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PT109395B - Composições veterinárias orais parasiticidas compreendendo agentes activos de actuação sistémica, métodos e as suas utilizações - Google Patents

Composições veterinárias orais parasiticidas compreendendo agentes activos de actuação sistémica, métodos e as suas utilizações Download PDF

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PT109395B
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polyethylene glycol
veterinary composition
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chewable veterinary
alkyl
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PT109395A
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PT109395A (pt
Inventor
Mancini Cady Susan
D Soll Mark
Larsen Diane
Cheifetz Peter
Galeska Izabela
Gong Saijun
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47684067&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT109395(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. filed Critical Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc.
Publication of PT109395A publication Critical patent/PT109395A/pt
Publication of PT109395B publication Critical patent/PT109395B/pt

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Abstract

ESTA INVENÇÃO REFERE-SE A COMPOSIÇÕES VETERINÁRIAS ORAIS PARA COMBATER ECTOPARASITAS E ENDOPARASITAS EM ANIMAIS, COMPREENDENDO PELO MENOS UM AGENTE ACTIVO DE AC-TUAÇÃO SISTÉMICA EM ASSOCIAÇÃO COM UM VEÍCULO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL. ESTA INVENÇÃO TAMBÉM PROPORCIONA MÉTODOS MELHORADOS PARA A ERRADICAÇÃO, CONTROLO E PREVENÇÃO DE INFECÇÕES E INFESTAÇÕES PARASITÁRIAS NUM ANIMAL COMPREENDENDO A ADMINISTRAÇÃO DAS COMPOSIÇÕES DA INVENÇÃO AO ANIMAL DELAS NECESSITADO.

Description

DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÕES VETERINÁRIAS ORAIS PARASITICIDAS COMPREENDENDO AGENTES ACTIVOS DE ACTUAÇÃO SISTÉMICA, MÉTODOS E AS SUAS UTILIZAÇÕES
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona composições veterinárias orais compreendendo pelo menos um agente activo de actuação sistémica para controlar ectoparasitas e/ou endoparasitas em animais; a utilização destas composições para controlar ectoparasitas e/ou endoparasitas, e métodos para prevenção ou tratamento de infecções e infestações parasitárias em animais.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os animais incluindo mamíferos e aves são frequentemente susceptíveis a infestações/infecções por parasitas. Estes parasitas podem ser ectoparasitas ou endoparasitas. Os animais domésticos, como cães e gatos, estão frequentemente infestados com um ou mais dos seguintes ectoparasitas:
pulgas (e.g. Ctenocephalid.es spp, como Ctenocephalides felís e outras semelhantes);
- carraças (e.g. Rhípícephalus spp, Ixodes spp,
Dermacentor spp, Amblyoma spp, Haemaphysalis spp, e outras semelhantes);
ácaros (e.g. Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., Cheyletiella spp., e outras semelhantes);
- Piolhos (e.g. Tríchodectes spp., Felícola spp., Linognathus spp., e outras semelhantes);
- mosquitos (Aedes spp, Culex spp, Anopheles spp e outras semelhantes); e moscas (Musca spp, Stomoxys spp, Dermatobía spp, e outras semelhantes).
As pulgas são um problema, porque não só afectam adversamente a saúde do animal ou ser humano, mas também causam um grande stress psicológico. Além disso, as pulgas também podem transmitir agentes patogénicos a animais e seres humanos, como a ténia (Dípylídíum canínum).
Analogamente, as carraças também são prejudiciais para a saúde física e/ou psicológica do animal ou ser humano. No entanto, o problema mais grave associado às carraças é que são vectores de agentes patogénicos que afectam tanto seres humanos como animais. As principais doenças que podem ser transmitidas por carraças incluem borreliose (doença de Lyme causada por Borrelía burgdorferí), babesiose (ou piroplasmose causada por Babesia spp.) e rickettsioses (por exemplo, (e.g. febre maculosa das Montanhas Rochosas). As carraças também libertam toxinas que causam inflamação ou paralisia no hospedeiro. Ocasionalmente, estas toxinas podem ser fatais para o hospedeiro.
Os animais e os seres humanos também sofrem de infecções causadas por endoparasitas vermes parasitas classificados como céstodos (ténias), nemátodos (lombrigas) e tremátodos (platelmintas ou fasciolas). Estes parasitas causam uma variedade de estados patológicos em animais domésticos, incluindo cães, gatos, porcos, ovelhas, cavalos, gado e aves de capoeira. Os parasitas nemátodos que ocorrem no tracto gastrointestinal de animais e seres humanos incluem os dos géneros Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Oesophagostomum, Bunostomum, Strongylus, Cyathostomum e Parascaris entre outros, e os que são encontrados nos vasos sanguíneos ou outros tecidos e órgãos incluem Onchocerca, Dirofilaria, Wuchereria e os estádios extra intestinais de Strongyloides, Toxocara e Trichinella. Os agentes terapêuticos são administrados a animais por uma variedade de vias.
Estas vias incluem, por exemplo, ingestão oral, aplicação tópica ou administração parentérica. A via particular seleccionada pelo profissional depende de factores como as propriedades físico-químicas do agente farmacêutico ou terapêutico, do estado do hospedeiro e da economia. Em certos casos, é conveniente e eficaz para administrar medicamentos veterinários oralmente, colocando o agente terapêutico numa matriz sólida ou líquida que é adequada para administração oral. Estes métodos incluem formulações para administração de fármacos mastigáveis. 0 problema associado
Ainda noutra forma de realização da invenção, as composições compreendem um Composto B ou Composto 1.0011.025 ou Composto 2.001-2.018 de isoxazolina descrito adiante.
Noutra forma de realização, as composições da invenção podem incluir pelo menos um agente activo isoxazolina em associação com um ou mais agentes activos adicionais. Numa forma de realização, a composição pode compreender pelo menos um agente activo isoxazolina em associação com pelo menos um agente activo lactona macrocíclica, incluindo mas não limitado a um composto de avermectina ou milbemicina. Em algumas formas de realização, o agente activo de avermectina é eprinomectina, ivermectina, selamectina, abamectina, emamectina, latidectina, lepimectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação.
Numa forma de realização, as composições de pastilhas mastigáveis da invenção compreendem um ou mais enchimentos, um ou mais agentes aromatizantes, um ou mais aglutinantes, um ou mais solventes, um ou mais tensoactivos, um ou mais humectantes e opcionalmente um antioxidante ou um conservante.
É um objecto da invenção não abranger na invenção qualquer produto previamente conhecido, processo de fabrico do produto, ou método de utilização do produto de tal forma que as requerentes reservam o direito e deixam aqui a
102 composições podem incluir um agente activo espinosina e/ou espinosóide, ou uma sua associação, em associação com um ou mais agentes activos de actuação sistémica adicionais aqui descritos, incluindo, mas não limitado a, um ou mais agentes activos isoxazolina, um ou mais agentes activos lactonas macrociclicas, um ou mais agentes benzimidazoles incluindo tiabendazole, oxibendazole, mebendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, triclabendazole e febantel, ou anti-helminticos de outras classes, incluindo levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais agentes activos neonicotinóides ou um agente activo de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação
Em geral, o agente activo de actuação sistémica (que não um agente activo isoxazolina de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) descrito acima) está incluído nas unidades de dosagem da invenção numa quantidade de entre cerca de 0,1 pg e cerca de 1000 mg. Tipicamente, o agente activo pode ser incluído numa quantidade de cerca de 10 pg a cerca de 500 mg, cerca de 10 pg a cerca de 400 mg, cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg ou cerca de 10 mg a cerca de 100 mg. Mais tipicamente, o agente activo vai estar presente numa quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg nas composições da invenção.
A concentração de agentes activos de actuação
103 sistémica (que não um agente activo isoxazolina de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) descrita acima) nas composições mastigáveis da presente invenção vai ser tipicamente de cerca de 0,01% a cerca de 30% (p/p) dependendo da potência do agente activo. Em certas formas de realização para agentes activos muito potentes incluindo, mas não limitados a um agente activo lactona macrociclica, a concentração do agente activo vai tipicamente ser de cerca de 0,01% a cerca de 10% (p/p), de cerca de 0,01 a cerca de 1% (p/p), de cerca de 0,01% a cerca de 0,5% (p/p), de cerca de 0,1% a cerca de 0,5% (p/p) ou de cerca de 0,01% a cerca de 0,1% (p/p) . Noutras formas de realização, a concentração do agente activo vai tipicamente ser de cerca de 0,1% a cerca de 2% (p/p) ou cerca de 0,1% a cerca de 1% (p/p).
Noutras formas de realização, o agente activo de actuação sistémica (que não um agente activo isoxazolina de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) descrita acima) vai estar tipicamente presente em concentrações mais elevadas para atingir a eficácia desejada. Em algumas formas de realização, o agente activo vai estar presente numa concentração de cerca de 1% a cerca de 30% (p/p), cerca de 1% a cerca de 20% (p/p) ou cerca de 1% a cerca de 15% (p/p) . Ainda noutras formas de realização, o agente activo vai estar presente numa concentração de cerca de 5% a cerca de 20% (p/p) ou cerca de 5% a cerca de 15% (p/p) na composição.
Em várias formas de realização da invenção, um
104 agente activo de actuação sistémica (que não um agente activo isoxazolina de fórmula (I), (II), (III) ou (IV) descrita acima) pode ser incluído na composição para administrar uma dose de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 50 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal do animal. Noutras formas de realização, o agente activo vai tipicamente estar presente numa quantidade suficiente para administrar uma dose de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg. Noutras formas de realização, o agente activo vai estar presente numa quantidade suficiente para administrar uma dose de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg ou cerca de 0,5 mg/kg a cerca 50 mg/kg de peso corporal do animal.
Em certas formas de realização da invenção, em que o agente activo de actuação sistémica é um composto muito potente, como uma lactona macrocíclica ou outros compostos potentes, o agente activo vai estar presente numa concentração para administrar uma dose de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg ou cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 0,01 mg/kg. Ainda noutras formas de realização, o agente activo está presente numa quantidade suficiente para administrar uma dose de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 2 mg/kg ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg por peso corporal do animal. Ainda noutras formas de realização, o agente activo adicional pode estar presente numa quantidade suficiente para administrar uma dose de cerca de 1 pg/kg a cerca de
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200 pg/kg ou cerca de
0,1 mg/kg a cerca de mg/kg de peso do animal.
Composições endoparasiticidas
Numa forma de realização da invenção, são proporcionadas composições veterinárias mastigáveis compreendendo um ou mais agentes activos de actuação sistémica que são activos contra parasitas internos. Nesta forma de realização, as composições vão propocionar um elevado nivel de eficácia contra ascarideos, ancilóstomos e tricurideos ao mesmo tempo que impedem o desenvolvimento de dirofilária. Numa forma de realização, o agente activo é um agente activo lactona macrociclica ou uma associação de dois ou mais lactonas macrociclicas. Noutra forma de realização, o agente activo é um ou mais agentes activos de benzimidazole incluindo, mas não limitados a, tiabendazole, cambedazole, parbendazole, oxibendazole, mebendazole, flubendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, ciclobendazole, febantel, tiofanato e o seu análogo o,o-dimetil; levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2il cianoetilamino, ou uma sua associação.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições mastigáveis compreendendo uma ou mais lactonas macrociclicas, em associação com um ou mais agentes activos de benzimidazole, levamisole, pirantel,
106 morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação. Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona composições mastigáveis compreendendo abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina, ou uma sua associação. Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições mastigáveis compreendendo abamectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, doramectina ou selamectina, ou uma sua associação. Ainda noutra forma de realização, são proporcionadas composições mastigáveis compreendendo ivermectina, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação.
Noutra forma de realização, são proporcionadas composições mastigáveis compreendendo uma associação de abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina, ou uma sua associação, com um ou mais agentes activos de benzimidazole, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino de acetonitrilo ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação. Noutra forma de realização, a invenção proporciona
107 composições mastigáveis compreendendo ivermectina, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação, em associação com um ou mais agentes activos de benzimidazole, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2il cianoetilamino, ou uma sua associação.
Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona composições mastigáveis compreendendo ivermectina, milbemicina oxima ou moxidectina, ou uma sua associação, com praziquantel, pirantel, febantel ou levamisole. Ainda noutra forma de realização, composições mastigáveis compreendendo ivermectina, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação, em associação com o praziquantel, um ou mais agentes activos de benzimidazole ou pirantel, ou uma sua associação.
Noutra forma de realização, as composições endoparasiticidas podem incluir uma associação de um agente activo isoxazolina em associação com um ou mais agentes activos lactonas macrociclicas, um benzimidazole, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2il cianoetilamino, ou uma sua associação.
Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições activas tanto contra endoparasitas
108 como ectoparasitas compreendendo pelo menos um composto de isoxazolina de fórmula (I), (II), (III) ou (IV), em associação com abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina, ou uma sua associação e opcionalmente ainda com um endoparasiticida de actuação sistémica adicional seleccionado de um ou mais agentes activos de benzimidazole, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo e um ou mais agentes activos de ariloazol-2-il cianoetilamino, ou uma sua associação. Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições compreendendo pelo menos um composto de isoxazolina de fórmula (A), (B) , Composto 1.001-1.025 ou Composto 2.0012.018 em associação com abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina A3, milbemicina A4, milbemicina oxima, moxidectina ou nemadectina, ou uma sua associação. Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona composições mastigáveis compreendendo Composto A em associação com ivermectina, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação. Ainda noutra forma de realização, a invenção proporciona composições mastigáveis compreendendo Composto A em associação com ivermectina, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação, e com um ou mais agentes activos de benzimidazole,
109 levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo ou um ou mais agentes activos de ariloazol-2il cianoetilamino, ou uma sua associação. Noutra forma de realização, a invenção proporciona composições mastigáveis compreendendo Composto A em associação com ivermectina, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação, e com pirantel, praziquantel, febantel, ou uma sua associação.
Em algumas formas de realização, as composições endoparasiticidas compreendendo uma ou mais lactonas macrociclicas sós ou em associação com um agente activo isoxazolina vai proporcionar uma eficácia de pelo menos cerca de 90% contra lombrigas (Toxocara canis), tricurideos (Tríchurís vulpís) ou ancilóstomos (Ancylostoma canínum) enquanto também impede o desenvolvimento de dirofilária e controla ectoparasitas (e.g. pulgas e carraças) com um elevado grau de eficácia, como descrito acima. Noutra forma de realização, as composições da invenção compreendendo um ou mais agentes activos lactonas macrociclicas sós ou em associação com um agente activo isoxazolina vai proporcionar uma eficácia de pelo menos cerca de 95% contra lombrigas (Toxocara canis), tricurideos (Tríchurís vulpís) ou ancilóstomos (Ancylostoma canínum). Ainda noutra forma de realização, as composições mastigáveis da invenção podem proporcionar uma eficácia de até 100% contra Dirofilaria immitis (dirofilária) ao mesmo tempo que também controla pulgas e carraças com um elevado nivel de eficácia (ver
110 acima). Assim, a administração de composições mastigáveis da invenção compreendendo uma ou mais lactonas macrociclicas em associação com um agente activo isoxazolina vai impedir a dirofilariose e controlar infecções por endoparasitas enquanto também controla ectoparasitas (e.g. pulgas e carraças).
Formulações
Numa forma de realização da invenção as composições veterinárias mastigáveis estão na forma de uma formulação mastigável (pastilhas mastigáveis) que tem um sabor agradável e aceitável para o animal. Para além do ou dos ingredientes activos, as pastilhas mastigáveis da invenção podem compreender um ou mais dos seguintes componentes: um solvente ou mistura de solventes, um ou mais enchimentos, um ou mais aglutinantes, um ou mais tensoactivos, um ou mais humectantes, um ou mais lubrificantes, um ou mais desintegrantes, um ou mais corantes, um ou mais agentes antimicrobianos, um ou mais antioxidantes, um ou mais modificadores de pH e um ou mais agentes aromatizantes.
Preferencialmente, os componentes das composições veterinárias orais serão classificados como de qualidade alimentar ou superior (e.g., qualidade USP ou NF). O termo qualidade alimentar é utilizado para referir material que
111 é adequado para o consumo por animais e que não contém produtos químicos ou outros agentes que são perigosos para a saúde do animal. Assim, um componente de qualidade alimentar, se for de origem animal, estará preparado para reduzir substancialmente ou eliminar a presença de agentes infecciosos ou contaminantes por processos conhecidos na arte como pasteurização, filtração, pressurização ou irradiação. Mais preferencialmente, os componentes das composições veterinárias mastigáveis da invenção não serão de origem animal para evitar a transmissão de agentes infecciosos.
Os solventes que podem ser utilizados nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, várias qualidades de polietilenoglicol (PEG) líquido incluindo PEG 200, PEG 300, PEG 400 e PEG 540; carbonato de propileno; propilenoglicol; triglicéridos incluindo, mas não limitados a triglicérido caprílico/cáprico, triglicérido caprílico/cáprico/linoleico (e.g. MIGLYOL® 810 e 812, triglicérido caprílico/cáprico/succínico, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol e outros semelhantes; água, solução de sorbitol, caprilato/caprato de glicerol e glicéridos poliglicolizados (Gelucire®) ou uma sua associação.
renúncia a qualquer produto, processo ou método anteriormente conhecido. É ainda de notar que a invenção não tem a intenção de abranger no âmbito da invenção qualquer produto, processo, ou fabrico do produto ou método de utilização do produto que não satisfaça a descrição escrita e os requisitos de realização do USPTO (35 USC $ 112, primeiro parágrafo) ou da CPE (Artigo 83 da CPE) , de tal forma que as requerentes se reservam o direito e por este meio deixam aqui a renúncia a qualquer produto, processo ou método previamente descrito.
Estas e outras formas de realização são descritas ou são evidentes a partir da, e englobadas na, seguinte descrição pormenorizada.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A descrição pormenorizada seguinte, apresentada a titulo de exemplo, mas que não se destina a limitar a invenção somente às formas de realização especificas descritas, pode ser melhor entendida em conjunto com os desenhos anexos, em que:
A Figura 1 é um gráfico que mostra a dissolução média de composições mastigáveis da invenção com tamanho de 2 gramas contendo cerca de 2,3% (p/p) de Composto A que foram armazenadas a 25° e 60% de humidade relativa (HR).
A Figura 2 é um gráfico que mostra a dissolução
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Os solventes podem ser incluídos nas composições em concentrações de cerca de 1 a cerca de 50% (p/p) . Noutras formas de realização, a concentração dos solventes será de cerca de 1 a cerca de 40% (p/p), cerca de 1 a cerca de 30% (p/p) ou cerca de 1 a cerca de 20% (p/p) . Mais tipicamente, os solventes estarão nas composições em concentrações de cerca de 5% a cerca de 20% (p/p) ou cerca de 5% a cerca de 15% (p/p).
Nas composições mastigáveis da invenção podem ser utilizados vários enchimentos conhecidos na arte. Os enchimentos incluem, mas não estão limitados a, amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, proteínas refinadas de soja, carolo de milho, farinha de glúten de milho e outros semelhantes. Em algumas formas de realização, poderá ser utilizada uma associação de dois ou mais enchimentos nas composições.
O componente de amido pode incluir amido de qualquer fonte e pode actuar como aglutinante na pastilha mastigável. Numa forma de realização, o componente de amido utilizado nas composições não está modificado. Numa outra forma de realização, o componente de amido está derivatizado e/ou pré-gelatinizado. Noutra forma de realização, o componente de amido está altamente derivatizado. Alguns amidos que podem servir como amido de base para
113 derivatização incluem milho corrente, milho ceroso, batata, mandioca, arroz, etc. Os tipos adequados de agentes derivatizantes para o amido incluem, mas não estão limitados a, óxido de etileno, óxido de propileno, anidrido acético e anidrido sucinico, e outros ésteres ou éteres aprovados para alimentação, introduzindo estes produtos químicos sós ou associados uns com os outros.
Em várias formas de realização, a reticulação prévia do amido no componente de amido pode ou não ser necessária, com base no pH do sistema e na temperatura utilizada para formar o produto.
componente de amido também pode incluir ingredientes amiláceos. Os ingredientes amiláceos podem ser gelatinizados ou cozidos antes ou durante o passo de formação para obter as características da matriz desejadas. Se for utilizado amido gelatinizado, pode ser possível preparar o produto da presente invenção ou realizar o processo da presente invenção sem aquecimento ou cozedura. No entanto, também pode ser utilizado amido não gelatinizado (não gelificado) ou não cozido.
Os enchimentos estão composições numa concentração de (p/p) , de cerca de 10% a cerca tipicamente presentes nas cerca de 5% a cerca de 80% de 70% (p/p), de cerca de
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10% a cerca de 60%, de cerca de 10% a cerca 50% (p/p) ou cerca de 10% a cerca de 40% (p/p) . Mais tipicamente, os enchimentos podem estar presentes em concentrações de cerca de 30% a cerca de 70%, cerca de 30% a cerca de 60%, cerca de 30% a cerca de 50% ou cerca de 35% a cerca de 55%.
Os aglutinantes que podem ser utilizados nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, polivinilpirrolidona (e.g. Povidona), polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona), polietilenoglicóis de várias qualidades incluindo PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 e até PEG 20000, e outros semelhantes; co-polimeros de vinilpirrolidona e acetato de vinilo (e.g. Copovidona), como o produto vendido pela BASF com a marca registada Kollidon® VA 64 e outros semelhantes; amido, como fécula de batata, fécula de mandioca ou amido de milho; melaço, xarope de milho, mel, xarope de ácer e açúcares de vários tipos; ou uma associação de dois ou mais aglutinantes. Numa forma de realização, a composição inclui os aglutinantes Povidona K30 LP e PEG 3350 ou PEG 4000, ou uma sua associação. Os aglutinantes estão tipicamente presentes nas composições numa concentração de cerca de 1% a cerca de 30% (p/p) . Mais tipicamente, as composições vão incluir aglutinantes numa concentração de cerca de 1% a cerca de 20% (p/p) , cerca de 1 a cerca de 15% (p/p) , cerca de 1% a
115 cerca de 10% (p/p) , cerca de 5% a cerca de 15% (p/p) ou cerca de 5% a cerca de 10% (p/p).
Os humectantes que podem ser utilizados nas composições incluem, mas não estão limitados a, glicerol (também aqui referido como glicerina), propilenoglicol, álcool cetilico, monoestearato de glicerilo e outros semelhantes. Também podem ser utilizados como humectantes polietilenoglicóis de várias qualidades.
Em algumas formas de realização, o humectante pode incluir mais do que um óleo, incluindo, mas não limitado a, gordura ou gorduras, tanto naturais como sintéticas. O óleo utilizado como ingrediente nas pastilhas mastigáveis pode ser um ácido gordo líquido saturado ou insaturado, os seus derivados glicéridos ou derivados de ácidos gordos de origem vegetal ou animal, ou uma sua mistura. Uma fonte de óleos ou gorduras animais típicos são óleo de peixe, gordura de frango, sebo, gordura branca de qualidade, banha fundida por via húmida e as suas misturas. No entanto, também são adequadas outras gorduras animais para utilização nas pastilhas mastigáveis. As fontes adequadas de gorduras e óleos vegetais podem ser derivadas de óleo de palma, óleo de palma hidrogenado, óleo de germe de milho hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, óleo de algodão, óleo de soja, azeite, óleo de amendoim, óleo de
116 oleína de palma, gordura de cacau, margarina, manteiga, margarina culinária e óleo de estearina de palma, e as suas misturas. Adicionalmente, uma mistura de óleos ou gorduras animais ou vegetais é adequada para utilização na matriz.
Os humectantes podem tipicamente estar presentes nas composições numa concentração de cerca de 1% a cerca de 25% (p/p). Tipicamente, a concentração do humectante na composição da invenção vai ser de 1% a cerca de 20% (p/p), cerca de 1% a cerca de 15% (p/p) ou cerca de 5% a cerca 15% (p/p). Mais tipicamente, as composições da invenção vão conter cerca de 1% a cerca de 10% (p/p) de humectante.
Os tensoactivos podem estar presentes na composição em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 10% (p/p) , cerca de 1% a cerca de 10% (p/p) ou cerca de 5% a cerca de 10% (p/p). Mais tipicamente, os tensoactivos podem estar presentes em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 5% (p/p) ou cerca de 1 a cerca de 5% (p/p) . Exemplos de tensoactivos que podem ser utilizados nas composições incluem, mas não estão limitados a, monooleato de glicerilo, ésteres de ácidos gordos e polioxietileno sorbitano, ésteres de sorbitano incluindo monooleato de sorbitano (Span® 20), álcool polivinilico, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, succinato de d-a-tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS), laurilsulfato
117 de sódio, copolimeros de óxido de etileno e óxido de propileno (e.g., poloxâmeros como LUTROL® F87 e outros semelhantes), derivados de óleo de rícino de polietilenoglicol incluindo óleo de rícino polioxil 35 (Cremophor® EL) , óleo de rícino hidrogenado polioxil 40 (Cremophor® RH 40), óleo de rícino hidrogenado polioxil 60 (Cremophor® RH60); monolaurato de propilenoglicol (LAUROGLYCOL®); ésteres glicéridos, incluindo caprilato/caprato de glicerol (CAPMUL® MCM), glicéridos poliglicolizados (GELUCIRE®), glicéridos caprílicos/cápricos de PEG 300 (Softigen® 767), glicéridos caprílicos/cápricos de PEG 400 (Labrasol®), glicéridos oleicos PEG 300 (Labrafíl® M-1944CS), glicéridos linoleicos de PEG 300 (Labrafil® M-2125CS); estearatos de polietilenoglicol, hidroxiestearato de polietilenoglicol, incluindo estearato de polioxil 8 (monoestearato de PEG 400), estearato de polioxil 40 (monoestearato de PEG 1750) e outros semelhantes. Os estearatos de polietilenoglicol (sinónimos incluem estearatos de macrogol, estearatos de polioxil, estearatos de polioxietileno, estearatos etoxilados; CAS N° 9004-99-3, 9005-08-7) são misturas de ésteres mono- e diestearatos de polímeros mistos de polioxietileno. O hidroxiestearato de polietilenoglicol é uma mistura de mono- e diésteres de ácido hidroxiesteárico com polietilenoglicóis. Um hidroxiestearato de polietilenoglicol que pode ser utilizado nas composições é o 12hidroxiestearato de polietilenoglicol. Noutra forma de
118 realização, as composições podem incluir o tensoactivo 12hidroxiestearato de polietilenoglicol 15 (Solutol® HS 15 da BASF), uma mistura de mono- e diésteres de ácido 12hidroxiesteárico com 15 moles de óxido de etileno. Novamente, estes compostos, assim como as suas quantidades, são bem conhecidos na arte. Noutra forma de realização da invenção, as composições podem incluir óleo de rícino polioxil 35 (Cremophor® EL) como tensoactivo. Noutras formas de realização, as composições mastigáveis podem incluir óleo de rícino hidrogenado polioxil 40 (Cremophor® RH 40) ou óleo de rícino hidrogenado polioxil 60 (Cremophor® RH60) como tensoactivos. As composições da invenção também podem incluir uma associação de tensoactivos.
Verificou-se que o tipo e natureza do tensoactivo é muito importante para manter o ou os agentes activos em solução após a ingestão e dissolução das composições orais. Isto é particularmente importante para se obter a elevada biodisponibilidade observada a partir das composições orais da invenção. No entanto, verificou-se que a inclusão de certos tensoactivos nas formas farmacêuticas veterinárias afecta de forma adversa a respectiva palatabilidade, resultando numa baixa aceitação pelos animais tratados. Numa forma de realização, o hidroxiestearato de polietilenoglicol 15, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40 ou óleo de rícino hidrogenado polioxil 60, são eficazes
119 para solubilizar agentes activos com baixa solubilidade em água, incluindo, mas não limitados a, agentes activos isoxazolina e outros semelhantes, após a ingestão pelo animal, mantendo ao mesmo tempo a palatabilidade da forma farmacêutica oral. Assim, numa forma de realização da invenção, as composições veterinárias orais compreendem hidroxiestearato de polietilenoglicol 15, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40 ou óleo de rícino hidrogenado polioxil 60. Noutra forma de realização da invenção, as composições veterinárias mastigáveis da invenção compreendem hidroxiestearato de polietilenoglicol 15, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40 ou óleo de rícino hidrogenado polioxil 60, numa concentração de cerca de 1 a cerca de 5% (p/p).
Em algumas formas de realização, as composições da invenção podem conter um ou mais desintegrantes. Exemplos de desintegrantes que podem ser utilizados nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, celulose, carboximetil celulose de cálcio, carboximetil celulose de sódio, polacrilina de potássio, amido, hidroxipropilamido, amido de milho, amido pré-gelatinizado, amido modificado, mono-hidrato de lactose, croscarmelose de sódio, hidroxipropilcelulose, glicina, crospovidona, aluminossilicato de magnésio, amido glicolato de sódio, goma de guar, dióxido de silício coloidal, polivinil
120 pirrolidona (Povidona), ácido alginico, alginato de sódio, alginato de cálcio, metilcelulose, quitosana e outros semelhantes, ou uma sua associação.
Em certas formas de realização, as composições veterinárias orais da invenção vão incluir até cerca de 10% (p/p) de um ou mais desintegrantes. Numa forma de realização, as composições podem incluir cerca de 1% (p/p) a cerca de 7% (p/p) de um ou mais desintegrantes. Noutra forma de realização, as composições podem incluir cerca de 1% (p/p) a cerca de 5% (p/p) ou cerca de 2% (p/p) a cerca de 4%) (p/p) de um ou mais desintegrantes.
As formulações da invenção podem conter outros ingredientes inertes, como antioxidantes, conservantes ou estabilizadores de pH. Estes compostos são bem conhecidos na arte da formulação. Os antioxidantes podem ser adicionados às composições da invenção para inibir a degradação dos agentes activos. Os antioxidantes adequados incluem, mas não estão limitados a, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, galhato de n-propilo, BHA (butil hidroxianisole), BHT (butil hidroxitolueno), monotioglicerol e outros semelhantes. Os antioxidantes são geralmente adicionados à formulação em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 2,0%
121 (p/p) , com base no peso total da formulação, sendo especialmente preferido cerca de 0,05 a cerca de 1,0% ou cerca de 0,1% a cerca de 0,2% (p/p).
As composições da invenção também podem incluir um ou mais lubrificantes/auxiliares tecnológicos. Nalguns casos, o lubrificante/auxilar tecnológico pode também comportar-se como um solvente, e, em conformidade, alguns dos componentes das composições da invenção podem ter uma dupla função. Os lubrificantes/auxiliares tecnológicos incluem, mas não estão limitados a, polietilenoglicol de várias gamas de pesos moleculares incluindo PEG 3350 (Dow Chemical) e PEG 4000, óleo de milho, óleo mineral, óleos vegetais hidrogenados (STEROTEX ou LUBRITAB), óleo de amendoim e/ou óleo de rícino. Em certas formas de realização, o lubrificante/auxiliar tecnológico é um óleo neutro que compreende um triglicérido de cadeia média ou ésteres de ácidos gordos de propilenoglicol incluindo triglicéridos caprílicos/cápricos. Exemplos não limitativos de óleos neutros são conhecidos pela marca registada MIGLYOL®, incluindo MIGLYOL® 810, MIGLYOL® 812, MIGLYOL® 818, MIGLYOL® 829 e MIGLYOL® 840. Se existir, o lubrificante/auxiliar tecnológico pode estar na composição numa concentração de cerca de 1% a cerca de 20% (p/p) . Tipicamente, o lubrificante/auxiliar tecnológico vai estar presente numa concentração de cerca de 1% a cerca de 15% média de composições mastigáveis da invenção com tamanho de 2 gramas contendo cerca de 2,3% (p/p) de Composto A que foram armazenadas a 40° e 75% de humidade relativa (HR).
A Figura 3 é um gráfico que mostra a dissolução média de composições mastigáveis da invenção com tamanho de 4 gramas contendo cerca de 2,3% (p/p) de Composto A que foram armazenadas a 25° e 60% de humidade relativa (HR).
A Figura 4 é um gráfico que mostra a dissolução média de composições mastigáveis da invenção com tamanho de 4 gramas contendo cerca de 2,3% (p/p) de Composto A que foram armazenadas a 40° e 75% de humidade relativa (HR).
A Figura 5 mostra a concentração plasmática do Composto A em cães ao longo do tempo após a administração de composições mastigáveis em doses de 20 mg/kg e 40 mg/kg em comparação com a administração do Composto A numa solução à base de polietilenoglicol/álcool.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
A presente invenção proporciona composições veterinárias orais novas e inventivas compreendendo pelo menos um parasiticida de actuação sistémica conjuntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização da invenção, as compo sições veterinárias estão na forma de uma composição masti
122 (p/p) ou cerca de 1% a cerca de 10% (p/p) . Preferencialmente, o lubrificante/auxiliar tecnológico vai estar presente na composição numa concentração de cerca de 1% a cerca de 5% (p/p).
As composições também podem incluir agentes antimicrobianos ou conservantes. Os conservantes adequados incluem, mas não estão limitados a, parabenos (metilparabeno e/ou propilparabeno), cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, ácido benzóico, álcool benzilico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidureia, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, álcool feniletilico, acetato de fenilmercúrico, borato de fenilmercúrico, nitrato de fenilmercúrico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal e outros semelhantes. A concentração dos conservantes nas composições da invenção é tipicamente de cerca de 0,01 a cerca de 5,0% (p/p), cerca de 0,01 a cerca de 2% (p/p) ou cerca de 0,05 a cerca de 1,0% (p/p) . Numa forma de realização, as composições da invenção vão conter cerca de 0,1% a cerca de 0,5% (p/p) do conservante.
Numa forma de realização, as composições veterinárias orais da invenção podem conter um ou mais estabilizadores para estabilizar os ingredientes activos
123 que são susceptíveis. Os componentes estabilizadores adequados incluem, mas não estão limitados a, estearato de magnésio, ácido cítrico, citrato de sódio e outros semelhantes. No entanto, os componentes estabilizadores são comuns na arte e pode ser utilizado qualquer um que seja adequado ou uma mistura de mais do que um. Numa forma de realização, o componente estabilizador compreende cerca de 0,0 a cerca de 3,0 por cento da pastilha mastigável. Numa forma de realização alternativa, um componente estabilizador compreende cerca de 0,5 por cento a cerca de 1,5 por cento da pastilha mastigável.
Os compostos que estabilizam o pH da formulação também estão contemplados nas composições da invenção. Novamente, esses compostos são bem conhecidos para um perito da arte, bem como a forma de os utilizar. Os sistemas tamponantes incluem, por exemplo, sistemas seleccionados do grupo que consiste em ácido acético/acetato, ácido málico/malato, ácido cítrico/citrato, ácido tartárico/tartarato, ácido láctico/lactato, ácido fosfórico/fosfato, glicina/glicinato, tris, ácido glutâmico/glutamatos e carbonato de sódio. Numa forma de realização, as composições podem incluir o modificador de pH ácido cítrico ou uma associação de ácido cítrico/citrato. A quantidade de modificador de pH necessária para obter pH desejado depende da natureza dos
124 ingredientes activos e dos excipientes não activos. No entanto, em algumas formas de realização, o modificador de pH pode estar tipicamente presente numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 5% (p/p), cerca de 0,1 a cerca de 3% (p/p) ou cerca de 0,1 a cerca de 2% (p/p). Mais tipicamente, o modificador de pH pode estar presente nas composições da invenção numa concentração de cerca de 0,1 a 1% (p/p).
Muitos agentes aromatizantes podem ser utilizados nas composições da invenção para melhorar a palatabilidade das formulações veterinárias orais. Os agentes aromatizantes preferidos são aqueles que não são derivados de fontes animais. Em várias formas de realização, podem ser utilizados componentes aromatizantes derivados de frutas, carne (incluindo, mas não limitada a carne de porco, bovino, frango, peixe, aves, etc.), legumes, queijo, bacon, queijo-bacon e/ou aromas artificiais. Um componente aromatizante é tipicamente escolhido com base em considerações relacionadas com o organismo que irá ingerir a pastilha mastigável. Por exemplo, um cavalo pode preferir um componente aromatizante de maçã, enquanto um cão pode preferir um componente aromatizante de carne. Embora os componentes aromatizantes derivados de fontes não animais sejam preferidos, em algumas formas de realização podem ser utilizados aromas naturais contendo extractos de carne de
125 bovino ou de fígado, etc., como aroma de carne de vaca estufada, aroma artificial em pó de carne de vaca assada e aroma de carne de vaca enlatada, entre outros.
Os agentes aromatizantes não animais incluem, mas não estão limitados a, aromas artificiais de carne de vaca, aromas derivados de proteínas vegetais, como proteína de soja com aromatizante artificial (e.g. aromatizante de bacon derivado de soja) e aromas derivados de proteínas vegetais, como proteína de soja sem aromatizante artificial.
Os aromas artificiais de carne de vaca podem ser obtidos a partir de uma variedade de fontes, incluindo Pharma Chemie Inc., TetraGenx, Givaudan SA, Firmenich, Kemin Industries, inc., International Flavors & Fragrances Inc., entre outras.
Noutra forma de realização, o componente aromatizante inclui, mas não se limita a, aroma de morango, aroma de tutti frutti, aroma de laranja, aroma de banana, aroma de menta e maçã-melaço.
Para administração a bovinos, ovelhas, cavalos e outros animais de pasto, assim como pequenos animais como coelhos, hamsters, gerbilos e porquinhos-da-índia, os grãos
126 e sementes são especialmente atraentes como agentes aromatizantes adicionais. Os grãos podem estar presentes em qualquer forma consistente com a produção da pastilha mastigável incluindo farinha, farelo, cereais, fibra, cereais integrais e formas de farinha, incluindo farinhas de glúten, e podem ser enrolados, frisados, moídos, desidratados ou triturados. Também podem ser adicionados minerais como aromatizantes, como sal e outras especiarias. Numa forma de realização, o grão utilizado é desidratado, triturado ou em flocos. Legumes como cenouras desidratadas e sementes como sementes de cártamo ou sementes de sorgo, são especialmente atraentes para pequenos animais e podem ser incluídos. Adicionalmente, podem ser utilizados nas composições aromas como Sweet Apple e Molasses Flavor Base e outros produzidos por Pharma Chemie, Givaudan SA ou outros fornecedores.
As composições da invenção podem incluir um ou mais agentes aromatizantes numa quantidade que proporcione o nível desejado de palatabilidade ao animal alvo. 0 um ou mais agentes aromatizantes vão tipicamente estar presentes numa concentração de cerca de 5% a cerca de 40% (p/p). Mais tipicamente, os agentes aromatizantes vão estar presentes numa concentração de cerca de 10% a cerca de 30%, ou cerca de 15% a cerca de 25% (p/p).
127
Numa forma de realização, as composições mastigáveis da invenção compreendem um ou mais solventes descritos acima, um ou mais enchimentos descritos acima, um ou mais aglutinantes descritos acima, um ou mais humectantes descritos acima, um ou mais tensoactivos descritos acima, um ou mais aromas descritos acima, um ou mais lubrificantes descritos acima, e opcionalmente um ou mais desintegrantes descritos acima, um ou mais conservantes descritos acima, um ou mais estabilizadores descritos acima, um ou mais antioxidantes descritos acima e um ou mais modificadores do pH descritos acima.
Noutra forma de realização, as composições podem compreender um ou mais solventes seleccionados de várias qualidades de polietilenoglicol (PEG) líquido, incluindo PEG 200, PEG 300, PEG 400 e PEG 540; carbonato de propileno, propilenoglicol; triglicéridos, incluindo, mas não limitados a, triglicérido caprílico/cáprico, triglicérido caprílico/cáprico/linoleico, triglicérido caprílico/cáprico/succínico, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, caprilato/caprato de glicerol e glicéridos poliglicolizados, ou uma sua associação; um ou mais enchimentos seleccionados de amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, proteínas refinadas de soja, carolo de milho e farinha de milho e glúten, ou uma sua associação; um ou mais aromas naturais e/ou artificiais seleccionados
128 de porco, vaca, peixe ou aves de capoeira, ou uma sua associação; um ou mais aglutinantes seleccionados de polivinilpirrolidona (e.g., Povidona), polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona), polietilenoglicol de várias qualidades incluindo PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 e PEG 20000; e copolimeros de vinilpirrolidona e acetato de vinilo (e.g. Copovidona) ou uma sua associação; e um ou mais tensoactivos seleccionados de monooleato de glicerilo, ésteres de ácidos gordos e polioxietileno sorbitano, ésteres de sorbitano, incluindo monooleato de sorbitano, álcool polivinilico, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, succinato de d-a-tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS), laurilsulfato de sódio, copolimeros de óxido de etileno e óxido de propileno, derivados de óleo de rícino de polietilenoglicol incluindo óleo de rícino polioxil 35, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado polioxil 60; monolaurato de propilenoglicol; ésteres glicéridos, incluindo caprilato/caprato de glicerol, glicéridos poliglicolizados, glicéridos caprílicos/cápricos de PEG 300, glicéridos caprílicos/cápricos de PEG 400, glicéridos oleicos de PEG 300, glicéridos linoleicos de PEG 300; estearatos de polietilenoglicol, hidroxiestearatos de polietilenoglicol, incluindo os estearato de polioxil 8, estearato de polioxil 40 e 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 15 ou uma sua associação; e opcionalmente
129 um ou mais humectantes descritos acima, um ou mais lubrificantes descritos acima, um ou mais conservantes descritos acima, um ou mais estabilizadores descritos acima, um ou mais antioxidantes descritos acima e um ou mais modificadores do pH descritos acima.
Noutra forma de realização, as composições compreendem um ou mais solventes seleccionados de várias qualidades de polietilenoglicol líquido, incluindo PEG 300, PEG 400 e PEG 540; carbonato de propileno; propilenoglicol; triglicérido caprílico/cáprico, triglicérido caprílico/cáprico/linoleico, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, caprilato/caprato de glicerol ou uma sua associação; um ou mais enchimentos seleccionados de amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, proteínas refinadas de soja, ou uma sua associação; um ou mais aromas naturais e/ou artificiais seleccionados de porco, vaca, peixe ou aves de capoeira, ou uma sua associação; um ou mais aglutinantes seleccionados de polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, polietilenoglicóis de várias qualidades, incluindo PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000 e PEG 8000; e copolímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinilo, ou uma sua associação; um ou mais humectantes seleccionados de glicerol, propilenoglicol, álcool cetílico e monoestearato de glicerilo, ou uma sua associação; e um ou mais tensoactivos seleccionados de éster de ácido gordo
130 e polioxietileno sorbitano, ésteres de sorbitano, incluindo monooleato de sorbitano, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, copolimeros de óxido de etileno e óxido de propileno, derivados de óleo de rícino de polietilenoglicol incluindo óleo de rícino polioxil 35, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado polioxil 60; monolaurato de propilenoglicol; glicéridos caprílicos/cápricos de PEG 300, glicéridos caprílicos/cápricos de PEG 400, glicéridos oleicos de PEG 300, glicéridos linoleicos de PEG 300; estearatos de polietilenoglicol, hidroxiestearato de polietilenoglicol, incluindo os estearatos de polioxil 8, estearato de polioxil 40 e 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 15 ou uma sua associação; e opcionalmente um ou mais lubrificantes descritos acima, um ou mais conservantes descritos acima, um ou mais estabilizadores descritos acima, um ou mais antioxidantes descritos acima e um ou mais modificadores do pH descritos acima.
Noutra forma de realização, as composições mastigáveis da invenção compreendem um ou mais solventes seleccionados de várias qualidades de polietilenoglicóis líquidos, incluindo PEG 200, PEG 300 e PEG 400; triglicérido caprílico/cáprico e dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol ou uma sua associação; um ou mais enchimentos seleccionados de amido de milho, amido de milho
131 pré-gelatinizado, proteínas refinadas de soja, ou uma sua associação; um ou mais aromas naturais e/ou artificiais seleccionados de vaca, peixe ou aves de capoeira, ou uma sua associação; um ou mais aglutinantes seleccionados de polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, polietilenoglicóis de várias qualidades, incluindo PEG 3350, PEG 4000 e PEG 6000; e copolímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinilo, ou uma sua associação; um ou mais humectantes seleccionados de glicerol, propilenoglicol e álcool cetílico ou uma sua associação; e um ou mais tensoactivos seleccionados de ésteres de ácido gordo e polioxietileno sorbitano, ésteres de sorbitano, incluindo monooleato de sorbitano, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, derivados de óleo de rícino de polietilenoglicol incluindo óleo de rícino polioxil 35, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado polioxil 60; glicéridos caprílicos/cápricos de PEG 300, glicéridos caprílicos/cápricos de PEG 400, estearatos de polietilenoglicol e hidroxiestearato de polietilenoglicol, incluindo os estearatos de polioxil 8, estearato de polioxil 40 e 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 15 ou uma sua associação; um ou mais lubrificantes seleccionados de polietilenoglicóis de várias gamas de pesos moleculares incluindo PEG 3350 e PEG 4000, óleos vegetais hidrogenados, óleo de rícino, um triglicérido de gáveis. Noutra forma de realização da invenção, as composições veterinárias orais estão na forma de uma pastilha mastigável. Cada uma das composições da invenção tem um sabor agradável para o animal e proporciona uma fácil administração da composição ao animal. Estas composições proporcionam protecção surpreendentemente eficaz dos animais contra parasitas durante um período de tempo prolongado, ao mesmo tempo proporciona um início de acção rápido. Surpreendentemente verificou-se que as composições da invenção têm uma biodisponibilidade extremamente elevada com rápida absorção do ingrediente activo na corrente sanguínea do animal. A biodisponibilidade excepcional das composições é o resultado da associação dos componentes não activos das composições em conjunto com as propriedades do agente activo. Numa forma de realização da invenção, a biodisponibilidade excepcionalmente elevada de um ingrediente activo isoxazolina a partir das composições veterinárias orais, juntamente com a semi-vida intrínseca do agente activo no organismo e a sua potência proporcionam eficácia de longa duração sem paralelo contra ectoparasitas a partir de uma forma de dosagem oral. Este efeito é muito surpreendente e inesperado.
São também proporcionados métodos para o tratamento e/ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias de animais, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição veterinária oral da invenção ao animal. A invenção também proporciona utilizações das composições inventivas no tratamento e/ou profi
132 cadeia média, incluindo triglicéridos caprilicos/cápricos e ésteres de ácidos gordos de propilenoglicol ou uma sua associação; e opcionalmente um ou mais conservantes descritos acima, um ou mais estabilizadores descritos acima, um ou mais antioxidantes descritos acima e um ou mais modificadores do pH descritos acima.
Noutra forma de realização, as composições mastigáveis da invenção compreendem um ou mais solventes seleccionados de polietilenoglicóis líquidos, incluindo PEG 300 e PEG 400; triglicérido caprilico/cáprico e dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol ou uma sua associação; um ou mais enchimentos seleccionados de amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado e proteínas refinadas de soja, ou uma sua associação; um ou mais aromas naturais e/ou artificiais seleccionados de vaca, peixe ou aves de capoeira, ou uma sua associação; um ou mais aglutinantes seleccionados de polivinilpirrolidona e polietilenoglicóis de várias qualidades, incluindo PEG 3350, PEG 4000 e PEG 6000, ou uma sua associação; um ou mais humectantes seleccionados de glicerol, propilenoglicol e álcool cetílico ou uma sua associação; e um ou mais tensoactivos seleccionados de ésteres de sorbitano, incluindo monooleato de sorbitano, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, derivados de óleo de rícino de polietilenoglicol incluindo óleo de rícino
133 hidrogenado polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado polioxil 60; glicéridos caprílicos/cápricos PEG 400 e estearatos de polietilenoglicol e hidroxiestearato de polietilenoglicol, incluindo os estearatos de polioxil 8, estearato de polioxil 40 e 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 15 ou uma sua associação; um ou mais lubrificantes seleccionados a partir de polietilenoglicóis de várias gamas de pesos moleculares incluindo PEG 3350 e PEG 4000, triglicéridos caprílicos/cápricos e ésteres de ácidos gordos de propilenoglicol ou uma sua associação; e opcionalmente um ou mais conservantes descritos acima, um ou mais estabilizadores descritos acima, um ou mais antioxidantes descritos acima e um ou mais modificadores de pH descritos acima.
Numa outra forma de realização, as composições mastigáveis da invenção compreendem um ou mais solventes seleccionados de polietilenoglicóis líquidos, incluindo PEG 300 e PEG 400; triglicérido caprílico/cáprico e dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol ou uma sua associação numa concentração de cerca de 1-20% (p/p) ou cerca de 5-20% (p/p); um ou mais enchimentos seleccionados de amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado e proteínas refinadas de soja, ou uma sua associação numa concentração de cerca de 30-60% (p/p) ou cerca de 30-50% (p/p) ; um ou mais aromas naturais e/ou artificiais seleccionados de
134 vaca, peixe ou aves de capoeira, ou uma sua associação numa concentração de cerca de 10-30% (p/p) ou cerca de 15-25% (p/p); um ou mais aglutinantes seleccionados de polivinilpirrolidona e polietilenoglicóis de várias qualidades, incluindo PEG 3350, PEG 4000 e PEG 6000, ou uma sua associação numa concentração de cerca de 1-10% (p/p) ou cerca de 5-15% (p/p); um ou mais humectantes seleccionados de glicerol e propilenoglicol ou uma sua associação numa concentração de cerca de 1-15% (p/p) ou cerca de 5-15% (p/p); e um ou mais tensoactivos seleccionados de ésteres de sorbitano, incluindo monooleato de sorbitano, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, derivados de óleo de rícino de polietilenoglicol incluindo óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado polioxil 60; glicéridos caprílicos/cápricos PEG 400 e estearatos de polietilenoglicol e hidroxiestearato de polietilenoglicol, incluindo os estearatos de polioxil 8, estearato de polioxil 40 e 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 15 ou uma sua associação numa concentração de cerca de 1-5% (p/p) ou cerca de 5-10% (p/p); um ou mais lubrificantes seleccionados de polietilenoglicóis de várias gamas de pesos moleculares incluindo PEG 3350 e PEG 4000, triglicéridos caprílicos/cápricos e ésteres de ácidos gordos de propilenoglicol ou uma sua associação numa concentração de cerca de 1-10% (p/p) ou cerca de 1-5% (p/p) ; e
135 opcionalmente um ou mais conservantes descritos acima, um ou mais estabilizadores descritos acima, um ou mais antioxidantes descritos acima e um ou mais modificadores do pH descritos acima.
Noutra forma de realização, as composições mastigáveis da invenção compreendem um ou mais solventes seleccionados de polietilenoglicóis líquidos, incluindo PEG 300 e PEG 400; e triglicérido caprílico/cáprico ou uma sua associação numa concentração de cerca de 5-20% (p/p); um ou mais enchimentos seleccionados de amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado e proteínas refinadas de soja, ou uma sua associação numa concentração de cerca de 30-50% (p/p); um ou mais aromas naturais e/ou artificiais seleccionados de vaca, peixe ou aves de capoeira, ou uma sua associação numa concentração de cerca de 15-25% (p/p); um ou mais aglutinantes seleccionados de polivinilpirrolidona e polietilenoglicóis de várias qualidades, incluindo PEG 3350, PEG 4000 e PEG 6000, ou uma sua associação numa concentração de cerca de 5-15% (p/p); um ou mais humectantes seleccionados de glicerol e propilenoglicol ou uma sua associação numa concentração de cerca de 5-15% (p/p); e um ou mais tensoactivos seleccionados de polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, derivados de óleo de rícino de polietilenoglicol incluindo óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, óleo de rícino
136 hidrogenado polioxil 60; glicéridos caprílicos/cápricos PEG 400 e estearatos de polietilenoglicol e hidroxiestearato de polietilenoglicol, incluindo os estearatos de polioxil 8, estearato de polioxil 40 e 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 15 ou uma sua associação numa concentração de cerca de 1-5% (p/p) ou cerca de 5-10% (p/p); um ou mais lubrificantes seleccionados de polietilenoglicóis de várias gamas de pesos moleculares incluindo PEG 3350 e PEG 4000 e triglicéridos caprílicos/cápricos ou uma sua associação numa concentração de cerca de 1-5% (p/p) ; e opcionalmente um ou mais conservantes descritos acima, um ou mais estabilizadores descritos acima, um ou mais antioxidantes descritos acima e um ou mais modificadores do pH descritos acima.
Noutra forma de realização, as composições veterinárias orais da invenção estão na forma de pastilha mastigável. As composições das pastilhas compreenderão uma quantidade eficaz de pelo menos um agente activo de actuação sistémica aqui descrito e tipicamente um aroma, um enchimento, um lubrificante e um auxiliar de fluidez. Opcionalmente, as pastilhas da invenção podem ainda conter pelo menos um dos seguintes ingredientes: corantes, aglutinantes, antioxidantes, desintegrantes ou conservantes. Além disso, numa forma de realização alternativa a invenção proporciona pastilhas que são revestidas. As pastilhas da
137 invenção são preparadas de acordo com métodos convencionais na arte, como processos de granulação por via húmida e seca.
Muitos dos ingredientes para a pastilha incluem os previstos nas formulações mastigáveis descritas acima. No que diz respeito a enchimentos (ou diluentes), as pastilhas da invenção contemplam todos os enchimentos que são conhecidos na arte das pastilhas. Exemplos não limitativos de enchimentos incluem lactose anidra, lactose hidratada, lactose seca por atomização, maltose cristalina e maltodextrinas.
Os auxiliares de fluidez ou deslizantes também são bem conhecidos na arte e incluem, por exemplo, dióxido de silício (CARBOSIL) ou gel de sílica (SYLOID), talco, amido, cálcio, estearato, estearato de magnésio e aluminossilicato de magnésio (NEUSILIN). As quantidades de auxiliares de fluidez são prontamente determinadas por um perito nesta arte e incluem a utilização de cerca de 0,01 a cerca de 25%, com base no peso da composição total. Exemplos não limitativos de lubrificantes para as pastilhas incluem estearato de magnésio e cálcio e ácido esteárico. Mais uma vez, os vários lubrificantes são bem conhecidos por um perito desta arte, bem como as quantidades destes

Claims (43)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição veterinária mastigável para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção ou infestação parasitária num animal, a qual compreende:
    a) uma associação de:
    (i) pelo menos um agente activo isoxazolina de
    Fórmula (I):
    O) em que:
    A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em CR3 e N, desde que no máximo 3 de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 s e j am N ;
    B1, B2 e B3 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em CR2 e N;
    W é 0 ou S;
    R1 é Ci-Ce alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloal2 quilalquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R6;
    cada R2 é independentemente H, halogéneo, Ci-Ce alquilo, CiCe halogenoalquilo, Ci-Ce alcoxi, Ci-Ce halogenoalcoxi, Ci-Ce alquiltio, Ci-Ce halogenoalquiltio, Ci-Ce alquilsulfinilo, Ci-Ce halogenoalquilsulfinilo, Ci-Ce alquilsulfonilo, Ci-Ce halogenoalquilsulfonilo, Ci-Ce alquilamino, C2-C6 dialquilamino, C2-C2 alcoxicarbonilo, -CN ou -NO2;
    cada R3 é independentemente H, halogéneo, Ci-Ce alquilo, CiCe halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 halogenocicloalquilo, Ci-Ce alcoxi, Ci-Ce halogenoalcoxi, Ci-Ce alquiltio, Ci-Ce halogenoalquiltio, Ci-Ce alquilsulfinilo, Ci-Ce halogenoalquilsulfinilo, Ci-Ce alquilsulfonilo, Ci-Ce halogenoalquilsulfonilo, Ci-Ce alquilamino, C2-C6 dialquilamino, -CN ou -NO2;
    R4 é H, Ci-Ce alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo, C4-C7 cicloalquilalquilo, C2-C7 alquilcarbonilo ou C2-C7 alcoxicarbonilo;
    R5 é H, OR10, NR41R12 ou Q1; ou Ci-Ce alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R7; ou
    R4 e R5 são tomados conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional seleccionado do grupo que consiste em N, Se 0, em que o referido anel está opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em C1-C2 alquilo, halogéneo, -CN, -NO2 e C1-C2 alcoxi;
    cada R6 é independentemente halogéneo, Ci-Ce alquilo, Ci-Ce alcoxi, Ci-Ce alquiltio, Ci-Ce alquilsulfinilo, Ci-Ce alquilsulfonilo, -CN ou -NO2;
    cada R7 é independentemente halogéneo; Ci-Ce alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-Ce alcoxi, Ci-Ce alquiltio, Ci-Ce alquilsulfinilo, Ci-Ce alquilsulfonilo, Ci-Ce alquilamino, C2-C8 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C2-C7 alquilcarbonilo, C2-C7 alcoxicarbonilo, C2-C7 alquilaminocarbonilo, C3-C9 dialquilaminocarbonilo, C2-C7 halogenoalquilcarbonilo, C2-C7 halogenoalcoxicarbonilo, C2-C7 halogenoalquilaminocarbonilo, C3-C9 di-halogenoalquil-aminocarbonilo, hidroxilo, -NH2, -CN ou -NO2; ou Q2;
    cada R8 é independentemente halogéneo, Ci-Ce alcoxi, Ci-Ce halogenoalcoxi, Ci-Ce alquiltio, Ci-Ce halogenoalquiltio, CiCe alquilsulfinilo, Ci-Ce halogenoalquilsulfinilo, Ci-Ce alquilsulfonilo, Ci-Ce halogenoalquilsulfonilo, Ci-Ce alquilamino, C2-C6 dialquilamino, C2-C4 alcoxicarbonilo, -CN ou -NO2;
    cada R9 é independentemente halogéneo, Ci-Ce alquilo, Ci-Ce halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 halogenocicloalquilo, Ci-Ce alcoxi, Ci-Ce halogenoalcoxi, Ci-Ce alquiltio,
    Ci-Ce halogenoalquiltio, Ci-Ce alquilsulfinilo, Ci-Ce halogenoalquilsulfinilo, Ci-Ce alquilsulfonilo, Ci-Ce halogenoalquilsulfonilo, Ci-Ce alquilamino, C2-C6 dialquilamino, CN, -NO2, fenilo ou piridinilo;
    R10 é H; ou Ci-Ce alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3Ce cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais de halogéneo;
    R11 é H, Ci-Ce alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo, C4-C7 cicloalquilalquilo, C2-C7 alquilcarbonilo ou C2-C7 alcoxicarbonilo;
    R12 é H; Q3; ou Ci-Ce alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R7; ou
    R11 e R12 são tomados conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional seleccionado do grupo que consiste em N, Se 0, estando o referido anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em C1-C2 alquilo, halogéneo, -CN, -NO2 e C1-C2 alcoxi;
    Q1 é um anel fenilo, anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, ou um sistema de anéis bicíclico condensado com 8, 9 ou 10 membros, contendo opcionalmente um a três heteroátomos seleccionados de até 1 0, até 1 S e até 3 N, estando cada anel ou sistema de anéis opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de R8;
    cada Q2 é independentemente um anel fenilo ou um anel heterociclico com 5 ou 6 membros, estando cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R9;
    Q3 é um anel fenilo ou um anel heteroci clico com 5 ou 6 membros, estando cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R9; e n é 0, 1 ou 2; e (ii) pelo menos um agente activo de actuação sistémica, em que o agente activo de actuação sistémica é uma ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicotinóides ou um mais agentes activos ariloazol2-il-cianoetilamino, ou uma sua associação; e
    b) um veículo farmaceuticamente aceitável caracterizado por o veículo farmaceuticamente aceitável compreender um ou mais tensioativos, em que o tensoativo é selecionado a partir de um estearato de polietilenoglicol e de um hidroxiestearato de polietilenoglicol.
  2. 2. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: W ser 0;
    R4 ser H ou Ci-Ce alquilo;
    R5 ser -CH2C (0) NHCH2CF3;
    cada um de A1, A2, A3, A4,A5 e A6 ser CH;
    R1 ser Ci-Ce alquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R6;
    R6 ser halogéneo ou Ci-Ce alquilo; e
    B1, B2 e B3 serem independentemente CH, C-halogéneo, C-Ci-Ce alquilo, C-Ci-Ce halogenoalquilo ou C-Ci-Ce alcoxi.
  3. 3. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por: W ser 0;
    R1 ser CF3;
    B2 ser CH;
    B2 ser CH;
    B1 ser C-Cl;
    B3 ser C-CF3;
    cada um de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 ser CH;
    R4 ser H; e
    R5 ser -CH2C (0) NHCH2CF3 .
  4. 4. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o veículo farmaceuticamente aceitável compreender um ou mais enchimentos.
  5. 5. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o veículo farmaceuticamente aceitável compreender um ou mais aglutinantes.
  6. 6. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o veículo farmaceuticamente aceitável compreender um ou mais solventes.
  7. 7. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o veículo farmaceuticamente aceitável compreender um ou mais humectantes.
  8. 8. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o veículo farmaceuticamente aceitável compreender um ou mais lubrificantes.
  9. 9. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o veículo farmaceuticamente aceitável compreender ainda:
    (i) um ou mais enchimentos;
    (ii) um ou mais aglutinantes; e (iii) um ou mais solventes.
  10. 10. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o veículo farmaceuticamente aceitável compreender ainda:
    (i) um ou mais enchimentos;
    (ii) um ou mais aglutinantes; e (iii) um ou mais lubrificantes.
  11. 11. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o veículo farmaceuticamente aceitável compreender ainda:
    (i) um ou mais enchimentos;
    (ii) um ou mais aglutinantes; e (iii) um ou mais humectantes.
  12. 12. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o veículo compreender um ou mais enchimentos, pelo menos um agente aromatizante, pelo menos um aglutinante, um ou mais solventes, um ou mais tensoactivos, pelo menos um humectante, opcionalmente um antioxidante e opcionalmente um conservante.
  13. 13. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o um ou mais enchimentos ser proteína refinada de soja, amido de milho ou uma sua mistura.
  14. 14. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por o aglutinante ser polivinilpirrolidona, polietilenoglicóis, co-polímeros de acetato de vinilo e vinilpirrolidona, ou uma sua associação.
  15. 15. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o aglutinante ser polivinilpirrolidona ou um polietilenoglicol, ou uma sua associação.
  16. 16. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o solvente ser um polietilenoglicol líquido ou um triglicérido caprílico/cáprico ou uma sua associação.
  17. 17. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o tensoactivo ser hidroxiestearato de polietilenoglicol.
  18. 18. Composição veterinária mastigável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por o tensioativo ser selecionado a partir de estearato de polioxil 8., i.e. monoestearato de PEG 400; estearato de polioxil 40, i.e. monoestearato de PEG 1750; 12hidroxiestearato de polietilenoglicol e tensoactivo 12hidroxiestearato de polietilenoglicol 15.
  19. 19. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 18 caracterizado por o tensioativo ser 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol.
  20. 20. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 18 caracterizado por o tensioativo ser tensoactivo 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol 15.
  21. 21. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por o humectante ser glicerina, propilenoglicol, álcool cetílico ou monoestearato de glicerilo.
  22. 22. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o humectante ser glicerina.
  23. 23. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o agente aromatizante ser um aroma artificial de carne ou de carne de vaca.
  24. 24. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por a composição compreender :
    a) um enchimento seleccionado de amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, farinha de glúten de milho e proteínas refinadas de soja, ou uma sua associação;
    b) um solvente seleccionado de polietilenoglicóis líquidos, propilenoglicol, carbonato de propileno, triglicéridos caprílicos/cápricos, triglicéridos caprílicos/cápricos/linoleicos, triglicéridos caprílicos /cápricos/succínicos, dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol, caprilato/caprato de glicerol e glicéridos poliglicolizados, ou uma sua associação;
    c) um aglutinante seleccionado de polivinilpirrolidona, polietilenoglicóis, co-polímeros de acetato de vinilo e vinilpirrolidona, fécula de batata e amido de milho, ou uma sua associação;
    d) um humectante seleccionado de glicerol, propilenoglicol, álcool cetilico, monoestearato de glicerilo e polietilenoglicóis, ou uma sua associação; e
    f) um aroma natural ou artificial de carne de vaca ou carne.
  25. 25. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por a composição compreender um composto de fórmula (I) numa concentração de 1% a 20% em peso.
  26. 26. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por:
    a) o enchimento ser uma associação de amido de milho e proteínas refinadas de soja e estar presente numa concentração de 30% a 50% (p/p);
    b) o solvente ser uma mistura de polietilenoglicol líquido e triglicéridos caprílicos/cápricos e estar presente numa concentração de 5% a 20% (p/p);
    c) o aglutinante ser polietilenoglicol ou polivinilpirrolidona, ou uma sua associação, e estar presente numa concentração de 5% a 15% (p/p);
    d) o humectante ser glicerina e estar presente numa concentração de 5% a 20% (p/p);
    e) tensoactivo ser
    12-hidroxiestearato de polietilenoglicol ou óleo de rícino hidrogenado polioxilado e estar presente numa concentração de de 1% a 5% (p/p).
  27. 27. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o composto de Fórmula (I) estar presente numa concentração de 1% a 5% em peso.
  28. 28. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o composto de Fórmula (I) estar presente numa concentração de 10% a 20% em peso.
  29. 29. Composição veterinária mastigável de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por a lactona macrocíclica ser eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima ou moxidectina, ou uma sua associação.
  30. 30. Composição veterinária mastigável de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o agente activo isoxazolina ser 4-[ 5-[3-cloro-5(trifluorometil)-fenil]-4,5-di-hidro-5-(trifluorometil) -3isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1naftaleno-carboxamida e o agente activo de actuação sistémica ser uma avermectina, milbemicina oxima, ou moxidectina, ou uma sua associação.
  31. 31. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, compreendendo:
    Ingredientes Função % (p/p) 4-[5-[3-cloro-5(trifluorometil)-fenil]- 4,5-di-hidro-5(trifluorometil)-3isoxazolil]-N-[2-oxo-2[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]1-naftaleno-carboxamida Activo 1, 89 Milbemicina oxima Activo 0,375 Proteínas refinadas de soja Enchimento 20, 0 (Quantum sufficit) Amido de milho Enchimento 24,7 Aroma de carne de vaca Aromatizante 20,2 polivinilpirrolidona K-30 Aglutinante 2,7 polietilenoglicol 400 Solvente 7, 1 polietilenoglicol 4000 Aglutinante 6, 3 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol Tensoactivo 3, 0 Glicerina Humectante 10, 1 Triglicérido caprilico/cáprico Solvente/ Lubrificante 3, 1 Sorbato de potássio Conservante 0,3 butil hidroxitolueno Antioxidante 0, 14
  32. 32. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, compreendendo:
    Ingredientes Função % (p/p) 4-[5-[3-cloro-5(trifluorometil)-fenil]- 4,5-di-hidro-5(trifluorometil)-3isoxazolil]-N-[2-oxo-2[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]1-naftaleno-carboxamida Activo 1, 875 Milbemicina oxima Activo 0,375 Proteínas refinadas de soja Enchimento 19,4 (Quantum sufficit) Amido de milho Enchimento 25, 0 Aroma de carne de vaca Aromatizante 20, 0 polivinilpirrolidona K-30 Aglutinante 2,75 polietilenoglicol 400 Solvente 7, 1 polietilenoglicol 4000 Aglutinante 6, 35 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol Tensoactivo 3, 1 Glicerina Humectante 10, 0 Triglicérido caprílico/cáprico Solvente/ Lubrificante 3, 15 Sorbato de potássio Conservante 0,3 butil hidroxitolueno Antioxidante 0, 14 Mono-hidrato de ácido cítrico Modificador do pH 0,50
  33. 33. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, compreendendo:
    Ingredientes Função % (p/p) 4-[5-[3-cloro-5- (trifluorometil)-fenil]-4,5- di-hidro-5-(trifluorometil)-3isoxazolil]-N-[2-oxo-2[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1naftaleno-carboxamida Activo 1, 875 Milbemicina oxima Activo 0,375 Proteínas refinadas de soja Enchimento 2 0,5 (Quantum sufficit) Amido de milho Enchimento 24,0 Aroma de carne de vaca Aromatizante 20, 0 Copovidona Aglutinante 2,75 polietilenoglicol 300 Solvente 8, 0 polietilenoglicol 4000 Aglutinante 6, 35 Óleo de rícino hidrogenado polioxil 60 Tensoactivo 3, 1 Glicerina Humectante 10, 0 Dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol Solvente/Lubr ificante 2,15 Sorbato de potássio Conservante 0,3 butil hidroxitolueno Antioxidante 0, 14 Mono-hidrato de ácido cítrico Modificador do pH 0,50
  34. 34. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, compreendendo:
    Ingredientes Função % (p/p) 4-[5-[3-cloro-5- (trifluorometil)-fenil]-4,5di-hidro-5-(trifluorometil)-3isoxazolil]-N-[2-oxo-2[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1naftaleno-carboxamida Activo 1, 875 Ivermectina Activo 0,375 Proteínas refinadas de soja Enchimento 29,4 (Quantum sufficit) Amido de milho prégelatinizado Enchimento 15, 0 Aroma de carne de vaca Aromatizante 20, 0 Copovidona Aglutinante 2,75 Glicérido caprilico/cáprico Solvente 8, 0 polietilenoglicol 4000 Aglutinante 6, 35 Óleo de rícino polioxil 35 (Cremophor® EL) Tensoactivo 3, 1 Propilenoglicol Humectante 10, 0 Dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol Solvente/ Lubrificante 2,2 Sorbato de potássio Conservante 0,3 butil hidroxitolueno Antioxidante 0, 14 Mono-hidrato de ácido cítrico Modificador de pH 0,50
  35. 35. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, compreendendo:
    Ingredientes Função % (p/p) 4-[5-[3-cloro-5- (trifluorometil)-fenil]-4,5- di-hidro-5-(trifluorometil)-3isoxazolil]-N-[2-oxo-2[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1naftaleno-carboxamida Activo 2,2 Moxidectina Activo 0,50 Proteínas refinadas de soja Enchimento 29,4 (Quantum sufficit) Amido de milho prégelatinizado Enchimento 15, 0 Aroma de carne de vaca Aromatizante 20, 0 polivinilpirrolidona K30 Aglutinante 2,75 Glicérido caprílico/cáprico Solvente 8, 0 polietilenoglicol 4000 Aglutinante 6, 0 Óleo de rícino hidrogenado polioxil 40 (Cremophor® RH40) Tensoactivo 3, 1 Propilenoglicol Humectante 10, 0 Dicaprilato/dicaprato de propilenoglicol Solvente/ Lubrificante 2,2 Sorbato de potássio Conservante 0,3 butil hidroxitolueno Antioxidante 0, 14 Mono-hidrato de ácido cítrico Modificador de pH 0,50
  36. 36. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, compreendendo:
    4-[5-[3-cloro-5- (trifluorometil)-fenil]-4,5- di-hidro-5-(trifluorometil)-3isoxazolil]-N-[2-oxo-2[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1naftaleno-carboxamida Activo 1, 875 Milbemicina oxima Activo 0,375 Amido de milho Enchimento 20, 0 Proteínas refinadas de soja Enchimento 2 8,3 (Quantum sufficit) Aroma de carne de vaca Aromatizante 25, 0 polivinilpirrolidona K-30 Aglutinante 6, 0 polietilenoglicol 400 Solvente 12,0 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol Tensoactivo 3, 0 Triglicérido caprílico/cáprico Solvente/ Lubrificante 3, 0 Sorbato de potássio Conservante 0,3 butil hidroxitolueno Antioxidante 0, 14
  37. 37. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, compreendendo:
    Ingredientes Função % (p/p) Moxidectina Activo 0, 03 Milbemicina oxima Activo 0,375 4-[5-[3-cloro-5- (trifluorometil)-fenil]-4,5- di-hidro-5-(trifluorometil)-3isoxazolil]-N-[2-oxo-2[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1naftaleno-carboxamida Activo 1, 875 Proteínas refinadas de soja Enchimento 23 (Quantum sufficit) Amido Enchimento 21 Aroma de carne de vaca Aromatizante 20 polivinilpirrolidona K-30 Aglutinante 2,75 polietilenoglicol 400 Solvente 7, 1 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol Tensoactivo 3, 1 polietilenoglicol 4000 Aglutinante 6, 35 Triglicérido caprílico/cáprico Solvente/ Lubrificante 3, 15 Glicerina Humectante 10, 0 Sorbato de potássio Conservante 0,3 butil hidroxitolueno Antioxidante 0, 14 Ácido cítrico Conservante 0,5
  38. 38. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, compreendendo:
    Ingredientes Função % (p/p) Ivermectina Activo 0, 015 Milbemicina oxima Activo 0,375 4-[5-[3-cloro-5- (trifluorometil)-fenil]-4,5- di-hidro-5-(trifluorometil)-3isoxazolil]-N-[2-oxo-2[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1naftaleno-carboxamida Activo 1, 875 Proteínas refinadas de soja Enchimento 19,3 (Quantum sufficit) Amido de milho Enchimento 25 Aroma de carne de vaca Aromatizante 20 polivinilpirrolidona K-30 Aglutinante 2,75 polietilenoglicol 400 Solvente 7, 1 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol Tensoactivo 3, 1 polietilenoglicol 4000 Aglutinante 6, 35 Triglicérido caprílico/cáprico Solvente/ Lubrificante 3, 15 Glicerina Humectante 10, 0 Sorbato de potássio Conservante 0,3 butil hidroxitolueno Antioxidante 0, 14 Ácido cítrico Conservante 0,5
  39. 39. Composição veterinária mastigável de acordo com a reivindicação 1, compreendendo:
    Ingredientes Função % (p/p) Moxidectina Activo 0, 03 Milbemicina oxima Activo 0,375 4-[5-[3-cloro-5- (trifluorometil)-fenil]-4,5- di-hidro-5-(trifluorometil)-3isoxazolil]-N-[2-oxo-2[(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil]-1naftaleno-carboxamida Activo 1, 875 Proteínas refinadas de soja Enchimento 19,3 (Quantum sufficit) Amido de milho Enchimento 25 Aroma de carne de vaca Aromatizante 20 polivinilpirrolidona K-30 Aglutinante 2,75 polietilenoglicol 400 Solvente 7, 1 12-hidroxiestearato de polietilenoglicol Tensoactivo 3, 1 polietilenoglicol 4000 Aglutinante 6, 35 Triglicérido caprílico/cáprico Solvente/ Lubrificante 3, 15 Glicerina Humectante 10, 0 Sorbato de potássio Conservante 0,3 butil hidroxitolueno Antioxidante 0, 14 Ácido cítrico Conservante 0,5
  40. 40. Composição veterinária mastigável para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infestação e/ou infecção parasitária num animal, caracterizada por a referida composição veterinária mastigável compreender:
    a) uma associação de:
    (i) pelo menos um agente activo isoxazolina de
    Fórmula (I):
    (D em que:
    A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em CR3 e N, desde que no máximo 3 de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 s e j am N ;
    B1, B2 e B3 são seleccionados independentemente do grupo que consiste em CR2 e N;
    W é 0 ou S;
    R1 é Ci-Ce alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R6;
    cada R2 é independentemente H, halogéneo, Ci-Ce alquilo, Ci23
    Ce halogenoalquilo, Ci-Ce alcoxi, Ci-Ce halogenoalcoxi, Ci-Ce alquiltio, Ci-Ce halogenoalquiltio, Ci-Ce alquilsulfinilo, Ci-Ce halogenoalquilsulfinilo, Ci-Ce alquilsulfonilo, Ci-Ce halogenoalquilsulfonilo, Ci-Ce alquilamino, C2-C6 dialquilamino, C2-C2 alcoxicarbonilo, -CN ou -NO2;
    cada R3 é independentemente H, halogéneo, Ci-Ce alquilo, CiCe halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 halogenocicloalquilo, Ci-Ce alcoxi, Ci-Ce halogenoalcoxi, Ci-Ce alquiltio, Ci-Ce halogenoalquiltio, Ci-Ce alquilsulfinilo, Ci-Ce halogenoalquilsulfinilo, Ci-Ce alquilsulfonilo, Ci-Ce halogenoalquilsulfonilo, Ci-Ce alquilamino, C2-C6 dialquilamino, -CN ou -NO2;
    R4 é H, Ci-Ce alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo, C4-C7 cicloalquilalquilo, C2-C7 alquilcarbonilo ou C2-C7 alcoxicarbonilo;
    R5 é H, OR10, NR31R12 ou Q1; ou Ci-Ce alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R7; ou
    R4 e R5 são tomados conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional seleccionado do grupo que consiste em N, Se 0, em que o referido anel está opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em C1-C2 alquilo, halogéneo, -CN, -NO2 e C1-C2 alcoxi;
    cada R6 é independentemente halogéneo, Ci-Ce alquilo, Ci-Ce alcoxi, Ci-Ce alquiltio, Ci-Ce alquilsulfinilo, Ci-Ce alquilsulfonilo, -CN ou -NO2;
    cada R7 é independentemente halogéneo; Ci-Ce alquilo, C3-C6 cicloalquilo, Ci-Ce alcoxi, Ci-Ce alquiltio, Ci-Ce alquilsulfinilo, Ci-Ce alquilsulfonilo, Ci-Ce alquilamino, C2-C8 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C2-C7 alquilcarbonilo, C2-C7 alcoxicarbonilo, C2-C7 alquilaminocarbonilo, C3-C9 dialquilaminocarbonilo, C2-C7 halogenoalquilcarbonilo, C2-C7 halogenoalcoxicarbonilo, C2-C7 halogenoalquilaminocarbonilo, C3-C9 di-halogenoalquil-aminocarbonilo, hidroxilo, -NH2, -CN ou -NO2; ou Q2;
    cada R8 é independentemente halogéneo, Ci-Ce alcoxi, Ci-Ce halogenoalcoxi, Ci-Ce alquiltio, Ci-Ce halogenoalquiltio, CiCe alquilsulfinilo, Ci-Ce halogenoalquilsulfinilo, Ci-Ce alquilsulfonilo, Ci-Ce halogenoalquilsulfonilo, Ci-Ce alquilamino, C2-C6 dialquilamino, C2-C4 alcoxicarbonilo, -CN ou -NO2 ;
    cada R9 é independentemente halogéneo, Ci-Ce alquilo, Ci-Ce halogenoalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 halogenocicloalquilo, Ci-Ce alcoxi, Ci-Ce halogenoalcoxi, Ci-Ce alquiltio, Ci-Ce halogenoalquiltio, Ci-Ce alquilsulfinilo, Ci-Ce halogenoalquilsulf inilo, Ci-Ce alquilsulfonilo, Ci-Ce halogenoalquilsulfonilo, Ci-Ce alquilamino, C2-C6 dialquilamino, CN, -NO2, fenilo ou piridinilo;
    R10 é H; ou Ci-Ce alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3Ce cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais de halogéneo;
    R11 é H, Ci-Ce alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo, C4-C7 cicloalquilalquilo, C2-C7 alquilcarbonilo ou C2-C7 alcoxicarbonilo;
    R12 é H; Q3; ou Ci-Ce alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C6 alcinilo, C3-C6 cicloalquilo, C4-C7 alquilcicloalquilo ou C4-C7 cicloalquilalquilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R7; ou
    R11 e R12 são tomados conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um átomo adicional seleccionado do grupo que consiste em N, Se 0, estando o referido anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados independentemente do grupo que consiste em C1-C2 alquilo, halogéneo, -CN, -NO2 e C1-C2 alcoxi;
    Q1 é um anel fenilo, anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, ou um sistema de anéis bicíclico condensado com 8, 9 ou 10 membros, contendo opcionalmente um a três heteroátomos seleccionados de até 1 0, até 1 S e até 3 N, estando cada anel ou sistema de anéis opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R8;
    cada Q2 é independentemente um anel fenilo ou um anel heterociclico com 5 ou 6 membros, estando cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R9;
    Q3 é um anel fenilo ou um anel heteroci clico com 5 ou 6 membros, estando cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de R9; e (ii) pelo menos um agente activo de actuação sistémica, em que o agente activo de actuação sistémica é uma ou mais lactonas macrocíclicas, um ou mais compostos de espinosina, um ou mais compostos espinosóides, um ou mais benzimidazoles, levamisole, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulona, um ou mais agentes activos de amino acetonitrilo, um ou mais reguladores do crescimento de insectos, um ou mais neonicotinóides ou um mais agentes activos ariloazol2-il cianoetilamino, ou uma sua associação; e
    b) um veículo farmaceuticamente aceitável caracterizado por o veiculo farmaceuticamente aceitável compreender um ou mais tensioativos, em que o tensoativo é selecionado a partir de um estearato de polietilenoglicol e e de um hidroxiestearato de polietilenoglicol.
  41. 41. Composição veterinária mastigável para uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizada por a composição compreender um agente activo isoxazolina, e por o agente activo isoxazolina ser 4-[5-[3-cloro-5-(trifluorometil)-fenil]-4,5-di-hidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2oxo-2-[ (2,2,2-trifluoroetil)amno]etil]-1naftalenocarboxamida.
  42. 42. Composição veterinária mastigável para uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizada por que os parasitas serem pulgas ou carraças.
  43. 43. Composição veterinária mastigável para uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizada por o parasita ser um nemátodo, um céstodo, um tremátodo ou um parasita filarial.
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