájdené: C, 68,2; H, 6,8; N, 12,6
Vypočítané: C, 68,5; H, 6,8; N, 12,3 %
Príklad 179
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 178, sa použije 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (pripravený ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 9) sa získa 6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(3-pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (154 mg, 79 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,68 (m, 4H); 1,97 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,43 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,93 (dd, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,58 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H). MS (ESI): 433 (MH)+.
1.1. 75 - 77 °C
Príklad 180
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 178, sa použije 4-chlór-6-metoxy-7-(2-piperidinoetoxy)chinazolín a získa sa 6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinoetoxy)chinazolín (156 mg, 80 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,24 (s, 3H); 2,73 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,93 (dd, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H). MS (ESI): 433 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H2sN4O3.0,75 H2O
Nájdené: C, 67,0; H, 6,5; N, 13,0
113
Vypočítané: C, 67,3; H, 6,6; N,42,6 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Hydrochlorid l-(2-chlóretyl)piperidínu (0,83 g, 4,5 mmol) sa pridá k 7-hydroxy-6-metoxy-4-fenoxychinazolínu (1,0 g, 3,73 mmol), (pripravenému ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 1) a uhličitanu draselnému (2,6 g, 18,8 mmol) v DMF (30 ml) a zmes sa zahrieva 2,5-hodiny pri teplote 110 °C a potom sa nechá ochladiť. Nerozpustené látky sa odstránia filtráciou a prchavé podiely sa z filtrátu odstránia odparením. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (9/1) a získa sa 6-metoxy-4-fenoxy-7-(2-piperidinoetoxy)chinazolín (1,2 g, 85 %).
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,4 - 2,5 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,54 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
MS (ESI): 380 (MH)+.
Zmes 6-metoxy-4-fenoxy-7-(2-piperidinoetoxy)chinazolínu (1,15 g, 3,0 mmol) a 2M kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) sa zahrieva 2 hodiny pri 90 °C a potom sa ochladí. Zmes sa neutralizuje pevným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa oddelí, prenesie cez filtračný papier a prchavé podiely sa odstránia odparením a získa sa pevný produkt (230 mg). Vodná fáza sa upraví na pH 10 a výsledná zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje vodou a suší a získa sa druhá časť produktu (220 mg). Produkty sa spoja a získa sa 6-metoxy-7-(2-piperidinoetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (450 mg, 50 %).
MS (ESI): 304 (MH)+.
Zmes 6-metoxy-7-(2-piperidinoetoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (440 mg, 1,45 mmol), tionylchloridu (15 ml) a DMF (3 kvapky) sa 3 hodiny zahrieva pri spätnom toku a potom sa ochladí. Prebytočný tionylchlorid sa odstráni odparením a zvyšok sa azeotropuje s toluénom a získa sa surový hydrochlorid 4-chlór-6-metoxy-7-(2-piperidinoetoxy)chinazolínu (640 mg). Hydrochlorid 4-chlór-6-metoxy-7-(2-piperidinoetoxy)chinazolínu sa suspenduje v metylénchloride (10 ml) a nasýtenom roztoku hydrogénuhličitanu sodného (5 ml) a potom sa 10 minút intenzívne mieša pri teplote okolia. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa suší (MgSO4) a potom odparí a získa sa biela pevná látka. Táto látka sa trituruje s metanolom (2,5 ml), výsledná látka sa odfiltruje, premyje studeným metanolom, suší a získa sa 4-chlór-6-metoxy-7-(2-piperidinoetoxy)chinazolín (0,36 g).
Príklad 181
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 178, sa použije 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(N-metyl-N-metylsulfonyl- amino)propoxy)chinazolín, (pripravený ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 152) a získa sa 6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7(3-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)propoxy)chinazolín (104 mg, 49 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,08 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 3,27 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,95 (dd, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,59 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H). MS (ESI): 471 (MH)+.
Elementárna analýza: C23H26F4N4O5S . 0,5 H2O
Nájdené: C, 57,0; H, 5,6; N, 11,4
Vypočítané: C, 57,5; H, 5,7; N, 11,7 %
Príklad 182
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolínu (218 mg, 0,68 mmol), (pripravená ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 9), 5-hydroxy-Lŕ/-pyrol[2,3-ó]pyridínu (100 mg, 0,75 mmol) a uhličitanu draselného (280 mg, 2,0 mmol) v DMF (4 ml) sa mieša 6 hodín pri 95 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Na reakčnú zmes sa pôsobí l,0N vodným roztokom hydroxidu sodného a zmes sa mieša niekoľko minút pri teplote okolia. Výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a suší sa na vzduchu a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol/880 amoniak (100/8/1). Relevantné frakcie sa spoja a odparia vo vákuu a získa sa pevná látka bielej farby. Tá sa znova chromatografuje s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (4/1) a získa sa biela pevná látka, ktorá sa trituruje s acetónom, filtruje a suší a získa sa 6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-4-(l//-pyrol [2,3-b]pyridin-5-yloxy)chinazolín (50 mg, 18 %).
1.1. 184,0- 185,5 °C *H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,70 (m, 4H); 1,99 (m, 2H); 2,46 (m, 4H); 2,58 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 6,48 (t, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,50 (s, 1H); 11,78 (široký s, 1H).
MS (ESI): 420 (MH)+.
Elementárna analýza: C22H25N5O2. 0,7 H2O
Nájdené: C, 63,9; H, 5,9; N, 16,1
Vypočítané: C, 63,9; H, 6,2; N, 16,2 %
114
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Suspenzia 5-metoxy-lňr-pyrol[2,3-á]pyridínu (210 mg, 1,42 mmol) (Heterocycles 50, (2), 1065 - 1080, (1999)), v dichlórmetáne (10 ml) sa mieša v inertnej atmosfére, po kvapkách sa pridá 1,0 M roztok bromidu boritého v dichlórmetáne (4,3 ml, 4,3 mmol) a zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia. Potom sa upraví prikvapkaním 5N vodného hydroxidu sodného pH na hodnotu 6 a zmes sa ďalej zriedi vodou. Vodný roztok sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom, extrakty sa spoja, premyjú vodou a soľankou a sušia nad síranom horečnatým. Etylacetátové rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol (95/5) a získa sa pevná látka bielej farby. Pevná látka sa trituruje s éterom, filtruje a suší a získa sa 5-hydroxy-l//-pyrol[2,3-ó]pyridín (108 mg, 57 %).
1.1. 206 až 209 °C.
*H NMR spektrum: (DMSOdJ 6,25 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0C (s, 1H); 11,20 (s, 1H).
MS (ESI): 135 (MH)+.
Príklad 183
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidínpropoxy)chinazolínu (168 mg, 0,5 mmol), (pripravená ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 67), uhličitanu draselného (345 mg, 5,0 mmol), 5-hydroxy-2-indolkarboxylovej kyseliny (106 mg, 0,6 mmol) a DMA (2,0 ml) sa preplachuje 5 minút dusíkom pri teplote 25 °C. Táto zmes sa potom mieša 3 hodiny pri 100 °C, ochladí sa na teplotu okolia, filtruje sa a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí na oxide kremičitom s reverznou fázou, eluovaním zmesou acetonitril/voda/kyselina trifluóroctová (s gradientom z 30/69,8/0,2 do 50/49,8/0,2) a produkt sa ďalej čistí chromatografiou na oxide kremičitom, eluovaním zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (7M) (90/10) a získa sa 4-(2-karboxyindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidino-propoxy)chinazolín (85 mg, 36 %).
'H NMR spektrum: (DMSOíU) 1,43 (m, 2H); 1,56 (m, 4H); 2,04 (m, 2H); 2,59 (m, 6H); 3,97 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,11 (dd, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,53 (široký s, 1H). MS (ESI): 477 (MH)+.
Príklad 184
4-Chlór-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín (0,15 g, 0,45 mmol), (pripravený ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 50), uhličitan draselný (94 mg, 0,68 mmol) a 7-hydroxychinolín (79 mg, 0,54 mmol) sa suspendujú v bezvodom DMF (1,5 ml) a cez noc sa zahrejú na 90 °C. Zlúčenina sa vyzráža pridaním vody. Zrazenina sa odoberie filtráciou, premyje vodou a suší vo vákuu nad oxidom fosforečným a získa sa 6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (161 mg, 81 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,26 (m, 2H); 3,08 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,38 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 8, 60 (s, 1H); 8, 95 (d, 1H).
MS (ESI): 440 (MH)+.
Príklady 185-188
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 184, 4-chlór-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín (0,15 g, 0,45 mmol), (pripravený ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 50) reaguje s vhodnými fenolmi, pričom vznikajú zlúčeniny uvedené v tabuľke X.
Tabuľka X —SO2
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [MH]+ AR Pozn.
185 199 93 474 -C!- a
115
SK 288138 Β6
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [MH]+ AR Pozn.
186 171 85 422 rl ,ä b
187 183 88 460 c
188 83 40 455 d
a) S použitím 4-chlór-7-hydroxychinolínu (96 mg) sa získa 4-(4-chlórchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)-chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,80 (d, 2H); 8,04 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,87 (d, 1H).
b) S použitím 5-hydroxy-2-metylindolu (80 mg) sa získa 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,53 (s, 1H).
c) S použitím 5-hydroxy-2-metylbenzotiazolu (90 mg) sa získa 6-metoxy-4-(2-metyl-l,3-benzotiazol-5-yloxy)-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,53 (s, 1H).
d) S použitím 2,7-dihydroxynaftalénu (87 mg) sa získa 4-(7-hydroxy-2-naftyloxy)-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,24 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,85 (m, 2H); 8,55 (d, 1H); 9,8 (široký s, 1H).
Príklad 189
K časti 2-chlór-5-hydroxybenzimidazolu (191 mg, 0,75 mmol) v DMF (3 ml) sa pri teplote okolia pridá hydrid sodný (60 mg, 1,5 mmol) pod argónom. Po desiatich minútach sa pridá 4-chlór-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-yl)metoxychinazolín (200 mg, 0,62 mmol), (pripravený ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 10) a zmes sa 2 hodiny zahrieva pri 100 °C. Vzhľadom na to, že reakcia neprebehla úplne, pridá sa ďalší 2-chlór-5-hydroxybenzimidazol (30 mg, 0,12 mmol) a hydrid sodný (11 mg, 0,28 mmol). Zahrievanie pokračuje ďalšiu 1 hodinu. Spracovaním s použitím etylacetátu a nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, nasledované sušením organickej fázy (MgSO4) a odparením rozpúšťadla, sa získa surový produkt, ktorý sa adsorbuje na alumíne s použitím zmesi dichlórmetán/metanol, ktorý sa čistí flash chromatografiou s použitím neutrálnej alumíny a zmesou dichlórmetán/metanol (98 : 2) ako eluenta. Odparením rozpúšťadla a trituráciou v éteri sa získa 4-(2-chlór-l//-benzimidazol-6-yloxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (46 mg, 16 %).
*H NMR spektrum: (DMSOds + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,50 (dd, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).
MS (ESI): 454 (MH)+.
Východiskový materiál sa pripraví takto:
2-Chlór-5-metoxybenzimidazol (0,3 g, 1,64 mmol) sa suspenduje v dichlórmetáne (20 ml) pod argónom, potom sa pridá bromid boritý (233 μΐ, 2,46 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odparí a vzniknutý prášok sa po častiach pridá do metanolu (30 ml). Pridá sa oxid kremičitý a rozpúšťadlo sa odparí. Vzniknutý prášok sa umiestni na vrchol silikagélovej kolóny a produkt sa eluuje s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (95/5). Odparením rozpúšťadla a trituráciou v éteri sa získa 2-chlór-5-hydroxybenzimidazol (440 mg, 99 %).
Príklad 190
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 189, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-yl)metoxychinazolín, (pripravený ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 10), s 5-hydroxy-2-metylbenzimidazolom (200 mg, 0,62 mmol) a po spracovaní a čistení na kolóne ISOLUTE s 10 g oxidu kremičitého, s použitím postupne dichlórmetánu, zmesi dichlórmetán/metanol (95/5) a zmesi dichlórmetán/metanol nasýtený amoniakom (95/5), sa získa 6-metoxy-4-(2-metyl-l//-benzimidazol-6-yloxy)-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (68 mg, 25 %).
116
SK 288138 Β6 *H NMR spektrum: (DMSOtU + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 2,20 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,65 (s, 1H).
MS (ESI): 434 (MH)+.
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Voľná zásada dihydrochloridu 4-metoxy-l,2-fenyléndiamínu (10 g) sa získa jeho trepaním so zmesou etylacetátu a nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa potom premyje soľankou, suší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný tmavý olej (6,08 g, 50 mmol) sa solubilizuje v toluéne (60 ml) a postupne sa pridá kyselina /?-toluénsulfónová (60 mg) a trietylortoacetát (9,15 ml, 50 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 110 °C, pokiaľ sa neoddestiluje všetok etanol. Zostávajúci toluén sa odstráni rotačným odparením a zvyšok sa čistí flash chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (95/5) ako eluenta. Získaný tmavý olej sa trituruje v éteri a pevná látka sa odoberie filtráciou a získa sa 5-metoxy-2-metylbenzimidazol (4,15 g, 51 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOtU + TFA) 2,75 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,15 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,70 (d, 1H).
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný na prípravu 2-chlór-5-hydroxybenzimidazolu v príklade 189, reaguje 5-metoxy-2-metylbenzimidazol (4,0 g, 25 mmol) s bromidom boritým (7 ml, 74 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) a tak sa po spracovaní a čistení flash chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (90/10) získa 5-hydroxy-2-metylbenzimidazol (4,4 g, 76 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOtU) 2,70 (s, 3H); 6,95 (dd, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
Príklad 191
4-Chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (200 mg, 0,62 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 10), sa suspenduje v DMF (3 ml) pod argónom. Pridá sa 3-kyano-7-hydroxychinolín (116 mg, 0,68 mmol) a uhličitan draselný (129 mg, 0,93 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva 90 minút pri 95 °C. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes zriedi dichlórmetánom a naleje sa na vrchol kolóny s oxidom kremičitým ISOLUTE. Eluácia sa uskutoční s postupným použitím dichlórmetánu, zmesi dichlórmetán/metanol (95/5) a zmesi dichlórmetán/metanol nasýtený amoniakom (95/5). Odparením rozpúšťadla a trituráciou pevnej látky v éteri sa získa 4-(3-kyanochinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (244 mg, 86 %).
*H NMR spektrum: (DMSOtU + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,10 (m, 3H); 2,85 (s, 3 H); 3,05 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,20 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,85 (dd, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
MS (ESI): 456 (MH)+.
Východiskový materiál sa pripraví takto:
/w-Anizidín (50 g, 40 mmol) a dietyletoxymetylénmalonát (102 g, 407 mmol) sa 20 minút zahrievajú pri teplote 60 °C. Potom sa pridá difenyléter (270 ml) a teplota sa počas 30 minút zvýši na 240 °C. Utvorený etanol sa oddestiluje. Zahrievanie sa na tejto teplote pokračuje 1 hodinu, potom sa reakčná zmes ochladí na 120 °C, pri ktorej sa reakčná zmes zriedi heptánom a nechá cez noc stáť pri teplote okolia. Pevná látka hnedej farby sa odoberie filtráciou a premyje metanolom a éterom a získa sa etyl 7-metoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylát (45 g, 45 %). Táto reakcia sa dvakrát zopakuje.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,25 (t, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,20 (q, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,00 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,50 (s, 1H).
Oxychlorid fosforečný (88 ml) sa pridá k etyl 7-metoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylátu (58 g, 235 mmol) a zmes sa 45 minút zahrieva pri spätnom toku v bezvodom prostredí. Po ochladení na teplotu okolia sa oxychlorid fosforečný odparí a pevný zvyšok sa po častiach pridá k zmesi amoniaku (150 ml) a ľadu (200 g). Na udržanie pH na hodnote asi 8 v priebehu tejto hydrolýzy je potrebné vonkajšie chladenie a ďalšie pridanie amoniaku. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom a organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší (MgSO4) a skoncentruje na asi 300 ml. Pridá sa pentán (400 ml) a utvorená zrazenina sa odoberie filtráciou. Sušením vo vákuu sa získa 4-chlór-3-etoxykarbonyl-7-metoxychinolín (45,5 g, 73 %).
’H NMR spektrum: (DMSO<U) 1,40 (t, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,45 (q, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 9,10 (s, 1H).
4-Chlór-3-etoxykarbonyl-7-metoxychinolín (43 g, 162 mmol) sa rozpustí v kyseline octovej (250 ml) s 10 % paládiom na aktívnom uhlí (1,5 g) a potom sa hydrogenizuje 8 hodín pri atmosférickom tlaku. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez vankúšik celitu a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa zriedi vodou a pH sa upraví na hodnotu 7-8 nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Pevná látka sa odoberie filtráciou, premyje vodou a suší sa vo vákuu cez oxid fosforečný a získa sa 3-etoxykarbonyl-7-metoxychinolín (33 g, 88 %) vo forme béžového prášku.
117
SK 288138 Β6 'H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,40 (t, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,40 (q, 2H); 7,35 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,90 (d, 1H); 9,25 (d, 1H).
3-Etoxykarbonyl-7-metoxychinolín (28 g, 120 mmol) sa pridá k roztoku metanolu nasýteného amoniakom. Suspenzia sa mieša 2 týždne pri teplote okolia v sklenenej tlakovej nádobe. Filtráciou sa odoberie pevná látka bielej farby, premyje sa metanolom a suší vo vákuu a získa sa 3-karbamoyl-7-metoxychinolín (21 g, 86 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 3,95 (s, 3H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (široký s, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,20 (široký s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
3-Karbamoyl-7-metoxychinolín (4 g, 20 mmol) sa suspenduje v bezvodom dichlórmetáne (60 ml) pod argónom. Pridá sa bezvodý dimetylsulfoxid (2,25 ml, 32 mmol), zmes sa ochladí na -78 °C a po kvapkách sa pridá v priebehu 1 hodiny roztok oxalylchloridu (2,08 ml, 24 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). 15 minút po skončení pridávania sa po kvapkách pridá trietylamín (8,3 ml, 60 mmol) a heterogénna reakčná zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu pri teplote -78 °C a potom sa nechá teplota vystúpiť na teplotu okolia. Nezreagovaný východiskový materiál sa odstráni filtráciou a filtrát sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa spoja, premyjú soľankou, sušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí flash chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (97/3). Získaná pevná látka sa trituruje s éterom a po sušení vo vákuu sa získa 3-kyano-7-metoxychinolín (1,47 g, 40 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 4,00 (t, 3H); 7,40 (do, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,10 (d, 1H).
3-Kyano-7-metoxychinolín (380 mg, 2,1 mmol) sa suspenduje v benzéne (10 ml), pridá sa chlorid hlinitý (826 mg, 6,2 mmol) a zmes sa zahrieva 30 minút pri spätnom toku. Pridá sa ďalší chlorid hlinitý (275 mg,
2,1 mmol) a zmes sa zahrieva pri spätnom toku ďalšie 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí, tmavozelená pevná látka sa pridá k ľadu a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje soľankou, suší (MgSO4) a odparí sa. Zistilo sa, že pevná látka obsahuje niektoré alumíniové soli, ktoré sa odstránia takýmto spôsobom. Pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne (200 ml) a intenzívne sa 1 hodinu mieša s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Produkt sa odoberie filtráciou, vodná fáza sa suší nad oxidom fosforečným vo vákuu a získa sa 3-kyano-7-hydroxychinolín (238 mg, 68 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 7,25 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 9,00 (d, 1H).
Príklad 192
K 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(( 1-íerc-butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)oxy)chinazolínu 110 mg, 0,2 mmol) v roztoku dichlórmetánu (3 ml) sa pridá TFA (0,3 ml) a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Rozpúšťadlá sa odparia a zostávajúci olej sa zriedi dichlórmetánom a pH sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného upraví na 9. Organická fáza sa premyje soľankou, suší (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yloxy)chinazolín (84 mg, 93 %).
‘H NMR spektrum: (CDC13) 1,95 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,45 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,80 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,75 m, 4H); 3,90 (široký s, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,55 d, 1H); 6,85 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
MS (ESI): 451 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H30N4O4 Nájdené: C, 66,4; H, 6,9; N, 12,4 Vypočítané: C, 66,7; H, 6,7; N, 12,4 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
6-Hydroxychinolín (1 g, 6,9 mmol) sa rozpustí v metanole a hydrogenizuje sa 24 hodín pri atmosférickom tlaku s oxidom platičitým (276 mg). Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez vankúšik celitu a rozpúšťadlo sa odparí. Pevná látka sa premyje éterom a získa sa 6-hydroxy-(l,2,3,4)-tetrahydrochinolín (698 mg, 68 %). *H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,75 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 4,90 (široký s, 1H); 6,30 (m, 3H); 8,25 (široký s, 1H).
6-Hydroxy-(l,2,3,4)-tetrahydrochinolín (250 mg, 1,7 mmol) sa suspenduje v acetóne (1 ml) a trichlórmetáne (1 ml) pod argónom. Po kvapkách sa pridá íerc-butoxykarbonylanhydrid (365 mg, 1,7 mmol) v roztoku v acetóne, potom sa pridá THF (2 ml), ktorý uľahčí rozpustenie. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia, rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, organická fáza sa premyje vodou, soľankou, suší (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Výsledná živica sa čistí flash chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (97/3) ako rozpúšťadla. Odparením rozpúšťadla sa získa 6-hydroxy-4-(l-fórc-butoxykarbonyl-l,2,3,4)-tetrahydrochinolín (344 mg, 82 %) vo forme hnedej peny.
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,50 (m, 9H); 1,90 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,75 (široký s, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,65 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H).
118
SK 288138 Β6
6-Hydroxy-4-(l-/erc-butoxykarbonyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolín (82 mg, 0,32 mmol) sa rozpustí v bezvodnom dimetylformamide pod argónom, s uhličitanom draselným (61 mg, 0,44 mmol) a 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínom (100 mg, 0,3 mmol), pripravenom ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1. Po dvoch hodinách pri 60 °C nedôjde k žiadnej reakcii. Pridá sa hydrid sodný (12 mg, 0,3 mmol) a reakčná zmes sa 90 minút zahrieva pri teplote 120 °C. Ochladená zmes sa naleje do vody a etylacetátu. Organická fáza sa premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí flash chromatografiou s použitím prvej zmesi dichlórmetán/metanol (97/3) ako rozpúšťadla. Odparením rozpúšťadla sa získa 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(( 1-terc-butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)oxy)chinazolín (115 mg, 71 %) vo forme pevnej látky bielej farby.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,55 (s, 9H); 1,95 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,50 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,75 (m, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,65 (s, 1H).
Príklad 193
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 192, reaguje 4-(l-zerc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (169 mg, 0,32 mmol) s TFA (1 ml) a získa sa, po spracovaní a čistení, 4-(2,3-dihydro-l//-indol-5-yl)oxy-6-metoxy-7(3(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (124 mg, 91 %).
Ή NMR spektrum: (CDC13) 1,90 (br, 4H); 2,30 (br, 2H); 2,70 (široký d, 6H); 3,10 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,80 (dd, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
MS (ESI): 421 (MH)+.
Východiskový materiál sa pripraví takto:
5-Hydroxyindol (2 g, 15 mmol) sa rozpustí v metanole (60 ml) pod argónom. Pridá sa kyanobórhydrid sodný (1,89 g, 30 mmol) a trifluórbóreterát (4,2 ml, 33 mmol) a zmes sa 3 hodiny zahrieva pri spätnom toku a potom sa ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Pridaním amoniaku sa pH upraví na 10 a vodná fáza sa extrahuje ďalším etyiacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, soľankou, sušia (MgSO4), filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí flash chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (95/5) ako rozpúšťadla. Odparením rozpúšťadla sa získa 5-hydroxy-2,3-dihydro-l//-indol (1,45 g, 73 %) vo forme nie celkom bielej pevnej látky.
*H NMR spektrum: (DMSOd6 + TFA) 3,15 (t, 2H); 3,70 (t, 2H); 6,75 (dd, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,30 (d, 1H).
5-Hydroxy-2,3-dihydro-l//-indol (1,5 g, 11,1 mmol) sa suspenduje v zmesi acetónu (7 ml) trichlórmetánu (7 ml) a THF (6 ml). Po kvapkách sa pridá /erc-butoxykarbonylanhydrid (2,42 g, 11 mmol) v roztoku THF (7 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia, rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, organická fáza sa premyje vodou, soľankou, suší (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevná látka sa čistí flash chromatografiou s použitím zmesi dichlórmetán/metanol (95/5) ako rozpúšťadla. Odparením rozpúšťadla sa získa 5-hydroxy-(l-ŕerc-butoxykarbonyl)-2,3-dihydroindol (2,28 g, 87 %) vo forme nie celkom bielej pevnej látky.
'H NMR spektrum: (CDC13) 3,05 (t, 2H); 3,95 (široký s, 2H); 4,70 (široký s, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,70 (široký s, 1H).
Hydrid sodný (22 mg, 0,56 mmol) sa suspenduje v bezvodom dimetylformamide pod argónom. Pridá sa 5-hydroxy-(l-Zerc-butoxykarbonyl)-2,3-dihydroindol (131 mg, 0,56 mmol) a po 10 minútach sa pridá 4-chíór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidín-1-y l)propoxy)chinazolín (150 mg, 0,47 mmol), pripravený ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 9. Reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny pri teplote 110 °C, ochladí sa na teplotu okolia a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí flash chromatografiou s použitím zmesí rozpúšťadiel so zvyšujúcou sa polaritou, vychádzajúc zo zmesi dichlórmetán/metanol (90/10) a končiac zmesou dichlórmetán/metanol/metanol nasýtený amoniakom (80/15/5). Odparením rozpúšťadla sa získa 4-(l-/erc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)-propoxy)chinazolín (178 mg, 73 %) vo forme pevnej látky bielej farby.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,60 (s, 9H); 1,80 (m, 4H); 2,20 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,05 (široký s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,90 (široký s, 1H); 8,60 (s, 1H).
Príklad 194
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 192, reaguje 4-(l-Zerc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-indol-5-yl-oxy)-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (191 mg, 0,37 mmol) s TFA (1 ml) a získa sa tak, po spotrebovaní a vyčistení 4-(2,3-dihydroindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (103 mg, 67 %).
119
SK 288138 Β6 ‘H NMR spektrum: (CDC13) 1,65 (m, 2H); 2,00 (m, 3H); 2,25 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,10 (m, 4H); 3,65 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 421 (MH)+.
Východiskový materiál sa pripraví takto:
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 193, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (150 mg, 0,47 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 10), s 5-hydroxy-(l-íerc-butoxykarbonyl)-2,3-dihydroindolom (132 mg, 0,56 mmol), (pripraveným ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 193) a získa sa, po spracovaní a vyčistení, 4-(l-/erc-butoxykarbonyl-2,3-dihydroindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (197 mg, 81 %) vo forme pevnej látky bielej farby.
‘H NMR spektrum: (CDC13) 1,50 (široký s, 11H); 2,00 (m, 5H); 2,30 (s, 3H); 2,90 (d, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,05 (široký s, 7H); 7,05 (široký s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,95 (široký s, 1H); 8, 60 (s, 1H).
Príklad 195
K suspenzii 4-chlór-6-metoxy-7-(2-piperidinoetoxy)chinazolínu (250 mg, 0,78 mmol), (pripravenému ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 180), v DMF (10 ml) sa pridá bezvodý uhličitan draselný (320 mg, 2,30 mmol) a 7-hydroxychinolín (135 mg, 0,94 mmol) a zmes sa zahrieva pri 90 °C 1 hodinu pri spätnom toku. Zmes sa ochladí na teplotu okolia a pridá sa IN vodný hydroxid sodný. Výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a acetónom a suší sa za odsávania a získa sa 6-metoxy-7-(2-piperidinoetoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (248 mg, 0,58 mmol, 75 %) vo forme pevnej látky bielej farby.
‘H NMR spektrum: </H(300 MHz, CDC13) 1,5 (2H, m; NCH2CH2CH2); 1,6 (4H, m; 2 x NCH2CH2); 2,6 (4H, t; 2 x NCH2); 2,9 (2H, t; NCH2); 4,1 (3H, s; OCH3); 4,3 (2H, t; OCH2); 7,3 (1H, s; ArH); 7,4 (1H, dd; ArH); 7,5 (1H, dd; ArH); 7,6 (1H, s; ArH); 7,9 (1H, d; ArH); 8,0 (1H, d; ArH); 8,2 (1H, d; ArH); 8,6 (1H, s; ArH); 8,9(1 H, dd; ArH).
m/z (ESP+) 431 (MH+, 100 %).
Príklad 196
K suspenzii 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (1,82 g, 6,1 mmol), (pripravenému ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1), v DMF (50 ml) sa pridá uhličitan draselný (2,50 g, 18,1 mmol) a 7-hydroxychinolín (1,06 g, 7,3 mmol) a zmes sa zahrieva 4 hodiny pri spätnom toku pri 90 °C. Zmes sa naleje do IN vodného hydroxidu sodného a výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a suší za odsávania. Ďalším sušením vo vákuu sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (1,50 g, 3,7 mmol, 60 %) vo forme krémovej pevnej látky.
'H NMR spektrum: í/h (300 MHz, DMSOd6) 4,0 (3H, s; OCH3); 5,4 (2H, s; OCH2); 7,3 - 7,7 (9H, m; 9 x x ArH); 7,9 (1H, široký s; ArH); 8,1 (1H, d; ArH); 8,4 (1H, d; ArH); 8,5 (1H, s; ArH); 8,9 (1H, d; ArH).
Príklad 197
Roztok 7-benzyloxy-6-metoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolínu (1,50 g, 3,70 mmol), (pripravený ako je opísané v príklade 196), v kyseline trifluóroctovej (50 ml) sa zahrieva 150 minút pri spätnom toku. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a zmes sa neutralizuje nasýteným vodným hydroxidom amónnym. Výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje acetónom a suší za odsávania a získa sa 7-hydroxy-6-metoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (0,90 g, 2,82 mmol, 76 %) vo forme pevnej látky bielej farby.
*H NMR spektrum: c/H (300 MHz, DMSOd6) 4,0 (3H, s; OCH3); 7,1 (1H, s; ArH); 7,3 - 7,4 (3H, m; 3 x ArH); 7,9 (1H, široký s; ArH); 8,1 (1H, d; ArH); 8,4 - 8,5 (2H, d; 2 x ArH); 8,9 (1H, d; ArH). m/z (ESP+) 320 (MH+, 100 %)
Príklad 198
K suspenzii 7-hydroxy-6-metoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolínu (450 mg, 1,40 mmol), (pripravenej ako je opísané v príklade 197) v DMF (50 ml) sa pridá bezvodý uhličitan draselný (773 mg, 5,60 mmol) a 4-(2-hydroxyetyl)morfolín (335 mg, 1,80 mmol) a zmes sa zahrieva 2 hodiny pri spätnom toku. DMF sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a IN vodný hydroxid sodný. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 200 ml), suší (MgSO4) a koncentruje vo vákuu. Surový produkt sa trituruje v zmesi hexán/éter a získa sa pevná látka, ktorá sa filtruje a suší za odsávania a získa sa 6-metoxy-7-(2-morfolinoetoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (430 mg, 1,00 mmol, 71 %) vo forme svetlohnedej pevnej látky.
*H NMR spektrum: í/h (300 MHz, CDC13) 2,7 (4H, t; 2 x NCH2); 3,0 (2H, t; NCH2); 3,7 (4H, t; 2 x OCH2);
4,1 (3H, s; OCH3); 4,4 (2H, t; OCH2); 7,2 (1H, s; ArH); 7,4 (1H, dd; ArH); 7,5 (1H, dd; ArH); 7,6 (1H, s; ArH); 7,9 (1H, d; ArH); 8,0 (1H, široký s; ArH); 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH); 8,9 (1H, dd; ArH). m/z (ESP+) 433 (MH+, 100 %)
120
SK 288138 Β6
Elementárna analýza: C24H24N4O4.0,5 H2O
Nájdené: C, 65,0; H, 5,6; N, 12,6
Vypočítané: C, 65,3; H, 5,7; N, 12,7 %
Príklad 199
K roztoku 7-hydroxy-6-metoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolínu (100 mg, 0,31 mmol), (pripravenému ako je opísané v príklade 197) a (S)-(+)-(hydroxymetyl)-2-pyrolidinónu (101 mg, 0,47 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá trifenylfosfín (244 mg, 0,93 mmol) a DEAD (0,15 ml, 162 mg, 0,93 mmol) a zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia. Reakčná zmes sa umiestni priamo na 2 g ionexovej kolóny SCX a eluuje sa dichlórmetánom, potom zmesou dichlórmetán/metanol (4/1) a nakoniec zmesou dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny (20/5/1). Vhodné frakcie sa koncentrujú vo vákuu a zvyšok sa trituruje s éterom a získa sa pevná látka, ktorá sa filtruje a suší za odsávania a získa sa (5S)-6-metoxy-7-(5-oxo-pyrolidin-2-ylmetoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín (55 mg, 0,13 mmol, 43 %) vo forme žltej pevnej látky.
*H NMR spektrum: rfH (300 MHz, CDC13) 2,3 - 2,5 (4H, m; 2 x pyrolidinón-CH2); 4,0 - 4,1 (4H, m; pyrolidinón-CH; OCH3); 4,2 - 4,3 (2H, m; OCH2); 6,1 (1H, široký s; NH); 7,3 (1H, s; ArH); 7,4 (1H, dd; ArH); 7,5 (1H, dd; ArH); 7,9 (1H, d; ArH); 8,0 (1H, široký s; ArH); 8,2 (1H, d; ArH); 8,6 (1H, s; ArH); 8,9 (1H, dd; ArH).
m/z (ESP+) 417 (MH+, 100 %).
Príklad 200
K roztoku 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolínu (100 mg, 0,31 mmol), (pripravenému ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 9), v DMF (10 ml) sa pridá uhličitan draselný (124 mg, 0,9 mmol, 3 ekv.) a následne 2-hydroxykarbazol (66 mg, 0,36 mmol, 1,2 eq.) a zmes sa zahrieva 4 hodiny pri teplote 100 °C. DMF sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a umiestni na 2 g ionexovej kolóny SCX. Elúciou dichlórmetánom a potom 20 % zmesou metanol/dichlórmetán a nakoniec zmesou 20 % metanol/dichlórmetán + 3 % hydroxid amónny sa získa surový produkt vo forme pevnej látky hnedej farby. Ďalším chromatografickým čistením na oxide kremičitom eluovaním dichlórmetánom až zmesou 15 % metanol/dichlórmetán + 1 % hydroxid amónny a následnou trituráciou s éterom sa získa 4-(9//-karbazol-2-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (31 mg, 22 %) vo forme pevnej látky bielej farby.
’H NMR spektrum: dH (300 MHz, DMSOd6) 1,7 (4H, m; 2 x pyrolidin-CH2); 2,0 (2H, t; OCH2CH2); 2,5 (4H, m; 2 x pyrolidin-NCH2); 2,6 (2H, t; NCH2); 4,0 (3H, s; OCH3); 4,2 (2H, t; OCH2); 7,1 (1H, široký d; ArH);
7.2 (1H, t; ArH); 7,3 - 7,4 (3H, m; 3 x ArH); 7,5 (1H, široký d; ArH); 7,6 (1H, s; ArH); 8,1 - 8,2 (2H, m; 2 x x ArH), 8,5 (1H, s; ArH); 11,3 (1 H, s; karbazol NH).
m/z (ESP+) 469 (MH+, 100 %).
Príklad 201
K roztoku 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolínu (98 mg, 0,32 mmol), 2-((N-(3,6-dichlórpyridazin-4-yl)-N-metyl)-amino)etanolu (107 mg, 0,48 mmol), (pripraveného ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 142), trifenylfosfínu (168 mg, 0,64 mmol) v metylénchloride (1 ml) a DMF (0,5 ml) ochladenom na 4 °C, sa pridá roztok dietylazodikarboxylátu (101 μΐ, 0,64 mmol) v metylénchloride (0,4 ml). Zmes sa mieša 12 hodín pri teplote 4 °C a cez noc pri teplote okolia. Zrazenina sa filtruje, premyje éterom a suší vo vákuu a získa sa tak 7-(2-((N-(3,6-dichlórpyridazin-4-yl)-N-metyl)amino)etoxy)-4-(indol-5-yl-amino)-6-metoxychinazolín (72 mg, 44 %).
MS (ESI): 510 - 512 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,12 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,1 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H);
7.3 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Roztok 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (5 g, 16,6 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1), 5-aminoindolu (2,4 g, 18,2 mmol) v izopropanole (60 ml) obsahujúcom 5N chlorovodík v izopropanole (260 μΐ, 1,6 mmol) sa 90 minút zahrieva pri spätnom toku. Po ochladení sa prchavé podiely odstránia vo vákuu. Pevná látka sa trituruje izopropanolom, filtruje, premyje izopropanolom a následne éterom a suší sa vo vákuu a získa sa tak hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolínu (6,9 g, 96 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,05 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4-7,65 (m, 9H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H).
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolínu (10 g, 23,1 mmol) v metanole (300 ml) a DMF (100 ml) obsahujúci mravčan amónny (22 g, 347 mmol) a 10 % paládium na aktívnom uhlí (1 g) sa cez noc mieša pri teplote okolia. Roztok sa filtruje cez celit a premyje DMF a potom metanolom.
121
SK 288138 Β6
Filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vodnom amoniaku 2mM (300 ml) a mieša sa 15 minút. Pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou a potom etylacetátom a éterom a mieša 2 dni vo vákuu pri teplote 50 °C. Pevná látka sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou metanol/metylénchlorid (1/9). Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a pevná látka sa nechá vo vákuu 2 dni pri teplote 70 °C a získa sa tak 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín (6,8 g, 97 %).
MS (ESI): 307 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOds) 3,98 (s, 3H); 6,42 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,85 (s, 2H); 8,28 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,25 (široký s, 1H); 11,05 (s, 1H).
Príklady 202 - 204
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 201, sa 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 201) použije v syntéze zlúčenín uvedených v tabuľke XI.
Tabuľka XI
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [ΜΗΓ Pozn. R
202 83 59 441 a
203 91 72 398 b CT-
204 76 55 432 c
a) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín reaguje s 2-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etanolom (73 mg), (EP 0359389) a získa sa tak 4-(indol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(2-(N-metyl-N-(4-pyridyl)amino)etoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOds) 3,08 (s, 3H); 3,9 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 6,75 (d, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,15 (d, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
b) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín reaguje s 3-hydroxymetylpyridínom (53 mg) a získa sa tak 4-(indol-5 -ylamino)-6-metoxy-7-((3-pyridy ljmetoxyjchinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOds) 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,3 - 7,55 (m, 5H); 7,8 - 8,0 (m, 3H);
8,4 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,5 (s, 1H).
c) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín reaguje s 5-(2-hydroxyetyl)-4-metyltiazolom (69 mg) a získa sa tak 4-(indol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(2-(4-metyl-l,3-tiazol-5-yl)etoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOds) 2,45 (s, 3H); 3,32 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 - 7,45 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Príklad 205
K roztoku 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolínu (102 mg, 0,32 mmol), 4-(3-hydroxypropyljmorfolínu (70 mg, 0,48 mmol), (pripravenému ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 60), trifenylfosfmu (168 mg, 0,64 mmol) v metylénchloride (1 ml) a DMF (0,5 ml) ochladenom na 4 °C, sa pridá roztok diétylazodikarboxylátu (101 μΐ, 0,64 mmol) v metylénchloride (0,4 ml). Táto zmes sa
122 mieša 12 hodín pri teplote 4 °C a cez noc pri teplote okolia. Zmes sa naleje na stĺpec oxidu kremičitého (TST izolut® 10 g oxidu kremičitého) a eluuje metylénchloridom (15 ml), potom 5 % metanolom v metylénchloride (45 ml), potom 5 % metanolom (nasýteným amoniakom) v metylénchloride (30 ml), potom 10 % metanolom (nasýteným amoniakom) v metylénchloride (45 ml), potom 15 % metanolom (nasýteným amoniakom) v metylénchloride (30 ml). Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa odparia a získa sa tak 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (63 mg, 44 %).
MS (ESI): 448 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOde) 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,3 - 2,6 (m, 6H); 3,6 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,12 (s, 1K); 7,12 (s, IH); 7,3 (široký s, 2H); 7,7 (s, IH); 7,85 (s, IH); 8,35 (s, IH); 9,4 (s, IH). Východiskový materiál sa pripraví takto:
Roztok 2-metyl-5-nitroindolu (1 g, 5,7 mmol) v etanole (25 ml) a THF (25 ml) obsahujúci 10 % paládium na aktívnom uhlí (128 mg) sa hydrogenizuje, pokiaľ neustane sorpcia vodíka. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí a získa sa tak 5-amino-2-metylindol (830 mg, kvánt.).
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H); 4,3 (široký s, 2H); 5,8 (s, IH); 6,35 (d, IH); 6,55 (s, IH); 6,95 (d, IH); 10,35 (široký s, IH).
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný pre syntézu východiskového materiálu v príklade 201, reaguje 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolín (2 g, 6,6 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1), s 5-amino-2-metylindolom (1,07 g, 7,3 mmol) a získa sa tak hydrochlorid 7-benzyloxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolínu (2,9 g, kvánt.).
MS (ESI): 411 (MH)+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,41 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 6,18 (s, IH); 7,25 (d, IH); 7,3 - 7,7 (m, 8H); 8,3 (s, IH); 8,7 (s, IH); 11,1 (s, IH); 11,4 (s, IH).
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný pre syntézu východiskového materiálu v príklade 201, reaguje hydrochlorid 7-benzyloxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolínu (2,87 g, 6,4 mmol), s mravčanom amónnym (6 g, 9,6 mmol) a získa sa tak 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolín (1, 91 g, 93 %).
MS (ESI): 321 (MH)+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 6,12 (s, IH); 7,0 (s, IH); 7,25 (s, IH); 7,7 (s, IH); 7,85 (s, IH); 8,3 (s, IH); 9,35 (s, IH); 10,2 (široký s, IH); 10,9 (s, IH).
Príklady 206 - 207
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný pre príklad 205 sa 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolín, (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 205), použije v syntéze zlúčenín uvedených v tabuľke XII.
Tabuľka XII
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
206 65 41 496 a 0=s^ Q
207 62 45 b
123
SK 288138 Β6
a) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolín (98 mg) reaguje s 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-1-propanolom (93 mg), (pripraveným ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 5) a získa sa tak 7-(3-(1,1 -dioxotiomorfolino)propoxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOcU) 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 3,95 (s, 3H);
4,2 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H).
b) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolín (98 mg) reaguje s l-(2-hydroxyetyl) piperidínom (62 mg) a získa sa tak 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-(2-piperidinoetoxy)chinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (m, 2H); 1,45 - 1,6 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,45 (široký s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,25 (široký s, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,8 8 (s, 1H); 8,3 5 (s, 1H); 9,4 (s, 1H).
Príklad 208
S použitím analogického postupu, uvedeného v príklade 205, reaguje 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg, 0,32 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 201), s 3-(l,2,3-triazol-l-yl)propan-l-olom (61 mg, 0,48 mmol) a získa sa tak 4-(indol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(3-(1,2,3-triazol-l-yl)propoxy)chinazolín (56 mg, 42 %).
MS (ESI): 416 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 4,65 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H);
7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H). Východiskový materiál sa pripraví takto:
Zmes 1,2,3-triazolu (5 g, 72,4 mmol) a etylakrylátu (7,8 ml, 72,4 mmol) obsahujúca pyridín (50 kvapiek) sa zahrieva 4 hodiny pri teplote 90 °C. Po ochladení sa prchavé podiely odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/éter a získa sa tak etyl (17/-1,2,3-triazol-l-yl)propanát (8,96 g, 73 %).
Ή NMR spektrum: (CDC13) 1,25 (t, 3H); 2,95 (t, 2H); 4,15 (q, 2H); 4,7 (t, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,7 (s, 1H).
Roztok etyl (l//-l,2,3-triazol-l-yl)propanátu (8,96 g, 53 mmol) v THF (50 ml) sa po kvapkách pridá k suspenzii lítiumalumíniumhydridu (3 g, 79 mmol) v THF (250 ml) ochladenej na 0 °C. Po jednohodinovom miešaní pri 5 °C sa zmes mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Zmes sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa pridá 4N hydroxid sodný (30 ml). Zmes sa filtruje a pevná látka sa premyje THF a potom etylacetátom. Filtrát sa suší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (94/6) a získa sa tak 3-(l,124,3-triazol-l-yl)propan-l-ol (6,2 g, 92 %).
‘H NMR spektrum: (CDC13) 2,1 - 2,2 (m, 3H); 3,65 (m, 2H); 4,6 (t, 2H); 7,6 (s, 1H); 7,72 (s, 1H).
Príklady 209-216
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 208, sa 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín, (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 201), použije v syntéze zlúčenín uvedených v tabuľke XIII.
Tabuľka XIII
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
209 77 57 422 a 1 MeO N
124
SK 288138 Β6
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
210 64 45 446 b
211 76 49 482 c °-,M O
212 70 48 462 d .N s N \
213 85 59 447 e
214 62 54 365 f MeO
215 71 54 409 g
216 73 55 418 h o-
a) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s 2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etanolom (64 mg), (pripraveným ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 59) a získa sa tak 4-(indol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(2-(N-(2-metoxyetyl)-N-metylamino)etoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 2,68 (t, 2H); 2,82 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3 - 7,45 (m, 3H); 7,88 (m, 2H); 8,35 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
b) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s l-(3-hydroxypropyl)pyrolidín-2,5-diónom (76 mg) a získa sa tak 7-(3-(2,5-dioxopyrolidin-l-yl)propoxy)-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,05 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,3 - 7,45 (m, 3H); 8,7 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Roztok pyrolidín-2,5-diónu (5 g, 50,5 mmol) a 3-brómpropan-l-olu (6,85 ml, 76 mmol) v acetonitrile (80 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (14 g, 100 mmol) sa cez noc zahrieva pri spätnom toku. Po ochladení sa zmes filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (4/1). Po odparení prchavých podielov sa zvyšok destiluje pri 100 až 125 °C pri asi 0,1 mm Hg a získa sa tak l-(3-hydroxypropyl)pyrolidín-2, 5-dión (2,6 g, 34 %).
‘H NMR spektrum: (CDC13) 1,8 (m, 2H); 2,52 (t, 1H); 2,78 (s, 4H); 3,58 (q, 2H); 3,7 (t, 2H).
c) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-l-propanolom (93 mg), (pripraveným ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 5) a získa sa tak 7-(3-(1,1 -dioxotiomorfolín)propoxy)-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOdJ 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (široký s, 4H); 3,15 (široký s, 4H); 3,97 (s, 3H);
4,2 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 - 7,5 (m, 3H); 7,9 (s, 2H); 8,35 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
d) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s 3-((4-metyl-4//-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propan-l-olom (83 mg) a získa sa tak 4-(indol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(3-((4-metyl-4//-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,22 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 - 7,45 (m, 3H); 7,88 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Roztok 4-metyl-4-//-l,2,4-triazol-3-tiolu (1,72 g, 15 mmol) a 3-brómpropan-l-olu (1,39 g, 10 mmol) v DMF (10 ml) obsahujúci uhličitan draselný (1,57 g, 14 mmol) sa zahrieva 30 minút pri 40 °C. Zmes sa potom rozdelí medzi nasýtený chlorid amónny a etylacetát. Vodná vrstva sa odparí do sucha a zvyšok sa trituruje s etylacetátom a metylénchloridom. Suspenzia sa filtruje a filtrát sa suší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (9/1) a sa získa 3-((4-metyl-4//-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propan-l-ol (510 mg, 30 %).
125 *H NMR spektrum: (CDClj) 2,02 (m, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 8,15 (s, 1H).
e) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s l-(3-hydroxypropyl)-4-metylpiperazínom (76 mg), (pripraveným ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 133) a získa sa tak 4-(Índol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,25 - 2,55 (m, 10H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,88 (široký s, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
f) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s 2-metoxyetanolom (37 mg) a získa sa tak 4-(indol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(2-metoxyetoxy)chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,4 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H);
7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,5 (s, 1H).
g) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s 2-(2-metoxyetoxy)etanolom (58 mg) a získa sa tak 4-(indol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)chinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,3 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H);
6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
h) 7-Hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s 1-(2-hydroxyetyl)piperidínom (62 mg) a získa sa tak 4-(indol-5-ylamino)-6-metoxy-7(2-piperidinoetoxy)chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,6 (m, 6H); 2,5 (široký s, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H);
6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,9 (široký s, 2H); 8,38 (s, 1H); 9, 42 (s, 1H).
Príklad 217-223
S použitím analogického postupu, opísaného v príklade 205, sa 7-hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolín použije v syntéze zlúčenín uvedených v tabuľke XIV.
Východiskový materiál sa pripraví takto:
S použitím analogického postupu, opísaného na prípravu východiskového materiálu v príklade 201, sa hydrogenizuje 6-nitroindol (500 mg, 3 mmol) a získa sa tak 6-aminoindol (395 mg, kvánt.).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 6,41 (s, 1H); 6,6 (dd, 1H); 6,63 (s, 1H); 7,0 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,87 (široký s, 1H).
S použitím analogického postupu, opísaného na prípravu východiskového materiálu v príklade 201, reaguje 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolín (2,5 g, 8,3 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1), so 6-aminoindolom (1,5 g, 11,4 mmol) a získa sa tak hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolínu (3,18 g, 89 %).
MS (ESI): 397 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,02 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,35 - 7,6 (m, 5H); 7,63 (d, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 11,3 (široký s, 1H).
S použitím analogického postupu, opísaného na prípravu východiskového materiálu v príklade 201, sa na hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolínu pôsobí mravčanom amónnym (655 mg,
10,4 mmol) a získa sa tak 7-hyaroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolín (162 mg, 76 %).
MS (ESI): 307 (MH)+.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H); 6,4 (s, 1H); 7,0 (s, 1H), 7,3 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 11, 05 (s, 1H).
Tabuľka XIV
126
SK 288138 Β6
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
217 46 35 416 a n«n
218 57 37 482 b O
219 37 25 462 C M \
220 38 29 418 d
221 10 7 418 e !
222 94 61 483 f M
223 56 44 398 g «X
a) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s 3-(l,2,3-triazol-l-yl)propan-l-olom (61 mg), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 208) a získa sa tak 4-(indol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3-( 1,2,3-triazol-1 -yl)propoxy)chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,42 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 4,62 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
b) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s 3-(l,l-dioxotiomorfolino)-l-propanolom (93 mg), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 5) a získa sa tak 7-(3-(1,1 -dioxotiomorfolino)propoxy)-4-(indol-6-y lamino)-6-metoxychinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (široký s, 4H); 3,12 (široký s, 4H); 4,0 (s, 3H);
4,2 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,48 (s, 1H).
c) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s 3-((4-metyl-4//-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propan-l-olom (83 mg), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 212) a získa sa tak 4-(indol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3 ((4-mety 1-4//-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propoxy)chinazolín. 'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,22 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,4 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
d) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s 1-(2-hydroxyetyl)piperidínom (62 mg) a získa sa tak 4-(indol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(2-piperidinoetoxy)chinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,6 (m, 6H); 2,5 (široký s, 4H); 2,75 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 127,45 (s, 1H).
e) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s 1-(3-hydroxypropyl)pyrolidínom (62 mg) a získa sa tak 4-(indol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín.
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Roztok pyrolidínu (50 g, 0,7 mmol) a 3-chlórpropan-l-olu (66,15 g, 0,7 mmol) v acetonitrile (1 1) obsahujúci uhličitan draselný (145 g, 1,05 mmol) sa 20 hodín zahrieva pri spätnom toku. Po ochladení sa zmes filtruje, pevná látka sa premyje acetonitrilom a filtrát sa odparí. Zvyšok sa destiluje pri teplote asi 130 °C pri asi 70 mmHg a získa sa tak l-(3-hydroxypropyl)pyrolidín (62,1 g, 69 %).
MS (ESI): 130(MH)+.
127
SK 288138 Β6 *H NMR spektrum: (CDC13) 1,6-1,8 (m, 6H); 2,55 (široký s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 5,2 - 5,8 (široký s, 1H).
f) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s 3-((N-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metyl)amino)propan-l-olom (93 mg) a získa sa tak 7-(3-((N-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metyl)amino)propoxy)-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,08 (m, 2H); 2,22 (s, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,6 (t, 2 H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 6,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,4 (s, 1H);
9,45 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Roztok 4-chlór-2,6-dimetylpyridínu (2,12 g, 15 mmol) a 3-(N-metylamino)propan-l-olu (4 g, 45 mmol) obsahujúci 2N chlorovodík v éteri (10 kvapiek) sa zahrieva 1 hodinu pri 140 °C. Zmes sa zriedi vodou (10 ml) a naleje na suspenziu MgSO4 (125 g) v etylacetáte (200 ml). Zmes sa filtruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa trituruje s éterom. Pevná látka sa odfiltruje a suší vo vákuu a získa sa tak 3-((N-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metyl)amino)propan-l-ol (1,76 g, 61 %).
MS-EI: 194 (M.)+.
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,75 - 1,95 (m, 2H); 2,4 (s, 6H); 3,0 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 6,25 (s, 2H).
g) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s 3-hydroxymetylpyridínom (63 mg) a získa sa tak 4-(indol-6-ylamino)-6-metoxy-7-((3-pyridyl)metoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 4,02 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,22 - 7,4 (m, 3H); 7,5 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,5 (s, 1H).
Príklad 224
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 208, reaguje 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg, 0,32 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 201), s (£)-4-(pyrolidin-l-yl)but-2-en-l-olom (68 mg, 0,48 mmol), (pripraveným ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 129). Po odparení frakcií obsahujúcich očakávaný produkt sa zvyšok trituruje s izopropanolom (1 ml) obsahujúcim 6,2N chlorovodík v izopropanole (100 μϊ). Po miešaní pri teplote okolia počas 10 minút sa pridá éter (500 μϊ). Zrazenina sa odfiltruje a niekoľkokrát premyje éterom a získa sa tak hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-6-metoxy-7-((£)-4-(pyrolidin-1 -yl)but-2-en-1 -yloxy)chinazolínu (14 mg, 10 %).
MS (ESI): 430 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,85 - 2,7 (široký s, 4H); 2,95 - 3,1 (široký s, 2H); 3,0 (m, 2H); 3,4 - 3,5 (m, 2H); 3,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,8 (d, 2H); 6,0 - 6,3 (m, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,2 - 7,53 (m, 4H); 7,75 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (široký s, 1H).
Príklad 225
Na 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín, (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 201), sa pôsobí takýmto spôsobom. Po vyčistení chromatografiou a odparení rozpúšťadla sa zvyšok trituruje v roztoku izopropanolu (1 ml) obsahujúcom 6,2N chlorovodík v izopropanole (100 μϊ). Po miešaní pri teplote okolia počas 10 minút sa pridá éter (500 μϊ). Pevná látka sa odfiltruje a suší vo vákuu a získa sa tak hydrochlorid 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolínu.
S použitím analogického postupu, opísaného v príklade 224 sa hydrochlorid 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolínu použije v syntéze zlúčenín opísaných v tabuľke XV.
Tabuľka XV
128
SK 288138 Β6
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
225 77 50 483 a
a) Hydrochlorid 7-hydroxy-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolínu (98 mg) reaguje s 3-((N-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metyl)amino)propan-l-olom (93 mg), (pripraveným ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 222) a získa sa tak 7-(3-((N-(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metyl)amino)propoxy)-4-(indol-5-ylamino)-6-metoxychinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 (m, 2H); 2,5 (2 široký s, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,52 (s, 1H); 6,75 (široký s, 1H); 6,9 (široký s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (široký s, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
Príklad 226
S použitím analogického postupu, opísaného v príklade 224, reaguje 7-hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolín, (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 217), (98 mg, 0,32 mmol), so 4-(3-hydroxypropyl)morfolínom (70 mg, 0,48 mmol), (pripraveným ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 60) a získa sa tak hydrochlorid 4-(indol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu (26 mg, 19 %).
MS (ESI): 434 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd«, CF3COOD) 2,35 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,8 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5H, čiastočne zmenené); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 5 (s, 1H).
Príklady 227-229
S použitím analogického postupu, opísaného v príklade 226, sa 7-hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolín (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 217), použije v syntéze zlúčenín uvedených v tabuľke XVI.
Tabuľka XVI
Príklad Hmotnosť Výťažok MS-ESI Pozn. R
číslo (mg) % [MH]+
227 24 17 441 a
228 14 10 430 b
229 15 10 447 c
a) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s 2-(N-metyl-N-(4-pyridyl))amino)129
SK 288138 Β6 etanolom (73 mg), (EP 0359389A1) a získa sa tak hydrochlorid 4-(indol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(2-((N-metyl-N-(4-pyridyl))amino)etoxy)chinazolínu.
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 3,3 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,35 (d, 1H);
7,35 - 7,5 (m, 4H); 7,62 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (d, 2H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
b) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s (E)-4-(pyrolidin-l-yl)but-2-en-l-olom (68 mg, 0,48 mmol), (pripraveným ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 129) a získa sa tak hydrochlorid 4-(indol-6-ylamino)-6-metoxy-7-((£)-4-(pyrolidin-1 -yl)but-2-en-1 -yloxyjchinazolínu.
*H NMR spektrum: (DMSO<U) 1,8-2,1 (m, 4H); 2,9 - 3,1 (m, 2H); 3,4 - 3,5 (široký s, 2H); 3,87 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,1 (m, 1H); 6,3 (m, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
c) 7-Hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg) reaguje s l-(3-hydroxypropyl)-4-metylpiperazínom (76 mg), (pripraveným ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 133) a získa sa tak hydrochlorid 4-(indol-6-ylamino)-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoxy)chinazolínu.
Príklad 230
S použitím analogického postupu, opísaného v príklade 224, reaguje 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolín (102 mg, 0,32 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 205), s l-(3-hydroxypropyl)-2-metylimidazolom (67 mg, 0,48 mmol), (EP 0060696 Al) a získa sa tak 6-metoxy-7-(3-(2-metylimidazol-l-yl)propoxy)-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolín (53 mg, 37 %).
MS (ESI): 443 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOcU) 2,42 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
Príklady 231 -235
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 224, sa 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolín (102 mg, 0,32 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 205), použije v syntéze zlúčenín opísaných v tabuľke XVII.
Tabuľka XVII
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
231 49 31 497 a 1
232 25 18 444 b
233 23 15 476 c M
234 33 22 461 d
130
SK 288138 Β6
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [MH]+ Pozn. R
235 26 19 423 e MeO v
a) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolín (102 mg) reaguje s 3-((N(2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metyl)amino)propan-l-olom (93 mg), (pripraveným ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 222) a získa sa tak 7-(3-((N-2,6-dimetyl-4-pyridyl)-N-metyl)amino)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOdQ 2,2 (m, 2H); 2,4 (s, 6H); 2,45 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,72 (široký s, 1H); 6,85 (široký s, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,3 - 7,4 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H).
b) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolín (102 mg) reaguje s (£ľ)-4-(pyrolidin-l-yl)but-2-en-l-olom (68 mg, 0,48 mmol), (pripraveným ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 129) a získa sa tak 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-((£)-4(pyrolidin-l-yl)but-2-en-1-yloxy) chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8 - 2,1 (m, 4H); 2,4 (s, 3H); 2,9 - 3,1 (m, 2H); 3,4 - 3,6 (m, 2H); 3,9 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,1 (m, 1H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (d, t, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,4 (s, 1H);
7.32 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
c) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolín (102 mg) reaguje s 3-((4-mety 1-4//-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propan-l-olom (83 mg), (pripraveným ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 212) a získa sa tak 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-(3-((4-metyl-4//-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propoxy)chinazolín.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,25 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8, 9 (s, 1H).
d) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolín (103 mg) reaguje s l-(3-hydroxypropyl)-4-metylpiperazínom (76 mg), (pripraveným ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 133) a získa sa tak 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolín.
e) 7-Hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolín (102 mg) reaguje s 2-(2-metoxyetoxy)etanolom a získa sa tak 6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)-4-(2-metylindol-5-ylamino)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 2,45 (s, 3H); 3,28 (s, 3H); 3,5 (t, 2H);; 3,65 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,02 (s, 3H);
4.33 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,63 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,73 (s, 1H).
Príklad 236
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-((l-kyanometylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolínu (200 mg, 0,58 mmol) 5-hydroxyindolu (85 mg, 0,63 mmol) v DMF (3 ml) obsahujúci uhličitan cézny (282 mg, 0,86 mmol) sa mieša 90 minút pri teplote 90 °C. Po ochladení sa zmes naleje na vodu (25 ml). Zrazenina sa odfiltruje, suší vo vákuu a čistí stĺpcovou chromatografiou s reverznou fázou na oxide kremičitom (kromasil® C18) eluovaním zmesou metanol/voda (1 % kyselina octová) (1/1). Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a odparia a získa sa tak 7-((1-kyanometyl)piperidin-4-ylmetoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (44 mg, 17 %). MS (ESI): 444 (MH)+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,7 (m, 2H); 2,15 (d, 2H); 2,2 - 2,35 (m, 1H); 3,20 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,62 (s, 2H); 6,5 (s, 0,5H, čiastočne zmenené); 7,1 (dd, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,5 - 7,6 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 9,1 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
K suspenzii hydrochloridu 6-metoxy-7-(piperidin-4-ylmetoxy)-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (34 g, 84 mmol), (pripravenému ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 12), vo vode ochladenej na 0 °C sa pridá IN hydroxid sodný, pokiaľ zmes nedosiahne pH 8. Roztok sa extrahuje trichlórmetánom a organická vrstva sa suší (MgSO4), filtruje a odparí a tak sa získa 6-metoxy-7-(piperidinylmetoxy)-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (29 g). K roztoku 6-metoxy-7-(piperidin-4-ylmetoxy)-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (28,9 g, 72 mmol) a vodnému formaldehydu 12M (11,95 ml, 141 mmol) v zmesi metanol/THF (1/1) (580 ml) sa po častiach pridá kyanobórhydrid sodný (5,7 g, 86 mmol). Po miešaní počas 90 minút pri teplote okolia sa prchavé podiely odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická vrstva sa oddelí, suší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa rozpustí v metanole nasýtenom amoniakom (500 ml). Zmes sa mieša 36 hodín pri teplote okolia. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa trituruje so zmesou éter/metylénchlorid, filtruje, premyje éterom a suší vo vákuu. Pevná látka sa rozpustí v tionylchloride (180 ml) a pridá sa DMF (1,8 ml). Po miešaní počas 75 minút pri teplote 80 °C sa prchavé podiely odstránia vo vákuu. Zvyšok sa dvakrát azeotropuje toluénom a pevná látka sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu a pH vodnej vrstvy sa 2N hydroxidom sodným upraví na 9. Organická vrstva sa suší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide hliniči131
SK 288138 Β6 tom, eluovaním metylénchloridom a potom zmesou metylénchlorid/etylacetát (70/30, potom 50/50) a potom etylacetátom a zmesou etylacetát/metanol (80/20) a získa sa tak 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (11,2 g) (identický s východiskovým materiálom pripraveným v príklade 10) a 4-chlór-6-metoxy-7-((l-kyanometyl)piperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (2,55 g).
MS (ESI): 347 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOdé) 1,42 (m, 2H); 1,85 (d, 2H); 1,8-1,9 (m, 1H); 2,2 (t, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,75 (s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Príklad 237
H
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolínu (2 g, 6,22 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 10) a 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindolu (1,23 g, 7,46 mmol) v DMF (30 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (1,28 g, 9,33 mmol) sa mieša 2 hodiny pri teplote 95 °C. Po ochladení sa prchavé podiely odstránia vo vákuu a zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje a suší vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metanol/metylénchlorid (1/9) a potom zmesou metanol/metanol nasýtený amoniakom/metylénchlorid (20/1/79 a potom 20/5/75). Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a odparia. Pevná látka sa trituruje s metanolom, filtruje a suší vo vákuu a získa sa tak 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (1,95 g, 69 %).
MS (ESI): 451 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7 - 1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementárna analýza: C25H27FN4O3.0,91 metanol. 0,08 CH2C12.0,1 H2O
Nájdené: C, 64,2; H, 6,5; N, 11,7
Vypočítané: C, 63,9; H, 6,4; N, 11,5 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
K roztoku 2-fluór-4-nitroanizolu (9,9 g, 58 mmol) a 4-chlórfenoxyacetonitrilu (10,7 g, 64 mmol) v DMF (50 ml) ochladené na -15 °C sa pridá ŕerc-butoxid draselný (14,3 g, 127 mmol) v DMF (12 ml). Po miešaní počas 30 minút pri -15 °C sa zmes naleje na ochladenú IN kyselinu chlorovodíkovú. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje IN hydroxidom sodným, soľankou, suší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním metylénchloridom. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a odparia. Zvyšok sa rozpustí v etanole (180 ml) a kyseline octovej (24 ml) obsahujúcej 10 % paládia na aktívnom uhlí (600 mg) a zmes sa 2 hodiny hydrogenizuje pri tlaku 0,3 MPa. Zmes sa filtruje a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí a premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a potom soľankou, suší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním metylénchloridom a získa sa tak zmes 4-fluór-5-metoxyindolu a 6-fluór-5-metoxyindolu (5,64 g, 59 %) v pomere 1/2.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H); 6,38 (s, 1H, 6-fluór); 6,45 (s, 1H, 4-fluór); 6,9 - 7,4 (m, 3H).
Roztok 4-fluór-5-metoxyindolu a 6-fluór-5-metoxyindolu v pomere 1/2 (496 mg, 3 mmol), t/zíerc-butylkarbonátu (720 mg, 3,3 mmol) v acetonitrile (12 ml) obsahujúcom DMAP (18 mg, 0,15 mmol) sa mieša 24 hodín pri teplote okolia. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí a získa sa tak zmes 4-fluór-5-metoxy-1-Zerc-butoxykarbonylindolu a 6-fluór-5-metoxy-l-ícrc-butoxykarbonylindolu v pomere 1/2 (702 mg, 88 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 6,6 (d, 1H, 6-fluór); 6,72 (d, 1H, 4-fluór); 7,2 (t, 1H, 6-fluór); 7,4 (d, 1H, 4-fluór); 7,62 (d, 1H, 6-fluór); 7,68 (d, 1H, 4-fluór); 7,78 (s, 1H, 4-fluór); 7,85 (s, 1H, 6-fluór).
K roztoku 4-fluór-5-metoxy-l-Zerc-butoxykarbonylindolu a 6-fluór-5-metoxy-l-terc-butoxykarbonylindolu v pomere 1/2 (8,1 g, 30,5 mmol) v THF (100 ml) ochladenému na -65 °C sa pridá zerc-butyllítium (1,7 M) (23 ml, 35,7 mmol). Po miešaní pri -70 °C počas 4 hodín sa pridá metyljodid (8,66 g, 61 mmol) a
132 zmes sa zahreje na teplotu okolia. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, suší (MgSO4) a odparí sa a použije sa priamo v ďalšom postupe. Surový produkt sa rozpustí v metylénchloride (100 ml) a pridá sa TFA (25 ml). Po hodinovom miešaní pri teplote okolia sa prchavé podiely odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a organická vrstva sa premyje IN hydroxidom sodným, potom vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (3/7) a získa sa tak 6-fluór-5-metoxy-2-metylindol (1,6 g) a 4-fluór-5-metoxy-2-metylindol (0,8 g, 48 %).
6-fluór-5-metoxy-2-metylindol:
MS (ESI): 180(MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 10,8 (s, 1H). 4-fluór-5-metoxy-2-metylindol:
MS (ESI): 180 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s, 1H).
K roztoku 4-fluór-5-metoxy-2-metylindolu (709 mg, 3,95 mmol) v metylénchloride (9 ml) ochladenom na -30 °C sa pridá roztok bromidu boritého (2,18 g, 8,7 mmol) v metylénchloride (1 ml). Po hodinovom miešaní pri teplote okolia sa zmes naleje na vodu a zriedi metylénchloridom. pH vodnej vrstvy sa upraví na 6. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (3/7) a získa sa tak 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindol (461 mg, 70 %).
MS (ESI): 166(MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,35 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,9 (s, 1H).
13C NMR spektrum: (DMSOd6) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5 (d); 142,5 (d).
Alternatívne je možné pripraviť 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindol takto:
K suspenzii hydridu sodného (5,42 g, 226 mmol) (dopredu premytému pentánom) v THF (100 ml) ochladenom pri 10 °C sa pridá etylacetoacetát (29,4 g, 226 mmol), pričom sa teplota udržiava na teplote pod 15 °C. Po skončení pridávania sa zmes ďalej mieša 15 minút a ochladí sa na 5 °C. Pridá sa roztok 1,2,3-trifluór-4-nitrobenzénu (20 g, 113 mmol) v THF (150 ml), pričom sa teplota udržiava pod 5 °C. Zmes sa potom zahreje na teplotu okolia a mieša 24 hodín. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2N vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Organická vrstva sa premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (650 ml) a kyseline octovej (600 ml) a zmes sa 15 hodín zahrieva pri spätnom toku. Po ochladení sa prchavé podiely odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodný hydrogenuhličitan sodný (5 %) a etylacetát. Organická vrstva sa premyje hydrogenuhličitanom sodným, vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (75/25) a získa sa tak 3-acetylmetyl-l,2-difluór-4-nitrobenzén (17,5 g, 72 %).
'H NMR spektrum: (CDC13) 2,4 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H).
Roztok 3-acetylmetyl-l,2-difluór-4-nitrobenzénu (500 mg, 2,3 mmol) v metylénchloride (5 ml) obsahujúci montmorilonit K10 (1 g) a trimetylortoformiát (5 ml) sa mieša 24 hodín pri teplote okolia. Pevná látka sa filtruje, premyje metylénchloridom a filtrát sa odparí a získa sa tak l,2-difluór-3-(2,2-dimetoxypropyl)-4-nitrobenzén (534 mg, 88 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m, 1H).
K roztoku benzylalkoholu (221 mg, 2,05 mmol) v DMA (1,5 ml) sa pridá 60 % hydrid sodný (82 mg, 2,05 mmol). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Pridá sa roztok l,2-difluór-3-(2,2-dimetoxypropyl)-4-nitrobenzénu (534 mg, 2,05 mmol) v DMA (1,5 ml) a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote okolia. Zmes sa zriedi IN kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa odparí a zvyšok sa rozpustí v THF (2 ml) a pridá sa 6N kyselina chlorovodíková (0,3 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia a rozpúšťadla sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Pevná látka sa trituruje s éterom, filtruje, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu a získa sa tak 3-acetylmetyl-l-benzyloxy-2-fluór-4-nitrobenzén (350 mg, 56 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 2,35 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32-7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H).
Roztok 3-acetylmetyl-l-benzyloxy-2-fluór-4-nitrobenzénu (300 mg, 0,99 mmol) v etanole (10 ml) a kyseline octovej (1 ml) obsahujúci 10 % paládium na aktívnom uhlí (30 mg) sa hydrogenizuje 2 hodiny pri tíaku 0,2 MPa. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a organická vrstva sa premyje vodným hydrogenuhličitanom sodným, soľankou a odparí sa a získa sa tak 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindol. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (3/7) a získa sa tak 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindol (63 mg, 30 %).
133
Analogické údaje, ako sú opísané skôr.
Alternatívne je možné pripraviť 4-fluór-5-metoxy-2-metylindol takto:
Roztok metoxidu sodného (čerstvo pripraveného zo sodíka (1,71 g) a metanolu (35 ml)) sa pridá k roztoku l,2-difluór-3-(2,2-dimetoxypropyl)-4-nitrobenzénu (16,2 g, 62 mmol), (pripravenému ako je opísané skôr), v metanole (200 ml) ochladenom na 5 °C. Zmes sa zahreje na teplotu okolia a mieša sa 3 dni. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2N kyselinu chlorovodíkovú (1 ml). Organická vrstva sa koncentruje na celkový obsah 100 ml a pridá sa THF (100 ml) a 6N kyselina chlorovodíková (25 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (3/7) a získa sa tak 3-acetylmetyl-2-fluór-l-metoxy-4-nitrobenzén (12,7 g, 90 %).
MS (ESI): 250 (MNa)+.
‘H NMR spektrum: (CDC13) 2,38 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H).
K roztoku 3-acetylmetyl-2-fluór-l-metoxy-4-nitrobenzénu (11,36 g, 50 mmol) v acetóne (200 ml) sa pridá 4M vodný octan amónny (700 ml) a po kvapkách sa pridá roztok chloridu titanitého (15 % vo vode, 340 ml). Zmes sa mieša 10 minút pri teplote okolia a extrahuje sa éterom. Organická vrstva sa premyje 0,5N vodným hydroxidom sodným a potom vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním metylénchloridom a získa sa 4-fluór-5-metoxy-2-metylindol (8,15 g, 90 %).
*H NMR spektrum: (DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (d, 1H).
Štiepenie 4-fluór-5-metoxy-2-metylindolu bromidom boritým, ktorým sa získa 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindol, je opísané skôr.
Príklad 238 a
S použitím analogického postupu, opísaného v príklade 237, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (1,65 g, 4,89 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 67), so 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindolom (970 mg, 5,88 mmol), (pripraveným ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 237) a získa sa tak 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (1,9 g, 83 %).
MS (ESI): 465 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,4 (široký s, 2H); 1,5 (m, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,25 - 2,5 (m, 6H); 2,45 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Príklad 239
S použitím analogického postupu, opísaného v príklade 237, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolín (106 mg, 0,30 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 176), so 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindolom (60 mg, 0,36 mmol), (pripraveným ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 237) a získa sa tak 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolín (100 mg, 70 %).
MS (ESI): 480 (MH)+.
134
SK 288138 Β6 *H NMR spektrum: (DMSOdŔ) 2,0 (t, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,2 - 2,6 (m, 10H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62' (s, 1H); 5,5 (s, 1H).
Príklad 240
S použitím postupu opísaného v príklade 237 reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (2 g, 6,22 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 9), so 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindolom (1,23 g, 7,46 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 237) a získa sa tak 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín(l,41 g, 50%).
MS (ESI): 451 (MH)+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (široký s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,41 (s, 3 H); 2,5 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H). Elementárna analýza: C25H27FN4O3. 1,08 H2O .0,16 metanol
Nájdené: C, 63,3; H, 6,4; N, 11,9
Vypočítané: C, 63,6; H, 6,3; N, 11,8 %
Príklad 241
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-(2-(l-metylpiperidin-4-yl)etoxy)chinazolínu (300 mg, 0,9 mmol) a 4-fluór-5-hydroxyindolu (162 mg, 1 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 242), v DMF (4,5 ml) obsahujúci uhličitan draselný (185 mg, 1,3 mmol) sa mieša 1 hodinu pri 90 °C. Po ochladení sa zmes filtruje a pevná látka sa premyje DMF. Filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním metylénchloridom a následne zmesou metanol/metylénchlorid (1/99) a potom zmesou metanol nasýtený amoniakom/metylénchlorid (2/98). Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a odparia. Pevná látka sa trituruje s éterom, filtruje, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu a získa sa tak 4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(l-metylpiperidin-4-yl)etoxy)chinazolín (282 mg, 69 %).
MS (ESI): 451 (MH)+ 'H NMR spektrum: (DMSOdé) 1,2 - 1,3 (m, 2H); 1,4 - 1,55 (m, 1H); 1,7 - 1,9 (m, 6H); 2,15 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (dd, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,5 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
K roztoku 4-(2-hydroxyetyl)-(l-íerc,-butoxykarbonyl)piperidínu (12,9 g, 56 mmol), (pripravenom ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 126), v ferc-butylmetyléteri (120 ml) obsahujúcemu 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktán (9,8 g, 87 mmol) ochladený na -5 °C sa po kvapkách pridá roztok tosylchloridu (14,5 g, 76 mmol) v zerc-butylmetyléteri (120 ml), pričom sa teplota udržiava pod 0 °C. Po skončení pridávania sa zmes zahreje na teplotu okolia a mieša 1 hodinu. Zmes sa naleje na petroléter (240 ml). Zrazenina sa filtruje a premyje petroléterom. Filtrát sa odparí a zvyšok sa rozpustí v éteri. Éterová vrstva sa premyje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, následne nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, suší sa (MgSO4) a odparí sa a získa sa tak 4-(2-(4-metylfenylsulfonyloxy)etyl)- 1-terc-butoxykarbonylpiperidín (20,9 g, 91 %).
’H NMR spektrum: (CDC13) 0,95 - 1,05 (m, 4H); 1,45 (s, 9H); 1,4-1,6 (m, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,62 (t, 2H);
3,9 - 4,1 (m, 2H); 4,1 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).
Suspenzia 7-hydroxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (7 g, 23 mmol), (pripravenom ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 12), 4-(2-(4-metylfenylsulfonyloxy)etyl)-1-íerc-butoxykarbonylpiperidínu (11,4 g, 30 mmol) v DMF (70 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (6,32 g, 46 mmol) sa mieša 3 hodiny pri 100 °C. Po ochladení sa prchavé podiely odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi éter a vodu. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Pevná látka sa trituruje s pentánom, filtruje sa a suší vo vákuu a získa sa tak 7-(2-( 1-zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)etoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (10,5 g, 88 %).
MS (ESI): 540 (MNa)+.
135
SK 288138 Β6 *H NMR spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 9H); 1,15 - 1,25 (m, 2H); 1,48 (s, 9H); 1,65 - 1,75 (m, IH); 1,7 (d, 2H);
1.9 (dd, 2H); 2,72 (t, 2H); 4,0 (s, 3 H); 4,0 - 4,2 (m, 2H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, IH); 7, 65 (s, IH); 8,2 (s, IH).
Roztok 7-(2-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl)etoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (10,5 g, 20 mmol) v metylénchloride (100 ml) obsahujúcom TFA (25 ml) sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Pridá sa voda (50 ml) a metylénchlorid (100 ml) a pH vodnej vrstvy sa pevným hydrogenuhličitanom sodným upraví na 8. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa trituruje s éterom a pevná látka sa filtruje a suší vo vákuu a získa sa tak 7-(2-(piperidin-4-yl)etoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (8,3 g, 100 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 9H); 1,65 (m, 2H); 1,9 (široký s, 2H); 1,8-1,9 (m, IH); 2,0 (d, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,45 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, IH); 7,65 (s, IH); 8,2 (s, IH).
K roztoku 7-(2-(piperidin-4-yl)etoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (6 g, 14,4 mmol) v metanole (30 ml) a metylénchloride (60 ml) sa pridá 37 % vodný formaldehyd (2,2 ml;
28.9 mmol) a následne kyselina octová (990 μΐ; 17,3 mmol). Po častiach sa pridá triacetát bórhydridu sodného (4,6 g, 21,6 mmol). Po miešaní počas 1 hodiny pri teplote okolia sa prchavé podiely odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (50 ml) a metylénchlorid (50 ml). pH vodnej vrstvy sa upraví na 7, premyje sa vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Pevná látka sa trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa éterom a suší vo vákuu a získa sa tak 7-(2-(l-metylpiperidin-4-yl)etoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (4,2 g, 68 %).
MS (ESI): 432 (MH)+.
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,22 (s, 9H); 1,68 (široký s, 3H); 1,9 (m, 4H); 2,32 (široký s, 2H); 2,52 (s, 3H); 3,18 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, IH); 7,65 (s, IH); 8,2 (s, 2H).
Roztok 7-(2-(l-metylpiperidin-4-yl)etoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (4,2 g, 9,7 mmol) v metanole nasýtenom amoniakom (150 ml) sa mieša cez noc pri teplote okolia. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa trituruje s éterom. Pevná látka sa odfiltruje, premyje éterom a suší vo vákuu a získa sa tak 7-(2-(l-metylpiperidin-4-yl)etoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (3,12 g, 100 %).
MS (ESI): 318 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOdQ 1,3 (m, 2H); 1,58 (široký s, IH); 1,72 (dd, 2H); 1,8 (d, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,2 - 2,45 (m, 2H); 3,0 (široký s, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,15 (s, IH); 7,45 (s, IH); 8,0 (s, IH).
Roztok 7-(2-(1-metylpiperidin-4-yl)etoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (3,1 g, 9,8 mmol) v tionylchloride (40 ml) obsahujúcom DMF (400 μΐ) sa 4 hodiny zahrieva pri spätnom toku. Po ochladení sa prchavé podiely odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu a pH vodnej vrstvy sa upraví na 11 pevným hydrogenuhličitanom sodným a vodným amoniakom. Organická vrstva sa odstráni, suší (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa trituruje s éterom, fdtruje, premyje sa éterom a suší vo vákuu a získa sa tak 4-chlór-6-metoxy-7-(2-(l-metylpiperidin-4-yl)etoxy)chinazolín (1,83 g, 54 %).
MS (ESI): 336 (MH)+.
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,4 - 1,7 (m, 3H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,05 (t, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,3 (s, IH); 7,4 (s, IH); 8,88 (s, IH).
Príklad 242
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolínu (213 mg, 0,662 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 10) a 6-fluór-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol) v DMF (3 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (137 mg, 0, 994 mmol) sa 3,5-hodiny mieša pri teplote 95 °C. Po ochladení sa zmes naleje na vodu. Zmes sa filtruje a pevná látka sa premyje vodou. Pevná látka sa rozpustí v metylénchloride. Organická vrstva sa suší (MgSO4) a odparí. Zvyšok sa trituruje v zmesi éter/etylacetát a pevná látka sa odfiltruje a suší vo vákuu a získa sa tak 4-(6-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (135 mg, 46 %).
MS (ESI): 437 (MH)+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7 - 1,9 (m, IH); 2,17 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,48 (široký s, IH); 7,38 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,42 (t, IH); 7,58 (d, IH); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, IH).
Elementárna analýza: C24H25FN4O3.0,4 H2O
Nájdené: C, 65,0; H, 5,8; N, 12,7
Vypočítané: C, 65,0; H, 5,9; N, 12,6 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Zmes 2-fluór-4-nitrofenolu (15 g, 95,5 mmol) a benzylbromidu (18 g, 105 mmol) v acetóne (125 ml) obsahujúca uhličitan draselný (26,5 g, 190 mmol) sa zahrieva za spätného toku 2 hodiny. Prchavé podiely sa odstránia a zvyšok sa rozdelí medzí 2N kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí,
136 premyje vodou, soľankou, suší sa (MgSO4) a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Pevná látka sa trituruje s petroléterom a získa sa tak 2-fluór-4-nitro-benzyloxybenzén (23 g, 97 %).
‘HNMR spektrum: (CDClj) 5,3 (s, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,35 - 7,55 (m, 5H); 8,0 (m, 2H).
K roztoku Zerc-butoxidu draselného (1,72 g, 15,4 mmol) v DMF (15 ml) ochladenému na -30 °C sa po kvapkách pridá roztok 2-fluór-4-nitro-benzyloxybenzénu (1,73 g, 7 mmol) a 4-chlórfenoxyacetonitrilu (1,29 g, 7,7 mmol), pričom sa teplota udržiava pod -25 °C. Po skončení pridávania sa zmes mieša 30 minút pri teplote -20 °C a potom sa naleje do zmesi studenej IN kyseliny chlorovodíkovej a éteru. Organická vrstva sa oddelí, premyje IN hydroxidom sodným a potom vodou a soľankou a suší sa (MgSO4). Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/petroléter (3/1) a získa sa tak zmes 3-kyanometyl-2-fluór-4-nitrobenzyloxybenzénu a 5-kyanometyl-2-fluór-4-nitrobenzyloxybenzénu (1,2 g, 60 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,22 (s, 2H, 3-kyanometylizomér); 4,3 (s, 2H, 5-kyanometylizomér); 5,32 (s, 2H, 5-kyanometylizomér); 5,36 (s, 2H, 3-kyanometylizomér); 7,3 - 7,7 (m, 6H); 8,1 (d, 1H, 3-kyanometylizomér); 8,2 (d, 1H, 5-kyanometylizomér).
Roztok zmesi 3-kyanometyl-2-fluór-4-nitrobenzyloxybenzénu a 5-kyanometyl-2-fluór-4-nitrobenzyloxybenzénu (23 g, 80,4 mmol) v etanole (220 ml) a kyseliny octovej (30 ml) obsahujúci 10 % paládium na aktívnom uhlí (600 mg) sa hydrogenizuje pri tlaku 0,3 MPa, pokiaľ sa nezastaví sorpcia vodíka. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím aparatúry Prochrom®, eluovaním zmesou metylénchlorid/petroléter (20/80) a získa sa tak 4-fluór-5-hydroxyindol (2,48 g) a 6-fluór-5-hydroxyindol (3,5 g).
4-fluór-5-hydroxyindol:
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 6,32 (s, 1H); 6,75 (dd, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 8,8 (široký s, 1H); 11,05 (široký s, 1H).
6-fluór-5-hydroxyindol:
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 6,25 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,2 (dd, 1H); 9,0 (široký s, 1H).
Príklad 243
H
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolínu (213 mg, 0,662 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 10) a 4-fluór-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 242), v DMF (3 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (137 mg, 0,994 mmol) sa mieša 3 hodiny pri teplote 95 °C. Po ochladení sa zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa trituruje v studenom éteri. Pevná látka sa odfiltruje a suší vo vákuu a získa sa tak 4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (77 mg, 26 %).
MS (ESI): 437 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7 - 1,95 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,4 8 (t, 1H); 7,62 (s, 1H);
8,5 (s, 1H).
Elementárna analýza: C24H25FN4O3.0,4 H2O
Nájdené: C, 64,8; H, 5,8; N, 12,6
Vypočítané: C, 65,0; H, 5,9; N, 12,6 %
Príklad 244
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolínu (282 mg, 0,662 mmol), 6-fluór-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 242), v DMF (3 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (137 mg, 0,994 mmol) sa zahrieva 3 hodiny pri teplote 95 °C. Po ochladení sa zvyšok naleje do vody (12 ml) a pH sa upraví na 8. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí preparatívnou stĺpcovou chromatografiou na 08 a oxide kremičitom, eluovaním 60 % metanoíom vo vod137 nom uhličitane amónnom (2 g uhličitanu amónneho/liter nasýtená CO2). Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a odparia. Zvyšok sa trituruje s éterom a pevná látka sa filtruje, suší vo vákuu a získa sa tak 4-(6-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolín (147 mg, 48 %).
MS (ESI): 466 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOdg, CFjCOOD) 2,3 - 2,4 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,2 - 3,9 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,52 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
Elementárna analýza: C25H28FN5O3.0,9 H2O
Nájdené: C, 62,1; H, 6,4; N, 14,2
Vypočítané: C, 52,3; H, 6,2; N, 14,5 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
K suspenzii 7-hydroxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (29 g, 94,7 mmol), (pripravenému ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 12), v metylénchloride (280 ml), ochladenej na 5 °C sa po kvapkách pridá trifenylfosfín (37,1 g, 141,6 mmol) a potom 3-bróm-1-propanol (12,8 ml, 141,6 mmol) a dietylazodikarboxylát (2,4 ml, 141,6 mmol). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote okolia sa prchavé podiely odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (98/2). Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a odparia a pevná látka sa trituruje s éterom, filtruje, premyje sa éterom a suší vo vákuu a získa sa tak 7-(3-brómpropoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (37,22 g, 92 %).
MS (ESI): 427 - 429 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,18 (s, 9H); 2,32 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
Suspenzia 7-(3-brómpropoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (36,7 q, 86 mmol) v 1-metylpiperazíne (370 ml) sa mieša 90 minút pri teplote 100 °C. Po odstránení prchavých podielov vo vákuu sa zvyšok rozdelí medzi metylénchlorid a vodný chlorid amónny. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Pevná látka sa trituruje s éterom, filtruje sa, premyje éterom a suší vo vákuu a získa sa tak 7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (31,9 g, 83 %).
MS (ESI): 447 (MH)+.
'H NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD) 1,15 (s, 9H); 2,25 (t, 2H); 2,5 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,2 - 4,0 (m, 8H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,6 (s, 1H).
Suspenzia 7-(3-(4-metylpiperazin-1 -y l)propoxy)-6-metoxy-3 -((pivaloy loxy)mety l)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (31,8 g, 71,3 mmol) v metanole nasýtenom amoniakom sa cez noc mieša pri teplote okolia. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Pevná látka sa trituruje s éterom obsahujúcim asi 10 % metylénchloridu, filtruje sa, premyje sa éterom obsahujúcim asi 10 % metylénchloridu a suší sa vo vákuu a získa sa tak 7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (22,63 g, 95 %).
MS (ESI): 333 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,92 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,2 - 2,5 (m, 10H); 3,88 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,98 (s, 1H).
Roztok 7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (22,6 g, 68 mmol) v tionylchloride (300 ml) obsahujúcom DMF (5 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Po ochladení sa prchavé podiely odstránia vo vákuu a zvyšok sa dvakrát azeotropuje toluénom. Pevná látka sa rozpustí v metylénchloride a pridá sa voda. Zmes sa ochladí na 0 °C a pH vodnej vrstvy sa pevným hydrogénuhličitanom upraví na 7 a potom zvýši na 10 so 6N hydroxidom sodným. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa (MgSO4), filtruje sa a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu a získa satak4-chlór-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolín (16,3 g, 68 %).
MS (ESI): 351 - 353 (MH)+ *H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,98 (t, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,45 (t, 2H); 2,22 - 2,5 (m, 8H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,4 (s, 3H); 7,4 5 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
138
SK 288138 Β6
Príklad 245
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 243, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (213 mg, 0, 662 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 9), so 6-fluór-5-hydroxyindolom (120 mg, 0,794 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 242), v DMF (3 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (137 mg, 0,993 mmol) a získa sa tak 4-(6-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (154 mg, 53 %).
MS (ESI): 437 (MH)+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7-1,8 (m, 4H); 2,0 - 2,1 (m, 2H); 2,48 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
Elementárna analýza: C24H25HN4O3.0,2 H2O
Nájdené: C, 65,4; H, 6,0; N, 12,9
Vypočítané: C, 65,5; H, 5,8; N, 12,7 %
Príklad 139
K roztoku 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmetoxy)chinazolínu (500 mg, 1,2 mmol), (pripravenému ako je opísané v príklade 70), v metanole (11,5 ml) obsahujúcom jodid draselný (99 mg, 0,6 mmol) sa pridá hydrochlorid 4-(2-chlóretyl)morfolínu (134 mg, 0,72 mmol) a potom hydrogenuhličitan sodný (151 mg, 1,8 mmol). Po hodinovom miešaní za spätného toku sa pridá hydrochlorid 4-(2-chlóretyl)morfolínu (134 mg, 0,72 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (151 mg, 1,8 mmol). Po miešaní počas 1 hodiny pri spätnom toku sa zmes ochladí a zrazenina sa filtruje, premyje metanolom a vodou a suší sa nad oxidom fosforečným a získa sa tak 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(l-(2-morfolinoetyl)piperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (470 mg, 73 %).
MS (ESI): 532 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3 - 1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7 - 1,9 (m, 1H); 2,0 (t, 2H); 2,3 - 2,45 (m, 8H); 2,4 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,08 (d, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,05 (s, 1H).
Elementárna analýza: C30H37N5O4.0,6 H2O . 0,6 metanol
Nájdené: C, 65,3; H, 7,1; N, 12,6
Vypočítané: C, 65,4; H, 7,3; N, 12,5 %
Príklad 247
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolínu (1,76 g, 5,47 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 9), 4-fluór-5-hydroxyindolu (0,992 g, 6,57 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 242), v DMF (25 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (1,14 g, 8,21 mmol), sa 1 hodinu zahrieva pri 95 °C. Po ochladení sa zmes filtruje a premyje DMF. Filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou metanol/metylénchlorid (1/9) a následne zmesou metanol/metanolchlorid/metanol (obsahujúci amoniak) (16/80/4). Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a odparia. Zvyšok sa znova čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním s gradientom zmesou metylénchlorid/metanol (80/20 až 40/60). Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a od139 paria. Zvyšok sa trituruje v studenom metanole a pevná látka sa filtruje, premyje éterom a suší vo vákuu a získa sa tak 4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (1,24 g, 52 %).
MS (ESI): 437 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 1/7 (široký s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,58 (s, 1H); 7,1 (t, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (t, 1H); 7, 65 (s, 1H); 8, 52 (s, 1H). Elementárna analýza: C24H25FN4O3.0,19 metanol .0,17 H2O
Nájdené: C, 65,3; H, 5,9; N, 12,6
Vypočítané: C, 65,2; H, 5,9; N, 12,6 %
Príklad 248
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolínu (222 mg, 0,662 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 67) a 6-fluór-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (pripraveného ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 242), v DMF (3 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (137 mg, 0,993 mmol) sa zahrieva 3,5-hodiny pri 95 °C. Po ochladení sa zmes naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú vodou a soľankou, sušia sa (MgSO4) a odparia sa. Zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa a suší vo vákuu a získa sa tak 4-(6-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (139 mg, 46 %)
MS (ESI): 451 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,45 - 1,6 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,35 (široký s, 4H); 2,42 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H);
8,5 (s, 1H).
Elementárna analýza: C25H27FN4O3.0,3 H2O
Nájdené: C, 65,9; H, 6,2; N, 12,3
Vypočítané: C, 65,9; H, 6,1; N, 12,3 %
Príklad 249
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 244, sa 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (407 mg, 1,21 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 67), 4-fluór-5-hydroxyindol (220 mg, 1,45 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 242) a uhličitan draselný (251 mg, 1,82 mmol) v DMF (6 ml) zahrieva 90 minút pri 95 °C, čistí sa a získa sa tak 4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (367 mg, 67 %).
MS (ESI): 451 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 - 1,45 (m, 2H); 1,55 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,38 (široký s, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
Elementárna analýza: C25H27FN4O3.0,2 H2O
Nájdené: C, 66,0; H, 6,2; N, 12,4
Vypočítané: C, 66,1; H, 6,1; N, 12,3 %
Príklad 250
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 248, reaguje 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (268 mg, 0, 833 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 9), so 6-fluór-5-hydroxy-2-metylindolom (165 mg, 1 mmol) v DMF (3,5 ml) obsahujúci uhličitan draselný (173 mg, 1,25 mmol) a získa sa tak 4-(6-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (215 mg, 57 %).
MS (ESI): 451 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,65 - 1,8 (široký s, 4H); 2,02 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,48 (široký s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Elementárna analýza: C25H27FN4O3.0,4 H2O
140
Nájdené: C, 65,6; H, 6,1; N, 12,2
Vypočítané: C, 65,6; H, 6,1; N, 12,2 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
K roztoku 6-fluór-5-metoxy-2-metylindolu (1,23 g, 6,86 mmol) (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 237), v metylénchloride (15 ml) ochladenom na -30 °C sa pridá roztok bromidu boritého (3,78 g, 15,1 mmol) v metylénchloride (2 ml). Po miešaní počas 90 minút pri teplote okolia sa zmes naleje na ľad a zriedi metylénchloridom. pH vodnej vrstvy sa upraví na 6. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou etylacetát/petroléter (8/2) a získa sa tak 6-fluór-5-hydroxy-2-metylindol (905 mg, 80 %).
MS (ESI): 166 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,6 (s, 1H). 13/1 xikad .„„u..,™. ínncn4 \ 11 □. m λ ía\. 00-3. in<«. n4 c. no o /:. 1-30 < /λα. i λ q ί γλ\ ’C NMR spektrum: (DMSOd6) 13,3; 97,4 (d); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (d); 135,6; 138,5 (d); 148,3 (d).
Príklad 251
H
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolínu (232 mg, 0,662 mmol), (pripravenom ako je opísané pre východiskový materiál v príkladoch 176 alebo 244) a 4-fluór-5-hydroxyindolu (120 mg, 0,794 mmol), (pripravenom ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 242), v DMF (3 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (137 mg, 1 mmol) sa mieša 3 hodiny pri teplote 95 °C. Po ochladení sa zvyšok naleje do vody (12 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na kolóne C18 s obrátenými fázami, eluovaním zmesou metanol/uhličitan amónny (2 g uhličitan amónny/liter nasýtený CO2) (60/40 a následne 70/30). Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a odparia. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, suší sa (MgSO4) a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa a suší vo vákuu a získa sa tak 4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolín (130 mg, 42 %).
MS (ESI): 466 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6, CFjCOOD) 2,3 - 2,4 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,2 - 4,1 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,07
Elementárna analýza: C25H28FN5O3
Nájdené: C, 64,4; H, 6,1; N, 15,0
Vypočítané: C, 64,5; H, 6,1; N, 15,0 %
Príklad 252
Zmes 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmetoxy)chinazolínu (600 mg, 1,43 mmol), (pripravený ako je opísané v príklade 70), l-(2-chlóretyl)pyrolidínu (292 mg, 1,72 mmol) v metanole (14 ml) obsahujúci uhličitan sodný (262 mg, 4,3 mmol) a jodid draselný (48 mg, 0,29 mmol) sa zahrieva 20 hodín pri 50 °C. Po ochladení sa prchavé podiely odstránia vo vákuu. Zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC na reverznej kolóne C18 s oxidom kremičitým, eluovaním zmesou metanol/vodný uhličitan amónny (2 g uhličitanu amónneho/liter nasýtený CO2) (60/40 a následne 70/30). Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s éterom a pevná látka sa odfiltruje, premyje éterom a suší sa vo vákuu a získa sa tak 6-metoxy-4-(2-metyiindol-5-yloxy)-7-(l-(2-(pyrolidin-l-yÍ)etyl)piperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (102 mg, 20 %).
MS (ESI): 516 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,6 - 1,75 (m, 4H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,95 (t,
2H); 2,45 (s, 3H); 2,4 - 2,5 (m, 5H); 2,95 (d, 2H); 3,35 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,05 (s, 1H).
Elementárna analýza: C30H37N5O3.0,5 H2O
Nájdené: C, 68,6; H, 7,2; N, 13,3
Vypočítané: C, 68,7; H, 7,3; N, 13,4 %
141
SK 288138 Β6
Príklad 253
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu (110 mg, 0,325 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1) a 6-fluór-5-hydroxyindolu (59 mg, 0,39 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 242), v DMF (1,8 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (67 mg, 0,487 mmol) sa zahrieva 2 hodiny pri teplote 90 °C. Po ochladení sa pridá voda. Pevná látka sa oddelí a trituruje s metanolom. Pridá sa voda a pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a suší vo vákuu a získa sa tak 4(6-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (55 mg, 41 %).
MS (ESI): 453 (MH)+.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,95 - 2,05 (m, 2H); 2,45 (široký s, 4H); 2,5 (t, 2H), 3,62 (t, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H). Elementárna analýza: C24H25FN4O4.0,8 H2O
Nájdené: C, 61,6; H, 5,5; N, 11,9
Vypočítané: C, 61,7; H, 5,7; N, 12,0 %
Príklad 254
K roztoku 7-hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolínu (183 mg, 0,6 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 107), trifenylfosfmu (235 mg, 0,89 mmol) a 4-(2-hydroxyetyl)morfolínu (93 mg, 0,72 mmol) v metylénchloride (4 ml) ochladenom na 10 °C, sa pridá dietylazodikarboxylát (140 μΐ, 0,89 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 3 hodín sa zmes cez noc nechá pri 5 °C. Zmes sa naleje na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa metylénchloridom a potom zmesou metanol/metylénchlorid (2/98) a následne zmesou 3N amoniakálny metanol/metylénchlorid (2/98). Frakcie obsahujúce očakávané produkty sa spoja a odparia a získa sa tak 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-morfolinoetoxy)chinazolín (137 mg, 55 %).
MS (ESI): 421 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOde, CF3COOD) 3,30 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,7 - 3,8 (m, 4H), 4,05 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,4 - 7,6 (m, 3H); 7,65 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
Príklady 255 - 257
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 254, sa 7-hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (183 mg, 0,6 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 107), použije na prípravu zlúčenín v tabuľke XVIII.
Tabuľka XVIII
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [MH]+ R Pozn.
255 123 51 405 a
256 124 48 434 ,0^ b
257 165 62 448 c
a) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (183 mg, 0,6 mmol) reaguje s l-(2-hydroxyetyl)pyrolidínom (82 mg) a získa sa tak 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(pyrolidin-l-yl) etoxy)chinazolín.
142
SK 288138 Β6 ‘H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,72 (široký s, 4H); 2,6 (široký s, 4H); 2,9 (t, 2H), 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,48 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4 - 7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,3 (široký s, 1H).
b) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (183 mg, 0,6 mmol) reaguje so 4-(2-hydroxyetyl)-l-metylpiperazínom (103 mg) a získa sa tak 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)chinazolín.
*H NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD) 2,5 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,65 (d, 2H), 3,7 - 3,8 (m, 4H); 4,05 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 7,05 (dd, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 - 7,6 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
2-Brómetanol (2,36 g, 19 mmol) sa po kvapkách pridá k zmesi 1-metylpiperazínu (1,26 g, 13 mmol) a uhličitanu draselnému (5,0 g, 36 mmol) v absolútnom etanole (150 ml) a zmes sa 18 hodín zahrieva pri spätnom toku. Zmes sa ochladí a zrazeniny sa odstránia filtráciou a prchavé podiely rozpúšťadla sa odstránia odparením. Na zvyšok sa pôsobí zmesou acetón/metylénchlorid, nerozpustné látky sa odstránia filtráciou a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni odparením a získa sa tak 4-(2-hydroxyetyl)-l-metylpiperazín (870 mg, 48 %) vo forme svetlohnedého oleja.
*H NMR spektrum: (CDC13) 2,18 (s, 3H); 2,3 - 2,7 (široký m, 8H); 2,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H).
MS (ESI): 145 (MH)+.
c) 7-Hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (183 mg, 0,6 mmol) reaguje s 1-(3-hydroxy propyl)-4-metylpiperazínom (113 mg), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 133) a získa satak4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolín.
'H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,15 (s, 3H); 2,3 - 2,4 (široký s, 4H); 2,5 - 2,6 (m, 4H), 2,8 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4 - 7,5 (m, 4H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Príklad 258
Roztok (27?)-7-(2-acetoxy-3(pyrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxychinazolínu (570 mg, 1,12 mmol) v metanole nasýtenom amoniakom (7 ml) sa mieša cez noc pri teplote okolia. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol obsahujúci amoniak (asi 3N) a získa sa tak (2Ä)-7-(2-hydroxy-3(pyrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (390 mg, 75 %).
MS (ESI): 467 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD) 1,85 - 2,0 (m, 2H); 2,0 - 2,15 (m, 2H); 2,42 (s, 3H), 3,15 (m, 2H);
3.4 (d, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,32 (d, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Suspenzia 7-hydroxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,2 g, 3,91 mmol), (pripraveného ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 12) a 2-(Ä)-(-)-glycidyltosylátu (1,25 g, 5,47 mmol) v DMF (10 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (1,61 g, 11,7 mmol) sa mieša 4 hodiny pri teplote 60 °C. Po ochladení sa zmes filtruje a pevná látka sa premyje DMA. Filtrát sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodný amoniak. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou a soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním etylacetátom. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a odparia a získa sa tak (2Ä)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,21 g, 85 %).
MS (ESI): 363 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,12 (s, 9H); 2,75 (m, 1H); 2,9 (t, 1H), 3,4 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 4,0 (dd, 1H); 4,52 (dd, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,3 5 (s, 1H).
Roztok (2Ä)-7(oxiran-2-ylmetoxy)-6-metoxy-3((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (1,1 g, 3 mmol) a pyrolidínu (216 mg, 3 mmol) v trichlórmetáne (15 ml) sa 11 hodín zahrieva pri spätnom toku. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (85/15 a následne 70/30) a získa sa tak (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxymetyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (1,18 g, 90 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,15 (s, 9H); 1,7 (široký s, 4H); 2,48 (m, 1H), 2,5 (široký s, 4H); 2,65 (dd, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (široký s, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,18 (dd, 1H); 4,95 (široký s, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H);
7.5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
Roztok (27?) - 7-(2-hydroxy-3 -(pyrolidin-1 -yl)propoxy)-6-metoxy-3 -((pivaloy loxymetyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (778 mg, 1,8 mmol) v metanole nasýtenom amoniakom (20 ml) sa mieša 24 hodín pri teplote okolia. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa trituruje s éterom a zvyšok sa filtruje, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu a získa sa tak (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (8 00 mg, kvánt.).
143
SK 288138 Β6 ‘H NMR spektrum: (DMSOcU, CF3COOD) 1,92 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 3,15 (m, 2H), 3,35 (d, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,18 (d, 2 H); 4,32 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 9,2 (s, 1H).
Zmes (2Ä)-7-(2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy-6-metoxy-3, 4-dihydrochinazolin-4-ónu (803 mg, 2,51 mmol) v anhydride kyseliny octovej (1,2 ml, 12,5 mmol) sa 1 hodinu mieša pri teplote okolia. Pridá sa voda (360 μΐ, 20 mmol) a miešanie pokračuje 90 minút. Zmes sa rozdelí medzi vodný hydrogenuhličitan sodný a metylénchlorid. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa. Zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa a suší vo vákuu a získa sa tak (2A)-7(2-acetoxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (595 mg, 65 %).
MS (ESI): 362 (MZ)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,7 (široký s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,5 (široký s, 4H), 2,72 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
Roztok (27?)-7-(2-acetoxy-3-(pyrolidin-1 -yl)propoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (556 mg, 1,54 mmol) v tionylchloride (6 ml) obsahujúcom DMF (3 kvapky) sa zahrieva 4 hodiny pri 80 °C. Prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloríde a organická vrstva sa premyje vodným hydrogenuhličitanom sodným, soľankou, suší sa (MgSO4) a odparí sa a získa sa tak (27?) -7-(2-acetoxy-3-pyrolidin-l-yl)propoxy)-4-chlór-6-metoxychinazolín (530 mg, 90 %).
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,7 (široký s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,55 (široký s, 4H), 2,75 (široký s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35 - 4,5 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H).
Suspenzia (27?)-7-(2-acetoxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-4-chlór-6-metoxychinazolínu (530 mg, 1,4 mmol) a 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindolu (277 mg, 1,68 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 237) v DMF (8 ml) obsahujúcom uhličitan draselný (290 mg, 2,1 mmol) sa mieša 2 hodiny pri teplote 90 °C. Po ochladení sa prchavé podiely odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (95/5) a získa sa tak (27?)-7-(2-acetoxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (580 mg, 81 %).
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,7 (široký s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,4 (s, 3H), 2,52 (široký s, 4H); 2,65 - 2,82 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,4 8 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Príklad 259
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolínu (61 mg, 0,19 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 9) a 5-aminoindolu (30 mg, 0,23 mmol) v izopropanole (2 ml) obsahujúcom 6,2N chlorovodík v izopropanole (33 μΐ) sa zahrieva 6 hodín pri teplote 80 °C. Po ochladení sa zrazenina odfiltruje, premyje sa éterom a suší sa vo vákuu a získa sa tak hydrochlorid 4-(indol-5-yl-amino)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolínu (80 mg, 72 %).
MS (ESI): 418 (MH)+.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 1,9 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 2H), 3,1 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5H, čiastočne zmenené); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
Príklad 260 - 265
S použitím analogického postupu, opísaného v príklade 259, sa 5-aminoindol (30 mg, 0,23 mmol) použije v syntéze zlúčenín uvedených v tabuľke XIX.
Tabuľka XIX
144
SK 288138 Β6
Príklad číslo Hmotnosť (mg) Výťažok % MS-ESI [MH|+ Pozn. R
260 101 76 510 a
261 92 83 418 b ,cr
262 92 80 434 c 1
263 84 80 427 d
264 78 79 401 e N
265 72 70 416 f
a) 4-Chlór-6-metoxy-7-((l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (78 mg), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 12), reaguje s 5-aminoindolom a získa sa tak hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-6-metoxy-7-((l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoxy)chinazolín.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 - 1,8 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,2 (široký s, 1H), 3,1 (široký s, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,5 (široký s, 2H); 3,6 (d, 2H); 3,8 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,7 (s, 1 H); 11,15 (široký s, 1H); 11,32 (s, 1 H); 11,5 (s, 1H).
b) 4-Chlór-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín (61 mg), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 10), reaguje s 5-aminoindolom a získa sa tak hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(( 1 -metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolínu.
’H NMR spektrum: (DMSOds) 1,6 - 1, 8 (m, 2H); 2,02 (d, 2H); 2,15 (široký s, 1H), 2,75 (s, 3H); 3,0 (široký s, 2H); 3,45 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 10,4 (široký s, 1H); 11,3 (s, 1H).
Prítomnosť druhej formy piperidínového kruhu (v dôsledku protonizačných efektov) je možné zistiť v NMR spektre ako dublet pri 4,3 ppm (asi 20 % východiskovej látky).
c) 4-Chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (64 mg), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1), reaguje s 5-aminoindolom a získa sa tak hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu.
’H NMR spektrum: (DMSOds, CFjCOOD) 2,35 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H), 3,57 (d, 2H); 3,8 (m, 2H); 4,02 (d, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,78 (s, 1H).
d) 4-Chlór-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín (62 mg), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 50), reaguje s 5-aminoindolom v prítomnosti 6,2N chlorovodíka v izopropanole (4 μΐ) a získa sa tak hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolínu.
’H NMR spektrum: (DMSOds, CF3COOD) 2,2 - 2,4 (m, 2H); 3,07 (s, 3H); 3,35 (t, 2H), 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (d, 0,5H, čiastočne zmenené); 7,2 - 7,35 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,7 5 (s, 1H).
e) 4-Chlór-7-(2-imidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxychinazolín (58 mg) reaguje s 5-aminoindolom v prítomnosti 6,2N chlorovodíka v izopropanole (4 μΐ) a získa sa tak hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-7-(2-(imidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxychinazolínu.
’H NMR spektrum: (DMSOds, CF3COOD) 4,03 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 4.8 (t, 2H), 6,5 (d, 1H, čiastočne zmenené); 7,30 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Dietylazodikarboxylát (435 mg, 2,5 mmol) sa pridá po kvapkách k suspenzii 7-hydroxy-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (612 mg, 2 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 12), 2-(imidazol-l-yl)etanolu (280 mg, 2,5 mmol), (J. Med. Chem. 1993, 25 4052 - 4060) a trifenylfosfinu (655 mg, 2,5 mmol) v metylénchloride (10 ml) pri 5 °C. Zmes sa mieša 10 mi145
SK 288138 Β6 nút pri teplote 5 °C a potom 1 hodinu pri teplote okolia. Zmes sa naleje priamo na stĺpec oxidu kremičitého a eluuje sa zmesou metylénchlorid/metanol (95/5) a získa sa 7-(2-imidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (640 mg, 80 %).
'H NMR spektrum: (CDC13) 1,19 (s, 9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H), 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
MS (ESI): 423 (MH)+
Elementárna analýza: C20H24N4O5.0,7 H2O
Nájdené: C, 58,3; H, 6,4; N, 13,9
Vypočítané: C, 58,2; H, 6,2; N, 13,6 %
Roztok 7-(2-(imidazol-l -yl)etoxy)-6-metoxy-3-((pivaloyloxy)metyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (640 mg,
1,6 mmol) v metanole nasýtenom amoniakom (10 ml) sa 15 hodín mieša pri teplote okolia. Prchavé podiely sa odstránia odparením, pevná látka sa trituruje s éterom, odoberie sa filtráciou a suší vo vákuu a získa sa tak 7-(2-(imidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ón (412 mg, 90 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,89 (s, 3H); 4,4 - 4,5 (m, 4H); 6,9 (s, 1H), 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,99 (s, 1H).
MS (ESI): 287 (MH)+
Elementárna analýza: Ci4H14N4O3.0,3 H2O
Nájdené: C, 57,8; H, 5,2; N, 19,3
Vypočítané: C, 57,7; H, 5,1; N, 19,2 %
Zmes 7-(2-(imidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-ónu (412 mg, 1,44 mmol), tionylchloridu (5 ml) a DMF (0,2 ml) sa 1 hodinu zahrieva pri spätnom toku. Zmes sa zriedi toluénom a prchavé podiely sa odstránia odparením. Zvyšok sa suspenduje v metylénchloride, ochladí na 0 °C a pridá sa vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Výsledná zrazenina sa odoberie filtráciou a suší vo vákuu a získa sa tak 4-chlór-7-(2-(imidazol-l-yl)etoxy)-6-metoxychinazolín (258 mg, 59 %).
'H NMR spektrum: (DMSOcU) 4,01 (s, 3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H), 6,89 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
MS (ESI): 327 (MNa)+.
f) 4-Chlór-6-metoxy-7-(3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propoxy)chinazolín (61 mg) reaguje s 5-aminoindolom v prítomnosti 6,2N chlorovodíka v izopropanole (4 pl) a získa sa tak hydrochlorid 4-(indol-5-ylamino)-6-metoxy-7-(3 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -y l)propoxy)chinazolínu.
*H NMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,5 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H), 4,6 (t, 2H); 6,52 (d, 0,5H, čiastočne zmenené); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 9,43 (s, 1H).
Príklad 266
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolínu (144 mg, 0,43 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 67), uhličitanu draselného (91 mg, 0,66 mmol) a 3-fluór-7-hydroxychinolínu (77 mg, 0,47 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 157), v DMF (3 ml) sa mieša 2 hodiny pri 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom, eluovaním zmesou metanol/dichlórmetán/vodný amoniak (0,880) (5/100/1). Relevantné frakcie sa spoja a odparia do sucha a získa sa tak 4-(3-fluórchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (87 mg, 44 %).
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,37 (m, 2H); 1,49 (m, 4H); 1,96 (m, 2H), 2,34 (m, 4H); 2,43 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,34 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,98 (d, 1H).
MS (ESI): 463 (MH)+.
Príklad 267
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolínu (218 mg, 0,68 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 9), uhličitanu draselného (138 mg, 1,13 mmol) a 3-fluór-7-hydroxychinolínu (117 mg, 0,72 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 157), v DMF (4,5 ml) sa mieša 4 hodiny pri 100 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa prenesie do dichlórmetánu, premyje vodou a soľankou a suší sa (MgSO4). Organické frakcie sa odparia do sucha a zvyšok sa rekryštalizuje z acetonitrilu a získa sa tak 4-(3-fluórchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín (86 mg, 28 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,90 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,27 (m, 2H), 3,02 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,59 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,35 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,97 (d, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)+
146
SK 288138 Β6
Príklad 268
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (280 mg, 0,87 mmol), (pripravenom ako je opísané v príklade 49), uhličitanu draselného (370 mg, 2,68 mmol) a 4-(l-metyl-2-oxopiperidin-4-yl)metyl-4-toluénsulfonátu (260 mg, 0,87 mmol) v DMF (8 ml) sa mieša 4 hodiny pri teplote 95 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Reakčná zmes sa zriedi acetónom, filtruje sa a filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa tak zvyšok, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol/0, 88 amoniak (100/8/1). Relevantné frakcie sa spoja a odparia vo vákuu a získa sa tak olej, ktorý kryštalizuje pri triturácii s dietyléterom a získa sa tak 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(l-metyl-2-oxopiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (66 mg, 17 %).
1.1.: 250 až 251 °C *H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,66 (m, 1H); 2,10 (m, 2H); 2,40 (s, 3H), 2,50 (m, 2H); 2,84 (s, 3H); 3,34 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 6,12 (s, 1H); 6,86 (m, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 10,98 (široký s, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)+
Elementárna analýza: C25H26N4O4.0,2 H2O
Nájdené: C, 66,8; H, 5,9; N, 12,4
Vypočítané: C, 66,7; H, 5,9; N, 12,5 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Na roztok 4-hydroxymetyl-l-metyl-2-piperidónu (120 mg, 0,84 mmol), (Yakugaku Zasshi 88, (5), 573 - 582, (1968)), v dichlórmetáne sa pôsobí trietylamínom (187 mg, 1,85 mmol) a následne p-toluénsulfonylchloridom (176 mg, 0,92 mmol) a zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom a potom premyje vodným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a soľankou. Roztok dichlórmetánu sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a filtrát sa odparí vo vákuu a získa sa tak tmavý olejový zvyšok. Ten sa niekoľkokrát premyje dietyléterom, čím sa z produktu odstránia nerozpustné nečistoty, premývacie kvapaliny sa spoja a odparia vo vákuu a získa sa tak 4-(l-mety 1-2-oxopiperidin-4-yl)metyl-4-toluénsulfonát vo forme oleja svetlohnedej farby (130 mg, 52 %). Ten sa použije bez ďalšieho čistenia.
MS (ESI): 298 (MH)+ a nečistoty.
Príklad 269
Zmes (2Ä)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (300 mg, 0,79 mmol) a 1-metylpiperazínu (0,26 ml, 2,38 mmol) v DMF (10 ml) sa mieša 24 hodín pri 70 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého, s elučným gradientom (dichlórmetán, 5 % metanol/95 % dichlórmetán, dichlórmetán/metanol/0,88 amoniak (100/8/1) a odparia sa vo vákuu a získa sa tak (2Ä)-7-(2-hydroxy)-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (344 mg, 91 %).
’H NMR spektrum: (DMSOd<,) 2,10 (s, 3H); 2,4 (m, 13H); 3,98 (s, 3H), 4,06 (m, 3H); 4,90 (široký s, 1H); 6,12 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 10,98 (široký s, 1H).
MS (ESI): 478 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H30N4O4.0,2 H2O . 0,5 dichlórmetán
Nájdené: C, 61,3; H, 6,3; N, 13,8
Vypočítané: C, 61,9; H, 6,2; N, 13,4 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (300 mg, 0,93 mmol), (pripravený ako je opísané v príklade 49), uhličitanu draselného (385 mg, 2,79 mmol) a (2Ä)-(-)-glycidyltosylátu (426 mg, 2,79 mmol) v DMF (15 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote 60 °C a ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa potom suší (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a vznikne tak pevná látka žltej farby. Tá sa trituruje s éterom, odfiltruje a suší a získa sa tak (27?)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolín vo forme pevnej látky žltej farby (185 mg, 53 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd<,) 2,40 (s, 3H); 2,75 (m, 1H); 2,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 6,15 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 378 (MH)+.
Príklad 270
Zmes (2/?)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (300 mg, 0,79 mmol), (pripraveného ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 269) a dietylamínu (0,25 ml, 2,38 mmol)
147 v DMF (10 ml) sa mieša 24 hodín pri 70 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého s elučným gradientom (dichlórmetán, zmes 5 % metanol/95 % dichlórmetán, zmes dichlórmetán/metanol/0,88 amoniak (100/8/1) a získa sa tak (2/?)-7-(3-(N,N-dietylamino)-2-hydroxypropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (288 mg, 81 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,95 (t, 6H); 2,10 (s, 3H); 2,4 (m, 6H), 3,98 (s, 3H); 4,14 (m, 3H); 4,84 (široký s, 1H); 6,12 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,58 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 10,98 (široký br, 1H).
MS (ESI): 448 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H30N4O4.0,4 dichlórmetán
Nájdené: C, 64,3; H, 6,6; N, 12,0
Vypočítané: C, 64,0; H, 6,4; N, 11,6 %
Príklad 271
Zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (7,76 g, 18,9 mmol), mravčanu amónneho (17,82 g, 282 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (800 mg) v DMF (350 ml) sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Katalyzátor sa odfiltruje cez celit a koláč sa premyje DMF. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa 2 hodiny mieša s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Suspenzia sa potom filtruje, premyje vodou a suší sa a získa sa tak 7-hydroxy-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín (5,49 g, 91 %).
*H NMR spektrum: (DMSOde) 2,20 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,58 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 322 (MH)+.
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Zmes 7-benzyloxy-4-chlór-6-metoxychinazolínu (7,859 g, 26,1 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1), uhličitanu draselného (18,03 g, 130 mmol) a 5-hydroxy-3-metylindolu (5,00 g, 34,0 mmol), (Journal of Organic Chemistry 1993, 58, 3757) v DMA (600 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote 75 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Surová pevná látka sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého, eluovaním zmesou 2,5 % metanol/97,5 % dichlórmetán a získa sa 7-benzyloxy-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín (7,791 g, 73 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 2,30 (s, 3H); 4,10 (s, 3H); 5,36 (s, 2H), 7,04 (m, 2H); 7,43 (m, 8H); 7,62 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8, 60 (s, 1H).
MS (ESI): 412 (MH)+.
Príklad 272
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (800 mg, 2,49 mmol), (pripraveného ako je opísané v príklade 271), uhličitanu draselného (687 mg, 4,98 mmol) a 1 -chlór-3-morfolinopropánu (448 mg, 2,74 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1) v DMF (20 ml) sa mieša 2 hodiny pri 80 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého s elučným gradientom (dichlórmetán, 5 % metanol/95 % dichlórmetán, metanol/dichlórmetán/0,880 nasýtený vodný amoniak (100/8/1)) a produkt sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa 6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (570 mg, 51 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,40 (t, 4H), 2,50 (m, 2H); 3,60 (t, 4H); 3,98 (s, 3H); 4,20 (z, 2H); 6,98 (dd, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H). MS (ESI): 449 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H28N4O4.0,7 H2O . 0,7 etanol
Nájdené: C, 64,2; H, 6,0; N, 11,8
Vypočítané: C, 64,2; H, 6,9; N, 11,4 %
Príklad 273
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (800 mg, 2,49 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 271), uhličitanu draselného (1,031 g, 7,47 mmol) a hydrochloridu 4-(2-chlóretyl)morfolínu (510 mg, 2,74 mmol) v DMF (25 ml) sa mieša 2 hodiny pri 80 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého, s elučným gradientom (dichlórmetán, 5 % metanol/95 % dichlórmetán, metanol/dichlórmetán/0,880 nasýtený vodný amoniak (100/8/1)) a produkt sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa tak 6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(2-morfolinoetoxy)chinazolín (510 mg, 47 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,20 (s, 3H); 2,55 (t, 4H); 2,80 (t, 2H), 3,60 (t, 4H); 3,98 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,98 (dd, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H).
148
SK 288138 Β6
MS (ESI): 449 (MH)+.
Elementárna analýza: C24H26N4O4.0,4 H2O . 0,8 etanol
Nájdené: C, 64,1; H, 6,3; N, 12,2
Vypočítané: C, 64,3; H, 6,1; N, 11,149 %
Príklad 274
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (1,00 g, 3,11 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 271), uhličitanu draselného (1,288 g, 9,33 mmol) a 4-(4-metylfenylsulfonyloxymetyl)-l-Zerc-butoxykarbonylpiperidínu (1,264 g, 3,42 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 10), v DMF (35 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote 80 °C a ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého, zmesou 5 % metanol/95 % dichlórmetán a produkt sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa tak 6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (1,011 g, 63%).
‘H NMR spektrum: (DMSOdé) 1,3 (m, 4H); 1,42 (s, 9H); 1,90 (d, 2H), 2,10 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,80 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,08 (d, 2H); 6,98 (dd, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 519 (MH)+.
Príklad 275
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (600 mg, 1,87 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 271), uhličitanu draselného (773 mg, 5,60 mmol) a 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxytosylátu (1,296 g, 3,74 mmol) v DMF (30 ml) sa cez noc mieša pri 75 °C a ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého, s elučným gradientom (dichlórmetán, 5 % metanol/95 % dichlórmetán, metanol/95 % dichlórmetán/0,880 nasýtený vodný amoniak (100/8/1)) a produkt sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa tak 7-(3-(l,l-dioxotiomorfolino)propoxy)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín (525 mg, 56 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,98 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,65 (t, 2H), 2,90 (t, 4H); 3,10 (t, 4H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,95 (dd, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,60 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 497 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H28N4O5S . 0,8 H2O
Nájdené: C, 58,4; H, 5,5; N, 11,1
Vypočítané: C, 58,8; H, 5,8; N, 11,0 %
Príklad 276
Zmes 6-metoxy-4-(3-metyIindol-5-yloxy)-7-( 1 -zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolínu (1,290 g, 2,49 mmol), (pripravený ako je opísané v príklade 274) v zmesi 25 % kyselina trifluóroctová/75 % roztok dichlórmetánu (75 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote okolia. Rozpúšťadlá sa potom odstránia vo vákuu a tmavá žltá guma sa trituruje s koncentrovaným amoniakom. Výsledná pevná látka sa odfiltruje a suší a získa sa tak 6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmetoxy)chinazolín (648 mg, 62 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,05 (m, 1H), 2,10 (s, 3H); 2,70 (m, 2H); 3,10 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6,98 (dd, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,34 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 419 (MH)+.
Príklad 277
Zmes 6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmetoxy)chinazolínu (460 mg, 1,10 mmol), (pripravený ako je opísané v príklad 276), trietylamínu (5 ml) a chlóracetonitrilu (0,38 ml, 6,05 mmol) v metanole (5 ml) sa 24 hodín mieša pri teplote okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého s použitím elučného gradienta (dichlórmetán, zmes 5 % metanol/95 % dichlórmetán, zmes metanol/dichlórmetán/0,880 nasýtený vodný amoniak (100/8/1)) a produkt sa rekryštalizuje z acetonitrilu a získa sa 7-(l-kyanometylpiperidin-4-ylmetoxy)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín (178 mg, 35 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,40 (m, 2H); 1,80 (m, 4H); 2,20 (m, 4H), 2,81 (m, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6,98 (dd, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,83 (široký s, 1H). MS (ESI): 458 (MH)+.
Elementárna analýza: C2éH27N5O3.0,7 H2O
Nájdené: C, 66,3; H, 6,1; N, 14,8
149
Vypočítané: C, 66,4; H, 6,1; N, 14,9 %
Príklad 278
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (1,35 g, 4,2 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 271), uhličitanu draselného (1,74 g, 12,6 mmol) a (27?)-(-)-glycidyltosylátu (1,92 g, 8,4 mmol) v DMF (25 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote 60 °C a ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa potom suší (MgSO4), filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa tak pevná látka. Táto sa trituruje s éterom a pevná látka sa odfiltruje a suší a získa sa tak (2Ä)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolín (842 mg, 53 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,20 (s, 3H); 2,80 (m, 1H); 2,90 (m, 1H), 3,42 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,02 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 6,98 (dd, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,82 (s, 1H).
MS (ESI): 378 (MH)+.
Príklad 279
Zmes (2/?)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (300 mg, 0,65 mmol), (pripravenom ako je opísané pre príklad 278) a piperidínu (0,2 ml, 2,04 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša 24 hodín pri teplote 60 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého s elučným gradientom (dichlórmetán, zmes 5 % metanol/95 % dichlórmetán, zmes 1 % 0,880 nasýtený vodný amoniak/10 % metanol/89 % dichlórmetán) a získa sa (2/?)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín (237 mg, 78 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,34 (m, 9H), 3,98 (s, 3H); 4,16 (m, 3H); 4,85 (široký s, 1H); 6,98 (dd, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 464 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H3oN404.0,5 metanol
Nájdené: C, 66,3; H, 6,6; N, 12,1
Vypočítané: C, 66,5; H, 6,7; N, 11,7 %
Príklad 280
Zmes (2/?)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (300 mg, 0,65 mmol), (pripravený ako je opísané v príklade 278) a pyrolidínu (0,17 ml, 2,04 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša 24 hodín pri teplote 60 °Č a ochladí sa na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého s použitím elučného gradientu (dichlórmetán, zmes 5 % metanol/95 % dichlórmetán, zmes metanol/dichlórmetán/0,880 nasýtený vodný amoniak (100/8/1) a získa sa tak (2/?)-7-(2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín (257 mg, 88 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,65 (m, 4H); 1,98 (m, 2H); 2,20 (s, 3H), 2,50 (m, 2H); 2,62 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,17 (m, 3H); 6,98 (dd, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H). MS (ESI): 449 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H28N4O4. 1,0 H2O
Nájdené: C, 64,1; H, 6,4; N, 12,6
Vypočítané: C, 64,4; H, 6,5; N, 12,0 %
Príklad 281
Zmes (2Ä)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (350 mg, 0,93 mmol), (pripravený ako je opísané v príklade 278) a 1-metylpiperazínu (0,31 ml, 2,78 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša 24 hodín pri 60 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého s použitím elučného gradientu (dichlórmetán, zmes 5 % metanol/95 % dichlórmetán, zmes metanol/dichlórmetán/0,880 nasýtený vodný amoniak (100/8/1)) a získa sa (2R)-7-(2-hydroxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl) propoxy)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín (352 mg, 80 %). ‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,10 (s, 3H); 2,20 (s, 3H); 2,40 (m, 10H), 3,98 (s, 3H); 4,13 (m, 3H); 6,98 (dd, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 478 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H3iN5O4. 1,0 H2O . 0,25 metanol
Nájdené: C, 61,6; H, 6,4; N, 14,4
Vypočítané: C, 61,6; H, 6,8; N, 13,9 %
Príklad 282
Zmes (2/?)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (350 mg, 0,93 mmol), (pripravený ako je uvedené v príklade 278) a morfolínu (0,24 ml, 2,78 mmol) v DMF (2 ml) sa mieša 24 ho150
SK 288138 Β6 dín pri 60 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého s použitím elučného gradientu (dichlórmetán, zmes 5 % metanoi/95 % dichlórmetán, zmes metanol/dichlórmetán/0,880 nasýtený vodný amoniak (100/8/1) a získa sa (2Ä)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín (398 mg, 93 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,20 (s, 3H); 2,44 (m, 6H); 3,48 (t, 4H), 3,98 (s, 3H); 4,13 (m, 3H); 4,98 (široký s, 1H); 6,98 (dd, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 465 (MH)+.
Elementárna analýza: €25Η28Ν4Ο5.2,5 H2O
Nájdené: C, 58,5; H, 6,0; N, 11,2
Vypočítané: C, 58,9; H, 6,5; N, 11,0 %
Príklad 283
Zmes (27?)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (350 mg, 0,93 mmol), (pripravenom ako je uvedené v príklade 278) a 2,0 M dimetylamínu v etanole (4,60 ml, 9,30 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša 24 hodín pri teplote 60 °C a ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého s elučným gradientom (dichlórmetán, zmes 5 % metanol/95 % dichlórmetán, zmes metanol/dichlórmetán/0,880 nasýtený vodný amoniak (100/8/1)) a získa sa tak (2A)-7-(2-hydroxy-3-dimetylaminopropoxy)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín (308 mg, 78 %).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,10 (m, 9H); 2,20 (m, 2H); 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H); 4,98 (široký s, 1H); 6,98 (dd, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 423 (MH)+.
Elementárna analýza: C23H20N4O4
Nájdené: C, 65,5; H, 6,2; N, 13,2
Vypočítané: C, 65,4; H, 6,2; N, 13,3 %
Príklad 284
Zmes (2Ä)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (350 mg, 0,93 mmol), (pripravenom ako je uvedené v príklade 278) a dietylamínu (0,29 ml, 2,78 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša 24 hodín pri teplote 60 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého s použitím elučného gradientu (dichlórmetán, zmes 5 % metanol/95 % dichlórmetán, zmes metanol/dichlórmetán/0,880 nasýtený vodný amoniak (100/8/1)) a získa sa (2Ä)-7-(2-hydroxy-3-((N,N-dietylamino)propoxy))-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín (338 mg, 81 %).
’H NMR spektrum: (DMSOdJ 0,95 (t, 6H); 2,11 (s, 3H); 2,40 (m, 6H), 3,98 (s, 3H); 4,13 (m, 3H); 4,84 (široký s, 1H); 6,98 (dd, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 451 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H30N4O4. 1,0 H2O
Nájdené: C, 64,4; H, 6,6; N, 12,0
Vypočítané: C, 64,1; H, 6,9; N, 12,0 %
Príklad 285
Zmes (2/?)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (350 mg, 0,93 mmol), (pripravený ako je opísané v príklade 278) a izopropylamínu (0,29 ml, 4,65 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša 24 hodín pri teplote 100 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého s použitím elučného gradientu (dichlórmetán, zmes 5 % metanol/95 % dichlórmetán, zmes metanol/dichlórmetán/0,880 nasýtený vodný amoniak (100/8/1) a získa sa (27?)-7-(2-hydroxy-3-(izopropylamino)propoxy)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín (307 mg, 75 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,98 (d, 6H); 2,20 (s, 3H); 2,55 - 2,80 (m, 3H), 3,98 (s, 3H); 4,02 - 4,20 (m, 3H); 4,98 (široký s, 1H); 6,98 (dd, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,30-7,40 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 437 (MH)+.
Elementárna analýza: C24H28N4O4. 1,0 H2O
Nájdené: C, 63,3; H, 6,3; N, 12,4
Vypočítané: C, 63,4; H, 6,7; N, 12,3 %
Príklad 286
Zmes (2/?)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (350 mg, 0,93 mmol), (pripravenom ako je uvedené v príklade 278) a diizopropylamínu (0,78 ml, 5,58 mmol) v DMF (10 ml) sa 24 hodín mieša pri 130 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí
151
SK 288138 Β6 chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého s použitím elučného gradientu (dichlórmetán, zmes 5 % metanol/95 % dichlórmetán, zmes metanol/dichlórmetán/0,880 nasýtený vodný amoniak (100/8/1)) a získa sa (2R)-7-(2-hydroxy-3-((N,N-diizopropyl)amino)propoxy)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín (398 mg, 93 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,98 (d, 12H); 2,20 (s, 3H); 2,72 (m, 2H), 3,00 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,11 (m, 3H); 6,98 (dd, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 10,82 (široký s, 1H).
MS (ESI): 479 (MH)+.
Elementárna analýza: C27H34N4O4.0,8 H2O
Nájdené: C, 65,4; H, 6,8; N, 11,3
Vypočítané: C, 55,8; H, 7,2; N, 11,4 %
Príklad 287
Zmes (2/?)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (100 mg, 0,28 mmol), (pripravenom ako je uvedené v príklade 278) a 4-(3-aminopropyl)morfolínu (0,12 ml, 0,84 mmol) v DMF (5 ml) sa 3 hodiny zahrieva na 70 °C. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa prenesie do dichlórmetánu. Ten sa premyje vodou, suší (MgSO4), filtruje a odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého s použitím elučného gradientu (dichlórmetán, zmes 5 % metanol/95 % dichlórmetán, zmes 20 % metanolický amoniak (7M)/80 % dichlórmetán) a získa sa (2/?)-7-(2-hydroxy-3-(3-morfolinopropylamino)propoxy)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín (67 mg, 46 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdJ 1,28 (m, 2H); 2,30 (t, 4H); 2,56 (t, 2H), 2,650 (m, 4H); 3,55 (t, 4H); 3,98 (s, 3H); 4,15 (m, 3H); 6,42 (s, 1H); 6,98 (dd, 1H); 7,42 (m, 4H); 7,60 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 11,19 (široký s, 1H). MS (ESI): 508 (MH)+.
Elementárna analýza: C27H33N5O5. 1,8 H2O
Nájdené: C, 59,7; H, 6,6; N, 13,4
Vypočítané: C, 60,1; H, 6,8; N, 13,0 %
Príklad 288
Zmes (2Ä)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (100 mg, 0,28 mmol), (pripravený ako je uvedené v príklade 278) a l-(3-aminopropyl)-4-metylpiperazínu (132 mg, 0,84 mmol) v DMF (5 ml) sa zahrieva 3 hodiny na teplotu 70 °C. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa prenesie do dichlórmetánu. Ten sa premyje vodou, suší sa (MgSO4), filtruje sa a odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na kolóne oxidu kremičitého s použitím elučného gradientu (dichlórmetán, zmes 5 % metanol/95 % dichlórmetán, zmes 20 % metanolický amoniak (7M)/80 % dichlórmetán) a získa sa (2Ä)-7-(2-hydroxy-3-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propylamino)propoxy)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín (44 mg, 31 %). ‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,55 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,30 (t, 8H), 2,62 (m, 6H); 3,98 (s, 3H); 4,12 (m, 3H); 6,42 (s, 1H); 6,98 (dd, 1H); 7,42 (m, 4H); 7,60 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 11,19 (široký s, 1H).
MS (ESI): 521 (MH)+.
Elementárna analýza: C28H36N6O4. 1,6 H2O
Nájdené: C, 61,3; H, 7,3; N, 16,1
Vypočítané: C, 61,2; H, 7,2; N, 152,3 %
Príklad 289
Zmes (2/?)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (70 mg, 0,19 mmol), (pripravený ako je opísané v príklade 278) a l-(3-aminopropyl)pyrolidínu (74 mg, 0,58 mmol) v DMF (5 ml) sa cez noc zahrieva na 60 °C. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím elučného gradientu (dichlórmetán, zmes 5 % metanol/95 % dichlórmetán, zmes 20 % metanolický amoniak (7M/80 % dichlórmetán) a získa sa (2Ä)-7-(2-hydroxy-3-(3-(pyrolidin-l-yl)propylamino)propoxy)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín (64 mg, 68 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,60 (m, 6H); 2,25 (m, 4H); 2,60 (m, 4H), 3,08 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,12 (m, 3H); 6,42 (s, 1H); 6,98 (dd, 1H); 7,34 (m, 4H); 7,58 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 11,80 (široký s, 1H).
MS (ESI): 492 (MH)+.
Príklad 290
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolínu (380 mg, 1,13 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 67), uhličitanu draselného (469 mg, 3,4 mmol), 4-bróm-5-hydroxyindolu (240 mg, 1,13 mmol) a DMA (4,0 ml) sa mieša 3 hodiny pri 90 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (7M) (95/5) a získa sa olej. Tento olej sa ďalej čisti stĺpcovou chromatografiou, eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol (60/40) a získa sa 4-(4-brómindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (256 mg, 44 %).
152 *H NMR spektrum: (CDC13) 1,47 (m, 2H); 1,60 (m, 4H); 2,14 (m, 2H), 2,44 (m, 4H); 2,54 (t, 2H); 4,08 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 6,67 (m, IH); 7,15 (d, IH); 7,32 (t, IH); 7,36 (s, IH); 7,42 (d,
IH); 7,69 (s, IH); 8,55 (široký s, IH); 8,62 (s, IH).
MS (ESI): 511,513 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H27BrN4O3.0,25 H2O
Nájdené: C, 58,2; H, 5,3; N, 10,8
Vypočítané: C, 58,2; H, 5,4; N, 10,9 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Etyl 4-bróm-5-hydroxyindol-2-karboxylát, (1,49 g, 5 mmol), (Jnl. Org. Chem. 1984, 49,4761), sa rozpustí v etanole (10 ml) a vode (3,5 ml). Pridá sa hydroxid draselný (840 mg) a zmes sa 1 hodinu mieša pri 50 °C v atmosfére dusíka a potom sa ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa znova rozpustí vo vode (25 ml). Pridáva sa 2M vodná kyselina chlorovodíková pokiaľ sa pH reakčnej zmesi neupraví na 4, čím vznikne zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje sa vodou a suší vo vákuu a získa sa 4-bróm-5-metoxyindol-2-karboxylová kyselina (1,30 ml, 96 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,83 (s, 3H); 6,90 (d, IH); 7,16 (d, IH), 7,40 (d, IH); 11,88 (široký s, IH); 13,19 (široký s, IH).
MS (ESI): 268, 270 (M-H).
4-Bróm-5-metoxyindol-2-karboxylová kyselina (1,25 g, 4,19 mmol), chinolín (15 ml) a chromit meďnatý (313) sa navzájom zmiešajú. Potom sa 5 minút jemne prebubláva zmesou dusík a zmes sa rýchlo zahreje na 245 °C v atmosfére dusíka. Po 90 minútach sa zmes ochladí na teplotu okolia, zriedi sa etylacetátom (100 ml) a premyje sa 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (60 ml). Etylacetátová vrstva sa filtruje, filtrát sa suší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním zmesou dichlórmetán/hexán (1/1) a získa sa 4-bróm-5-metoxyindol (635 mg, 60 %).
'H NMR spektrum: (CDC13) 3,94 (s, 3H); 6,55 (m, IH); 6,93 (d, IH), 7,27 (m, 2H); 8,18 (široký s, IH).
MS (ESI): 224, 226 (M-H)·.
Roztok 4-bróm-5-metoxyindolu (540 mg, 2,4 mmol) v dichlórmetáne (12 ml) sa ochladí na -40 °C v atmosfére dusíka. Po kvapkách sa pridá bromid boritý (4,8 ml, IM roztoku v dichlórmetáne, 4,8 mmol) a zmes sa zahrieva na teplotu okolia a mieša 1 hodinu. Zmes sa zriedi dichlórmetánom (5 ml) a premyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší sa (MgSO4) a odparí sa a získa sa olej. Ten sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním zmesou dichlórmetán/etylacetát (8/2) a získa sa 4-bróm-5-hydroxyindol (295 mg, 55 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 6,46 (m, IH); 7,92 (d, IH); 7,22 (m, 2H), 8,80 (široký s, IH).
MS (ESI): 210, 212 (M-H)
Príklad 291
Dusík sa 5 minút prebubláva zmesou 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolínu (335 mg, 0,68 mmol), (pripravenom ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 67), uhličitanu draselného (281,5 mg, 2,04 mmol), 5-hydroxy-1-metylindolu (100 mg, 0,68 mmol) a DMA (4,0 ml). Zmes sa potom 4 hodiny mieša pri 90 °C v atmosfére dusíka a ochladí sa na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí trituráciou s metanolom a potom vodou a získa sa 6-metoxy-4-(l-metylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (148 mg, 49 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H); 1,51 (m, 4H); 1,93 (m, 2H), 2,35 (m, 4H); 2,41 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 6,42 (d, IH); 7,06 (dd, IH); 7,33 (s, IH); 7,42 (m, 2H); 7,50 (d, IH); 7,59 (s, IH); 8,47 (s, IH).
MS (ESI): 447 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H30N4O3
Nájdené: C, 69,5; H, 6,8; N, 12,5
Vypočítané: C, 69,9; H, 6,153; N, 12,6 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Roztok 5-benzyloxy-1-metylindolu (3,5 g, 15,7 mmol) v etanole (100 ml) sa 4 hodiny hydrogenizuje pri teplote okolia a atmosférickom tlaku vodíka s použitím 10 % paládia na uhlí (0,5 g) ako katalyzátora. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom eluovaním zmesou etylacetát/dichlórmetán (10/90) a získa sa 5-hydroxy-l-metylindol (2,1 g, 97 %).
MS (ESI): 146 (M-H)’.
‘H NMR spektrum: (CDC13) 3,74 (s, 3H); 4,50 (s, IH); 6,33 (d, IH), 6,79 (dd, IH); 7,00 (m, 2H); 7,17 (d, IH).
153
SK 288138 Β6
Príklad 292
Zmes (2R)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (300 mg, 0,83 mmol) a pyrolidínu (176 mg, 2,45 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša 3 hodiny pri 75 °C v atmosfére dusíka a ochladí sa na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí na silikagéli s elučným gradientom dichlórmetánom, zmesou dichlórmetán/metanol (95/5), zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (7M) (98/2 až 90/10) a získa sa (2Ä)-7-(2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (326 mg, 87 %).
‘H NMR spektrum: (CDC13) 1,80 (m, 4H); 2,56 (m, 3H); 2,71 (m, 2H), 2,87 (m, 1H); 4,04 (s, 3H); 4,23 (m, 3H); 6,59 (m, 1H); 7,07 (dd, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,30 (široký s, 1H); 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 435 (MH)+.
Elementárna analýza: C24H26N4O4. 1 H2O
Nájdené: C, 63,4; H, 5,9; N, 12,3
Vypočítané: C, 63,7; H, 6,2; N, 12,4 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Dusík sa 5 minút prebubláva zmesou 7-hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolínu (3,07 g, 10 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 107), uhličitanu draselného (4,14 g, 30 mmol) a (2R)-(-)-glycidyltosylátu (4,57 g, 20 mmol) v DMA (35 ml). Zmes sa potom 2 hodiny mieša pri 60 °C v atmosfére dusíka a ochladí sa na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s elučným gradientom zmesou dichlórmetán/metanol (100/0 až 95/5) a získa sa (27?)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolín vo forme pevnej látky žltej farby (1,92 g, 53 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,75 (m, 1H); 2,89 (m, 1H); 3,44 (m, 1H), 3,97 (s, 3H); 4,06 (m, 1H); 4,58 (dd, 1H); 6,44 (m, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,40 (m, 4H); 7,62 (s, 1H); 8,47 (s, 1 H); 11,19 (široký s, 1H).
MS (ESI): 364 (MH)+.
Príklad 293
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 292, reaguje (2R)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolín (300 mg, 0,83 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 292) s morfolínom (211 mg, 2,49 mmol) a získa sa (2/?)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (338 mg, 85 %).
H NMR spektrum: (CDC13) 2,48 (m, 2H); 2,624 (m, 2H); 2,68 (m, 2H), 3,78 (m, 4H); 4,04 (s, 3H); 4,24 (m, 3H); 6,58 (m, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,31 (široký s, 1H); 8,62 (s, 1H).
MS (ESI): 451 (MH)+.
Elementárna analýza: C24H26N4O5. 1,5 H2O
Nájdené: C, 60,3; H, 5,9; N, 12,3
Vypočítané: C, 60,4; H, 6,1; N, 11,7 %
Príklad 294
S použitím analogického postupu, ktorý je opísaný v príklade 292, reaguje (27?)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolín (300 mg, 0,83 mmol), (pripravený ako je uvedené vo východiskovom materiáli v príklade 292) s piperidínom (211 mg, 2,49 mmol) a získa sa (2R)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (325 mg, 86 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,47 (m, 2H); 1,61 (m, 4H); 2,39 (m, 2H), 2,54 (d, 2H); 2,64 (m, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,24 (m, 3H); 6,58 (m, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,28 (široký s, 1H); 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H28N4O4.0,5 H2O
Nájdené: C, 65,9; H, 6,3; N, 12,3
Vypočítané: C, 65,6; H, 6,4; N, 12,3 %
Príklad 295
Zmes (2/?)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (300 mg, 0,83 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 292) a dimetylamínu (1,24 ml, 2M roztoku v THF, 2,48 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša 3 hodiny pri 75 °C v atmosfére dusíka a potom sa ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí trituráciou s metanolom a získa sa (27?)-7-(2-hydroxy-3-dimetylaminopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (265 mg, 63 %).
154
SK 288138 Β6 'H NMR spektrum: (DMSOdŔ) 2,21 (s, 6H); 2,38 (m, 2H); 3,97 (s, 3H), 4, 073 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 4,96 (d, 1H); 6,43 (m, 1H); 6,97 (dd, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,43 (m, 3H); 7,62 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,20 (široký s, 1H).
MS (ESI): 409 (MH)+.
Elementárna analýza: C22H24N4O4.0,7 H2O
Nájdené: C, 62,8; H, 5,8; N, 13,2
Vypočítané: C, 62,8; H, 6,1; N, 13,3 %
Príklad 296
Zmes (2Ä)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (300 mg, 0,83 mmol), (pripravenom ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 292) a diizopropylamínu (1,35 ml, 9,7 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša 19 hodín pri 70 °C v atmosfére dusíka a potom sa ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí na silikagéli s použitím elučného gradientu s dichlórmetánom, zmesou dichlórmetán/metanol (95/5), zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (7M) (98/2 až 90/10) a získa sa (2/?)-7-(2-hydroxy-3-((N,N-diizopropyl)amino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (343 mg, 86 %).
'H NMR spektrum: (CDC13) 1,08 (m, 12H); 1,57 (m, 1H); 1,75 (m, 1H), 3,10 (m, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,16 (m, 3H); 6,58 (m, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,32 (široký s, 1H); 8,61 (s, 1H).
MS (ESI): 465 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H32N4O4. 1,0 H2O
Nájdené: C, 64,8; H, 6,8; N, 11,9
Vypočítané: C, 64,6; H, 7,0; N, 11,6 %
Príklad 297
Zmes (2Sj-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (100 mg, 0,28 mmol) a pyrolidínu (60 mg, 0,84 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša 3 hodiny pri 75 °C v atmosfére dusíka a potom sa ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí na silikagéli s elučným gradientom dichlórmetánom, zmesou dichlórmetán/metanol (95/5), zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (7M) (98/2 až 90/10) a získa sa (25)-7-(2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (114 mg, 92 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,80 (m, 4H); 2,56 (m, 3H); 2,71 (m, 2H), 2,86 (m, 1H); 4,04 (s, 3H); 4,23 (m, 3H); 6,59 (m, 1H);7,O7 (dd, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,30 (široký s, 1H); 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 435 (MH)+.
Elementárna analýza: C24H26N4O4.0,5 H2O
Nájdené: C, 64,7; H, 6,0; N, 12,6
Vypočítané: C, 64,9; H, 6,1; N, 12,7 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Dusík sa 5 minút prebubláva zmesou 7-hydroxy-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolínu (3,07 g, 10 mmol), (pripravený ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 107), uhličitanu draselného (4,14 g, 30 mmol) a (2S)-(+)-glycidyltosylátu (4,57g, 20 mmol) v DMA (35 ml). Táto zmes sa potom 2 hodiny mieša pri 60 °C v atmosfére dusíka a ochladí sa na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s elučným gradientom zmesou dichlórmetán/metanol (100/0 až 95/5) a po odstránení rozpúšťadiel vo vákuu a triturácii zvyšku s éterom sa získa (2S)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolín (1,88 g, 52 %) vo forme pevnej látky žltej farby.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,75 (m, 1H); 2,89 (m, 1H); 3,44 (m, 1H), 3,97 (s, 3H); 4,06 (m, 1H); 4,58 (dd, 1H); 6,44 (m, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,46 (m, 4H); 7,62 (s, 1H); 8,47 (s, 1 H); 11,19 (široký s, 1H).
MS (ESI): 364 (MH)+.
Príklad 298
S použitím analogického postupu, opísaného v príklade 297, reaguje (2S)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolín (100 mg, 0,28 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 297) s morfolínom (73,2 mg, 0,84 mmol) a získa sa (25)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (82 mg, 63 %).
'H NMR spektrum: (CDC13) 2,48 (m, 2H); 2,62 (m, 2H); 2,68 (m, 2H), 3,78 (m, 4H); 4,04 (s, 3H); 4,29 (m, 3H); 6,58 (m, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,31 (široký s, 1H); 8,62 (s, 1H).
155
SK 288138 Β6
MS (ESI): 451 (MH)+.
Elementárna analýza: C24H26N4O5. 1,0 H2O
Nájdené: C, 61,7; H, 5,7; N, 11,8
Vypočítané: C, 61,5; H, 6,0; N, 12,0 %
Príklad 299
S použitím analogického postupu, opísaného v príklade 297, reaguje (25)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolín (100 mg, 0,28 mmol), (pripravený ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 297), s piperidínom (70 mg, 0,83 mmol) a získa sa (25)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (93 mg, 73 %).
‘H NMR spektrum: (CDC13) 1,47 (m, 2H); 1,61 (m, 4H); 2,39 (m, 2H), 2,54 (d, 2H); 2,64 (m, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,29 (m, 3H); 6,58 (m, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,28 (široký s, 1H); 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H25N4O4.0,5 H2O
Nájdené: C, 65,8; H, 6,2; N, 12,2
Vypočítané: C, 65,6; H, 6,4; N, 12,3 %
Príklad 300
Zmes (25)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (100 mg, 0,28 mmol), (pripraveného ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 297) a dimetylamínu (0,42 ml 2M roztoku v THF, 0,84 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša 3 hodiny pri 75 °C v atmosfére dusíka a potom sa ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí trituráciou s metanolom a získa sa (25)-7-(2-hydroxy-3-dimetylaminopropoxy)-4-(indol-6-metoxychinazolín) (100 mg, 85 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdé) 2,21 (s, 6H); 2,38 (m, 2H); 3,97 (s, 3H), 4,083 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 4,96 (d, 1H); 6,43 (m, 1H); 6,97 (dd, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,43 (m, 3H); 7,62 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,20 (široký s, 1H).
MS (ESI): 409 (MH)+.
Elementárna analýza: C22H24N4O4.0,5 H2O
Nájdené: C, 63,6; H, 6,0; N, 13,3
Vypočítané: C, 63,3; H, 6,0; N, 13,4 %
Príklad 301
Zmes (25)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (100 mg, 0,28 mmol), (pripravený ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 297) a diizopropylamínu (0,45 ml, 3,2 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša 19 hodín pri 70 °C v atmosfére dusíka a potom sa ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí na silikagéli, s použitím elučného gradientu zmesou dichlórmetán/metanol (100/0 až 95/5), zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (7M) (98/2 až 90/10) a získa sa (25)-7-(2-hydroxy-3-((N,N-diizopropyl)amino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (43 mg, 33 %). *H NMR spektrum: (CDC13) 1,08 (m, 12H); 1,57 (m, 1H); 1,759 (m, 1H), 3,10 (m, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,16 (m, 3H); 6,58 (m, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,32 (široký s, 1H); 8,61 (s, 1H).
MS (ESI): 465 (MH)'.
Elementárna analýza: C26H32N4O4
Nájdené: C, 67,2; H, 7,0; N, 11,9
Vypočítané: C, 67,2; H, 6,9; N, 12,1 %
Príklad 302
Zmes (2/?)-4-(indol-5-yloxy)-156-metoxy-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (100 mg, 0,28 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 292) a izopropylamínu (1,0 ml) sa mieša 18 hodín pri 75 °C v atmosfére dusíka a potom sa ochladí na teplotu okolia. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli s elučným gradientom zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získa sa (2R)-7-(2-hydroxy-3-(izopropylamino)propoxy)4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (82 mg, 68 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,98 (m, 6H); 2,68 (m, 3H); 3,96 (m, 4H), 4,13 (m, 2H); 5,06 (široký s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,98 (dd, 1H); 7,439 (m, 4H); 7,60 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 11,22 (s, 1H).
MS (ESI): 423 (MH)+.
Elementárna analýza: C23H26N4O4.0,6 H2O
Nájdené: C, 63,6; H, 6,4; N, 12,9
156
Vypočítané: C, 63,8; H, 6,3; N, 12,9 %
Príklad 303
Zmes (2S)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (100 mg, 0,28 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 297) a izopropylamínu (1,0 ml) v THF (10 ml) sa mieša 18 hodín pri 75 °C v atmosfére dusíka a potom sa ochladí na teplotu okolia. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím elučného gradientu zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získa sa (2S)-7-(2-hydroxy-3-(izopropylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (66 mg, 56 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOdg) 0,985 (m, 6H); 2,68 (m, 3H); 3,96 (m, 4H), 4,13 (m, 2H); 5,06 (široký s, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,98 (dd, 1H); 7,43 (m, 4H); 7,60 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 11,22 (s, 1H).
MS (ESI): 423 (MH)+.
Elementárna analýza: C23H26N4O . 0,9 H2O
Nájdené: C, 63,1; H, 6,3; N, 12,7
Vypočítané: C, 63,0; H, 6,4; N, 12,157 %
Príklad 304
Zmes (2S)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (250 mg, 0,66 mmol) a pyrolidínu (1,5 ml) v THF (10 ml) sa mieša 3 hodiny pri 75 °C v atmosfére dusíka a potom sa ochladí na teplotu okolia. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím elučného gradientu zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získa sa (2S)-7-(2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (106 mg, 36 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,60 (s, 4H); 2,38 (s, 3H); 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H); 4,95 (d, 1H); 6,14 (s, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 11,00 (s, 1H).
MS (ESI): 450 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H28N4O4.0,1 H2O
Nájdené: C, 67,0; H, 6,5; N, 12,0
Vypočítané: C, 44,7; H, 6,3; N, 12,4 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolínu (300 mg, 0,93 mmol), (pripravený ako je uvedené v príklade 49), uhličitanu draselného (385 mg, 2,79 mmol) a (2S)-(-)-glycidyltosylátu (426 mg, 2,79 mmol) v DMF (15 ml) sa mieša 2 hodiny pri 60 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa potom suší (MgSO4), filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa pevná látka žltej farby. Tá sa trituruje s éterom, odfiltruje sa a suší sa a získa sa (25)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolín vo forme pevnej látky žltej farby (277 mg, 78 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,40 (s, 3H); 2,75 (m, 1H); 2,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (m, 1H); 4,60 (m, 1H); 6,15 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 378 (MH)+.
Príklad 305
Zmes (2/?)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (250 mg, 0,66 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 269) a pyrolidínu (1,5 ml) v THF (10 ml) sa mieša 3 hodiny pri 75 °C v atmosfére dusíka a potom sa ochladí na teplotu okolia. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím elučného gradientu zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získa sa (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (165 mg, 55 %).
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,60 (s, 4H); 2,38 (s, 3H); 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H); 4,95 (d, 1H); 6,14 (s, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 11,00 (s, 1H).
MS (ESI): 450 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H28N4O4.0,1 H2O
Nájdené: C, 66,8; H, 6,3; N, 12,4
Vypočítané: C, 66,7; H, 6,3; N, 12,4 %
Príklad 306
Zmes (2iS)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (250 mg, 0,66 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 304) a izopropylamínu (1,5 ml) v THF
157 (10 ml) sa mieša 18 hodín pri 75 °C v atmosfére dusíka a potom sa ochladí na teplotu okolia. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím elučného gradientu zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získa sa (25)-7-(2-hydroxy-3-(izopropylamino)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (210 mg, 73 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOcU) 0,99 (d, 6H); 2,39 (s, 3H); 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H); 5,08 (d, 1H); 6,14 (s, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 11,03 (s, 1H).
MS (ESI): 437 (MH)+.
Elementárna analýza: C24H28N4O4.0,5 H2O
Nájdené: C, 64,3; H, 6,4; N, 12,3
Vypočítané: C, 64,7; H, 6,6; N, 12,6 %
Príklad 307
Zmes (2Ä)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmeto)chinazolínu (250 mg, 0,66 mmol), (pripraveného ako je uvedené v príklade 269) a izopropylamínu (1,5 ml) v THF (10 ml) sa mieša 18 hodín pri 75 °C v atmosfére dusíka a potom sa ochladí na teplotu okolia. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím elučného gradientu zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (7M) (100/0 až 90/10) a získa sa (27?)-7-(2-hydroxy-3-(izopropylamino)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín (243 mg, 84 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 0,99 (d, 6H); 2,39 (s, 3H); 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H); 5,08 (d, 1H); 6,14 (s, 1H); 6,88 (dd, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 11,03 (s, 1H).
MS (ESI): 437 (MH)+.
Elementárna analýza: C24H23N4O4.0,5 H2O
Nájdené: C, 64,3; H, 6,5; N, 12,3
Vypočítané: C, 64,7; H, 6,6; N, 12,6 %
Príklad 308
Dusík sa 5 minút prebubláva zmesou 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu (400 mg, 1,19 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1), uhličitanu draselného (476 mg, 3,45 mmol), 5-hydroxy-l-metylindolu (220 mg, 1,5 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 291) a DMA (5,0 ml). Zmes sa potom mieša 3 hodiny pri 90 °C v atmosfére dusíka a ochladí sa na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí trituráciou metanolom a získa sa 6-metoxy-4-(l-metylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín (312 mg, 59 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 2,13 (m, 2H); 1,48 (t, 4H); 1,57 (t, 2H), 3,72 (t, 4H); 3,84 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,50 (d, 1H); 7,08 - 7,13 (m, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,59 (s, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H28N4O4.0,1 H2O
Nájdené: C, 66,5; H, 6,4; N, 12,3
Vypočítané: C, 66,7; H, 6,3; N, 12,4 %
Príklad 309
Dusík sa 5 minút prebubláva zmesou 4-chlór-6-metoxy-7-(2-piperidinoetoxy)chinazolínu (400 mg, 1,24 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 180), uhličitanu draselného (500 mg, 3,62 mmol), 5-hydroxy-l-metylindolu (231 mg, 1,57 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 291) a DMA (5,0 ml). Zmes sa potom 3 hodiny mieša pri 90 °C v atmosfére dusíka a potom sa ochladí na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí trituráciou s metanolom a získa sa 6-metoxy-4-(l-metylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinopropoxy)chinazolín (447 mg, 83 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,47 (m, 2H); 1,64 (m, 4H); 2,57 (t, 4H), 2,94 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,34 (t, 2H); 6,49 (d, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,60 (s, 1H). MS (ESI): 433 (MH)+.
Elementárna analýza: C2sH28N4O3
Nájdené: C, 69,2; H, 6,7; N, 12,7
Vypočítané: C, 69,4; H, 6,5; N, 13,0 %
Príklad 310
Dusík sa 5 minút prebubláva zmesou 4-chlór-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolínu (400 mg, 1,24 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 9), uhličitanu draselného (500 mg, 3,62 mmol), 5-hydroxy-l-metylindolu (231 mg, 1,57 mmol), (pripravený ako je opísané pre výcho158 diskový materiál v príklade 291) a DMA (5 ml). Zmes sa potom 3 hodiny mieša pri 90 °C v atmosfére dusíka a ochladí sa na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s elučným gradientom, zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (7M), (100/0 až 90/10) a získa sa 6-metoxy-4-(l-metylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy) chinazolín (247 mg, 44 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,81 (m, 4H); 2,18 (m, 2H); 2,56 (m, 4H), 2,69 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,45 (d, 1H); 7,09 (dd, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,59 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H28N4O3 0,1 dichlórmetán + 0,7 H2O
Nájdené: C, 66,5; H, 6,3; N, 12,4
Vypočítané: C, 66,7; H, 6,6; N, 12,4 %
Príklad 311
Dusík sa 5 minút prebubláva zmesou 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy) chinazolínu (114 mg, 0,34 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 67), uhličitanu draselného (141 mg, 1,02 mmol), 5-hydroxy-4-nitroindolu (60,5 mg, 0,34 mmol) a DMA (8,5 ml) pri teplote okolia. Táto zmes sa potom mieša 4 hodiny pri 90 °C v atmosfére dusíka a ochladí sa na teplotu okolia. Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučného gradientu zmesou dichlórmetán/metanol (100/0 až 95/5) a následne zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (7M) (95/5) a získa sa čiastočne vyčistený olej. Tento olej sa ďalej čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s elučným gradientom zmesou etylacetát/metanolický amoniak (95/5 až 80/20) a vzniká 6-metoxy-(4-nitroindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (63 mg, 39 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,46 (m, 2H); 1,60 (m, 4H); 2,16 (m, 2H), 2,43 (m, 4H); 2,54 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 7,04 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 9,09 (s, 1H).
MS (ESI): 478 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H27N5O5
Nájdené: C, 62,5; H, 5,8; N, 14,7
Vypočítané: C, 62,9; H, 5,7; N, 14,7 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Zmes etyl 5-metoxyindol-2-karboxylátu (8,15 g, 37,2 mmol), (pripravený podľa metódy uvedenej v Heterocykles zv. 43, č. 2, str. 263 - 266), kyseliny dusičnej adsorbovanej na silikagéli (24 g) a dichlórmetánu (150 ml) sa mieša 18 hodín pri teplote okolia. Dichlórmetán sa odstráni vo vákuu a produkt sa acetónom zmyje z oxidu kremičitého. Acetón sa odparí vo vákuu. Na zvyšok sa znova pôsobí kyselinou dusičnou na oxide kremičitom (1 g) rovnako, ako je uvedené skôr a opakovaním postupu sa získa etyl 5-hydroxy-4-nitroindol-2-karboxylát (5,8 g, 59 %).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,33 (t, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,35 (q, 2H), 7,19 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 12,45 (široký s, 1H).
Etyl 5-hydroxy-4-nitroindol-2-karboxylát (1,0 g, 3,8 mmol) sa suspenduje v zmesi etanolu (20 ml) a vody (5 ml). Pridá sa hydroxid draselný (840 mg) a zmes sa mieša 1 hodinu pri 50 °C v atmosfére dusíka a potom sa ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa znova rozpustí vo vode (25 ml). pH sa upraví na 2 s použitím vodnej kyseliny chlorovodíkovej (2M). Výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a suší sa vo vákuu a získa sa kyselina 5-metoxy-4-nitroindol-2-karboxylová (790 mg). Táto sa použije bez ďalšieho čistenia.
Surová kyselina 5-metoxy-4-nitroindol-2-karboxylová (720 mg, 3,05 mmol), chinolín (9 ml) a chromit meďnatý sa spolu miešajú. Zmesou sa jemne prebubláva 5 minút dusík, potom sa zmes rýchlo zahreje na 225 °C a mieša sa pri tejto teplote 40 minút v atmosfére dusíka. Zmes sa ochladí na teplotu okolia, zriedi sa etylacetátom (80 ml) a nerozpustný materiál sa odfiltruje. Filtrát sa dvakrát extrahuje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2M) a potom nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu. Etylacetátová vrstva sa suší (MgSO4), odparí sa a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a eluovaním dichlórmetánom sa získa 5-metoxy-4-nitroindol (129 mg, 22 %).
‘H NMR spektrum: (CDC13) 3,99 (s, 3H); 6,88 (t, 1H); 6,97 (d, 1H), 7,37 (t, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,38 (široký s, 1H).
MS (ESI): 193 (MH)+.
Roztok 5-metoxy-4-nitroindolu (110 mg, 0,57 mmol) v dichlórmetáne (12 ml) sa ochladí na -30 °C v atmosfére dusíka. Po kvapkách sa pridá bromid boritý (0,74 ml IM roztoku v dichlórmetáne, 0,74 mmol) a potom sa zmes zahreje na teplotu okolia a mieša sa 1 hodinu. Zmes sa ochladí na 5 °C, zriedi dichlórmetánom (5 ml) a vodou (10 ml). Po 5 minútovom miešaní sa nerozpustný materiál odfiltruje a dichlórmetánová vrstva
159 sa oddelí, suší (MgSO4) a odparí a získa sa tmavý olej, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom a eluovaním dichlórmetánom sa získa 5-hydroxy-4-nitroindol (68 mg, 67 %).
'H NMR spektrum: (CDC13) 6,95 (d, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,43 (t,
1H), 7,63 (d, 1H); 11,60 (široký s, 1H).
MS (ESI): 177 (M-H)'.
Príklad 312
6-Metoxy-(4-nitroindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (45 mg, 0,094 mmol), (pripravený ako je uvedené v príklade 311), etanol (20 ml) a 10 % paládium na aktívnom uhlí sa 3,5-hodiny hydrogenizujú pri 45 °C a tlaku vodíka 0,101 MPa. Zmes sa ochladí na teplotu okolia, katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou s použitím elučného gradientu zmesou dichlórmetán/metanolický amoniak (7M) (100/0 až 95/5) a získa sa 4-(4-aminoindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (39 mg, 87 %).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,39 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 1,96 (m, 2H), 2,35 (m, 4H); 2,43 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 4,84 (široký s, 2H); 6,68 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 8,45 (široký s, 1H); 8, 98 (s, 1H).
MS (ESI): 448 (MH)+.
Elementárna analýza: C25H29N5O3.0,3 H2O + 0,4 dichlórmetán
Nájdené: C, 64,0; H, 6,4; N, 14,4
Vypočítané: C, 63,6; H, 6,3; N, 14,4 %
Príklad 313
Zmes 4-chlór-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolínu (227 mg, 0,68 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 67), 5-hydroxy-l//-pyrolo[2,3-b]pyridínu (100 mg, 0,75 mmol), (pripravený ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 182) a uhličitanu draselného (350 mg, 2,5 mmol) v DMF (4 ml) sa mieša 6 hodín pri teplote 95 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Na reakčnú zmes sa pôsobí l,0N vodným roztokom hydroxidu sodného a mieša sa niekoľko minút pri teplote okolia. Výsledná zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a suší na vzduchu a získa sa surový produkt. Ten sa čistí stĺpcovou chromatografiou, eluovaním najskôr so zmesou dichlórmetán/metanol (85/15) izoluje sa menej polárna nečistota a potom so zmesou dichlórmetán/metanol/0,88 amoniak (100/8/1) izoluje sa výsledná zlúčenina. Relevantné frakcie sa spoja a odparia vo vákuu a získa sa biela pevná látka, ktorá sa trituruje s acetónom, filtruje a suší a získa sa 6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(l//-pyrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)chinazolín (58 mg, 20 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 4H); 2,42 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,47 (m, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,49 (s, 1H); 11,76 (široký s, 1H).
MS (ESI): 434 (MH)+.
Elementárna analýza: C24H27N5O3. 1,0 H2O
Nájdené: C, 63,9; H, 6,4; N, 15,4
Vypočítané: C, 63,8; H, 6,5; N, 15,5 %
Príklad 314
K roztoku 7-(3-brómpropoxy)-4-(l//-indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolínu (200 mg, 0,47 mmol) v metylénchloride sa pridá 4-piperidinopiperidín (237 mg, 1,41 mmol) a zmes sa 1 hodinu zahrieva pri 40 °C. Pridá sa ďalšie množstvo 4-piperidinopiperidínu (100 mg, 0,59 mmol) a zmes sa zahrieva ďalšie 2 hodiny. Zmes sa čistí okamihovou chromatografiou eluovaním od metylénchloridu do zmesi 15 % metanol/metylénchlorid (+ 1 % hydroxid amónny). Produkt sa odparí, trituruje s éterom a filtruje a získa sa 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(4-piperidino)piperidinopropoxy)chinazolín (200 mg, 83 %) vo forme pevnej látky žltej farby.
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,48 - 2,18 (m, 19H); 2,58 (t, 2H); 3,06 (d, 2H), 4,05 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 6,59 (s, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,5 9 (s, 1H).
MS: 516(MH)+.
Východiskový materiál sa pripraví takto:
K roztoku 7-hydroxy-4-(l//-indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolínu (1 g, 3,2 mmol), (pripraveného ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 107) v DMF (50 ml) sa pridá uhličitan draselný vo forme prášku (1,32 g, 9,6 mmol) a 1,3-dibrómpropán (6,43 g, 32 mmol). Zmes sa 2 hodiny zahrieva pri 50 °C. Anorganický materiál sa odfiltruje a potom sa DMF odstráni. Zvyšok sa rozdelí medzi zmes metylénchlorid/voda. Organické podiely sa oddelia, sušia nad MgSO4, filtrujú, odparia vo vákuu a čistia okamihovou chromatografiou eluovaním od metylénchloridu do zmesi 5 % metanol/95 % metylénchlorid. Produkt sa kon160
SK 288138 Β6 centruje vo vákuu, trituruje s éterom a výsledná pevná látka sa filtruje a získa sa 7-(3-brómpropoxy)-4-(l//-indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín (900 mg, 66 %) vo forme pevnej látky bielej farby.
‘H NMR spektrum: (CDC13) 2,46 - 2,57 (m, 2H); 3,68 (t, 2H); 4,08 (s, 3H), 4,38 (t, 2H); 6,58 (s, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,62 (s, 1H).
M S: 428 (MH)+.
Príklad 315
K roztoku 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metyl-l//-indol-5-yloxy)chinazolínu (225 mg, 0,7 mmol), (pripraveného ako je uvedené v príklade 49) v DMF sa pridá práškový uhličitan draselný (290 mg, 2,1 mmol) a (SS)-5-(p-toluénsulfonylmetyl)-l-metyl-2-pyrolidinón (340 mg, 1,2 mmol). Zmes sa potom 5 hodín zahrieva pri 95 °C. Anorganický materiál sa odfiltruje a DMF sa odstráni odparením. Zvyšok sa potom čistí chromatografiou eluovaním od metylénchloridu do zmesi 12 % metanol/88 % metylénchlorid (+ 1 % hydroxid amónny). Produkt sa odparí, trituruje s éterom a filtruje a získa sa (5S)-6-metoxy-4-(2-metyl-l//-indol-5-yloxy)-7-(l-metyl-2-oxopyrolidin-5-ylmetoxy)chinazolín (100 mg, 33 %) vo forme pevnej látky bielej farby.
'H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,84 - 1,96 (m, 1H); 2,10 - 2,30 (m, 2H); 2,39 (s, 3H), 2,43-2, 53 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 3,98 (s, 4H); 4,22 (dd, 1H); 4,40 (dd, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,84 (dd, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 10,98 (široký s, 1H).
M S: 429 (MH)+.
Elementárna analýza: C24H24N4O4.0,8 H2O
Nájdené: C, 64,4; H, 5,4; N, 12,6
Vypočítané: C, 64,5; H, 5,8; N, 12,5 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
(5S)-5-(p-Toluénsulfonylmetyl)-2-pyrolidinón (0,8 g, 3 mmol) sa rozpustí v suchom THF a ochladí sa na -70 °C. Pomaly sa pridá lýtiumdiizopropylamid a zmes sa 20 minút mieša a potom sa pridá metyljodid (2 ml, nadbytok). Reakčná zmes sa viac ako 2 hodiny zahrieva na teplotu okolia. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, organická vrstva sa rozdelí, suší sa nad MgSO4, filtruje sa a odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou eluovaním od metylénchloridu do zmesi 5 % metanol/95 % metylénchlorid a produkt sa odparí a získa sa (5S)-5-(p-toluénsulfonylmetyl)-l-metyl-2-pyrolidinón (340 mg, 40 %) vo forme hnedého oleja.
'H NMR spektrum: (CDC13) 2,10 - 2,44 (m, 4H); 2,48 (s, 3H); 2,76 (s, 3H), 3,30 - 3,54 (m, 1H); 4,04 (dd, 1H); 4,15 (dd, 1H); 7,38 (a, 2H); 7,78 (d, 2H).
MS: 284 (MH)+.
Príklad 316
K roztoku 7-hydroxy-4-(l//-indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolínu (600 mg, 1,95 mmol), (pripravený ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 107) v DMF (20 ml) sa pridá práškový uhličitan draselný (540 mg, 3,9 mmol) a (5S)-5-(/?-toluénsulfonylmetyl)-2-pyrolidinón (580 mg, 2,16 mmol). Zmes sa potom 4 hodiny zahrieva pri 100 °C. Anorganický materiál sa odfiltruje a DMF sa odstráni odparením. Zvyšok sa potom čistí chromatografiou eluovaním od metylénchloridu do zmesi 12 % metanol/88 % metylénchlorid (+ 1 % hydroxid amónny). Produkt sa odparí, trituruje s éterom a filtruje a získa sa (55)-4-(l//-indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-oxopyrolidin-5-ylmetoxy)chinazolín (240 mg, 31 %) vo forme pevnej látky bielej farby.
*H NMR spektrum: (DMSOcU) 1,87 - 2,48 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,17 (m, 2H), 6,45 (s, 1H); 6,96 (dd, 1H); 7,38 - 7,49 (m, 4H); 7,60 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,5 0 (s, 1H).
M S: 405 (MH)+.
Príklad 317
K roztoku 7-hydroxy-4-(l//-indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolínu (800 mg, 2,6 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 107) v DMF (20 ml) sa pridá práškový uhličitan draselný (1,08 g, 7,8 mmol) a (5Ä)-5(/?-toluénsulfonylmetyl)-2-pyrolidinón (1,13 g, 4,2 mmol). Zmes sa potom 4 hodiny zahrieva pri 90 °C. Anorganický materiál sa odfiltruje a DMF sa odstráni odparením. Zvyšok sa potom čistí chromatografiou eluovaním od metylénchloridu do zmesí 12 % metanol/88 % metylénchlorid (+ 1 % hydroxid amónny). Malé množstvo sa znova chromatografuje s použitím rovnakého gradientu. Produkt sa odparí, trituruje s éterom a filtruje a získa sa (5Ä)-4-(l//-indol-5-yloxy-6-metoxy-7-(2-oxopyrolidin-5-ylmetoxy)chinazolín (70 mg, 6,5 %) vo forme pevnej látky bielej farby.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,64 - 2,45, (m, 4H); 3,78 (m, 1H; 3,99 (s, 3H), 4,18 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 6,97 (dd, 1H); 7,38 - 7,48 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 7,73 (s, 2H); 8,48 (s, 1H); 11,18;široký s, 1H).
M S: 405 (MH)+.
161
SK 288138 Β6
Východiskový materiál sa pripraví takto:
K roztoku (5Ä)-5-hydroxymetyl-2-pyrolidinónu (5,0 g, 43 mmol) v metylénchloride (100 ml) sa pridá 4-dimetylaminopyridín (15,7 g, 129 mmol) a p-toluénsulfonylchlorid (9,0 g, 47 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom premyje IM kyselinou chlorovodíkovou a organická vrstva sa oddelí. Zmes sa potom suší nad MgSO4, filtruje sa a odparí a získa sa (57?)-5-(p-toluénsulfonylmetyl)-2-pyrolidinón (10,3 g, 89 %) vo forme pevnej látky bielej farby.
‘H NMR spektrum: (CDC13) 1,68 - 1,86 (m, 1H); 2,16 - 2,38 (m, 3H); 2,48 (s, 3H), 3,86 - 3,96 (m, 2H); 4,08 (dd, 1H); 6,20 (široký s, 1H); 7,38 (d, 2H); 7,80 (d, 2H).
M S: 270 (MH)+.
Príklad 318
K suspenzii 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metyl-1 ff-indol-5-yloxy)chinazolínu (1,36 g, 4,24 mmol), (pripravený ako je uvedené v príklade 49) v DMF (70 ml), sa pridá uhličitan draselný (2,34 g, 17,0 mmol, 4 eq.) a následne (5Ä)-5-(p-toluénsulfonylmetyl)-2-pyrolidinón (1,25 g, 4,66 mmol, 1,1 eq.), (pripravený ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 317) a výsledná žltá suspenzia sa zahrieva pri spätnom toku. Po 4 hodinách časť východiskového materiálu zostáva a pridá sa ďalší (5Ä)-5-(p-toluénsulfonylmetyl)-2-pyrolidinón (0,57 g, 2,12 mmol, 0,5 ekv.). Zmes sa zahrieva ďalšie 2 hodiny pri spätnom toku, pričom sa východiskový materiál spotrebuje. Zmes sa ochladí na teplotu okolia, anorganický zvyšok sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu a vzniknutý hnedý olej sa čistí stĺpcovou chromatografiou (zmes metylénchlorid/metanol, (100/0 až 90/10)) a získa sa svetlohnedý olej. Trituráciou s éterom sa získa hustý olej a chromatografiou tohto oleja sa získa žltý olej. Trituráciou tohto oleja s éterom sa získa prvá časť (5/?)-6-metoxy-4-(2-metyl-l//-indol-5-yloxy)-7-(2-oxopyrolidin-5-ylmetoxy)chinazolínu (5 mg) vo forme nie celkom bielej pevnej látky (cca 90 % čistota *H NMR). Chromatografiou zvyškov (eluovaním rovnako ako je uvedené skôr) a potom trituráciou s éterom sa získajú ďalšie časti (5/?)-6-metoxy-4(2-metyl-l//-indol-5-yloxy)-7(2-oxopyrolidin-5-ylmetoxy)chinazolínu vo forme pevnej látky bielej farby (180 mg, > 95 % čistota ’H NMR), vo forme nie celkom bielej pevnej látky (800 mg, cca 95 % čistota *H NMR).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,8 - 2,2 (m, 5H); 2,4 (s, 3H); 4,0 (široký s, 3H), 4,1 -4,2 (m, 2H);6,1 (široký s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,0 (široký s, 1H).
MS:419(MH)+.
Elementárna analýza: C23H22N4O4.2 H2O
Nájdené: C, 60,8; H, 5,3; N, 12,1
Vypočítané: C, 60,8; H, 5,7; N, 12,3 %
Príklad 319
K roztoku 7-hydroxy-6-metoxy-4-(2-metyl-l//-indol-5-yloxy)chinazolínu (4,8 g, 15,7 mmol), pripravený ako je opísané v príklade 49, v DMF (100 ml) sa pridá uhličitan draselný (6,5 g, 47 mmol) a 3-chlórpropylpiperidín (3,3 g, 20,4 mmol). Zmes sa potom 4 hodiny zahrieva na 100 °C. Anorganický materiál sa odfiltruje a DMF sa odstráni odparením. Zvyšok sa čistí chromatografiou eluovaním od metylénchloridu do zmesi 10 % metanol/90 % metylénchlorid (+ 1 % hydroxid amónny). Relevantné frakcie sa koncentrujú a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Pridá sa hexán a zrazenina sa odfiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa trituruje s éterom a filtruje sa a získa sa 6-metoxy-4-(l-(3-piperidinopropyl)-l//-indol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín (170 mg, 1,9 %) vo forme pevnej látky bielej farby.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (široký s, 4H); 1,50 (široký s, 8H); 1,92 (m, 4H), 2,14 - 2,48 (m, 12H); 3,98 (s, 3H); 4,24 (t, 4H); 6,43 (s, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,42 (s, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,58 (s, 1H);
8.44 (s, 1H).
M S: 558 (MH)+.
Príklad 320
Zmes (2Ä)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-yl-metoxy)chinazolínu (6,201 g, 16,4 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 269) a piperidínu (4,8 ml, 49,3 mmol) v DMF (100 ml) sa mieša 24 hodín pri 60 °C a ochladí sa na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí na silikagéli, eluovaním dichlórmetánom, zmesou dichlórmetán/metanol (95/5) a potom zmesou dichlórmetán/metanol/0,880 vodný amoniak (89 : 10 : 1). Produkt sa potom rekryštalizuje z acetonitrilu a získa sa (2/?)-6-metoxy-(2-metyl-l//-indol-5-yloxy)-7(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolín (3,33 g, 44 %) vo forme nie celkom bielej pevnej látky.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 (m, 2H); 1,51 (m, 4H); 2,30 - 2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 4,86 (m, 1H); 6.10 (s, 1H); 6,87 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (s, 1H);
8.45 (s, 1H); 10,98 (široký s, 1H).
MS (ESI): 463 (MH)+.
162
Elementárna analýza: C26H30N4O4.0,4 H2O Nájdené: C, 66,5; H, 6,6; N, 12,0 Vypočítané: C, 66,5; H, 6,6; N, 11,9 %
Príklad 321
Zmes (2S)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(oxiran-2-ylmetoxy)chinazolínu (175 mg, 0,46 mmol), (pripraveného ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 304) a piperidínu (0,14 ml, 1,39 mmol) v DMF (5 ml) sa mieša 24 hodín pri 60 °C a potom sa ochladí na teplotu okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa čistí na silikagéli s elučným gradientom eluovaním dichlórmetánom, zmesou dichlórmetán/metanol (95/5) a potom zmesou dichlórmetán/metanol/0,880 vodný amoniak (89 : 10 : 1). Produkt sa potom rekryštalizuje z acetonitrilu a získa sa (2S)-6-metoxy(2-metyl-l//-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolín (88 mg, 41 %) vo forme nie celkom bielej pevnej látky.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,35 (m, 2H); 1,51 (m, 4H); 2,30 - 2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,21 (m, IH); 4,86 (m, IH); 6,10 (s, IH); 6,87 (dd, IH); 7,25 (d, IH); 7,30 (d, IH); 7,40 (s, IH); 7,60 (s, IH); 8,45 (s, IH); 10,98 (široký s, IH). MS (ESI): 463 (MH)+.
Elementárna analýza: C26H3()N4O4.0,5 H2O
Nájdené: C, 66,2; H, 6,8; N, 11,9
Vypočítané: C, 66,2; H, 6,6; N, 11,9 %
Príklad 322
Roztok 4-chlór-6-metoxy-7-(2-(l-metylpiperidin-4-yl)etoxy)chinazolínu (1,22 g, 3,65 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 241), 4-fluór-5-hydroxy-2-metylindolu (723 mg, 4,38 mmol), (pripraveného ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 237) v DMF (20 ml) obsahujúci uhličitan draselný (756 mg, 5,48 mmol) sa 3 hodiny mieša pri 95 °C. Po ochladení sa zmes filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (9/1) a potom zmesou metylénchlorid/metanol/metanol nasýtený amoniakom (90/5/5). Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a odparia. Zvyšok sa trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa éterom a suší vo vákuu. Pevná látka sa rozpustí v zmesi metylénchlorid/etylacetát a minimum metanolu, filtruje sa a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Pevná látka sa trituruje s éterom, filtruje sa, premyje sa éterom a suší vo vákuu pri 50 °C a získa sa 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(l-metylpiperidin-4-yl)etoxy)chinazolín (1,06 g, 62%).
MS (ESI): 465 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,1 - 1, 3 (m, 2H); 1,35 - 1,5 (m, IH); 1,6-1,9 (m, 6H), 2,12 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,2 (s, IH); 6,95 (dd, IH); 7,15 (d, IH); 7,4 (s, IH); 7,6 (s, IH); 8,5 (s, IH).
Príklad 323
Hydrid sodný (71 mg, 1,8 mmol) sa pridá k 5-hydroxy-2-metylbenzimidazolu (204 mg, 0,89 mmol) v bezvodom DMF (2,5 ml) v atmosfére argónu. Zmes sa 10 minút mieša pri teplote okolia. Pridá sa 4-chlór-6,7-dimetoxychinazolín (200 mg, 0,89 mmol) a reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri 95 °C. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje soľankou, suší sa (MgSO4), pridá sa oxid kremičitý a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný prášok sa umiestni na vrchol kolóny s oxidom kremičitým (ISOLUTE) a produkt sa eluuje s použitím gradientu zmesi metanol/dichlórmetán (3/97, 5/95, 8/92). Odparením rozpúšťadía sa získa 6,7-dimetoxy-4-(2-metyl-l//-benzimidazol-6-yloxy)chinazolín (145 mg, 48 %).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,50 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (s, 3H), 7,05 (d, IH); 7,38 (s, IH); 7,39 (d, IH); 7,51 (d, IH); 7, 60 (s, IH); 8,50 (s, IH).
MS (ESI): 337 (MH)+.
163
Príklad 324
7-Hydroxychinazolín (87 mg, 0,6 mmol) a uhličitan draselný (110 mg, 0,8 mmol) sa pridajú k 4-chlór-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolínu (180 mg, 0,53 mmol), (pripravený ako je opísané pre východiskový materiál v príklade 1), v suspenzii v DMF (3 ml) v atmosfére argónu. Reakčná zmes sa 90 minút zahrieva na 100 °C. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a nasýteným roztokom chloridu amónneho. Vodná fáza sa znova extrahuje etylacetátom, organické fázy sa spoja, sušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou s použitím gradientu zmesi metanol/dichlórmetán (3/97, 4/96, 5/95). Odparením roztoku a trituráciou pevnej látky s éterom sa získa 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinazolin-7-yloxy)chinazolín (197 mg, 83 %).
'H NMR spektrum: (DMSOde) 2,01 (t, 2H); 2,47 (m, 4H); 2,49 (m, 2H), 3,60 (m, 4H); 4,01 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 9, 34 (s, 1H); 9, 69 (s, 1H).
MS (ESI): 448 (MH)+.
Elementárna analýza: C24H25N5O4.0,4 H2O
Nájdené: C, 63,4; H, 5,7; N, 15,6
Vypočítané: C, 63,4; H, 5,7; N, 15,4 %
Východiskový materiál sa pripraví takto:
Raney nikel (asi 200 mg), (dopredu niekoľkokrát premytý etanolom) sa pridá k roztoku 7-hydroxy-4-tiometylchinazolínu (400 mg, 2,08 mmol), (Tet. Lett. 1999, 40, 3881) a roztok sa 1 hodinu zahrieva pri spätnom toku. Pridá sa Raney nikel (100 mg) a zmes sa zahrieva pri spätnom toku ďalšiu 1 hodinu. Zmes sa filtruje, premyje etanolom a prchavé podiely sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou eluovaním zmesou metylénchlorid/metanol (97/3 a následne 96/4) a získa sa 7-hydroxychinazolín (62 mg, 20 %).
Príklad 325
S použitím analogického postupu, uvedeného v príklade 201, reaguje 7-hydroxy-4-(indol-6-ylamino)-6-metoxychinazolín (98 mg, 0,32 mmol), (pripravený ako je uvedené pre východiskový materiál v príklade 217) s 5-(2-hydroxyetyl)-4-metyltiazolom (69 mg, 0,48 mmol) a získa sa 6-metoxy-4-(indol-6-ylamino)-7-(2-(4-metyltiazol-5-yl)etoxy)chinazolín (47 mg, 34 %).
MS (ESI): 432 (MH)+.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 3H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25 - 7,4 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Príklad 326
Nasledujúce údaje ilustrujú reprezentatívne farmaceutické dávkové formy obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ (ďalej zlúčeninu všeobecného vzorca (X)), na terapeutické alebo profylaktické použitie u človeka:
164 (a) Tableta I Zlúčenina X Laktóza Ph. Eur. Kroskarmelóza sodná Kukuričná škrobová pasta (5 % hmotn./obj. pasta) Stearát horečnatý (b) Tableta II Zlúčenina X Laktóza Ph. Eur. Kroskarmelóza sodná Kukuričná škrobová pasta (5 % hmotn./obj. pasta) Polyvinylpyrolidón Stearát horečnatý (c) Tableta III Zlúčenina X Laktóza Ph. Eur. Kroskarmelóza sodná Kukuričná škrobová pasta (5 % hmotn./obj. pasta) Stearát horečnatý (d) Kapsuly Zlúčenina X Laktóza Ph. Eur.
Stearát horečnatý (e) Injekcia I 50 Zlúčenina X
IN roztok hydroxidu sodného 0,lN kyselina chlorovodíková (na úpravu pH na 7,6) Polyetylénglykol 400 Voda do 100 % (f) Injekcia II Zlúčenina X Fosforečnan sodný BP
IN roztok hydroxidu sodného Voda do 100 % (g) Injekcia III Zlúčenina X Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyetylénglykol 400 Voda do 100 % mg/tableta
100
182.75 12,0 2,25
3,0 mg/tableta
223.75 6,0 15,0
2.25 3,0 mg/tableta
1,0
93.25 4,0 0,75
1,0 mg/tableta
488.5
1.5 mg/ml
5,0 % hmotn./obj. 15,0 % obj ./obj.
4,5 % hmotn./obj.
mg/ml 1,0 % hmotn./obj. 3,6 % hmotn./obj. 15,0 % obj./obj.
mg/ml, pufrované na pH 6 0,1 % hmotn./obj.
2,26 % hmotn./obj.
0,38 % hmotn./obj.
3,5 % hmotn./obj.
Poznámka
Uvedené prostriedky sa môžu pripraviť pomocou bežných postupov, ktoré sú vo farmácii známe. Tablety (a) až (c) sa môžu bežne potiahnuť, napríklad obalom z acetátu ftalátu celulózy.

Claims (4)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. (1) skupina X19alkyl obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X19 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO2-, skupina -NR114C(O)- alebo skupina -NR1I5SO2 (kde R114 a R115, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každý atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti));
    (1) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými skupinami zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu alebo alkylovej skupiny obsahujúcej 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxyskupiny a aminoskupiny;
    (1) alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré sú atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo alkylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxyskupiny a aminoskupiny;
    (1) atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxyskupiny, atómu fluóru a aminoskupiny;
    (1) atóm vodíka, oxiranylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, ktoré zahŕňajú hydroxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a aminoskupinu;
    (1) atóm vodíka, oxiranylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami zvolenými z hydroxyskupiny, atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu a aminoskupiny;
    1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
    kde kruh C je 8, 9, 10, 12 alebo 13-členná bicyklická alebo tricyklická časť, ktorá môže byť nasýtená alebo nenasýtená, ktorá môže byť aromatická alebo nearomatická a ktorá prípadne obsahuje 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle z O, N a S;
    Z je skupina -O-, skupina -NH-, skupina -S-;
    n je celé číslo 0 až 5;
    m je celé číslo 0 až 3;
    R2 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyano skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR3R4 (kde R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, každá predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka), alebo skupina R5X' (kde X1 predstavuje priamu väzbu, skupinu -O-, skupinu -CH2-, skupinu -OC(O)-, skupinu -C(O)-, skupinu -S-, skupinu -SO-, skupinu -SO2-, skupinu -NR6C(O)-, skupinu C (O) NR7-, skupinu -SO2NR8-, skupinu -NR9SO2 alebo skupinu -NR10, kde R6, R7, R8, R9 a R10 každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R5 je zvolené z jednej z nasledujúcich 22 skupín:
  2. (2) skupina NR116R117 (kde R116 a R117, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každý atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti);
    (2) skupina alkylX2C (O) R11 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X2 má význam definovaný v nároku 1 a R11 je skupina -NR13R14 alebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti));
    (2) skupina alkylX2Č(O)RH obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X2 má význam definovaný v nároku 1 a R11 je skupina -NR13R14 alebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyetylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti));
    (2) skupina alkylX2C (O) R11 s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti (kde X2 je skupina -O- alebo skupina -NR12- (kde R12 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R11 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NRI3R14 alebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti);
    (2) skupina alkylXnC(O)R62 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X11 je skupina -O- alebo skupina -NR63- (kde R63 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R62 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR64R65 alebo skupina -OR66 (kde R64, R65 a R66, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti));
    (2) skupina alkylX2C(O)R*1 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X2 je skupina -O- alebo skupina -NR12- (kde R12 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R11 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR13R14 alebo skupina -OR15 (kde R13, R14 a R15, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti);
  3. (3) skupina X20alkylX5R22 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X20 znamená skupinu -O-, skupinu -S-, skupinu -SO2_, skupinu -NR118C(O)-, skupinu -NR119SO2- alebo skupinu -NR120- (kde R118, R119 a R120, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každý atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a X5 a R22 majú význam definovaný v nároku 9 alebo 15);
    (4) R28 (kde R28 má význam definovaný v nároku 9 alebo 15);
    (5) skupina X21R29 (kde X21 znamená skupinu -O-, skupinu -S-, skupinu -SO2-, skupinu -NR121C(O)-, skupinu -NR122SO2- alebo skupinu -NR123- (kde R121, R122 a R123, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú každý atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R29 má význam definovaný v nároku 9 alebo 15);
    (6) skupina X22alkylR29 obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X22 znamená skupinu -O-, skupinu -S-, skupinu -SO2-, skupinu -NR124C(O)-, skupinu -NR125SO2- alebo skupinu -NR126- (kde každý R124, R125 a R126 nezávisle je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R29 má význam definovaný v nároku 9 alebo 15);
    (7) R29 (kde R29 má význam definovaný v nároku 9 alebo 15);
    (8) skupina X22alkylR28 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X22 a R28 majú význam definovaný v nároku 9 alebo 15);
    a (9) skupina R54(alkyl)q(X9)rR55 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde q, r, X9, R54 a R55 majú význam definovaný v nároku 9 alebo 15);
    kde X1, R1, R2, kruh C, Z a n majú význam definovaný v nároku 9 alebo 15 a L1 a s majú význam tu definovaný, so zlúčeninou všeobecného vzorca (X):
    R113-H (X), kde R113 má význam tu definovaný;
    (e) prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo (11b) alebo jej soli, kde jeden alebo viac substituentov (R2)m je skupina NR127R128, kde jedna (a ďalší je vodík) alebo obidve skupiny R127 a R128 sú alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent (R2)m je aminoskupina a alkylačného činidla; alebo (f) prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo (Ilb) alebo jej soli, kde X1 je skupina -SO- alebo skupina -SO2-, oxidáciou zodpovedajúcej zlúčeniny, kde X1 je skupina -S- alebo skupina -SO-;
    a keď sa požaduje soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo (Ilb), reakciou získanej zlúčeniny s kyselinou alebo zásadou sa získa požadovaná soľ.
    21. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (II) podľa nároku 9 alebo vzorca (Ilb) podľa nároku 15, alebo jej farmaceutický
    183
    SK 288138 Β6 prijateľnú soľ v spojení s farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom.
    22. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (II) podľa nároku 9 alebo vzorca (Ilb) podľa nároku 15, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na vyvolanie účinku zníženia antiangiogénnej a/alebo vaskulámej permeability u teplokrvného živočícha, ako je človek.
    23. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (II) podľa nároku 9 alebo vzorca (Ilb) podľa nároku 15, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na vyvolanie protirakovinového účinku u teplokrvného živočícha, ako je človek.
    24. Zlúčenina podľa nároku 9, zvolená z
    6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrolidin-1 -yl)propoxy)chinazolínu alebo jej soli.
    25. Zlúčenina podľa nároku 9, zvolená z
    4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-( 1 -metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolínu alebo jej soli.
    26. Zlúčenina podľa nároku 9, zvolená z
    4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl) propoxy)chinazolínu alebo jej soli.
    27. Zlúčenina podľa nároku 9, zvolená z
    4-(6-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolínu alebo jej soli.
    28. Zlúčenina podľa nároku 9, zvolená z
    4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolínu alebo jej soli.
    29. Zlúčenina podľa nároku 9, zvolená z
    4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolmu alebo jej soli.
    30. Zlúčenina podľa nároku 9, zvolená z
    4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-1 -yl)propoxy)chinazolínu alebo jej soli.
    31. Zlúčenina podľa nároku 9, zvolená z
    4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolínu alebo jej soli.
    32. Zlúčenina podľa nároku 9, zvolená z
    4-(4-fluór-2-mety lindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(( 1 -metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolínu alebo jej soli.
    33. Zlúčenina podľa nároku 9, zvolená z
    4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propoxy)chinazolínu alebo jej soli.
    34. Zlúčenina podľa nároku 9, zvolená z
    4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-( 1 -metylpiperidin-4-yl)etoxy)chinazolínu alebo jej soli.
    35. Zlúčenina podľa nároku 9, zvolená z (2/?)-7-(2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxychinazolínu alebo jej soli.
    36. Zlúčenina podľa nároku 9, zvolená z
    (3) skupina alkylX3R16 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X3 má význam definovaný v nároku 1 a R16 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu a tetrahydropyranylovú skupinu, kde môže alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka a kde cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, azetidinylová skupina alebo tetrahydropyranylovú skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, C1.2alkylsulfonylCi.3alkylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny a tiomorfolínovej skupiny, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka));
    (4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde každý X4 a X5 má význam definovaný v nároku 1 a R22 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka);
    (5) R28 (kde R28 má význam definovaný v nároku 1);
    177
    SK 288138 Β6 (6) skupina alkylR110 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R110 je skupina zvolená z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, imidazolidin-l-ylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, l,3-dioxolan-2-ylovej skupiny, l,3-dioxan-2-ylovej skupiny, l,3-ditiolan-2-ylovej skupiny a l,3-ditian-2-ylovej skupiny, pričom táto skupina je viazaná na alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka cez atóm uhlíka a kde skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, Ci.2alkylsulfonylCi.3alkylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny a tiomorfolínovej skupiny, pričom táto cyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka)) alebo skupina alkylR111 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R111 je skupina zvolená z morfolínovej skupiny, tiomorfolínovej skupiny, azetidin-l-ylovej skupiny, pyrolidin-l-ylovej skupiny, piperazin-l-ylovej skupiny a piperidínovej skupiny, pričom táto skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, Ci.2alkylsulfonylCi.2alkylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny a tiomorfolínovej skupiny, pričom táto cyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka));
    (7) skupina alkenylR112 obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka v alkenylovej časti (kde R112 znamená R110 alebo R111, ako sú definované v tomto dokumente);
    (8) skupina alkinylR112 obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka v alkinylovej časti (kde R112 znamená R110 alebo R111, ako sú definované v tomto dokumente);
    (9) R29 (kde R29 má význam definovaný v nároku 1);
    (10) skupina alkylR29 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R29 má význam definovaný v nároku 1);
    (11) l-R29prop-l-en-3-ylová skupina alebo l-R29but-2-en-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný v nároku 1, s výhradou, že keď R5 je l-R29prop-l-en-3-ylová skupina, R29 sa viaže na alkenylovú skupinu cez atóm uhlíka);
    (12) l-R29prop-l-in-3-ylová skupina alebo l-R29but-2-in-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný v nároku 1, s výhradou, že keď R5 je l-R29prop-l-in-3-ylová skupina, R29 sa viaže na alkinylovú skupinu cez atóm uhlíka);
    (13) skupina alkylX6R29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X6 a R29 majú význam definovaný v nároku 1);
    (14) l-(R29X7)but-2-en-4-ylová skupina (kde X7 a R29 majú význam definovaný v nároku 1);
    (15) l-(R29X8)but-2-in-4-ylová skupina (kde X8 a R29 majú význam definovaný v nároku 1);
    (16) skupina alkylX’alkylR29 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti) (kde X9 a R29 majú význam definovaný v nároku 1);
    (17) skupina alkylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný v nároku 1);
    (18) alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru alebo jednou, alebo dvomi skupinami vybranými z
    178
    SK 288138 Β6 hydroxyskupiny, atómu fluóru, aminoskupiny, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl) aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovej skupiny,
    N-alkylaminosulfonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
    (19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru alebo jednou, alebo dvomi skupinami vybranými z hydroxyskupiny, atómu fluóru, aminoskupiny, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovej skupiny, N-alkylaminosulfonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
    (20) skupina alkenylx’alkylR28 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkenylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný v nároku 1);
    (21) skupina alkinylX9alkylR28 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkinylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný v nároku 1); a (22) skupina Ci.3alkylR54 (Ci.3alkyl)q(X9)rR55 (kde X9, q, r, R54 a R55 majú význam definovaný v nároku 1); a ďalej kde ktorákoľvek alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v skupine R5X* môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z hydroxyskupiny, atómu halogénu alebo aminoskupiny].
    11. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 9 a 10, kde Zb je skupina -O-.
    12. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 9, 10 a 11, kde C je 9 - 10-členná heteroaromatická bicyklická časť, ktorá obsahuje 1 až 3 heteroatómy nezávisle vybrané z O, N a S.
    13. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 9, 10, 11 a 12, kde R1 je oxoskupina, atóm halogénu, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, alkoxymetylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, nitroskupina, alkanoylaminoskupina obsahujúca 2 až 3 atómy, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, alkylsulfmylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, N-(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, N-(alkylsulfonyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alebo alkylénový reťazec obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka, viazaný k dvom kruhovým atómom uhlíka.
    14. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 9, 10, 11, 12 a 13, kde n je 0, 1 alebo 2.
    15. Zlúčenina všeobecného vzorca (Ilb):
    kde kruh C, R1, R2 a n majú význam definovaný v nároku 1, Zb je skupina -O- a R2a má význam definovaný v nároku 9 s výhradou, že R2 nemá ktorúkoľvek z nasledujúcich významov:
    atóm vodíka, substituovanú alebo nesubstituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, atóm halogénu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 5 atómov uhlíka, fenoxyskupinu alebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
    alebo jej soľ.
    16. Zlúčenina podľa nároku 9 alebo nároku 15, ktorou je:
    6-metoxy-7-((1 -metylpiperidin-4-y l)metoxy)-4-(2-naftyloxy )chinazolín, 6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
    179
    SK 288138 Β6
    6-(3-( 1,1 -dioxotiomorfolino)propoxy)-6-metoxy-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
    6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
    6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-3-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
    4-(4-chlórchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín,
    6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)-4-(4-metylchinolin-7-yloxy)chinazolín,
    6-metoxy-4-(4-metylchinolin-7-yloxy)-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín,
    6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
    6-metoxy-7-((l-(2-metylsulfonyletyl)piperidin-4-yl)metoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
    4-(2,3 -dimety lindol-5 -y loxy)-6-metoxy-7-(1 -mety lpiperidin-4-y lmetoxy)chinazolín,
    4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)chinazolín,
    6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)-4-(2-trifluórmetylindol-5-yloxy)chinazolín,
    6- metoxy-7-(3-pyrolidin-l-ylpropoxy)-4-(2-trifluórmetylindol-5-yloxy)chinazolín, (Ä,5)-4-(3-fluórchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-(( 1 -metylpiperidin- -3-yl)metoxy)chinazolín, 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín,
    7- (3-N,N-dimetylaminopropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylíndol-5-yloxy)chinazolín,
    6- metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-morfolinoetoxy)etoxy)chinazolín,
    7- (2-(N,N-dietylamino)etoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
    6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín,
    4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín,
    4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-1 -yl)etoxy)chinazolín,
    4-(2-metylindol-5-y loxy)-7-(2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -yl)etoxy)chinazolín,
    6- metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)-4-(6-trifluórmetylindol-5-yloxy))chinazolín,
    7- (3-(metylsulfonyl)propoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
    7-(3-N,N-dimetylamino)propoxy)-4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín,
    4-(2,3-dimetylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-3-ylmetoxy)chinazolín,
    7-(2-(N,N-dietylamino)etoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín,
    4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(piperidin-2-yl)etoxy)chinazolín,
    4-(indol-5 -yloxy)-6-metoxy-7-(2-(piperidin-1 -yl)etoxy)chinazolín,
    4-(indol-6-yloxy)-6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín,
    7-(3-(etylsulfonyl)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
    6- metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín,
    7- (2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín, 7-(2-hydroxy-3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
    6- metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-metylamino)etoxy)chinazolín a
    7- (2-hydroxy-3-(izopropylamino)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín, alebo ich soli.
    17. Zlúčenina podľa nároku 9, ktorou je 6-metoxy-7-(3-morfolinopropoxy)-4-(chinolin-7-yloxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín,
    4-(índol-5 -y loxy)-6-metoxy-7-(1 -mety lpiperidin-4-y lmetoxy)chinazolín,
    4-(indol-5 -yloxy)-6-metoxy-7-(3-pyrolidin-1 -y lpropoxyjchinazolín,
    6- metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-metylsulfonylpropoxy)chinazolín,
    7- ((l-kyanometyl)piperidin-4-ylmetoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-morfolinoetoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-pyrolidin-l-yletoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(l-metylpiperidin-3-ylmetoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-piperidinoetoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-metyl-N-4-pyridyl)amino)etoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-morfolinopropoxy)chinazolín, 6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(l//-l,2,4-triazol-l-yl)etoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(2-(4-metylpiperazin-l-yl)etoxy)etoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín, 4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín, 6-metoxy-7-(l-(2-metoxyetyl)piperidin-4-ylmetoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-((2-(2-pyrolidin-1 -yletyl) karbamoyl)vinyl)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl) propoxyjchinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmetoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(piperidin-4-yloxy)etoxy)chinazolín, 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(N-metyl-N-metylsulfonylamino)etoxy)chinazolín,
    180
    SK 288138 Β6
    7-(2-(l-(2-kyanoetyl)piperidin-4-yloxy)etoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
    4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrolidinyl)propoxy)chinazolín,
    4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3 -(1,1 -dioxotiomorfolino)propoxy)- chinazolín,
    4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(piperidin-4-ylmetoxy)chinazolín,
    4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)chinazolín,
    7-(3-(N,N-dimetylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín,
    7-(3-(N,N-dietylamino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín,
    7-(3-(1, l-dioxotiomorfolino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín,
    4-(indol-5 -yloxy)-6-metoxy-7 -(2-(4-pyridy loxy)etoxy)chinazolín,
    4-(indol-6-yloxy)-6-metoxy-7-(3 -piperidinopropoxy)chinazolín,
    7-(l-(2-metoxyetyl)piperidin-4-ylmetoxy)-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
    7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
    7-(2-(l-(2-metoxyetyl)piperidin-4-yl)etoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
    7-(2-hydroxy-3-pyrolidin-l-ylpropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
    7-(3-(N,N-dietylamino)-2-hydroxypropoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
    7-(3-(1, l-dioxotiomorfolino)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
    6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(2-(4-pyridyloxy)etoxy)chinazolín,
    4-(indol-5 -y loxy)-6-metoxy-7-(3 -morfolinopropoxy)chinazolín, (2Ä)-6-metoxy(2-metyl-l//-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolín, (5/?)-6-metoxy-4-(2-metyl-l//-indol-5-yloxy)-7(2-oxopyrolidin-5-ylmetoxy)chinazolín,
    4-(4-brómindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín,
    6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-( 1 -(2-pyrolidin-1 -yl)etyl)piperidin-4-ylmetoxy)chinazolín, (2Ä)-7-(2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín, (2Ä)-7-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín, (2Ä)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxy chinazolín, (25)-7-(2-hydroxy-3-((N,N-diizopropyl)amino)propoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín, (25)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-4-(indol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín, (25)-7(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)-6-metoxy-4(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín, (2Ä)-7-(2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-4-(3-metylindol-5-yloxy)chinazolín, (2/?)-7(2-hydroxy-3(pyrolidin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-4(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín, (2/?)-7(2-hydroxy-3(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)-6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)chinazolín,
    6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(l-(2-morfolinoetyl)piperidin-4-ylmetoxy)chinazolín,
    4-(3-fluórchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín,
    4-(3-fluórchinolin-7-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín,
    6-metoxy-7-(3(pyrolidin-l-yl)propoxy)-4(l//-pyrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)chinazolín, (25)-6-metoxy-(2-metyl-l//-indol-5-yloxy)-7-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)chinazolín a
    4-(6-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín, alebo ich soli.
    18. Zlúčenina podľa nároku 9, ktorou je 6-metoxy-4-(2-metylindol-5-yloxy)-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín, 4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(l-metylpiperidin-4-ylmetoxy)chinazolín, 4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolín, 4-(6-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín, 4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín, 4-(4-fluórindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín, 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)chinazolín, 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-piperidinopropoxy)chinazolín, 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-((l-metylpiperidin-4-yl)metoxy)chinazolín, 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(3-(4-metylpiperazin-l-yl)propoxy)chinazolín, (2R)-7-(2-hydroxy-3-(pyrolidin-l-yl)propoxy)-4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxychinazolín a 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-(l-metylpiperidin-4-yl)etoxy)chinazolín, alebo ich soli.
    19. Zlúčenina podľa nároku 9 alebo nároku 15, vo forme farmaceutický prijateľnej soli.
    20. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (II) podľa nároku 9 alebo vzorca (11b) podľa nároku 15, alebo jej soli, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III):
    181 (R2)- (III) kde R2 a m sú definované v nároku 9 alebo 15 a L1 je odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV):
    ZH kde kruh C, R1, Z a n sú definované v nároku 9 alebo 15;
    (b) prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo (Ilb) alebo jej soli, kde aspoň jeden R2 je R5X‘, kde R5 má význam definovaný v nároku 9 alebo 15 a X1 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -OC(O)- alebo skupina -NR10-, kde R10 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alky· lovej časti, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V):
    kde kruh C, Z, R1, R2 a n majú význam definovaný v nároku 1 a X1 má význam definovaný v tejto časti a s je celé číslo od 0 do 2, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI):
    (VI), kde R5 má význam definovaný v nároku 9 alebo 15 a L1 má význam tu definovaný;
    (c) prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo (Ilb) alebo jej soli, kde aspoň jeden R2 je R5X', kde R5 má význam definovaný v nároku 9 alebo 15 a X1 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -OC(O)- alebo skupina -NR10-, kde R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VII):
    L‘ H (VII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII):
    R’-X1-H (VIII),
    182
    SK 288138 Β6 kde R1, R2, R5, kruh C, Z a n majú význam definovaný v nároku 9 alebo 15 a L1, S a X1 má význam tu definovaný;
    (d) prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo (Ilb) alebo jej soli, kde aspoň jeden z R2 je R5X*, kde X1 má význam definovaný v nároku 9 alebo 15 a R5 je alkylR113 skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom R113 je zvolené z jednej z nasledujúcich deviatich skupín:
    (3) skupina alkyIX3R16 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X3 má význam definovaný v nároku 1 a R16 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, azetidinylovú skupinu a tetrahydropyranylovú skupinu, kde môže alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka a kde cyklopentylovú skupina, cyklohexylová skupina, pyrolidinylová skupina, piperazinylová skupina, piperidinylová skupina, imidazolidinylová skupina, azetidinylová skupina alebo tetrahydropyranylovú skupina môže niesť 1 alebo 2 a substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v prvej alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny, obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di (alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny a tiomorfolínovej skupiny, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka));
    (4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej častí (kde každý X4 a X5 má význam definovaný skôr a R22 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka);
    (5) R28 (kde R28 má význam definovaný v nároku 1);
    (6) skupina alkylR110 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R110 je skupina zvolená z pyroli174
    SK 288138 Β6 dinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, imidazolidin-l-ylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, l,3-dioxolan-2-ylovej skupiny, l,3-dioxan-2-ylovej skupiny, l,3-ditiolan-2-ylovej skupiny a l,3-ditian-2-ylovej skupiny, pričom táto skupina je viazaná na alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka cez atóm uhlíka a kde skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, Ci.2alkylsulfonylCi.3alkylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny a tiomorfolínovej skupiny, pričom táto cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka) alebo skupina alkylR111 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R111 je skupina zvolená z morfolínovej skupiny, tiomorfolínovej skupiny, azetidin-l-ylovej skupiny, pyrolidin-l-ylovej skupiny, piperazin-l-ylovej skupiny a piperidínovej skupiny, pričom táto skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, Ci.2alkylsulfonylCi.3alkylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je heterocyklická skupina vybraná z pyrolidinylovej skupiny, piperazinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, imidazolidinylovej skupiny, azetidinylovej skupiny, morfolínovej skupiny a tiomorfolínovej skupiny, pričom táto cyklická skupina môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 3 atómy uhlíka));
    (7) skupina alkenylR112 obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka v alkenylovej časti (kde R112 znamená R110 alebo R111, ako sú tu definované);
    (8) skupina alkinylR112 obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka v alkinylovej časti (kde R112 znamená R110 alebo R111, ako sú tu definované);
    (9) R29 (kde R29 má význam definovaný v nároku 1);
    (10) skupina alkylR29 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde R29 má význam definovaný v nároku 1);
    (11) l-R29prop-l-en-3-ylová skupina alebo l-R29but-2-en-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný v nároku 1, s výhradou, že keď R5 je l-R29prop-l-en-3-ylová skupina, R29 sa viaže na alkenylovú skupinu cez atóm uhlíka);
    (12) l-R29prop-l-in-3-ylová skupina alebo l-R29but-2-in-4-ylová skupina (kde R29 má význam definovaný v nároku 1, s výhradou, že keď R je l-R29prop-l-in-3-ylová skupina, R29 sa viaže na alkinylovú skupinu cez atóm uhlíka);
    (13) skupina alkylX6R29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X6 a R29 majú význam definovaný v nároku 1);
    (14) 1-(R29X7) but-2-en-4-ylová skupina (kde X7 a R29 majú význam definovaný v nároku 1);
    (15) 1-(R29X8) but-2-in-4-ylová skupina (kde X8 a R29 majú význam definovaný v nároku 1);
    (16) skupina C2.3alkylX9Ci.3alkylR29 (kde X9 a R29 majú význam definovaný v nároku 1);
    (17) skupina C2.3alkylX9Ci.3alkylR28 (kde X9 a R28 majú význam definovaný v nároku 1);
    (18) alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru alebo jednou, alebo dvomi skupinami vybranými z hydroxyskupiny, atómu fluóru, aminoskupiny, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovej skupiny, N-alkylaminosulfonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovej sku175
    SK 288138 Β6 piny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
    (19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru alebo jednou, alebo dvomi skupinami vybranými z hydroxyskupiny, atómu fluóru, aminoskupiny, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovej skupiny, N-alkylaminosulfonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
    (20) skupina alkenylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkenylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný v nároku 1);
    (21) skupina alkinylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka v alkinylovej časti a 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam definovaný v nároku 1); a (22) skupina Ci.3alkylR54 (Ci.3alkyl)q(X9)rR55 (kde X9, q, r, R54 a R55 majú význam definovaný v nároku 1); a ďalej kde ktorákoľvek alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v skupine RX1 môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z hydroxyskupiny, atómu halogénu alebo aminoskupiny],
    4. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde Z je skupina -O-, skupina -S- alebo skupina -NH-.
    5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde kruh C je 9 - 10-členná heteroaromatická bicyklická časť, ktorá obsahuje 1 až 3 heteroatómy vybrané nezávisle z O, N a S.
    6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R* je oxoskupina, atóm halogénu, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, alkoxymetylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, halogénalkylovú skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, nitroskupina, alkanoylaminoskupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, alkoxykarbonylovú skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, alkylsulfmylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, karbamoylovú skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, N-(alky Isulfony l)aminoskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka, N-(alkylsulfonyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alebo alky léno vý reťazec obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka, viazaný k dvom kruhovým atómom uhlíka.
    7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde n je 0, 1 alebo 2.
    8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde m je 1 alebo 2.
    9. Zlúčenina všeobecného vzorca (II):
    kde:
    C je 8, 9, 10, 12 alebo 13-členná bicyklická alebo tricyklická skupina nasýtená alebo nenasýtená, ktorá môže byť aromatická alebo nearomatická, a ktorá obsahuje 1 - 3 heteroatómy zvolené nezávisle z O, N a S, R1, R2 a n majú význam definovaný v nároku 1, Zb je skupina -O- alebo skupina -S- a R2a znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfanylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, skupinu -NR3aR4a (kde R3a a R4a, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka) alebo skupinu R5a(CH2)zaXla (kde R5a znamená azetidinyl alebo 5, alebo 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, vybranými nezávisle z O, S a N, kde hete176
    SK 288138 Β6 rocyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny, obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka), zaje celé číslo od 0 do 4 a Xla je priama väzba, skupina -O-, skupina -CH2-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR6aC(O)-, skupina C(O)NR7a-, skupina -SO2NR8a-, skupina -NR9aSO2- alebo skupina -NR10- (kde každý z R6a, R7a, R8a, R9a a R10a nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti)); s výhradou, že R2 nie je atóm vodíka;
    alebo jej soľ.
    10. Zlúčenina všeobecného vzorca (II), podľa nároku 9, kde R2 je hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, aminoskupina alebo skupina R5X*- [kde X1 má význam definovaný v nároku 1 a R5 je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí nasledujúcich 22 skupín:
    3. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, kde R2 je hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, aminoskupina alebo skupina R5X*-, [kde X1 má význam definovaný v nároku 1 a R5 je zvolené zo skupiny, ktorú tvorí nasledujúcich 22 skupín:
    (3) skupina alkylX3R16 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X3 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OC(O)-, skupina -NR17C(O)-, skupina -C(O)NR18-, skupina -SO2NR19-, skupina -NR20SO2 alebo skupina -NR21- (kde každý R17, R18, R19, R20 a R21 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R16 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo 5 až 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, nezávisle vybranými z O, S a N, kde mô172 že alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);
    (4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v každej alkylovej časti (kde každý X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR23C(O)-, skupina -C(O)NR24-, skupina -SO2NR25-, skupina -NR26SO2- alebo skupina -NR27- (kde každý R23, R24, R25, R2° a R27 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R22 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka);
    (5) R28 (kde R28 je 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo dusíka) s 1 až 2 heteroatómami, vybranými z O, S a N, kde môže heterocyklická skupina niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
    (6) skupina alkylR28 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R28 má význam tu definovaný);
    (7) skupina alkenylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde R28 má význam tu definovaný);
    (8) skupina alkinylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde R28 má význam tu definovaný);
    (9) R29 (kde R29 je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo 5 - 6-členná aromatická heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo dusíka) s 1 až 3 heteroatómami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm O, N alebo S a pyridónová, fenylová alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov na dostupnom atóme uhlíka a vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyskupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR30R31 a skupina -NR32COR33 (kde R30, R31, R32 a R33 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka));
    (10) skupina alkylR29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R29 má význam tu definovaný);
    (11) skupina alkenylR29 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde R29 má význam tu definovaný);
    (12) skupina alkinylR29 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde R29 má význam tu definovaný);
    (13) skupina alkylX6R29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X6 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR34C(O)-, skupina -C(O)NR35-, skupina -SO2NR36-, skupina -NR37SO2 alebo skupina -NR38- (kde každý R34, R35, R36, R37 a R38 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R29 má význam tu definovaný);
    (14) skupina alkenylX7R29 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde X7 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR39C(O)-, skupina -C(O)NR40-, skupina -SO2NR41-, skupina -NR42SO2-alebo skupina -NR43- (kde každý R39, R40, R41, R42 a R43 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R29 má význam tu definovaný);
    (15) skupina alkinylX8R29 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde X8 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR^CÍO)-, skupina -C(O)NR45-, skupina -SO2NR46-, skupina -NR47SO2- alebo skupina -NR48- (kde každý R44, R45, R46, R47 a R48 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R29 má význam tu definovaný);
    (16) skupina alkylX9alkylR29 obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde X9 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR49C(O)-, skupina -C(O)NR50-, skupina -SO2NR51-, skupina -NR52SO2- alebo skupina -NR53- (kde každý R49, R50, R51, R52 a R53 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R29 má význam tu definovaný);
    (17) skupina alkylX9alkylR28 obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde X9 a R28 majú
    173
    SK 288138 Β6 význam tu definovaný);
    (18) alkenylová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
    (19) alkinylová skupina s 2 až 5 atómami uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými z hydroxyskupiny, atómu fluóru, aminoskupiny, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovej skupinu, N-alkylaminosulfonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
    (20) skupina alkenylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam tu definovaný); a (21) skupina alkinylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam tu definovaný);
    alebo jej soli na výrobu liečiva na vyvolanie účinku zníženia antiangiogénnej a/alebo vaskulárnej permeability u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
    (3) skupina alkylX12R67 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X12 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OC(O)-, skupina -NR68C(O)-, skupina -C(O)NR69-, skupina -SO2NR °-, skupina -NR71SO2- alebo skupina -NR72- (kde každý R68, R69, R™, R 1 a R72 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R67 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, azetidinyl alebo 5 - 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, nezávisle vybranými z O, S a N, kde môže alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);
    (4) skupina alkylX13alkylX14R73 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v každej alkylovej časti (kde každý X13 a X14, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR74C(O)-, skupina -C(O)NR75-, skupina -SO2NR76-, skupina -NR77SO2- alebo skupina -NR78- (kde každý
    169
    R , R , R a R nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R73 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti;
    (5) R79 (kde R79 je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo dusíka) s 1 až 2 heteroatómami, vybranými z O, S a N, kde môže heterocyklická skupina niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl) aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny, obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);
    (6) skupina alkylR79 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R79 má význam tu definovaný);
    (7) skupina alkenylR79 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde R79 má význam tu definovaný);
    (8) skupina alkinylR79 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde R79 má význam tu definovaný);
    (9) R80 (kde R80 je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná, alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo dusíka) s 1 až 3 heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny, ktorú tvorí O, N a S, a uvedená pyridónová, fenylová alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, amínoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyskupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR81R82 a skupina -NR83COR84 (kde R81, R 2, R83 a R84 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a skupina (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);
    (10) skupina alkylR80 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R80 má význam tu definovaný);
    (11) skupina alkenylR80 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde R80 má význam tu definovaný);
    (12) skupina alkinylR80 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde R80 má význam tu definovaný);
    (13) skupina alkylX15R80 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X15 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR85C(O)-, skupina -C(O)NR86-, skupina -SO2NR87-, skupina -NR88SO2- alebo skupina -NR89- (kde každý R85, R86, R87, R88 a R89 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R80 má význam tu definovaný);
    (14) skupina alkenylXl6R80 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde X16 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR90C(O)-, skupina -C(O)NR91-, skupina -SO2NR92-, skupina -NR93SO2- alebo skupina -NR94- (kde každý R90, R91, R92, R93 a R94 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R80 má význam tu definovaný);
    (15) skupina alkinylX17R80 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde X17 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR95C(O)-, skupina -C(O)NR96-, skupina -SO2NR97-, skupina -NR98SO2- alebo skupina -NR99- (kde každý R95, R96, R97, R98 a R99 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R80 má význam tu definovaný);
    170 (16) skupina alkylX18alkylR80 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde X18 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR100C(O)-, skupina -C(O)NR101-, skupina -SO2NR102-, skupina -NR103SO2- alebo skupina -NR104- (kde každý R100, R101, R102, R103 a R104 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R80 má význam tu definovaný);
    (17) skupina alkylX18alkylR79 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde X18 a R79 majú význam tu definovaný);
    (18) alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
    (19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
    (20) skupina alkenylX18alkylR79 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X18 a R79 majú význam tu definovaný);
    (21) skupina alkinylX18alkylR79 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X18 a R79 majú význam tu definovaný); a (22) skupina CMalkylR105 (C1.4alkyl)x(X18)rR106 (kde X18 má význam tu definovaný, x je 0 alebo 1, y je 0 alebo 1 a každý R105 a R106 sa nezávisle zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, azetidinyl a 5 - 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, vybranými z O, S a N, kde môže alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej Časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)g kruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka), s výhradou, že R105 nemôže byť vodík;
    a kde ďalej ktorákoľvek z alkylových skupín obsahujúcich 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylových skupín obsahujúcich 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylových skupín obsahujúcich 2 až 5 atómov uhlíka v skupine R56X1Ďmôže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z hydroxylovej skupiny, atómu halogénu alebo aminoskupiny);
    alebo jej soli na výrobu liečiva na vyvolanie účinku zníženia antiangiogénnej a/alebo vaskulámej permeability u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
    171
    SK 288138 Β6 kde kruh C je 9 - 10-členná bicyklická časť, ktorá môže byť nasýtená alebo nenasýtená, ktorá môže byť aromatická alebo nearomatická a ktorá prípadne obsahuje 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle z O, N a S;
    Z je skupina -O-, skupina -NH-, skupina -S-;
    R1 je atóm vodíka, oxoskupina, atóm halogénu, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxymetylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylovú skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupina, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfmylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, N-(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N-(alkylsulfonyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylénový reťazec obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka, viazaný k dvom kruhovým atómom uhlíka;
    n je celé číslo 0 až 5;
    m je celé číslo 0 až 3;
    R2 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, skupina -NR3R4 (kde R3 a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka), alebo skupina R5X‘- (kde X1 predstavuje priamu väzbu, skupinu -O-, skupinu -CH2-, skupinu -OC(O)-, skupinu -C(O)-, skupinu -S-, skupinu -SO-, skupinu -SO2-, skupinu -NR6C(O)-, skupinu -C(O)NR7-, skupinu -SO2NR8-, skupinu -NR9SC2- alebo skupinu -NR10- (kde R6, R7, R8, R9 a R10 každý nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R5 je zvolené z jednej z nasledujúcich 21 skupín:
    (3) skupina alkylX3R16 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X3 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OC(O)-, skupina -NR17C(O)-, skupina -C(O)NR18-, skupina -SO2NR -, skupina -NR20SO2- alebo skupina -NR21- (kde každý R17, R18, R19, R20 a R21 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti) a R16 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, azetidinyl alebo 5 - 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, nezávisle vybranými z O, S a N, kde môže alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlí166 ka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny, obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíkajgkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka));
    (4) skupina alkylX4alkylX5R22 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v každej alkylovej časti (kde každý X4 a X5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR23C(O)-, skupina -C(O)NR24-, skupina -SO2NR25-, skupina -NR26SO2- alebo skupina -NR27 (kde každý R23, R24, R25, R26 a R27 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy v alkylovej časti) a R22 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti);
    (5) R28 (kde R28 je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo dusíka) s 1 až 2 heteroatómami, vybranými z O, S a N, kde môže heterocyklická skupina niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di (alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka);
    (6) skupina alkylR28 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R28 má význam tu definovaný);
    (7) skupina alkenylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde R28 má význam tu definovaný);
    (8) skupina alkinylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde R28 má význam tu definovaný);
    (9) R29 (kde R29 je pyridónová skupina, fenylová skupina alebo päťčlenná, alebo šesťčlenná aromatická heterocyklická skupina (viazaná cez atóm uhlíka alebo dusíka) s 1 až 3 heteroatómami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry, pričom pyridónová, fenylová alebo aromatická heterocyklická skupina môže niesť až 5 substituentov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, aminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyskupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR30R31 a skupina -NR32COR33 (kde R30, R31, R3 a R33 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý reprezentuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a skupina (-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka));
    (10) skupina alkylR29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde R29 má význam tu definovaný);
    (11) skupina alkenylR29 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde R29 má význam tu definovaný);
    (12) skupina alkinylR29 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde R29 má význam tu definovaný);
    (13) skupina alkylX6R29 obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka v alkylovej časti (kde X6 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR34C(O)-, skupina -C(O)NR35-, skupina -SO2NR36-, skupina -NR37SO2 alebo skupina -NR38 (kde každý R34, R35, R36, R37 a R38 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R29 má význam tu definovaný);
    167 (14) skupina alkenylX7R29 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti (kde X7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR39C(O)-, skupina -C (O) NR40-, skupina -SO2NR41-, skupina -NR42SO2 alebo skupina -NR43 (kde každý R39, R40, R41, R42 a R43 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R29 má význam tu definovaný);
    (15) skupina alkinylX8R29 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti (kde X8 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR^QO)-, skupina -C(O)NR45-, skupina -SO2NR46-, skupina -NR47SO2- alebo skupina -NR48- (kde každý R44, R45, R46, R4 a R48 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R29 má význam tu definovaný);
    (16) skupina alkylX’alkylR29 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde X9 je skupina -O-, skupina -S-, skupina - SO-, skupina -SO2-, skupina -NR49C(O)-, skupina -C(O)NR50-, skupina -SO2NR51-, skupina -NR52SO2- alebo skupina -NR53- (kde každý R49, R50, R51, R52 a R53 nezávisle znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 2 až 3 atómy uhlíka) a R29 má význam tu definovaný);
    (17) skupina alkylx’alkylR28 obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam tu definovaný);
    (18) alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
    (19) alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, atóm fluóru, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylovú skupinu, N-alkylaminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a N,N-di(alkyl)aminosulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti;
    (20) skupina alkenylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkenylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam tu definovaný);
    (21) skupina alkinylX’alkylR28 obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka v alkinylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti (kde X9 a R28 majú význam tu definovaný); a (22) skupina Ci.4alkylR54(CMalkyl)q(X9)rR55 (kde X9 má význam tu definovaný, q je 0 alebo 1, r je 0 alebo 1 a každý R54 a R55 sa nezávisle zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, azetidinyl a 5 - 6-člennú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 2 heteroatómami, vybranými z O, S a N, kde môže alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu a alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka a kde cyklická skupina môže niesť 1 alebo 2 substituenty vybrané z oxoskupiny, hydroxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, kyanoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, aminoalkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, di(alkyl)aminoskupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, di(alkyl)aminoalkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylaminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, di(alkyl)aminoalkoxylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a skupiny -(-O-)f(alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka)gkruh D (kde f je 0 alebo 1, g je 0 alebo 1 a kruh D je azetidinyl alebo 5 - 6-členná nasýtená heterocyklická skupina s 1 až 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S a N, pričom cyklická skupina môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka), s výhradou, že R54 nemôže byť vodík);
    a kde ďalej ktorákoľvek z alkylových skupín obsahujúcich 1 až 5 atómov uhlíka, alkenylových skupín obsahujúcich 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylových skupín obsahujúcich 2 až 5 atómov uhlíka v skupine R5X* môže niesť jeden alebo viac substituentov vybraných z hydroxylovej skupiny, atómu halogénu alebo aminoskupiny);
    168
    R1 je atóm vodíka, oxoskupina, atóm halogénu, hydroxyskupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxymetylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina, aminoskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, alkanoyloxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupina, alkanoylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti, alkylsulfanylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfmylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylová skupina, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, N,N-di(alkyl)karbamoylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, aminosulfonylová skupina, N-alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-di(alkyl)aminosulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, N-(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómami uhlíka, N-(alkylsulfonyl)-N-(alkyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, N,N-di(alkylsulfonyl)aminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkylénový reťazec obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka, viazaný k dvom kruhovým atómom uhlíka, alkanoylaminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkanoylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, karboxyskupina alebo skupina R56X10 (kde X10 je priama väzba, skupina -O-, skupina -CH2-, skupina -OC(O)-, skupina -C(O)-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR57C(O)-, skupina -C(O)NR58-, skupina -SO2NR59-, skupina -NR^SO^ alebo skupina -NR61-, kde každý R57, R58, R59, R60 a R61 znamená nezávisle vodík, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkyloxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a 2 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti a R56 je zvolené z jednej z nasledujúcich dvadsiatich dvoch skupín:
  4. 4-(4-fluór-2-metylindol-5-yloxy)-6-metoxy-7-(2-( 1 -metylpiperidin-4-yl)etoxy)chinazolínu alebo jej soli.
SK1140-2001A 1999-02-10 2000-02-08 Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors SK288138B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99400305 1999-02-10
PCT/GB2000/000373 WO2000047212A1 (en) 1999-02-10 2000-02-08 Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11402001A3 SK11402001A3 (sk) 2002-01-07
SK288138B6 true SK288138B6 (sk) 2013-11-04

Family

ID=8241873

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5029-2011A SK288365B6 (sk) 1999-02-10 2000-02-08 Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
SK1140-2001A SK288138B6 (sk) 1999-02-10 2000-02-08 Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
SK50002-2013A SK288378B6 (sk) 1999-02-10 2000-02-08 Použitie chinazolínových derivátov ako inhibítorov angiogenézy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5029-2011A SK288365B6 (sk) 1999-02-10 2000-02-08 Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK50002-2013A SK288378B6 (sk) 1999-02-10 2000-02-08 Použitie chinazolínových derivátov ako inhibítorov angiogenézy

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7074800B1 (sk)
EP (3) EP2050744A1 (sk)
JP (3) JP3893026B2 (sk)
KR (2) KR20080015482A (sk)
CN (2) CN100360505C (sk)
AT (2) ATE298237T1 (sk)
AU (1) AU763618B2 (sk)
BR (2) BRPI0008128B8 (sk)
CA (2) CA2674803C (sk)
CY (1) CY1110979T1 (sk)
CZ (3) CZ305827B6 (sk)
DE (2) DE60045047D1 (sk)
DK (2) DK1154774T3 (sk)
EE (3) EE200900039A (sk)
ES (2) ES2242596T3 (sk)
HK (1) HK1041212B (sk)
HU (2) HU230000B1 (sk)
ID (1) ID30552A (sk)
IL (4) IL144745A0 (sk)
IS (2) IS2512B (sk)
MX (1) MXPA01008182A (sk)
NO (3) NO321604B1 (sk)
NZ (2) NZ513204A (sk)
PL (2) PL199802B1 (sk)
PT (2) PT1553097E (sk)
RU (1) RU2262935C2 (sk)
SI (2) SI1553097T1 (sk)
SK (3) SK288365B6 (sk)
TR (2) TR200500745T2 (sk)
UA (1) UA73932C2 (sk)
WO (1) WO2000047212A1 (sk)
ZA (1) ZA200106340B (sk)

Families Citing this family (362)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK288365B6 (sk) * 1999-02-10 2016-07-01 Astrazeneca Ab Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
IL149034A0 (en) 1999-11-05 2002-11-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
EP1272185B1 (en) * 2000-03-06 2005-07-27 AstraZeneca AB Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
AU779695B2 (en) 2000-04-07 2005-02-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
US7115615B2 (en) * 2000-08-21 2006-10-03 Astrazeneca Quinazoline derivatives
EP1326860A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
EP1326859A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives with anti-tumour activity
EP1415987B1 (en) 2000-10-20 2007-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents
ATE502928T1 (de) 2000-11-01 2011-04-15 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
CA2432000C (en) 2000-12-21 2011-03-15 Glaxo Group Limited Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
PE20020958A1 (es) * 2001-03-23 2002-11-14 Bayer Corp Inhibidores de la rho-quinasa
AU2002250394A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
ES2312557T3 (es) * 2001-04-19 2009-03-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
US7132427B2 (en) 2001-06-21 2006-11-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinazolines and uses thereof
JP4326328B2 (ja) * 2001-07-16 2009-09-02 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体及びそれらのチロシンキナーゼ阻害薬としての使用
GB0128109D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
KR101093345B1 (ko) * 2002-02-01 2011-12-14 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
JP4389205B2 (ja) 2002-02-06 2009-12-24 宇部興産株式会社 ４−アミノキナゾリン化合物の製法
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1528925B1 (en) * 2002-07-09 2009-04-22 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives for use in the treatment of cancer
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
EP1548008A4 (en) 2002-08-23 2008-08-06 Kirin Pharma Kk COMPOUND WITH TGF-BETA-HEMMENDER EFFECT AND THIS MEDICAL COMPOSITION CONTAINING
AU2003278383B2 (en) 2002-11-04 2007-06-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as Src tyrosine kinase inhibitors
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0310401D0 (en) * 2003-05-07 2003-06-11 Astrazeneca Ab Therapeutic agent
GB0316127D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318422D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7452895B2 (en) * 2003-08-14 2008-11-18 Array Biopharma Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
HRP20080329T3 (en) 2003-09-16 2008-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
SI2392564T1 (sl) 2003-09-26 2014-02-28 Exelixis, Inc. c-Met modulatorji in postopki uporabe
EP1683785B1 (en) 2003-11-11 2013-10-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0328040D0 (en) * 2003-12-03 2004-01-07 Coleman Robert E Pharmaceutical uses of bisphosphonates
UA82577C2 (en) 2003-12-23 2008-04-25 Пфайзер Инк. Quinoline derivatives
GB0330002D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1711495A2 (en) 2004-01-23 2006-10-18 Amgen Inc. Quinoline, quinazoline, pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
CA2553423C (en) * 2004-01-23 2012-03-20 Amgen Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of cancer and the inhibition of angiogenesis
AU2005223486A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Pfizer Inc. Polymorphic and amorphous forms of 2,5-Dimethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid {2-fluoro-5-[3-((e)-2-pyridin-2-yl-vinyl)-1H-indasol-6-ylamino]-phenyl}-amide
JP2007530517A (ja) * 2004-03-23 2007-11-01 アストラゼネカ アクチボラグ 組合せ療法
GB0406445D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0406446D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Astrazeneca Ab Combination therapy
CA2564355C (en) 2004-05-07 2012-07-03 Amgen Inc. Protein kinase modulators and method of use
WO2006030947A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
DE602005013990D1 (de) 2004-09-17 2009-05-28 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CA2579067A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Astrazeneca Ab Cancer combination therapy comprising azd2171 and imatinib
CA2581516C (en) 2004-10-12 2013-06-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MX2007006230A (es) 2004-11-30 2007-07-25 Amgen Inc Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer.
NZ556029A (en) 2004-12-21 2010-04-30 Astrazeneca Ab Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
EP1674467A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
KR20070113286A (ko) 2005-04-14 2007-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의 용도
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
AU2006299902B2 (en) 2005-05-18 2012-11-01 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
MX2007015679A (es) * 2005-06-30 2008-02-21 Amgen Inc Inhibidores de quinasa bis-aril y su uso en el tratamiento de inflamacion, angiogenesis y cancer.
US20100105031A1 (en) * 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007026864A1 (ja) * 2005-09-01 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
US20090053236A1 (en) 2005-11-07 2009-02-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
WO2007061130A1 (ja) * 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
GB0523810D0 (en) 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
KR20080077678A (ko) * 2005-12-22 2008-08-25 아스트라제네카 아베 Ａｚｄ2171 및 페메트렉시드의 조합물
US7868177B2 (en) 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
EP1991531A1 (en) * 2006-02-28 2008-11-19 Amgen Inc. Cinnoline and quinoxaline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
JP2009528336A (ja) * 2006-03-02 2009-08-06 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体
UY30183A1 (es) * 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
AU2007252506C1 (en) * 2006-05-18 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
WO2008001956A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
WO2008023161A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Kudos Pharmaceuticals Limited 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
EP2065372B1 (en) 2006-08-28 2012-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
CA2662587C (en) 2006-09-11 2013-08-06 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
AU2012204077B2 (en) * 2006-11-02 2012-11-29 Astrazeneca Ab Process for preparing indol-5-oxy-quinazoline derivatives and intermediates
US7851623B2 (en) 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
US8338455B2 (en) 2006-12-20 2012-12-25 Amgen Inc. Compounds and methods of use
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
US7998949B2 (en) 2007-02-06 2011-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
CN101678001A (zh) * 2007-04-13 2010-03-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 包含azd2171和azd6244或mek-抑制剂ⅱ的组合治疗
EP2154967B9 (en) 2007-04-16 2014-07-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
US8119616B2 (en) 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009035718A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
TW200922590A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
TWI453021B (zh) 2007-10-11 2014-09-21 Astrazeneca Ab 新穎蛋白質激酶ｂ抑制劑
JP5343082B2 (ja) * 2007-10-29 2013-11-13 アムジエン・インコーポレーテツド ベンゾモルホリン誘導体および使用方法
KR101513326B1 (ko) 2007-11-09 2015-04-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용
JP5421925B2 (ja) 2007-12-19 2014-02-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド ５−アニリノイミダゾピリジン及び使用の方法
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
CN101215274B (zh) * 2007-12-27 2011-05-04 上海北卡医药技术有限公司 N取代吗啉类有机化合物的制备工艺
ATE554076T1 (de) * 2008-01-17 2012-05-15 Bayer Pharma AG Sulfoximinsubstituierte chinazolinderivate als immunmodulatoren, ihre herstellung und ihre verwendung als medikamente
WO2009094211A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline compounds and methods of treating cancer
EP2248804A4 (en) * 2008-01-29 2014-09-10 Eisai R&D Man Co Ltd COMBINED USE OF AN ANGIOGENESIS INHIBITOR AND A TAXANE
CA2711582A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
AU2009215375A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Astrazeneca Ab Combination therapy 238
CA2717948C (en) * 2008-03-26 2016-09-06 Novartis Ag 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
US7829574B2 (en) * 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
CA2723989C (en) 2008-05-13 2017-04-25 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2149565A1 (de) * 2008-07-24 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen
US8648191B2 (en) 2008-08-08 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US8211911B2 (en) * 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
JP5778577B2 (ja) 2008-09-19 2015-09-16 メディミューン，エルエルシー Ｄｌｌ４に対する抗体およびその使用
AU2009303602B2 (en) 2008-10-14 2012-06-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds and methods of use
TW201028410A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
CA2748158A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Astrazeneca Ab Targeted binding agents directed to .alpha.5.beta.1 and uses thereof
MX2011007620A (es) 2009-01-16 2011-11-04 Exelixis Inc Sal de malato de n(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-n '-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida, y sus formas cristalinas para el tratamiento de cancer.
CA2750519C (en) 2009-02-05 2018-09-25 Immunogen, Inc. Benzodiazepine derivatives
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
WO2010092371A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
CA2755061A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Cellzome Limited Pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
IT1393351B1 (it) * 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
RU2011142597A (ru) * 2009-03-21 2013-04-27 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Производные сложных эфиров аминокислот, их соли и способы применения
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
AU2010285740C1 (en) 2009-08-19 2016-03-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
WO2011029807A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
CN102666545B (zh) 2009-10-20 2016-04-06 塞尔卓姆有限公司 作为jak抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
CA2777746C (en) 2009-11-18 2019-05-14 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
RS60033B1 (sr) 2009-11-24 2020-04-30 Medimmune Ltd Ciljano vezujući agensi usmereni na b7-h1
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
EP2937345B1 (en) * 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
AU2011206864B2 (en) 2010-01-15 2013-12-19 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8198285B2 (en) 2010-01-19 2012-06-12 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
MX341687B (es) 2010-02-10 2016-08-30 Immunogen Inc "anticuerpos cd20 y su utilización".
ES2535116T3 (es) 2010-03-04 2015-05-05 Cellzome Limited Derivados de urea sustituida con morfolino como inhibidores de mtor
KR20130094693A (ko) 2010-04-30 2013-08-26 셀좀 리미티드 Ｊａｋ 저해제로서의 피라졸 화합물
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
WO2012000970A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
US9040545B2 (en) 2010-08-20 2015-05-26 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors
US9018197B2 (en) 2010-08-28 2015-04-28 Suzhou Neupharma Co. Ltd. Tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene compounds, compositions, and related methods of use
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
AU2011328237A1 (en) 2010-11-09 2013-05-23 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as TYK2 inhibitors
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
EP2640716A1 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
EP2670763B1 (en) 2011-02-02 2018-08-01 Suzhou Neupharma Co., Ltd Certain chemical entities, compositions, and methods
SG191965A1 (en) 2011-02-15 2013-08-30 Immunogen Inc Methods of preparation of conjugates
ES2724525T3 (es) 2011-02-17 2019-09-11 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Inhibidores selectivos de FAK
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
JP2014510122A (ja) 2011-04-04 2014-04-24 セルゾーム リミテッド ｍＴＯＲ阻害剤としてのジヒドロピロロピリミジン誘導体
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
BR112013021941B1 (pt) 2011-04-18 2022-11-16 Eisai R & D Management Co., Ltd Agente terapêutico para tumor
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
LT3333161T (lt) 2011-07-27 2020-05-11 Astrazeneca Ab 2-(2,4,5-pakeistieji-anilino)pirimidino dariniai kaip egfr moduliatoriai, naudingi vėžio gydymui
AU2012288892B2 (en) 2011-07-28 2016-04-21 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as JAK inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013032951A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2013033250A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2012308238B2 (en) 2011-09-14 2017-05-25 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
RU2014115476A (ru) 2011-09-20 2015-10-27 Целльзом Лимитед Производные пиразоло[4, 3-с]птридина в качестве ингибиторов киназ
CA2849189A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Cellzome Limited Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors
EP2757885B1 (en) 2011-09-21 2017-03-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
WO2013045955A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
BR112014008241A2 (pt) 2011-10-07 2017-04-18 Cellzome Ltd composto, composição farmacêutica, métodos para tratar, controlar, retardar ou prevenir doenças e distúrbios, e para preparar um composto, e, uso de um composto
CA2860095A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
US9670180B2 (en) 2012-01-25 2017-06-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2626066A1 (en) 2012-02-10 2013-08-14 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors
US9676813B2 (en) 2012-04-29 2017-06-13 Neupharma, Inc. Certain steroids and methods for using the same in the treatment of cancer
US9738724B2 (en) 2012-06-08 2017-08-22 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
ES2611788T3 (es) 2012-06-26 2017-05-10 Sutro Biopharma, Inc. Proteínas de Fc modificadas que comprenden residuos de aminoácidos no naturales específicos del sitio, conjugados de las mismas, métodos para su preparación y métodos para su uso
WO2014026243A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Vegfr3 inhibitors
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
HRP20190878T1 (hr) 2012-08-31 2019-07-26 Sutro Biopharma, Inc. Modificirane aminokiseline koje sadrže azidnu grupu
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
US9688635B2 (en) 2012-09-24 2017-06-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN104955459B (zh) 2012-11-05 2019-02-01 南特知识产权控股有限责任公司 取代的吲哚-5-酚衍生物及其治疗应用
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
EP3381917B1 (en) 2013-01-31 2021-09-08 Bellus Health Cough Inc. Imidazopyridine compounds and uses thereof
HK1217092A1 (zh) 2013-02-15 2016-12-23 Kala Pharmaceuticals, Inc. 治疗性化合物及其用途
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
AU2014219024B2 (en) 2013-02-20 2018-04-05 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
RU2660424C2 (ru) 2013-03-13 2018-07-06 Эббви Инк. Способы получения апоптоз агента
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
CN105142648A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 玛格塞蒂克斯公司 用于癌症的镁组合物及其用途
CA2906185A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Nantbioscience, Inc. Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutic applications
CN107245071A (zh) * 2013-04-09 2017-10-13 广州慧柏瑞生物医药科技有限公司 抗新生血管的化合物、其中间体及其用途
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
EP2806480B1 (en) * 2013-05-20 2017-08-09 Nintendo Co., Ltd. Battery accomodation structure and battery accomodation method
CN103275069B (zh) * 2013-05-22 2015-03-11 苏州明锐医药科技有限公司 西地尼布的制备方法
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014195507A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
NZ718190A (en) 2013-08-23 2017-10-27 Neupharma Inc Substituted quinazolines for inhibiting kinase activity
CN103509005B (zh) * 2013-09-26 2015-04-08 苏州海特比奥生物技术有限公司 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
EP2868702A1 (en) 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Disperse dyes, their preparation and their use
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3062795A4 (en) * 2013-11-01 2017-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR20160099084A (ko) 2013-11-01 2016-08-19 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정질 형태 및 그의 용도
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
MX394386B (es) 2014-08-28 2025-03-24 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
CN105461698A (zh) * 2014-09-12 2016-04-06 杭州普晒医药科技有限公司 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
AU2016220219B2 (en) 2015-02-17 2020-05-14 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
MX385403B (es) 2015-02-25 2025-03-18 Eisai R&D Man Co Ltd Método para suprimir el amargor de un derivado de quinoleína.
KR20250020678A (ko) 2015-03-04 2025-02-11 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
SG11201710198YA (en) 2015-06-16 2018-01-30 Eisai R&D Man Co Ltd Anticancer agent
EP3957637B1 (en) 2015-08-04 2023-06-28 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
WO2017030161A1 (ja) 2015-08-20 2017-02-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
BR112018015238A2 (pt) 2016-01-27 2018-12-18 Sutro Biopharma Inc conjugado de anticorpo, anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos para tratar ou prevenir uma doença ou condição e para diagnosticar uma doença ou condição
US20210322415A1 (en) 2016-02-15 2021-10-21 Astrazeneca Ab Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib
ES2925698T3 (es) 2016-04-15 2022-10-19 Cancer Research Tech Ltd Compuestos heterocíclicos como inhibidores de la quinasa RET
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
AU2017312561B2 (en) 2016-08-15 2022-06-30 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CA3036340A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
ES2845048T3 (es) 2016-09-22 2021-07-23 Cancer Research Tech Ltd Preparación y usos de derivados de pirimidinona
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
JP6755775B2 (ja) * 2016-11-04 2020-09-16 富士アミドケミカル株式会社 ４−フルオロイソキノリンの製法
CA3041563C (en) 2016-11-22 2023-10-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimidin-2-amine derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12)
CN110177780B (zh) 2016-12-05 2022-11-01 阿普罗斯治疗公司 含有酸性基团的嘧啶化合物
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
CN106831729A (zh) * 2016-12-19 2017-06-13 浙江工业大学 一种西地尼布的纯化方法
CN110418789B (zh) 2017-02-01 2022-03-25 常州千红生化制药股份有限公司 作为治疗剂的N-环烷基/杂环烷基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶)嘧啶-2-胺的衍生物
EP3581183B1 (en) 2017-02-08 2023-11-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
CN110831597A (zh) 2017-05-16 2020-02-21 卫材R&D管理有限公司 肝细胞癌的治疗
ES2975661T3 (es) 2017-05-26 2024-07-11 Cancer Research Tech Ltd Inhibidores de BCL6 derivados de la 2-quinolona
JP7202315B2 (ja) 2017-05-26 2023-01-11 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ベンズイミダゾロン由来のｂｃｌ６阻害剤
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
CN111278840B (zh) 2017-08-18 2023-11-17 癌症研究科技有限公司 吡咯并[2，3-b]吡啶化合物及其治疗癌症的用途
SG11202002310UA (en) 2017-09-18 2020-04-29 Sutro Biopharma Inc Anti- folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
CN111465601A (zh) * 2017-10-20 2020-07-28 卡拉制药公司 Ret9和vegfr2抑制剂
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
US11325900B2 (en) 2018-01-15 2022-05-10 Aucentra Holdings Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
AU2019218893B2 (en) 2018-02-08 2024-12-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
AU2019253510B2 (en) 2018-04-13 2023-08-10 Cancer Research Technology Limited BCL6 inhibitors
FR3080620B1 (fr) 2018-04-27 2021-11-12 Univ Paris Sud Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices
JP7351859B2 (ja) 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3852811A1 (en) 2018-09-17 2021-07-28 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CN112996784B (zh) * 2018-09-18 2023-05-30 北京越之康泰生物医药科技有限公司 吲哚衍生物及其在医药上的应用
KR20210137422A (ko) 2018-09-25 2021-11-17 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
AU2020228760A1 (en) 2019-02-25 2021-09-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 3) Limited Treatment with P2X3 modulators
JP7523465B2 (ja) 2019-03-28 2024-07-26 アンプリア セラピューティクス リミテッド Ｆａｋ阻害剤の塩及び結晶形態
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
US12465608B2 (en) 2019-03-29 2025-11-11 Astrazeneca Ab Osimertinib for use in the treatment of non-small cell lung cancer
WO2020201773A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Storm Therapeutics Ltd Mettl3 inhibitory compounds
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
KR102910319B1 (ko) 2019-08-15 2026-01-09 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 알키닐 퀴나졸린 화합물
US20220298143A1 (en) 2019-08-31 2022-09-22 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole Derivatives for FGFR Inhibitor and Preparation Method Thereof
TWI873187B (zh) 2019-09-20 2025-02-21 美商愛德亞生物科學公司 作為parg抑制劑之4-取代的吲哚及吲唑磺醯胺衍生物
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
US12195458B2 (en) 2019-12-02 2025-01-14 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as METTL3 inhibitors
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
US20240101589A1 (en) 2020-10-08 2024-03-28 Strom Therapeutics Limited Inhibitors of mettl3
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
TW202306568A (zh) 2021-05-17 2023-02-16 南韓商怡諾安有限公司 苯甲醯胺衍生物、包含其之醫藥組成物、包含其之健康功能食品組成物、包含其之組合製劑、及其用途
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
MX2024001925A (es) 2021-08-13 2024-07-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Quimeras dirigidas a la citotoxicidad para células que expresan ccr2.
CA3225500A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Ulrich Luecking Parg inhibitory compounds
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
EP4430047A1 (en) 2021-11-08 2024-09-18 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023161881A1 (en) * 2022-02-25 2023-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024003241A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Astrazeneca Ab Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4
TW202408589A (zh) 2022-06-30 2024-03-01 美商舒卓生物製藥公司 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法
EP4565592A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 Neupharma, Inc. Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors
AU2023355735A1 (en) 2022-10-03 2025-04-03 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
EP4612149A1 (en) 2022-11-02 2025-09-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
US12145945B2 (en) 2023-03-10 2024-11-19 Breakpoint Therapeutics Gmbh Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB2631509A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
GB2631507A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
WO2025046148A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Forx Therapeutics Ag Novel parg inhibitors
WO2025056923A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Cambridge Enterprise Limited Combination therapy
WO2025073792A1 (en) 2023-10-02 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2025073870A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
GB202315149D0 (en) 2023-10-03 2023-11-15 Celleron Therapeutics Ltd Combination therapy
WO2025081117A2 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
GB202316595D0 (en) 2023-10-30 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202316683D0 (en) 2023-10-31 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025093755A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Forx Therapeutics Ag Novel parc inhibitors
GB202317368D0 (en) 2023-11-13 2023-12-27 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2025104443A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025114480A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2025136811A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Ideaya Biosciences, Inc. Chemical compounds and uses thereof
GB202319863D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof
WO2025133396A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors
WO2025133395A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds
WO2025191176A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
NL2037411B1 (en) 2024-04-08 2025-10-31 Univ Leiden Protac compounds
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
GB202407738D0 (en) 2024-05-31 2024-07-17 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025262192A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Breakpoint Therapeutics Gmbh Quinazoline derivatives suitable for use as werner syndrome helicase protein inhibitors
WO2026003380A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2026022150A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
CN119198978B (zh) * 2024-11-29 2025-02-11 天津医科大学总医院空港医院 一种生物样本中血小板生成素受体激动剂的检测方法

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
US4460584A (en) 1981-03-13 1984-07-17 Imperial Chemical Industries Plc Nitrogen heterocycles
IL81307A0 (en) 1986-01-23 1987-08-31 Union Carbide Agricult Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives
US5411963A (en) 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9205320D0 (en) * 1992-03-11 1992-04-22 Ici Plc Anti-tumour compounds
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
HUT76291A (en) 1994-02-23 1997-07-28 Pfizer 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
EP0786454A4 (en) 1994-10-07 1998-01-07 Zenyaku Kogyo Kk THIOQUINOLONE DERIVATIVE
DE4436509A1 (de) * 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
GB9505651D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Agrevo Uk Ltd AgrEvo UK Limited
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
US6143764A (en) 1995-11-07 2000-11-07 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives inhibiting platelet-derived growth factor receptor autophosphorylation and pharmaceutical compositions containing the same
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19614718A1 (de) 1996-04-15 1997-10-16 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609641D0 (en) * 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
ID19609A (id) 1996-07-13 1998-07-23 Glaxo Group Ltd Senyawa-senyawa heterosiklik
ATE300521T1 (de) * 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
CA2291709A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9721437D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
WO1999028159A1 (de) 1997-11-27 1999-06-10 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum versorgen von kraftfahrzeugen mit daten oder zum datenaustausch
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US6172071B1 (en) 1998-07-30 2001-01-09 Hughes Institute Lipid-lowering quinazoline derivative
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
SK288365B6 (sk) * 1999-02-10 2016-07-01 Astrazeneca Ab Medziprodukty pre chinazolínové deriváty ako inhibítory angiogenézy
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
ES2234698T3 (es) 1999-10-19 2005-07-01 MERCK &amp; CO., INC. Inhibidores de tirosina quinasa.
ES2317923T3 (es) 2000-08-09 2009-05-01 Astrazeneca Ab Compuestos de cinolina.
JP2004505965A (ja) 2000-08-09 2004-02-26 アストラゼネカ　アクチボラグ 化合物
EP1313726A1 (en) 2000-08-09 2003-05-28 AstraZeneca AB Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
KR101093345B1 (ko) * 2002-02-01 2011-12-14 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0523810D0 (en) 2005-11-23 2006-01-04 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
US7851623B2 (en) 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process

Also Published As

Publication number Publication date
NO20052773L (no) 2001-10-09
HK1076104A1 (zh) 2006-01-06
CN100360505C (zh) 2008-01-09
SK50292011A3 (en) 2002-01-07
PL350565A1 (en) 2002-12-16
NO20013882L (no) 2001-10-09
EE200900039A (et) 2011-02-15
US20060004017A1 (en) 2006-01-05
JP2002536414A (ja) 2002-10-29
EP1553097A1 (en) 2005-07-13
TR200102314T2 (tr) 2002-01-21
AU2447500A (en) 2000-08-29
EE05708B1 (et) 2014-04-15
KR20010102044A (ko) 2001-11-15
JP4651576B2 (ja) 2011-03-16
ES2351699T3 (es) 2011-02-09
US20120197027A1 (en) 2012-08-02
BRPI0017548B8 (pt) 2023-05-02
CN1597667A (zh) 2005-03-23
SK500022013A3 (en) 2002-01-07
IL191580A0 (en) 2008-12-29
EP2050744A1 (en) 2009-04-22
BRPI0017548B1 (pt) 2015-06-09
DE60020941T2 (de) 2006-05-11
NO331175B1 (no) 2011-10-24
DK1553097T3 (da) 2010-12-13
NO321604B1 (no) 2006-06-12
CN1346271A (zh) 2002-04-24
JP5710931B2 (ja) 2015-04-30
SK288365B6 (sk) 2016-07-01
US7074800B1 (en) 2006-07-11
HK1041212A1 (en) 2002-07-05
DE60045047D1 (de) 2010-11-11
KR20080015482A (ko) 2008-02-19
NZ530832A (en) 2005-05-27
CZ20012889A3 (cs) 2001-11-14
NO20052773D0 (no) 2005-06-08
ATE482946T1 (de) 2010-10-15
JP2011037887A (ja) 2011-02-24
CA2362715A1 (en) 2000-08-17
SI1553097T1 (sl) 2010-12-31
CN1167422C (zh) 2004-09-22
KR100838617B1 (ko) 2008-06-16
IL144745A (en) 2008-11-03
EP1553097B1 (en) 2010-09-29
US8492560B2 (en) 2013-07-23
BRPI0017548A2 (pt) 2010-07-27
CZ303692B6 (cs) 2013-03-13
PL205557B1 (pl) 2010-05-31
MXPA01008182A (es) 2003-08-20
ZA200106340B (en) 2002-11-01
CY1110979T1 (el) 2015-06-11
ID30552A (id) 2001-12-20
HU230000B1 (en) 2015-04-28
HUP0104964A3 (en) 2003-02-28
BR0008128A (pt) 2002-02-13
HU228964B1 (en) 2013-07-29
RU2262935C2 (ru) 2005-10-27
SK11402001A3 (sk) 2002-01-07
PL199802B1 (pl) 2008-10-31
PT1553097E (pt) 2010-12-13
BRPI0008128B8 (pt) 2021-05-25
ES2242596T3 (es) 2005-11-16
BR0008128B1 (pt) 2014-11-18
EE200100409A (et) 2002-12-16
JP2006273860A (ja) 2006-10-12
EE201100025A (et) 2011-08-15
UA73932C2 (uk) 2005-10-17
IS2512B (is) 2009-05-15
CZ306810B6 (cs) 2017-07-19
CA2674803A1 (en) 2000-08-17
DE60020941D1 (de) 2005-07-28
IS8708A (is) 2008-01-25
AU763618B2 (en) 2003-07-31
CA2362715C (en) 2010-10-19
IL144745A0 (en) 2002-06-30
CA2674803C (en) 2012-10-09
NO20013882D0 (no) 2001-08-09
IL191581A0 (en) 2008-12-29
CZ305827B6 (cs) 2016-03-30
IS2807B (is) 2012-09-15
SK288378B6 (sk) 2016-07-01
HUP0104964A2 (hu) 2002-04-29
NO20111095L (no) 2001-10-09
JP3893026B2 (ja) 2007-03-14
ATE298237T1 (de) 2005-07-15
PT1154774E (pt) 2005-10-31
DK1154774T3 (da) 2005-09-26
WO2000047212A1 (en) 2000-08-17
TR200500745T2 (tr) 2005-05-23
NZ513204A (en) 2004-04-30
IL191580A (en) 2011-08-31
EP1154774A1 (en) 2001-11-21
EP1154774B1 (en) 2005-06-22
IS6022A (is) 2001-07-24
HK1041212B (en) 2005-12-02
NO332895B1 (no) 2013-01-28
SI1154774T1 (en) 2005-10-31
EE05345B1 (et) 2010-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK288138B6 (sk) Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
EP1005470B1 (en) Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
KR100860295B1 (ko) 퀴나졸린 유도체
US20080027069A1 (en) Quinazoline compounds
SK285141B6 (sk) Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje
SK282443B6 (sk) Chinazolínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
AU2001276521A1 (en) Cinnoline compounds
EP1309587A1 (en) Cinnoline compounds
US20080058342A1 (en) Quinazoline Derivatives As Angiogenesis Inhibitors
HK1078579A (en) Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors and intermediates therefore
HK1076104B (en) Intermediate compounds, their use in the preparation of quinazoline derivatives and methods for their preparation
HK1130477A (en) Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20200208